KR20180081580A - 암에 대한 조합 요법 - Google Patents
암에 대한 조합 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180081580A KR20180081580A KR1020187016468A KR20187016468A KR20180081580A KR 20180081580 A KR20180081580 A KR 20180081580A KR 1020187016468 A KR1020187016468 A KR 1020187016468A KR 20187016468 A KR20187016468 A KR 20187016468A KR 20180081580 A KR20180081580 A KR 20180081580A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 17
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- -1 6-methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 51
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 39
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCN)=C1C1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NN1 DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 14
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- VTDNYLVECAODGU-TYOUJGAFSA-N O.C([C@@H](O)C)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C#N Chemical compound O.C([C@@H](O)C)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C#N VTDNYLVECAODGU-TYOUJGAFSA-N 0.000 description 6
- YOSFHIKOGKLFGP-ZDUSSCGKSA-N OC(C)(C)C=1C=C(C=NC=1)C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)NC(N3C[C@H](C)OC)=O Chemical compound OC(C)(C)C=1C=C(C=NC=1)C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)NC(N3C[C@H](C)OC)=O YOSFHIKOGKLFGP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical group O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LCYWXOLNJNHLGN-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.COC1=CC=CC(OCCCN)=C1C1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NN1 LCYWXOLNJNHLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- SQQVRJAAUOKBIG-TYOUJGAFSA-N O.C([C@@H](O)C)(=O)O.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC(=NC1)C#N Chemical compound O.C([C@@H](O)C)(=O)O.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC(=NC1)C#N SQQVRJAAUOKBIG-TYOUJGAFSA-N 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 2
- BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical group O.CC(O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001027052 Homo sapiens Thymidylate kinase Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100037357 Thymidylate kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNFGPFPYSTTM-DKWTVANSSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.C[C@H](O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UDHMATZNEBBZIA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-2-(1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC=NN1 UDHMATZNEBBZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RBQZGVAXSKXUEA-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC(=NC=1)C(=O)Cl RBQZGVAXSKXUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYRFWMSDBGPTI-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C=N1 GTYRFWMSDBGPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQOMBGBRMFYKV-YTJLLHSVSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3a,4-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound OC(C)(C)C=1C=C(C=NC=1)C1=CC2=C3C(CN=C2C=C1)NC(N3C[C@H](C)OC)=O IMQOMBGBRMFYKV-YTJLLHSVSA-N 0.000 description 1
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- BRENTTBUCXQRAU-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.C(#N)C1=NC=CN=C1 Chemical compound C(=O)O.C(#N)C1=NC=CN=C1 BRENTTBUCXQRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNHNSNFLJDKLG-UHFFFAOYSA-N C.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC(=NC1)C#N Chemical compound C.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC(=NC1)C#N OZNHNSNFLJDKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100300807 Drosophila melanogaster spn-A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 101100537948 Mus musculus Trir gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150081841 NBN gene Proteins 0.000 description 1
- CJOVHIAPAWSXTG-UHFFFAOYSA-N O.CS(=O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C#N Chemical compound O.CS(=O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C#N CJOVHIAPAWSXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYUMPBXDJBUQH-UHFFFAOYSA-N O.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC=NC1 Chemical compound O.NCCCOC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NN1)NC=1N=CC=NC1 ZKYUMPBXDJBUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011309 routine diagnosis Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000337 synergistic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물, 및 특정 장애, 예컨대, 암, 특히 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 비소세포 폐암 (편평 NSCLC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 난소암, 식도암, 항문암, 및 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 포함한 것을 치료하기 위해 상기 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
체크포인트 키나제 1 (CHK1)은, CHK1 억제에 의해 유발될 수 있는 이중 가닥 파단 (DSB)을 포함한, DSB를 복구시키는 상동성 재조합 복구 (HRR) 경로에서 중요한 역할을 한다. 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3 키나제 또는 PI3K) 또한 HRR에 관여한다. PI3K 클래스 IA 이소형은 게놈 불안정 센서이고, Nbs1 센서 단백질 및 Rad51 초점 형성을 조절한다 ([Juvekar et al., Cancer Discov. 2012;2(11):1048-1063]; [Kumar et al., PNAS USA. 2011;107:7491-7496]). 추가로, PI3K 억제는 임상전 TNBC (에스트로겐 수용체 음성 (ER-), 프로게스테론 수용체 음성 (PR-) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER-2-)) 모델에서 BRCA 1 및 BRCA2를 하향조절함으로써 PI3K-활성화 변경과 함께, 상동성 재조합 결핍을 초래한다 ([Ibrahim et al., Cancer Discov. 2012;2(11):1036-1047]). 추가로, 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 경로에 의한 CHK1의 조절은 복제 스트레스에 대응하는 DNA 복제와 연관되어 왔다 ([Shen et al., Cancer Res. 2012;72(8)Supp.1.Abst.2535]). 그 결과, PI3K 및 CHK1 억제가 HRR, 및 CHK1 억제에 의해 유발된 DSB 복구를 방해할 수 있고, mTOR 및 CHK1의 억제가 복제 스트레스에 대한 반응에 영향을 줄 수 있으며, 이로써, 항종양 활성을 증진시킬 수 있고, 환자에 대해서는 개선된 결과를 가져올 수 있다는 가설이 제기된다.
암, 특히 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 NSCLC, HNSCC, 난소암, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것에 대하여 광범위하게 적용될 수 있는 요법은 여전히 찾기 힘든 상태이며, 따라서, 상기 암 중 하나 이상의 것을 치료하는 데 효과적인 것으로 입증될 수 있는 더 많은, 그리고 상이한 요법들이 요구되고 있다.
8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 PI3K 및 mTOR 키나제의 이중 억제제이다. 암 치료를 위한, 및 더욱 구체적으로, 결장암, 두경부암, NSCLC, 유방암, 난소암, 전립선암, 및 자궁내막암 치료를 위한 것을 포함한 화합물, 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법은 WO 2012/097039에 개시되어 있다. 추가로, 상기 화합물은 진행성/전이성 암 (림프종 포함), 중피종 (단일 요법으로서 또는 페메트렉시드/시스플라틴과의 조합으로), 유방암 (풀베스트란트와의 조합으로), 재발성 또는 지속성 자궁내막암에 대한 임상 시험에서 뿐만 아니라, 편평 비소세포 폐암 (단일 요법으로서 또는 네시투무맙과의 조합으로), 및 전이성 거세 저항성 전립선암 (엔잘루타미드와의 조합으로)에서도 연구 중에 있다.
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 CHK1 억제제, 및 보다 적게는 CHK2 억제제이다. 암 치료를 위한, 및 더욱 구체적으로, 결장암, 폐암, 유선암, 난소암, 및 자궁암 치료를 위한 것을 포함한 화합물, 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법은 WO 2010/077758에 개시되어 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 화합물은 메탄술포네이트 수화물 형태, 즉, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물로서 사용될 수 있다. 상기 형태에 대한 대안적 화합물 명칭은 2-피라진카르보니트릴, 5-[[5-[2-(3-아미노프로필)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노] 모노메실레이트 1수화물 (WO 2010/077758 참조)을 포함한다. 추가로, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 화합물은 본원 하기에서 설명되는 바와 같은, 락테이트 1수화물 형태, 즉, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물로서 사용될 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 진행성 암, 유방암, 난소암, 편평 세포 암종, 항문암, NSCLC, 소세포 폐암, 및 HNSCC에 대한 임상 시험에서 뿐만 아니라, 결장직장 신생물 (세툭시맙과의 조합으로) 및 두경부 신생물 (시스플라틴/방사선 또는 세툭시맙/방사선과의 조합으로)에서도 연구 중에 있다.
본원에서는 암, 특히 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 난소암, 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것을 치료하기 위해 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 사용하는 신규한 방법을 제공한다.
당업계에서는 CHK1 억제제 및 PI3 키나제 및/또는 mTOR 억제제의 특정 조합물이 고려되어 왔다. 더욱 특히, 본 개시내용은 p53 돌연변이체 결장암 세포에서 CHK1 억제제 V158411과 함께 상승작용적 세포독성을 유도하는 mTOR 억제제 AZD8055, RAD-001, 라파마이신, 및 BEZ235의 특정 조합물 ([Massey et al., Molecular Oncology (2015) 1-12]), 및 데옥시티미딜레이트 키나제 (DTYMK), 체크포인트 키나제 1 (CHK1), 또는 그 둘 모두의 활성의 발현을 억제시키는 화합물을 LBK1-널 암을 앓는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법이며, 여기서 CHK1 억제제는 예를 들어, LY2606368을 포함하고, 임의로, 대상체는 화학요법제, 예컨대, 티로신 키나제 억제제 또는 mTOR 억제제를 추가로 투여받는 것인 방법 (WO2013/103836)을 포함한다. 그러나, 본원에서 본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암 환자에서 어느 한 작용제 단독으로 그에 의해 제공되는 치료 효과와 비교하여 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합된 활성으로부터 증진된 및/또는 예상하지 못한 유익한 치료 효과를 제공하는, 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 개시한다. 추가로, 본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암 환자에서 어느 한 작용제 단독으로 그에 의해 제공되는 치료 효과와 비교하여 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합된 활성으로부터 증진된 및/또는 예상하지 못한 유익한 치료 효과를 제공하는, 특이적 치료 요법의 일부로서 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 개시한다.
따라서, 본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
유효량의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여
투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게
유효량의 
또는 그의 제약상 허용되는 염을,
유효량의 
또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여
투여하는 것을 포함하며, 여기서
환자에서 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여되는
정맥내 주입에 의해 투여되는
을 제공한다.
추가로, 본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 및
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물
을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것의 치료에서의,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 제공한다.
본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
의 조합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암, 가장 특히 편평 NSCLC, HNSCC, 난소암, 식도암, 항문암 및 TNBC를 포함한 것의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 의약의 제조를 위한,
의 조합물을 추가로 제공한다. 더욱 특히, 상기 편평조직암은 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암이고, 유방암은 TNBC이다. 추가로 더욱 특히, 유방암은 TNBC이다.
도 1은 TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물의 항종양 효과의 % 반응을 나타낸 것이다.
도 2는 TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 항종양 효과의 % 반응을 나타낸 것이다.
도 3은 TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물과 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 항종양 효과의 % 반응을 나타낸 것이다.
도 2는 TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 항종양 효과의 % 반응을 나타낸 것이다.
도 3은 TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물과 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 항종양 효과의 % 반응을 나타낸 것이다.
본원에서 사용되는 바, 화합물 명칭 "8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온"은 WO 2012/097039에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
상기 화합물에 대한 CAS 등록 번호는 1386874-06-1이다. 대안적 화합물 명칭은 2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 1,3-디히드로-8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물 명칭 "5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴"은 WO 2010/077758에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
상기 화합물에 대한 CAS 등록 번호는 1234015-52-1이다. 대안적 화합물 명칭은 2-피라진카르보니트릴, 5-[[5-[2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노]-를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물 명칭 2-피라진카르보니트릴, 5-[[5-[2-(3-아미노프로필)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노] 모노메실레이트 1수화물은 WO 2010/077758에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
상기 화합물에 대한 CAS 등록 번호는 1234015-57-6이다. 대안적 화합물 명칭은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물 명칭 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물 제조, 결정질 형태, 제제화, 및 IV (정맥내) 주사용 제제에 관한 상세한 설명은 본원 하기에서 제공된다.
배치 프로세싱
반응식 1
연속 흐름 프로세싱
반응식 2
제조 1
tert-부틸 (E)-(3-(2-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3-메톡시페녹시)프로필)카르바메이트
1-(2-히드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온 (79.6 kg, 479 mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아미노 (71.7 kg, 603.54 mol)를 DMF (126 kg)와 조합한다. 12시간 동안 85-90℃로 가열한다. 중간체 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-6-메톡시페닐)프롭-2-엔-1-온 (mp 84.74℃)을 함유하는 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 인산칼륨 무수물 (136 kg, 637.07 mol) 및 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (145 kg, 608.33 mol)를 첨가한다. 주변 온도에서 15시간 동안 반응물을 교반한다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (3x, 433 kg, 300 kg, 및 350 kg)로 세척한다. 물 (136 kg) 및 수성 염화나트륨 (25% 용액, 552 kg)을 조합된 MTBE 유기 용액에 첨가한다. 유기상 및 수성상을 분리한다. MTBE (309 kg)를 이용하여 생성된 수성상을 역추출하고, MTBE 층을 유기 용액에 첨가한다. 수성 염화나트륨 용액 (25% 용액, 660 kg)을 조합된 유기 추출물에 첨가하고, 층을 분리한다. 유기 추출물을 1,040 kg-1,200 kg으로 농축시키고, 30-35℃의 물 (400 kg)을 잔류물을 첨가한다. 주변 온도로 냉각시키고, 여과에 의해 물질을 습식 케이크로서 수집하여 표제 생성물 (228.35 kg, 90%). ES/MS (m/z): 379.22275 (M+1)을 수득한다.
제조 2
tert-부틸 (3-(2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시)프로필)카르바메이트
에탄올 (1044 kg), 히드록실 아미노 히드로클로라이드 (30 kg, 431.7 mol), 및 tert-부틸 (E)-(3-(2-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3-메톡시페녹시)프로필)카르바메이트 (228.35 kg, 습식 물 고체로서 72%, 434.9 mol)를 조합하여 용액을 형성한다. 용액을 4-6시간 동안 35-40℃로 가열한다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 잔류물이 될 때까지 농축시킨다. MTBE (300 kg)를 잔류물에 첨가하고, 160 kg-240 kg이 될 때까지 용액을 농축시킨다. MTBE (270 kg)를 첨가하고, 용액을 농축시킨다. MTBE (630 kg), 물 (358 kg), 및 염화나트륨 용액 (80 kg, 25% 수성)을 첨가하고, 주변 온도에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 30분 동안 방치한다. 수성층을 분리한다. 물 (360 kg) 및 염화나트륨 용액 (82 kg, 25% 염화나트륨)을 유기상에 첨가한다. 주변 온도에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 30분 동안 방치한다. 수성부를 분리한다. 염화나트륨 용액 (400 kg, 25% 수성)을 유기부에 첨가한다. 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 방치한다. 수성부를 분리한다. 40℃에서 160 kg-240 kg이 될 때까지 유기부를 농축시킨다. 에탄올 (296 kg)을 유기부에 첨가한다. 40℃에서 160 kg 내지 240 kg이 될 때까지 용액을 농축시켜 tert-부틸 (3-(2-(이속사졸-5-일)-3-메톡시페녹시)프로필)카르바메이트의 중간체를 수득한다. 에탄올 (143 kg) 및 물 (160 kg)을 농축된 용액에 첨가한다. 40℃에서 수산화칼륨 (31.8 kg)을 첨가한다. 에탄올 (80 kg)을 첨가하고, 온도를 45-50℃로 조정한다. 45-50℃에서 4-6시간 동안 교반하고, 40℃에서 160 kg-240 kg이 될 때까지 농축시킨다. 용액의 온도를 25 내지 35℃로 유지시키면서, 물을 농축물 (160 kg) 및 아세트산 (9.0 kg)에 적가하여 pH를 pH 10-12로 조정한다. 용액의 온도를 25-35℃로 유지시키면서, 에틸 아세테이트 (771 kg) 및 아세트산을 적가하여 pH를 pH 5-7로 조정한다. 염화나트륨 용액 (118 kg, 25% 수용액)을 첨가한다. 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반한다. 용액을 주변 온도에서 30분 동안 방치한다. 수성부를 분리한다. 유기부를 30-35℃로 가열한다. 물 (358 kg)을 적가한다. 온도를 30 내지 35℃로 유지시키면서, 용액을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 30분 동안 방치하고, 수성부를 분리한다. 유기부를 염화나트륨 용액 (588 kg, 25% 수성)으로 세척하고, 40-50℃에서 유기부를 400 kg-480 kg이 될 때까지 농축시킨다. 농축된 용액을 50℃로 가열하여 용액을 형성한다. 용액을 50℃로 유지시키고, n-헵탄 (469 kg)을 적가한다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 주변 온도로 천천히 냉각시켜 생성물을 시킨다. 주변 온도에서 15시간 동안 교반하고, 결정을 여과한다. 결정을 에탄올/n-헵탄 (1:2, 250 kg)으로 세척하고, 45℃에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (133.4 kg, 79.9%) (m.p. 104.22℃)을 수득한다.
실시예 1
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물
tert-부틸 (3-(2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시)프로필)카르바메이트의 THF 용액 (22%) (1.0 eqv, 이는 1 부피로서 정의된다)을 히드라진 (35%, 1.5 eqv), 아세트산 (빙초산, 1.0 eqv), 물 (THF 용액 기준 1 부피) 및 메탄올 (THF 용액 기준 2 부피)과 조합한다. 이는 연속 조작인 바, 본 프로세싱 방법에서 그램 또는 kg은 상관이 없다. V/Q 율 = 70분 (여기서, V는 반응기의 부피를 나타내고, Q는 유속을 나타낸다), 타우 = 60으로 1379 kPa하에 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 용액을 톨루엔 (4 부피), 물 (1 부피), 및 탄산나트륨 (10% 수성, 1 eqv)으로 추출한다. 톨루엔 층을 단리시키고, DMSO (0.5 부피)에 첨가한다. 10일 후, DMSO 용액 (3 부피의 생성물)으로서 중간체 화합물 tert -부틸 (3-(2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시) 프로필)카르바메이트 (26.59 kg, 91%)의 용액 (mp = 247.17℃)을 수집한다. 튜브 반응기 중에서 2 부피의 DMSO 중 N-에틸모르폴린 (1.2 eqv) 및 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (1.15 eqv)을 주변압하에 80℃, V/Q = 3 및 타우 = 170분에서 조합한다. 생성물 스트림을 메탄올 (20 vol)에 첨가한다. 연속 프로세스로서, 혼합물을 여과하고, 메탄올로, 이어서, MTBE로 세척한다. 물질을 필터 상에서 대기 건조시켜 연속 방식으로 tert-부틸 (3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시) 프로필)카르바메이트 (22.2 kg, 88.7%, 8일)를 수득한다. 주변 온도에서 tert-부틸 (3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시) 프로필)카르바메이트 용액을 포름산 (99%, 142 kg) 중에 용해시키고, 4시간 동안 교반하여 5-((5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포르메이트의 중간체를 수득한다. 용액을 물 (55 kg), (S)-락트산 (30%, 176 kg)로 희석하고, < 22 kg 포름산이 남을 때까지, 생성된 혼합물을 증류시킨다. 생성된 잔류물을 THF로부터 결정화시키고, THF-물 (THF 중 0.5%) 용액으로 세척한다. 습식 케이크를 30℃하에 >10% 상대 습도에서 건조시켜 백색 내지 황색 고체로서 표제 생성물 ((24.04 kg, 85-90%), m.p. 157℃)을 수득한다.
대안적 제조 실시예 1
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물
5-({3-[2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-5-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (4.984 g, 13.33 mmol, 97.7 wt%)을 n-PrOH (15.41 g, 19.21 mL)에 첨가하여 슬러시를 형성한다. 슬러리를 60℃로 가열한다. (S)-락트산 (1.329 g, 14.75 mmol)을 물 (19.744 mL)에 첨가하고, 58℃의 슬러리에 상기 용액을 첨가한다. 용액을 60℃로 가열하고, n-PrOH (21.07 g, 26.27 mL)를 첨가한다. 용액을 5-((5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물 (48.8 mg, 0.1 mmol)로 시딩하고, 35분 동안에 걸쳐 용액을 40℃로 냉각시킨다. 시린지 펌프를 통해 2시간 동안에 걸쳐 40℃에서 n-PrOH (60.5 mL)를 슬러리에 첨가하고, 온도를 40℃로 유지시킨다. 일단 완료되고 나면, 슬러리를 2시간 동안 주변 온도로 대기 냉각시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 빙수에서 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 습식 케이크를 6:1 (v/v) n-PrOH : H2O (15 mL)로, 이어서, n-PrOH (15 mL)로 세척하고, 습식 케이크를 20분 동안 건조시킨다. 고체를 진공하에 40℃에서 밤새도록 건조시켜 백색 내지 황색 고체로서 표제 화합물 ((5.621 g, 89.1%), m.p. 157℃)을 수득한다.
결정질 실시예 1
결정질 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물
10:1 THF-물 (5 mL) 용액 중 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (368 mg, 1.0 mmol)을 갖는 슬러리를 제거하고, 55℃에서 교반한다. THF (1 mL) 중에 용해된 (S)-락트산 (110 mg, 1.22 mmol)을 첨가한다. 투명한 용액이 형성된다. 1시간 동안 교반한다. 온도를 44℃로 감온시키고, 회백색 침전물이 형성될 때까지 교반한다. 진공하에서 물질을 여과하고, THF로 세정하고, 대기 건조시켜 표제 화합물 (296 mg, 80%)을 수득한다.
X선 분말 회절, 결정질 실시예 1
CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å) 및 반텍(Vantec) 검출기가 장착된, 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 브루커 D4 인데버(Bruker D4 Endeavor) X선 분말 회절계 상에서 결정질 고체의 XRPD (X선 분말 회절) 패턴을 수득한다. 2θ 0.0087°인 스텝 크기 및 0.5초/스텝인 스캔 속도로 2θ 4 내지 40°에서 0.6 mm 발산, 5.28 mm 고정 반-산란, 및 9.5 mm 검출기 슬릿을 사용하여 샘플을 스캐닝한다. 건식 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평활 표면을 수득한다. 임의의 주어진 결정 형태의 경우, 회절 피크의 상대 강도는 인자, 예컨대, 결정 형태 및 습성으로부터 기인한 바람직한 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 배향의 영향이 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예컨대, 문헌 [The U. S. Pharmacopeia 35 - National Formulary 30 Chapter <941> Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD) Official December 1, 2012-May 1, 2013]을 참조한다. 추가로, 임의의 주어진 결정 형태의 경우, 각도 피크 위치는 약간 달라질 수 있다는 것 또한 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도 또는 습도의 변동, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재에 기인하여 이동될 수 있다. 본 발명의 경우에서, 2θ에서의 ± 0.2의 피크 위치 가변성은 명시된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적인 변형을 고려할 것이다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크 (° 2θ 단위), 전형적으로, 더욱 현저한 피크의 임의의 고유한 조합에 기초하여 수행될 수 있다. 8.85 및 26.77도 2-세타인 NIST 675 표준 피크에 기초하여 주변 온도 및 상대 습도에서 수집된 결정 형태 회절 패턴을 조정하였다.
결정질 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물의 제조된 샘플은 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴에 의해 하기 표 1에 기재되는 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 패턴은 12.6에서의 피크를 24.8, 25.5, 8.1, 6.6, 12.3, 및 16.3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피크 중 하나 이상의 것과 조합으로 함유하며, 여기서 회절 각에 대한 허용 오차는 0.2도이다.
결정질 실시예 1의 X선 분말 회절 피크
표 1
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물의 제제화
온수 (2500 mL, 35-40℃) 및 5-((5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S) 락테이트 1수화물 (22.208 g, 46.9 mmol)을 교반하면서 제조 용기에 첨가한다. 물질이 용해될 때까지 10분 동안 교반하고, 투명 용액을 수득한다. 트레할로스 2수화물 (26.28 g, 69.46 mmol), 만니톨 (146.92 g, 806.49 mmol), 및 폴리소르베이트 80 (6.528 g, 4.98 mmol)을 제조 용기에 첨가한다. 용해될 때까지 교반한다. 물 (788.29 mL)을 첨가하여 용액이 최종 배치 중량 (3288.29 mL)이 되게 만든다. 용액을 멸균 0.22 ㎛ PVDF (폴리비닐리덴 플루오라이드) 막 (밀리포어 듀라포어(Millipore Durapore)®)을 통해 투명, 건식 수용 용기 안으로 여과한다. 약물 생성물 용액을 멸균 바이알 내로 충전시킨다 (20.6 mL를 50 mL 바이알 내로 충전시킨다; 총 바이알: 5개의 열전대 바이알을 포함하여 144개). 충전 완료시, 바이알을 마개로 부분적으로 막고, 동결건조기 내에 배치한다. 동결건조 주기 (4일) 완료시, 경미한 진공 (662 mbar) 하에서 바이알을 마개로 완전히 막고, 실링한다. 모든 바이알을 실온 (15-25℃)에서 보관한다.
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물의 대안적 제제화
실온의 주사용수 (WFI) (4000 mL)를 제조 용기에 첨가한다. 폴리소르베이트 80 (6.25 g, 4.77 mmol)을 교반하면서 첨가한다. 물질이 용해될 때까지 교반하고, 투명 용액을 수득한다. 만니톨 (150.0 g, 823.4 mmol)을 첨가하고, 시각적으로 투명해질 때까지 교반한다. 트레할로스 2수화물 (129.86 g, 343.2 mmol)을 첨가한 후, 시각적으로 투명해질 때까지 교반한다. 1 N 락트산 (배치 용액 1 L당 3.25 mL)을 제조 용기에 첨가하고, 시각적으로 투명해질 때까지 교반한다. 5-((5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S) 락테이트 1수화물 (21.71 g, 45.8 mmol)을 제조 용기에 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다. WFI를 첨가하여 용액이 최종 배치 부피 (5000 mL)가 되게 만든다. 용액을 멸균 0.22 ㎛ PVDF 막 (밀리포어 듀라포어®)을 통해 투명, 건식 수용 용기 안으로 여과한다. 약물 생성물 용액을 멸균 바이알 내로 충전시킨다 (20.6 mL를 50 mL 바이알 내로 충전시킨다). 충전 완료시, 바이알을 마개로 부분적으로 막고, 동결건조기 내에 배치한다. 동결건조 주기 (3-4일) 완료시, 경미한 진공 (약 866 mbar) 하에서 바이알을 마개로 완전히 막고, 실링한다. 모든 바이알을 냉장 조건 (2-8℃)에서 보관한다.
IV 주사용 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물 염 제조
최종 배치 부피의 대략 80%에 등가인 양으로 주사용수 (WFI)를 분배한다. WFI를 40℃ ± 3℃로 가온시키고, 제조 용기로 옮긴다. 원하는 양의 활성 제약 성분의 중량을 측량하고, WFI 온도가 확실하게 명시된 범위 내에 그대로 포함되어 있게 한 후, 교반하면서 활성 제약 성분을 정량 방식으로 제조 용기 내로 옮긴다. 활성 제약 성분이 용해될 때까지 교반하되, 30분 이하의 기간 동안 교반하여 투명한 황색 용액을 수득한다. 트레할로스 및 폴리소르베이트 80를 제조 용기에 첨가한다. 용해될 때까지 교반한다. 용액의 pH를 측정하고, 락트산을 이용하여 pH 4.4 ± 0.3으로 조정한다 (주의: 락트산 88%-92% 용액을 사용할 경우, 소량도 pH를 크게 변화시킬 수 있는 바, 천천히 주의를 기울여 적정하거나, 또는 pH 조정을 위해 10% 락트산 용액을 제조한다). 필요하다면, 및 오직 pH가 조정하는 동안 하한 아래로 강하되는 경우에만, 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 다시 범위 내로 되돌릴 수 있다. WFI를 제조 용기에 첨가하여 용액이, 용액의 밀도 및 원하는 배치 부피에 기초하여 산출되는 최종 배치 중량이 되게 만든다. 용액의 pH를 측정하고, 필요하다면, 락트산 또는 NaOH를 이용하여 pH 4.4 ± 0.3으로 조정한다. 용액을 멸균 0.22 ㎛ PVDF 막 (밀리포어 듀라포어®)을 통해 멸균 수용 용기 안으로 여과한다. 약물 생성물을 멸균 바이알 내로 충전시킨다. 충전 완료시, 바이알을 마개로 막고, 실링한다. 필요하다면, 모든 바이알을 -20℃에서 보관한다. 단위 제법은 표 2에 제시되어 있다.
표 2
1 활성 제약 성분의 양은 약물 물질의 어세이 "있는 그대로, 유리 염기"(Assay "as is, free base")를 고려하여 조정될 수 있다. 어세이 "있는 그대로, 유리 염기"는 적절한 분석 화학 기술에 의해 측정되는 바, 활성 모이어티로 구성되고, 휘발성 물질의 존재에 대해서는 보정되지 않는, 약물 물질의 분량 (질량 기준 분수값 또는 백분율(%))으로 정의될 수 있다.
2 달리 언급되지 않는 한, 각 부형제에 대하여 +/-10%의 타당한 편차는 허용된다.
3 pH를 조정하기에 충분한 양.
IV 주사용 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물 염의 대안적 제조
최종 배치 부피의 대략 80%에 등가인 양으로 WFI를 분배한다. 원하는 양의 폴리소르베이트 80의 중량을 측량하고, 시각적으로 투명해질 때까지 교반하면서, 용기에 첨가한다. 원하는 양의 만니톨의 중량을 측량하고, 시각적으로 투명해질 때까지 교반하면서, 용기에 첨가한다. 원하는 양의 트레할로스 2수화물의 중량을 측량하고, 시각적으로 투명해질 때까지 교반하면서, 용기에 첨가한다. 시각적으로 투명해질 때까지 교반하면서, 적절한 양의 락트산을 용기에 첨가한다. 원하는 양의 활성 제약 성분의 중량을 측량하고, 교반하면서, 활성 제약 성분을 제조 용기 내로 옮긴다. 활성 제약 성분이 용해될 때까지 교반하여 투명한 황색 용액을 수득한다. 용액의 pH를 측정하고, 락트산을 이용하여 pH 4.2 ± 0.3으로 조정한다 (주의: 락트산 88%-92% 용액을 사용할 경우, 소량도 pH를 크게 변화시킬 수 있는 바, 천천히 주의를 기울여 적정하거나, 또는 pH 조정을 위해 10% 락트산 용액을 제조한다). WFI를 제조 용기에 첨가하여 용액이, 용액의 밀도 및 원하는 배치 부피에 기초하여 산출되는 최종 배치 중량이 되게 만든다. 용액의 pH를 측정하고, 필요하다면, 락트산을 이용하여 pH 4.2 ± 0.3으로 조정한다. 용액을 멸균 0.22 ㎛ PVDF 막 (밀리포어 듀라포어®)을 통해 멸균 수용 용기 안으로 여과한다. 약물 생성물을 멸균 바이알 내로 충전시킨다. 충전 완료시, 바이알을 마개로 부분적으로 막고, 동결건조기 내에 배치한다. 동결건조 주기 (약 3-4일) 완료시, 경미한 진공 (표적 866 mbar) 하에서 바이알을 마개로 완전히 막고, 실링한다. 모든 바이알을 냉장 조건 (2-8℃)에서 보관한다. 단위 제법은 표 3에 제시되어 있다.
표 3
1 활성 제약 성분의 양은 약물 물질의 어세이 "있는 그대로, 유리 염기"를 고려하여 조정될 수 있다.
2 달리 언급되지 않는 한, 각 부형제에 대하여 +/-10%의 타당한 편차는 허용된다.
3 pH를 조정하기에 충분한 양.
본원에서 사용되는 바, "키트"라는 용어는 적어도 2개의 개별 용기를 포함하는 패키지를 지칭하며, 여기서 제1 용기는 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 제2 용기는 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. "키트"는 또한 암 환자, 바람직하게, 편평조직암, 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암, 및/또는 결장직장암 환자, 및 더욱 바람직하게, 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암, 및/또는 TNBC 환자에게 상기 제1 및 제2 용기의 내용물 모두 또는 그의 일부를 투여하는 것에 관한 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는," "치료하기 위해" 또는 "치료"라는 용어는 현존 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 저지시키거나, 저속화시키거나, 중단시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "환자"라는 용어는 포유동물, 바람직하게, 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "암" 및 "암성"이라는 용어는 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 환자에서의 생리학적 상태를 지칭하거나, 또는 기술한다. 상기 정의에는 양성 및 악성 암이 포함된다. "초기 단계 암" 또는 "초기 단계 종양"은 침윤성 또는 전이성이 아니거나, 또는 0, I, 또는 II기 암으로 분류되는 암을 의미한다. 암의 예로는 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 및 항문암을 포함한 편평조직암, TNBC를 포함한 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조합 치료의 주요 이점은 유의적인 독성 또는 유해 효과를 유발하지 않으면서, 환자에서 현저한 항암 효과를 일으킬 수 있는 능력으로, 이로써, 환자는 조합 치료 방법으로부터 전반적으로 이익을 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용되는 치료제는 원발성 종양을 축소시키지 않으면서 전이성 확산을 억제시킬 수 있거나, 또는 간단하게는 종양 발생을 정지시키는 효과를 발휘할 수 있다. 본 발명이 독특한 항종양제의 조합물 사용에 관한 것이기 때문에, 예를 들어, 혈관신생의 혈장 또는 소변 마커의 측정 및 방사선학적 영상화를 통한 반응의 측정을 포함한, 본 발명의 임의의 특정 조합 요법의 효능을 측정하는 신규한 접근법이 임의로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "진행성 질환"이라는 용어는 치료 시작 후 가장 적은 (최하) 합계를 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 20% 증가한 것, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현을 지칭한다. 20% 증가 뿐만 아니라, 합계 대비 최소 5 mm의 절대 증가도 이루어져야 한다.
본원에서 사용되는 바, "원발성 종양" 또는 "원발성 암"이라는 용어는 대상체의 신체 내의 또 다른 조직, 기관 또는 위치에 위치하는 전이성 병변이 아니라, 원래 암을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "유효량"이라는 용어는, 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시에, 진단 또는 치료 중인 환자에서 유효 반응을 제공하는, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량, 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법은 신체에서 유효 수준의 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 임의 방식으로 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 수행되는 것으로도 또한 이해된다.
유효량은 공지된 기술을 사용하여, 및 유사한 상황하에서 수득된 결과를 관찰함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는 데 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적인 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 관여도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 환경을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다.
8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 본 발명의 조합물에서 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 보통 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게, 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 200 mg, 및 가장 바람직하게, 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 200 mg인 범위 내에 있다. 추가로, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 본 발명의 조합물에서 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 14일 주기의 제1일, 또는 14일 또는 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 투여량은 약 60 mg/㎡ 내지 약 105 mg/㎡, 더욱 바람직하게, 약 80 mg/㎡ 내지 약 105 mg/㎡, 더욱더 바람직하게, 약 90 mg/㎡ 내지 약 105 mg/㎡, 및 가장 바람직하게, 약 105 mg/㎡인 범위 내에 있다. 또한, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 60 mg/㎡ 내지 약 105 mg/㎡의 용량으로 상기 범위 내에서 개별 투여량으로 한 번에 1 mg/㎡씩의 증분으로 105 mg/㎡를 포함하여, 60 mg/㎡, 61 mg/㎡, 62 mg/㎡, 63 mg/㎡ 등까지 투여될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 추가로, 바람직한 투여량은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여되는 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 14일 주기의 제1일, 또는 14일 또는 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 약 60 mg/㎡, 80 mg/㎡, 90 mg/㎡, 또는 105 mg/㎡의 용량으로 투여되는 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 더욱 바람직하게, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일, 또는 14일 또는 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 약 80 mg/㎡, 90 mg/㎡, 또는 105 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 더욱더 바람직하게, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일, 또는 14일 또는 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 약 105 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 바람직한 대안적으로서, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여되고, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 약 60 mg/㎡의 용량으로 투여된다. 추가의 바람직한 대안적으로서, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여되고, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 21일마다, 또는 28일 주기의 제1일 및 제15일 약 105 mg/㎡의 용량으로 투여된다.
상기 기술된 투여량은 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 투여할 때 유용하다. 일부 경우에서, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적정량보다 많을 수도 있지만, 다른 경우에는, 더 적은 소량 또는 훨씬 더 많은 다량의 용량이 허용가능하게 사용될 수 있으며, 그러므로, 상기 투여량 범위는 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 추가 주기는 그를 필요로 하는 환자의 치료를 위해 필요에 따라 사용될 수 있다.
유리 염기 화합물, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 바람직하다. 숙련된 판독자는 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴이 염을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴의 염 형태가 바람직하고, 더욱 특히, 모노메실레이트 1수화물 형태 또는 락테이트 1수화물 형태가 그러하다. 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 다수의 무기산 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 제약상 허용되는 산 부가 염 및 그를 제조하는 일반 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바람직하게, 화합물을 생체이용가능하게 만드는 임의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 투여 경로는 임의 방식으로 달라질 수 있고, 약물의 물리적 특성 및 환자 및 간병인의 편의에 의해 제한된다. 바람직하게, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 대안적으로, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구적 투여용으로, 예컨대, 정맥내 또는 피하 투여용으로 제제화된다. 바람직하게, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비경구적 투여용으로, 예컨대, 정맥내 또는 피하 투여용으로 제제화된다. 가장 바람직하게, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 상기 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다 (예컨대, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
본원에서 사용되는 바, "와 조합하여"라는 어구는 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 동시에 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "~와 조합하여"라는 어구는 또한 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 임의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "~와 조합하여"라는 어구는 또한 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 그의 임의 조합으로 투여하는 것을 지칭한다. 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 이전에 투여될 수 있다. 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여와 동시에 투여될 수 있다. 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여에 후속적으로 투여될 수 있다. 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그에 후속적으로, 또는 그의 일부 조합으로 투여될 수 있다.
5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여 이전에 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여에 후속적으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 각각의 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그에 후속적으로, 또는 그의 일부 조합으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 요법과 관련하여 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정 이전에, 그 동안 임의의 시점에, 또는 그에 후속적으로 단일 또는 연속 용량(들)으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정 이전에, 그 동안 임의의 시점에, 또는 그에 후속적으로 단일 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정 이전에 단일 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정 동안 임의 시점에 단일 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정에 후속적으로 단일 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정 이전에 연속 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정에 후속적으로 연속 용량으로 투여될 수 있다. 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (예컨대, 치료의 표준 과정 동안) 반복된 간격으로 투여되는 경우, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 치료 과정에 후속적으로 연속 용량으로 투여될 수 있다.
화합물 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 예를 들어, WO 2012/097039의 개시내용에 따라 제조될 수 있다. 화합물 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 예를 들어, WO 2010/077758의 개시내용에 따라 제조될 수 있다. 화합물 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 메탄술포네이트 수화물 형태, 즉, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물로서 사용될 수 있다. 상기 형태에 대한 대안적 화합물 명칭은 2-피라진카르보니트릴, 5-[[5-[2-(3-아미노프로필)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노] 모노메실레이트 1수화물을 포함한다. 추가로, 화합물 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 본원 상기에서 상세하게 설명된 바와 같이, 락테이트 1수화물 형태, 즉, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (S)-락테이트 1수화물로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 하기 용어는 명시된 의미를 갖는다: "AUC"는 곡선하 면적을 지칭하고; "AE"는 역효과를 지칭하고; "BID"는 1일 2회 투약을 지칭하고; "DLT"는 용량 제한 독성을 지칭하고; "EAR"은 상가작용성 반응 예측값을 지칭하고; "HEC"는 히드록시에틸 셀룰로스를 지칭하고; "IV"는 정맥내를 지칭하고; "MTD"는 최대 허용 용량을 지칭하고; "PDX"는 환자 유래 이종이식편을 지칭하고; "PO"는 경구 투약 (경구로)을 지칭하고; "q.s."는 충분량을 지칭하고; "SC"는 피하 투약을 지칭한다.
TNBC의 PDX 마우스 모델에서의 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온과 조합된 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물의 항종양 효과
종양 이식 및 처리
생존가능한 인간 종양 조직으로부터 PDX 종양 모델을 확립시키고, 면역 손상된 암컷 마우스에서 제한된 회차에 걸쳐 연속하여 계대접종한다. 기증자 숙주 동물로부터 수확된 종양 단편을 사용하여 실험 동물의 옆구리 상에 PDX 종양 모델의 특정 계대접종물로부터의 일측성 피하 이식을 수행한다. 종양 부피가 대략 150-250 ㎣인 크기에 도달하였을 때, 관련 기술분야에 널리 공지된 무작위 추출 기술에 의해 동물을 처리 아암에 의해 무작위 추출하고, 처리군당 동물 1마리씩 (비처리군에서는 동물 3마리) 사용하여 그의 각 처리군으로 배치한다. 14일마다 (물에 용해된) 20% 캡티솔 중 CHK1 억제제, 5-(5-(2-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 메탄술포네이트 수화물 (화합물 A)을 제제화하고, 4주 동안 1주 주기의 제1/2/3일에 10 mg/kg인 용량으로 1일 2회에 걸쳐 피하로 투여한다 (SC, BID [3일 복용(on)/4일 휴약(off)] x 4). 매주 1% (HEC)/0.25% 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80)/0.05% 다우-코닝 안티폼(Dow-Corning Antifoam) 1510-US 중 PI3K/mTOR 이중 억제제, 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)을 제제화하고, 7.5 mg/kg인 용량으로 28일 동안 1일 2회에 걸쳐 경구 위관영양에 의해 투여한다 (PO, BID x 28). 단일요법을 위해 상기 기술된 스케줄에 따라 두 화합물 모두를 조합 처리 동물에 투약하고, 화합물 B에 대한 스케줄에 따라 비히클을 비히클 처리 동물에 투약한다.
TNBC의 PDX 모델 40마리 (표 1)에서 화합물 A 및 화합물 B의 조합 뿐만 아니라, 그의 각각의 단일요법을 시험한다. 연구를 진행하는 동안 주 2회에 걸쳐 캘리퍼 측정을 통해 종양 부피를 측정함으로써 처리군의 항종양 효능을 평가한다. 연구를 진행하는 동안 주 2회에 걸쳐 내약성에 관한 일반적인 지표로서 체중을 측정한다.
데이터 포착 및 분석
주 2회에 걸쳐 종양 크기 및 체중을 포착한다. 종양 부피 (V)는 공식: V = (π/6) x L x W2 (여기서, L = 측정된 직경 중 더 큰 직경 및 W = 더 작은 수직 직경)을 사용하여 추산한다. 각 동물에 대하여 최종 투약일에 가장 가까운 날에 측정된 종양 부피 측정값 (T)을 사용하여, 이를 상기 동물의 기준선 종양 부피 (T 0 ) (이는 투약 첫날 당일, 또는 그 직전에 기록된 부피이다)로 나눔으로써 상대 종양 부피, Y = T/T 0 을 산출한다. 공식 %ΔT / ΔC = 100(Y T -1)/(Y C -1) (여기서, Y T 또는 Y C = 각각, 화합물 처리군 또는 대조군의 기하 평균 상대 부피)을 사용하여 %ΔT/ΔC 값을 산출한다. 종양 성장 억제는 %ΔT/ΔC에 대한 산출 값이 100% 미만인 경우에 관찰되며, 이로써, 억제가 더 클수록, %ΔT/ΔC 값은 더 작아지게 된다. ΔT<0이면, 이때는 %ΔT/ΔC 대신 종양 퇴행 값, %퇴행 = 100(Y T -1)을 산출한다. 음수 값이 퇴행을 나타낸다는 것에 주의한다. 본 발명자들은 통틀어 % 반응으로서 %ΔT/ΔC 및 %퇴행을 지칭한다.
처리 최종일, 또는 3개의 모든 처리군 및 비히클로부터의 데이터가 이용가능한 최종일 (상기 데이터 이용가능 최종일이 처리 최종일보다 조기 시점이고, 기준선으로부터 적어도 14일이 경과한 시점일 때)에 상대 종양 부피 (최종 부피를 기준선 부피로 나눈 값)를 조사한다. 블리스(Bliss) 방법을 사용하여 상가작용성 상대 부피 예측값을 측정한다 (Bliss, C. I., Ann Appl Biol, 1939; 26(3):585-615). 구체적으로, Y = 상대 부피, Y 예측값 = (Y 1 *Y 2)/ Y V (여기서, Y 예측값 = 상가작용성 상대 부피 예측값, Y 1 및 Y 2는 단일 작용제 군에서의 상대 부피이고 (화합물 A 및 화합물 B), Y V 는 비히클 군에서의 상대 부피이다)를 나타낸다. 상가작용 범위는 하기와 같은 상한 및 하한을 통해 대략적으로 상가작용성 상대 부피 예측값으로 정의된다:
Y 상한 = 최대(2*Y 예측값 , Y 예측값 + 0.2)
Y 하한 = 최소(Y 예측값 /2, Y 예측값 - 0.2).
범위의 상한은 상가작용성 상대 부피 예측값 위로 2배 또는 그 위로 20% 더 큰 값이고, 하한은 상가작용성 상대 부피 예측값 아래로 2배 또는 그 아래로 20% 더 작은 값이다.
조합 상대 부피 관측값이 상기 범위 내에 포함되어 있다면, 이 조합은 상가작용성인 것으로 판정된다. 하한보다 낮다면, 이 조합은 상승작용성인 것으로 판정된다. 상한보다 높다면, 조합 상대 부피는 단일 작용제 상대 부피 중 적어도 하나의 것보다 더 낮고, 이 조합은 상가작용성인 것보다 더 작은 것으로 판정되고; 다르게는, 길항성인 것으로 판정된다.
결과:
화합물 A 단일요법은 126.1% 내지 -100% 반응 범위의 효능 값을 나타낸다 (표 4, 2열, 도 1 참조). 화합물 B 단일요법은 163% 내지 -31% 반응 범위의 효능 값을 나타낸다 (표 4, 3열, 도 2 참조). 화합물 A + 화합물 B 조합은 121.2% 내지 -100% 반응 범위의 효능 값을 나타낸다 (표 4, 4열, 도 3 참조). 조합 군은 38마리의 평가가능한 모델 중 25마리에서 어느 단일요법이든 그보다 더 낮은 실제 % 반응 값을 보이고, 38마리의 평가가능한 모델 중 31마리에서는 상가작용 또는 더 우수한 작용을 보인 반면, 25마리의 모델 중 9마리에서 조합은 상기 정의된 바와 같은 상승작용을 보인다.
표 4: 화합물 A 및 B의 단일요법 및 조합 요법 효능 (비히클 대비).
약어: %Rsp = %ΔT/ΔC 및 %퇴행; Combo = 조합; EAR = 상가작용성 반응 예측값; ND = 조기 체중 손실에 기인하여 측정되지 않음.
진행성 및/또는 전이성 종양에서의 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (본 섹션에서 화합물 B)과 조합된 5-[[5-[2-(3-아미노프로필)-6-메톡시페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노] 모노메실레이트 1수화물 (본 섹션에서 화합물 A)에 관한 1b상 시험
연구 설계
연구 (I4D-MC-JTJF [JTJF])는 진행성 및/또는 전이성 암 환자에서의 화합물 A 및 화합물 B의 조합에 관한 1b상 다기관, 비무작위, 개방 표지, 용량 증량 임상 연구이다.
· 화합물 A 및 화합물 B 증량: 화합물 B를 제1일 내지 제14일에 BID로 투여하고, 화합물 A를 14일 주기의 제1일에 투여하는 경우, 진행성 및/또는 전이성 암 환자에서 조합하여 투여될 때, 화합물 A 및 화합물 B의 MTD를 정의한다.
· 화합물 A 및 화합물 B 확대: 화합물 B를 제1일 내지 제14일에 BID로 투여하고, 화합물 A를 14일 주기의 제1일에 투여하는 경우, 진행성 및/또는 전이성 암 환자에서 화합물 B와 조합하여 투여될 때, 화합물 A의 안전성 프로파일을 추가로 평가하기 위한 용량 확대 코호트.
용량 증량은, 권고 용량 수준에서의 용량 제한 독성률 추산을 지원하기 위해 베이지안(Bayesian) 모델-기반 용량 증량 방법 (Neuenschwander et al., Statist. Medicine (2008) 27, 2420-2439)을 도입하면서, 변형된 3+3 체계를 사용하여 안전성에 의해 구동될 것이다. 최대 허용 용량이 확인됨에 따라, 확대 코호트가 개시될 것이다.
연구 목적
본 연구의 1차 목적은 진행성 및/또는 전이성 암 환자에서 안전하게 투여될 수 있는 조합된 화합물 A 및 화합물 B의 2상 권고 용량을 결정하고자 하는 것이다. 본 연구의 2차 목적은 1) 조합된 화합물 A 및 화합물 B의 안전성 및 독성 프로파일 특징을 규명하고, 2) 조합된 화합물 A 및 화합물 B의 약동학적 성질의 특징을 규명하고, 3) 화합물 B와 조합된 화합물 A를 이용하였을 때, 용량 증량 및 확대 동안 진행성 및/또는 전이성 암 환자에서 관찰되는 임의의 항종양 활성을 문서화시키고자 하는 것이다. 본 연구의 탐색 목적은 1) 반응 및 안전성과 연관된 탐색적 바이오마커를 확인하고, 2) 화합물 B와 조합된 화합물 A를 받은 환자에서의 다른 효능 결과와 연관된 종양 크기의 변화를 연구하고자 하는 것이다.
처리 계획
환자의 첫 코호트는 화합물 A (14일 주기의 제1일에 IV 주입에 의해 60 mg/㎡ 투여) 및 화합물 B (14일 주기의 제1일 내지 제14일에 BID로 경구로 100 mg)를 투약받게 될 것이다. IV 주입은 대략 60 내지 70분에 걸쳐 이루어지게 될 것이다. 용량 투여의 편이성을 위해 화합물 A의 산출된 총 용량과 투여 용량 사이에 ±10% 편차가 허용된다.
화합물 B 투여는 각 주기의 제1일 화합물 A 주입 종료 (+5분) 이후에 진행될 것이다. 환자는 (바람직하게, 10 내지 14시간 범위 내에서) 대략 12시간의 간격을 두고 화합물 B를 아침 및 저녁 용량을 복용하여야 한다. 진료소 직원은 각 투약일에 대략 동일한 시점에 가득찬 물 한잔과 함께 화합물 B를 복용하도록 환자에게 지시할 것이다. 환자는 각 용량의 화합물 B 복용 이전 대략 1시간 동안에는 음식물을 섭취하지 않아야 한다. 공복 상태인 환자에 대해 투약 전 평가 (예컨대, 실험실 검사)을 수행하기 위해, 환자는 각 주기의 제1일 공복 상태로 진료소에 도착하여야 한다.
화합물 A 및 화합물 B의 조합에 대한 DLT로서 호중구 감소증, 또는 호중구 감소증 관련 이벤트가 확인되는 경우에는 심지어 주기 1에서도 요구되는 예방적 G-CSF 투여는 화합물 A 투여 이후에 도입될 수 있다. 이러한 결정은 연구원들 및 CRP/CRS와의 논의 이후에 이루어지게 될 것이며, 서면으로 문서화될 것이다.
조합의 MTD가 정의될 때까지, 두 화합물 모두의 용량은 증량될 것이다. 용량 증량 후, 확대 코호트는 진행성 또는 전이성 암 환자에서 2상 권고 용량의, 화합물 B와 조합된 화합물 A를 평가할 것이다.
용량 증량
용량 증량은 다음 등록 환자를 위하여 용량 수준 결정에 관한 정량적 가이던스를 제공하기 위해 모델 기반 용량 증량 방법 (Neuenschwander et al., Statist. Medicine (2008))을 사용하여 변형된 3+3 패러다임에 의해 구동될 것이다. 상기 방법은 과도한 투약의 가능성은 제어하면서, 용량 독성 곡선의 사전 예상 및 진행 중인 연구로부터 관찰되는 DLT 데이터를 용량 수준 결정에 도입한다.
다음 용량 수준에서 각 작용제에 대한 각 용량을 권고하기 위해 (단일요법 프로파일에 기초한) 두 작용제 모두의 조합에 대한 용량 독성 곡선의 사전 예상은 모델로 도입될 것이다. 모델 예측에 기초하여, 한 작용제 또는 두 작용제 모두 증량될 수 있지만, 증량은 각 작용제에 대한 단일요법 MTD를 초과하지는 않을 것이다.
코호트는 먼저 한 용량 수준에 3명의 환자를 포함하는 것으로 계획할 것이다. 환자가 DLT 경험이 있다면, 동일 용량 수준에 최대 3명의 추가 환자가 등록하게 될 것이다. 모델 기반 용량 증량 방법은 용량 증량 전 기간에 걸쳐 지속적으로 관찰되는 데이터에 적용될 것이다. 증량 또는 점감 여부 결정은 3명 이상의 환자가 현 용량 수준에서 처리받고, DLT에 대해 평가받은 이후에는 어느 시점에서나 이루어질 수 있다. 1명 초과의 환자가 현 용량 수준에서 DLT를 경험하였다면, 용량 증량은 중단될 것이며, MTD는 이전 용량 수준인 것으로 판정되거나, 또는 추가의 환자를 이전 용량과 현 용량 수준 사이의 중간 용량으로 처리할 수 있다.
용량 확대
확대 코호트는 대략 9 내지 12명의 평가가능한 진행성 및/또는 전이성 암 환자를 포함하게 될 것이다. 확대 코호트에서 용량은 용량 증량 동안 정의된 바와 같이, 어느 화합물에 대해서든 그의 MTD를 초과하지는 않을 것이다. 확대 코호트의 정확한 샘플 크기는 증량 동안 조합 MTD로 처리된 환자수에 의존하게 될 것이며, 증량 및 확대에서 대략 총 15명의 환자를 MTD로 처리하게 되도록 조정될 것이다.
주기 1 동안 환자의 ⅓ 이상에서 DLT 등가 독성이 발생하였다면 (확대 코호트에 등록한 환자 최소 6명), 독성의 중증도 및 성질을 평가할 때까지, 신규 환자의 등록은 중단될 것이다. 현 용량으로 계속 진행할지 여부, 또는 어느 화합물이든 그의 용량을 감소시켜야 하는지 여부를 결정하기 위해 데이터 리뷰를 수행하게 될 것이다.
상기 확대 종료시, 조합된 화합물 A 및 화합물 B의 2상 권고 용량은 동의가 이루어진 용량이 될 것이다.
용량 조정 및 연기
비혈액성 독성으로 인해 화합물 B의 용량을 감소시켜야 하는 경우, 연구원은 또한 화합물 A 용량을 다음 용량 수준으로 감소시킬 수 있다. 화합물 B의 용량을 이미 감소시켰고, 화합물 A 용량은 감소시키지 않았고, 화합물 B의 용량 감소를 필요로 하는 동일한 독성의 또 다른 사례가 관찰된다면, 이때는 화합물 A 및 화합물 B, 둘 모두의 용량을 감소시켜야 한다.
화합물 B 처리에 따라 출현한 AE에 기인하여 투약을 연기하는 것은 회복을 위해 충분한 시간을 주기 위해 최대 2주까지 허용가능하다. AE가 주로 화합물 B 처리와 관련이 있는 것으로 간주되지 않고, 연구원이 계속 진행하는 것이 환자에게 임상적으로 유익하다고 판단하였다면, 2주를 초과하는 화합물 B 투약 연기도 허용가능할 수 있다. 계속되는 독성이 없을 때 이전 용량으로의 재증량이 허용되되, 단, 상기 용량은 시험된 현 용량을 초과하지 않는다. 재증량 이후에 후속 용량 감소가 요구된다면, 환자는 남아있는 모든 주기 동안 감소된 용량 수준으로 유지되어야 한다.
치료 순응도
화합물 A는 연구 현장에서 연구원의 지시하에 정맥내로 투여될 것이다. 결과로서, 연구 약물 투여와의 환자의 순응도는 보장된다. 환자는 계획된 진료소 방문에 참여하여야 하고, 연구 기준의 제한하에서 그 기준을 준수하여야 한다.
화합물 B와의 환자 순응도는 매회 방문시에 직접 질의하고, 반환 캡슐제를 계수하고, 환자 다이어리를 리뷰함으로써 평가될 것이다.
환자는 연구 약물 투여와 순응성인 것으로 간주되는 각 주기에서 의도되는 용량의 ≥ 80%를 복용하여야 한다. 유사하게, 환자 그 본인이 약물의 처방량보다 많은 양을 의도적으로 또는 반복적으로 복용한 것으로 연구원이 판단하였다면, 환자는 비순응성인 것으로 간주될 수 있다.
안전성 분석
화합물 A 또는 화합물 B를 적어도 1회 투약받은 환자들은 모두 안전성 및 독성에 대하여 평가받게 될 것이다. 유해 사례 용어 및 중증도 등급은 CTCAE, 버전 4.0을 사용하여 연구원에 의해 지정될 것이다.
안전성 분석은 하기 요약을 포함할 것이다:
· 중증도 및 연구 약물과의 가능한 관계를 포함한, 유해 사례
· 용량 조정
· 실험실 값
· 활력 징후
· 각 용량 수준에서의 DLT 및 DLT 등가 독성
· ECG 판독값.
약동학적 성질 분석
화합물 A 및 화합물 B를 적어도 1회 투약받고, PK 분석을 위해 샘플이 수집된 환자에 대하여 약동학적 성질 (PK) 분석이 수행될 것이다. 데이터로부터 산출될 수 있는 화합물 A 및 화합물 B에 대한 PK 파라미터 추산치 (예를 들어, AUC, C최대 , CL, CL/F, CLR, Vss, Vss/F, t1/2 등) 표준 비구획적 분석 방법에 의해 산출될 것이다. 주기 1 및 2 동안 화합물 B와 조합된 비구획적 화합물 A PK 파라미터 추산치를 과거 이력의 화합물 A 데이터와 비교하여 화합물 B 투여가 화합물 A의 PK에 미치는 잠재적 영향을 평가하게 될 것이다. 추가로, 화합물 B의 PK 파라미터 추산치를 과거 이력의 데이터와 비교하여 화합물 A가 화합물 B의 PK에 미치는 잠재적 영향을 측정하게 될 것이다.
연구 중 용량 증량 부분으로부터 충분한 데이터가 존재한다면, 화합물 A PK 파라미터 추산치는 또한 용량 비례성을 평가하는 데에도 사용될 것이다. 화합물 A에 대한 용량 비례성 정도는 주기 1로부터의 용량 증량 부분 동안 단일 투여 후의 용량 대비 AUC 및 C최대 (즉, 주입 종료), 둘 모두로 파워 모델을 피팅함으로써 피팅함으로써 평가될 것이다. 용량 비례성은, 동일한 용량비에 대한 용량 정규화된 기하 평균의 비의 90% 신뢰 한계가 기준 (0.8, 1.25)에 포함되는 임의의 용량비에 대하여 추정될 것이다.
전체 화합물 B PK 파라미터 추산치는 각 작용제에 대한 공지된 집단 PK 파라미터와 비교함으로써 화합물 A가 각 작용제의 PK에 미치는 잠재적 효과를 평가하는 데 사용될 수 있다.
용량 증량 동안 및 종료시 임상적 PK 데이터의 중간 리뷰는 화합물 A 용량 증량 가이드를 지원하는 데 및 용량 확대를 위한 용량 선택에 정보를 제공하는 데 사용될 것이다. 이는 또한 각 환자에 대한 사후 집단 기반 PK 파라미터 추산치를 생성하는 데 사용되는, 화합물 B와 조합된 화합물 A의 인간 집단 기반 PK 모델 개발을 시작하는 데, 관찰되는 환자내 및 환자가 PK 변동성의 특징을 규명하기 위해, 및 이어서, 화합물 B와 조합하여 사용되었을 때 관찰되는 화합물 A의 PK 변동성에 기여하는 환자 특이적 공변인을 확인하는 데에도 사용될 것이다.
데이터가 보장된다면, 유효한 PK 소프트웨어 프로그램을 사용하여, 추가의 탐색 분석, 예컨대, 화합물 A 및 화합물 B 노출 사이의 관계, 및 ECG 변화 (예를 들어, QTc F, QRS, 및 PR) 및/또는 반응 (효능) 및 안전성과 연관된 탐색적 바이오마커 사이의 관계를 조사하는 집단 기반 분석을 수행할 수 있다.
효능 평가
연구는 효능 평가에 대해서는 설계되지 않은 것이다. 그러나, 임의의 종양 반응 데이터는 표로 작성될 것이다. 각 환자는 종양 측정을 위한 하기의 방사선 검사들 중 하나 이상의 것에 의해 평가될 것이다:
· 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔
· 자기 공명 영상 (MRI)
· 흉부 X선
· 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 스캔.
드문 경우, 1차 투약 이전 28일을 초과하는 기간에 받은 RECIST (고형암 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)) 기준에 대한 과거 이력의 방사선 검사가 사용될 수 있지만, 이러한 결정은 스폰서와 논의하여야 하고, 서면으로 문서화하여야 한다.
각 환자의 전체 질환 범위 또한
· RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., EJC (2009) 45, 228-247)에 의해 종양 측정
· 명시될 경우, 종양 마커 평가
· 수행 상태 평가 (동부 협력 그룹 척도(Eastern Cooperative Group Scale) (ECOG) 지칭)를 이용하여 평가될 것이다.
객관적인 반응을 확인하기 위해, 모든 병변은 방사선학적으로 평가되어야 하고, 기준선에서 사용된 샘플 방법을 사용하여, 초기 반응 측정을 위해 사용된 것과 동일한 방사선 방법이 객관적 반응의 초기 관찰 후 적어도 4주 동안 반복되어야 한다. 환자가 연구를 중단하였다면, 진행성 질환의 임상적 징후가 뚜렷하게 존재할 경우에는 반복된 방사선 평가는 생략될 수 있다.
Claims (24)
- 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여
투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, 화합물이
인 방법. - 제1항에 있어서, 화합물이
인 방법. - 제1항에 있어서, 편평조직암 및 유방암이 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC인 방법.
- 제4항에 있어서, 유방암이 TNBC인 방법.
- 제1항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg 내지 1일 2회 약 200 mg의 용량으로 투여하고,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일에 또는 14일 또는 21일마다 약 60 mg/㎡ 내지 약 105 mg/㎡의 용량으로 투여하는 것인
방법. - 제6항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여하고,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일에 또는 14일 또는 21일마다 약 60 mg/㎡의 용량으로 투여하는 것인
방법. - 제6항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여하고,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일에 또는 14일 또는 21일마다 약 105 mg/㎡의 용량으로 투여하는 것인
방법. - 제6항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일 내지 제14일에 1일 2회 약 200 mg의 용량으로 투여하고,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 14일 주기의 제1일에 또는 14일 또는 21일마다 약 105 mg/㎡의 용량으로 투여하는 것인
방법. - 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하고,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것인
방법. - 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 키트. - 제11항에 있어서, 화합물이
인 키트. - 제11항에 있어서, 화합물이
인 키트. - 제11항에 있어서, 편평조직암 및 유방암이 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC인 키트.
- 제14항에 있어서, 유방암이 TNBC인 키트.
- 편평조직암, 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 및
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물
을 포함하는 키트. - 제16항에 있어서, 편평조직암 및 유방암이 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC인 키트.
- 제17항에 있어서, 유방암이 TNBC인 키트.
- 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조합물. - 제19항에 있어서, 편평조직암 및 유방암이 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC인 조합물.
- 제20항에 있어서, 유방암이 TNBC인 조합물.
- 편평조직암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암의 치료에서의,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한,
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, 편평조직암 및 유방암이 편평 NSCLC, HNSCC, 식도암, 항문암 및 TNBC인 화합물.
- 제23항에 있어서, 유방암이 TNBC인 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562267462P | 2015-12-15 | 2015-12-15 | |
| US62/267,462 | 2015-12-15 | ||
| PCT/US2016/065503 WO2017105982A1 (en) | 2015-12-15 | 2016-12-08 | Combination therapy for cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180081580A true KR20180081580A (ko) | 2018-07-16 |
Family
ID=57590897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187016468A Ceased KR20180081580A (ko) | 2015-12-15 | 2016-12-08 | 암에 대한 조합 요법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180228795A1 (ko) |
| EP (1) | EP3389660B1 (ko) |
| JP (1) | JP6359197B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180081580A (ko) |
| CN (1) | CN108472293A (ko) |
| AU (1) | AU2016370297A1 (ko) |
| BR (1) | BR112018011203A2 (ko) |
| CA (1) | CA3005358A1 (ko) |
| EA (1) | EA201891005A1 (ko) |
| HK (1) | HK1254687A1 (ko) |
| IL (1) | IL259097A (ko) |
| MX (1) | MX2018007225A (ko) |
| NZ (1) | NZ742470A (ko) |
| SG (1) | SG11201803903YA (ko) |
| WO (1) | WO2017105982A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201402277D0 (en) | 2014-02-10 | 2014-03-26 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8850801A1 (es) * | 2008-12-17 | 2010-07-27 | Lilly Co Eli | Compuestos útiles para inhibir chk1 |
| RU2627841C2 (ru) * | 2010-11-16 | 2017-08-14 | Эррэй Биофарма Инк. | Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1 |
| JO3003B1 (ar) | 2011-01-14 | 2016-09-05 | Lilly Co Eli | مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor |
| US20140314791A1 (en) * | 2012-01-05 | 2014-10-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer |
-
2016
- 2016-12-08 MX MX2018007225A patent/MX2018007225A/es unknown
- 2016-12-08 SG SG11201803903YA patent/SG11201803903YA/en unknown
- 2016-12-08 JP JP2017538245A patent/JP6359197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-08 EP EP16816563.7A patent/EP3389660B1/en active Active
- 2016-12-08 KR KR1020187016468A patent/KR20180081580A/ko not_active Ceased
- 2016-12-08 EA EA201891005A patent/EA201891005A1/ru unknown
- 2016-12-08 US US15/513,189 patent/US20180228795A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-08 AU AU2016370297A patent/AU2016370297A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-08 CN CN201680073762.1A patent/CN108472293A/zh active Pending
- 2016-12-08 CA CA3005358A patent/CA3005358A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-08 WO PCT/US2016/065503 patent/WO2017105982A1/en not_active Ceased
- 2016-12-08 BR BR112018011203A patent/BR112018011203A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-08 HK HK18113669.3A patent/HK1254687A1/zh unknown
- 2016-12-08 NZ NZ74247016A patent/NZ742470A/en not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-05-02 IL IL259097A patent/IL259097A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3389660B1 (en) | 2019-10-16 |
| BR112018011203A2 (pt) | 2018-11-21 |
| CA3005358A1 (en) | 2017-06-22 |
| EA201891005A1 (ru) | 2018-12-28 |
| NZ742470A (en) | 2019-09-27 |
| AU2016370297A1 (en) | 2018-05-24 |
| US20180228795A1 (en) | 2018-08-16 |
| EP3389660A1 (en) | 2018-10-24 |
| CN108472293A (zh) | 2018-08-31 |
| HK1254687A1 (zh) | 2019-07-26 |
| JP2018502873A (ja) | 2018-02-01 |
| IL259097A (en) | 2018-06-28 |
| SG11201803903YA (en) | 2018-06-28 |
| MX2018007225A (es) | 2018-08-01 |
| WO2017105982A1 (en) | 2017-06-22 |
| JP6359197B2 (ja) | 2018-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI768087B (zh) | 包含帕博西尼(palbociclib)及6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸的組合 | |
| CN116615426A (zh) | Fgfr抑制剂和其制造和使用方法 | |
| JP6147246B2 (ja) | Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 | |
| JP6995058B2 (ja) | （１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（（３ｓ，４ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－８－（（２，４，６－トリクロロフェニル）アミノ）－９ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルクロロヘキサン－１－カルボキサミドの固体形態及びその使用方法 | |
| JP7234418B2 (ja) | Ｂｒａｆｖ６００ｅ大腸癌の治療に使用するためのｅｒｋ１／２阻害剤と、ｂｒａｆ阻害剤およびｅｇｆｒ阻害剤との三重組み合わせ | |
| KR20230122100A (ko) | Cdk2 억제제의 고체 형태 | |
| TW202133857A (zh) | 用於乳癌治療之組合療法 | |
| KR20180081580A (ko) | 암에 대한 조합 요법 | |
| WO2024167904A1 (en) | Dosage regimens of estrogen receptor degraders in combination with an mtor inhibitor | |
| JP2015515476A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤及びｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法 | |
| HK40016954A (en) | Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use | |
| TW202539679A (zh) | Ｃｄｋ抑制劑的鹽型及固態型 | |
| WO2023016321A1 (zh) | 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途 | |
| WO2024246824A1 (en) | Methods and modified dosing regimens comprising a cdk4 inhibitor for the treatment of cancer | |
| CN120035437A (zh) | 用于治疗EGFR突变癌症的N-(1-((R)-1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(NX-019) | |
| TW201325592A (zh) | 用於治療癌症之磷脂醯肌醇－３激酶抑制劑 | |
| HK1193754A (en) | Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use | |
| NZ617243B2 (en) | Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20180611 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20180611 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20190701 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20190906 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20190701 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |