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KR20170066600A - 형광-조정 광전용적맥파 측정기를 사용한 조직 내의 절대적인 혈류의 정량화 - Google Patents

형광-조정 광전용적맥파 측정기를 사용한 조직 내의 절대적인 혈류의 정량화 Download PDF

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KR20170066600A
KR20170066600A KR1020177012463A KR20177012463A KR20170066600A KR 20170066600 A KR20170066600 A KR 20170066600A KR 1020177012463 A KR1020177012463 A KR 1020177012463A KR 20177012463 A KR20177012463 A KR 20177012463A KR 20170066600 A KR20170066600 A KR 20170066600A
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tissue volume
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로버트 더블유. 플라워
로버트 앤서니 스테드
아서 이. 베일리
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노바다크 테크놀러지즈 인코포레이티드
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Abstract

방법, 장치, 및 장치 및 형광제를 포함한 키트가 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하기 위해 제공되고, 혈액 내의 형광제를 여기시키는 것, 조직 볼륨을 통하여 혈액의 박동 흐름 동안 시변 광 세기 신호를 획득하는 것 (상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 수축기 및 이완기를 가짐), 및 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 변형된 비어-램버트 법칙을 적용함으로써 상기 획득된 신호를 프로세싱하는 것을 포함한다. 형광제의 순간 몰 농도는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화를 활용함으로써 결정된다. 상기 방법에 사용되는 형광제가 더 제공된다.

Description

형광-조정 광전용적맥파 측정기를 사용한 조직 내의 절대적인 혈류의 정량화{QUANTIFICATION OF ABSOLUTE BLOOD FLOW IN TISSUE USING FLUORESCENCE-MEDIATED PHOTOPLETHYSMOGRAPHY}
본 발명은 일반적으로 광전용적맥파 측정기 (photoplethysmography, PPG)을 사용하여 조직 내의 혈류를 광학적으로 평가하는 분야에 관한 것으로, 특히 조직 내의 미세혈관 혈류를 포함하여, 조직 내의 혈류의 정량적 평가에 관한 것이다.
관류는 조직 모세혈관계 (tissue capillary bed) 내외로의 혈액의 흐름을 지칭한다. 조직 관류의 정량화는 많은 외과 및 비-외과 전문 분야의 임상가에게 중요하다. 일부 임상적 응용 분야에서는 간단한 2 진 평가 (binary assessment) (흐름 대 비-흐름)가 적절할 수 있지만, 표준 측정에서 관류의 정량화는 다른 많은 임상 응용 분야에서 바람직하다. 현재까지, 조직 관류의 정량적 평가는 아직 파악하기 어렵다.
광전용적맥파 측정기 (PPG)는 미세혈관 혈량 (microvascular blood volume)의 변화를 평가하는데 사용할 수 있는 광학 기술이며, PPG 기반 기술은 맥박, 산소 포화도, 혈압 및 심박출량을 평가하기 위한 상업적으로 이용 가능한 의료용 디바이스들에 배포되었다. 그러한 디바이스들의 통상적인 출력은 피험자의 심장 박동에 해당하는 PPG 파형이다. 그러한 의료용 디바이스들에 PPG 기술을 비교적 많이 응용했음에도 불구하고, PPG는 혈류를 평가할 시 표준화된 단위로 측정을 제공하는데 사용되지 않았다. 그러한 능력을 갖춘 PPG 기술은 관류 측정을 포함하여, 조직 내의 혈류의 일상 측정을 표준화된 볼륨/단위 시간/조직 면적의 단위로 수행할 수 있게 한다. 이는, 그러한 측정이 직접적인 현장-간에 (inter-site) 및 피험자-간에 (inter-subject) 비교가 가능하기 때문에, 의사에게 상당한 가치가 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 (time-varying change)를 측정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 예를 들어 인도시아닌그린 (indocyanine green, ICG)와 같은, 혈액 내의 형광제 (fluorescence agent)를 여기시키는 단계, 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호 (time-varying light intensity signal)를 획득하는 단계 - 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파 (photoplethysmogram)와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐 -, 상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 단계를 포함한다.
제 1 양태에서, 상기 방법은 형광제를 피험자에게 투여하는 임의의 단계를 배제할 수 있다.
더욱이, 제 1 양태에서, 상기 방법은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 생리학적 파라미터, 진단 파라미터 또는 병리학적 파라미터에 서로 관련시키는 것을 배제할 수 있다.
제 2 양태에 따르면, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 장치가 제공된다. 상기 장치는 예를 들어 ICG와 같은, 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 수단, 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호를 획득하는 획득 수단 (상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐), 및 상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 프로세싱 수단을 포함한다.
제 3 양태에서, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 키트가 제공되고, 상기 키트는 제 2 양태의 장치, 및 예를 들어, ICG 등과 같은 형광제를 포함한다.
제 4 양태에서, 피험자의 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법에 사용되는 형광제가 제공되고, 상기 방법은 제 1 양태에 따른다.
본 발명의 다양한 양태들에서, 변형된 비어 램버트 법칙 (modified Beer Lambert law)은 다음과 같이 되도록 조직 볼륨을 통한 혈액의 박동 흐름의 이완기 및 수축기에 적용되고:
Figure pct00001
여기에서, ΔL은 주어진 조직 볼륨 내의 총 혈액 층 (aggregate blood layer) 두께의 변화이고, Ie는 상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 광 (excitation light)의 세기이고, Φ는 상기 형광제의 양자 효율이고, Im은 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 이완기 최소 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고, Ip는 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 수축기 최대 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고, ε는 상기 형광제에 대한 몰 흡수 계수이며, C는 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도이다.
본 발명의 다양한 양태들에서, 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도는 상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 (mediated) 변화를 활용함으로써 바람직하게 결정된다. 상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화는 단조로운 스펙트럼 이동 (monotonic spectral shift)을 포함한다.
본 발명의 다양한 양태들에서, 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화를 활용하는 단계는 상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼의 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들을 선택하는 단계, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들 각각 내의 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 제 1 및 제 2 세기들을 획득하는 단계, 상기 제 1 및 제 2 세기들의 비율을 계산하는 단계, 및 상기 비율로부터 C에 대한 값을 도출하는 단계를 바람직하게 포함한다. 다양한 실시예들에서, 상기 제 1 스펙트럼 대역은 약 780 nm 내지 약 835 nm, 또는 이들의 하위 세트 (subset)의 범위의 파장들을 포함하며, 그리고 제 2 스펙트럼 대역은 약 835 nm 내지 약 1000 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함한다.
일 실시예에 따라서, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 단조롭게 변화되고, 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 변화되지 않도록 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 상기 제 1 및 제 2 세기들이 C에 따라 단조롭게 증가되지만 서로 다른 비율로 증가되도록 선택된다. 여전히 추가적인 실시예에서, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 상기 제 1 세기가 C에 따라 단조롭게 증가되고, 상기 제 2 세기가 C에 따라 단조롭게 감소되도록 선택된다. 다양한 실시예들에서 혈액 내의 혈광제의 순간 몰 농도는 약 2 μM 내지 약 10 mM의 범위에 있다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 전술한 본 발명의 옵션 특징들은 본 발명의 임의의 양태와 함께, 임의의 조합으로 적용될 수 있다.
본 발명의 추가 옵션 특징들이 이하에 설명된다.
본 발명의 실시예들을 도시하는 첨부 도면에서,
도 1은 손가락 끝 센서가 맥박수, 혈액 산소 포화도 또는 이들 둘 다를 측정하기 위해 사용되는 종래의 광전용적맥파 측정기 (PPG)의 사용을 개략적으로 도시하고;
도 2는 실시예에 따른, 혈액에서 염료의 몰 농도가 증가함에 따라 보다 긴 파장들로 이동하는 인도시아닌그린 (ICG) 염료의 형광 방출 스펙트럼을 도시하고;
도 3은 제 1 세기 및 제 2 세기 중 하나가 농도에 따라 단조롭게 변화하고, 제 1 세기 및 제 2 세기 중 하나가 농도에 따라 변화되지 않도록 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들이 선택되는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 스펙트럼 이동을 이용함으로써, 혈액에서의 형광제의 순간 몰 농도가 결정되는 실시예를 도시하고;
도 4는 제 1 세기 및 제 2 세기가 농도에 따라 단조롭게 증가하지만 서로 다른 비율들로 증가하도록 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들이 선택되는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 스펙트럼 이동을 이용함으로써, 혈액에서의 형광제의 순간 몰 농도가 결정되는 실시예를 도시하고;
도 5는 제 1 세기가 농도에 따라 단조롭게 증가하고 제 2 세기가 농도에 따라 단조롭게 감소하도록 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들이 선택되는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 스펙트럼 이동을 이용함으로써, 혈액에서의 형광제의 순간 몰 농도가 결정되는 실시예를 도시하고;
도 6은 실시예에 따른, 조직 볼륨에서의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 예시 장치를 도시하고;
도 7은 실시예에 따른 예시 조명 모듈을 도시하고;
도 8은 실시예에 따른 예시 형광 방출 획득 모듈을 도시하고;
도 9는 약 820 내지 약 840 nm (여기서 "SWL"은 단 파장을 나타냄)의 범위의 제 1 스펙트럼 대역으로부터의 그리고 약 840 nm 내지 약 900 nm (여기서 "LWL"은 장 파장을 나타냄)의 제 2 스펙트럼 대역으로부터의 ICG 형광 세기들의 비율과 ICG의 순간 몰 농도 사이의 예시 관계를 도시하며; 그리고
도 10은 도 6의 장치의 형광제의 형광 여기를 위한 여기 수단의 대안 실시예를 도시한다.
이제, 본 발명의 다양한 양태들 및 변형들의 구현예 및 실시예들이 상세히 참조될 것이며, 그 예시들은 첨부된 도면들에 도시된다.
종래의 광전용적맥파 측정기 (PPG)는 조직을 통해 전송되는 적색 또는 근적외선 광의 양의 변화를 검출함으로써 조직 혈량의 변화를 추정할 수 있다. 피험자의 심장 박동에 대응하는 심혈관 압력 맥박 중에 조직 내의 혈량이 팽창 및 수축할 시, 혈량에 의해 흡수되는 광의 양은 각각 증가 및 감소한다. 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이, 손가락 끝 혈관들의 총 혈량은 심혈관 압력 맥박 이완기 동안 가장 작고 수축기 동안 볼륨이 가장 크다. 이는 맥박 및 혈액 산소 측정에 사용될 수 있지만, PPG 기술의 이러한 적용은 표준화된 단위들로 볼륨 유량 측정을 제공하도록 구성되지 않는다.
표준화된 단위들로 볼륨 미세 혈관 혈류 측정들을 제공할 수 있도록, PPG 파형의 메트릭들 (metrics)은 조직 내의 혈량 변화들에 대해 공지되고 반복 가능한 방식으로 관련되어야 한다. 변형된 비어-램버트 법칙 (비어 법칙 (Beer 's law) 또는 비어-램버트-부게르 (Beer-Lambert-Bouguer) 법칙이라고도 함)의 적용으로 이러한 유형의 결정론적 관계를 수립하는 하는 것이 가능하다. 비어-램버트 법칙은 매질을 통과한 광 빔의 감쇠를, 매질을 통한 경로 길이 및 그의 흡수율에 관련시키고, 이러한 관계는 종래의 PPG에 이용되었다. 종래의 PPG는 광 빔의 근-IR 파장들을 조직 (예컨대, 손가락 끝)에 통과시킴으로써 수행되지만, 조직의 투과-조명에 대한 필요성은 이러한 방법의 적용을 조직에서 볼륨 혈류 측정들의 보다 일반적인 경우에 상당히 제한시킨다. 일 실시예에 따라서, 본 발명은 형광 염료와 같은 형광제에 의해 방출된 형광의 광 파장들을 사용하여 그러한 혈류 측정들을 가능하게 하기 위해, 변형된 비어-램버트 법칙을 이용한다. 그러한 염료는 예를 들어 혈장에 우선적으로 결합될 수 있고, 이에 의해 조직의 표면 상에 광 빔 소스 및 형광의 광 검출기 둘 다를 위치시키는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 혈액의 염료-부착 (tagged) 혈장 성분으로부터 방출된 형광의 광은 변형된 비어-램버트 법칙과 일치할 것이며, 그리고 광학 경로 길이에 대한 방정식을 풀고 각각의 파라미터들을 정량화함으로써, 형광-조정 PPG는 투과-조명 없이 미세혈관 혈류를 포함하여, 볼륨 혈류 측정들을 제공할 수 있다.
이로써, 종래의 PPG 기술과는 대조적으로, 본 발명은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화들을 측정하고 이들 변화들을 미세혈관 혈류를 포함한 혈류로서 표준 단위들 (예컨대, 볼륨/단위 시간)로 제시하기 위한 형광-조정 광전용적맥파 측정기 (FM-PPG)를 제공한다. 다양한 실시예들에 따라, FM-PPG를 사용하면, 검출된 형광 세기는 혈액 내의 형광제 (예컨대, 혈장 내의 형광제)의 순간 농도에 비례하며, 이로써 미세혈관 혈류 또는 관류를 포함하여, 조직 내의 혈류를 결정하기 위해 이용될 수 있다. 조직 내의 혈류는 일반적으로 해부 구조 또는 영역 내로 흐르는 혈액의 총량이 증가한 것으로 이해된다; 혈류는 조직 관류 또는 미세혈관 혈류를 포함하며, 이는 해부 구조 또는 영역의 혈관상 (vascular bed)의 모세혈관들을 통해 흐르는 혈액의 양이다. 다양한 실시예들에서, 본 발명의 방법 및 장치는 조직 내의 혈류를 측정하기 위해 사용되며, 보다 구체적으로 조직 내의 관류 또는 미세혈관 혈류를 측정하기 위해 사용된다. 다양한 실시예들에서, 본 발명의 방법 및 장치의 사용은 혈류와 미세혈관 혈류 사이를 구별할 수 있는 능력을 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라서, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 혈액 내의 형광제를 여기시키는 단계, 조직 볼륨을 통하여 혈액의 박동 흐름 동안에, 시변 형광 세기 신호를 포함한 시변 광 세기 신호를 획득하는 단계를 포함하며, 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 이완기 및 수축기를 가진다. 상기 방법은 이완기 및 수축기에서 변형된 비어-램버트 법칙을 적용함으로써, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 단계를 더 포함한다.
다양한 실시예들에서, 적합한 형광제는 혈액으로 순환할 수 있는 제제 (예컨대, 혈액 내의 혈장과 같은 예를 들어 혈액 성분과 함께 순환할 수 있는 제제)이고, 상기 제제는 적절한 여기 광 에너지에 노출될 시에 형광을 낸다. 더욱이, 형광제는 그의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화를 나타낸다. 다양한 실시예들에서, 농도-조정 변화는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 단조로운 스펙트럼 이동을 포함한다. 형광제의 예시는 농도에 따라 단조로운 스펙트럼 이동을 보이는 임의의 비-독성 형광 염료를 포함하는 형광 염료이다. 소정의 실시예들에서, 형광 염료는 근-적외선 스펙트럼에서 광을 방출하는 염료이다. 소정의 실시예들에서, 형광 염료는 예를 들어, 인도시아닌그린 (ICG)과 같은 트리-카로사이안 (tri-carbocyanine) 염료이다. 다른 실시예들에서, 형광 염료는 추가로 각각의 염료에 적절한 여기 광 파장들을 사용하여, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (fluorescein isothiocyanate), 로다민 (rhodamine), 피코에리트린 (phycoerythrin), 피코시아닌 (phycocyanin), 알로피코시아닌 (allophycocyanin), o-프탈데히드 (phthaldehyde), 플루오르카민 (fluorescamine), 로즈 벵골 (rose Bengal), 트리판 블루 (trypan blue), 플루오르-골드 (fluoro-gold), 또는 이들의 조합일 수 있거나 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 형광 염료의 유사체 또는 유도체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 형광 염료 유사체 또는 유도체는, 화학적으로 변형되었지만 적절한 파장의 광 에너지에 노출될 시에 형광에 대한 능력을 여전히 유지하는 형광 염료를 포함한다.
피험자의 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법의 일 양태는 혈액이 조직 볼륨을 통해 흐를 시에 형광제가 조직 볼륨 내의 혈액과 함께 순환되도록 형광제를 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예들에서, 형광제는 정맥 주사로, 예컨대 볼루스 주사 (bolus injection)로 영상진단 (imaging)을 위한 적합한 농도로 피험자에게 투여될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 형광제는 미소혈관을 순환하도록 피험자의 정맥, 동맥, 미소혈관 (예컨대, 모세혈관계) 또는 이들의 조합 내로 주입될 수 있다. 다수의 형광제들이 사용되는 실시예들에서, 그러한 제제들은 예컨대 단일 볼루스로, 또는 순차적으로 예컨대 별도의 볼루스들로 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 형광제는 카테터에 의해 투여될 수 있다. 소정의 실시예들에서, 형광제는 다양한 실시예들에 따른 측정을 수행하기 앞서 1 시간 이내에 피험자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 형광제는 측정에 앞서 30 분 이내에 피험자에게 투여될 수 있다. 여전히 다른 실시예들에서, 형광제는 측정을 수행하기 앞서 적어도 30 초 투여될 수 있다. 여전히 다른 실시예들에서, 형광제는 다양한 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같은 측정을 수행하는 것과 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 형광제를 피험자에게 투여하는 임의의 단계를 배제할 수 있다.
형광제는 동결 건조된 분말 (lyophilized powder), 고체 또는 액체로서 제공될 수 있다. 소정의 실시예들에서, 형광제는 멸균 주사기로 멸균 유체를 투여함으로써 적합한 농도로 재구성되는 것을 허용할 수 있는 바이알 (vial) (예컨대, 멸균 바이알)에 제공될 수 있다. 재구성은 임의의 적절한 담체 (carrier) 또는 희석제 (diluent)를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 형광제는 투여 직전에 물로 재구성될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 형광제를 용액에서 유지시킬 임의의 희석제 또는 담체가 사용될 수 있다. 예로서, 형광제가 ICG인 소정의 실시예들에서, 이는 물로 재구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 형광제가 재구성되면, 이는 추가의 희석제들 및 담체들과 혼합될 수 있다. 일부 실시예들에서, 형광제는 또 다른 분자, 예컨대, 단백질, 펩티드, 아미노산, 합성 중합체 또는 당 (sugar)과 결합되어 예컨대 용해도, 안정성, 이미징 속성들 또는 이들의 조합을 향상시킬 수 있다. 추가의 완충제들 (buffering agent)은 Tris, HCl, NaOH, 인산염 완충액, HEPES를 포함하여 옵션으로 추가될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 형광제는 혈액에서 원하는 순환 농도를 달성하기 위해 다양한 농도들로 투여될 수 있다. 예를 들어, 형광제가 ICG일 시에, 이는 혈액에서 약 5μM 내지 약 10μM의 순환 농도를 달성하기 위해 약 2.5mg/mL의 농도로 투여될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 형광제의 투여에 대한 상한치 농도는 형광제가 순환 혈액에서 임상적으로 독성이 되는 농도이고, 하한치 농도는 순환 혈액에서 형광제를 검출하기 위한 도구적 검출 한계이다. 다양한 다른 실시예들에서, 형광제의 투여에 대한 상한치 농도는 형광제가 자가 - 퀀칭 (self-quenching)되는 농도이다. 추가 실시예들에서, 형광제의 투여에 대한 하한치 농도는 형광제가 종래의 이미징 기술이 검출되기에 너무 어려워지는 농도이다. 예를 들어, 형광제가 ICG일 시에, 형광제의 순환 농도는 2 μM 내지 약 10 mM의 범위일 수 있다.
조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법은 조직 볼륨을 통한 혈액의 박동 흐름 동안 시변 광 세기 신호를 획득하는 단계를 더 포함한다. 다양한 실시예들에서, 박동 흐름은 (예컨대, 혈액 펌프를 사용함으로써) 심장박동 또는 모의 심장박동에 의해 생성될 수 있는 심혈관 압력 맥박으로부터 일어난다. 박동 흐름은 이완기 및 수축기를 포함한다. 더욱이, 이완기 및 수축기는 종래의 광전용적맥파와 유사하다.
상기 방법은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정을 제공하기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호 (예컨대, 시변 형광의 광 세기 신호)를 프로세싱하는 단계를 여전히 더 포함하며, 변형된 비어-램버트 법칙은 이완기 및 수축기에 적용된다. 방출된 형광의 광에 대한 변형된 비어-램버트 법칙은 다음과 같이 기재될 수 있다:
Figure pct00002
여기에서, ΔL은 주어진 조직 볼륨 내의 총 혈액 층 두께의 변화이고, Ie는 상기 형광제를 여기시키는 여기 광의 세기이고, Φ는 상기 형광제의 양자 효율이고, Im은 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 이완기 최소 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고, Ip는 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 수축기 최대 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고, ε는 상기 형광제에 대한 몰 흡수 계수이며, 그리고 C는 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도이다.
도 2에서 입증된 바와 같이, 전혈 (whole blood)에서 ICG 염료에 대한 방출 스펙트럼은 염료의 각각의 서로 다른 몰 농도에 대해 서로 다르다. 다양한 실시예들에서, 형광제의 순간 몰 농도는 형광제의 형광 방출 스펙트럼의 농도-조정 변화를 활용하여 결정된다. 농도-조정 변화는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 단조로운 스펙트럼 이동을 포함한다.
다양한 실시예들에서, 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화를 활용하는 단계는 (예컨대, 도 3에 도시된 바와 같이) 형광제의 형광 방출 스펙트럼의 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들을 선택하는 단계, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들 각각 내의 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 제 1 및 제 2 세기들을 획득하는 단계, 상기 제 1 및 제 2 세기들의 비율을 계산하는 단계, 및 상기 계산된 비율로부터 상기 변형된 비어-램버트 법칙에서 C에 대한 값을 도출하는 단계를 포함한다.
다양한 실시예들에서, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 다수의 방식들로 선택될 수 있다. 일 실시예에 따라서, 상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 단조롭게 변화되고 (증가 또는 감소), 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 변화되지 않도록 선택된다. 예를 들어, 도 3에 도시된 바와 같이, 범위 B에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 형광제의 농도가 증가함에 따라 명목상으로 변하지 않을 것이다. 더욱이, 범위 A에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 C에 따라 감소할 것이다. 결과적으로, A/B로부터의 대역들의 세기들의 비율은 C에 따라 감소될 것이다.
또 다른 실시예에 따르면, 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 제 1 및 제 2 세기들이 C에 따라 단조롭게 감소되지만 서로 다른 비율로 감소되도록 선택된다. 예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같이, 범위 B에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 C에 따라 감소되지만, 범위 A에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 C에 따라 보다 느리게 감소될 것이다. 결과적으로, A/B로부터의 대역들의 세기들의 비율은 C에 따라 감소될 것이다.
여전히 또 다른 실시예에 따르면, 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은 제 1 세기가 C에 따라 단조롭게 증가되며, 그리고 제 2 세기가 C에 따라 단조롭게 감소되도록 선택된다. 예를 들어, 도 5에 도시된 바와 같이, 범위 B에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 C에 따라 증가되지만, 범위 A에서 선택된 임의의 대역들에 대한 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 세기는 C에 따라 감소될 것이다. 결과적으로, A/B로부터의 대역들의 세기들의 비율은 C에 따라 감소하지만, 이전 실시예들보다 큰 비율로 그렇게 이행될 것이다.
다양한 실시예들에서, 예를 들어, 형광제가 ICG일 시에, 제 1 스펙트럼 대역은 약 780 nm 내지 약 835 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함하며, 그리고 제 2 스펙트럼 대역은 약 835 nm 내지 약 1000 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함한다.
다양한 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같은 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들을 선택함으로써, 비율에서의 임상적으로 식별 가능한 변형은 순환 혈액에서 형광제의 임상적으로 예상되는 농도들의 범위에 걸쳐 달성되고, 이로써 형광제의 순간 몰 농도 C가 결정될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 상기 방법은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 생물학적 파라미터, 생리학적 파라미터, 진단 파라미터, 병리학적 파라미터 또는 이들의 조합에 서로 관련시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 상기 방법은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치로부터 생물학적 파라미터, 생리학적 파라미터, 진단 파라미터, 병리학적 파라미터 또는 이들의 파라미터의 변화의 측정치를 도출하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시예들에서, 생물학적 파라미터, 생리학적 파라미터, 진단 파라미터, 병리학적 파라미터 또는 이들의 조합의 예시들은 조직의 지표 또는 소정의 조건, 피험자의 조건 또는 이들의 조합 (예컨대, 아테롬성 동맥 경화증 (atherosclerosis), 산소 공급, 심박출량)인 것들을 포함한다.
다양한 다른 실시예들에서, 상기 방법은 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 생리학적 파라미터, 진단 파라미터 또는 병리학적 파라미터에 서로 관련시키는 것을 배제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 장치가 제공된다. 장치는 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 수단, 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호를 획득하는 획득 수단 (상기 박동 흐름은 예를 들어 혈액 펌프와 같은 심장박동에 의해 또는 심장박동을 시뮬레이션하는 수단에 의해 예를 들어 야기될 수 있음) - 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐, 및 상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 프로세싱 수단을 포함한다. 변형된 비어-램버트 법칙은 방법 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같이, 다음을 얻기 위해 이완기 및 수축기에 적용된다:
Figure pct00003
장치의 다양한 실시예들에서, 형광제의 순간 몰 농도 C는 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 단조로운 스펙트럼 이동을 포함하여, 농도-조정 변화의 활용에 의해 결정된다. 다양한 실시예들에서, 상기 활용은 형광제의 형광 방출 스펙트럼의 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들의 선택, 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들 각각 내의 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 제 1 및 제 2 세기들의 획득, 제 1 및 제 2 세기들의 비율의 계산, 및 상기 비율로부터의 C에 대한 값의 도출을 포함한다.
일 실시예에 따라서, 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들의 선택은 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 단조롭게 변화되고, 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 변화되지 않도록 하는 것이다. 또 다른 실시예에 따르면, 제 1 및 제 2 세기들은 C에 따라 서로 다른 비율들로 단조롭게 증가된다. 여전히 또 다른 실시예에 따르면, 제 1 세기는 C에 따라 단조롭게 증가되고, 제 2 세기는 C에 따라 단조롭게 감소된다. 이들 실시예들에 대한 예시들은 도 3 내지 5에 도시된다. 다양한 실시예들에서, 제 1 스펙트럼 대역은 약 780 nm 내지 약 835 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함하며, 그리고 제 2 스펙트럼 대역은 약 835 nm 내지 약 1000 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함한다.
도 6을 참조하면, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하기 위한 장치 (10)의 예시적인 실시예가 개략적으로 도시된다. 장치 (10)는 조직 볼륨 내의 혈액의 형광제 (14)를 여기시키는 여기 수단 (12), 조직 볼륨을 통한 혈액의 박동 흐름 동안 시변 광 세기 신호를 획득하는 획득 수단 (16), 및 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 제공하기 위해, 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 프로세싱 수단 (18)을 포함한다.
다양한 실시예들에서, 여기 수단 (12)은 예를 들어, 형광제 (14)를 여기시키기 위한 적합한 세기 및 적합한 파장을 가진 여기 광을 생성하도록 동작 가능하게 구성된 형광 여기 소스를 포함한 조명 모듈을 포함한다. 도 7은 일 실시예에 따른 예시적인 조명 모듈 (20)을 도시한다. 조명 모듈 (20)은 형광제 (14) (미도시)를 여기시키기 위한 여기 광을 제공하는 레이저 다이오드 (22) (예컨대, 하나 이상의 광 결합 다이오드 레이저들 등을 포함할 수 있음)를 포함한다. 다양한 실시예들에서 사용될 수 있는 여기 광의 다른 소스들의 예시들은 하나 이상의 LED들, 아크 램프들, 또는 혈액에서 형광제 (14)를 여기시키기에 충분한 세기 및 적절한 파장의 다른 조명 기술들을 포함한다. 예를 들어, 형광제 (14)가 근적외선 여기 및 방출 특성들을 갖는 형광 염료인, 혈액 내의 형광제 (14)의 여기는 하나 이상의 793 nm의 전도 냉각식 단일 막대, 독일 DILAS Diode Laser Co로부터의 광섬유 결합 레이저 다이오드 모듈들을 사용하여 수행될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 여기 광의 소스로부터 출력된 광은 조직 관심 영역을 조명하는데 사용되는 출력을 형상화하고 안내하기 위해 광학 요소 (즉, 하나 이상의 광학 요소들)를 통해 투사될 수 있다. 형상화 광학기기들은 형광 방출 획득 모듈의 전체 시야에 실질적으로 걸쳐 평평한 필드를 확보하기 위해, 하나 이상의 렌즈들, 광 가이드들, 및/또는 회절 요소들로 구성될 수 있다. 특정 실시예들에서, 형광 여기 소스는 형광제 (14) (예컨대, ICG와 같은 형광 염료)의 흡수 최대에 가까운 파장에서 방출하도록 선택된다. 예를 들어, 도 7의 조명 모듈 (20)의 실시예를 참조하면, 레이저 다이오드 (22)로부터의 출력 (24)은 하나 이상의 포커싱 렌즈들 (26)을 통과하고, 그 후에 예를 들어 보통 미국 Newport Corporation에서 구입 가능한 광 파이프들과 같은 균질화 광 파이프 (28)을 통과한다. 최종적으로, 광은 예를 들어 또한 미국 Newport Corporation으로부터 구입 가능한 그라운드 유리 회절 요소들과 같은 광학 회절 요소 (32) (즉, 하나 이상의 광학 확산기들)를 통과한다. 레이저 다이오드 (22) 그 자체에 대한 파워는 예를 들어 미국 Lumina Power Inc.로부터 구입 가능한 것과 고전류 레이저 드라이버에 의해 제공된다. 레이저는 이미지 획득 과정 중에 펄스 모드로 동작될 수 있다. 이러한 실시예에서, 고체 상태의 포토다이오드 (30)와 같은 광학 센서는 조명 모듈 (20)에 통합되어 다양한 광학 요소들로부터의 산란 반사 또는 확산 반사를 통해 조명 모듈 (20)에 의해 생성된 조명 세기를 샘플링한다. 다양한 실시예들에서, 추가 조명 소스들은 모듈을 관심 영역에 걸쳐 정렬 및 위치시킬 시에 안내를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
도 6을 다시 참조하면, 다양한 실시예들에서, 획득 수단 (16)은 예를 들어, 형광제 (14)로부터 형광 신호 (예컨대, 시변 광 세기 신호)를 획득하기 위한 형광 방출 획득 모듈을 포함하며, 상기 형광 방출 획득 모듈은 이미지 센서를 포함한다. 도 8을 참조하면, 형광제 (14) (미도시)로부터 시변 광 세기 신호와 같은 형광 신호를 획득하기 위한 형광 방출 획득 모듈 (40)의 예시적인 실시예가 도시된다. 도 8에 도시된 바와 같이, 혈액 내의 형광제 (14) (미도시)로부터의 형광 방출 (42)은 이미징 광학기기들 (48a, 48b 및 48c)의 시스템을 사용하여 수집되고 2D 고체 상태 이미지 센서 (예컨대, 이미지 센서 (44) 및 이미지 센서 (46)) 상에 포커싱된다. 고체 상태 이미지 센서는 전하 결합 디바이스 (CCD), CMOS 센서, CID 또는 유사한 2D 센서 기술일 수 있다. 광학 필터 (50) (다양한 배치들의 복수의 광학 필터들을 포함할 수 있음)는 잔류 및 반사된 여기 광을 제거하고 형광 방출만이 이미지 센서들 (44 및 46)에 기록되는 것을 확보하는데 사용된다. 이러한 실시예에서, 이색성 광학 필터 (dichroic optical filter, 52)는 형광제 (14)의 형광 방출 스펙트럼을 2 개의 스펙트럼 채널들 (예컨대, 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들)로 분할하는데 사용된다. 이러한 실시예에서, 이색성 광학 필터 (52)는 총 형광 방출이 2 개의 스펙트럼 채널들 사이에서 일반적으로 동등하게 분할되도록, 그리고 단파장 채널이 형광 방출 최대치와 같거나 짧은 파장들의 광을 수집하고 장파장 채널이 형광 방출 최대치와 같거나 긴 광을 수집하도록 설계된다. 이미지 센서들 (44, 46)에 의해 변환된 광학 신호로부터 야기되는 전하는, 형광 방출 획득 모듈 (40)에서 적절한 판독 및 증폭 전자기기들에 의해 디지털 및 아날로그 비디오 신호들 둘 다를 포함한 전기 비디오 신호로 변환된다.
도 8에 도시된 실시예에서는 2 개의 이미지 센서들 (44 및 46)만이 활용되지만, 2 개의 스펙트럼 대역들의 바람직한 선택 - 하나의 대역에서의 파장들에 걸친 형광 방출이 형광제 농도에 따라 단조롭게 증가되고 또 다른 대역에서의 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출은 도 5에 도시된 바와 같이 형광제 농도에 따라 단조롭게 감소됨 -은 2 개의 센서들에 의해 변환된 신호들을 두 가지 유익한 방식들로 활용하는 가능성을 가능하게 한다. 우선, 2 개의 이미지 센서들 (44, 46)로부터의 신호는 총 형광 이미지 신호 세기를 얻기 위해 결합될 수 있다. 이는 최고 품질 (최저 노이즈)의 형광 이미지가 생성되는 것을 가능하게 할 것이다. 두 번째로, 이들 2 개의 스펙트럼 대역들로부터의 이미지 신호는 혈액 내의 형광제 (14)의 순간 몰 농도를 결정하기 위해, 픽셀 단위 (pixel by pixel) 기반으로 비례될 수 있다. 몰 농도는 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 결정하는데 필수적인 파라미터이다. 2 개의 이미지 센서들 (44 및 46)로부터의 이미지들은 픽셀 단위 기반으로 동일한 시야를 나타낸다. 더욱이, 도 9에 도시된 바와 같은 비율의 변형 범위가 증가되고, 형광제 (14)의 순간 농도의 결정은 결과적으로 다양한 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같이 스펙트럼 대역들의 선택을 활용함으로써 더욱 정확해진다.
도 6을 다시 참조하면, 다양한 실시예들에서, 프로세싱 수단 (18)은, 예를 들어 시변 광 세기 신호들을 분석하고 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 플레디스모그래픽 산출 (plethesmographic computation)을 위한 계산들을 수행하고 계산된 정보를 적절한 디스플레이 및/또는 기록 디바이스, 또는 이들의 조합으로 출력하는 프로세서 모듈 (미도시)을 포함한다. 다양한 실시예들에서, 프로세서 모듈은 예를 들어, 태블릿, 랩탑, 데스크탑, 네트워크 컴퓨터 또는 전용 독립형 마이크로프로세서와 같은 임의의 컴퓨터 또는 컴퓨팅 수단을 포함한다. 입력들은, 예를 들어, 도 8에 도시된 방출 획득 모듈 (40)의 이미지 센서들 (44, 46)로부터, 도 7의 조명 모듈 (20) 내의 고체 상태 포토다이오드 (30)로부터, 그리고 풋 스위치 및 원격 제어와 같은 임의의 외부 제어 하드웨어로부터 취해진다. 출력은 레이저 다이오드 드라이버, 및 광학 정렬 보조기기들에 제공된다. 다양한 실시예들에서, 프로세서 모듈은 획득된 데이터의 후-프로세싱을 가능하게 하기 위해, 이미지 시퀀스들을 하드 디스크 또는 플래시 메모리와 같은 내부 메모리에 저장하는 능력을 가질 수 있다. 다양한 실시예들에서, 프로세서 모듈은 다양한 요소들의 제어를 가능하게 하고 조명 및 센서 셔터들의 정확한 타이밍을 확보하는 내부 클록을 가질 수 있다. 다양한 다른 실시예들에서, 프로세서 모듈은 또한 사용자 입력, 및 출력의 그래픽 디스플레이를 제공할 수 있다.
다양한 다른 실시예들에서, 도 6에 도시된 장치 (10)는 도 10에 도시된 바와 같이 형광제 (14) (미도시)의 형광 여기를 위한 여기 수단 (12A)을 대안적으로 포함할 수 있다. 여기 수단 (12A)은 형광제 (14) (미도시)를 여기시키는 여기 광을 제공하는 제 1 여기 소스 (90) 및 제 2 여기 소스 (92)를 포함한 조명 모듈을 포함한다. 각각의 여기 소스로부터의 출력은 이전 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같이 빔 형상화 및 평활화 광학기기들을 통과한다. 이러한 실시예에서, 획득 수단 (미도시)은 이전 실시예들과 관련하여 설명된 것들과 유사한 형광 수집 및 이미징 광학기기들, 나아가 잔류 및 반사된 여기 광 (미도시)의 거부를 위한 광학 필터로 구성된 형광 방출 획득 모듈을 포함한다. 이러한 광학기기들의 시스템은 바람직하게 각각의 프레임에서 프로세싱 모듈에 의해 판독되는 단일 고체-상태 이미지 센서 상에, 수집된 형광을 포커싱한다.
동작에서, 그리고 도 6 내지 8의 실시예들을 계속 참조하면, 피험자는 관심 영역이 조명 모듈 (20)을 포함한 여기 수단 (12), 및 장치 (10)의 형광 방출 획득 모듈 (40)을 포함한 획득 수단 (16) 둘 다 아래에 위치되도록, 그리고 조명 모듈 (20)이 실질적으로 관심 영역 전체에 걸쳐 실질적으로 균일한 조명 필드를 생성하도록 위치된다. 다양한 실시예들에서, 형광제 (14)를 피험자에게 투여하기 전에, 백그라운드 추론을 위해 관심 영역의 이미지가 획득될 수 있다. 예를 들어, 이를 이행하기 위해, 오퍼레이터는 원격 스위치 또는 풋-제어부를 누름으로써 또는 도 6의 장치 (10)의 프로세싱 수단 (18)의 프로세싱 모듈 (미도시) 상의 키보드를 통해 이미지 획득 절차를 개시할 수 있다. 결과적으로, 여기 소스 (예컨대, 도 7에서 조명 모듈 (20)의 레이저 다이오드 (22))는 턴 온되고 이미지 센서들 (예컨대, 도 8에서 형광 방출 획득 모듈 (40)의 이미지 센서들 (44, 46))에 대한 셔터 스퀀스를 시작한다. 본 실시예의 펄스 모드에서 동작될 시에, 이미지 센서들 각각은 레이저 펄스들과 동시에 판독된다. 이러한 방식으로, 최대 형광 방출 세기가 기록되고 신호 대 잡음비가 최적화된다. 이러한 실시예에서, 형광제 (14)는 피험자에게 투여되고 동맥 흐름을 통해 관심 영역으로 전달된다. 이미지 획득은 예를 들어, 형광제 (14)의 투여 직후에 개시되며, 그리고 실질적으로 전체 관심 영역으로부터 귀환된 형광의 이미지들은 형광제 (14)의 진입 동안 획득된다. 관심 영역으로부터의 형광 방출은 형광 방출 획득 모듈 (40)의 앞면 이미징 광학기기들에 의해 수집된다. 잔류 및 반사된 여기 광은 광학 필터들 (예컨대, 도 8의 광학 필터 (50))에 의해 감쇠된다.
도 8의 실시예에서, 이색성 광학 필터 (52)는 다양한 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같이, 획득된 총 형광을 2 개의 선택된 스펙트럼 채널들로 분할하는데 사용된다. 단일 노출시, 각각의 센서 (44 및 46)에 의해 기록된 이미지들이 판독되고, 도 6에 도시된 장치 (10)의 프로세싱 수단 (18)의 프로세서 모듈 (미도시)로 전송된다. 다양한 실시예들에서, 프로세서 모듈은 관류의 임의의 계산들을 수행하기 이전에 다수의 연이은 프레임들에 걸쳐서 뿐만 아니라, 각각의 프레임의 인접 픽셀들에 걸쳐서 평균화를 수행할 수 있다. 2 개의 스펙트럼 채널들 각각에 기록된 이미지들은 비교되고, 각 채널의 형광 세기 비율은 시야의 커널 (kernel)을 통해 계산된다. 커널은 시야에서 단일 픽셀 또는 픽셀들의 어레이일 수 있다. 계산된 비율 및 장치의 이전 교정에 기반하여, 커널 내의 ICG 농도가 계산된다. 그 후, 이미지 센서들 (44, 46) 둘 다로부터의 결합된 신호는 도 7의 조명 모듈 (20) 내의 샘플링 고체 상태 포토다이오드 (32)에 의해 측정된 바와 같은 광학 조명 세기의 측정과 함께 사용되어, 총 형광 세기를 계산하고, 다양한 실시예들과 관련하여 기술된 바와 같이 변형된 비어-램버트 법칙의 적용을 통해 커널에서 혈액의 볼륨을 결정한다. 이러한 프로세싱은 실질적으로 전체 시야에 걸쳐 반복되고, 관류 (혈류)의 결과 측정은 예를 들어 그레이스케일 또는 거짓 컬러 이미지와 같이 필요에 따라 사용자에게 디스플레이되거나 추후 분석을 위해 저장된다.
여전히 추가 양태들에서, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 키트가 제공되고, 상기 키트는 다양한 실시예들과 관련하여 상기에서 기술된 바와 같은 장치, 및 예를 들어, 다양한 실시예들과 관련하여 상기에서 기술된 바와 같은 ICG 등의 형광제를 포함한다.
여전히 추가 양태들에서, 피험자의 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법에 사용되는 형광제가 제공되고, 상기 방법의 다양한 양태들은 상술된 바와 같다.
본 발명이 도시되고 상세하게 기술된 다양한 실시예들과 관련하여 예시 및 기술되었지만, 본 발명은 다양한 변형 및 구조적 변화들이 본 발명의 권리 범위로부터 임의의 방식으로 벗어남 없이 이루어질 수 있기 때문에, 도시된 세부 사항에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 예시된 실시예들, 나아가 본 발명의 다른 실시예들의 동작들의 형태, 구성 요소들의 배치, 단계들, 세부 사항들 및 동작 순서는 본 발명의 권리 범위로부터 임의의 방식으로 벗어남 없이 이루어질 수 있고, 이러한 설명을 참조하여 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구 범위가 그러한 변형들 및 실시예들을 포괄할 것이되, 이들이 본 발명의 진정한 권리 범위 내에 속해 있을 시에, 포괄할 것임이 고려된다. 용어들 "예를 들어" 및 "그러한", 및 그 문법적 등가물에 대해, "및 제한 없이 (and without limitation)" 문구는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 다음에 따른 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태들은 ("a", "an" 및 "the") 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다.

Claims (21)

  1. 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 (time-varying change)를 측정하는 장치에 있어서,
    상기 혈액 내의 형광제 (fluorescence agent)를 여기시키는 여기 수단;
    상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호를 획득하는 획득 수단 - 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파 (photoplethysmogram)와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐; 및
    상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 프로세싱 수단;을 포함하며,
    변형된 비어-램버트 법칙은:
    ΔL = ln[(Ie Φ - Im / Ie Φ - Ip)](εC)-1
    을 얻기 위해 상기 이완기 및 수축기에 적용되고,
    여기에서:
    ΔL은 주어진 조직 볼륨 내의 총 혈액 층 (aggregate blood layer) 두께의 변화이고,
    Ie는 상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 광의 세기이고,
    Φ는 상기 형광제의 양자 효율이고,
    Im은 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 이완기 최소 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    Ip는 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 수축기 최대 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    ε는 상기 형광제에 대한 몰 흡수 계수이며,
    C는 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도인, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 여기 수단은, 형광 여기 소스를 포함한 조명 모듈을 포함하고,
    상기 형광 여기 소스는 상기 형광제를 여기시키기에 적합한 세기 및 적합한 파장을 가진 여기 광을 발생시키도록 동작 가능하게 구성되는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 형광 여기 소스는 제 1 여기 소스 및 제 2 여기 소스을 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    상기 조명 모듈은, 상기 피험자의 조직 볼륨을 포함한 관심 영역에 걸쳐 상기 여기 광의 균일한 필드를 제공하기 위해, 상기 조명 모듈에서 빠져나가는 여기 광을 형상화 및 안내하도록 동작 가능하게 구성된 광학 요소를 더 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 광학 요소는 렌즈, 광 가이드, 회절 요소, 또는 이들의 조합을 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 획득 수단은 이미지 센서를 포함하는 형광 방출 획득 모듈을 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 형광 방출 획득 모듈은 상기 형광제에 의해 생성된 시변 광 세기 신호를 상기 이미지 센서에 캡쳐, 필터 및 유도하도록 동작 가능하게 구성된 이미지 센서 앞에 배치된 광학 요소를 더 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로세싱 수단은 프로세서 모듈을 포함하고, 상기 프로세서 모듈은 상기 형광제로 하여금 상기 시변 광 세기 신호를 생성하도록 하는 수단의 동작을 제어하고, 상기 시변 광 세기 신호를 획득하도록 하는 수단의 동작을 제어하고, 또는 상기 동작들의 조합을 제어하도록 동작 가능하게 구성되는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치.
  9. 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 키트에 있어서,
    상기 키트는 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치, 및 형광제를 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 키트.
  10. 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법에 있어서,
    상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 단계;
    상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호를 획득하는 단계 - 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐; 및
    상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 단계를 포함하며,
    변형된 비어-램버트 법칙은:
    ΔL = ln[(Ie Φ - Im / Ie Φ - Ip)](εC)-1
    을 얻기 위해 상기 이완기 및 수축기에 적용되고,
    여기에서:
    ΔL은 주어진 조직 볼륨 내의 총 혈액 층 두께의 변화이고,
    Ie는 상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 광의 세기이고,
    Φ는 상기 형광제의 양자 효율이고,
    Im은 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 이완기 최소 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    Ip는 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 수축기 최대 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    ε는 상기 형광제에 대한 몰 흡수 계수이며,
    C는 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도인, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 방법.
  11. 청구항 10 또는 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항 또는 청구항 9에 있어서,
    C는 상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼에서 농도-조정 변화를 활용함으로써 결정되는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 농도-조정 변화는 상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼에 스펙트럼 이동 (spectral shift)을 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  13. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서,
    상기 활용하는 단계는:
    상기 형광제의 형광 방출 스펙트럼의 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들을 선택하는 단계;
    상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들 각각 내의 파장들에 걸쳐 적분된 형광 방출의 제 1 및 제 2 세기들을 획득하는 단계;
    상기 제 1 및 제 2 세기들의 비율을 계산하는 단계; 및
    상기 비율로부터 C에 대한 값을 도출하는 단계;를 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 스펙트럼 대역들은:
    (i) 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 단조롭게 변화되고, 상기 제 1 및 제 2 세기들 중 하나가 C에 따라 변화되지 않도록;
    (ii) 상기 제 1 및 제 2 세기들이 C에 따라 단조롭게 증가되지만 서로 다른 비율로 증가되도록; 또는
    (iii) 상기 제 1 세기가 C에 따라 단조롭게 증가되고, 상기 제 2 세기는 C에 따라 단조롭게 감소되도록, 선택되는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  15. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
    상기 제 1 스펙트럼 대역은 약 780 nm 내지 약 835 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함하며, 그리고 상기 제 2 스펙트럼 대역은 약 835 nm 내지 약 1000 nm, 또는 이들의 하위 세트의 범위의 파장들을 포함하는, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  16. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항, 청구항 9 또는 청구항 10 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 형광제는 인도시아닌그린 (indocyanine green, ICG)인, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 C의 범위는 약 2 μM 내지 약 10 mM인, 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화 측정 장치 또는 방법 또는 키트.
  18. 피험자의 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화를 측정하는 방법에 사용되는 형광제에 있어서, 상기 방법은:
    상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 단계;
    상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름 동안에 시변 광 세기 신호를 획득하는 단계 - 상기 박동 흐름은 종래의 광전용적맥파와 유사한 이완기 및 수축기를 가짐; 및
    상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 얻기 위해 상기 획득된 시변 광 세기 신호를 프로세싱하는 단계를 포함하며,
    변형된 비어-램버트 법칙은:
    ΔL = ln[(Ie Φ - Im / Ie Φ - Ip)](εC)-1
    을 얻기 위해 상기 이완기 및 수축기에 적용되고,
    여기에서:
    ΔL은 주어진 조직 볼륨 내의 총 혈액 층 두께의 변화이고,
    Ie는 상기 혈액 내의 형광제를 여기시키는 여기 광의 세기이고,
    Φ는 상기 형광제의 양자 효율이고,
    Im은 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 이완기 최소 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    Ip는 상기 조직 볼륨을 통하여 상기 혈액의 박동 흐름의 수축기 최대 동안에 상기 시변 광 세기 신호의 세기이고,
    ε는 상기 형광제에 대한 몰 흡수 계수이며,
    C는 상기 혈액 내의 형광제의 순간 몰 농도인, 형광제.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 형광제는: 인도시아닌그린 (ICG); 플루오레세인 이소티오시아네이트 (fluorescein isothiocyanate); 로다민 (rhodamine), 피코에리트린 (phycoerythrin); 피코시아닌 (phycocyanin); 알로피코시아닌 (allophycocyanin); o-프탈데히드 (phthaldehyde); 플루오르카민 (fluorescamine); 로즈 벵골 (rose Bengal); 트리판 블루 (trypan blue); 플루오르-골드 (fluoro-gold)로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상의 형광 염료들, 또는 이들의 유사체 또는 유도체를 포함하는, 형광제.
  20. 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서,
    상기 방법은 상기 피험자에 상기 형광제를 투여하는 단계를 포함하는, 형광제.
  21. 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 조직 볼륨 내의 혈액량의 시변 변화의 측정치를 생리학적 파라미터, 진단 파라미터, 병리학적 파라미터 또는 이들의 조합에 서로 관련시키는 단계를 더 포함하는, 형광제.
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