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KR20160124787A - 항-pcsk9∼glp-1 융합체 및 사용 방법 - Google Patents

항-pcsk9∼glp-1 융합체 및 사용 방법 Download PDF

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KR20160124787A
KR20160124787A KR1020167024260A KR20167024260A KR20160124787A KR 20160124787 A KR20160124787 A KR 20160124787A KR 1020167024260 A KR1020167024260 A KR 1020167024260A KR 20167024260 A KR20167024260 A KR 20167024260A KR 20160124787 A KR20160124787 A KR 20160124787A
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KR
South Korea
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ser
gly
thr
val
leu
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167024260A
Other languages
English (en)
Inventor
안토니 셀레스트
마띠유 초도르지
앤드루 뷰캐넌
크리스티나 론디논
조지프 그림스비
피터 라븐
조나단 시먼
데이비드 페어먼
Original Assignee
메디뮨 엘엘씨
메디뮨 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메디뮨 엘엘씨, 메디뮨 리미티드 filed Critical 메디뮨 엘엘씨
Publication of KR20160124787A publication Critical patent/KR20160124787A/ko
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Abstract

본원은 항-PCSK9∼GLP-1 융합체 및 사용 방법을 제공한다.

Description

항-PCSK9∼GLP-1 융합체 및 사용 방법{ANTI-PCSK9∼GLP-1 FUSIONS AND METHODS FOR USE}
본 발명은 항-PCSK9∼GLP-1 융합체 및 사용 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 보다 더 높은 심혈관 이환율 및 사망률과 관련되어 있다. 고혈압, 고지혈증 및 당뇨병은 심혈관 질환의 증가된 위험과 독립적으로 관련되어 있다. 2형 당뇨병을 갖는 대상체는 당뇨병을 갖지 않은 대상체에 비해 심혈관 질환의 2배 내지 4배 증가된 위험에 있다.
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 대사적 이점 및 심혈관 이점을 갖는 다면발현성(pleiotropic) 펩티드로서 공지되어 있다. 이것은 상이한 조직들에서 프로세싱되어, 당(glucose) 항상성, 인슐린 분비, 위 비움 및 장 성장뿐만 아니라 식품 섭취의 조절을 비롯한 매우 다양한 생리학적 기능들에 관여하는 글루카곤, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(oxyntomodulin)(OXM)을 비롯한 다수의 상이한 전구글루카곤 유래의 펩티드들을 형성하는 158-아미노산 전구체 폴리펩티드인 예비전구글루카곤으로부터 유래된다. GLP-1은 전구글루카곤의 아미노산 72부터 108(예비전구글루카곤의 92부터 128)에 상응하는 37-아미노산 펩티드로서 생성된다. 우세한 생물학적 활성 형태는 식사 후에 장에서 생성되고 풍부한 내생성 프로테아제(protease)-DPP4에 의해 급속히 분해되는 30-아미노산 펩티드 호르몬(GLP-1(7-37) 산)이다(Baggio, L. and Drucker, D., Gasteroenterology, 132:2131-2157 (2007)).
GLP-1 수용체에서 아고니스트(agonist)로서 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체는 저혈당 조절, 예를 들면, 2형 당뇨병에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 리라글루타이드(liraglutide)(노보 노르디스크(Novo Nordisk)로부터의 빅토자(Victoza)®), 둘라글루타이드(dulaglutide)(일라이 릴리(Eli Lilly)), 바이두레온(Bydureon)(AZ/BMS), 알리블루타이드(Aliblutide)(GSK) 및 엑세나타이드(Exenatide)(일라이 릴리/아밀린(Amylin)으로부터의 바이에타(Byetta)®)를 비롯한 일부 GLP-1 유사체들이 시판되고 있고 2형 당뇨병의 치료를 위해 개발되고 있다.
GLP-1 요법의 시작 후 주요 부작용들 중 하나는 위장 부작용, 특히 구역질(nausea)이다. 이 부작용은 일시적이고 시간의 경과에 따라 해소되고 용량 상승에 의해 경감될 수 있다. 그러나, 요법은 위장 부작용을 견딜 수 있는 환자로 한정된다.
PCSK9는 LDL 콜레스테롤 감소를 위한 비효소적 표적이고 PCSK9 돌연변이는 LDL 콜레스테롤 및 관상 심장 질환에서의 감소와 상호관련되어 있다(Cohen JC, N Engl J Med, 354:1264 (2006)). PCSK9 항체는 스타틴으로 치료받은 환자에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 다수의 후보들이 임상 심사를 받고 있다.
당뇨병 및 심혈관 질환에 대한 복수의 개별 치료들이 존재하지만, 상기 두 질환 상태들(및 당뇨병과 심혈관 질환 사이의 관계)을 해결하기 위한 단일 약학 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 이중 활성을 갖는 단일 약학 화합물의 제공은 부작용 및 환자 순응에서의 어려움을 감소시킬 것이고 개별 환자들에게 유리한 결과를 증가시킬 것이고 건강 관리 시스템에 의해 발생되는 비용을 감소시킬 것이다.
설명에 따르면, GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, 항-PCSK9 항체가 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고 GLP-1 펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자가 개시되어 있다.
한 양태에서, GLP-1 펩티드는 링커 펩티드를 통해 PCSK9 항체에 융합되어 있다.
추가 모드에서, 링커 펩티드는 GLP-1 펩티드의 C-말단에 융합되어 있다.
한 실시양태에서, GLP-1 펩티드는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, GLP-1 펩티드는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
한 모드에서, GLP-1 분자의 Cys18은 링커 펩티드 또는 GLP-1 펩티드 자체와 디설파이드 가교(disulfide bridge)를 형성한다.
한 양태에서, 융합 분자는 동물에서 당(glucose)을 조절하고/하거나 LDL을 감소시킨다. 동물은 인간일 수 있다.
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체의 경쇄에 융합되어 있고, 항-PCSK9 항체가 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고 GLP-1 펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자도 개시되어 있다.
개시된 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 융합 분자를, 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하는 방법이다.
추가 양태는 본원에 기재된 융합 분자를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 모드에서, 대상체에서 저밀도 지단백질(LDL)을 감소시키는 방법은 본원에 기재된 융합 분자를, 이러한 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태는 대상체에서 당을 조절하고 LDL을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기재된 융합 분자를, 이러한 조절 및 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또 다른 양태는 대상체에서 체중 감소를 촉진하고 LDL을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기재된 융합 분자를 이러한 촉진 및 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
한 실시양태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 대사 증후군을 갖는다.
추가 양태는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항체를 포함하는 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 상기 항체의 경쇄에 융합되어 있고 상기 항체가 표적 폴리펩티드에 결합하고 GLP-1 펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자이다.
추가 양태는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항체를 포함하는 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 상기 항체의 경쇄에 융합되어 있고 상기 항체가 표적 폴리펩티드에 결합하고 GLP-1 펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자이다.
일부 양태들에서, GLP-1 분자는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태들에서, 항체는 항-PCSK9 항체이다.
특정 모드에서, 항-PCSK9 항체의 경쇄는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하다. 다른 모드에서, 항-PCSK9 항체의 경쇄는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 추가 모드에서, 항-PCSK9 항체의 중쇄는 서열 번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하다. 일부 양태들에서, 항-PCSK9 항체의 중쇄는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 펩티드 링커는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한다. 이중 활성 융합 분자의 일부 실시양태들에서, GLP-1 분자의 Cys18은 GLP-1 펩티드의 C-말단과 디설파이드 가교를 형성한다.
일부 실시양태들에서, 이중 활성 융합 분자는 당뇨병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태들에서, 이중 활성 융합 분자는 동물에서 당을 조절하고/하거나 LDL을 감소시킨다.
일부 모드들에서, 동물은 인간이다.
일부 실시양태들은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 비해 인간 GLP-1 수용체에서 감소된 효능을 갖는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체에 융합되어 있고 항-PCSK9 항체가 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고 GLP-1 펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 서열 번호 28 또는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드는 서열 번호 4를 포함하는 링커를 사용함으로써 서열 번호 416을 포함하는 아미노산 서열에 융합되어 있다. 추가 실시양태에서, 인간 GLP-1 수용체에서의 효능이 서열 번호 28 또는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 비해 30배 내지 60배 감소되어 있는 제25항 또는 제26항의 이중 활성 융합 분자가 제공된다.
일부 실시양태들은 본원에 기재된 융합 분자를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 모드에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 포괄된다. 다른 모드에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함한다.
일부 실시양태들에서, 융합 분자를 제조하는 방법은 융합 분자의 발현을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 융합 분자를 회수하는 단계를 포함한다.
일부 모드들에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 융합 분자 및 담체를 포함한다. 일부 모드들에서, 키트는 본원에 기재된 조성물을 포함한다.
추가 목적 및 장점은 하기 설명에 부분적으로 기재될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 자명할 것이거나, 실시에 의해 학습될 수 있다. 상기 목적 및 장점은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재된 요소들 및 조합들에 의해 실현될 것이고 달성될 것이다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다가 예시 및 설명만을 위한 것이고 청구범위를 한정하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에 도입되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 한 (여러) 실시양태(들)를 예시하고, 설명과 함께 본원에 기재된 원리를 설명하는 데에 기여한다.
도 1a는 본원에 기재된 이중 작용 융합 분자에 대한 개략도이다. 도 1b 내지 1d는 항체-펩티드 융합 분자의 특정 실시양태들의 다양한 개략도들을 보여준다.
도 1e는 생식세포주 서열 1 내지 46을 갖는 PC9#2 가변 중쇄(DP-7)의 수치적 넘버링을 이용한 정렬을 보여준다. 차이는 흑색 배경과 함께 백색으로 표시되어 있다.
도 1f는 생식세포주 서열 VK1 O18 O8을 갖는 PC9#2 가변 경쇄(DPK1)의 수치적 넘버링을 이용한 정렬을 보여준다. 차이는 흑색 배경과 함께 백색으로 표시되어 있다.
도 2a 내지 2g는 중쇄 N-말단에서 항-PCSK9 항체/GLP-1 펩티드 융합체에 의한 인간 PCSK9와 항-PCSK9 mAb들의 결합의 억제를 보여준다.
도 3a 내지 3g는 경쇄 N-말단에서 항-PCSK9 항체/GLP-1 펩티드 융합체에 의한 인간 PCSK9와 항-PCSK9 mAb들의 결합의 억제를 보여준다.
도 4의 A 및 B는 항체 중쇄(A) 및 경쇄(B)에서 항-PCSK9 항체/GLP-1 펩티드 N-말단 융합체에 의한 인간 GLP-1 수용체의 활성화를 보여준다.
도 5a는 대조군 항체 NIP228과 중쇄 융합된 GLP-1 유사체에 대한 래트에서의 안정성을 보여준다.
도 5b는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘(Exendin)-4 GLP-1 유사체에 대한 래트에서의 안정성을 입증한다.
도 5c는 인간 IgG4 Fc 단편과 융합된 GLP-1 유사체에 대한 마우스에서의 안정성을 입증한다.
도 5d는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 GLP-1 유사체에 대한 마우스에서의 안정성을 입증한다.
도 6은 PCSK9 친화성 및 GLP-1 효능을 보여주기 위한 잠재적 표적 프로파일을 입증한다.
도 7의 A는 도입된 N-글리코실화 컨센서스 모티프(consensus motif)를 갖는 8종의 화합물들에 대한 펩티드 및 링커 아미노산 서열을 제공한다.
도 7의 B는 디설파이드 가교를 도입하는 3종의 화합물들에 대한 펩티드 아미노산 서열을 제공한다.
도 8은 PC9#2_GLP1 분자 및 항-PC9#2 항체, 및 벤치마크(benchmark) 대조군으로서 사용된 GLP-1Fc(G4)의 시각적 표시를 보여준다.
도 9는 대조군 항체 NIP228과 중쇄 융합된 GLP-1 유사체인 NIP228_GLP1_VH의 래트에서의 안정성을 보여준다.
도 10은 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 GLP-1 유사체인 PC9#2_GLP-1_VL의 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 11은 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#3인 PC9#2_DSB#3의 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 12는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 GLP-1 유사체 NGS#7인 PC9#2_NGS#7의 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 13a는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 GLP-1 유사체 NGS#7에 대한 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 13b는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#1에 대한 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 13c는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#3에 대한 마우스에서의 안정성을 보여준다.
도 14a는 벤치마크 화합물 GLP-1-Fc 융합체에 대한 마우스에서의 안정성을 보여준다: 개방된 정사각형: 시간의 경과에 따른 혈청 중의 시험 분자의 농도; 개방된 마름모: 동일한 샘플에 대한 시간의 경과에 따른 "활성" 시험 분자(GLP-1 활성에 의해 측정됨)의 농도.
도 14b는 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#1에 대한 마우스에서의 안정성을 보여준다. 개방된 정사각형: 시간의 경과에 따른 혈청 중의 시험 분자의 농도; 개방된 마름모: 동일한 샘플에 대한 시간의 경과에 따른 "활성" 시험 분자(GLP-1 활성에 의해 측정됨)의 농도.
도 15a는 초기 단백질 A 정제 후 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#1에 대한 분취 SEC 크로마토그램을 제공한다.
도 15b는 초기 단백질 A 정제 후 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#3에 대한 분취 SEC 크로마토그램을 제공한다.
도 16은 초기 단백질 A 정제 후 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#1의 분석 SEC-HPLC 프로파일을 보여준다.
도 17은 시스테인 가교를 도입하는 추가 엑센딘-4 변이체 펩티드의 아미노산 서열을 보여준다. 시스테인 잔기는 흑색으로 표시되어 있고, 다른 돌연변이된 잔기는 밑줄로서 표시되어 있고, C-말단 캡(cap)에 있는 추가 글리신 잔기는 회색으로 표시되어 있다.
도 18은 초기 단백질 A 정제 후 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#7에 대한 분취 SEC 크로마토그램을 제공한다.
도 19는 초기 단백질 A 정제 후 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#9에 대한 분취 SEC 크로마토그램을 제공한다.
도 20은 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#7에 대한 래트에서의 안정성을 보여준다.
도 21은 항-PCSK9 항체 PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4 유사체 DSB#9에 대한 래트에서의 안정성을 보여준다.
도 22a는 인간에서 PCSK9 억제에 대한 PCSK9/GLP-1 융합체의 영향의 시뮬레이션을 보여준다.
도 22b는 인간에서 둘라글루타이드(Dulaglutide)와 비교된, GLP-1 아고니즘(agonism) 활성에 대한 PCSK9/GLP-1 융합 분자의 시뮬레이션을 보여준다.
도 23은 PC9_2_DSB#7에 대한 개선된 단량체 프로파일을 보여준다.
도 24는 단회 정맥내 주사 후 래트에서 펩티드/항체 분자의 약동학적 프로파일을 보여준다.
도 25는 경쟁 ELISA를 이용한 인간 PCSK9와 LDL 수용체의 결합의 억제를 입증한다.
도 26은 HepG2 세포에서 LDL 흡수의 인간 PCSK9 의존적 손실의 억제를 보여준다.
도 27은 인간 GLP-1 수용체에서의 효능의 조작된 감소를 보여준다.
도 28a는 항-PCSK9 항체 HS9와 경쇄 융합된 엑센딘-4 GLP-1 유사체 DSB7_V19A에 대한 인간 GLP1r cAMP 분석을 보여준다.
도 28b는 항-PCSK9 항체 HS9와 경쇄 융합된 엑센딘-4 GLP-1 유사체 DSB7_V19A에 대한 래트에서의 안정성을 보여준다.
도 29의 A 내지 D는 cAMP 분석에 의해 측정된, GLP-1 수용체에 대한 융합 분자 HS9_DSB7_V19의 특이성을 보여준다.
도 30a 및 30b는 투여 후 7일째 날을 포함하는 시간의 경과에 따른 우수한 당 조절(도 30a) 및 체중 감소(도 30b)를 보여준다.
도 31은 상이한 링커들을 사용함으로써 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A와 융합된 HS9 항-PCSK9 항체의 인간 PCSK9에의 결합을 보여준다.
도 32는 상이한 링커들을 사용함으로써 항-PCSK9 항체 HS9와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A를 사용한 인간 GLP-1 수용체 활성화를 보여준다.
도 33은 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A와 융합된 항-PCSK9 항체의 인간 PCSK9에의 결합을 보여준다.
도 34는 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A를 사용한 인간 GLP-1 수용체 활성화를 보여준다.
도 35는 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A와 융합된 항-B7-H1 항체 2.7A4의 인간 B7-H1에의 결합을 입증한다.
도 36은 항-B7-H1 항체 2.7A4와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A를 사용한 인간 GLP-1 수용체 활성화를 보여준다.
도 37은 60, 30 또는 10 mg/kg의 단회 정맥내 주사 후 융합 분자 HS9_DSB7_V19A에 대한 래트에서의 안정성을 기술한다.
도 38은 60, 30 또는 10 mg/kg의 HS9_DSB7_V19A의 단회 정맥내 주사 후 래트에서의 유리형 PCSK9 농도를 보여준다.
도 39는 60 mg/kg의 HS9_DSB7_V19A의 단회 피하 주사 후 래트에서의 총 화합물, GLP-1 수용체에서의 활성 화합물 및 유리형 PCSK9 농도를 보여준다.
도 40a 내지 40c는 HS9_DSB7_V19A의 단회 피하 투여의 능력을 확인시켜주는, 경구 당 내성 시험(0일째 날(도 40a), 2일째 날(도 40b), 7일째 날(도 40c))으로부터의 결과를 제공한다.
도 41은 도 40a 내지 40c의 경구 당 내성 시험에서 시간의 경과에 따른 체중 변화를 보여준다.
도 42a 내지 42c는 경구 당 내성 시험(0일째 날(도 42a), 2일째 날(도 42b) 및 7일째 날(도 42c))으로부터의 결과를 보여준다.
도 43은 도 42a 내지 42c의 경구 당 내성 시험에서 시간의 경과에 따른 체중 변화를 제공한다.
도 44는 복강내 당 내성 시험에서 체중 변화를 보여준다.
도 45는 매주 투여된 HS9_DSB7_V19A가 복강내 당 내성 시험에서 비히클 대조군에 비해 4시간 공복 혈당에서의 용량 의존적 감소를 나타내었다는 것을 입증한다.
도 46은 매주 투여된 HS9_DSB7_V19A가 연구 22일째 날 IPGTT에 의해 평가되었을 때 당 내성에서 용량 의존적 개선을 나타내었다는 것을 보여준다.
도 47의 A 및 B는 식이에 의해 유도된 비만 마우스 모델에서 혈당 수준을 보여준다.
도 48의 A 및 B는 식이에 의해 유도된 비만 마우스 모델에서 체중(그램)(도 48a) 및 체중의 % 변화(도 48b)를 보여준다.
도 49는 HS9_DSB7_V19A를 사용한 다회 용량 연구에서 시간의 경과에 따른 체중의 변화를 보여준다.
도 50의 A 및 B는 공급된 당(A) 및 말기 공복 당(B)을 측정하는 매주 투여 환경에서 혈당 조절에 대한 HS9_DSB7_V19A의 GLP-1 성분의 효과를 보여준다.
서열의 설명
표 1은 본 발명의 실시양태들에서 언급된 특정 서열들의 목록을 제공한다.
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I. 항-PCSK9∼GLP-1 융합 분자
본 개시내용은 항체(예를 들면, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편)와 GLP-1 모이어티(moiety)의 융합체에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 융합체는 GLP-1 모이어티-링커-항체 경쇄 또는 GLP-1 모이어티-링커-항체 중쇄로서 구성된다.
융합 단백질은 유전적 융합체로서 구성될 수 있다. 대안적으로, 융합 단백질은 예컨대, 시스테인:시스테인 디설파이드 결합을 통해 화학 접합체로서 구성될 수 있다.
GLP-1 모이어티 및 항체 부분의 다른 정렬도 본원의 범위 내에 있다.
A. 항체 및 이의 항원 결합 단편
1. 항-PCSK9 부분
항체 부분은 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 LDLc(나쁜 콜레스테롤) 저하 효과를 제공한다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 VL 부분은 서열 번호 2(PC9_2_HS9)일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-PCSK9 VL 부분은 서열 번호 2의 항원 결합 부분일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PCSK9 VL 부분은 서열 번호 2의 모든 6개 CDR들을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PCSK9 VH 부분은 서열 번호 5로 제시된 바와 같은, 항체의 pH 의존적 버전일 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원에의 항체 결합이 pH 의존적이도록 pH 의존적일 수 있다. 이것은 항체 및/또는 항원의 반감기를 변경시키는 데에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명자들은 항체 반감기를 변경시킨다는 것으로 상기 반감기를 연장시키는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명자들은 항체 반감기를 변경시킨다는 것으로 상기 반감기를 단축시킨다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 항체 반감기는 그의 융합 파트너(즉, GLP-1)의 안정성을 최대화시키도록 변경(연장 또는 단축)될 수 있다. 본 발명자들은 항원 반감기를 변경시킨다는 것으로 항원-항체 복합체가 예컨대, 항체 매개 분해를 통해(상기 반감기의 단축) 또는 전형적인 분해 과정으로부터 항원을 보호함으로써(상기 반감기의 연장) 항원의 반감기를 변화시킬 수 있다는 것도 의미할 수 있다. 한 경우, 항체는 pH 5/5/pH 7.4 또는 pH 6.0/pH 7.2에서의 KD 비가 2 이상이도록 엔도좀 pH(즉, pH 5.5-6.0)에 비해 pH 7.4에서 항원에 대한 보다 더 높은 친화성을 가질 수 있다. pH 의존적 항체를 조작하는 방법은 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2011/0229489호 및 제2014/0044730호에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 유리형 PCSK9의 지속된 억제를 제공한다. 한 실시양태에서, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 억제를 제공한다.
한 실시양태에서, PCSK9에 특이적으로 결합할 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열 번호 1, 5, 8 또는 10과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열 번호 2, 6, 9 또는 11과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
한 실시양태에서, PCSK9에 특이적으로 결합할 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열 번호 14에 비해 1개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열;
b. 서열 번호 15, 16, 17 또는 18에 비해 1개 또는 2개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열;
c. 서열 번호 19에 비해 1개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열;
d. 서열 번호 20, 21, 22 또는 23에 비해 1개 또는 2개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열;
e. 서열 번호 24 또는 25에 비해 1개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열; 및
f. 서열 번호 26에 비해 1개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열
을 포함한다.
한 실시양태에서, PCSK9에 특이적으로 결합할 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
a. 서열 번호 14를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열;
b. 서열 번호 15, 16, 17 또는 18을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열;
c. 서열 번호 19를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열;
d. 서열 번호 20, 21, 22 또는 23을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열;
e. 서열 번호 24 또는 25를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열; 및
f. 서열 번호 26을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 미국 특허 제8,030,457호, 미국 특허 제8,062,640호, 미국 특허 제8,357,371호, 미국 특허 제8,168,762호, 미국 특허 제8,563,698호, 미국 특허 제8,829,165호, 미국 특허 제8,859,741호, 미국 특허 제8,188,233호, 국제 특허출원 공보 제WO 2012/088313호, 미국 특허출원 공보 제2012/0195910호, 미국 특허 제8,530,414호, 미국 특허출원 공보 제2013/0189278호, 미국 특허 제8,344,144호, 미국 특허출원 공보 제2011/0033465호, 미국 특허 제8,188,234호, 미국 특허 제8,080,243호, 미국 특허출원 공보 제2011/0229489호, 미국 특허출원 공보 제2010/0233177호, 미국 특허출원 공보 제2013/315927호 및 미국 특허출원 공보 제2013/0071405호 중 임의의 공보에 기재된 바와 같은 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 이 참고문헌들 각각은 항-PSCK9 항체 및 이의 항원 결합 단편의 서열 및 설명에 대해 참고로 도입된다.
한 실시양태에서, 항-PSCK9 부분은 상기 표 1의 군 B에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 B로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 53, 55, 57, 59, 61 및 63으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 54, 56, 58, 60, 62 및 64로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 53, 55, 57, 59, 61 및 63 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 54, 56, 58, 60, 62 및 64 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 C에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 C로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 65 내지 95로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96 내지 126으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 65 내지 95 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 96 내지 126 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 D에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 D로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 127 내지 218로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 219 내지 311로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 127 내지 218 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 219 내지 311 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 E에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 E로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 312 내지 317로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 318 내지 323으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 312 내지 317 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 318 내지 323 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 F에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 F로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 324로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 325로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 324 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 325 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 G에 기재된 서열들로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 상기 표 1의 군 G로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 동일한 CDR들을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 326, 339, 340 및 343 내지 400으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 327, 341 및 342로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 326, 339, 340 및 343 내지 400 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 327, 341 및 342 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다. 추가로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 328(HC CDR1), 329(HC CDR2), 331(HC CDR2), 330(HC CDR3) 및 332(HC CDR3)로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 333(LC CDR1), 334(LC CDR2), 335(LC CDR3), 336(LC CDR1), 337(LC CDR2) 및 338(LC CDR3)로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 491의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 492의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항-PCSK9 부분은 서열 번호 493 내지 495로부터의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 번호 496 내지 498로부터의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 항체 부분은 항-PCSK9 항체 이외의 항체(예를 들면, 항-B7-H1 항체)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-B7-H1 항체는 서열 번호 422의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 423의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
2. 항체 또는 항원 결합 단편
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 가장 넓은 의미로 사용된다. 이것은 인공 항체, 예컨대, 통상적인 하이브리도마 기술 및/또는 재조합 기술에 의해 제조된 단일클론 항체들(mAb들) 및 이들의 기능성 단편일 수 있다. 이것은 온전한 면역글로불린 분자, 예를 들면, 다중클론 항체, 단일클론 항체(mAb), 단일특이적 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 동물 항체(예를 들면, 낙타 항체), 키메라 항체뿐만 아니라, 및 (임의의 공지된 기법, 예컨대, 효소적 절단, 펩티드 합성 또는 재조합 기법(그러나, 이들로 한정되지 않음)에 의해 제공된) 이들의 부분, 단편, 영역, 펩티드 및 유도체, 예를 들면, 경쇄를 결여한 면역글로불린, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 항체 단편, 디아바디, Fd, CDR 영역, 또는 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 임의의 부분 또는 펩티드 서열도 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 기능성 부분은 단일 쇄 항체, 단일 쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편 또는 F(ab')2 단편이다.
항체 또는 기능성 부분은 분자와 특이적으로 반응하여 분자를 항체에 결합시킬 수 있는 경우 분자"에 결합할 수 있다"고 주장된다. 항체 단편 또는 부분은 온전한 항체의 Fc 단편을 결여할 수 있고, 순환계로부터 보다 더 신속히 제거될 수 있고, 온전한 항체보다 덜 비특이적인 조직 결합을 가질 수 있다. 항체의 예는 당분야에서 잘 공지된 방법을 이용함으로써, 예를 들면, 효소, 예컨대, (Fab 단편을 생성하기 위해) 파파인 또는 (F(ab')2 단편을 생성하기 위해) 펩신을 사용한 단백질분해적 절단에 의해 온전한 항체로부터 생성될 수 있다. 항체의 부분은 상기 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 분자의 부분을 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 재조합 항체의 CDR 영역(들)은 단리될 수 있고 적절한 발현 벡터 내로 서브클로닝될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 또는 기능성 부분은 인간 항체이다. 인간 치료를 위한 인간 항체의 사용은 인간 개체에서 비인간 서열에 대한 면역학적 반응으로 인한 부작용의 기회를 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 기능성 부분은 인간화된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 기능성 부분은 키메라 항체이다. 이 방식으로, 관심 있는 서열, 예를 들면, 관심 있는 결합 부위가 항체 또는 기능성 부분 내로 포함될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체는 IgG, IgA, IgM 또는 IgE 동종형을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 IgG이다. 한 양태에서, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1일 수 있다.
3. 불변 도메인에 대한 변경
한 실시양태에서, 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함한다. 본원에서 사용된 Fc 영역은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개 불변 영역 면역글로불린 도메인들, IgE 및 IgM의 마지막 3개 불변 영역 면역글로불린 도메인들, 및 이 도메인들에 대해 N-말단에 존재하는 유연성 힌지를 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc는 면역글로불린 도메인들 C감마2 및 C감마3(Cγ2 및 Cγ3), 및 C감마1(Cγ1)과 C감마2(Cγ2) 사이의 힌지를 포함한다. Fc 영역의 경계가 상이할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 그의 카복실-말단 쪽으로 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되고, 이때 넘버링은 문헌(Kabat et al., 1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, VA)에서와 같은 EU 지수에 따른다. "카바트에 기재된 EU 지수"는 상기 문헌(Kabat et al.)에 기재된 바와 같은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. Fc는 단리에 있어서 이 영역을 지칭할 수 있거나, 항체, 항체 단편 또는 Fc 융합 단백질 면에서 이 영역을 지칭할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 감소된 이펙터 기능(예를 들면, 감소된 ADCC 및/또는 CDC)을 갖는 변이체 Fc 영역을 갖는다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 검출가능한 이펙터 기능을 갖지 않는다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때 234, 235 및 331로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 비천연 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Fc 영역이 카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때 234F, 235F, 235Y 및 331S로부터 선택된 하나 이상의 비천연 아미노산을 포함하는 것인 Fc 변이체를 제공한다. 추가 특정 실시양태에서, 본 발명의 Fc 변이체는 카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때 234F, 235F 및 331S 아미노산 잔기를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 Fc 변이체는 카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때 234F, 235Y 및 331S 아미노산 잔기를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때 위치 234에서 페닐알라닌(F) 잔기, 위치 235에서 페닐알라닌(F) 잔기 또는 글루탐산(E) 잔기, 및 위치 331에서 세린(S) 잔기를 포함하는 변이체 Fc 영역을 갖는다. 이러한 돌연변이 조합물은 이하에서 삼중 돌연변이체(TM)로서 지칭된다.
카바트에 기재된 바와 같은 EU 지수에 의해 넘버링될 때, 이하에서 P 돌연변이로서 지칭된 세린228프롤린 돌연변이(S228P)는 특정 IgG 분자의 안정성을 증가시키는 것으로 보고되어 있다(Lu et al., J Pharmaceutical Sciences 97(2):960-969, 2008). 주석: 상기 문헌(Lu et al.)에서, 이것은 카바트에 기재된 바와 같은 "EU 지수"가 아니라 카바트 넘버링 시스템을 이용하기 때문에 위치 241로서 지칭된다.
이 P 돌연변이는 ADCC를 더 넉아웃시키기 위해 L235E와 조합될 수 있다. 돌연변이들의 이 조합물은 이하에서 이중 돌연변이(DM)로서 지칭된다.
B. GLP-1 모이어티
융합 분자는 GLP-1 모이어티를 함유한다. GLP-1은 동의어 글루카곤 유사 펩티드-1에 의해 언급될 수도 있다. 본 발명자들은 GLP-1로 GLP-1 유사체인 엑센딘-4도 언급한다. 한 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 당 조절 및/또는 체중 감소 이점을 제공한다.
한 실시양태에서, 전장 GLP-1 분자가 융합 단백질에서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, GLP-1의 단편이 융합 단백질에서 GLP-1 모이어티로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 디설파이드 가교를 허용하는 한 쌍의 시스테인 잔기들을 갖는다. 한 실시양태에서, 시스테인은 모 서열에 비해 조작된 시스테인이다. 한 실시양태에서, 시스테인은 E18C 돌연변이이다.
한 실시양태에서, GLP-1 효능은 야생형 GLP-1(예를 들면, 서열 번호 29) 또는 GLP-1 유사체(예를 들면, 서열 번호 12)에 비해 인간 GLP-1 수용체에서 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 GLP-1 수용체에서의 GLP-1 효능은 야생형 GLP-1 또는 GLP-1 유사체보다 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 100배, 125배, 150배, 175배, 200배 또는 225배 더 낮다. 또 다른 실시양태에서, 효능은 둘라글루타이드와 비교될 때 유사한 양만큼 감소된다. GLP-1 효능은 부작용을 감소시키면서 PCSK9의 포화를 허용하도록 감소될 수 있다. 한 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 GLP-1 모이어티의 효능을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 이것은 구역질을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 부작용을 감소시킨다는 이점을 제공한다. 한 실시양태에서, 돌연변이는 점 돌연변이이다. 한 실시양태에서, 점 돌연변이는 엑센딘-4의 경우 V19A, G2V, E15A 및 L26I로부터 선택된다.
한 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 서열 번호 3, 7, 12, 13 및 28 내지 42 중 어느 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 적어도 10개, 15개, 20개 또는 25개의 아미노산들을 포함하는 서열 번호 3, 7, 12, 13 및 28 내지 42 중 어느 하나의 단편이다. 추가 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 서열 번호 3, 7, 12, 13 및 28 내지 42 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 서열 번호 3, 7, 12, 13 및 28 내지 42 중 어느 하나에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함한다.
C. 융합 및 링커
한 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편의 경쇄에 직접적으로 또는 간접적으로 융합되어 있다. 또 다른 실시양태에서, GLP-1 모이어티는 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편의 중쇄에 직접적으로 또는 간접적으로 융합되어 있다.
한 실시양태에서, 링커는 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편과 GLP-1 모이어티 사이의 융합체를 구성하는 데에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단편은 GLP-1 모이어티에 직접적으로 접합될 수 있다.
링커가 사용되는 경우, 링커는 융합 단백질을 위한 임의의 적합한 링커로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 링커는 1개, 2개, 3개 또는 4개 세트의 반복부로서 GGGGS(서열 번호 27) 반복부를 단독으로 또는 다른 아미노산과 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 링커는 G와 S의 다른 조합물들을 단독으로 또는 다른 아미노산과 함께 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 링커는 C-말단 알라닌(A)을 갖는다.
한 실시양태에서, 특이적 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSA(서열 번호 4)로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 링커는 GLP-1 모이어티의 C-말단과 항체 부분이 아닌 GLP-1 분자의 또 다른 부분 사이에서 디설파이드 가교가 형성되게 한다. 이러한 경우, 한정된 유연성을 갖는 링커는 항체 부분에의 원치 않는 디설파이드 가교형성을 방지할 수 있다.
한 실시양태에서, 링커는 서열 번호 4와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
한 실시양태에서, 시스테인:시스테인 디설파이드 가교는 GLP-1 모이어티에서 시스테인 치환 돌연변이를 만듬으로써 형성된다. 한 실시양태에서, 돌연변이는 E18C이다.
II. 융합 분자를 코딩하는 핵산
본 실시양태는 상기 단락 I에 기재된 융합 분자들 중 임의의 융합 분자를 코딩하는 단리된, 합성 또는 재조합 핵산 서열을 추가로 제공한다. 이러한 핵산은 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 서열을 코딩한다. 대안적으로, 이러한 핵산은 GLP-1 모이어티 부분에 융합된 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 부분을 포함한다. 핵산 코드의 축퇴성으로 인해, 다수의 핵산들이 동일한 아미노산을 코딩할 것이고 모두 본원에 포함된다.
III. 융합 분자, 제제 및 약학 조성물을 제조하는 방법
한 실시양태는 핵산이 융합 분자를 생성하도록 발현되는 조건 하에서 숙주 세포를 배양한 후, 융합 분자를 회수함으로써 융합 분자를 제조하는 방법을 포함한다. 포유동물 세포주들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 세포주들이 융합 분자를 발현하는 데에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포주는 인간일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세균 또는 곤충 세포주가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포주는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, CHO 세포의 변이체(예를 들면, DG44), 293 세포 및 NS0 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 세포주는 VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293F, 293T, 3T3, W138, BT483, Hs578T, Sp2/0, HTB2, BT2O, T47D, CRL7O3O, 및 HsS78Bst 세포를 포함한다.
재조합 발현은 융합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 구성을 이용한다. 일단 폴리뉴클레오티드가 수득되면, 융합 분자의 생성을 위한 벡터는 당분야에서 잘 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다. 발현 벡터는 적절한 전사 및 번역 조절 신호를 포함할 수 있다. 이것은 시험관내 재조합 DNA 기법, 합성 기법 및 생체내 유전학적 재조합을 이용함으로써 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 복제가능한 벡터는 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 항체 또는 기능성 부분을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다.
다양한 숙주 발현 벡터 시스템들이 미국 특허 제5,807,715호에 기재된 바와 같이 융합 분자를 발현하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 포유동물 세포, 예컨대, 중국 햄스터 난소 세포(CHO)는 벡터, 예컨대, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 즉시 초기 유전자 프로모터 요소와 함께 항체를 위한 효과적인 발현 시스템이다(Foecking et al., Gene, 45:101 (1986); and Cockett et al., Bio/Technology, 8:2 (1990)). 추가로, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 원하는 특정 방식으로 유전자 생성물을 변경시키고 프로세싱하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 단백질 생성물의 이러한 변경(예를 들면, 글리코실화) 및 프로세싱(예를 들면, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포들은 단백질 및 유전자 생성물의 번역 후 프로세싱 및 변경을 위한 특징적인 특이적 기작을 갖는다. 본 발명의 단백질의 정확한 변경 및 프로세싱을 보장하도록 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다. 이를 위해, 일차 전사체의 적절한 프로세싱, 글리코실화 및 유전자 생성물의 인산화를 위한 세포 기구를 보유하는 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다.
세균 시스템에서, 다수의 발현 벡터들이 발현될 융합 분자를 위해 의도된 용도에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 다량의 이러한 융합 분자가 생성되어야 할 때, 융합 분자를 포함하는 약학 조성물의 생성을 위해, 용이하게 정제되는 고수준의 융합 단백질 생성물의 발현을 유도하는 벡터가 바람직할 수 있다. 이러한 벡터는 융합 단백질이 생성되도록 코딩 서열이 lac Z 코딩 영역과 인 프레임(in frame)으로 벡터에 개별적으로 라이게이션될 수 있는 이. 콜라이(E. coli) 발현 벡터 pUR278(Ruther et al., EMBO, 12:1791 (1983)); pIN 벡터(Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem., 24:5503-5509 (1989)) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. pGEX 벡터는 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)를 갖는 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현하는 데에 사용될 수도 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질은 가용성을 나타내고 글루타티온-아가로스 친화성 매트릭스에의 흡착 및 결합에 이은 유리형 글루타티온의 존재 하에서의 용출에 의해 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터는 클로닝된 표적 유전자 생성물이 GST 모이어티로부터 방출될 수 있도록 트롬빈 및/또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 발현된 폴리펩티드 내로 도입하도록 디자인된다.
곤충 시스템에서, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 폴리헤드로시스(polyhedrosis) 바이러스(AcNPV)가 외래 유전자를 발현하기 위한 벡터로서 사용된다. 상기 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장한다. 단백질 코딩 서열은 바이러스의 비필수 영역(예를 들면, 폴리헤드린(polyhedrin) 유전자) 내로 개별적으로 클로닝될 수 있고 AcNPV 프로모터(예를 들면, 폴리헤드린 프로모터)의 조절 하에 배치될 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스 기반 발현 시스템들이 사용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되는 경우, 관심 있는 코딩 서열은 아데노바이러스 전사/번역 조절 복합체, 예를 들면, 후기 프로모터 및 3부분(tripartite) 리더 서열에 라이게이션될 수 있다. 그 다음, 이 키메라 유전자는 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈 내에 삽입될 수 있다. 바이러스 게놈의 비필수 영역(예를 들면, E1 또는 E3) 내로의 삽입은 감염된 숙주에서 생존할 수 있고 항체 또는 기능성 부분을 발현할 수 있는 재조합 바이러스를 초래할 것이다(예를 들면, 문헌(Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:355-359 (1984)) 참조). 삽입된 항체 또는 기능성 부분 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 특이적 시작 신호도 요구될 수 있다. 이 신호들은 ATG 시작 코돈 및 인접 서열을 포함한다. 나아가, 시작 코돈은 일반적으로 전체 삽입물의 번역을 보장하도록 원하는 코딩 서열의 판독 프레임과 인 프레임으로 존재해야 한다. 이 외생성 번역 조절 신호들 및 시작 코돈들은 다양한 유래, 즉 천연 및 합성 둘 다의 번역 조절 신호들 및 시작 코돈들일 수 있다. 발현의 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결요소 등의 포함에 의해 향상될 수 있다(예를 들면, 문헌(Bittner et al., Methods in Enzymol., 153:51-544(1987)) 참조).
안정한 발현은 재조합 단백질의 장기간 고수율 생성을 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 융합 분자를 안정하게 발현하는 세포주가 생성될 수 있다. 숙주 세포는 발현 조절 요소(예를 들면, 프로모터, 인핸서, 전사 종결요소, 폴리아데닐화 부위 등) 및 선별 마커 유전자를 포함하는 적절하게 조작된 벡터로 형질전환될 수 있다. 외래 DNA의 도입 후, 세포를 영양강화된 배지에서 1일 내지 2일 동안 생장시킬 수 있고, 그 후 선별 배지로 전환한다. 재조합 플라스미드 내의 선별 마커는 선별에 대한 내성을 부여하고, 상기 플라스미드를 그들의 염색체 내로 안정하게 삽입한 세포들이 생장하게 하고 증식소(foci)를 형성하게 하고, 그 후 상기 증식소는 세포주 내로 클로닝될 수 있고 증폭될 수 있다. 융합 분자를 코딩하는 플라스미드는 유전자/cDNA를 배양물에서의 생성에 적합한 임의의 세포주 내로 도입하는 데에 사용될 수 있다.
각각 tk-세포, hgprt-세포 또는 aprT-세포에서 사용될 수 있는 헤르페스 심플렉스(herpes simplex) 바이러스 티미딘 키나제(Wigler et al., Cell, 11:223 (1977)), 하이포잔틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48:202 (1992)) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell, 22:8-17 (1980)) 유전자를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 선별 시스템들이 사용될 수 있다. 또한, 항대사물질 내성은 하기 유전자들에 대한 선별의 기준으로서 사용될 수 있다: 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(Wigler et al., Natl. Acad. Sci. USA, 77:357 (1980); O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527 (1981)); 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt(Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072 (1981)); 아미노글리코사이드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo(Wu and Wu, Biotherapy 3:87-95 (1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596 (1993); Mulligan, Science 260:926-932 (1993); and Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217 (1993); May, TIB TECH 11(5):155-2 15 (1993)); 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro(Santerre et al., Gene, 30:147 (1984)). 원하는 재조합 클론을 선별하기 위해 재조합 DNA 기술 분야에서 통상적으로 공지된 방법들을 관용적으로 적용할 수 있고, 이러한 방법들은 예를 들면, 문헌(Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)); 문헌(Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)); 문헌(Chapters 12 and 13, Dracopoli et al. (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)); 및 문헌(Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol., 150:1)에 기재되어 있다.
일단 융합 분자가 재조합 발현에 의해 생성되면, 상기 융합 분자는 당분야에서 공지된 임의의 정제 방법, 예를 들면, 크로마토그래피(예를 들면, 이온 교환, 친화성, 특히 특이적 항원 단백질 A 또는 단백질 G에 대한 친화성, 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 상이한 가용성, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기법에 의해 정제될 수 있다.
대사 질환, 예를 들면, 2형 당뇨병의 치료를 위해 제제화된, 본원에 제공된 이중 활성 융합 분자를 유효량으로 함유하는 조성물, 예를 들면 약학 조성물도 제공된다.
본 개시내용의 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 적합한 제조 방법은 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1995))에 기재되어 있다. 조성물은 수용액, 유화액, 겔, 현탁액, 동결건조된 형태, 또는 당분야에서 공지된 임의의 다른 형태를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 형태들로 존재할 수 있다. 추가로, 조성물은 예를 들면, 희석제, 결합제, 안정화제 및 보존제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 일단 제제화되면, 본 개시내용의 조성물은 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물과 함께 사용될 수 있는 담체는 당분야에서 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 티로글로불린, 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 파상풍 변성독소(toxoid), 및 폴리아미노산, 예컨대, 폴리 L-라이신, 폴리 L-글루탐산, 인플루엔자, B형 간염 바이러스 코어 단백질 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다양한 수성 담체들, 예를 들면, 물, 완충수, 0.8% 식염수, 0.3% 글리신, 히알루론산 등이 사용될 수 있다. 조성물은 통상적인 잘 공지된 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 생성된 조성물은 있는 그대로 또는 동결건조된 상태로서 사용되도록 포장될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 조합된다. 조성물은 생리학적 조건에 근접하기 위해 요구된 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대, pH 조절제 및 완충제, 긴장성 조절제, 습윤화제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민올레에이트 등을 함유할 수 있다.
IV. 항-PCSK9∼GLP-1 융합 분자 및 키트의 사용 방법
항-PCSK9∼GLP-1 융합체는 당뇨병 또는 2형 당뇨병을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 2형 당뇨병을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 높은 심혈관 위험 프로파일 둘 다를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 2형 당뇨병 및 높은 심혈관 위험 프로파일 둘 다를 갖는다. 높은 심혈관 위험 프로파일은 환자가 하나 이상의 요인으로 인해 심혈관 사건에 대한 보다 더 높은 위험에 있다는 것을 의미한다: 높은 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 혈압, 죽상동맥경화증, 비만, 이전 심혈관 사건(협심증, 심장 발작, 일시적인 허혈성 발작, 졸중 등을 포함함), 심혈관 사건의 가족력, 흡연, 높은 트리글리세라이드, 신체 활동의 결여, 좋지 않게 조절된 혈당 등.
다른 실시양태에서, 항-PCSK9∼GLP-1 융합체는 NASH, 비만, 고콜레스테롤혈증, 및 급성 관상 증후군(ACS), 졸중, 심부전 및 악성 율동장애를 포함하나 이들로 한정되지 않는 주요 불리한 심혈관 사건들(MACE)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다른 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 융합 분자는 투여 시 증가된 안정성을 갖는다. 한 실시양태에서, 증가된 안정성은 마우스에게의 생체내 투여에서 상기 융합 분자를 Fc 단편과 융합된 GLP-1 유사체인 벤치마크 대조군 화합물 둘라글루타이드와 비교함으로써 입증된다.
한 실시양태에서, 융합 분자는 GLP-1 수용체에서 증가된 효능을 갖는다. 한 실시양태에서, 벤치마크 대조군 화합물 둘라글루타이드 및/또는 야생형 GLP-1에 비해 감소된 효능이 인간 GLP-1 수용체에서 나타난다.
일부 실시양태들에서, 융합 분자는 대상체에서 체중 감소를 촉진한다.
한 실시양태에서, 융합 분자는 주사에 의해 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법을 수행하는 데에 사용될 수 있는 이중 활성 융합 분자를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 양태에서, 키트는 하나 이상의 용기 내에 본원에 개시된 이중 활성 융합 분자를 포함한다. 본원에서 제공된 키트는 조합 요법을 위한 추가 조성물을 함유할 수 있다. 당업자는 개시된 이중 활성 융합 분자가 당분야에서 잘 공지된 확립된 키트 포맷들 중 하나 내로 용이하게 도입될 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
지금부터 본 예시적인 실시양태들(이들의 예는 수반된 도면에서 예시되어 있음)이 상세히 참조될 것이다. 가능한 모든 경우, 동일한 또는 유사한 부분을 언급하기 위해 동일한 참조 번호가 도면 전체에서 사용될 것이다. 다른 실시양태는 명세서 및 본원에 개시된 실시의 고려로부터 당업자에에게 자명할 것이다. 실시양태들은 하기 실시예들에 더 설명되어 있다. 이 실시예들은 청구범위를 한정하는 것이 아니라 특정 실시양태들을 명확히 하는 데에 기여할 뿐이다. 명세서 및 실시예들은 단지 예로서 간주되기 위한 것이고, 이때 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 표시된다.
실시예
실시예 1. 항체 최적화
항-PCSK9 항체 PC9#2(가변 중쇄 및 경쇄에 대한 각각 서열 번호 8 및 9)는
1. PCSK9 항원에의 결합에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 아미노산을 가장 가까운 인간 생식세포주 서열에 상응하는 아미노산으로 복귀시킴으로써 면역원성 위험을 감소시키고,
2. 히스티딘 잔기 VH_52, VL_30 및 VL_50(카바트 넘버링)을 돌연변이시킴으로써 PCSK9에의 pH 의존적 결합을 제거하고,
3. PCSK9/GLP-1 펩티드 항체 융합 분자의 투여 후 표적과 효율적으로 맞물리고 충분한 유리형 PCSK9 억제를 달성하기 위해 생리학적 pH에서 인간 PCSK9에 대한 친화성을 개선하도록 최적화되어 있다.
A) 생식세포주화
항-PCSK9 항체 PC9#2의 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열을 VBASE 데이터베이스(Tomlinson, 1997; http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)에서 공지된 인간 생식세포주 서열과 정렬하고 가장 가까운 인간 생식세포주가 가변 중쇄 및 경쇄에 대한 각각 1-46(DP-7)(서열 번호 417) 및 VK1 O18 O8(DPK1)(서열 번호 418)인 것을 서열 유사성으로 확인하였다. 도 1e 및 1f는 PC9#2 가변 도메인과 이 생식세포주 서열들의 정렬을 보여주고 있다.
인간 PCSK9 항원과 복합체를 형성한 항-PCSK9 PC9#2 항체의 구조 모델은 PC9#2 가변 도메인의 일차 아미노산 서열, 및 PBD ID 코드 3SQO을 사용하는 단백질 데이터 뱅크에 축적된 또 다른 항-PCSK9 항체와 복합체를 형성한 인간 PCSK9의 종래 기재된 결정 구조를 사용함으로써 생성되었다(Liang et al., 2012, J. Pharm. Exp. Ther., Vol. 340, p228-236).
상기 구조 모델을 사용하여, 하기 잔기들이 PCSK9 항원과 접촉하지 않음에도 불구하고 용매에 노출되는 잔기로서 확인되었다: 가변 중쇄에서 Arg56, Asn58, Glu61, Lys64 및 Ser65뿐만 아니라 가변 경쇄에서 Arg24(카바트 넘버링). 이러한 잔기들이 가장 가까운 생식세포주 서열과 상이하고 용매에 노출될 것이기 때문에, 이들은 일부 면역원성 위험을 제공할 수 있다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 이러한 잔기들은 항체와 그의 항원 사이의 상호작용 네트워크에 기여하지 않을 것이기 때문에 이들을 돌연변이시키는 것은 PCSK9에 강하게 결합하는 항체의 능력에 유의하게 영향을 미치지 않을 것이다.
그 다음, 표준 분자생물학 기법을 이용하여 PC9#2 중쇄 서열에서 돌연변이 R56S, N58S, E61Q, K64Q 및 S65G를 도입하고 경쇄에서 K24Q를 도입함으로써 가변 중쇄 및 경쇄에 대한 각각 서열 번호 5 및 6의 항체 PC9#2_FG를 생성하였다.
항-PCSK9 PC9#2 및 PC9#2_FG를 실시예 2에 기재된 바와 같이 인간 IgG1-TM 항체로서 생성하고 실시예 17에 기재된 바와 같이 비아코어(Biacore)를 이용하여 인간 PCSK9에의 결합에 대해 특징규명하였다. 이 화합물들에 대한 pH 7.4에서의 동역학적 파라미터는 표 2에 요약되어 있다. 상기 항체들 둘 다가 인간 PCSK9에 대한 유사한 결합 속도, 해리 속도 및 친화성을 나타내는데, 이것은 생식세포주화 돌연변이유발이 항원 결합에 영향을 미치지 않았다는 것을 입증한다.
Figure pct00047
B) 인간 PCSK9에 대한 pH 의존적 결합의 제거 및 친화성의 개선
항-PCSK9 항체 PC9#2 및 PC9#2_FG는 생리학적 pH에서 인간 PCSK9 항원에 강하게 결합하지만 산성 pH에서 그들의 표적으로부터 신속히 해리하기 때문에 pH 의존적 결합 성질을 나타낸다. 그 특징은 항체가 분해를 위해 라이소좀으로 보내지기보다는 오히려 세포 표면에서 재활용되도록 엔도좀의 산성 구획에서 PCSK9로부터 해리하게 할 수 있을 것이다. 이것은 궁극적으로 보다 더 긴 항체 생체내 반감기로 해석될 것이다.
표 3은, 실시예 17에 기재된 바와 같되 다음과 같이 변경된 비아코어에 의해 측정된, pH 7.4(생리학적) 및 6.0(산성)에서의, 인간 PCSK9에 대한 이들 두 화합물들의 해리 속도(kd)를 비교한다. 항체를 CM5 칩 상에 포획한 후, 런닝 완충제(pH 7.4)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 1 mg/㎖ BSA, 0.05% 트윈20)에서 1 nM 내지 200 nM의 농도까지 희석된 인간 PCSK9 항원을 10분 동안 주입하였다. 결합기(association phase) 후, 10분 해리기(dissociation phase)를 위해 pH 7.4 또는 pH 6.0의 런닝 완충제를 주입하였다. 1:1 결합 동역학 모델을 이용하여 전체적인 해리 속도를 계산하였다.
Figure pct00048
긴 항체 생체내 반감기는 PCSK9에 결합할 수 있으나 GLP-1 유사체 펩티드에서 분해되어 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 없는 약물 대사물질의 축적을 유발하기 때문에 PCSK9/GLP-1 융합 분자를 위해 바람직하지 않다.
추가로, 항-PCSK9 PC9#2의 경쇄 앞에서의 GLP-1 유사체 펩티드의 유전적 융합은 실시예 5의 표 11에 나타낸 바와 같이 PC9#2 항체(7 nM)에 비해 인간 PCSK9(19 nM)에 대한 화합물의 친화성에 약간 영향을 미쳤다. 그 다음, 인간 PCSK9 항원에 대한 친화성에 대한 GLP-1 유사체 경쇄 융합체의 부정적인 영향을 상쇄하기 위해 PC9#2_FG의 친화성 성숙이 요구되었다.
pH 의존적 결합을 제거하기 위해, 중쇄의 위치 52뿐만 아니라 경쇄의 위치 30 및 50에 있는 히스티딘 잔기가 돌연변이될 필요가 있다. 전술된 구조 모델 및 인간 PCSK9와 복합체를 형성한 PC9#2의 후속 분석을 기초로, 하기 돌연변이들이 PCSK9에 결합하는 항체에 잠재적으로 유리한 돌연변이들로서 확인되었고 친화성 개선을 이끌어낼 수 있었다: 중쇄 H52K 또는 H52S, 경쇄 H30Y, H30K 또는 H30S 및 경쇄 H50Y 또는 H50S.
최적화된 항체를 생성하기 위해 표준 분자생물학 기법을 이용하여 PC9#2_FG의 서열에서 모든 돌연변이들의 조합을 생성하였다. 표 4는 조합 실험으로부터 비롯된 상이한 화합물들을 요약하고 있다.
Figure pct00049
PC9#2_FG 경쇄에서의 H30S 돌연변이와 H50Y 돌연변이의 조합은 전달하지 못하였고 화합물 #5 및 #11은 나중에 생성되지 않았다.
항체들을 실시예 2에 기재된 바와 같이 인간 IgG1-TM으로서 생성하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 에피토프 경쟁 분석을 이용하여 PC9#2와 인간 PCSK9의 결합을 차단하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 데이터는 표 5에 요약되어 있고 HS7, HS9 및 HS10은 모 항체 PC9#2_FG에 비해 적어도 10배 더 낮은 IC50을 갖는데, 이것은 이 항체들이 PC9#2_FG보다 PCSK9에 대한 유의하게 더 우수한 친화성을 가질 수 있다는 것을 암시한다.
Figure pct00050
항체 HS9를 실시예 17에 기재된 바와 같이 비아코어로 생리학적 pH에서 인간 PCSK9에 대한 그의 결합 파라미터에 대해 더 특징규명하였고 모 항체 PC9#2_FG와 비교하였다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 조작된 항-PCSK9 항체 HS9는 주로 해리 속도(kd)에서의 감소로 인해 생리학적 pH에서 PC9#2_FG에 비해 인간 PCSK9에 대한 친화성의 3배 개선을 나타낸다.
Figure pct00051
별도의 실험에서, 전술된 바와 같이 비아코어를 이용하여 HS9 항-PCSK9 항체의 pH 의존적 결합을 PC9#2_FG와 비교하였다. 표 7은 이들 두 화합물들에 대한 생리학적 및 산성 pH에서의 해리 상수(kd)를 보여주고 있다. pH 7.4보다 pH 6.0에서 더 신속히 해리하는 PC9#2_FG와 대조적으로, HS9는 생리학적 pH보다 산성 pH에서 더 낮은 kd를 나타내는데, 이것은 HS9가 pH 7.4보다 pH 6.0에서 PCSK9로부터 더 느리게 해리한다는 것을 입증한다.
Figure pct00052
실시예 2. 이중 작용 융합 분자의 제조
도 1a에 나타낸 바와 같은 대규모 구조에 따라 GLP-1 모이어티-링커-항체 경쇄의 이중 작용 융합 분자를 제조하였다. 서열 번호 3을 GLP-1 모이어티로서 사용하였고, 서열 번호 4를 링커로서 사용하였고, 서열 번호 1 및 2를 각각 중쇄 및 경쇄로서 사용하였다.
이 실시양태에서, GLP-1 유사체 펩티드의 N-말단은 GLP-1 수용체와 가장 효율적으로 맞물리고 GLP-1 수용체를 활성화시키도록 유리형이었고; 펩티드를 항체 가변 도메인의 N-말단에 융합시켰다. 많은 구성체들에서 펩티드 및/또는 항체 활성에 대한 융합의 영향을 최소화하기 위해 펩티드의 말단과 가변 도메인의 시작 부분 사이에서 링커 서열을 사용하였다. 융합 분자당 2개의 펩티드 모이어티들을 수득하기 위해 항체의 중쇄 또는 경쇄에서 펩티드를 융합시켰다. 이러한 융합체의 대규모 구조는 도 1b(중쇄 융합체) 및 1c(경쇄 융합체)에 나타나 있다. 일부 실시양태들에서, (도 1d에 가상으로 나타낸) 융합 분자당 4개의 펩티드 모이어티들을 표시하기 위해 펩티드를 중쇄 및 경쇄 둘 다에서 융합시킬 수 있다.
항체 가변 도메인과 융합된 GLP-1 유사체 펩티드를 코딩하는 유전자를, 표준 방법을 이용하여 중첩 PCR로 구성하였다. 발현 벡터 내로의 클로닝을 가능하게 하기 위해 유일한 제한 부위를 DNA 단편의 5' 및 3' 말단에서 도입하였다.
포유동물 세포에서 전체 IgG1 삼중 돌연변이체(IgG1-TM) 중쇄를 발현하기 위해 펩티드/링커 융합체를 갖거나 갖지 않은 VH 도메인을, 인간 중쇄 불변 도메인 및 조절 요소를 함유하는 벡터 내로 클로닝하였다. IgG1-TM 포맷은 항체 의존적 세포 매개 세포독성 및 보체 의존적 세포독성을 유발하는 그의 능력을 감소시키기 위해 돌연변이 L234F, L235E 및 P331S를 도입하는, Fc를 제외한 인간 IgG1 서열과 유사하다(Oganesyan V. et al., 2008, Acta Cryst., D64: 700-704). 포유동물 세포에서 전체 IgG 경쇄를 발현하기 위해 펩티드/링커 융합체를 갖거나 갖지 않는 VL 도메인을, 인간 경쇄 불변 도메인 및 조절 요소의 발현을 위한 벡터 내로 클로닝하였다. CHO 세포와의 병용을 용이하게 하고 에피좀 복제를 가능하게 하기 위해 OriP 단편을 중쇄 및 경쇄 발현 벡터에 포함시켰다.
IgG들 및 펩티드 항체 융합체들을 수득하기 위해, 중쇄 및 경쇄 발현 벡터들을 30 ㎖(소규모) 또는 400 ㎖(중간 규모)의 CHO 포유동물 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 표 8은 펩티드/링커 융합체를 갖거나 갖지 않는 중쇄 및 경쇄 발현 벡터들의 동시형질감염에 의해 수득될 수 있는 상이한 생성물들을 요약하고 있다.
Figure pct00053
화합물은 배지 내로 발현되고 분비되었다. 단백질 A 크로마토그래피를 이용한 화합물 정제 전에 회수물을 모으고 여과하였다. 배양물 상청액을 적절한 크기의 맙셀렉트슈어(MabSelectSure)(지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences))의 컬럼 상에 적재하고 1X DPBS(깁코(Gibco))로 세척하였다. 0.1 M 구연산나트륨(pH 3.0)을 사용하여 컬럼으로부터 결합된 화합물을 용출하고 트리스-HCl(pH 9.0)을 첨가하여 중화시켰다. 소규모 형질감염을 위해, PD10 컬럼(지이 헬쓰케어)을 사용하여 용출된 물질을 1X DPBS로 완충제 교환하였다. 중간 규모 형질감염을 위해, 최대 5 ㎖의 샘플 부피의 경우 하이로드(HiLoad) 16/600 수퍼덱스(Superdex) 200 프렙 등급 컬럼(지이 헬쓰케어)을 사용하거나 최대 12 ㎖의 샘플 부피의 경우 하이로드 26/600 수퍼덱스 200 컬럼(지이 헬쓰케어)을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 용출된 물질을 더 정제하였다. 1X DPBS를 런닝 완충제로서 사용하여 등용매 용출을 수행하였다.
문헌(Mach, H. et al., Statistical determination of the average values of the extinction coefficients of tryptophan and tyrosine in native proteins, Anal Biochem, 200(1):74-80 (1992))의 프로토콜에 따라 아미노산 서열을 기초로 흡광계수를 이용하여 화합물 농도를 분광학적으로 측정하였다. SEC-HPLC 및 SDS-PAGE를 이용하여 정제된 화합물을 응집 및 분해에 대해 분석하였다. 1 ㎖/분의 유속 및 런닝 완충제로서 0.1 M 인산나트륨 이염기성 무수물 플러스 0.1 M 황산나트륨(pH 6.8)을 사용하여 70 ㎕의 샘플을 TSKgel G3000SWXL 7.8 mm x 300 mm 컬럼(토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)) 상에 적재함으로써 SEC-HPLC를 수행하였다. 1x Nu PAGE® MES SDS 런닝 완충제(인비트로겐(Invitrogen))를 사용하여 2 ㎍ 단백질을 Nu PAGE® 4%-12% 비스-트리스(인비트로겐) 상에 적재함으로써 SDS-PAGE를 실시하였다. 중간 규모 형질감염으로부터의 화합물을 전기-분무 이온화 질량 분광측정(ESI-MS)으로 무결성(integrity)에 대해 더 특징규명하고 리뮬러스 아메보사이트(Limulus Amebocyte) 용해물(LAL) 동역학-QCL(론자(Lonza))을 사용하여 내독소 수준에 대해 시험하였다. ESI-MS 분석을 위해, 샘플을 10 mM 트리스-HCl(pH 8.0)에서 1 mg/㎖로 제조하였다. 분석 전에 10 mM DTT를 사용하여 37℃에서 30분 환원을 수행하였다. MassLynx 소프트웨어를 이용함으로써 작동된, 워터스(Waters) SYNAPT G1 QTOF 질량 분광측정기에 커플링된 워터스 ACQUITY UPLC® I-클래스 시스템을 이용하여 데이터를 획득하였다. 사용된 이동상은 고도로 정제된 물 플러스 0.01% 트리플루오로아세트산(TFA), 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 + 0.01% TFA, 0.1% FA(B)이었다. 60℃에서 가열된 2.1 mm X 50 mm 워터스 BEH300 C4 컬럼을 사용하여 중쇄와 경쇄 사이의 분리를 달성하였다. 유속은 0.3 ㎖/분으로 설정되었고, 이때 총 실시 시간은 22분이었다. 샘플(10 pmol)을 컬럼 상에 주입하고, 하기 전기분무 전원 파라미터들을 사용하여 MS 데이터를 양성 이온 모드에서 획득하였다: 모세관 전압: 3.4 kV, 81℃ 전원 온도: 81℃, 탈용매화 온도: 24℃. 데이터를 500 Da와 4500 Da 사이에서 획득하였다.
실시예 3. 항- PCSK9 항체와 유전적으로 융합된 GLP-1 유사체의 시험관내 특징규명
GLP-1 수용체 아고니스트 펩티드와 항-PCSK9 항체 사이의 유전적 융합에 의한 이중 활성 분자의 생성 가능성을 평가하기 위해, 서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 28의 GLP-1 유사체 펩티드를 7개의 상이한 이미 확인된 항-PCSK9 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인에 융합시켰다.
1. 서열 번호 10의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 11의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#1.
2. 서열 번호 8의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 9의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#2.
3. 서열 번호 404의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 405의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#3.
4. 서열 번호 406의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 407의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#4.
5. 서열 번호 408의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 409의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#5.
6. 서열 번호 410의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 411의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#6.
7. 서열 번호 412의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 413의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#7.
균질한 시간 해상된 형광(HTRF) 에피토프 경쟁 분석을 이용하여 각각의 펩티드-항체 융합체의 PCSK9 활성을 평가하였다. 이 분석에서, 스트렙타비딘 크립테이트, 바이오티닐화된-PCSK9 및 형광(DyLight 650) 표지된 항-PCSK9 항체 사이에 형광 공명 에너지 전달(FRET) 복합체가 형성된다. 형광 표지된 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 또는 중첩되는 PCSK9의 에피토프에 결합하는 비표지된 펩티드-항체 융합체들은 경쟁하여 FRET 신호의 감소를 초래할 것이다.
제조자의 지시에 따라 DyLight-650(써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 84536)을 사용하여 항-PCSK9 항체의 표지부착을 수행하였다. 분석을 위해, 1X 인산염 완충 식염수, 0.1% BSA(시그마 A9576) 및 0.4 M 불화칼륨을 함유하는 분석 완충제에서 모든 샘플들 및 시약들을 제조하였다. 펩티드-항체 융합체 또는 대조군 항체의 시험 샘플을 3배 연속 희석으로 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서 제조하였다. 샘플(5 ㎕) 또는 분석 완충제(총 결합 대조군 웰)를 384웰 분석 플레이트(코스타(Costar) 3676)에 전달하고 20 ㎕ 총 분석 부피로 실온에서 1 nM 스트렙타비딘 크립테이트(시스바이오(Cisbio) 61SAXLB), 0.05 내지 0.5 nM 바이오티닐화된 PCSK9 및 0.1 내지 2 nM Dy650 표지된 항-PCSK9 항체와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 바이오티닐화된 PCSK9가 누락된 비특이적 결합(NSB) 대조군 웰을 설정하였다. 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision)을 이용하여 320 nm에서 여기 후 665 nm 및 620 nm에서 시간 해상된 형광 방사를 측정하였다. 665 nm 카운트/620 nm 카운트의 비를 계산하고 10000을 곱하여 HTRF 카운트를 제공하였다. 그 다음, 하기 방정식을 이용하여 델타 F%를 계산하였다.
Figure pct00054
결과를 하기 방정식에 따라 % 특이적 결합으로서 표현하였다:
Figure pct00055
도 2a 내지 2g 및 도 3a 내지 3g는 비표지된 중쇄 또는 경쇄 펩티드 항체 융합체 각각의 적정을 이용하여 인간 PCSK9와 항-PCSK9 항체의 결합의 억제를 보여준다. 단독으로(대조군 #1), 또는 서열 번호 4의 링커를 사용함으로써 서열 번호 28의 GLP-1 유사체 펩티드와 중쇄(대조군 #2) 또는 경쇄(대조군 #3) 융합된 상태로 관련없는 동종형 일치 항체 NIP228 IgG1-TM을 음성 대조군으로서 사용하였다.
cAMP 생성 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 각각의 펩티드 항체 융합체의 효능을 평가하였다. 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 안정한 세포주를 표준 방법으로 CHO 세포에서 생성하였다. 시험된 화합물에 의한 GLP-1 수용체 활성화는 기능적 활성 분석에서 측정될 수 있는 cAMP 제2 메신저의 다운스트림 생성을 초래할 것이다. 낮은 단백질 결합 384-웰 플레이트(그레이너)를 이용하여, 분석 배지(0.5 mM IBMX(시그마)를 함유하는 행크 균형(Hanks Balanced) 염 용액(GIBCO 또는 시그마))에서 제조된 시험 화합물의 11회 1/4 연속 희석을 수행하였다. 모든 샘플 희석을 이중으로 수행하였다. 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 세포의 동결된 냉동바이알(cryo-vial)을 수조에서 신속히 해동시키고 미리 가온된 분석 배지에 전달하고 240xg에서 5분 동안 회전시켰다. 그 다음, 세포를 1x105개 세포/㎖의 최적화된 농도로 분석 완충제에 재현탁하고 흑색 얇은 웰 u-바닥 384웰 플레이트(코닝(Corning))에 웰당 5 ㎕씩 분배하였다. 5 ㎕의 시험 화합물을 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 전달하고 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 제조자의 권고에 따라 2 단계 프로토콜 후 cAMP 동적 2 HTRF 키트(시스바이오)로 cAMP 수준을 측정하였다. 요약하건대, 키트에서 제공된 접합체 및 용해 완충제에서 각각 1/20을 희석함으로써 항-cAMP 크립테이트(공여자 형광단) 및 cAMP-d2(수용자 형광단)를 별도로 제조하였다. 5 ㎕의 항-cAMP 크립테이트를 분석 플레이트의 모든 웰들에 첨가하고 5 ㎕의 cAMP-d2를 접합체 및 용해 완충제만이 첨가된 비특이적 결합 웰을 제외한 모든 웰들에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 320 nm의 여기 파장 및 620 nm 및 665 nm의 방사 파장을 이용하여 엔비젼(퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 데이터를 제조자의 지침에 기재된 바와 같이 % 델타 F로 변환하고 데이터 곡선 중간점의 비구속된 4-파라미터 로지스틱 피트(logistic fit)로 분석하여 EC50을 측정하였다.
중쇄(A) 및 경쇄(B) 펩티드 항체 융합체에 의한 인간 GLP-1 수용체의 활성화는 각각 도 4의 A 및 B에 제시되어 있다. 유리형 인간 GLP-1 펩티드(바켐(Bachem)) 및 펩티드를 갖지 않은 관련없는 동종형 일치 NIP228 인간 IgG1-TM을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
결론적으로, 모든 시험된 융합체들은 인간 PCSK9에의 결합 및 인간 GLP-1 수용체의 활성화에 대해 항-PCSK9 항체와 경쟁할 수 있었다. GLP-1 유사체 펩티드와 상이한 항-PCSK9 항체 사이의 융합 분자는 이중 활성을 나타내고 조합된 약리학을 제공하는 데에 사용될 수 있다.
실시예 4. 항체와 융합된 기존 GLP-1 유사체의 생체내 안정성
인간 IgG들은 인간에서 표적 매개 제거 없이 약 21일의 긴 순환 반감기를 갖는다. 이것은 FcRn 수용체 의한 내재화된 항체의 레스큐(rescue) 때문에 주목할 만하다. 세포에 의한 비특이적 섭취 후, 항체는 엔도좀의 산성 환경에서 FcRn에 결합할 수 있고 분해를 위해 라이소좀으로 향하기보다는 오히려 세포 표면으로 향하고 순환계 내로 돌아올 수 있다.
최대 효능을 달성하기 위해, 항-PCSK9 항체 분자와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드는 GLP-1 수용체의 활성화, 및 펩티드 및 항체 모이어티 각각에 의해 매개된 PCSK9 억제 둘 다에 적절한 생체내 활성 반감기를 나타내어야 한다. 예를 들면, 펩티드가 주입 후 신속히 불활성화되는 경우, 대부분의 생성물은 PCSK9 억제를 위해서만 기능적일 것이고 투여 기간을 통해 효율적인 당 조절을 제공할 정도로 시간의 경과에 따라 GLP-1 수용체와 적절하게 맞물리지 않을 것이다.
항체와 융합되어 있을 때 기존 GLP-1 유사체 펩티드의 생체내 안정성을 평가하기 위해, 하기 융합체들을 생성하였다:
1: 서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 28의 GLP-1 유사체 펩티드를 서열 번호 414 및 415의 관련없는 NIP228 인간 IgG1-TM 항체의 중쇄에 융합시켰다(화합물 NIP228_GLP-1_VH).
2: 서열 번호 4의 링커를 사용하여 힐러 몬스터(Gila monster)의 타액으로부터 유래된 GLP-1 유사체인 서열 번호 12의 엑센딘-4 펩티드를 서열 번호 9의 항-PCSK9 항체 PC9#2의 경쇄에 융합시켰다(화합물 PC9#2_Exe4_VL).
3: 서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 28의 GLP-1 유사체 펩티드를 서열 번호 416의 인간 IgG4 Fc 단편에 융합시켰다(화합물 GLP-1-Fc).
4: 서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 28의 GLP-1 유사체 펩티드를 서열 번호 9의 항-PCSK9 항체 PC9#2의 경쇄에 융합시켰다(화합물 PC9#2_GLP-1_VL).
모든 화합물들은 시험관내에서 인간 GLP-1 수용체에서 활성을 나타내고 실시예 3에 기재된 cAMP 분석에서 NIP228_GLP-1_VH, PC9#2_Exe4_VL, GLP-1-Fc 및 PC9#2_GLP-1_VL에 대한 각각 2.08E-10 M, 1.12E-10 M, 1.12E-10 M 및 1.03E-10 M의 EC50을 나타낸다.
화합물 NIP228_GLP-1_VH 및 PC9#2_Exe4_VL을 래트에게 정맥내로 주사하고 혈청 또는 혈장 샘플을 주사 후 여러 시점들에서 채취하였다. 혈청 또는 혈장(노출)에서의 화합물 농도 및 GLP-1 활성에 대한 활성 화합물의 농도를 각각 샘플에 대해 측정하였다. 총 화합물(노출) 및 GLP-1 수용체에서의 활성 화합물의 시간 경과에 따른 감소 사이의 비교는 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드에 대한 생체내 안정성의 평가를 제공한다.
가이로랩(Gyrolab) 플랫폼(가이로스 아베(Gyros AB))을 이용하여 일반적인 샌드위치 효소-연결된 면역흡착 분석(ELISA) 방법으로 래트 혈장 또는 혈청 중의 총 인간 IgG1 항체의 수준을 정량하였다. 인간 IgG1을 100 ㎍/㎖의 바이오티닐화된 단일클론 항-인간 IgG1 항체(혈장 샘플의 경우 클론 JDC-10, 서던 바이오텍(Southern Biotech), 또는 혈청 샘플의 경우 사내(in-house) 클론 TM446)로 포획하고 가이로랩 바이오아피(Bioaffy) 200 CD 상에서 25 nM(혈장 샘플의 경우 비디 파밍겐(BD Pharmingen) 클론 G18-145) 또는 10 nM(혈청 샘플의 경우 결합 부위 AU003CUS01)의 알렉사(Alexa)-표지된 단일클론 항-인간 IgG1 항체로 검출하였다. 표준물, 대조군, 혈장 또는 혈청 샘플, 세척 용액, 포획 및 검출 항체를 가이로랩 방법에 따라 0.2 ㎖ 96웰 PCR 플레이트(써모 사이언티픽)에 첨가하고 CD200 플레이트를 갖는 기계 상에 적재하였다. 모든 샘플들을 이중으로 분석하였다. 각각의 인간 IgG 표준물의 평균 반응을 농도에 대해 플로팅하고 가이로랩 에발루에이터(Evaluator) 소프트웨어를 이용한 5-파라미터 가중된 로지스틱 모델을 이용하여 점을 피팅하였다.
생체외 cAMP 세포 기반 분석을 이용하여 래트 샘플에서 인간 GLP-1 수용체에서의 활성 펩티드-항체 융합체의 농도를 평가하였다. 기준 화합물을 표준물로서 사용될 공지된 농도로 무자극(naive) 래트 혈청 또는 혈장 내에 섞었다. 모든 샘플들을 분석 배지에서 연속적으로 희석하고 혈청 샘플의 경우 실시예 3에 기재된 바와 같은 cAMP 동적 2 HTRF 키트(시스바이오)를 사용하거나 혈장 샘플의 경우 LANCE® 울트라 cAMP 검출 키트(퍼킨 엘머)를 사용하여 조사하였다.
등가 기준물로서 동일한 상위 농도를 사용하여 시험 샘플을 플로팅하였다. 그 다음, 수득된 EC50 값을 사용하여 샘플 비(샘플 EC50/기준 화합물 EC50)를 계산한 후 활성 GLP-1 화합물의 추정된 농도를 계산할 수 있었다(래트 혈장 또는 혈청 내에 섞인 기준 화합물의 공지된 상위 농도/샘플 비). 래트 혈청 또는 혈장 단독은 크립테이트 공여자 신호에 대한 소광(quenching) 효과를 갖고 희석될 수 있는 cAMP의 농도 의존적 활성화를 제공한다. 따라서, 임의의 시험된 화합물은 활성 분석에서 관찰가능한 효과를 갖기 위해 (검출 한계로서 지칭된) 래트 혈청 또는 혈장 기준의 cAMP 활성보다 더 높은 cAMP 활성을 보유해야 한다.
2 mg/kg의 화합물 NIP228_GLP-1_VH를 3마리의 위스타(Wistar) 래트들(찰스 리버(Charles River))에게 주사하고, 주사 후 2분, 1시간, 24시간, 48시간, 120시간, 168시간 및 216시간에서 각각의 동물에 대한 혈청 샘플을 dPP4 억제제 함유 EDTA 튜브에 채취하였다. 시간의 경과에 따른 래트 혈장에서의 총 화합물 및 활성 GLP-1 화합물의 농도가 도 5a 및 9에 제시되어 있다. 48시간 후 채취된 샘플 중의 활성 화합물의 농도는 분석의 정량의 하한 미만이었기 때문에 측정될 수 없다.
1 mg/kg의 화합물 PC9#2_Exe4_VL을 3마리의 CD 래트들(찰스 리버)에게 주사하고, 주사 후 30분, 6시간, 24시간, 48시간, 96시간, 240시간 및 336시간에서 혈액 샘플을 dPP4 억제제 함유 일반 튜브에 채취하였다. 튜브를 벤치 상에 30분 동안 놓아둔 후 13000 rpm에서 2분 동안 원심분리함으로써 혈청 샘플을 준비하였다. 시간의 경과에 따른 래트 혈청에서의 활성 GLP-1 화합물의 노출 및 농도가 도 5b에 제시되어 있다. 48시간 후 채취된 샘플 중의 활성 화합물의 농도는 분석의 정량의 하한 미만이었기 때문에 정확히 측정될 수 없다.
노출 및 GLP-1 수용체에서의 활성 화합물 둘 다에 대한 NIP228_GLP-1_VH 및 PC9#2_Exe4_VL의 래트에서의 생체내 반감기가 표 9에 제공되어 있다.
Figure pct00056
NIP228_GLP-1_VH 및 PC9#2_Exe4_VL 화합물들 둘 다의 경우, GLP-1 수용체에서의 활성은 화합물 그 자체보다 훨씬 더 빨리 손실되는데, 이것은 생체내 펩티드 불안정성을 입증한다.
화합물 GLP-1-Fc 및 PC9#2_GLP-1_VL을 건강한 C57/B6 마우스들(7주령 내지 8주령, 암컷, 찰스 리버)에게 정맥내로 주사하고, 혈장 샘플을 여러 시점들에서 채취하였다. 혈장(노출)에서의 화합물 농도 및 GLP-1 활성에 대한 활성 화합물의 농도를 전술된 바와 같이 각각의 샘플에 대해 측정하였다.
1 mg/kg의 GLP-1-Fc를 주사하였다. 하기 시점들 각각에서 3마리 마우스들의 군을 희생시켰다: 주사 전, 주사 후 2분, 1시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간. 각각의 동물에 대한 혈액을 dPP4 억제제 함유 EDTA 튜브에 채취하였다. 그 다음, 혈장 샘플을 4℃에서 5분 동안 14000 rpm에서 원심분리하고 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
5 mg/kg의 PC9#2_GLP-1_VL을 주사하고 마우스들을 하기 시점들 각각에서 희생시켰다: 주사 전, 주사 후 5분, 6.5시간, 24시간, 72시간 및 168시간. 샘플을 전술된 바와 같이 처리하였다.
GLP-1-Fc에 대한 시간의 경과에 따른 마우스 혈장에서의 노출 및 활성 GLP-1 화합물의 농도가 도 5c 및 14a에 제시되어 있고, PC9#2_GLP-1_VL이 각각 도 5d 및 10에 제시되어 있다.
노출 및 활성 GLP-1 둘 다에 대한 GLP-1-Fc 및 PC9#2_GLP-1_VL의 마우스에서의 생체내 반감기는 표 10에 제공되어 있다.
Figure pct00057
래트에서 NIP228_GLP-1_VH 및 PC9#2_Exe4_VL에 대해 관찰된 바와 같이, 마우스에게 주사한 후 GLP-1-Fc 및 PC9#2_GLP-1_VL 둘 다에 대한 GLP-1 수용체에서의 활성은 화합물 그 자체보다 더 신속히 손실되는데, 이것은 생체내 펩티드 불안정성을 입증한다.
서열 번호 28 및 서열 번호 12의 GLP-1 유사체들 둘 다에 대한 신속한 불활성화는 PCSK9/GLP-1 융합 분자에 대한 효율적인 당 조절에 영향을 미칠 것이고, 보다 더 우수한 생체내 안정성을 갖는 GLP-1 유사체 펩티드는 조작될 필요가 있다.
실시예 5. huPCSK9에 대한 친화성
PCSK9 항체를 벤치마크 대조군으로서 사용하였다. 데이터는 표 11에 제공되어 있고, 벤치마크 대조군으로서 사용된 PC9#2_GLP1 분자 및 항-PC9#2 항체의 시각적 표시는 도 8에 제시되어 있다. PCSK9 친화성 및 GLP-1 효능을 보여주기 위한 잠재적 표적 프로파일의 가시화는 도 6에 제공되어 있다.
비아코어 2000 바이오센서(지이 헬쓰케어)를 이용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)으로 25℃에서 PCSK9 결합에 대한 결합 상수(ka 또는 kon), 해리 상수(kd 또는 koff) 및 평형 해리 상수(KD)를 측정하였다.
먼저 CM5 센서 칩(지이 헬쓰케어) 상에서 단백질 G 표면을 생성하였다. 그 다음, 상이한 농도의 인간, 사이노몰구스 또는 래트 PCSK9를 주사하기 전에 칩 표면 상에서 인간 항체를 포획하였다. 1:1 결합 동역학 모델을 사용하여 먼저 전체적인 해리 속도를 계산한 후 전체적인 결합 속도를 계산하였다.
Figure pct00058
이것은 융합이 PCSK9 결합에 최소한으로만 영향을 미친다는 것을 입증한다.
추가로, 이중 작용 융합 분자 HS9_DSB7을 실시예 17에 기재된 바와 같은 비아코어 분석에서 시험하여 인간 PCSK9에 대한 그의 친화성을 측정하였다. PCSK9 항체 단독(중쇄 및 경쇄에 대한 각각 서열 번호 1 및 2의 PC9_2_FG_HS#9)을 벤치마크 대조군으로서 사용하였다. 표 12는 데이터를 제공한다. 이 데이터는 융합이 종들(인간(Hu), 사이노몰구스 원숭이(Cy) 및 래트) 전체에 걸쳐 PCSK9 결합에 최소한으로만 영향을 미친다는 것을 입증한다.
Figure pct00059
실시예 6. cAMP 세포 기반 분석에서의 GLP-1 효능
실시예 3에 기재된 바와 같이 cAMP 세포 기반 분석에서 PC9#2_GLP-1을 시험하여 그의 효능을 측정하였다. GLP-1 펩티드 단독은 대조군으로서 사용되었고, GLP-1Fc는 벤치마크로서 사용되었다. 데이터는 표 13에 제공되어 있고, PC9#2_GLP1 분자 및 벤치마크 대조군으로서 사용된 GLP-1 Fc는 도 8에 제시되어 있다.
Figure pct00060
이 데이터는 GLP-1 유사체 펩티드와 항-PCSK9 항체 PC9#2의 경쇄의 융합 후 벤치마크 분자 GLP-1-Fc에 비해 GLP-1 효능의 상당한 손실이 없었다는 것을 입증한다.
실시예 7. 둘라글루타이드: 벤치마크 분자
도 14a는 GLP-1-Fc 벤치마크의 래트에서의 안정성을 제공한다. 벤치마크 분자는 도 14a에 나타낸 바와 같이 GLP-1 모이어티와 항체의 Fc 부분의 융합체이다.
화합물 GLP-1-Fc를 건강한 C57/B6 마우스들(7주령 내지 8주령, 암컷, 찰스 리버)에게 정맥내로 주사하고, 혈장 샘플을 여러 시점들에서 채취하였다. 혈장(노출)에서의 화합물 농도 및 GLP-1 활성에 대한 활성 화합물의 농도를 실시예 4에 기재된 바와 같이 각각의 샘플에 대해 측정하였다.
1 mg/kg의 GLP-1-Fc를 주사하였다. 하기 시점들 각각에서 3마리 마우스들의 군을 희생시켰다: 주사 전, 주사 후 2분, 1시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간. 각각의 동물에 대한 혈액을 dPP4 억제제 함유 EDTA 튜브에 채취하였다. 그 다음, 혈장 샘플을 4℃에서 5분 동안 14000 rpm에서 원심분리하고 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
GLP-1 활성은 화합물보다 더 빠른 속도로 손실되는데, 이것은 펩티드 불안정성을 입증한다. 정사각형을 갖는 선은 GLP-1-Fc의 혈청 농도에 상응하고, 원형을 갖는 선은 동일한 샘플에 대한 GLP-1-Fc의 활성에 상응한다. 도 14a를 참조한다.
실시예 8. 향상된 생체내 안정성 프로파일을 갖는 융합 분자
A) 향상된 생체내 안정성 프로파일을 갖는, 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 평가
항체 융합 분자의 생체내 펩티드 안정성을 개선하기 위해, 펩티드를 분해로부터 보호하도록 펩티드의 주변에서 입체장해를 조작하였다. 이것은 용적이 큰 당 모티프를 도입하거나 분자간 디설파이드 가교를 조작함으로써 수행되었다.
N-글리코실화 컨센서스 모티프의 추가가 생체내 안정성 및 단백질 작용의 지속시간을 증가시킬 수 있다는 것은 입증되었다(Elliott S. et al., Nat. Biotech., 2003, 21, 414-421). 펩티드의 C-말단 또는 펩티드와 항체 사이의 링커에서 가외의 N-글리코실화 모티프인 NxS 또는 NxT(이때, x는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있음)를 도입하는 GLP-1 유사체 펩티드는 항-PCSK9 항체 PC9#2의 경쇄(항체 경쇄, 서열 번호 9)와 융합되도록 조작되었다. 이 화합물들 중 8종의 화합물들에 대한 펩티드 및 링커 아미노산 서열(N-글리코실화 부위 때문에 NGS로서 명명됨)은 도 7a에 제시되어 있다. 글리코실화 모티프를 생성하기 위한 아미노산 변화는 굵은 밑줄로 표시되어 있다.
이 8종의 화합물들 중에서 PC9_2_GLP-1_NGS#7만이 SDS-PAGE에 의해 측정될 때 높은 글리코실화 수율을 보여준다. 이것은 글리코실화 컨센서스 서열을 갖지 않고 글리코실화되지 않은 경쇄 생성물에 상응하는 가시적인 보다 낮은 분자 밴드를 갖지 않는 대조군 화합물에 비해 경쇄의 분자량의 증가에 의해 검출되었다. PC9_2_GLP-1_NGS#7에 대한 글리코실화를 ESI 질량 분광측정으로 더 확인하였다.
디설파이드간 결합의 도입이 유리형 펩티드로서의 GLP-1 유사체의 생체내 안정성을 개선하기 위한 성공적인 방법일 수 있다는 것도 밝혀졌다(Li Y. et al., Peptides, 2011, 21, 1303-1312).
결합을 촉진하기 위해 디설파이드 가교뿐만 아니라 적절한 경우 글리신 C-말단 캡도 형성하도록 2개의 시스테인 잔기들을 도입하는 엑센딘-4 펩티드 변이체를 항-PCSK9 항체 PC9#2의 경쇄(서열 번호 9)에 융합시켰다. 처음에 생성된 3종의 화합물들에 대한 펩티드 아미노산 서열(디설파이드 가교 때문에 DSB로서 명명됨)은 도 7b에 (서열 번호 30 내지 32로서) 제시되어 있다. 시스테인 잔기는 흑색으로 표시되어 있고, 다른 돌연변이된 잔기는 밑줄로 표시되어 있고, C-말단 캡에서의 추가 글리신 잔기는 회색으로 표시되어 있다.
DSB#1 변이체의 경우, 제2 시스테인을 도입하는 서열 GGGGGGGGGGGCGG(서열 번호 401)의 C-말단 캡을 사용하여 위치 9에서 아스파르트산 대신에 제1 시스테인을 조작하였다.
DSB#2 변이체의 경우, 제2 시스테인을 도입하는 서열 GGGGGGGGGGGGCG(서열 번호 402)의 C-말단 캡을 사용하여 위치 4에서 글리신 대신에 제1 시스테인을 조작하였다.
DSB#3 변이체의 경우, 위치 18에서 알라닌 대신에 제1 시스테인을 조작하였으나, C-말단 캡을 사용하지 않았다. 엑센딘-4 서열의 위치 39에서 세린 대신에 제2 시스테인을 도입하였다. 또한, 디설파이드 가교의 형성을 촉진하기 위해 프롤린 38을 글리신으로 바꾸어 엑센딘-4의 트립토판 케이지(cage)에서 보다 더 높은 유연성을 생성하였다.
경쇄 융합된 PC9_2_Exe4_DSB#2는 포유동물 세포에서 유의하게 발현되지 않고 더 특징규명되지 않았으나, 충분한 양의 PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3이 수득되었다. 융합체의 무결성 및 정체성(identity)을 생체내 실험 전에 ESI 질량 분광측정으로 확인하였다.
실시예 4에 기재된 바와 같이 시간의 경과에 따른 화합물 노출 및 활성 GLP-1의 농도 둘 다를 추적함으로써 마우스에서 PC9_2_GLP-1_NGS#7, PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3의 생체내 안정성을 평가하였다.
건강한 C57/B6 마우스들(7주령 내지 8주령, 암컷, 찰스-리버)는 40 mg/kg의 PC9_2_GLP-1_NGS#7, 10.8 mg/kg의 PC9_2_Exe4_DSB#1 또는 5 mg/kg의 PC9_2_Exe4_DSB#3의 1회 정맥내(IV) 투여를 제공받았다. 하기 시점들 각각에서 3마리 마우스들의 군을 희생시키고 각각의 동물에 대한 혈액을 dPP4 억제제 함유 EDTA 튜브에 채취하였다: 주사 전, 주사 후 5분, 6시간, 24시간, 72시간 및 168시간. 그 다음, 4℃에서 5분 동안 14000 rpm에서 혈장 샘플을 원심분리하고 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
모든 3종의 화합물들이 시험관내에서 인간 GLP-1 수용체에서 활성을 나타내지만 cAMP 분석에서 상이한 EC50을 나타낸다: PC9_2_GLP-1_NGS#7, PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3에 대한 각각 1.94-8 M, 5.25-9 M 및 3.25-10 M. 상당한 기간에 걸쳐 활성 GLP-1 화합물의 농도를 계산하기 위해, 가능한 한 효능을 기초로 용량을 조절함으로써 cAMP 생체외 분석에서 정량의 하한을 초과한 신호를 생성하였다.
PC9_2_GLP-1_NGS#7에 대한 시간의 경과에 따른 마우스 혈장에서의 노출 및 활성 GLP-1 화합물의 농도는 도 12 및 13a에 제시되어 있고, PC9_2_Exe4_DSB#1은 도 13b 및 14b에 제시되어 있고, PC9_2_Exe4_DSB#3 융합 분자들은 각각 도 11 및 13c에 제시되어 있다.
노출 및 활성 GLP-1 둘 다에 대한 PC9_2_GLP-1_NGS#7, PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3의 생체내 반감기는 표 14에 제공되어 있다.
Figure pct00061
모든 3종의 화합물들은 모 분자 NIP228_GLP-1_VH 및 PC9#2_Exe4_VL(표 9)에 비해 PC9_2_GLP-1_NGS#7, PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3에 대한 각각 76시간, 약 100시간 및 36시간의 반감기를 가지면서 GLP-1 활성에 대한 개선된 생체내 안정성을 갖는다.
꽤 흥미롭게도, PC9_2_Exe4_DSB#1은 화합물 노출과 비교될 때 GLP-1 활성의 관찰된 손실 없이 최대 7일 동안 마우스에서 전체적으로 안정한 듯하다(도 13b).
이러한 데이터는 GLP-1 유사체 주변에서 입체장해를 생성하는 것이 항체와 융합된 펩티드의 생체내 활성 반감기를 증가시킬 수 있다는 것을 암시한다.
B) 향상된 생체내 안정성 프로파일을 갖는 융합 분자의 평가
실시예 4 및 8A에서 논의된 프로토콜을 따라 다양한 화합물들을 마우스들에게 투여하고 시간의 경과에 따라 혈장에서의 상기 화합물들의 농도를 플로팅하였다. 실시예 3에 기재된 바와 같이 cAMP 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 화합물 효능(EC50)을 측정하였다.
융합 분자 최적화는 생체내 PK/안정성 평가를 통해 안내되었다. 도 14a, 11 및 12에 나타낸 바와 같이, 펩티드 조작은 향상된 생체내 안정성 프로파일을 갖는 융합 분자를 생성하였다. GLP-1 수용체에서의 효능에 대한 최소한의 영향과 함께 활성의 보다 더 긴 보유가 있었기 때문에 디설파이드 가교 안정화에 의한 이점이 확인되었다. NGS#7도 개선된 안정성 프로파일을 갖되 DSB#3(340 pM)에 비해 낮은 효능(19 nM)을 갖는다.
도 14a는 100 pm의 EC50을 갖는 GLP-1-Fc 벤치마크 분자를 보여준다.
도 11은 340 pM의 EC50을 갖는 디설파이드 가교된 변이체(PC9_2_DSB#3)(서열 번호 49 및 서열 번호 8)를 보여준다.
도 12는 19 nM의 EC50을 갖는 N-글리코실화 변이체(PC9_2_NGS#7)(서열 번호 50 및 서열 번호 8)를 보여준다.
이 화합물들에 대한 생체내 반감기는 표 15에 제공되어 있다.
Figure pct00062
실시예 9. PCSK9/GLP-1 융합체는 이상적인 안정성/활성 프로파일을 나타낸다.
마우스 모델에서 Fc-노출 및 GLP-1 활성에 대해 이중 작용 융합 분자를 평가하였다. 투여는 10.8 mg/kg 정맥내 투여였고, 시험관내 효능은 5200 pM이었다. 프로토콜은 실시예 8에 기재된 바와 같았다. 데이터를 GLP-1 Fc 벤치마크 분자와 비교하였는데, 이때 투여는 1 mg/kg 정맥내 투여였고 시험관내 효능은 100 pM이었다. 유사한 프로토콜이 실시예 4에 기재된 바와 같이 여기서 사용되었다. 결과는 도 14a(둘라글루타이드) 및 14b(PCSK9/GLP-1 융합체 PC9_2_DSB#1)(서열 번호 48 및 서열 번호 8)에 제시되어 있다. 최대 7일 동안 마우스에서 GLP-1 활성의 손실은 없었다.
실시예 10. 분자내 디설파이드 가교를 갖는 초기 GLP-1 유사체 펩티드 항체 융합체의 제조 및 정제
PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3이 많은 응집체로서 SEC-HPLC에 의해 검출되었기 때문에 중간 규모 회분(batches)으로부터의 단백질 A 정제 후 물질의 품질은 좋지 않았다. 그 다음, 실시예 2에 기재된 바와 같이 수퍼덱스 200 프렙 등급 컬럼을 이용한 분취 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 화합물을 더 정제하였다.
PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3에 대한 분취 SEC 크로마토그램은 각각 도 15a 및 15b에 제시되어 있다. 상당한 비율(25% 내지 40%)의 물질이 초기 체류 시간에서 추가 피크에 의해 표시된 바와 같이 응집되어 있다. 단량체성 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 생체내 시험을 위해 사용된 물질을 수득하였다. 실시예 8 및 9를 참조한다.
PC9_2_Exe4_DSB#1 제조의 규모확장성을 웨이브백(wavebag)(지이 헬쓰케어) 내의 일시적으로 형질감염된 48.2 ℓ의 CHO 포유동물 세포로 더 평가하였다. 단백질 A 컬럼을 이용한 후 혼합된-모드 수지를 사용한 2개의 추가 정제 단계들을 이용하여 화합물을 정제하였다.
고수준의 응집(>25%)이 회수물에서 검출되었고, 단량체 생성물의 효율적인 정제가 특히 어려웠다. SEC-HPLC에 의해 측정된 95.9% 순도의 생성물을 생성하기 위해 3개의 크로마토그래피 단계들이 요구되었다. 이것은 약 3.4%의 전체 회수율로 정제 수율에 매우 유해하였다. 추가로, 회수물에서의 역가는 유사한 발현 시스템을 사용한 단일클론 항체에 비해 낮은 104 mg/ℓ이었다. 항-PCSK9 항체 HS9의 경쇄(서열 번호 2)와 융합된 DSB#1 디설파이드 가교 GLP-1 유사체의 제조는 매우 유사한 결과를 제공하였다.
실시예 11. 응집
이중 작용 융합 분자(PCSK9/GLP-1 융합 PC9_2_DSB#1)(서열 번호 48)는 응집에 대한 잠재력을 갖고, 일부 실시양태에서 단량체는 선별될 것이 요구된다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 단백질 A 정제 후 분석 SEC-HPLC 동안 검출된 응집체는 도 16에 제시되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 단량체 프로파일을 개선하기 위해 추가 조작이 요구될 수 있다.
실시예 12. 향상된 단량체 프로파일을 갖는, 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드
펩티드 항체 분자의 생성 동안 단량체 프로파일을 개선하기 위해 PC9#2의 경쇄(서열 번호 9)와 융합된 추가 엑센딘-4 디설파이드 가교 펩티드(DSB)를 생성하였다. 디설파이드 결합의 형성을 촉진하고 궁극적으로 아마도 디설파이드 스크램블링(scrambling)으로 인한 생성 동안의 응집을 감소시키기 위해 엑센딘-4 펩티드의 C-말단에서 시스테인 가교의 상이한 위치들뿐만 아니라 글리신 풍부 C-말단 캡의 길이 및 다양한 글리신 점 돌연변이들을 조작하였다. 엑센딘-4의 3-D NMR 구조를 이용하여 펩티드 조작 작업을 안내하였다(Neidigh, JW et al., Biochemistry, 2001, 40, 13188-200).
총 10종의 DSB 펩티드 항-PCSK9 융합체들을 소규모로 생성하고 SEC-HPLC로 개선된 단량체 프로파일에 대해 스크리닝하였다. 펩티드 서열은 도 17에 기재되어 있다. PC9_2_Exe4_DSB#4는 유의하게 발현되지 않았고 더 특징규명되지 않았다.
단백질 A 정제 후 분석 SEC-HPLC에 의해 측정된, PC9_2_Exe4_VL 및 PC9_2_Exe4_DSB#1에 비해 9종의 융합체들에 대한 응집체의 백분율은 표 16에 기재되어 있다.
Figure pct00063
시험된 9종의 화합물들 중 4종의 화합물들이 10% 미만의 응집체 백분율을 달성하였다: PC9_2_Exe4_DSB#7, PC9_2_Exe4_DSB#9, PC9_2_Exe4_DSB#10 및 PC9_2_Exe4_DSB#11. PC9_2_Exe4_DSB#7은 초기 융합체 PC9_2_Exe4_DSB#1에 대한 26.5%에 비해 5.1%의 가장 낮은 응집체 백분율을 갖는다. 디설파이드 가교를 갖지 않은 엑센딘-4 항체 융합체인 PC9_2_Exe4_VL은 2.9%의 응집체를 보여준다.
PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9의 제조를 규모확장하여 생체내 안정성 실험을 수행하기에 충분한 양으로 물질을 공급하였다. 도 18 및 19는 실시예 2에 기재된 바와 같은 초기 단백질 A 정제 후 PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9 각각의 분취 SEC 크로마토그램을 보여준다. PC9_2_Exe4_DSB#1 및 PC9_2_Exe4_DSB#3(도 15a 및 15b)과 달리, 정제 단계 동안 유의한 비율의 응집체가 검출되지 않았다.
개선된 단량체 프로파일을 갖는 최적화된 DSB 펩티드 항체 융합체가 엑센딘-4 항체 융합체에 비해 더 우수한 생체내 안정성을 나타내는 지를 확인하기 위해, PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9를 각각 10 mg/kg 및 1 mg/kg의 양으로 화합물마다 3마리의 CD 래트들에게 정맥내로 주사하였다. 주사 후 30분, 6시간, 24시간, 48시간, 96시간, 240시간 및 336시간에서 각각의 동물에 대한 혈청 샘플을 채취하였다. 화합물 노출 및 활성 GLP-1의 농도를 실시예 4에 기재된 바와 같이 시간의 경과에 따라 측정하였다.
화합물들 둘 다가 cAMP 분석에서 PC9_2_Exe4_DSB#7의 경우 9.45E-10 M 및 PC9_2_Exe4_DSB#9의 경우 1.24E-10 M의 EC50으로 인간 GLP-1 수용체에서 활성을 나타낸다. PC9_2_Exe4_DSB#7은 PC9_2_Exe4_DSB#9보다 약 8배 덜 강력하므로, 상당한 기간에 걸친 cAMP 생체외 분석에서 정량의 하한을 초과한 신호를 생성하기 위해 10배 더 높은 용량으로 주사되었다.
PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9 융합 분자에 대한 시간의 경과에 따른 래트 혈청에서의 노출 및 활성 GLP-1 화합물의 농도가 각각 도 20 및 21에 제시되어 있다. 분석을 단순화하기 위해 활성 GLP-1의 농도를 제1 시점(30분)에서의 노출로 표준화하였다.
PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9는 모 엑센딘-4 융합 분자 PC9_2_Exe4_VL에 대한 5.7시간에 비해 각각 44.2시간 및 12.5시간의 GLP-1 활성에 대한 반감기를 갖는다(표 9 참조). 96시간 후 채취된 PC9_2_Exe4_DSB#9 샘플에 대한 활성 화합물의 농도는 분석의 정량의 하한 미만이었기 때문에 측정될 수 없다.
이 데이터는 PC9_2_Exe4_DSB#7 및 PC9_2_Exe4_DSB#9 둘 다가 항체와 융합되었을 때 모 융합 분자에 비해 GLP-1 유사체 펩티드의 개선된 생체내 활성 반감기를 갖는다는 것을 입증한다.
전술된 바와 같이, 펩티드 조작은 응집 프로파일을 관리할 수 있다. 펩티드에서의 시스테인 가교의 위치, 및 펩티드/GLP-1 모이어티의 C-말단의 조성 및 길이를 돌연변이시켰다.
프로토콜은 전술된 바와 같았다.
PCSK9/GLP-1 융합체(PC9_2_DSB#7)(서열 번호 51 및 서열 번호 8)는 소규모 회분에서 SEC-HPLC에 의해 측정된 >90% 단량체를 달성하였다. 응집은 중간 규모 회분에서 여전히 검출되었으나 PCSK9/GLP-1 융합체 PC9_2_DSB#1(서열 번호 48 및 서열 번호 8)보다 훨씬 더 낮은 수준으로 연장되었다.
결과는 도 15a, 18 및 23, 및 표 16에 제공되어 있다.
실시예 13. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 약동학 및 약력학 모델링
PCSK9/GLP-1 융합 분자의 디자인을 안내하기 위해, 임상에서 시험된 PCSK9 억제와 항-PCSK9 항체의 친화성 사이의 관계에 대한 종래 데이터뿐만 아니라 승인된 GLP-1 수용체 아고니스트 분자 리라글루타이드 및 둘라글루타이드에 대한 데이터도 사용하여 약동학(PK)-약력학(PD) 모델을 개발하였다.
충분한 PCSK9 억제를 발생시킬 수 있는 용량을 사용하여 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 효능을 스캐닝함으로써 시판된 약물에 필적할만한 GLP-1 활성을 야기할 최적 범위를 확인하였다. 약동학, 혈장 단백질 결합 및 둘라글루타이드의 수용체 친화성 성질을 사용하여 시뮬레이션을 수행함으로써 그 화합물의 시간 경과에 따른 효능-표준화된 GLP-1 활성을 수득하였다. PCSK9/GLP-1 융합 분자의 경우, PK 성질은 PCSK9에 대해 유도된 전형적인 인간 항체의 PK 성질인 것으로 추정되고, 정보는 임상에서 화합물로부터 유도되었다. 이 시뮬레이션은 인간 PCSK9에 대한 3.9 nM의 친화성을 갖는 PCSK9/GLP-1 융합체의 60 mg 피하 매주 투여가 정상 상태에서 투여 기간에 걸쳐 90% 초과의 PCSK9 억제를 야기할 것임을 표시한다(도 22a).
투여법을 이용할 때, 시뮬레이션은 인간 GLP-1 수용체에서의 PCSK9/GLP-1 융합 분자의 효능이 기존 분자와 비교될 때 유사한 GLP-1 활성을 달성하기 위해 3 내지 5 nM 이내에 있어야 한다는 것을 표시한다(도 22b). 이 시뮬레이션에서 둘라글루타이드의 효능은 80 pM로 설정되었는데, 이것은 PCSK9/GLP-1 융합 분자의 효능이 PCSK9를 충분히 억제하기 위해 요구된 용량에서 GLP-1 수용체 아고니스트 분자와 관련된 구역질 부작용을 관리하기 위해 둘라글루타이드보다 약 30배 내지 60배 더 낮을 필요가 있다는 것을 암시한다.
실시예 14. 인간 GLP-1 수용체에서 감소된 효능을 갖는 GLP-1 유사체 펩티드
GLP-1 펩티드 또는 GLP-1 유사체의 효능을 감소시키는 방법, 예를 들면, 상기 펩티드 내의 핵심 잔기에서 비천연 아미노산을 돌연변이시키거나 도입하는 것은 당분야에서 잘 공지되어 있다. GLP-1 펩티드와 수용체의 결합 및 활성에 중추적인 잔기는 특히 알라닌 스캐닝에 의해 확인되었다(Adelhorst, K. et al., J. Bio. Chem., 1994, 269, 6276-6278).
GLP-1 수용체에서의 효능을 감소시킬 가능성을 더 입증하기 위해, 7-36 GLP-1 서열을 사용하여 위치 2 또는 3에서 돌연변이 또는 비천연 아미노산을 갖는 GLP-1 유사체의 패널을 유리형 펩티드로서 합성하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 cAMP 시험관내 분석에서 인간 GLP-1 수용체에서의 활성에 대해 시험하였다. 데이터는 하기 표 17에 요약되어 있다. Aib는 2-아미노이소부티르산에 대한 약어이고 Orn은 오르니틴에 대한 약어이다.
Figure pct00064
이 데이터는 GLP-1 유사체 펩티드의 EC50이 정해진 효능 감소를 달성하도록 조절될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 15. 인간 GLP-1 수용체에서 감소된 효능을 갖는, 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드
항-PCSK9 항체 HS9의 경쇄(서열 번호 2)와 융합된 DSB#7 GLP-1 유사체 펩티드(서열 번호 13)의 효능을 감소시키기 위해, 표준 분자생물학 기법을 이용하여 상기 펩티드 내의 위치 G2, E15, V19, I23 또는 L26에서 점 돌연변이를 도입하였다. 펩티드 항체 융합 분자의 총 28개 돌연변이체들을 생성하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 cAMP 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 활성에 대해 시험하였다. 화합물들 및 활성 데이터의 목록은 표 18에 제공되어 있다.
Figure pct00065
28개의 구성체들 중 5개의 구성체들이 불활성 상태이다. 나머지 화합물들은 인간 GLP-1 수용체에서 매우 다양한 효능(HS9_DSB7_V19T의 경우 400 pM부터 HS9_DSB7_L26Q의 경우 거의 6 μM까지)을 나타낸다. 추가로, 일부 화합물들, 예컨대, HS9_DSB7_G2Y 또는 HS9_DSB7_L26Q는 부분적 아고니스트이다: 이들은 GLP-1 펩티드와 비교될 때 포화 용량에서 동일한 수준의 활성화를 제공하지 않는다.
실시예 13의 PKPD 모델링에 기초할 때, 이중 활성 항-PCSK9 항체 GLP-1 수용체 아고니스트 분자는 PCSK9 항원을 충분히 억제하기 위해 요구된 용량에서 구역질을 관리하기 위해 GLP-1-Fc 벤치마크에 비해 약 30배 내지 60배의 인간 GLP-1 수용체에서의 효능 감소를 가질 필요가 있다.
4종의 펩티드 항체 융합체들(HS9_DSB7_G2V, HS9_DSB7_E15A, HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I)은 벤치마크 GLP-1-Fc에 비해 25배 내지 50배 손실에 상응하는 700 pM 내지 1.4 nM의 효능을 나타낸다. 모든 이들 4종의 화합물들은 GLP-1 펩티드에 비해 90% 초과의 최대 활성화 백분율로 인간 GLP-1 수용체에서 완전한 아고니스트이다.
실시예 16. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 특징규명
A) 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 개발가능성 평가
추가 특징규명을 뒷받침하기 위해 원하는 인간 GLP-1R 효능을 갖는 4종의 선별된 펩티드 항체 융합체들(HS9_DSB7_G2V, HS9_DSB7_E15A, HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I)을 대규모로 제조하였다. 제조 동안 응집하는 상기 화합물들의 성향을 평가하기 위해, 단백질 A 정제 후 샘플을 분석 SEC-HPLC로 시험하였다. 데이터는 표 19에 요약되어 있다.
Figure pct00066
4종의 융합체들 중 2종의 융합체들만(HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I)이 단백질 A 정제 후 90% 초과의 단량체 백분율을 달성한다. HS9_DSB7_V19A는 95% 초과의 단량체를 갖는 최상의 프로파일을 제공한다. HS9_DSB7_G2V 및 HS9_DSB7_E15A는 HS9_DSB7_V19A에 대한 5% 미만의 응집체 백분율에 비해 20% 초과의 응집체 백분율로 제조 동안 응집하는 성향을 상당히 나타낸다.
디폴트(default) 제제화 완충제에서 50 mg/㎖의 표적 농도를 달성하기 위해 30 kDa의 분자량 컷-오프를 갖는 원심분리 스핀 농축기를 이용하여 정제된 화합물을 농축하였다. 추가 부피 감소가 단백질 농도의 감소를 유발한다는 것이 인지되었기 때문에 HS9_DSB7_G2V 및 HS9_DSB7_E15A의 농축이 각각 38.7 및 33.7 mg/㎖에서 중단되었다. 이러한 문제는 HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I의 농축 단계 동안 관찰되지 않았다.
그 다음, 저장 안정성을 평가하기 위해, 샘플을 4주 동안 5℃ 또는 40℃에서 항온처리한 후, 분석 SEC-HPLC를 수행하였다. 결과는 표 20에 요약되어 있다.
Figure pct00067
HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I 둘 다가 HS9_DSB7_G2V 및 HS9_DSB7_E15A보다 더 우수한 안정성 파라미터를 나타낸다. 예를 들면, 처음 2종은 HS9_DSB7_E15A 및 HS9_DSB7_G2V에 대한 각각 0.8% 및 1.4%에 비해 5℃에서 월당 약 0.3%의 응집률을 갖는다.
B) 항- PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 래트에서의 단회 정맥내 투여 약동학
HS9_DSB7_G2V, HS9_DSB7_E15A, HS9_DSB7_V19A 및 HS9_DSB7_L26I에 대해 각각 60, 53, 58.5 및 60 mg/kg으로 3마리의 CD 래트들에서 단회 정맥내 볼루스 투여를 수행한 후 원하는 인간 GLP-1R 효능을 갖는 4종의 선별된 펩티드 항체 융합체들의 약동학적 프로파일을 실시예 4에 기재된 바와 같이 평가하였다. 임의의 표적 매개 약물 침착 성분 없이 고용량의 화합물(50 mg/kg 초과)을 사용하여 상당한 기간 동안 PCSK9 싱크(sink)를 포화시킴으로써 선형기(linear phase) 동안 PK 파라미터를 측정하였다.
주사 후 30분, 6시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간 및 336시간에서 혈액 샘플을 채취하였다. 시간의 경과에 따른 상기 4종의 화합물들에 대한 농도는 도 24에 제시되어 있고, 반감기 데이터는 표 21에 요약되어 있다.
Figure pct00068
상기 4종의 융합체 분자들은 서열 면에서 매우 가깝고 동일한 항체 골격을 공유함에도 불구하고 상당히 상이한 프로파일을 갖는다. 상기 4종의 융합체들 중 HS9_DSB7_V19A는 가장 긴 생체내 반감기, 예를 들면, HS9_DSB7_L26I의 경우 단지 39시간에 비해 128시간의 생체내 반감기를 갖는다.
실시예 17. 항- PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 종들 전체에 걸쳐 PCSK9에 대한 친화성 및 동역학적 파라미터 측정
본질적으로 문헌(Karlsson et al., J. Immunol. Methods (1991), vol. 145, p. Dear229-40)에 기재된 바와 같이, 비아코어 2000 바이오센서(지이 헬쓰케어)를 이용하여 25℃에서 표면 플라스몬 공명(SPR)으로 GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A 인간 IgG1-TM에 결합하는 인간, 사이노몰구스 및 래트 PCSK9에 대한 결합 상수(ka), 해리 상수(kd) 및 평형 해리 상수(KD)를 측정하였다. 항-PCSK9 항체 PC9#3 인간 IgG1-TM을 벤치마크로서 사용하였다(서열 번호 404의 가변 중쇄 및 서열 번호 405의 가변 경쇄).
인간 항체 포획 키트 및 CM5 센서 칩(지이 헬쓰케어)을 사용하여 마우스 항-인간 IgG 단일클론 항체 표면을 먼저 생성하였다. 인간 항체 화합물을 3분 동안 10 ㎕/분의 유속으로 포획하였다. 재조합 인간 Avi_PCSK9_Flag_His(사내), 사이노몰구스 Avi_PCSK9_Flag_His(사내) 및 His-태깅된(tagged) 래트 PCSK9(시노바이올로지칼(SinoBiological))를 런닝 완충제(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 1 mg/㎖ BSA, 0.05% 트윈20)에서 1 nM 내지 200 nM의 농도까지 희석하고 10분 동안 칩 표면 상에 주입한 후, 10분 해리기 동안 런닝 완충제만을 주입하였다. 각각의 항체 적용 사이에 3 M 염화마그네슘을 사용하여 칩의 표면을 재생시켰다. 1:1 결합 동역학 모델을 사용하여 전체적인 해리 속도를 먼저 계산한 후 전체적인 결합 속도를 계산하였다.
결과는 표 22에 제시되어 있다.
Figure pct00069
융합 분자 HS9_DSB7_V19A는 벤치마크 항-PCSK9 항체 PC9#3과 매우 유사하게 pH 7.4에서 인간 PCSK9에 대한 600 pM의 친화성을 갖는다. 흥미롭게도, 4배 더 낮은 해리 상수를 갖는 HS9_DSB7_V19A는 PC9#3에 비해 인간 PCSK9로부터 해리되는 성향이 더 낮다.
추가로, HS9_DSB7_V19A는 생리학적 pH에서 인간 PCSK9 값(각각 1.7 nM 및 570 pM)에 가까운 평형 해리 상수로 사이노몰구스 및 래트 PCSK9에 강하게 결합할 수 있다.
실시예 18. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의, 밀접하게 관련된 인간 단백질과 비교된 PCSK9에 대한 특이성
GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A 인간 IgG1-TM의, 관련된 인간 단백질과 비교된 PCSK9에 대한 특이성을 해리-증강된 란타나이드(Lanthanide) 형광 면역분석 시간 해상된 형광(DELFIA TRF 분석, 퍼킨 엘머)으로 측정하였다. 재조합 인간 Avi_PCSK9_Flag_His(사내), GST 태깅된 인간 PCSK7(아브노바(Abnova)), GST 태깅된 인간 MBTPS1(아브노바) 및 Flag/His 태깅된 인간 CD86(사내)을 PBS 중의 10 ㎍/㎖의 농도로 96웰 면역분석 플레이트 내에 코팅하였다. 세척 후, HS9_DSB7_V19A를 25 ㎍/㎖의 농도로 항원-코팅된 웰에 첨가하였다. 플레이트를 광범위한 세척 전에 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이차 유로퓸-표지된 항-인간 IgG 항체(퍼킨 엘머)를 사용하여 결합된 HS9_DSB7_V19A 인간 IgG1-TM을 검출하였다. 마우스 항-GST IgG(아브캄(Abcam))를 일차 항체로서 사용하고 유로퓸-표지된 항-마우스 IgG(퍼킨 엘머)를 인간 PCSK7 및 인간 MBTPS1에 대한 검출 항체로서 사용함으로써 상기 플레이트에의 항원 코팅을 평가하였다. 유로퓸-표지된 항-His IgG(퍼킨 엘머)를 사용하여 인간 PCSK9 및 인간 CD86 코팅을 직접적으로 평가하였다.
결과는 HS9_DSB7_V19A 인간 IgG1-TM이 인간 PCSK9에 강하게 결합하나 인간 PCSK7, 인간 MBTPS1(PCSK8) 또는 인간 CD86에는 결합하지 않는다는 것을 보여주었다(데이터는 제시되어 있지 않음).
실시예 19. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드를 사용한 인간 PCSK9와 LDL 수용체의 결합의 차단
ELISA 경쟁 분석을 이용하여 인간 PCSK9와 인간 LDL 수용체의 결합을 차단하는 GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A의 능력을 평가하였다. 항-PCSK9 항체 HS9 및 관련없는 동종형 일치 NIP228 인간 IgG1-TM을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
델피아(Delfia) 완충제(퍼킨 엘머)에서 100 ng/㎖로 희석된 크립테이트 표지된 스트렙타비딘(퍼킨 엘머)을 사용하는 ELISA로, 1X 인산염 완충 식염수(3% 탈지유) 중의 5 ㎍/㎖의 바이오티닐화된 인간 PCSK9(사내)와 96웰 맥시소르브(MaxiSorb) 플레이트(넌크(NUNC)) 상에 10 ㎍/㎖로 밤새 코팅된 인간 LDL-R(알&디 시스템스(R&D Systems))의 결합을 검출하였다. LDL 수용체로 코팅된 웰에서 바이오티닐화된 PCSK9 시약과 함께 실온에서 2시간 동안 동시항온처리된 화합물의 3배 연속 희석물(100 ㎍/㎖에서 시작됨)을 사용하여 상호작용을 일으켰다. 340 nm 여기 및 620 nm 방사를 이용하여 퍼킨 엘머 엔비젼 기계 상에서 형광 신호를 판독하였다. 경쟁자 화합물을 사용하지 않고 수득한 최대 특이적 결합 신호 마이너스 배경 수준으로 표준화된, 플레이트 상에 코팅된 LDL 수용체를 사용하지 않고 수득한 배경 신호를 차감함으로써 특이적 결합의 백분율을 계산하였다.
PCSK9와 LDL 수용체의 결합의 생화학적 억제는 도 25에 제공되어 있다.
융합 분자 HS9_DSB7_V19A는 양성 대조군 항-PCSK9 항체 HS9와 비교될 때 유사한 IC50으로 바이오티닐화된 인간 PCSK9와 재조합 LDL 수용체의 결합을 차단할 수 있다(각각 4.3E-8 및 3.5E-8 M).
실시예 20. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드로 처리된 HEPG2 세포에 의한 LDL 섭취
PCSK9 활성을 차단하고 LDL 섭취를 회복시키는 GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A의 능력을 다음과 같이 HepG2 간세포에서 시험하였다. 항-PCSK9 항체 PC9#2 및 관련없는 동종형 일차 NIP228 인간 IgG1-TM을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
인간 HepG2 세포를 10% 지단백질 결핍 혈청(시그마(Sigma))으로 보충된 DMEM 배지(깁코(Gibco)) 중의 웰당 2x104개 세포의 농도로 흑색 투명 바닥 96웰 그레이너(Greiner) 플레이트에 시딩하고 37℃(5% CO2)에서 밤새 항온처리하였다. PCSK9와 시험된 화합물의 복합체를 형성하기 위해, 45 nM의 인간 Avi_PCSK9_FLAG_His(사내)를 실온에서 1시간 동안 DMEM + 10% LPDS에서 다양한 농도의 상기 시험된 화합물과 함께 또는 상기 시험된 화합물 없이 항온처리하였다. 세포 플레이트로부터 모든 배지를 제거하고 PCSK9/화합물 혼합물을 플레이트에 전달하고 1시간 동안 항온처리하였다. 그 다음, 50 nM의 최종 농도까지 DMEM + 10% LPDS에서 희석된 보디파이(Bodipy)-LDL(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))을 세포에 전달하고 상기 플레이트를 37℃(5% CO2)에서 5시간 동안 항온처리하였다. 세포를 PBS로 철저히 세척하고 핵 염료 헥스트(Hoescht)로 염색하고 3.7%(부피/부피)의 최종 농도로 포름알데하이드를 사용하여 고정하였다. 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) VTi 고함량 영상화 시스템을 이용하여 세포 관련 형광에 대해 분석 플레이트를 판독하였다. BGRFR_386_23 필터를 사용하여 채널 1에서 헥스트 염색을 측정하였고 BGRFR_485_20 필터를 사용하여 채널 2에서 보디파이-LDL을 측정하였다. 구획 분석 v4 알고리즘을 이용하여 영상을 분석하였다.
HepG2 세포에 의한 LDL 섭취의 PCSK9 의존적 손실의 억제는 도 26에 제공되어 있다.
융합 분자 HS9_DSB7_V19A는 양성 대조군 항-PCSK9 항체 PC9#2와 비교될 때 유사한 IC50(각각 2.5E-8 및 3.1E-8 M)으로 인간 PCSK9로 처리된 HepG2 세포에 의한 LDL 섭취를 회복시킬 수 있다.
실시예 21. 종들 전체에 걸쳐 항- PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 GLP-1 수용체에서의 효능
관심 있는 수용체를 과다발현하는 안정한 세포주를 사용하여 전술된 바와 같은 cAMP 제조 분석에서 인간, 사이노몰구스, 마우스 및 래트 GLP-1 수용체에서의 GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A의 교차반응성을 시험하였다. GLP1-Fc 융합체(사내) 및 GLP-1 펩티드를 양성 대조군으로서 사용하였다.
상이한 GLP-1 수용체들에서의 효능은 표 23에 요약되어 있다.
Figure pct00070
융합 분자 HS9_DSB7_V19A는 모든 4종의 시험된 종들 전체에 걸쳐 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있다.
실시예 22. 여러 화합물들이 인간 GLP-1 수용체에서의 효능을 감소시킴으로써 확인되었다.
DSB7 효능을 감소시키기 위해, 펩티드에서 특정 잔기들을 돌연변이시켰다. 링커 서열 번호 4에 의해 서열 번호 2에서 융합된, 원하는 효능을 갖는 펩티드 Ab(여기서 녹색 삼각형으로 표시됨)를 인간 GLP1-R에서의 특이성 및 종 교차반응성에 대해 더 분석하였다. 도 27을 참조한다.
변이체들은 HS9_DSB7_G2V(Gly2->Val)(서열 번호 44 및 서열 번호 1); HS9_DSB7_E15A(Glu15->Ala)(서열 번호 45 및 서열 번호 1); HS9_DSB7_V19A(Val19->Ala)(서열 번호 47 및 서열 번호 1); HS9_DSB7_L26I(Leu26->Ile)(서열 번호 46 및 서열 번호 1)(Val19->Ala(서열 번호 3)와 비교됨)로서 표시되어 있다. 최종 특징규명을 위해 이 4종의 변이체들을 선별하였다. 결과는 도 27에 제시되어 있다.
실시예 23. 감소된 효능을 갖는 융합 분자
PCSK9/GLP-1 융합 분자는 도 28a에 나타낸 바와 같이 GLP-1 수용체에 대한 원하는 효능을 나타낸다. 구역질을 최소화하기 위해 이 화합물의 효능을 감소시켰다. 표 24는 HS9_DSB7_V19A가 둘라글루타이드에 비해 57.7배 감소된 효능을 갖는다는 것을 보여준다. 효능의 이 조작된 감소는 구역질 및 다른 부작용의 감소라는 원하는 효과를 제공한다.
Figure pct00071
실시예 1의 PCSK9/GLP-1 융합체는 예를 들면, 도 28b에 나타낸 바와 같이 매주 투여를 가능하게 하기에 충분한 Ab 노출/GLP-1 활성 프로파일을 나타낸다. 래트 내로 주입된 58.5 mg/kg의 HS9_DSB7_V19A의 래트에서의 pK 안정성 연구를 수행한다. 융합 단백질의 농도를 시간의 경과에 따라 혈청에서 측정한다. 래트로부터 채취된 샘플을 시험 화합물의 활성 및 혈청 중의 시험 화합물의 농도 둘 다에 대해 분석한다. GLP-1 활성 부분으로부터의 데이터를 이용하여 "활성" 화합물의 농도를 다시 계산한다. 폐쇄된 원형을 갖는 선은 HS9_DSB7_V19A의 농도이고 폐쇄된 정사각형을 갖는 선은 동일 샘플에 대한 활성 HS9_DSB7_V19A(즉, GLP-1 활성을 가짐)의 농도이다.
실시예 24. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의, 밀접하게 관련된 인간 수용체와 비교된 GLP-1 수용체에 대한 특이성
관심 있는 수용체를 과다발현하는 안정한 세포주를 사용함으로써 전술된 바와 같은 cAMP 제조 분석에서 관련된 인간 수용체와 비교된 GLP-1 수용체에 대한 GLP-1 유사체 항-PCSK9 융합체 HS9_DSB7_V19A의 특이성을 시험하였다: 글루카곤, GIP, GLP-2 및 세크레틴 수용체. 상기 4종의 수용체들 각각에 대한 특이적 아고니스트 펩티드를 양성 대조군으로서 사용하였다.
데이터는 도 29의 A 내지 D에 제시되어 있다(A: 글루카곤 수용체, B: GIP 수용체, C: GLP-2 수용체, D: 세크레틴 수용체).
융합 분자 HS9_DSB7_V19A는 GLP-1 수용체에 대해 특이적이고 상기 4종의 시험된 밀접하게 관련된 수용체들 중 어떠한 수용체도 활성화시키지 않는다.
실시예 25. 융합 분자의 추가 특징규명은 유리한 생체내 프로파일을 입증한다.
실시예 2의 PCSK9/GLP-1 융합 분자(HS9_DSB7_V19A(서열 번호 1의 중쇄 및 서열 번호 47의 경쇄 융합체)는 투여 후 7일째 날을 포함하는 시간의 경과에 따라 우수한 당 조절 및 체중 감소를 보여준다. 둘라글루타이드 및 PC9_2_VH 및 VL(서열 번호 8 및 9)에 대한 데이터가 제시되어 있다. 화합물을 0일째 날에 동물들에게 투여한 후, 그들의 체중을 시간의 경과에 따라 측정하여 체중의 변화를 확인하였다.
융합 분자는 고친화성으로 정제된 PCSK9에 결합하고 HEPG2 세포에서 LDLc 섭취를 회복시키고 원하는 효능에서 GLP-1R을 자극하고 체중 감소를 촉진하고 매주 투여 및 지속된 GLP-1 생체내 활성을 뒷받침할 유리한 노출/활성 프로파일을 래트 PK에서 나타낸다는 것을 보여주었다.
결과는 도 30a 및 30b에 제공되어 있다.
실시예 26. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 활성에 대한 링커의 영향
화합물 HS9_DSB7_V19A는 펩티드 모이어티와 항체 경쇄 사이에 3회 반복된 Gly4Ser 모티프에 상응하는 서열 번호 4의 링커를 갖는다. 항-PCSK9 항체 HS9의 경쇄(경쇄: 서열 번호 2 및 중쇄: 서열 번호 1)에 융합되어 있을 때 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A(서열 번호 3) 사이의 링커 길이의 영향을 조사하기 위해, 감소된 링커 길이를 갖는 3종의 융합체들을 생성하였다: 2회 반복된 Gly4Ser 모티프에 상응하는 링커(링커: 서열 번호 403)를 갖는 HS9_DSB7_V19A_L2(서열 번호 419), 1회 반복된 Gly4Ser 모티프에 상응하는 링커(서열 번호 27)를 갖는 HS9_DSB7_V19A_L1(서열 번호 420), 및 펩티드와 항체 경쇄(서열 번호 421) 사이에 링커를 갖지 않은 HS9_DSB7_V19A_L0.
ELISA로 재조합 인간 PCSK9에의 결합에 대해 화합물을 시험하였고 실시예 4에 기재된 바와 같이 cAMP 분석 세포 기반 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 활성에 대해 화합물을 시험하였다.
1X 인산염 완충 식염수 중의 10 ㎍/㎖의 농도로 인간 PCSK9(사내)를 코팅함으로써 결합 ELISA를 수행하였다. 1X 인산염 완충 식염수(3% 탈지유)로 플레이트를 차단한 후, 화합물을 PBS 중의 100 ㎍/㎖의 농도로 첨가하고 세척 전에 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 델피아 완충제(퍼킨 엘머)에 100 ng/㎖의 농도로 희석된 크립테이트 표지된 Fc 특이적 항-인간 IgG(퍼킨 엘머)를 사용하여 결합된 화합물을 검출하였다. 340 nm 여기 및 620 nm 방사를 이용하여 퍼킨 엘머 엔비젼 기계 상에서 형광 신호를 판독하였다. HS9_DSB7_V19A를 양성 대조군으로서 사용하고 관련없는 동종형 일치 NIP228을 사용하여 배경 수준을 측정하였다.
PCSK9 결합 및 GLP-1 수용체 활성화 데이터는 각각 도 31 및 32에 제시되어 있다.
모든 추가 융합 분자들은 HS9_DSB7_V19A와 비교될 때 유사한 수준으로 인간 PCSK9에 결합할 수 있다. 시험된 융합 분자는 cAMP 세포 기반 분석에서 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수도 있으나, 링커 길이의 감소는 화합물 효능에 대한 부정적인 영향을 갖는다. 그 분석에서, HS9_DSB7_V19A, HS9_DSB7_V19A_L2, HS9_DSB7_V19A_L1 및 HS9_DSB7_V19A_L0에 대한 EC50은 각각 5.0 nM, 15.6 nM, 68.7 nM 및 537 nM이다.
실시예 27. 항-PCSK9 항체와 융합된 안정한 GLP-1 유사체 펩티드의 시험관내 특징규명
서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 3의 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A를 HS9 이외의 다른 항-PCSK9 항체의 경쇄에 융합시켰다:
1. 서열 번호 10의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 11의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#1
2. 서열 번호 404의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 405의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#3
3. 서열 번호 406의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 407의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#4
4. 서열 번호 408의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 409의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#5
5. 서열 번호 410의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 411의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#6
6. 서열 번호 412의 항체 가변 중쇄 및 서열 번호 413의 항체 가변 경쇄를 갖는 PC9#7.
실시예 26에 기재된 바와 같이 ELISA로 재조합 인간 PCSK9에의 결합에 대해 융합체들을 시험하였고 실시예 4에 기재된 바와 같이 cAMP 세포 기반 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 활성에 대해 융합체들을 시험하였다. HS9_DSB7_V19A 및 동종형 일치 NIP228을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
PCSK9 결합 및 GLP-1 수용체 활성화 데이터는 각각 도 33 및 34에 제시되어 있다.
인간 GLP-1 수용체 cAMP 분석에서 시험된 모든 7종의 화합물들은 상기 수용체를 활성화시킬 수 있다. 패널 중에서 효능은 PC9#6_DSB7_V19A 및 PC9#5_DSB7_V19A 각각에 대해 1 내지 350 nM이다. HS9_DSB7_V19A는 그 분석에서 5 nM의 효능을 갖는다.
추가로, 약하게 결합되는 PC9#7_DSB7_V19A 및 결합되지 않는 PC9#6_DSB7_V19A를 제외한 모든 시험된 융합체들은 ELISA에 의해 확인될 때 인간 PCSK9에 강하게 결합할 수도 있다.
실시예 28. 항-B7-H1 항체와 융합된 안정한 GLP-1 유사체 펩티드의 시험관내 특징규명
서열 번호 4의 링커를 사용하여 서열 번호 3의 GLP-1 유사체 펩티드 DSB7_V19A를 국제 특허출원 공개 제WO2011066389호에 기재된 항-B7-H1 항체 2.7A4의 경쇄에 융합시켰다. 항-B7-H1 항체 2.7A4는 서열 번호 422의 가변 중쇄 및 서열 번호 423의 가변 경쇄를 갖는다.
ELISA로 재조합 인간 B7-H1에의 결합에 대해 융합체들을 시험하였고 실시예 4에 기재된 바와 같이 cAMP 분석 세포 기반 분석을 이용하여 인간 GLP-1 수용체에서의 활성에 대해 융합체들을 시험하였다.
1X 인산염 완충 식염수 중의 5 ㎍/㎖의 농도로 인간 B7-H1(사내)을 코팅함으로써 결합 ELISA를 수행하였다. 1X 인산염 완충 식염수(3% 탈지유)로 플레이트를 차단한 후, 화합물을 PBS 중의 10 ㎍/㎖의 농도로 첨가하고 세척 전에 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 실시예 25에 기재된 바와 같이 크립테이트 표지된 Fc 특이적 항-인간 IgG(퍼킨 엘머)를 사용하여 결합된 화합물을 검출하였다. 항-B7-H1 항체 2.7A4 및 관련없는 동종형 일치 NIP228을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
B7-H1 결합 및 GLP-1 수용체 활성화 데이터는 각각 도 35 및 36에 제시되어 있다.
융합체 2.7A4_DSB7_V19A는 양성 대조군 2.7A4 항체와 유사한 수준으로 인간 B7-H1에 결합할 수 있다. 상기 융합체는 HS9_DSB7_V19A에 대한 5 nM의 효능에 비해 100 nM의 효능으로 cAMP 세포 기반 분석에서 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수도 있다.
실시예 29. 단회 정맥내 투여 후 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 래트에서의 약동학 및 약력학
화합물 노출 및 활성 GLP-1의 농도 둘 다를 측정함으로써 펩티드 항체 융합체 HS9_DSB7_V19A의 생체내 안정성을 평가하고 유리형 래트 PCSK9의 농도를 측정함으로써 표적 맞물림을 평가하기 위해 CD 래트에서 단회 정맥내 볼루스 투여 후 상기 펩티드 항체 융합체 HS9_DSB7_V19A에 대한 PKPD 연구를 수행하였다.
융합 분자를 10, 30 및 60 mg/kg의 양으로 주사하였다. 부착된 펩티드를 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9를 대조군으로서 사용하고 60 mg/kg의 양으로 주사하였다. 혈액 샘플을 하기 시점들에서 채취하였다:
1: 10 mg/kg 치료군의 경우 투여 전 - 0.5시간 - 6시간 - 24시간 - 48시간 - 96시간 및 168시간;
2: 30 mg/kg 치료군의 경우 투여 전 - 0.5시간 - 24시간 - 48시간 - 96시간 - 168시간 및 240시간; 및
3: 60 mg/kg 치료군의 경우 투여 전 - 0.5시간 - 24시간 - 72시간 - 168시간 - 336시간 및 504시간.
래트 혈청 샘플에서의 총 인간 IgG1 항체(노출) 및 활성 GLP-1 화합물의 농도를 실시예 4에 기재된 바와 같이 정량하였다.
3종의 시험된 용량들(10, 30 및 60 mg/kg)에 대한 래트 혈청 중의 총 화합물 및 활성 GLP-1 화합물에서의 시간 경과에 따른 HS9_DSB7_V19A 농도는 도 37에 제시되어 있다.
총 화합물 및 활성 GLP-1 둘 다에 대한 곡선하면적(AUC)은 표 25에 요약되어 있다. 활성 GLP-1 AUC와 총 화합물 AUC 사이의 비를 계산하는 것은 생체내 안정성을 평가하는 한 방식이다. 1의 비는 시험된 조건에서 전체적으로 안정한 화합물에 상응한다.
항-PCSK9 mAb PC9#2와 경쇄 융합된 엑센딘-4를 포함하는 모 융합 분자 PC9#2_Exe4에 대한 데이터도 비교를 위해 포함되어 있다.
Figure pct00072
HS9_DSB7_V19A는 모 분자 PC9#2_Exe4에 비해 더 큰 활성/총 AUC 비를 나타내는데, 이것은 GLP-1 수용체에서의 활성에 대한 래트에서의 개선된 생체내 안정성 프로파일을 입증한다.
혈청 샘플 중의 유리형 래트 PCSK9 농도의 측정은 MSD® 플랫폼을 사용한 샌드위치 리간드 결합 분석 방법에 기초하였다. 표준 결합 MSD® 플레이트의 탄소 표면 상에 먼저 비특이적으로 흡착된 항-PCSK9 mAb HS9를 사용하여 유리형 래트 PCSK9를 포획하였다. 아브캄으로부터의 항-PCSK9 항체(제품 번호 ab125251)를 MSD® SULFO-TAG™로 사내에서 표지하고 검출 시약으로서 사용하였다. 그 다음, MSD® 섹터 이미저(Sector Imager) 6000(SI6000) 기계를 이용하여 플레이트를 판독하였다.
래트 혈청 샘플에서 유리형 항원의 농도를 측정함으로써 HS9_DSB7_V19A와 래트 PCSK9의 맞물림을 시간의 경과에 따라 평가하였다. 3개의 투여군들(10, 30 및 60 mg/kg)에 대한 데이터는 표 26 및 도 38에 제시되어 있다.
Figure pct00073
HS9_DSB7_V19A는 모든 시험된 용량들에서 90% 미만의 수준으로 래트 PCSK9를 억제할 수 있으나, 억제의 지속시간은 용량 의존적이다. HS9_DSB7_V19A가 각각 10, 30 및 60 mg/kg으로 투여될 때 유리형 래트 PCSK9는 주사 후 6시간, 168시간 및 336시간에서 다시 검출될 수 있다.
실시예 30. 단회 피하 용량 투여 후 항- PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 래트에서의 약동학 및 약력학
투여 경로, 및 화합물 노출 및 생체내 안정성에 대한 GLP-1 유사체 펩티드 항체 융합체 HS9_DSB7_V19A의 잠재적 영향을 비교하기 위해, CD 래트에서 60 mg/kg으로 단회 피하 볼루스 투여를 수행한 후 GLP-1 유사체 펩티드 항체 융합체 HS9_DSB7_V19A에 대한 약동학적 연구를 수행하였다.
1.5 ㎖/kg 투여법을 이용하여 40 mg/㎖의 융합 분자를 주사하였다. 혈액 샘플을 투여 전 - 6시간 - 24시간 - 48시간 - 96시간 - 168시간 및 240시간에서 채취하였다.
총 인간 IgG1 항체 및 활성 GLP-1 화합물의 농도뿐만 아니라 혈청 샘플 중의 유리형 래트 PCSK9 항원의 농도도 실시예 4 및 실시예 29에 기재된 바와 같이 측정하였다.
HS9_DSB7_V19A 및 유리형 래트 PCSK9 농도에 대한 총 화합물 및 활성 화합물은 도 39에 제시되어 있다. 약 1000 nM의 최대 화합물 농도가 주사 후 48시간과 96시간 사이에 관찰되었다. 유리형 래트 PCSK9의 농도는 화합물 주사 후 분석의 정량의 하한 미만으로 급격히 떨어지고 168시간에서 다시 검출될 수 있다.
실시예 29에 기재된 단회 정맥내 투여 주사로부터 수득된 데이터를 사용하여 총 화합물 및 활성 화합물 둘 다에 대한 곡선하면적(AUC)을 계산하고 모델 예측과 비교하였다(표 27). 흡수율 및 흡수 속도는 각각 75% 및 0.3 d-1로 설정되었다.
Figure pct00074
60 mg/kg의 단회 피하 주사 후 HS9_DSB7_V19A의 노출 및 활성 GLP-1 AUC는 단회 정맥내 주사 데이터를 사용함으로써 예측된 노출 및 활성 GLP-1 AUC와 유사하다. 이것은 피하 주사 경로가 정맥내 투여 경로에 비해 생체내 화합물 안정성에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 31. 항-PCSK9 항체와 융합된 GLP-1 유사체 펩티드의 설치류 약리학-항당뇨병 효과
HS9_DSB7_V19A 융합 분자의 GLP-1 유사체 펩티드 부분의 조작된 성질이 생체내에서 항당뇨병 활성을 보유하는지를 확인하기 위해, 정상 마우스 모델, 비만 마우스 모델 및 당뇨병 마우스 모델에서 여러 설치류 약리학 연구들을 수행하였다.
A) C57Bl6 마우스들에서 당 내성에 대한 HS9_DSB7_V19A의 급성 및 반급성 효과
단회 용량의 HS9_DSB7_V19A를 1 또는 50 mg/kg의 양으로 정상 C57Bl6 마우스들에게 피하 투여하였다. 융합 분자의 GLP-1 유사체 성분의 효능을 HS9_DSB7_V19A의 투여 후 4시간, 48시간 및 168시간에서 다회 당 챌린지들(경구 당 내성 시험)로 평가하였다. 융합된 GLP-1 유사체 펩티드를 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9를 당 내성에 대한 음성 대조군으로서 50 mg/kg의 양으로 투여한 반면, 리라글루타이드(빅토자(Victoza)) 및 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체(둘라글루타이드와 유사함)를 각각 0.2 및 1 mg/kg의 양으로 투여하였다. 리라글루타이드의 짧은 반감기로 인해, 이 화합물을 각각의 당 챌린지 2시간 전에 투여한 반면, GLP-1 유사체-Fcγ4 융합 분자를 HS9_DSB7_V19A 시험 화합물과 동일한 시간에 1회 투여하였다.
타코닉 덴마크(Tarconic Denmark)로부터의 30마리 수컷 C57Bl6 마우스들을 실험 전에 5일 동안 순화시켰다. 연구의 -1일째 날, 동물들을 체중에 기초하여 5개의 군들로 무작위배정하였다.
실험군들은 다음과 같았다:
군 1: GLP-1 유사체 펩티드 성분을 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9(음성 대조군) - 50 mg/kg 피하 용량
군 2: 리라글루타이드(양성 대조군) - 0.2 mg/kg 피하 용량
군 3: HS9_DSB7_V19A - 1 mg/kg 피하 용량
군 4: HS9_DSB7_V19A - 50 mg/kg 피하 용량
군 5: GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체 - 1 mg/kg 피하 용량.
투여 후 연장된 기간에 걸쳐 융합 분자의 GLP-1 유사체 성분의 효능을 평가하기 위해, 0일째 날, 2일째 날 및 7일째 날에 3회 경구 당 내성 시험(OGTT)을 수행하였다. 경구 당 챌린지(들) 전에 4시간 동안 동물들을 금식시켰다. 상기 2종의 용량의 HS9_DSB7_V19A, 불활성 대조군 및 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체를 0일째 날 OGTT 4시간 전에 1회 투여하였다. 리라글루타이드(양성 대조군)를 0일째 날, 2일째 날 및 7일째 날에 각각의 당 챌린지 2시간 전에 투여하였다. t = 0에서 모든 마우스들을 2 g/kg 당의 경구 당 적재량으로 챌린지하였다. 기준을 확립하기 위해 t = -240분, -120분 및 0분에서 혈당을 측정하였고 당 변동폭에 대한 효과를 모니터링하기 위해 t = 15분, 30분, 60분 및 120분에서 혈당을 측정한다. 0일째 날, 2일째 날 및 7일째 날 OGTT의 결과는 도 40a 내지 40c(0일째 날(도 40a), 2일째 날(도 40b), 7일째 날(도 40c))에 제공되어 있다.
이 연구는 적어도 7일 동안 정상 C57Bl6 마우스들에서 당 내성을 개선하는 50 mg/kg의 HS9_DSB7_V19A의 단회 피하 투여의 능력을 확인시켜준다.
HS9_DSB7_V19A 융합 분자의 GLP-1 유사체 성분의 효능의 추가 척도로서 모두의 체중을 -3일째 날부터 연구의 말기까지 매일 1회 기록하였다. 50 mg/kg의 HS9_DSB7_V19A의 단회 피하 투여는 1일째 날 및 2일째 날에 체중의 일시적인 감소를 유도하였다. 시간의 경과에 따른 퍼센트 체중 변화는 도 41에 제시되어 있다.
B) C57B16 마우스에서의 당 내성-용량 반응에 대한 HS9_ DSB7 _ V19A의 급성 및 반급성 효과
정상 C57Bl6 마우스들에서 용량 반응 효과를 조사하고 당 내성 및 체중 감소에 대한 HS9_DSB7_V19A의 최대로 효과적인 용량을 결정하기 위해, 하기 실험군들 및 용량을 사용하여 전술된 연구와 디자인 면에서 유사한 연구를 수행하였다:
군 1: GLP-1 유사체 펩티드 성분을 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9(음성 대조군) - 50 mg/kg 피하 용량
군 2: 리라글루타이드(양성 대조군) - 0.2 mg/kg 피하 용량
군 3: HS9_DSB7_V19A - 10 mg/kg 피하 용량
군 4: HS9_DSB7_V19A - 30 mg/kg 피하 용량
군 5: HS9_DSB7_V19A - 60 mg/kg 피하 용량
군 6: GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체 - 1 mg/kg 피하 용량.
-1일째 날, 동물들을 체중에 기초하여 이 6개의 군들에 무작위배정하였다(군당 n = 6마리 동물들). 전술된 바와 같이, 0일째 날, 2일째 날 및 7일째 날에 OGTT를 수행하였고 t = -240분, -120분, 0분, 15분, 30분, 60분 및 120분에서 혈당을 측정하였다.
모든 3종의 용량들의 HS9_DSB7_V19A는 OGTT가 수행된 모든 3개의 시점들에서 유사한 수준의 개선된 당 내성을 야기하였다. 도 42a 내지 42c는 이 경구 당 내성 시험(0일째 날(도 42a), 2일째 날(도 42b), 7일째 날(도 42c))으로부터의 결과를 보여준다.
당 항상성의 개선에 대해 관찰된 용량 반응의 결여와 대조적으로, 체중 감소에 대한 명확한 용량 의존적 효과가 이 연구에서 관찰되었다(도 43).
이 실험 모델에서, 단회 10 mg/kg 용량의 HS9_DSB7_V19A는 투여한 지 7일 후 수행된 OGTT에서 최대로 효과적인 수준의 당 항상성 개선을 발생시켰지만, 동일한 용량은 연구 동안 임의의 시점에서 체중 감소에 대한 통계적으로 유의한 효과를 갖지 않았다.
C) 당뇨병 db/db 마우스 모델에서 HS9_ DSB7 _ V19A의 만성 대사 효과
당뇨병 모델에서 여러 대사 파라미터들에 대한 HS9_DSB7_V19A의 만성 생체 효능을 확인하기 위해, db/db(렙틴 수용체 결핍) 마우스를 사용하여 공복 당, 당 내성, 체중 감소 및 체질량 조성에 대한 HS9_DSB7_V19A의 매주 투여의 효과를 조사하였다.
이 연구에서, 본 발명자들은 피하 경로를 통한 매주 투여 시 HS9_DSB7_V19A의 만성 대사 효과를 조사하였다. 비히클 대조군 및 양성 대조군 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합 분자를 매주 2회 피하 투여하였다. 연구에서 모든 동물들에 대한 투여 처치의 횟수를 일치시키기 위해, HS9_DSB7_V19A의 매주 투여를 제공받는 군은 다른 동물들이 비히클(음성 대조군) 또는 양성 대조군 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합 분자의 제2 매주 투여를 제공받은 날에 비히클을 투여받았다.
찰스 리버(Charles River)(이탈리아 소재)로부터의 60마리 수컷 db/db 마우스들을 일차적으로 체중 및 글리코실화된 헤모글로빈(HbA1c)에 기초하여 무작위배정하고 이차적으로 4시간 공복 혈당에 기초하여 무작위배정하였다. 이 동물들을 다음과 같은 5개의 군들(n=12)에 무작위배정하였다:
군 1: 비히클 대조군(인산염 완충 식염수) - 매주 2회(BIW) 피하 투여
군 2: GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체(양성 대조군) - 1 mg/kg 피하 용량 - 매주 2회 피하 투여
군 3: HS9_DSB7_V19A - 30 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
군 4: HS9_DSB7_V19A - 10 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
군 5: HS9_DSB7_V19A - 3 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
처음 투여 후 28일 동안 만성 연구를 실시하였다. BIW 군의 마지막 투여는 연구 24일째 날에 수행된 반면, QW 군의 마지막 투여는 연구 21일째 날에 수행되었다. 이 연구의 주요 효능 종점은 체중, 공복 혈당 및 당 내성이다.
체중을 치료 기간 동안 매주 3회 측정하였다.
투여 후 대략 24시간에서 4시간 공복 혈당을 매주 1회 측정하였다.
연구 22일째 날에 복강내 당 내성 시험(IPGTT)으로 투여 후 대략 24시간에서 당 내성을 측정하였다. 1 g/kg 당 볼루스의 투여 전 4시간 동안 동물들을 금식시켰다. 혈당을 t = 0분, 15분, 30분, 60분, 120분 및 180분에서 측정하였다.
양성 대조군 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합 분자 군에서의 1개 시점을 제외하고 이 연구에서 체중 감소는 유의하지 않았다. 모든 3종의 용량들의 HS9_DSB7_V19A는 28일 연구의 과정 동안 임의의 시간에서 유의한 체중 감소를 야기하지 않았다(도 44).
매주 HS9_DSB7_V19A는 비히클 대조군에 비해 4시간 공복 혈당에서의 용량 의존적 감소를 나타내었다(도 45).
매주 투여된 HS9_DSB7_V19A는 연구 22일째 날에 IPGTT에 의해 평가되었을 때 당 내성의 용량 의존적 개선을 나타내었다(도 46).
D) 식이에 의해 유도된 비만(DIO) 마우스 모델에서 당 내성에 대한 단회 용량 HS9_DSB7_V19A의 급성 효과
단회 용량의 HS9_DSB7_V19A를 0.1, 1 또는 10 mg/kg의 양으로 식이에 의해 유도된 비만(DIO) 마우스들에게 피하 투여하였다. 융합 분자의 GLP-1 유사체 성분의 효능을 HS9_DSB7_V19A의 투여 후 4시간 및 168시간에서 별도의 당 챌린지(복강내 당 내성 시험)로 평가하였다. 융합된 GLP-1 유사체 펩티드를 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9를 당 내성에 대한 효과에 대한 음성 대조군으로서 10 mg/kg의 양으로 1회 투여하였다. 양성 대조군으로서, 이전 실험에서 사용된 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체(둘라글루타이드와 유사함)를 1 mg/kg의 양으로 매주 2회(BIW) 투여하였다. 양성 대조군 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체의 투여법을 시뮬레이션하기 위해, 음성 대조군 및 HS9_DSB7_V19A 실험군 내의 모든 동물들에게 비히클을 BIW로 투여하였다. 연구 지속기간은 제1 투여 후 21일이었다. 일차 종점은 0일째 날(투여 후 4시간) 및 7일째 날 IPGTT에서의 당 내성에 대한 효과이었다. 이차 종점은 체중 감소이었다.
연구 시작 전 15주 동안 60% 고지방 음식을 섭취한 50마리의 수컷 21주령 DIO 마우스들을 잭슨 랩스(Jackson labs)(JAX: 380050)로부터 수득하였다. 연구 시작 직전에 체중에 기초하여 동물들을 5개의 군들에 무작위배정하였다.
실험군들(군당 n=10)은 다음과 같았다:
군 1: GLP-1 유사체 펩티드 성분을 갖지 않은 항-PCSK9 mAb HS9(음성 대조군) - 10 mg/kg 피하 용량 - 단회 용량
군 2: HS9_DSB7_V19A - 0.1 mg/kg 피하 용량 - 단회 용량
군 3: HS9_DSB7_V19A - 1 mg/kg 피하 용량 - 단회 용량
군 4: HS9_DSB7_V19A - 10 mg/kg 피하 용량 - 단회 용량
군 5: GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체 - 1 mg/kg 피하 용량 - 매주 2회 투여(BIW)
투여 후 연장된 기간에 걸쳐 융합 분자의 GLP-1 유사체 성분의 효능을 평가하기 위해, 2회 복강내 당 내성 시험(IPGTT)을 0일째 날 및 7일째 날에 수행하였다. 동물들을 IP 당 챌린지(들) 전에 6시간 동안 금식시켰다. 모든 3종의 용량들의 HS9_DSB7_V19A, 불활성 대조군 및 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체를 0일째 날에 OGTT 4시간 전에 1회 투여하였다. GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체를 0일째 날, 3일째 날, 7일째 날, 10일째 날, 14일째 날, 17일째 날 및 21일째 날에 투여하였다. 0일째 날 IP 당 챌린지 4시간 전에 시험 화합물을 모든 군들에게 투여하였고 7일째 날 IP 당 챌린지 4시간 전에 GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체를 투여한 반면, 비히클만을 모든 다른 군들에게 투여하였다. IPGTT가 수행된 날마다, t = 0에서 모든 마우스들을 1.5 g/kg 당의 IP 당 적재량으로 챌린지하였다. 기준을 확립하기 위해 혈당을 t = -240분 및 0분에서 측정하였고 당 변동폭에 대한 효과를 모니터링하기 위해 t = 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분에서 혈당을 측정하였다.
0일째 날 및 7일째 날 IPGTT의 결과는 도 47a 및 47b에 제공되어 있다.
체중에 대한 HS9_DSB7_V19A의 GLP-1 성분의 효과를 평가하기 위해, 모든 동물들의 체중을 연구의 전체 과정 동안 매일 측정하였다. 체중에 대한 효과는 도 48a 및 48b에 제공되어 있다.
E) DIO 마우스들에서 체중에 대한 다회 용량의 HS9_DSB7_V19A의 효과
체중 감소에서의 용량-반응을 확립하기 위해, HS9_DSB7_V19A를 식이에 의해 유도된 비만 마우스들에게 3, 10 및 30 mg/kg의 양으로 매주 1회(QW) 피하 투여하였다. 연구의 지속기간은 28일이었고, 일차 종점은 체중 감소이었다. 분석에 포함된 혈당 파라미터의 이차 평가는 연구의 과정 전체에서 공급된 당 및 말기 공복 당의 측정을 포함하였다. DIO 마우스들 및 db/db 마우스들 둘 다에서 본 발명자들의 이전 연구에서와 같이, GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체를 당 조절 및 체중 감소 둘 다에 대한 양성 대조군으로서 1 mg/kg의 양으로 매주 2회(BIW) 피하 투여하였다.
연구 시작 전 15주 동안 60% 고지방 음식을 섭취한 수컷 21주령 DIO 마우스들을 잭슨 랩스(JAX: 380050)로부터 수득하였다. 연구 시작 직전에, 체중에 기초하여 동물들을 5개의 군들에 무작위배정하였다(군당 n = 8마리 동물들).
실험군들(군당 n = 8마리 동물들)은 다음과 같았다:
군 1: 비히클 대조군
군 2: HS9_DSB7_V19A - 3 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
군 3: HS9_DSB7_V19A - 10 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
군 4: HS9_DSB7_V19A - 30 mg/kg 피하 용량 - 매주 1회(QW)
군 5: GLP-1 유사체-Fcγ4 융합체 - 1 mg/kg 피하 용량 - 매주 2회 투여(BIW)
체중(본 연구의 일차 종점)에 대한 HS9_DSB7_V19A의 GLP-1 성분의 효과를 평가하기 위해, 연구의 전체 과정 동안 모든 동물들의 체중을 매일 측정하였다. 체중에 대한 효과는 도 49에 제공되어 있다.
이차 종점으로서 매주 투여 환경에서 혈당 조절에 대한 HS9_DSB7_V19A의 GLP-1 성분의 효과를 평가하기 위해, 공급된 당을 0일째 날, 7일째 날, 11일째 날, 14일째 날, 21일째 날 및 26일째 날에 측정하였고 공복 당을 연구 종결(28일째 날) 직전에 측정하였다. 결과는 도 50의 A 및 B에 제공되어 있다.
균등범위
상기 작성된 명세서는 당업자가 실시양태를 실시할 수 있게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 상기 설명 및 실시예는 특정 실시양태들을 상세히 설명하고 본 발명자들에 의해 고려되는 최상의 방식을 기술한다. 그러나, 상기 설명이 문자로 아무리 상세히 설명된 것처럼 보일 수 있다 하더라도 실시양태들은 많은 방식들로 실시될 수 있고 청구범위가 이들의 임의의 균등물을 포함한다는 것이 인식될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC MEDIMMUNE LIMITED <120> ANTI-PCSK9-GLP-1 FUSIONS AND METHODS FOR USE <130> PCSK-100WO1 <140> PCT/US2015/016911 <141> 2015-02-20 <150> 61/944,550 <151> 2014-02-25 <150> 61/943,300 <151> 2014-02-21 <160> 510 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 24 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 26 Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr 1 5 <210> 27 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 28 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly 20 25 30 <210> 29 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 59 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 59 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser 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Synthetic polypeptide <400> 64 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Phe Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 65 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 67 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Lys Phe Val Leu Met Val Tyr Ala Met Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser 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Synthetic polypeptide <400> 89 Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Trp Ser Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Ile Ala Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 90 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala His 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Tyr Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 102 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Arg Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Ser Thr 85 90 95 Ser Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 113 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Leu Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asn Tyr 20 25 30 Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 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Synthetic polypeptide <400> 115 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Pro Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 116 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 116 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Leu Phe Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gly Tyr Ser Ser Tyr Glu 20 25 30 Val Asp Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Gly Pro Arg Phe Val Met 35 40 45 Arg Val Asp Thr Gly Gly Ile Val Gly Ser Lys Gly Glu Gly Ile Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Val Leu Gly Ser Gly Leu Asn Arg Tyr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Lys Asn Ile Gln Glu Glu Asp Glu Ser Asp Tyr His Cys Gly Ala Asp 85 90 95 His Gly Ser Gly Thr Asn Phe Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 100 105 110 Leu Thr Val Leu 115 <210> 127 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 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<211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Asn Thr Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Pro Arg Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Ile Thr Met Ile Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 130 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Glu Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 20 25 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Synthetic polypeptide <400> 177 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Arg Ser Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 178 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 178 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Arg Ser Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 190 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 191 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 191 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Gly Gly Asn Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 204 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp 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210 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 210 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 211 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 214 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Tyr Ile Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 215 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe His Thr 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 230 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 230 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe His Thr 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 233 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 252 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 100 105 110 <210> 253 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 253 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 267 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 277 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 278 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 278 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 288 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 289 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 289 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 299 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 300 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 302 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 303 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 303 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe 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Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Tyr, Thr, Ile, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ile, Tyr, Arg, Phe, His, Leu, Asn or Ser <400> 338 Gln Gln Tyr Ser Ser Xaa Pro Xaa 1 5 <210> 339 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Ser, Thr or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Ile, Arg, Trp, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (57)..(57) <223> Tyr or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (59)..(59) <223> Asn, Arg, His, Ser, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Pro, Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(63) <223> Ser, Lys, Asn or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (100)..(100) <223> Tyr, Arg or His <220> <221> MOD_RES <222> (101)..(101) <223> 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 344 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Asn Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Tyr Ser Arg Pro Tyr Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 345 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 345 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 360 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Asn Pro Arg Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Trp Ser Lys Pro Leu Ser Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 361 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 361 Gln Val Lys Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr His Tyr Asn 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 363 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr His Tyr Ser His Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp His Trp Ser Arg Pro Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 364 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 364 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 395 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Trp Tyr Lys Pro Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 396 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 406 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Ala Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 407 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 407 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 428 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Lys Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 429 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 429 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Val Lys Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 431 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Val Lys Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 432 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 432 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Lys Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met 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<400> 460 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Cys Val Arg Leu Phe Ala Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 50 55 60 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 65 70 75 80 Gln Ala Ser Gln Asp Val Lys Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 85 90 95 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 100 105 110 Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 115 120 125 Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr 130 135 140 Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 145 150 155 160 Leu Glu Ile Lys <210> 461 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 461 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Cys Val 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 470 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Cys Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Glu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 50 55 60 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 65 70 75 80 Gln Ala Ser Gln Asp Val Lys Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 85 90 95 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 100 105 110 Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 115 120 125 Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr 130 135 140 Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 145 150 155 160 Leu Glu Ile Lys <210> 471 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 471 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 486 Gly Asn Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Ala <210> 487 <211> 176 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 487 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Cys Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Gly Ser Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 65 70 75 80 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln 85 90 95 Asp Val His Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 100 105 110 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro 115 120 125 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg 145 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Claims (40)

  1. GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, 상기 항-PCSK9 항체는 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고 상기 GLP-1 펩티드는 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  2. 제1항에 있어서, GLP-1 펩티드가 링커(linker) 펩티드를 통해 PCSK9 항체에 융합되어 있는 것인 융합 분자.
  3. 제2항에 있어서, 링커 펩티드가 GLP-1 펩티드의 C-말단에 융합되어 있는 것인 융합 분자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 펩티드가 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 분자.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 펩티드가 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 분자.
  6. 제5항에 있어서, GLP-1 펩티드의 Cys18이 GLP-1 펩티드의 C-말단과 디설파이드 가교(disulfide bridge)를 형성하는 것인 융합 분자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동물에서 당(glucose)을 조절하고/하거나 LDL을 감소시키는 융합 분자.
  8. 제7항에 있어서, 동물이 인간인 융합 분자.
  9. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체에 융합되어 있고, 항-PCSK9 항체는 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고, GLP-1 펩티드는 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  10. 제9항에 있어서, GLP-1 펩티드가 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체의 경쇄에 융합되어 있는 것인 이중 활성 융합 분자.
  11. 제9항에 있어서, GLP-1 펩티드가 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체의 중쇄에 융합되어 있는 것인 이중 활성 융합 분자.
  12. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항체를 포함하는 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 상기 항체에 융합되어 있고, 상기 항체는 표적 폴리펩티드에 결합하고, GLP-1 펩티드는 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  13. 제12항에 있어서, 항체가 항-PCSK9 항체인 이중 활성 융합 분자.
  14. 제13항에 있어서, GLP-1 펩티드가 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체의 경쇄에 융합되어 있는 것인 이중 활성 융합 분자.
  15. 제13항에 있어서, GLP-1 펩티드가 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체의 중쇄에 융합되어 있는 것인 이중 활성 융합 분자.
  16. 제10항 또는 제14항에 있어서, 항-PCSK9 항체의 경쇄가 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 것인 이중 활성 융합 분자.
  17. 제16항에 있어서, 항-PCSK9 항체의 경쇄가 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  18. 제11항 또는 제15항에 있어서, 항-PCSK9 항체의 중쇄가 서열 번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 것인 이중 활성 융합 분자.
  19. 제18항에 있어서, 항-PCSK9 항체의 중쇄가 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 링커가 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료용인 이중 활성 융합 분자.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 펩티드의 Cys18이 GLP-1 펩티드의 C-말단과 디설파이드 가교를 형성하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 동물에서 당을 조절하고/하거나 LDL을 감소시키는 이중 활성 융합 분자.
  24. 제23항에 있어서, 동물이 인간인 이중 활성 융합 분자.
  25. GLP-1 펩티드에 안정하게 융합된 항-PCSK9 항체를 포함하고, 서열 번호 28 또는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 비해 인간 GLP-1 수용체에서 감소된 효능을 갖는, 당뇨병 치료용 이중 활성 융합 분자로서, GLP-1 펩티드의 C-말단이 펩티드 링커를 통해 항-PCSK9 항체에 융합되어 있고, 항-PCSK9 항체는 PCSK9 폴리펩티드에 결합하고, GLP-1 펩티드는 GLP-1 수용체에 결합하는 것인 이중 활성 융합 분자.
  26. 제25항에 있어서, 서열 번호 28 또는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드가, 서열 번호 4를 포함하는 링커를 이용하여, 서열 번호 416을 포함하는 아미노산 서열에 융합되어 있는 것인 이중 활성 융합 분자.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 인간 GLP-1 수용체에서의 효능이 서열 번호 28 또는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 펩티드에 비해 30배 내지 60배 감소되는 것인 이중 활성 융합 분자.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를, 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를, 당의 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 당을 조절하는 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를, 저밀도 지단백질(LDL)의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 LDL을 감소시키는 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를, 당의 조절 및 LDL의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 당을 조절하고 LDL을 감소시키는 방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를, 체중 감소의 촉진, 당의 조절 및 LDL의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 체중 감소를 촉진하고 당을 조절하고 LDL을 감소시키는 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2형 당뇨병을 갖는 것인 방법.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 대사 증후군을 갖는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  36. 제35항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  37. 제35항의 폴리뉴클레오티드 또는 제36항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자를 제조하는 방법으로서, 상기 융합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 제35항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 상기 융합 분자를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 융합 분자 및 담체를 포함하는 약학 조성물.
  40. 제39항의 약학 조성물을 포함하는 키트.
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