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KR20150100923A - 신남산 아미드 유도체 - Google Patents

신남산 아미드 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20150100923A
KR20150100923A KR1020157020472A KR20157020472A KR20150100923A KR 20150100923 A KR20150100923 A KR 20150100923A KR 1020157020472 A KR1020157020472 A KR 1020157020472A KR 20157020472 A KR20157020472 A KR 20157020472A KR 20150100923 A KR20150100923 A KR 20150100923A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
substituted
compound
fluorophenyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020157020472A
Other languages
English (en)
Inventor
토모히로 오오쿠보
코 나카무라
요시타카 나카자와
히로요시 난바
히로유키 요시다
Original Assignee
니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20150100923A publication Critical patent/KR20150100923A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 뛰어난 진통작용을 갖는 신남산 아미드 유도체를 제공한다. 본 발명 신남산 아미드 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물 뿐만 아니라, 신경장애성 동통 모델 동물에 대하여도 뛰어난 진통작용을 나타내는 화합물이며, 급성 또는 만성의 동통이나 신경장애성 동통을 보이는 여러가지 동통성 질환을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.

Description

신남산 아미드 유도체{CINNAMIC ACID AMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 신남산 아미드 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 진통약 등의 의약에 관한 것이다.
「아픔」은 병의 원인에 따라 분류했을 경우, 몸 조직에 해를 끼치는 강한 자극(침해 자극)에 의해 야기되는 침해 수용성 동통(소위, 일반적인 「아픔」)과, 중추 신경이나 말초 신경의 손상이나 기능 이상에 기인하는 병적인 아픔인 신경장애성 동통으로 크게 구별된다. 이 신경장애성 동통은 자발통 외에 침해성 자극에 대한 동통 역치가 저하되는 통각 과민반응이나 통상 아픔을 야기하지 않는 촉각 자극으로 야기되는 격통(이질통;allodynia)과 같은 증상을 발생시키고, 한번 병태가 완성되면 만성으로 경과하는 매우 난치성인 동통이다.
현재, 일반적인 「아픔」에 대해서는 비스테로이드성 진통약(NSAIDs), 비마약성 진통약, 마약성 진통약 등이 사용되고, 그 치료법은 확립되고 있다. 그러나, 신경장애성 동통에 대해서는 만족할 수 있는 진통약은 거의 없는 것이 현재의 상태이다.
본 발명자들은 각종의 아픔에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 본 발명 신남산 아미드 유도체가 침해 수용성 동통 뿐만 아니라 신경장애성 동통 모델 동물에 있어서도 뛰어난 진통작용을 갖는 것을 찾아냈다. 신남산 아미드 유도체로서, 항우울 작용 및 진통 작용을 갖는 화합물이 특허문헌 1에 개시되어 있지만, 침해 수용성 동통에 대한 효과가 평가되어 있을 뿐으로 신경장애성 동통을 비롯한 만성 동통에 대한 작용에 대해서는 하등 기재되어 있지 않다.
일본 특허공개 소 50-30842호
본 발명은 진통약 등의 의약으로서 유용한 신남산 아미드 유도체를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 각종의 아픔에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 신남산 아미드 유도체가 침해 수용성 동통 모델 동물이나 신경장애성 동통의 병태 모델 동물에 있어서 뛰어난 진통작용을 갖고, 진통약 등의 의약으로서 유용한 것을 찾아내어 본 발명을 완성했다.
(발명의 효과)
본 발명 신남산 아미드 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물 뿐만 아니라, 신경장애성 동통 모델 동물에 대하여도 저용량으로 뛰어난 진통작용을 나타내는 화합물이며, 여러가지 동통성 질환 등을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 신규 신남산 아미드 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
[식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
R1은,
·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
·1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는
·구아니디노, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.
단, n=0인 경우 R1은 모르폴리노로 치환된 페닐 이외의 치환기를 나타내고, n=1인 경우 R1은 피리딜 이외의 치환기를 나타내고, R1이 모르폴리노이고 R2가 수소인 경우, X1 및 X2 중 한쪽이 수소일 때 다른쪽은 불소 이외의 치환기를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 신남산 아미드 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 진통약 등의 의약에 관한 것이다.
Figure pct00002
[식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
R1은,
·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
·1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는
·카르복시, 구아니디노, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
상기 일반식(I)의 치환기에 있어서, 탄소수 1~4의 알킬이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1~6의 알킬이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1~4의 알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 본 발명 화합물은 이하에 기재한 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 당업자는 특정 화합물의 제조시에 적당하게 그 화학구조에 따른 변경을 할 수 있는 것은 당연하다.
Figure pct00003
(1) 활성 에스테르법
일반식(A)의 화합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서 적당한 축합제의 존재 하, 적당한 활성화 시약을 이용하여 실온 하, 통상 1~24시간 반응시킴으로써 활성 에스테르체인 일반식(B)의 화합물[Y는 시아노메틸히드록시, p-니트로페녹시, 할로겐 치환 페녹시(1,3,5-트리클로로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시(HOSu), 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일옥시, 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]-8-데센-4-일옥시(HONB), 퀴놀린-8-일옥시, 피리딘-2-일옥시이다.]을 얻을 수 있다. 일반식(B)의 화합물과 일반식(C)의 화 합물을, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중에서 실온 하, 통상 1∼30시간 반응시킴으로써 일반식(D)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 불활성인 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 아세토니트릴-물, 1,4-디옥산-물, 테트라히드로푸란(THF)-디메틸포름아미드(THF-DMF) 등의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 또한, 축합제로서는 수용성 카르보디이미드(WSC·HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), DCC-1-히드록시벤조트리아졸(DCC-HOBt), 카르보닐디이미다졸(DCI) 등을, 활성화 시약으로서는 N-히드록시숙신산 이미드, 페놀, p-니트로페놀 등을 들 수 있다. 활성 에스테르체인 일반식(B)의 화합물은, 후술하는 산 염화물에 HOSu 등을, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중에서 실온 하, 통상 1∼30시간 반응 시킴으로써 얻을 수도 있다.
(2) 산 염화물법
일반식(A)의 화합물을, 반응에 불활성인 무수용매 중에서 실온 이하의 온도에서 적당한 할로겐화 시약과 반응시켜서 일반식(B)의 화합물[Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐이다.]을 생성시킨다. 일반식(B)의 화합물을 단리하거나, 또는 단리하지 않고, 일반식(C)의 화합물을 0℃ 이하 또는 실온 이하에서 첨가한 후, 통상 1∼30시간 반응시킴으로써 일반식(D)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 불활성인 무수용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 적당한 할로겐화 시약으로서, 불화시아누르, 3염화인, 5염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화시아누르, 브롬화시아누르, 디브로모트리페닐포스포란, 1-디메틸아미노-1-요오드-2-메틸프로펜 등을 들 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그것들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸말산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등과의 산과의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리(遊離)의 각 화합물로부터 제조할 수 있거나, 또는 상호 변환할 수 있다. 또한 시스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체 이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속 착화합물의 상태로 존재할 경우에 있어서도, 그 어느 입체 이성체, 용매화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물은 이하와 같다.
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 1]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)-2-프로펜아미드[화합물 2]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(4-피리딜)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 3]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1-피페리딜)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 4]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-2-프로펜아미드[화합물 5]
(E)-N-[2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드[화합물 6]
(E)-N-[3-(4-시클로헥실피페라진-1-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드[화합물 7]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 8]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 9]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(3-피리딜)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 10]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 11]
(E)-N-(3-디메틸아미노프로필)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 12]
(E)-N-(4-디메틸아미노부틸)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 13]
(E)-N-(4-아미노부틸)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 14]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 2염산염[화합물 15]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 2염산염[화합물 16]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(피페라진-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 2염산염[화합물 17]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 18]
(E)-N-[2-(2-아미노페닐)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드[화합물 19]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 20]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 21]
(E)-N-[2-(벤조이미다졸-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드[화합물 22]
(E)-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 23]
(E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 24]
(E)-3-(3-플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 25]
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 26]
(E)-3-(2,3-디플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 27]
(E)-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 28]
(E)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 29]
(E)-3-(2,6-디플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 30]
(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 31]
(E)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 32]
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[4-모르폴리노페닐]-2-프로펜아미드[화합물 33]
(E)-N-(2-아미노에틸)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 34]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 35]
(E)-N-[(2-아제판-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드[화합물 36]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 37]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(피라졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 38]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-([1,2,4]트리아졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 2염산염[화합물 39]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-([1,2,3]트리아졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 40]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(인돌-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 41]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 42]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-이소프로필이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 43]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-페닐이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 44]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 45]
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 46]
(E)-3-(2-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드[화합물 47]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-부틸이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 48]
(E)-3-(3-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 49]
(E)-3-(4-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 50]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[4-(2H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로펜아미드[화합물 51]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(2H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로펜아미드[화합물 52]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[4-(이속사졸-5-일)페닐]-2-프로펜아미드[화합물 53]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(이속사졸-5-일)페닐]-2-프로펜아미드[화합물 54]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-6-일)-2-프로펜아미드[화합물 55]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-2-프로펜아미드[화합물 56]
(E)-N-(3-모르폴리노프로필)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 57]
(E)-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 58]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-피페리딜)프로필]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 59]
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드[화합물 60]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 61]
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 62]
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 63]
(E)-N-[(3-시클로헥실아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 64]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(4-구아니디노부틸)-2-프로펜아미드 염산염[화합물 65]
3-{[(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노일]아미노}프로판산[화합물 66]
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드[화합물 67]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 68]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[(3-티오모르폴리노페닐)메틸]-2-프로펜아미드[화합물 69]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-{[3-(옥소-1,4-티아지난-4-일)페닐]메틸}-2-프로펜아미드[화합물 70]
(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염[화합물 71]
이하에 본 발명의 바람직한 형태를 나타낸다.
(1) 이하의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00004
[식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
R1은,
·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
·1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는
·구아니디노, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.
단, n=0인 경우 R1은 모르폴리노로 치환된 페닐 이외의 치환기를 나타내고, n=1인 경우 R1은 피리딜 이외의 치환기를 나타내고, R1이 모르폴리노이고 R2가 수소인 경우, X1 및 X2 중 한쪽이 수소일 때 다른쪽은 불소 이외의 치환기를 나타낸다.]
(2) R2가 수소인 상기 (1) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) X1 및 X2 중 어느 한쪽이 수소이며 다른쪽이 불소인 상기 (2) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) R1이 탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1이 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) R1이 아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) R1이 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(8) R1이 탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(9) R1이 1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(10) R1이 1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(11) R1이 구아니디노, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기인 상기 (3) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(12) R1이 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디노 및 모르폴리노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기인 상기 (11) 기재의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(13) 하기 일반식(I)으로 나타내어지는는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 의약.
Figure pct00005
[식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
R1은,
·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
·1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는
·카르복시, 구아니디노, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
(14) 진통약인 상기 (13)에 기재된 의약.
(15) 진통약이 만성 동통 치료약인 상기 (14)에 기재된 의약.
(16) 만성 동통 치료약이 요통, 관절통 또는 신경장애성 동통의 치료약인 상기 (15)에 기재된 의약.
(17) 진통약이 신경장애성 동통의 치료약인 상기 (14)에 기재된 의약.
(18) 경구제인 상기 (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(19)주사제인 상기 (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(20) 동통 질환인 환자에 상기 (13)의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 동통 질환의 치료방법.
(21) 동통 질환이 만성 동통 질환인 상기 (20)에 기재된 동통 질환의 치료방법.
(22) 만성 동통 질환이 요통, 관절통 또는 신경장애성 동통 질환인 상기 (21)에 기재된 동통 질환의 치료방법.
(23) 동통 질환이 신경장애성 동통인 상기 (20)에 기재된 동통 질환의 치료방법.
(24) 경구제로 투여하는 상기 (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 동통 질환의 치료방법.
(25) 주사제로 투여하는 상기 (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 동통 질환의 치료방법.
(26) 동통 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 (13)의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(27) 동통 질환이 만성 동통 질환인 상기 (26)에 기재된 사용.
(28) 만성 동통 질환이 요통, 관절통 또는 신경장애성 동통 질환인 상기 (27)에 기재된 사용.
(29) 동통 질환이 신경장애성 동통인 상기 (26)에 기재된 사용.
(30) 의약이 경구제인 상기 (26) 내지 (29) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(31) 의약이 주사제인 상기 (26) 내지 (29) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(32) 동통 질환을 치료하기 위해서 사용하는 상기 (13)의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(33) 동통 질환이 만성 동통 질환인 상기 (32)에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(34) 만성 동통 질환이 요통, 관절통 또는 신경장애성 동통 질환인 상기 (33)에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(35) 동통 질환이 신경장애성 동통인 상기 (33)에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(36) 경구제로서 사용하는 상기 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(37) 주사제로서 사용하는 상기 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
본 발명 화합물은 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 조합시킨 의약 조성물로 할 수 있다. 경구제로서는 정제, 캡슐제, 가루약, 과립제, 물약, 시럽제, 설하제 등의 제형으로 조제할 수 있다. 비경구제로서는 피하, 근육내, 관절강 또는 정맥내 투여를 위한 주사제 이외에, 직장내 투여용의 좌제, 비강내 투여용의 흡입제 등으로 제제화할 수 있다. 처방에 있어서는 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용해도 좋고, 단독 또는 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있다. 또한, 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 좋다.
경구제로 할 경우의 첨가제로서는, 예를 들면 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 관용의 부형제, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합시킬 수 있고, 교미제, 방향제 등을 첨가해도 좋다.
물약 또는 유탁성, 현탁성의 주사제로서 조제할 경우에는, 통상 사용되고 있는 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등을 적당하게 첨가해도 좋고, 통상 멸균 처리를 행한다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은, 투여 대상(환자의 연령, 체중 등), 질병의 종류나 정도, 제형, 투여방법, 투여기간 등에 따라 바뀔 수 있지만, 원하는 효과를 얻기 위해서는 통상 일반적으로 성인에 대하여 본 발명 화합물 0.5 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg을 1일 1 내지 수회에 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨로 하고, 통상 1일 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 매우 장기간에 걸쳐 약제가 방출하는 서방성 제재로 한 경우에는, 1주일 내지 1년에 1회 정도의 투여로 하는 것이 바람직하다.
(실시예)
이어서 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이것들에 조금도 한정되는 것은 아니다.
융점은 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정하고, 온도계의 보정은 하고 있지 않다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 Bruker ARX-500형 핵자기 공명장치로 측정하고, TMS(δ=0)를 내부 표준물질로 사용했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에는 순상 크로마토그래피용 실리카 겔 PSQ100B[후지 시리시아 카가쿠(주)]를 사용했다. 박층 크로마토그래피에는 실리카 겔 F254(Merck, No.5715)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출했다. 시약, 용매류는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 1)의 제조.
2-플루오로신남산(3.4g, 21mmol) 및 트립타민(3.0g, 19mmol)의 염화메틸렌(150mL) 용액에, 0℃에서 WSC·HCl(4.3g, 22mmol)을 첨가하여 4시간 뒤섞었다. DMF(120mL)를 첨가하고 그대로 72시간 뒤섞었다. 반응 용액을 감압 하에서 1/2 용량으로 농축한 후 빙수 내에 쏟아붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1g, 51%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 2
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-피리딜메틸)-2-프로펜아미드(화합물 2)의 제조.
2-플루오로신남산(3.0g, 18mmol)의 염화메틸렌(60mL) 현탁액에, 0℃에서 3-아미노메틸피리딘(2.0g, 19mmol) 및 WSC·HCl(3.8g, 20mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(3.9g, 85%)을 결정으로서 얻었다.
화합물 3∼5를 적당한 출발 화합물로 본 화합물과 마찬가지로 해서 제조했다.
실시예 3
2-[2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1-시클로헥실피페라진(1.7g, 10mmol)의 DMF(30mL) 용액에, 실온에서 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(2.5g, 10mmol) 및 탄산칼륨(2.0g, 15mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 24시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하여 표제 화합물(2.8g, 82%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38-1.41(m, 11H), 2.35-2.37(m, 4H), 2.54(t, J=6.5Hz, 2H), 3.21-3.22(m, 4H), 3.70(t, J=6.5Hz, 2H), 7.83-7.89(m, 4H).
실시예 4
2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸아민의 제조.
실시예 3에서 얻어진 화합물(2.8g, 8.2mmol)의 에탄올(30mL) 용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(0.8g, 16mmol)을 첨가하여 24시간 가열 환류했다. 석출된 결정을 여과 제거한 후 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 75%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.05-1.17(m, 5H), 1.53-1.55(m, 1H), 1.68-1.71(m, 4H), 2.11-2.13(m, 1H), 2.30-2.45(m 7H), 2.48-2.51(m, 3H), 3.67(t, J=6.6Hz, 2H).
실시예 5
(E)-N-[2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드(화합물 6)의 제조.
2-플루오로신남산(1.3g, 7.8mmol), 실시예 4에서 얻어진 화합물(1.8g, 8.5mmol), WSC·HCl(1.9g, 10mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 63%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 6
2-[3-(4-시클로헥실피페라진-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1-시클로헥실피페라진(1.7g, 10mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(2.7g, 10mmol), 탄산칼륨(2.0g, 15mmol) 및 DMF(30mL)로부터, 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 71%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.99-1.04(m, 3H), 1.08-1.19(m, 2H), 1.52-1.54(m, 3H), 1.65-1.73(m, 4H), 1.99-2.02(m, 1H), 2.05-2.29(m, 10H), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H), 7.81-7.87(m, 4H).
실시예 7
3-(4-시클로헥실피페라진-1-일)프로필아민의 제조.
실시예 6에서 얻어진 화합물(2.5g, 7.0mmol), 히드라진 1수화물(0.5g, 10mmol) 및 에탄올(30mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 해서 표제 화합물을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
실시예 8
(E)-N-[3-(4-시클로헥실피페라진-1-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드(화합물 7)의 제조.
2-플루오로신남산(1.2g, 7.2mmol), 실시예 7에서 얻어진 화합물(1.6g, 7.1mmol), WSC·HCl(1.6g, 8.3mmol) 및 염화메틸렌(40mL)으로부터 화합물 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 69%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 9
2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에탄올의 제조.
수소화붕소나트륨(6.8g, 180mmol) 및 염화리튬(7.6g, 180mmol)의 에탄올(200mL) 용액에, 실온에서 1-메틸피롤-2-아세트산 메틸(23g, 150mmol)의 THF(200mL) 용액을 적하하고, 그대로 24시간 뒤섞었다. 석출된 결정을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(15.4g, 93%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.66(t, J=7.3Hz, 2H), 3.49(s, 3H), 3.54-3.58(m, 2H), 4.66(t, J=5.4Hz, 1H), 5.75-5.76(m, 1H), 5.83-5.84(m, 1H), 6.56-6.67(m, 1H).
실시예 10
2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸메탄술포네이트의 제조.
실시예 9에서 얻어진 화합물(7.5g, 67mmol) 및 트리에틸아민(10mL, 74mmol)의 염화메틸렌(80mL) 용액에, 염화메탄술포닐(5.7mL, 74mmol)의 염화메틸렌(50mL)용액을 실온에서 적하하고, 그대로 18시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 포화식염수로 세정한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:2)로 정제하여 표제 화합물(4.5g, 33%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 3.12(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.35(t, J=6.9Hz, 2H), 5.87-5.90(m, 2H), 6.63-6.64(m, 1H).
실시예 11
2-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
실시예 10에서 얻어진 화합물(4.5g, 22mmol), 프탈이미드칼륨(4.7g, 25mmol), 탄산칼륨(4.0g, 29mmol) 및 DMF(80mL)로부터, 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 66%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.87(t, J=7.4Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.76(t, J=7.4Hz, 2H), 5.71-5.73(m, 1H), 5.79-5.80(m, 1H), 6.60-6.61(m, 1H), 7.82-7.87(m, 4H).
실시예 12
2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸아민의 제조.
실시예 11에서 얻어진 화합물(3.7g, 14mmol), 히드라진 1수화물(1.0mL, 21mmol) 및 에탄올(160mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 처리해서 표제 화합물을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
실시예 13
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 8)의 제조.
2-플루오로신남산(3.0g, 18mmol), 실시예 12에서 얻어진 화합물(1.5g, 12mmol), WSC·HCl(3.5g, 18mmol) 및 염화메틸렌(60mL)으로부터 화합물 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 56%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 14
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 9)의 제조.
2-플루오로신남산(3.0g, 18mmol)의 염화메틸렌(50mL) 현탁액에, 0℃에서 2-(2-아미노에틸)피리딘(2.3g, 19mmol) 및 WSC·HCl(3.8g, 20mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제했다. 정제물의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(13mL, HCl 52mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 그대로 1시간 뒤섞은 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 석유에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(4.0g, 73%)을 얻었다.
화합물 10 내지 14를 적당한 출발 화합물로 본 화합물과 마찬가지로 해서 제조했다.
실시예 15
2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1-메틸피페라진(1.9g, 10mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(2.7g, 10mmol), 탄산칼륨(2.0g, 15mmol) 및 DMF(30mL)부터 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 70%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.70-1.75(m, 2H), 1.90-2.30(m, 13H), 3.63(t, J=6.7Hz, 2H), 7.82-7.87(m, 4H).
실시예 16
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민의 제조.
실시예 15의 화합물(1.1g, 3.8mmol), 히드라진 1수화물(0.4g, 8.0mmol) 및 에탄올(30mL)로부터 실시예 4와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.3g, 48%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.43-1.49(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.20-2.40(br, 9H), 2.49-2.54(m, 3H).
실시예 17
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 2염산염(화합물 15)의 제조.
2-플루오로신남산(0.39g, 1.5mmol), 실시예 16에서 얻어진 화합물(0.24g, 1.5mmol), WSC·HCl(0.29g, 1.5mmol) 및 염화메틸렌(4mL)으로부터 화합물 9와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.11g, 22%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 18
tert-부틸4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.9g, 10mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(2.5g, 10mmol), 탄산칼륨(2.0g, 15mmol) 및 DMF(30mL)로부터, 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 69%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(s, 9H), 2.36-2.37(m, 4H), 2.54(t, J=6.5Hz, 2H), 3.20-3.22(m, 4H), 3.70(t, J=6.5Hz, 2H), 7.83-7.89(m, 4H).
실시예 19
tert-부틸4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
실시예 18에서 얻어진 화합물(1.8g, 5.0mmol), 히드라진 1수화물(0.5g, 10mmol) 및 에탄올(30mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.8g, 72%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(s, 9H), 2.29-2.35(m, 8H), 2.67(t, J=6.6Hz, 2H), 3.28-3.30(m, 2H).
실시예 20
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 2염산염(화합물 16)의 제조.
2-플루오로신남산(0.34g, 2.0mmol), 실시예 19에서 얻어진 화합물(0.55g, 2.1mmol), WSC·HCl(0.42g, 2.2mmol) 및 염화메틸렌(20mL)으로부터 화합물 9와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 63%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 21
tert-부틸4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.0g, 10mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(2.7g, 10mmol), 탄산칼륨(2.0g, 15mmol) 및 DMF(30mL)로부터, 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 38%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.36(s, 9H), 1.72-1.76(m, 2H), 2.20-2.22(m, 4H), 2.32(t, J=6.7Hz, 2H), 3.33-3.35(m, 4H), 3.64(t, J=6.9Hz, 2H), 7.82-7.88(m, 4H).
실시예 22
tert-부틸4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
실시예 21에서 얻어진 화합물(4.7g, 13mmol), 히드라진 1수화물(0.7g, 14mmol) 및 에탄올(80mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 87%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(s, 9H), 1.73-1.75(m, 2H), 2.29-2.35(m, 8H), 2.68(t, J=6.8Hz, 2H), 3.28-3.30(m, 2H).
실시예 23
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(피페라진-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 2염산염(화합물 17)의 제조.
2-플루오로신남산(2.6g, 16mmol), 실시예 22에서 얻어진 화합물(4.0g, 16mmol), WSC·HCl(3.5g, 18mmol) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터 화합물 9와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 50%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 24
(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노일클로라이드의 제조.
2-플루오로신남산(25.0g, 0.15mol)에 염화티오닐(55mL, 0.75mol)을 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(27.8g, quant)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(CDCl3)δ: 6.75(d, J=15.8Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.94(d, J=15.8Hz, 1H).
실시예 25
(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노에이트의 제조.
HOSu(17.3g, 0.15mol) 및 트리에틸아민(23mL, 0.17mol)의 염화메틸렌(200mL) 용액에, 0℃에서 실시예 24에서 얻어진 화합물(27.8g, 0.15mol)의 염화메틸렌(200mL) 용액을 적하했다. 실온에서 19시간 뒤섞은 후, 반응 혼합물을 수세하고, 유기층을 소량의 실리카 겔 존재 하에 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 석출한 결정을, 디에틸에테르를 사용해 여과해서 조결정(33.6g)을 얻었다. 조결정(33.6g)을 아세트산 에틸(210mL)로 재결정해서 표제 화합물(27.5g, 70%)을 얻었다. Mp.148-149℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.88(s, 4H), 7.03(d, J=16.2Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.98-8.04(m, 2H).
실시예 26
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 18)의 제조.
2-이미다졸-4-일에틸아민(4.7g, 18mmol)의 수용액(50mL)에 탄산수소나트륨(4.2g, 50mmol)을 실온에서 첨가했다. 그대로 30분 뒤섞은 후, 실시예 25에서 얻어진 화합물(4.7g, 18mmol)의 디옥산(60mL) 용액을 적하하고, 실온에서 18시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 표제 화합물(1.7g, 36%)을 결정으로서 얻었다.
화합물 19를 적당한 출발 화합물로 본 화합물과 마찬가지로 해서 제조했다.
실시예 27
2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1-메틸피페라진(1.0g, 10mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(2.5g, 10mmol), 탄산칼륨(2.0g, 15mmol) 및 DMF(30mL)로부터, 실시예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.6g, 59%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09(s, 3H), 2.10-2.40(m, 8H), 2.51(t, J=6.5Hz, 2H), 3.68(t, J=6.5Hz, 2H), 7.83-7.89(m, 4H).
실시예 28
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민의 제조.
실시예 27에서 얻어진 화합물(1.6g, 5.9mmol), 히드라진 1수화물(0.6g, 12mmol) 및 에탄올(30mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 해서 표제 화합물을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
실시예 29
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 20)의 제조.
실시예 28에서 얻어진 화합물(0.21g, 1.5mmol), 실시예 25에서 얻어진 화합물(0.39g, 1.5mmol), 탄산수소나트륨(0.17g, 2.0mmol), 물(5mL) 및 디옥산(5mL)으로부터, 화합물 18과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.15g, 34%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 30
2-(2-이미다졸-1-일에틸)이소인돌린1,3-디온의 제조.
이미다졸(20g, 0.29mol) 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(33g, 0.13mol)의 톨루엔(400mL) 용액을 16시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가해서 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가해서 석출한 결정을 여과하여 표제 화합물(20g, 64%)을 얻었다. Mp. 155-156℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.92(t, J=6.1Hz, 2H), 4.25(t, J=6.1Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.83-7.85(m, 4H).
실시예 31
2-이미다졸-1-일에틸아민의 제조.
실시예 30에서 얻어진 화합물(2.2g, 9.1mmol), 히드라진 1수화물(0.7g, 14mmol) 및 에탄올(40mL)로부터, 실시예 4와 마찬가지로 처리해서 표제 화합물을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
실시예 32
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 21)의 제조.
실시예 31에서 얻어진 화합물(0.66g, 5.9mmol)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, 실시예 25에서 얻어진 화합물(2.6g, 10mmol)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 실온에서 첨가하여 그대로 5시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:2)로 정제했다. 정제물의 염화메틸렌(10mL) 용액에 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(8mL, HCl 32.0mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 그대로 1시간 뒤섞은 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 석유에테르를 첨가하여 표제 화합물(1.3g, 50%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 33
2-[2-(벤즈이미다졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
벤즈이미다졸(4.7g, 40mmol)의 DMF(150mL) 용액에, 실온에서 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(7.6g, 30mmol) 및 무수탄산칼륨(6.2g, 45mmol)을 첨가하여 100℃에서 18시간 뒤섞었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물(2.6g, 30%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.98(t, J=6.1Hz, 2H), 4.52(t, J=6.1Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.53-7.61(m, 2H), 7.81(s, 4H), 8.17(s, 1H).
실시예 34
(E)-N-[2-(벤조이미다졸-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드(화합물 22)의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.6g, 8.9mmol)의 에탄올(100mL) 용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(0.8g, 15mmol)을 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 석출된 결정을 여과한 후 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 2-(벤조이미다졸-1-일)에틸아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(1.7g, 10mmol)의 염화메틸렌(80mL) 현탁액에, 0℃에서 본 화합물(1.1g, 7.0mmol) 및 WSC·HCl(2.3g, 12mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.7g, 33%)을 얻었다.
화합물 23 내지 37을 적당한 출발 화합물로 본 화합물과 마찬가지로 해서 제조했다.
실시예 35
2-[2-(피라졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
수소화나트륨(60% 유성)(1.4g, 35mmol)의 DMF(100mL) 용액에, 0℃에서 피라졸(2.0g, 35mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 뒤섞었다. 반응 혼합물에 0℃에서 N-(브로모에틸)프탈아미드(7.6g, 30mmol)의 DMF(50mL) 용액을 적하한 후, 실온에서 18시간 뒤섞었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물(4.0g, 56%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.93(t, J=5.8Hz, 2H), 4.38(t, J=5.8Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.83-7.85(m, 4H).
실시예 36
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(피라졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 38)의 제조.
실시예 35에서 얻어진 화합물(4.0g, 17mmol), 히드라진 1수화물(1.0g, 20mmol) 및 에탄올(200mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 2-(피라졸-1-일)에틸아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(0.7g, 4.0mmol), 본 화합물(0.5g, 4.0mmol), WSC·HCl(1.0g, 5.0mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 9%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 37
2-[2-([1,2,4]트리아졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1H-[1,2,4]트리아졸(2.0g, 30mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(7.6g, 30mmol), 무수탄산칼륨(6.2g, 45mmol) 및 DMF(150mL)로부터 실시예 33과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.7g, 23%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.96(t, J=5.9Hz, 2H), 4.46(t, J=5.9Hz, 2H), 7.84-7.86(m, 5H), 8.51(s, 1H).
실시예 38
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-([1,2,4]트리아졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 2염산염(화합물 39)의 제조.
실시예 37에서 얻어진 화합물(1.5g, 6.0mmol), 히드라진 1수화물(0.5g, 10mmol) 및 에탄올(100mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 2-([1,2,4]트리아졸-1-일)에틸아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(1.0g, 6.0mmol), 본 화합물(0.6g, 5.0mmol), WSC·HCl(1.5g, 8.0mmol) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 얻어진 유상물을 염화메틸렌(10mL)에 녹이고, 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(13mL, HCl 52mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 그대로 3시간 뒤섞은 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(0.4g, 25%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 39
2-[2-([1,2,3]트리아졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
1H-[1,2,3]트리아졸(2.0g, 30mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(7.6g, 30mmol), 무수탄산칼륨(6.2g, 45mmol) 및 DMF(150mL)로부터 실시예 33과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.3g, 45%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.99(t, J=6.0Hz, 2H), 4.70(t, J=6.0Hz, 2H), 7.70(s,2H), 7.84-7.85(m, 4H).
실시예 40
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-([1,2,3]트리아졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 40)의 제조.
실시예 39에서 얻어진 화합물(3.0g, 12mmol), 히드라진 1수화물(0.9g, 18mmol) 및 에탄올(200mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 2-([1,2,3]트리아졸-1-일)에틸아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(1.4g, 9.0mmol), 본 화합물(0.9g, 8.0mmol), WSC·HCl(1.9g, 10mmol) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 20%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 41
1-(2-클로로에틸)-1H-인돌의 제조.
수산화나트륨(4.0g, 100mmol)을 아르곤 분위기 하에서 미분말화한 후, 무수1,2-디클로로에탄(60mL), 인돌(3.5g, 30mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄황산수소(0.7g, 2.0mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 뒤섞은 후, 50℃에서 18시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, n-헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 24%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.96(t, J=6.0Hz, 2H), 4.52(t, J=6.0Hz, 2H), 6.45(d, J=3.2Hz, 1H), 7.02-7.05(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.40-7.41(m, 1H), 7.50-7.56(m, 2H).
실시예 42
2-[2-(인돌-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
실시예 41에서 얻어진 화합물(1.3g, 7.2mmol), 프탈이미드칼륨(1.7g, 9.0mmol) 및 DMF(130mL)로부터 실시예 33과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.9g, 43%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.94(t, J=6.3Hz, 2H), 4.45(t, J=6.3Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.81(s, 4H).
실시예 43
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(인돌-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 41)의 제조.
실시예 42에서 얻어진 화합물(0.9g, 3.0mmol), 히드라진 1수화물(0.3g, 6.0mmol) 및 에탄올(50mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 2-(인돌-1-일)에틸아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(0.5g, 3.0mmol), 본 화합물(0.3g, 2.0mmol), WSC·HCl(0.8g, 4.0mmol) 및 염화메틸렌(30mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 17%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 44
2-[2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
2-메틸이미다졸(3.3g, 40mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(7.6g, 30mmol), 무수탄산칼륨(6.2g, 45mmol) 및 DMF(150mL)로부터 실시예 33과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 23%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.22(s, 3H), 3.87(t, J=6.2Hz, 2H), 4.15(t, J=6.2Hz, 2H), 6.61(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.87(m, 4H).
실시예 45
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 42)의 제조.
실시예 44에서 얻어진 화합물(1.7g, 6.6mmol), 히드라진 1수화물(0.5g, 10mmol) 및 에탄올(100mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에탄아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(0.8g, 5.0mmol), 본 화합물(0.5g, 4.0mmol), WSC·HCl(1.3g, 7.0mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 32%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 46
1-(2-클로로에틸)-2-페닐-1H-이미다졸의 제조.
2-페닐이미다졸(10.0g, 69mmol), 수산화나트륨(9.2g, 213mmol), 테트라-n-부틸암모늄 황산수소(1.6g, 4.6mmol), 및 1,2-디클로로에탄(140mL)으로부터 실시예 41과 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.4g, 38%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.93(t, J=6.0Hz, 2H), 4.36(t, J=6.0Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 7.43-7.59(m, 4H), 7.59-7.61(m, 2H).
실시예 47
2-[2-(2-이소프로필이미다졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
2-이소프로필이미다졸(5.0g, 45mmol)의 DMF(100mL) 용액에, N-(2-브로모에틸)프탈이미드(12.7g, 50mmol) 및 무수탄산칼륨(6.9g, 50mmol)을 첨가하여 100℃ 에서 14시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 빙수 속에 쏟아 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PSQ100B, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 표제 화합물(2.8g, 22%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.12(d, J=6.7Hz, 6H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.88(t, J=6.3Hz, 2H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.84-7.86(m, 4H).
실시예 48
2-(2-이소프로필이미다졸-1-일)에틸아민의 제조.
실시예 47에서 얻어진 화합물(2.7g, 9.5mmol)의 에탄올(80mL) 용액에, 히드라진 1수화물(0.9mL, 19mmol)을 첨가하여 6시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각해서 석출된 결정을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하고 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(1.1g, 77%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(d, J=6.8Hz, 6H), 2.79(t, J=6.7Hz, 2H), 3.04-3.07(m, 1H), 3.83(t, J=6.7Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 6.99(s, 1H).
실시예 49
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-이소프로필이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드의 제조.
2-플루오로신남산(1.1g, 6.7mmol), 실시예 48에서 얻어진 화합물(1.1g, 7.3mmol), WSC·HCl(1.5g, 8.0mmol) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.3g, 68%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(d, J=6.7Hz, 6H), 3.00-3.03(m, 1H), 3.45-3.48(m, 2H), 4.02(t, J=6.3Hz, 2H), 6.70(d, J=15.9Hz, 1H), 6.76(d, J=0.7Hz, 1H), 7.01(d, J=0.7Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.51(d, J=15.9Hz, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 8.40(s, 1H).
실시예 50
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-이소프로필이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 43)의 제조.
실시예 49에서 얻어진 화합물(1.3g, 4.5mmol)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, 실온에서 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(3.3mL, HCl 13mmol 상당)을 적하했다. 1시간 뒤섞은 후 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(1.2g, 83%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 51
2-[2-(2-페닐이미다졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
실시예 46에서 얻어진 화합물(5.4g, 26mmol), 프탈이미드칼륨(5.8g, 31mmol) 및 DMF(130mL)로부터 실시예 47과 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.4g, 66%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.76(t, J=5.8Hz, 2H), 4.39(t, J=5.8Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.18-7.24(m,3H), 7.29(s, 1H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.79-7.80(m, 2H).
실시예 52
2-(2-페닐이미다졸-1-일)에틸아민의 제조.
실시예 51에서 얻어진 화합물(5.4g, 17mmol), 히드라진 1수화물(1.7mL, 34mmol) 및 에탄올(150mL)로부터, 실시예 48과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 98%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.84(t, J=6.7Hz, 2H), 3.98(t, J=6.7Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.43-7.49(m,3H), 7.62-7.64(m, 2H).
실시예 53
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-페닐이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 44)의 제조.
2-플루오로신남산(2.8g, 15mmol), 실시예 52에서 얻어진 화합물(3.1g, 17mmol), WSC·HCl(3.5g, 18mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.0g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 54
2-[3-(이미다졸-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(5.4g, 20mmol), 이미다졸(1.4g, 20mmol), 무수탄산칼륨(4.1g, 30mmol) 및 DMF(100mL)로부터 실시예 33과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 49%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.01-2.07(m, 2H), 3.56(t, J=6.7Hz, 2H), 4.02(t, J=7.1Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.83-7.88(m, 4H).
실시예 55
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 45)의 제조.
실시예 54에서 얻어진 화합물(2.5g, 10mmol), 히드라진 1수화물(1.0g, 20mmol) 및 에탄올(100mL)로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 3-(이미다졸-1-일)프로필아민을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 2-플루오로신남산(1.7g, 10mmol), 본 화합물(1.2g, 10mmol), WSC·HCl(2.3g, 12mmol) 및 염화메틸렌(120mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 유리형을 유상물로서 얻었다. 유리형의 염화메틸렌(10mL) 용액에 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(3.0mL, HCl 12mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 그대로 24시간 뒤섞은 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(0.8g, 26%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 56
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산의 제조.
4-플루오로벤즈알데히드(8.0g, 65mmol)의 피리딘(200mL) 용액에, 메틸말론산(11.4g, 97mmol) 및 피페리딘(9.6mL, 97mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 희염산에 의해 산성으로 해서 석출한 결정을 여과했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르에 녹이고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 역추출했다. 수층을 희염산에 의해 산성으로 해서 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(7.1g, 61%)을 얻었다. Mp. 154-155℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.02(s, 3H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.52-7.59(m,3H),12.55(s, 1H).
실시예 57
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드(화합물 46)의 제조.
실시예 56에서 얻어진 화합물(2.5g, 14mmol), 3-모르폴리노프로필아민(2.2mL, 15mmol), WSC·HCl(3.2g, 17mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 60%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 58
에틸2-포르밀벤조에이트의 제조.
o-프탈알데히드산(20g, 133mmol), 요오드에탄(13mL, 160mmol), 무수탄산칼륨(22.1g, 160mmol) 및 DMF(200mL)로부터 실시예 47과 마찬가지로 해서 표제 화합물(20.9g, 88%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.34(t, J=7.0Hz,3H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H), 7.77-7.91(m, 4H), 10.40(s, 1H).
실시예 59
(E)-3-(2-에톡시카르보닐페닐)-2-프로펜산의 제조.
실시예 58에서 얻어진 화합물(20.8g, 117mmol)의 피리딘(400mL) 용액에, 말론산(18.3g, 176mmol) 및 피페리딘(1.2mL, 12mmol)을 실온에서 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 희염산에 의해 산성으로 했다. 석출한 결정을 여과하고, 수세해서 표제 화합물(21.0g, 82%)을 얻었다. Mp. 170-171℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.34(t, J=7.0Hz,3H), 4.34(q, J=7.0Hz, 2H), 6.43(d, J=15.5Hz, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.62-7.65(m, 1H), 7.84-7.89(m, 2H), 8.24(d, J=15.5Hz, 1H), 12.52(s, 1H).
실시예 60
(E)-3-(2-에톡시카르보닐페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 59에서 얻어진 화합물(8.0g, 37mmol), 1-(2-아미노에틸)이미다졸(4.5g, 40mmol), WSC·HCl(8.4g, 44mmol) 및 염화메틸렌(400mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(7.3g, 64%)을 결정으로서 얻었다. Mp. 135-136℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.33(t, J=7.0Hz,3H), 3.52(q, J=7.0Hz, 2H), 4.11(t, J=6.0Hz, 2H), 4.30-4.35(m, 2H), 6.52(d, J=15.5Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.61-7.68(m,3H), 7.84(d, J=7.5Hz, 1H), 8.05(d, J=15.5Hz, 1H), 8.31(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 61
(E)-3-(2-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드(화합물 47)의 제조.
실시예 60에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.2mmol)의 에탄올(50mL) 용액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액(4.8mmol, NaOH 4.8mmol 상당)을 적하하고, 50℃에서 3시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 다이아이온 SK-116H+폼으로 중화했다. 이온 교환 수지를 밀리포어 필터로 여과 제거한 후 여과액을 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(0.6g, 71%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 62
2-[2-(2-부틸이미다졸-1-일)에틸]이소인돌-1,3-디온의 제조.
2-부틸이미다졸(5.0g, 40mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(15.4g, 60mmol), 무수탄산칼륨(8.4g, 64mmol) 및 DMF(100mL)로부터 실시예 47과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.6g, 39%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80(t, J=7.3Hz,3H), 1.22-1.26(m, 2H), 1.52-1.55(m, 2H), 2.49-2.53(m, 2H), 3.87(t, J=6.2Hz, 2H), 4.16(t, J=6.2Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.83-7.87(m, 4H).
실시예 63
2-(2-부틸이미다졸-1-일)에틸아민의 제조.
실시예 62에서 얻어진 화합물(4.0g, 14mmol), 히드라진 1수화물(1.3mL, 27mmol) 및 에탄올(80mL)로부터 실시예 48과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.0g, 89%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.89(t, J=7.3Hz,3H), 1.32-1.36(m, 2H), 1.60-1.63(m, 2H), 2.58-2.61(m, 2H), 2.78(t, J=6.7Hz, 2H), 3.81(t, J=6.7Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 7.01(s, 1H).
실시예 64
(E)-N-[2-(2-부틸이미다졸-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드의 제조.
2-플루오로신남산(1.8g, 11mmol), 실시예 63에서 얻어진 화합물(2.0g, 12mmol), WSC·HCl(2.5g, 13mmol) 및 염화메틸렌(130mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.0g, 59%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85(t, J=7.3Hz,3H), 1.29-1.34(m, 2H), 1.59-1.62(m, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 3.43-3.46(m, 2H), 4.00(t, J=6.2Hz, 2H), 6.70(d, J=16.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.51(d, J=16.0Hz, 1H), 7.60-7.70(m, 1H), 8.39(s, 1H).
실시예 65
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[2-(2-부틸이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 48)의 제조.
실시예 64에서 얻어진 화합물(2.0g, 6.3mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(4.8mL, HCl 19mmol 상당) 및 염화메틸렌(30mL)으로부터 화합물 43과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 66
(E)-3-(3-메톡시카르보닐페닐)-2-프로펜산의 제조.
메틸3-포르밀벤조에이트(5.0g, 30mmol), 말론산(4.7g, 45mmol), 피페리딘(0.3g, 3.0mmol) 및 피리딘(100mL)으로부터 실시예 59와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.7g, 76%)을 결정으로서 얻었다. Mp. 195-197℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.88(s, 3H), 6.62(d, J=16.0Hz, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.19(s, 1H).
실시예 67
(E)-3-(3-메톡시카르보닐페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 66에서 얻어진 화합물(1.5g, 7.0mmol), 1-(2-아미노에틸)이미다졸(0.8g, 6.0mmol), WSC·HCl(1.5g, 8.0mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.2g, 33%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.52(t, J=6.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.10(t, J=6.0Hz, 2H), 6.73(d, J=16.0Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.46-7.62(m,3H), 7.83(t, J=7.7Hz, 1H), 7.94(t, J=7.7Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.29(t, J=5.8Hz, 1H).
실시예 68
(E)-3-(3-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 49)의 제조.
실시예 67에서 얻어진 화합물(0.6g, 2.0mmol)의 메탄올(30mL) 용액에, 실온에서 수산화나트륨(0.3g, 7.0mmol)의 수용액(50mL)을 첨가하여 80℃에서 3시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 희염산에 의해 산성으로 한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사를 메탄올에 용해해 불용물을 여과 제거한 후 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(10mL)에 녹이고, 4 mol/L 염화수소-디옥산 용액(3mL, HCl 12mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 그대로 24시간 뒤섞은 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(0.8g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 69
(E)-3-(4메톡시카르보닐페닐-)-2-프로펜산의 제조.
메틸4-포르밀벤조에이트(5.0g, 30mmol), 말론산(4.7g, 45mmol), 피페리딘(0.3g, 3.0mmol) 및 피리딘(100mL)으로부터 실시예 59와 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.0g, 97%)을 결정으로서 얻었다. Mp. 246-248℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.87(s, 3H), 6.66(d, J=16.0Hz, 1H), 7.64(d, J=16.0Hz, 1H), 7.82-7.84(m, 2H), 7.96-7.98(m, 2H).
실시예 70
(E)-3-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 69에서 얻어진 화합물(1.2g, 6.0mmol), 1-(2-아미노에틸)이미다졸(0.6g, 5.0mmol), WSC·HCl(1.5g, 8.0mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.2g, 80%)을 비정질 고체로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.51-3.53(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.09-4.11(m, 2H), 6.73(d, J=16.0Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.48(d, J=16.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.70(d, J=7.7Hz, 2H), 7.98(d, J=7.7Hz, 2H).
실시예 71
(E)-3-(4-카르복시페닐)-N-[(2-이미다졸-1-일)에틸]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 50)의 제조.
실시예 70에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.0mmol), 수산화나트륨(0.2g, 5.0mmol), 메탄올(30mL), 물(5.0mL), 염화메틸렌(10mL) 및 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(3.0mL)으로부터 화합물 49와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.2g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 72
(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노일클로라이드의 제조.
2-플루오로신남산(1.0g, 6.0mmol)의 염화메틸렌(50mL) 용액에 0℃에서 염화옥살릴(3.8g, 30mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(1.0g, 91%)을 유상물로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
실시예 73
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[4-(2H-피라졸-3-일)페닐]-2-프로펜아미드(화합물 51)의 제조.
5-[4-(아미노페닐)]-2H-피라졸(0.7g, 4.0mmol)의 무수 THF(25mL) 용액에 0℃에서 실시예 72에서 얻어진 화합물(0.5g, 3.0mmol)의 무수 THF(25mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 뒤섞었다. 반응 혼합물에 메탄올(50mL)을 첨가하여 침전물을 디캔테이션에 의해 제거했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제했다. 목적물을 석유에테르로부터 결정화해서 표제 화합물(0.2g, 25%)을 얻었다.
화합물 52 내지 56을 적당한 출발 화합물로 본 화합물과 마찬가지로 해서 제조했다.
실시예 74
(E)-N-3-모르폴리노프로필)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜아미드의 제조.
2-트리플루오로메틸신남산(2.5g, 12mmol), 3-모르폴리노프로필아민(1.9mL, 17mmol), WSC·HCl(2.7g, 14mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 71%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.61-1.64(m, 2H), 2.29-2.34(m,6H), 3.21-3.22(m, 2H), 3.56-3.58(m, 4H), 6.68(d, J=15.5Hz, 1H), 7.59-7.83(m, 5H), 8.26(s, 1H).
실시예 75
(E)-N-(3-모르폴리노프로필)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 57)의 제조.
실시예 74에서 얻어진 화합물(2.8g, 8.2mmol)의 염화메틸렌(40mL) 용액에, 실온에서 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(4.0mL, HCl 16mmol 상당)을 적하하고, 그대로 1시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(2.6g, 84%)을 얻었다.
실시예 76
(E)-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산의 제조.
4-플루오로벤조산(10.0g, 81mmol)의 에탄올(200mL) 용액에, 실온에서 시아노아세트산(7.2g, 85mmol) 및 피페리딘(9.0mL, 85mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 희염산에 의해 산성으로 했다. 석출된 결정을 여과하고, 수세해서 표제 화합물(13.2g, 88%)을 얻었다. Mp. 192-193℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.44-7.48(m, 2H), 8.13-8.16(m, 2H), 8.37(s, 1H), 13.85-14.20(br,1H).
실시예 77
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(E)-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페노에이트의 제조.
실시예 76에서 얻어진 화합물(5.0g, 26mmol), HOSu(4.5g, 39mmol), WSC·HCl(7.5g, 39mmol) 및 염화메틸렌(150mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 42%)을 결정으로서 얻었다. Mp. 159-160℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.91(s, 4H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.57-8.29(m, 2H), 8.75(s, 1H).
실시예 78
(E)-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드(화합물 58)의 제조.
실시예 77에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.5mmol)의 THF(20mL) 용액에, 실온에서 3-모르폴리노프로필아민(1.0mL, 6.9mmol)의 THF(5.0mL) 용액을 적하하고, 그대로 1시간 뒤섞었다. 석출한 결정을 여과 제거한 후, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PSQ100B, 클로로포름:메탄올=60:1)로 정제하여 표제 화합물(0.3g, 26%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 79
2-[3-(피페리딘-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(10.0g, 37mmol) 및 피페리딘(8.1mL, 82mmol)의 톨루엔(300mL) 용액을 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 아세트산 에틸에 녹이고, 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PSQ100B, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제해서 표제 화합물(6.7g, 67%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.30(m,6H), 1.71-1.74(m, 2H), 2.18-2.27(m,6H), 3.63(t, J=6.8Hz, 2H), 7.82-7.88(m, 4H).
실시예 80
[3-(피페리딘-1-일)]프로필아민의 제조.
실시예 79에서 얻어진 화합물(6.7g, 25mmol), 히드라진 1수화물(2.4mL, 50mmol) 및 에탄올(250mL)로부터 실시예 48과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 55%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.43-1.52(m, 2H), 1.63-1.70(m,6H), 2.34-2.43(m,6H), 2.63(t, J=7.1Hz, 2H).
실시예 81
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-피페리딜)프로필]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 59)의 제조.
실시예 80에서 얻어진 화합물(1.9g, 14mmol), 2-플루오로신남산(2.2g, 13mmol), WSC·HCl(3.0g, 16mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 얻어진 유상물(3.0g, 10mmol)을 염화메틸렌(80mL)에 녹이고, 실온에서 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(5.2mL, HCl 21mmol 상당)을 적하하여 실온에서 30분 뒤섞었다. 석출된 결정을 여과하고, 디에틸에테르로 세정해서 표제 화합물(2.9g, 68%)을 얻었다.
실시예 82
2-[3-(티오모르폴린-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(10.0g, 37mmol), 티오모르폴린(7.8mL, 82mmol) 및 톨루엔(300mL)으로부터 실시예 79와 마찬가지로 해서 표제 화합물(7.1g, 66%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.72-1.74(m, 2H), 2.31-2.39(m,6H), 2.49-2.51(m, 4H), 3.63(t, J=6.8Hz, 2H), 7.83-7.88(m, 4H).
실시예 83
3-(티오모르폴린-4-일)프로필아민의 제조.
실시예 82에서 얻어진 화합물(7.1g, 25mmol), 히드라진 1수화물(2.4mL, 49mmol) 및 에탄올(250mL)로부터 실시예 48과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 65%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(MeOD)δ: 1.63-1.68(m, 2H), 2.41-2.63(m, 2H), 2.63-2.73(m,10H).
실시예 84
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드(화합물 60)의 제조.
실시예 83에서 얻어진 화합물(2.4g, 15mmol), 4-플루오로신남산(2.3g, 14mmol), WSC·HCl(3.2g, 19mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 67%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 85
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-3-티오모르폴리노프로필]-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 83에서 얻어진 화합물(2.5g, 16mmol), 2-플루오로신남산(2.4g, 14mmol), WSC·HCl(3.3g, 17mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 84%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.62(m, 2H), 2.32-2.35(m, 2H), 2.59-2.62(m, 8H), 3.17-3.21(m, 2H), 6.72(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.64-7.67(m, 1H), 8.22(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 86
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 61)의 제조.
실시예 85에서 얻어진 화합물(3.7g, 12mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(6.0mL, HCl 24mmol 상당) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 화합물 59와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 87
2-[3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온의 제조.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(10.0g, 37mmol), 1,1-디옥소티오모르폴린(11.1g, 82mmol), DIPEA(9.7mL, 56mmol) 및 톨루엔(300mL)으로부터 실시예 79와 마찬가지로 해서 표제 화합물(9.9g, 82%)을 결정으로서 얻었다. Mp. 172-173℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.73-1.76(m, 2H), 2.48-2.51(m, 2H), 2.80-2.82(m, 4H), 2.93-2.95(m, 4H), 3.63-3.66(m, 2H), 7.83-7.89(m, 4H).
실시예 88
3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로필아민의 제조.
실시예 87에서 얻어진 화합물(9.0g, 28mmol), 히드라진 1수화물(2.7mL, 56mmol) 및 에탄올(300mL)로부터 실시예 48과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.6g, 86%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.46-1.49(m, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.52-2.55(m, 2H), 2.83-2.86(m, 4H), 3.05-3.07(m, 4H).
실시예 89
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 88에서 얻어진 화합물(2.5g, 13mmol), 2-플루오로신남산(2.0g, 12mmol), WSC·HCl(2.7g, 14mmol) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 64%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.63(m, 2H), 2.48-2.51(m, 2H), 2.87-2.89(m, 4H), 3.07-3.09(m, 4H), 3.19-3.23(m, 2H), 6.72(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.64-7.67(m, 1H), 8.22(t, J=5.4Hz, 1H).
실시예 90
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 62)의 제조.
실시예 89에서 얻어진 화합물(2.6g, 7.7mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(4.0mL, HCl 16mmol 상당) 및 염화메틸렌(60mL)으로부터 화합물 61과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.3g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 91
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 88에서 얻어진 화합물(2.0g, 10mmol), 4-플루오로신남산(1.5g, 9.2mmol), WSC·HCl(2.1g, 11mmol) 및 염화메틸렌(60mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 59%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.61(m, 2H), 2.47-2.50(m, 2H), 2.86-2.88(m, 4H), 3.07-3.09(m, 4H), 3.18-3.22(m, 2H), 6.56(d, J=15.8Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.41(d, J=15.8Hz, 1H), 7.61-7.63(m, 2H), 8.09(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 92
(E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 63)의 제조.
실시예 91에서 얻어진 화합물(1.8g, 5.4mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(2.7mL, HCl 11mmol 상당) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 화합물 58과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.6g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 93
(E)-N-[3-(시클로헥실아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드의 제조.
(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노에이트(3.0g, 11mmol)의 THF(100mL) 용액에, 0℃에서 N-시클로헥실-1,3-프로판디아민(3.9mL, 23mmol)의 THF(30mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 뒤섞었다. 석출한 결정을 여과 제거한 후, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸에 녹여서 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 클로로포름)로 정제해서 표제 화합물(2.9g, 84%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.96-1.21(m, 5H), 1.34-1.36(m, 1H), 1.53-1.59(m,3H), 1.64-1.67(m, 2H), 1.78-1.81(m, 2H), 2.29-2.32(m, 1H), 2.51-2.55(m, 2H), 3.20-3.24(m, 2H), 6.72(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.63-7.67(m, 1H), 8.24(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 94
(E)-N-[(3-시클로헥실아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 64)의 제조.
실시예 93에서 얻어진 화합물(2.9g, 9.6mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(4.8mL, HCl 19mmol 상당) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터 화합물 59와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 91%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 95
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(4-구아니디노부틸)-2-프로펜아미드 염산염(화합물 65)의 제조.
화합물 14(1.8g, 8.0mmol)의 염화메틸렌(30mL) 용액에, 실온에서 수산화나트륨(0.4g, 10mmol), 물(30mL) 용액을 첨가하고, 그대로 1시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 DMF(10mL)에 용해한 후, 실온에서 N-(1H-피라졸-1-일)구아니딘(1.2g, 8.0mmol) 및 트리에틸아민(3.6g, 36mmol)을 첨가하여 72시간 뒤섞었다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(100mL)를 첨가하여 상층을 디캔테이션에 의해 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해 유상물을 얻었다. 얻어진 잔사에 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(13mL, HCl 52mmol 상당)을 실온에서 첨가하고, 그대로 3시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 메탄올 및 염화메틸렌을 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(1.8g, 75%)을 얻었다.
실시예 96
메틸3-{[(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노일]아미노}프로파노에이트의 제조.
2-플루오로신남산(8.3g, 50mmol), 3-아미노프로피온산 메틸 염산염(7.0g, 50mmol), WSC·HCl(10.5g, 55mmol), 트리에틸아민(6.0g, 60mmol) 및 염화메틸렌(300mL)으로부터 화합물 22와 마찬가지로 해서 표제 화합물(9.7g, 78%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.55(t, J=6.5Hz, 2H), 3.41(t, J=6.5Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 6.72(d, J=16.0Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 2H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.63-7.67(m, 1H).
실시예 97
3-{[(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로페노일]아미노}프로판산(화합물 66)의 제조.
실시예 96에서 얻어진 화합물(1.0g, 4.0mmol)의 에탄올(160mL) 용액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 적하했다. 2시간 가열 환류한 후 불용물을 열 시 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후 물을 첨가하고, 희염산에 의해 산성으로 했다. 석출된 결정을 여과한 후 디에틸에테르에 녹이고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 역추출했다. 수층을 희염산에 의해 산성으로 해서 석출된 결정을 여과하고, 수세해서 표제 화합물(950mg, 99%)을 얻었다.
실시예 98
2-(3-티오모르폴리노프로필)이소인돌린-1,3-디온의 제조.
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(39.0g, 0.15mol) 및 티오모르폴린(30mL)의 톨루엔(800mL) 용액에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(39mL)을 첨가하여 8시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(500mL)을 첨가해 수세했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(37.3g, 88%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.70-1.78(m, 2H), 2.32-2.39(m,6H), 2.49-2.51(m, 4H), 3.61(t, J=6.8Hz, 2H), 7.83-7.88(m, 4H).
실시예 99
2-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]이소인돌린-1,3-디온의 제조.
실시예 98에서 얻어진 화합물(15.0g, 52mmol)의 염화메틸렌(220mL) 용액에, 빙냉 하에서 mCPBA(9.8g, 57mmol)의 염화메틸렌(140mL) 용액을 30분 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 20시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 포화 아황산수소나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 표제 화합물(5.9g, 37%)을 고체로서 얻었다. Mp 95-96℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.70-1.80(m, 2H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.50-2.64(m,6H), 2.77-3.33(m, 2H), 3.64(t, J=6.8Hz, 2H), 7.83-7.88(m, 4H).
실시예 100
3-(옥소-1,4-티아지난-4-일)프로판-1-아민의 제조.
실시예 99에서 얻어진 화합물(5.8g, 19mmol)의 에탄올(180mL) 용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(1.9mL, 38mmol)을 첨가해 5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온에 냉각해서 석출된 고체를 여과 제거한 후, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 염화메틸렌(50mL)을 첨가해 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 염화메틸렌(30mL)을 첨가하고, 다시 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(3.3g, 98%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.53-1.55(m, 2H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.57-2.61(m, 4H), 2.68-2.72(m, 2H), 2.78-2.85(m, 4H).
실시예 101
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드의 제조.
2-플루오로신남산(2.8g, 17mmol) 및 실시예 100에서 얻어진 화합물(3.3g, 19mmol)의 염화메틸렌(100mL) 현탁액에, 빙냉 하에서 WSC·HCl(3.9g, 20mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 물, 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(3.5g, 63%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.62-1.64(m, 2H), 2.38-2.41(m, 2H), 2.41-2.64(m, 4H), 2.71-2.87(m, 4H), 3.19-3.22(m, 2H), 6.72(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25-7.03(m, 2H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.64-7.67(m, 1H), 8.22(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 102
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드(화합물 67)의 제조.
4-플루오로신남산(1.1g, 6.5mmol), 실시예 100에서 얻어진 화합물(1.3g, 7.2mmol), WSC·HCl(1.5g, 7.8mmol) 및 염화메틸렌(40mL)으로부터 실시예 101과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.8g, 38%)을 고체로서 얻었다.
실시예 103
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 68)의 제조.
실시예 101에서 얻어진 화합물(3.4g, 11mmol)의 염화메틸렌(80mL) 용액에, 실온에서 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(5.3mL, HCl 21mmol 상당)을 3분 걸쳐서 적하하고, 그대로 1시간 뒤섞었다. 석출한 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정해서 표제 화합물(3.6g, 96%)을 얻었다.
실시예 104
tert-부틸N-[(3-브로모페닐)메틸]카르바메이트의 제조.
3-브로모벤질아민(15.0g, 81mmol) 및 트리에틸아민(23mL, 162mmol)의 염화메틸렌(160mL) 용액에, 빙냉 하에서 Boc2O(21.2g, 97mmol)의 염화메틸렌(40mL) 용액을 20분 걸쳐서 적하하고, 실온에서 5시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 수세한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과해서 표제 화합물(19.8g, 92%)을 얻었다. Mp 41-42℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(s,9H), 4.12(d, J=6.1Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.40-7.42(m,3H).
실시예 105
tert-부틸N-[(3-티오모르폴리노페닐)메틸]카르바메이트의 제조.
실시예 104에서 얻어진 화합물(10.0g, 35mmol)의 톨루엔(70mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 실온에서 티오모르폴린(9.9mL, 105mmol), 아세트산 팔라듐(0.8g, 3.5mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(2.1g, 7.0mmol) 및 나트륨tert-부톡시드(3.7g, 38mmol)를 첨가하여 80℃에서 5시간 뒤섞었다. 반응 혼합물을 실온에 냉각해서 석출한 고체를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.1g, 28%)을 고체로서 얻었다. Mp 62-63℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(s,9H), 2.64-2.66(m, 4H), 3.48-3.50(m, 4H), 4.06(d, J=6.1Hz, 2H), 6.64(d, J=7.4Hz, 1H), 6.77-6.79(m, 2H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.30(t, J=5.9Hz, 1H).
실시예 106
(3-티오모르폴리노페닐)메탄아민 2염산염의 제조.
실시예 105에서 얻어진 화합물(1.5g, 4.9mmol)의 염화메틸렌(60mL) 용액에, 실온에서 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(12mL, HCl 48mmol 상당)을 5분 걸쳐서 적하하고, 그대로 1시간 뒤섞었다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과해서 표제 화합물(1.3g, 98%)을 얻었다. Mp 242-243℃. MS(EI): m/z 208[M]+(유리형). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.90-3.10(m, 4H), 3.67-3.69(m, 4H), 3.99(t, J=5.6Hz, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.67-7.69(m, 1H), 8.67(s, 4H).
실시예 107
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[(3-티오모르폴리노페닐)메틸]-2-프로펜아미드(화합물 69)의 제조.
실시예 106에서 얻어진 화합물(1.3g, 4.6mmol), 2-플루오로신남산(0.77g, 4.6mmol), WSC·HCl(1.0g, 5.1mmol) 및 염화메틸렌(40mL)으로부터 실시예 101과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 61%)을 고체로서 얻었다.
실시예 108
tert-부틸N-{[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)페닐]메틸}카르바메이트의 제조.
실시예 105에서 얻어진 화합물(1.2g, 3.7mmol), mCPBA(1.0g, 4.1mmol) 및 염화메틸렌(20mL)으로부터, 실시예 99와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.9g, 71%)을 고체로서 얻었다. Mp 94-95℃. MS(EI): m/z 324[M]+. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(s,9H), 2.66-2.69(m, 2H), 2.88-2.94(m, 2H), 3.54-3.58(m, 2H), 3.73-3.78(m, 2H), 4.08(d, J=6.1Hz, 2H), 6.67(d, J=7.4Hz, 1H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.32(t, J=5.9Hz, 1H).
실시예 109
[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)페닐]메탄아민 2염산염의 제조.
실시예 108에서 얻어진 화합물(0.9g, 2.6mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(6.5mL, HCl 26mmol 상당) 및 염화메틸렌(30mL)으로부터, 화합물 68과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.75g, 96%)을 고체로서 얻었다. Mp 213-214℃. MS(EI): m/z 224[M]+(유리형). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.73-7.76(m, 2H), 2.97-3.02(m, 2H), 3.64-3.67(m, 2H), 3.83-3.88(m, 2H), 3.94-4.00(m, 2H), 6.97(d, J=7.4Hz, 1H), 7.11(d, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 8.56(s, 4H).
실시예 110
(E)-3-(2-플루오로페닐)-N-{[3-(옥소-1,4-티아지난-4-일)페닐]메틸}-2-프로펜아미드(화합물 70)의 제조.
실시예 109에서 얻어진 화합물(0.74g, 2.5mmol), 2-플루오로신남산(0.41g, 2.5mmol), WSC·HCl(0.53g, 2.7mmol) 및 염화메틸렌(20mL)으로부터 실시예 101과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.38g, 41%)을 고체로서 얻었다.
실시예 111
(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드의 제조.
실시예 100에서 얻어진 화합물(2.8g, 16mmol), (E)-3(-2-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산(2.6g, 14mmol), WSC·HCl(3.3g, 17mmol) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터 실시예 101과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 75%)을 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.64-1.67(m, 2H), 1.93(s, 3H), 2.39-2.41(m, 2H), 2.62-2.65(m, 2H), 2.71-2.74(m, 2H), 2.82-2.86(m, 4H), 3.18-3.22(m, 2H), 7.18(s, 3H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.39-7.44(m, 2H), 8.08(t, J=5.5Hz, 1H).
실시예 112
(E)-3-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 염산염(화합물 71)의 제조.
실시예 111에서 얻어진 화합물(3.7g, 11mmol), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(8.0mL, HCl 32mmol 상당) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터, 실시예 106과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 76%)을 고체로서 얻었다.
상기에서 제조해서 얻어진 본 발명 화합물의 물성 데이터를 표 1 내지 표 8에 나타낸다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 113. 진통 효력 시험(1)
본 발명 화합물을 마우스에 경구 투여하고, 아세트산 라이징법에 의해 진통 효력 시험을 행하였다. 실험동물로서 4주령의 ddY계 웅성 마우스를 예비 사육한 후, 실험에는 1군 8마리를 사용했다. 본 발명 화합물을 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액에 용해 또는 현탁시킨 것을 피검물질로 해서 단회 경구 투여했다. 또한 대조군에는 0.5%%(w/v) CMC-Na 수용액을 마찬가지로 투여했다. 투여 25분 후에 0.7%(v/v) 아세트산/생리식염액을 10mL/kg으로 복강내 투여하고, 그 5분 후부터 10분간의 라이징 횟수를 계측했다. 개체마다의 억제율은 다음 식에 의해 구하고, 군마다 평균값±표준오차를 산출했다.
억제율(%)=(대조군의 평균 라이징 횟수-각 개체의 라이징 횟수)÷대조군의 평균 라이징 횟수×100
또한, 유의차의 검정은 대조군과 피검물질 투여군의 다군간 비교에는 Baltlett의 검정을 행하고, 등분산의 경우에는 파라메트릭(parametric)의 Dunnett의 다중 비교 검정, 부등 분산의 경우에는 논파라메트릭(non-parametric)의 Dunnett의 다중 비교 검정을 사용했다. 또한, 용량 의존성의 검정에는 Jockheere-Terpstra 검정을 사용했다. 어느쪽의 경우도 P<0.05로 유의차 있음으로 했다(표 중의 「*」으로 나타냄).
상기 시험 결과의 일례를 표 9에 나타낸다. 아세트산 라이징법에 의한 진통 효력 시험을 행한 결과, 본 발명 화합물은 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
Figure pct00014
실시예 114. 진통 효력 시험(2)
신경장애성 동통 모델인 Chung 모델 래트를 이용하여 진통 효력 시험을 행하였다. 실험 동물로서 9주령의 Wistar계 웅성 래트를 예비 사육한 후, Kim과 Chung의 방법(Pain, 50권, 355-363쪽, 1992년)에 준해서 모델 래트를 제작했다. 즉, 펜토바르비탈(pentobarbital)(40mg/kg, 복강내 투여) 마취 하에 래트 좌 L5 척수 신경을 노출해서 L5 후근 신경절 말초측을 5-0견사로 강하게 결찰했다. 밑바닥이 금속망으로 되어 있는 투명 아크릴 케이지에 동물을 넣고, von Frey 필라멘트(North Coast Medical Inc.제)를 사용하고, Chaplan 등(J. Neurosci. Method, 53권, 55-63쪽, 1994년)의 방법에 따라 up-down법에 의해 50% 반응 역치를 산출하고, 이질통의 측정을 실시했다. 50% 반응 역치는 척수 신경 손상 전에 2회 측정하고, 역치가 기준 밖인 동물은 척수 신경 손상 수술로부터 제외했다. 척수 신경 손상 14일 후 이후에 50% 반응 역치를 측정하고, 1g 이상 4g 미만의 역치를 나타내는 것을 실험용 동물로 해서 각 군의 50% 반응 역치의 평균치가 거의 균일해지도록 1군 7마리 또는 8마리로 군 구성했다.
본 발명 화합물을 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액에 용해 또는 현탁시킨 것을 피검물질로 해서 단회 경구 투여했다. 또한, 신경 손상 대조군에는 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액을 마찬가지로 투여했다. 이질통의 측정은 투여 후 경시적으로 행하고, 작용 피크시에 있어서의 각 군의 50% 반응 역치(평균치±표준오차)를 산출했다. 또한, 유의차의 검정은 신경 손상 대조군과 피검물질 투여군의 다군간 비교에는 Baltlett의 검정을 행하고, 등분산의 경우에는 파라메트릭의 Dunnett의 다중 비교 검정, 부등분산의 경우에는 논파라메트릭의 Dunnett의 다중 비교 검정을 사용하고, 어느쪽의 경우도 P<0.05로 유의차 있음으로 했다(표 중의 「*」으로 나타냄).
시험 결과의 일례를 표 10 내지 표 12에 나타낸다. 신경장애성 동통 모델인 Chung 모델 래트를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 본 발명 화합물은 유의한 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
(산업상의 이용 가능성)
상기 각종 진통 효과 시험에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명 신남산 아미드 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물 뿐만 아니라, 신경장애성 동통 모델 동물에 대하여도 뛰어난 진통 작용을 나타내는 화합물이다. 따라서, 본 발명 화합물은 여러가지 급성 또는 만성 동통 질환이나, 비스테로이드성 소염 진통약(NSAIDs) 등의 진통약이 듣기 어려운 반사성 교감 신경성 디스트로피, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증(neuropathy) 등의 신경장애성 동통 질환 등을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.

Claims (20)

  1. 일반식(I):
    Figure pct00018

    [식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
    X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
    R1은,
    ·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
    ·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
    ·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
    ·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
    ·1 또는 2의 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는
    ·구아니디노, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
    R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.
    단, n=0인 경우 R1은 모르폴리노로 치환된 페닐 이외의 치환기를 나타내고, n=1인 경우 R1은 피리딜 이외의 치환기를 나타내고, R1이 모르폴리노이고 R2가 수소인 경우, X1 및 X2 중 한쪽이 수소일 때 다른쪽은 불소 이외의 치환기를 나타낸다.]
    으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소이고, X1 및 X2 중 어느 한쪽이 수소이며 다른쪽이 불소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환된 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 아미노, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환된 피페라지노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R1이 1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R1이 구아니디노, 인다졸릴 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    (E)-N-[2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드, (E)-N-[3-(4-시클로헥실피페라진-1-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드, (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-프로펜아미드, (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(이속사졸-5-일)페닐]-2-프로펜아미드, (E)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드, (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드, (E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜아미드, (E)-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드, (E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 및 (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (E)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드, (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-(3-티오모르폴리노프로필)-2-프로펜아미드, (E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드 및 (E)-3-(2-플루오로페닐)-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-프로펜아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 일반식(I):
    Figure pct00019

    [식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
    X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
    R1은,
    ·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
    ·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
    ·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
    ·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노, 또는
    ·아미노, 카르복시, 구아니디노, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
    R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
    으로 나타내어지는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  13. 제 12 항에 있어서,
    진통약인 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 13 항에 있어서,
    진통약이 만성 동통 치료약인 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제 14 항에 있어서,
    만성 동통 치료약이 요통, 관절통 또는 신경장애성 동통의 치료약인 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제 13 항에 있어서,
    진통약이 신경장애성 동통의 치료약인 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구제인 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사제인 것을 특징으로 하는 의약.
  19. 일반식(I):
    Figure pct00020

    [식 중, n은 0∼4의 정수를 나타내고,
    X1 및 X2는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 카르복시를 나타내지만, X1 및 X2 중 어느 한쪽은 수소 이외의 치환기를 나타내고,
    R1은,
    ·탄소수 1~6의 알킬 또는 페닐로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸릴,
    ·탄소수 1~4의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴,
    ·아미노, 탄소수 1~4의 알콕시, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노로 치환된 페닐,
    ·탄소수 1~4의 알킬 또는 시클로헥실로 치환되어 있어도 좋은 피페라지노,
    ·1 또는 2의 옥소로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노, 또는
    ·아미노, 카르복시, 구아니디노, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 및 시클로헥실아미노로부터 선택되는 어느 하나의 치환기를 나타내고,
    R2는 수소, 시아노 또는 탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
    으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 의약으로서의 사용.
  20. 제 19 항에 있어서,
    의약이 진통약인 것을 특징으로 하는 사용.
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