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KR20120047852A - 요오드화제의 제조방법 - Google Patents

요오드화제의 제조방법 Download PDF

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KR20120047852A
KR20120047852A KR1020117030104A KR20117030104A KR20120047852A KR 20120047852 A KR20120047852 A KR 20120047852A KR 1020117030104 A KR1020117030104 A KR 1020117030104A KR 20117030104 A KR20117030104 A KR 20117030104A KR 20120047852 A KR20120047852 A KR 20120047852A
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파브리지오 고프레디
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브라코 이미징 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 요오드화제의 합성 방법을 기술하며, 상기 요오드화제는 염화요오드(ICl)이다. 구체적으로, 본 발명은 조영제로서 사용하기 위한 요오드화된 유기 화합물의 제조에서 유용한 요오드화제로서 또는 그것의 합성에서 그것의 전구체로서 ICl의 전기화학적 제조방법에 관련된다.

Description

요오드화제의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A IODINATING AGENT}
본 발명은 일반적으로 요오드화제의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 조영제로서 사용가능한, 2,4,6-트리요오도페닐 유도체와 같은, 요오드화된 유기 화합물의 합성에서 유용한 요오드화제로서 또는 그것의 합성에서 전구체로서 염화요오드(ICl)의 전기화학적 제조방법에 관련된다.
조영 매질(또는 조영제) 및 그것의 진단분야에의 사용은 문헌에 광범위하게 기술되어 있다.
구체적으로, 조직 또는 기관에 의한 X 선의 흡수에 의존하는 진단 기술(즉, 방사선 사진법, 단층촬영)에 있어서 조영제로서 적용되는 화합물 부류 중에 요오드화된 방향족 유도체가 있다. 이들 방향족 요오드화된 유도체 중에서, 특히, Iohexol (GB 1,548,594 - Nyegaard & Co. A/S), Ioversol (EP 83964 - Mallinckrodt Inc.), Iopamidol (GB 1,472,050 - Bracco) 및 Iomeprol (EP 365541 - Bracco)가 언급할 가치가 있다. 이들 요오드화된 조영제는 문헌에서 기술된 여러가지 합성 경로에 의해 제조되며, 이로써 이러한 합성 경로의 어떤 것은 다른 요오드화제들에 의해 방향족 중간체, 구체적으로 페놀 또는 아닐린 유도체 중간체의 다요오드화를 포함한다. 더 상세하게는, EP773923 (Bracco)은 하기 반응식에 따라 염산의 존재하에 5-아미노-l,3-벤젠디카르복실산을 염화요오드(ICl)로 요오드화하여 대응하는 트리요오드 유도체를 제공하는 것을 기술한다:
Figure pct00001
실질적으로 유사한 접근이, 예를 들면 EP 782562 (Bracco)에서 보고된 바와 같이 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산의 요오드화에 대해 또한 기술되었다.
ICl은 본 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 그 중 어떤 것은 이하에 개략적으로 제시하는 바와 같이 I (III)의 염소화된 종, 전형적으로 ICl3의 형성과, 이어서 이와 같이 얻은 중간체를 분자 I2의 첨가에 의해 후속 변환하는 것을 고려한다:
Figure pct00002
ICl3를 발생시키는 가능한 방법 중에 예를 들면, KClO3를 사용하여 염산의 존재하에 I2와의 반응에 의하거나(Acta Chim. Slovo. 2000, 47, 89-90) 또는 출발 시약으로서 기체상 염소의 사용을 요하는 JP 1141803 (Mitsui Toatsu Chemicals)에 따르는 제조에 의한 것을 언급할 수 있다:
Figure pct00003
이 후자의 경로는 고도의 순도로 ICl의 생산을 가능하게 하지만, 특히 공업적 규모로의 적용에서 기체상 염소의 사용은 그 기체의 독성과 위험 때문에 엄중한 주의와 안전 배열의 필요를 수반한다.
유리하게도, 본 발명자들은 이제 기체상 염소의 사용을 요하지 않는 고수율 및 고순도의 ICl의 제조방법을 발견하였고, 이로써 전형적으로 큰 부피의 염소의 사용과 연관된 상기한 결점을 회피한다.
본 발명의 제 1 양태는
a. 산성 수용액에서 1 몰의 출발 ICl을 전기화학적으로 산화하여 요오드의 산화상태가 (III)인 중간체 유도체를 제공하는 단계,
b. 상기 중간체 유도체를 요오드와 반응시키는 단계, 그리고
c. 3 몰의 ICl을 얻는 단계를 포함하는 제조방법이다.
전기화학적 산화는 양극 및 음극 구획이 이온투과성 세퍼레이터에 의해 분리되어 있는 전해 전지에서 수행된다.
바람직한 세퍼레이터는 음이온 또는 양이온에 투과성인 막인데, 바람직한 음이온성 막은 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리비닐벤젠 등과 같은 중합체 코어로 만들어진다. 바람직한 음이온성 막은 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로프로필렌 공중합체(FEP), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로알콕시 공중합체(PFA), 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체(ETFE) 및 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 등과 같은 중합체 플루오로카본 막이다.
음극 구획에서 전극은 본 분야에서 통상 알려진 것들, 전형적으로, 흑연 전극으로부터 선택되는 한편, 양극 구획은 바람직하게는 백금, 흑연 또는 더 바람직하게는, 개질된 흑연 또는 더욱더 바람직하게는, 유리질 탄소로 만들어진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 방법은 양극 및 음극 구획이 둘다 흑연 또는 개질된 흑연 또는 유리질 탄소와 같은, 둘다 같은 재료로 만들어지는 전해 전지에 의해 수행된다.
양극에서, 용액은 약 5% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 18 내지 약 36% 포함된 농도로, 보통 염산 용액으로서 존재하는 출발량의 ICl을 포함한다.
음극에서, 용액은 강한 무기산과의 혼합물로 물 또는 선형 또는 분지된 (C1-C4) 알콜을 포함하며, 무기산의 농도는 산과 물의 합에 대하여 5중량% 내지 50중량%에 이른다. 10% 내지 45%에 이르는 농도가 특히 바람직하다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산인 한편, 물과 염산을 포함하는 음극 용액이 바람직하고, 특히 염산의 농도는 약 5중량% 내지 약 40중량%에 이른다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 출발 몰의 ICl의 양극 산화는 우세하게 요오드의 형식적 산화 상태가 (III)인 중간체 유도체의 용액 중의 형성을 이끌고, 분자상 요오드와의 후속 반응은 3 몰의 ICl의 제조를 허용한다. 상기 분자상 요오드와의 후속 반응은 고체 요오드를 중간체 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있고 이 후자는 제 2 반응기로 옮겨지거나 또는 같은 반응기에 남겨둔다.
바람직하게는, 형식적 산화 상태 (III)의 요오드를 함유하는 용액은 분자상 요오드의 첨가를 수행하기 전에 별도의 반응기로 옮겨진다.
추가의 구체예에 따르면, 본 발명은 또한, 제조된 ICl의 분취량을 출발 시약으로서 양극 구획에 재도입하는, 출발량의 ICl을 함유하는 용액의 전기화학적 산화에 의한 ICl의 제조방법을 언급한다.
더 나아가서, 추가의 목적에 따르면, 본 발명은
a. 산성 수용액에서 1 몰의 ICl을 전기화학적으로 산화하여 요오드의 산화상태가 (III)인 중간체 유도체를 제공하는 단계,
b. 단계 a.에서 얻은 I(III) 중간체 유도체를 분자상 요오드와 반응시키는 단계,
c. 3 몰의 ICl을 얻는 단계, 그리고
d. 식 (I)
Figure pct00004
[상기식에서,
R은 -N(R')2 또는 -OH이고;
R1은 매번 나올 때마다 독립적으로 -COOR', -CON(R')2이고;
R'는 매번 나올 때마다 독립적으로 수소이거나 또는 하나 이상의 히드록시기 자체 또는 보호된 형태에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4) 선형 또는 분지된 알킬이다]의 화합물을 또한 요오드화하여 식 (II)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 제조방법을 개시한다.
Figure pct00005
대안의 구체예에서, 본 발명은 또한 제조된 ICl의 일부를 양극 구획에서 출발 시약으로서 재도입하고 ICl의 일부를 요오드화제로서 사용하는 제조방법을 언급한다.
도 1은 전기화학 전지의 양극 구획에서 로딩된 용액의 적정 곡선을 나타낸다. x-축은 mVolt로 표시한 전위의 값을 나타내고; y-축은 적정 동안에 첨가된 KI (mL)의 양을 나타낸다(반응의 시작 전에 실시예 1 참조).
도 2는 전기화학 전지의 양극 구획에서 산화된 용액의 적정 곡선을 나타낸다. x-축은 mVolt로 표시한 전위의 값을 나타내고; y-축은 적정 동안에 첨가된 KI (mL)의 양을 나타낸다(반응의 끝에서 실시예 1 참조).
도 3은 전기화학적으로 산화된 용액에서 I2의 용해 및 과잉의 요오드의 디캔테이션 후 얻어진 용액의 적정 곡선을 나타낸다. x-축은 mVolt로 표시한 전위의 값을 나타내고; y-축은 적정 동안에 첨가된 KI (mL)의 양을 나타낸다(반응의 끝에서 실시예 3 참조).
본 발명은 일반적으로 요오드의 형식적 산화 상태가 (III)인 적당한 유도체 - 이후 "I(III)-유도체"로 정의됨 - 의 분자상 요오드와의 반응에 의한 ICl의 제조방법에 관련되는데, I(III)-유도체는 수성 산성 용액에서 출발량의 ICl의 전기화학적 산화에 의해 얻어진다. 중간체 I(III)-유도체는 예를 들면 ICl3, ICl4 - 또는 유사물, 또는 이들의 어떤 가능한 혼합물과 같은 할로겐간(interhalogen) 요오드-염소 화합물이다.
본 발명을 더 잘 예시하기 위해, 단계 a, 즉 출발량의 ICl을 양극 산화하여 중간체 I(III)-유도체(이후 일반적으로 ICl3으로 표시됨)를 제공하는 단계와, 이어서 단계 b에 따라 고체 요오드와 반응시키는 단계를 포함하는 반응 및 일반적 합성 반응식(1)의 화학양론이 여기에 보고된다:
Figure pct00006
기재내용 중, 합성 반응식(1)의 화학양론으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법은 유리하게는, 실질적으로 기체상 염소의 첨가없이, 단일 초기 몰의 ICl로부터 3 몰의 ICl을 얻는 것을 허용한다.
상기한 바와 같이, 본 발명 방법의 초기 단계 a는 전해 전지에서 ICl의 양극 산화를 포함한다. 이 후자에서, 양극 및 음극 구획은 편리하게는 당업계에 공지된 것들로부터 선택된 적합한 세퍼레이터, 예를 들면 다이아프램, 다공성 또는 반투과성 막 등에 의해 분리된다. 세퍼레이터는 산 조건에 저항성이어야 하고 이온 종에 투과성이어야 하고, 바람직하게는 음이온 또는 양이온, 예를 들면 염소와 같은 음이온들에만 투과성이어야 한다. 이런 정도로, 바람직한 막은 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리비닐벤젠 등과 같은 중합체 코어로 만들어진다. 이들 막의 많은 것들이 상업적으로 이용가능하고, 예를 들면, 특히, Neosepta® AHA, Selemion® AMV, FUMASEP® 또는 IONAC MA®이다.
또한 바람직한 것은 Nafion® PSFA N115 막(Du Pont SpA로부터 이용가능) 또는 Selemion® HSF 및 Selemion® CMF(Asahi Glass Co로부터 이용가능)와 같은 중합체 플루오로카본 코어로 구성된 이들 막이다.
다른 바람직한 세퍼레이터는 입체 장애의 점에서 이온의 통과에 선택적인 막인데, 이온 크기의 점에서 의도된다.
바람직하게는, 전기화학적 산화는 두 구획 양극/음극이 Fumasep FTAM-E® 타입 막에 의해 분리되어 있는 전해 전지에서 수행된다.
본 발명 방법에서 사용되는 가능한 전극의 예들은 공업적 용도로 종래에 채택된 것들이다.
음극 구획에서 전극은, 예를 들면, 흑연, 팔라듐, 납, 구리 또는 강, 또는 이들의 혼합물로 만들어지는 한편, 흑연으로 만든 전극이 특히 바람직하다.
양극 부분에서, 전극은, 바람직하게는 망상 형태로, 유사한 전기화학 시스템에서 전형적으로 사용된 것들로부터 선택된 금속, 예를 들면, 백금 또는 주기율표의 VIII족의 다른 원소들로 만들어진다. 더욱이, 양극에서의 전극은 또한 부식에 저항성인 금속으로 알맞게 코팅된, 예를 들면, 주기율표의 8족에서 전형적으로 선택된 금속(백금, 로듐, 루테늄, 이리듐) 또는 이들의 혼합물의 적합한 두께의 필름으로 코팅된 재료로 만들어진다.
양극이 흑연, 전도성 세라믹 또는 유리질 탄소와 같은 전극으로서 사용가능한 비금속 전도성 재료로 만들어지는 구체예들도 또한 본 발명의 범위 내인 한편, 흑연으로 만든 양극이 바람직하다.
대안으로, 양극에서의 전극은 "개질된 흑연"으로 만들어지는데, 이것은 강한 산성 조건하에서 성능 및 내구성이 향상되도록 알맞게 가공 또는 처리된 흑연을 의미한다. 본 발명에 따르면, 상기 개질된 흑연의 예들은 중합체 매트릭스 코팅 또는 함침된 흑연이거나, 또는 특별히 제조된 흑연이다.
이 점에서, 적합한 중합체 매트릭스는 예를 들면 메타크릴 수지, 페놀 수지 등이다. 따라서, 더 이상의 바람직한 구체예에 따르면, 양극에서의 전극은 중합체 매트릭스 함침된 흑연으로 만들어진다. 메타크릴 수지 또는 페놀 수지로 구성된 중합체 매트릭스도 균등하게 바람직하다.
마찬가지로, 여전히 더욱 바람직한 구체예는, 양극에서의 전극은 유리질 및 세라믹 성질의 흑연 성질과의 조합을 나타내는 재료인 유리질 탄소로 만들어진다(일반적 문헌으로 Analytical Chemistry; Vol 37, No2, 1965, pag 200-202 참조).
본 발명의 구체예에 따르면, 음극 및 양극은 다른 재료로 만들어지고, 더욱 바람직하게는, 전해 전지는 흑연으로 만들어진 음극 및 백금으로 만들어진 양극을 포함하고, 더욱더 바람직하게는 이 후자는 그리드의 형태이다.
대안으로는, 본 발명의 균등하게 바람직한 구체예는 음극과 양극이 둘다 흑연, 개질된 흑연, 또는 유리질 탄소로부터 선택된 같은 재료로 만들어진다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 I(III)-유도체의 발생을 위한 전기화학적 반응은 적합한 용매에서 수행되고, 산성조건, 바람직하게는 4보다 아래의 pH에서, 더 바람직하게는 2보다 아래의 pH에서 또는 더욱더 바람직하게는 1보다 아래의 pH에서 조작한다.
전형적으로, 상기 조작 조건은 물, (C1-C4) 저급 알콜, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 시스템에서 염산 또는 황산과 같은 음극에서의 강한 무기산의 존재 하에, 산과 용매의 합에 관하여 5중량% 내지 50중량%에 이르는 무기산의 농도로, 조작함으로써 얻어진다. 특히 바람직한 것은 약 10% 내지 약 45%에 이르는 농도이다.
용어 "(C1-C4) 저급 알콜"은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 어떤 선형 또는 분지된 알콜을 의미한다. 더 바람직하게는, 음극에서의 전기화학적 반응은 5중량% 내지 40중량%에 이르는 염산의 농도로 염산과 물의 존재 하에 행해진다.
전기화학의 기본 원리에 따르면, 만일 양극에서, ICl로부터 I(III)-유도체의 형성과 함께 전기화학적 산화가 일어난다면, 음극에서 대응하는 환원이 관찰될 것이고; 상세히는, 이 경우에, H+ 이온의 환원에 의해 수소(H2)의 형성이 일어날 것이라는 것이 인정될 것이다. 이와 같이 생성된 기체상 수소(H2)는 그 다음 전기화학적 공업적 공정에서 종래에 사용된 방법에 의해 , 예를 들면 회수 막 등에 의해 회수될 수 있다.
그러므로, 실험 파트에서 상술하는 바와 같이, 음극 구획은 5중량% 내지 50중량%에 이르는 염산의 농도로 물과 염산의 용액과 같은, 선택된 수성 산성 용액으로 적당히 로딩될 것이며, 한편, 양극 구획에서, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 40중량%의 농도로, 보통 염산 용액으로서 존재하는 초기량의 ICl이 적당히 로딩될 것이다.
본 발명의 전기화학 전지는 일반적으로 정전류(galvanostatic) 또는 정전압(potentiostatic) 방식으로 작동한다. 바람직한 방식은 약 50 내지 500 mA/cm-2, 바람직하게는 약 50 내지 약 150mA/cm-2를 포함하는 전류 밀도의 값에서 조작하는, 정전류 방식이다. 따라서, 전위값은 예를 들어서 양극 용액의 원하는 산화 정도에 도달하기에 충분한 시간 동안 전기화학 전지에서의 전류 밀도를 유지하도록 될 것이다. 원하는 산화 정도는 배치(batch) 크기와 전극 표면 간의 비율에 의존하여 수시간(40시간 초과) 내지 수일(2일 또는 그 이상도)로 다양할 수 있는 반응시간을 갖고 당성가능한 80%보다 큰, 바람직하게는 90%보다 큰 정도이다. 반응의 과정은 예를 들어서, 표준 기준으로서 Ag/AgCl 전극을 사용하는, 백금 조합 전극에 의해 전위의 변동의 검출을 포함하는 적당한 종래의 분석 방법에 의해 모니터링될 수 있다.
앞서 지적한 바와 같이, 본 발명 방법은 중간체 I(III)-유도체의 형성을 수반하고 이것은 분자상 요오드와의 반응에 의해 3 몰의 ICl의 제조를 위해 더 처리된다. 상기 중간체의 형성의 검출은, 예를 들어서, 산 환경 또는 유사한 환경에서 요오드화칼륨(KI)을 사용함으로써 전기분해의 끝에서 양극 용액의 적정을 포함하는 당업계에 공지된 종래의 방법들에 의해 수행된다.
더 상세하게, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 양극 용액을 제 2 반응기에서 또는 대안으로 "인시튜"(이것은 같은 반응기에서 하는 것을 의미한다) 고체 요오드(바람직하게는 약간 몰 과량으로)와 반응시킨다. 실온에서 교반하에 행한 반응은 디캔테이션, 여과 또는 원심분리에 의해 제거되는 고체 요오드의 잔류물과 함께, 고수율로(거의 정량적임) 용액 중 ICl의 형성을 가져온다.
본 발명의 방법의 실제적인 바람직한 구체예는 다음과 같이 수행된다. 즉, 적합한 이온 투과성 막에 의해 분리된 음극 및 양극 구획을 포함하는 전기화학 전지에서, HCl의 수용액을 음극 시약으로서 로딩하고, 염화요오드, HCl 및 물의 출발 용액을 양극 시약으로서 로딩한다. 전지에 DC 전류를 공급하여, 약 100 mA/cm-2의 전류 밀도에서 또는 채택된 조작 방식에 따라 선택된 전압에서 조작한다. 전기분해 공정의 끝에서, 양극 용액을, 존재하는 요오드 화합물의 스페시에이션(speciation)을 위해 적정한다. 상기 제시된 것과 일치하여, 존재하는 요오드의 적어도 일부에 대해 결과되는 형식적 산화 상태는 (III)이다. 이와 같이 생성된 형식적 산화 상태 (III)의 요오드를 함유하는 용액은 따라서 제 2 반응기로 옮기고 적당한 양의 고체 요오드를 첨가하여, 실온(즉 15℃-30℃)에서 및 교반하에 조작한다. 고체 잔류물을 디캔테이션에 의해 용액으로부터 분리하고 고체 요오드의 용해 동안에 음극 용액의 전위를 앞서 지적한 것과 같이 조합 전극으로 모니터한다. 용액에 존재하는 실질적으로 모든 요오드의 산화 상태는 (I)이다.
이와 같이 얻은 염산 용액 중의 염화요오드, 또는 이하에 명시된 바와 같이, 그것의 일부가 초기 전기화학 전지에서 재순환될 예정인 경우에 그것의 일부는 유기 분자의 요오드화에, 예를 들면 방향족 기질의 다요오드화를 위해 유리하게 사용될 수 있다.
특히 유리한 구체예에 따르면, 전체 공정을 특징짓는 반응의 화학양론을 고려하여, 상기 ICl의 초기 공급원은 생성물로서 얻어진 ICl의 일부로 구성될 수 있다. 그에 의해, 경우에 따라, 생성물로서 얻어진 적당량의 ICl의 수성 산 용액은 재순환 및 양극 구획에서 로딩될 수 있다.
그러므로 본 발명의 더 이상의 관점은, 제조된 ICl의 적당한 부분이 양극 구획에서 출발 시약으로서 재도입되는, 실질적으로 앞에서 기술된 바와 같은, ICl의 전기화학적 제조방법이다. 분명히, 양극액 공급원의 고갈 또는 과포화를 방지하기 위해, 예를 들면, 일부 공정 사이클 및 ICl 재순환 후, 물과의 통합, 또는 염산과 같은 선택된 산과의 통합, 또는 출발 ICl 자체의 분취량과도 통합이 적당할 수도 있다.
본 발명의 출발 화합물로서 여기서 의도된 염화요오드는 문헌에서 기술된 바와 같이 일반적으로 염산 용액으로서 사용된다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명 방법에 따라 얻어진 ICl은, 비이온성 요오드화된 조영제의 제조를 위한 방향족 기질의 다요오드화에서 특히, 요오드화제로서 편리하게 사용될 수 있다.
이점에 있어서, 본 발명의 추가의 목적은
a. 산성 수용액에서 1 몰의 ICl을 전기화학적으로 산화하여 요오드의 산화상태가 (III)인 중간체 유도체를 제공하는 단계,
b. 단계 a.에서 얻은 I(III) 중간체 유도체를 분자상 요오드와 반응시키는 단계,
c. 3 몰의 ICl을 얻는 단계, 그리고
d. 식 (I)
Figure pct00007
[상기식에서,
R은 -N(R')2 또는 -OH이고;
R1은 매번 나올 때마다 독립적으로 -COOR', -CON(R')2이고;
R'는 매번 나올 때마다 독립적으로 수소이거나 또는 하나 이상의 히드록시기 자체 또는 보호된 형태에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4) 선형 또는 분지된 알킬이다]의 화합물을 또한 요오드화하여 식 (II)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 제조방법이다.
Figure pct00008
바람직하게는 방법은 R이 히드록시(-OH) 또는 아미노기(-NH2)이고 R1기들이 같고 -COOH 또는 -CONHR'로부터 선택되며; R'는 -CH(CH2OH)2 또는 -CH2(CHOH)CH2OH로부터 선택되는 식 I의 화합물로부터 출발하여 수행된다.
더 상세히는, 본 발명의 추가의 관점은 위에서 광범위하게 제시한 바와 같이ICl의 제조와, 이어서 그것을 요오드화제로서 화합물(I)의 수용액에 교반하에 약 80-90℃의 온도에서 첨가하는 것을 포함하며, 후자는 일반적으로 약간 과량으로 존재하는 방법이다. pH는, 선택적으로 적당한 염기성 완충액(예를 들면 US 5013865 참조)의 존재하에, 0 내지 약 2를 포함한 값으로 설정된다. 이와 같이 얻은 미정제 반응 혼합물은 따라서 여과 또는 크로마토그래피 정제와 같은 공지의 기술에 의해 처리될 수 있고, 순수한 형태로 원하는 트리요오드화된 유도체를 가져온다.
상기한 대안의 구체예에 따르면, 방법은 양극 구획에서 출발 시약으로서 제조된 ICl의 일부를 재도입하는 단계를 제공하는 한편, ICl의 일부는 상기한 바와 같이 요오드화제로서 사용한다.
식 I의 화합물의 부류에서 히드록실기는 보호되지 않은 형태로 존재할 수도 있고 또는 대안으로, 원하지 않는 부반응을 회피하기 위해, 종래의 방법에 의해 알맞게 보호되는 바와 같이 당업계에 공지된 보호기를 가질 수도 있다(일반적 문헌으로 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참조).
식 I의 기질과, ICl과의 대응하는 요오드화 반응으로 식 II의 대응하는 화합물을 제공하는 것은, 예를 들어서 이미 인용된 바와 같이 Iopamidol 또는 Iomeprol의 제조를 위한 것이 당업계에 잘 공지되어 있고 문헌에 널리 기술되어 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실험 파트
실시예 1. 백금 양극의 존재 하에 ICl의 전기화학적 산화.
음극으로서 6 cm2의 표면적을 갖는 흑연의 원통형 막대를 함유하는 음극 구획과, 양극으로서 24 cm2의 기하학적 표면적을 갖는 백금의 그리드를 함유하는 양극 구획을 포함하는 전기화학 전지에서, 두 구획은 Fumasep® FTAM-E 타입 음이온성 전도 막에 의해 분리되어 있고, 음극 시약으로서 물 중의 HCl 33% 용액 69.7 g, 그리고 양극 시약으로서 다음 조성:
ICl 30.8%
HCl 22.8%
H2O 46.4%
를 갖는 염화요오드 용액 134.7 g을 로딩하였다.
전지에 약 6.5 volts의 전압 하에 21시간동안 610 mA의 연속 전류를 공급하였다.
전기분해 동안에 양극 용액의 전위를 Pt 조합 전극(기준 Ag/AgCl)에 의해 검출하였다. 전기분해 전 용액의 출발 전위는 691 mV인 것으로 발견된 한편, 전기분해의 끝에서 전위는 975 mV로 증가되었다.
전기분해 반응의 끝에서, 양극 용액을 요오드 유도체의 스페시에이션을 위해 산성 조건에서 KI로 적정하였다. Pt 조합 전극과 비교하여, 780 mV의 전위에서 변곡점을 얻기까지 1.73 mEq/g의 KI 용액이 소모되었고, 다음에 493 mV의 전위에서 제 2 변곡점을 얻기까지 5.30 mEq/g의 KI 용액이 소모되었다.
따라서, 이와 같이 얻은 요오드의 형식적 산화 상태는 (III)인 것으로 확인되었다. 측정된 현 수율은 90%이었다.
실시예 2. 흑연 양극의 존재 하에 ICl의 전기화학적 산화.
음극으로서 6 cm2의 표면적을 갖는 흑연의 원통형 막대를 함유하는 음극 구획과, 양극으로서 8.5 cm2의 표면적을 갖는 흑연의 원통형 막대를 함유하는 양극 구획을 포함하는 전기화학 전지에서, 두 구획은 Fumasep® FTAM-E 타입 음이온성 전도 막에 의해 분리되어 있고, 음극 시약으로서 물 중의 HCl 33% 용액 67.2 g, 그리고 양극 시약으로서 다음 조성:
ICl 18.9%
HCl 27.2%
H2O 53.9%
를 갖는 염화요오드 용액 124.6 g을 로딩하였다.
전지에 약 6 volts의 전압 하에 17시간동안 500 mA의 전류를 공급하였다.
전기분해 동안에 양극 용액의 전위를 Pt 조합 전극(기준 Ag/AgCl)에 의해 검출하였다. 전기분해 전 용액의 출발 전위는 680 mV인 것으로 발견된 한편, 전기분해의 끝에서 전위는 932 mV로 증가되었다.
일단 전기분해 반응이 완결되었을 때, 양극 용액을, 존재하는 요오드 유도체의 스페시에이션을 위해 산성 조건에서 KI로 적정하였다. Pt 조합 전극과 비교하여, 668 mV의 전위의 값에서 변곡점을 얻기까지 1.12 mEq/g의 KI 용액이 소모되었고, 다음에 405 mV의 전위에서 제 2 변곡점을 얻기까지 3.40 mEq/g의 KI 용액이 소모되었다.
따라서, 요오드에 대한 결과적인 형식적 산화 상태는 (III)과 같았다. 측정된 현 수율은 90%이었다.
실시예 3. ICl의 전기화학적으로 산화된 용액과의 접촉에 의한 I 2 의 ICl로의 산화.
실시예 2에 따라 제조된 형식적 산화 상태 (III)의 요오드를 함유하는 ICl의 산화된 용액에, 34.3g의 고체 I2를 첨가하여, 실온에서 조작하고 교반하에 혼합물을 유지시켰다. 대부분의 고체는 390 분내에 소비되고, 잔류물은 디캔테이션에 의해 용액으로부터 분리된다. 고체 요오드의 용해 동안에, 양극 용액의 전위를 Pt 조합 전극(기준 Ag/AgCl)에 의해 모니터한다. I2의 첨가 전의 용액의 출발 전위는 930mV인 것으로 발견되었고 일단 요오드의 용해가 일어났을 때, 전위는 701mV로 감소하였다. 디캔테이션한 용액을 KI로 적정하고, KI (2.64 meq/gram의 산화된 용액)의 첨가 후, Pt 조합 전극과 비교하여, 381mV의 전위에서 단일 변곡점을 얻었다.
용액에 존재하는 실질적으로 모든 요오드의 산화 상태는 (I)인 것으로 발견되었음이 확인되었다.
실시예 4. ICl의 전기화학적 산화 (원 포트).
ICl(0.284 mol) 및 HCl(35.99 g, 0.99 mol)을 함유하는 수성 염산(147.2 g) 중의 ICl 용액을 실시예 1에 기술된 바와 같이 전지에 약 5 volts의 전압 하에 63OmA의 전류를 공급하면서 23 시간동안 전기분해를 시켰다. 전기분해의 끝에서, 0.005 몰의 I(I) 및 0.26 몰의 I(III)를 함유하는 용액 141 g을 전지의 양극 구획으로부터 배출하였다. 다음에 용액에 I2(0.27mol)를 첨가하여 적정에 의해 측정되는 0.80 몰의 I(I)를 함유하는 용액 209 g을 가져온다. 다음에 이 용액 69 g의 분취량에 HCl 33% 용액 68 g을 첨가하였다. 0.26 몰의 I(I)를 함유하는 이 용액을 다시 전기분해시켜, 그에 의해 적정에 의해 계산된, 0.03 몰의 I(I) 및 0.23 몰의 I(III)를 함유하는 산화된 용액 138 g을 얻었다.
실시예 5. 개질된 흑연 양극을 사용하는 ICl의 전기화학적 산화.
FuMA-Tech로부터의 음이온 막 타입 Fumasep® FTAM-E를 포함하고, 콤팩트 흑연 음극을 장치한 음극 구획, 메타크릴 수지를 함침시킨, SGL Carbon specialty graphite R7510 양극을 장치한 양극 구획으로 만든 전기화학 플레이트-앤드-프레임 전지에서, 다음 화합물들, 음극액으로서 물 중의 32.8% HCl 용액 1294.5 그램, 그리고 다음 조성:
ICl 30.8%
HCl 21.1%
H2O 48.1%
를 갖는 염화요오드 용액으로 만든 양극액 1301.5 그램을 공급하였다.
전지에 약 3.2 volt의 전압 하에 20시간동안 6.4 Amp의 전류를 공급하였다. 전기분해에 따라 전해질 흐름은 양극액에 대해 2.1 l/min이었고 음극액에 대해 0.5 l/min이었다. 전기분해 후, 양극 용액을 요오드 이온 스페시에이션을 위해 산성 조건 하에서 KI로 적정하였다. 적정은 조합 Pt 전극과 비교하여, 1 그램의 양극액 용액에 대해 1:51 meq의 KI를 소비하여 697 mV의 전위의 변곡점을 제공하였고, 다음에 1 그램의 양극액 용액에 대해 4.83 meq의 KI를 소비하여 439 mV의 전위의 제 2 변곡점을 제공하였다. 결과적인 요오드 형식적 산화 상태는 +3이었다. 현 수율은 86%이었다.
실시예 6. 흑연 양극을 사용하는 ICl의 전기화학적 산화.
FuMA-Tech로부터의 음이온 막 타입 Fumasep® FTAM-E에 의해 분리된, Carbone Lorraine으로부터의 흑연(고밀도, 초미세 결정립, 다공도 < 3% 및 작업 온도 < 600 ℃ 산소 중)으로 만든 음극 및 양극을 장치한 음극 및 양극 구획으로 만든 전기화학 플레이트-앤드-프레임 전지에서, 다음 화합물들, 음극액으로서 물 중의 32.7% HCl 용액 1203.6 그램, 그리고 다음 조성:
ICl 36.6%
HCl 8.4%
H2O 55.0%
를 갖는 염화요오드 용액으로 만든 양극액 2348.8 그램을 공급하였다.
전지에 약 2.8 volt의 전압 하에 42시간동안 6.4 Amp의 전류를 공급하였다. 전기분해에 따라 전해질 흐름은 양극액에 대해 0.5 l/min이었고 음극액에 대해 0.5 l/min이었다. 전기분해 후, 양극 용액을 요오드 이온 스페시에이션을 위해 산성 조건 하에서 KI로 적정하였다. 적정은 조합 Pt 전극과 비교하여, 1 그램의 양극액 용액에 대해 1.73 meq의 KI를 소비하여 659 mV의 전위의 변곡점을 제공하였고, 다음에 1 그램의 양극액 용액에 대해 5.51 meq의 KI를 소비하여 441 mV의 전위의 제 2 변곡점을 제공하였다. 결과적인 요오드 형식적 산화 상태는 +3이었다. 현 수율은 91%이었다.
실시예 7. 유리질 흑연 양극을 사용하는 ICl의 전기화학적 산화.
Tokuyama로부터의 음이온 막 타입 Neosepta AHA에 의해 분리된, HTW Gmbh로부터의 유리질 탄소 Sigradur®로 만든 음극 및 양극을 장치한 음극 및 양극 구획으로 만든 전기화학 플레이트-앤드-프레임 전지에서, 다음 화합물들, 음극액으로서 물 중의 33.0% HCl 용액 1888.0 그램, 그리고 다음 조성:
ICl 31.4%
HCl 21.8%
H2O 46.8%
를 갖는 염화요오드 용액으로 만든 양극액 1885.0 그램을 공급하였다.
전지에 약 6.5 volt의 전압 하에 18시간동안 10.0 Amp의 전류를 공급하였다. 전기분해에 따라 전해질 흐름은 양극액에 대해 5.0 l/min이었고 음극액에 대해 0.5 l/min이었다. 전기분해 후, 양극 용액을 요오드 이온 스페시에이션을 위해 산성 조건 하에서 KI로 적정하였다. 적정은 조합 Pt 전극과 비교하여, 1 그램의 양극액 용액에 대해 1.59 meq의 KI를 소비하여 711 mV의 전위의 변곡점을 제공하였고, 다음에 1 그램의 양극액 용액에 대해 5.07 meq의 KI를 소비하여 440 mV의 전위의 제 2 변곡점을 제공하였다. 결과적인 요오드 형식적 산화 상태는 +3이었다. 현 수율은 91%이었다.

Claims (14)

  1. a. 산성 수용액에서 1 몰의 출발 ICl을 전기화학적으로 산화하여 요오드의 산화상태가 (III)인 중간체 유도체를 제공하는 단계,
    b. 상기 중간체 유도체를 요오드와 반응시키는 단계, 그리고
    c. 3 몰의 ICl을 얻는 단계를 포함하는 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 전기화학적 산화는 양극 및 음극 구획이 이온투과성 막에 의해 분리되어 있는 전해 전지에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 막은 음이온 또는 양이온에 투과성인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 음극 구획의 전극은 흑연으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 양극 구획의 전극은 백금, 흑연, 개질된 흑연 또는 유리질 탄소로 만들어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 시스템의 존재 하에, 물, (C1-C4) 알콜 또는 이들의 혼합물과 혼합된 강산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 강산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 음극 용매 시스템은 물과 염산의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 염산은 5중량% 내지 40중량%를 포함하는 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 수용액에서 출발 ICl은 15중량% 내지 40중량%를 포함하는 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 ICl의 일부를 양극 구획에서 출발 시약으로서 재도입하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 전기화학적 산화는 50 내지 150mA/cm-2를 포함하는 전류 밀도의 값에서 조작하는, 정전류 또는 정전압 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 a.에서 얻어진 용액을, 다음 단계 b.를 수행하기 전에 별도의 반응기로 옮기는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I)
    Figure pct00009

    [상기식에서,
    R은 -N(R')2 또는 -OH이고;
    R1은 매번 나올 때마다 독립적으로 -COOR', -CON(R')2이고;
    R'는 매번 나올 때마다 독립적으로 수소이거나 또는 하나 이상의 히드록시기 자체 또는 보호된 형태에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4) 선형 또는 분지된 알킬이다]의 화합물을 요오드화하여 식 (II)
    Figure pct00010

    의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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