JPH11505827A - ヨウ素化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２，４，６−三ヨウ素化または２，４，６，２´，４´，６´−六ヨウ素化された３，５−二置換アニリンまたは３，３´−二置換−５，５´-結合ビスアニリンを製造する方法であって、３，５−二置換アニリンまたは３，３´−二置換−５，５´−結合ビスアニリンを、水と場合によっては少なくとも一種の水混和性有機溶媒を含む酸性溶媒中で電気化学的にヨウ素化する工程を含む製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨウ素化方法 技術分野 本発明は、電気化学的ヨウ素化による単量体および二量体のトリヨードフェニ ル化合物の製造方法に関するものである。背景技術 Ｘ線映像診断においては、ヨウ素化合物が造影強化剤としてよく用いられる。 この目的に用いられる化合物は、大部分が１または２のトリヨードフェニル基を 含む化合物であり、したがって単量体および二量体と、区別して呼ばれることが ある。 市販されているトリヨードフェニル単量体および二量体には、単量体であるア セトリゾエート(acetrizoate)、ジアトリゾエート(diatrizoate)、ジオドン(dio done)、ヨーベンザメート(iobenzamate)、ヨーセタメート(iocetamate)、ヨーダ ミド(iodamide)、ヨードヒピュレート(iodohippurate)、ヨーグリケート(ioglic ate)、ヨーパモエート(iopamoate)、ヨーフェンジラート(iophendylate)、イオ プロネート(iopronate)、ヨータラメート(iothalamate)、ヨーキシタラメート(i oxitalamate)、イポダート(ipodate)、メトリゾエート(metrizoate)、ヨーメプ ロール(iomeprol)、ヨーペントール(iopentol)、ヨープロミド(iopromide)、ヨ ージマイド(iosimide)、ヨーバルゾール(ioversol)、ヨーグルコール(ioglucol) 、ヨーグルアミド(iogluamide)、ヨーグルナイド(ioglunide)、ヨーグラマイド( iogulamide)、ヨーザルコール(iosarcol)、ヨーキシラン(ioxilan)、メトリザマ イド(metrizamide)、ヨーパミドール(iopamidol)およびヨーヘクソール(iohexol )、ならびに二量体であるヨーカルメート(iocarmate)、ヨージパミド(iodipamid e)、ヨードキサメート(iodoxamate)、ヨーグライケメート(ioglycamate)、ヨー キサグラート(ioxaglate)、ヨートロキセート(iotroxate)、ヨータサル(iotasul )、ヨートロラン(iotrolan)、ヨーデシモール(iodecimol)およびヨージキサ ノール(iodixanol)が含まれる。 例えば、WO-94/14478(Bracco)に言及されている他の単量体や二量体は文献か ら公知であり、本発明に従って製造されウル得る。 これらの化合物の製造のために用いられてきた従来の方法においては、一般的 には、比較的高価なヨウ素化剤を最大限に活用するために、芳香族環のヨウ素化 は、一般的には、最終工程あるいは最終工程の一つとされる。 従って、例えば、イオヘキソール(iohexol)またはイオジクサノール(iodixano l)の製造においては、従来、ヨウ素化工程は、３，５−ビス（２，３−ジヒドロ キシプロピルアミノカルボニル）−アニリン中間体を使用することにより為され ている。 このヨウ素化反応は、芳香族環の未置換位置の全てにヨウ素を導入しようとす るものであって、従来は、酸性の水性媒体中のＩＣｌ（あるいはＫＩＣｌ₂やＮ ａＩＣｌ₂のようなこれのヨウ化塩類似体）を用いて達成されている。このよう なヨウ素化反応の例は、例えば、WO-92/14695(Guerbet)および US-A-5013865(Ma llinckrodt)に見出だすことができる。 これらのＩＣｌヨウ素化剤は、貯蔵に限界がある腐食性水性溶液として市販さ れている。さらに、そのヨウ素化反応において、望ましくない副反応である塩素 化反応が生じ得る。 電気化学的ヨウ素化として知られている芳香族種の単一ヨウ素化は、例えば、 Shonoらによって、Tetrahedran Letters 30 : 1649-1650（1989）に述べられて いる。この方法は、標的芳香族化合物の芳香族環の置換反応を行うヨウ素カチオ ン(I⁺)のヨウ素源からのアノード生成を含んでいる。 （上述の）Shono らおよびその他の電気化学的ヨウ素化の研究者は、標的化合 物の芳香族環に単一のヨウ素を導入するために、その使用を示唆するのみであっ て、その導入は、通常、高いパラ特異性を有する。 しかしながら、水と、場合によっては、好ましくは極性および／またはプロト ン性溶媒である、少なくとも一つの水混和性有機溶媒とを含む酸性混合溶媒にお ける電気化学的ヨウ素化により、ヨウ素化されたＸ線造影剤とするために、高い 収率で、単量体中間体の三ヨウ素化および二量体中間体の六ヨウ素化を達成でき ることが見出だされた。この経路によれば、安価で、非腐食性で高い安定性を有 する（例えばヨウ素やヨウ化カリウムのような）ヨウ素源を用いることができる 。従って、ヨウ素化されたＸ線造影剤の商業的生産に重要な利益がもたらされる 。発明の開示 従って、ある側面から見ると、本発明は、２，４，６−三ヨウ素化または２， ４，６´２´，４´，６´−六ヨウ素化された３，５−二置換アニリンまたは３ ，３´−二置換−５，５´−結合ビスアニリンを製造する方法を提供するもので あり、この方法は、３，５−二置換アニリンまたは３、３´−二置換−５，５´ −結合ビスアニリンの水性の酸性溶媒中での電気化学的ヨウ素化を含むものであ り、例えば、溶媒は、水と、場合によっては少なくとも一つの水混和性有機溶媒 を含むものである。発明の詳細な説明 ある実施形態においては、本発明の方法は、式IIIの化合物の電気化学的ヨウ 素化による式Ｉの化合物の製造方法である。 （ここで、Ｒ¹は以下に定められるものであり、一つのＲ¹は式IIにより示され る基であってもよい。 ここで、Ｒ²は、式IIを除いてＲ¹として定められるものと同様であり、Ｘは、 結合であるか、または芳香族環に結合する原子数１−７の原子鎖を提供する部分 である。） （ここで、Ｒ³は以下に定められるものであり、一つのＲ³は式IVにより示され る基であってもよい。 ここで、Ｒ⁴は、式IVを除いてＲ³として定められるものと同様である。） 置 換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、従来、水溶性を向上させるために用いられてい るイオン化基またはより好ましくは非イオン化基のいずれであってもよい。適切 な置換基は、例えば、直鎖のまたは枝分かれした、Ｃ_1-8−アルキル基、好まし くはＣ_1-5−アルキル基であって、場合によっては１つまたはそれ以上のＣＨ₂ま たはＣＨ部分が酸素または窒素原子に置換され、また場合によってはオキソ、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボニル誘導体ならびにオキ ソ置換硫黄原子群およびリン原子群から選ばれる１つまたはそれ以上の基により 置換された置換基である。特に例示すれば、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキ シアルコキシアルキルおよびヒドロキシポリアルコキシアルキル、ならびにこれ らの置換基であって、ＣＯＣＨ₂ＯＨやＳＯ₂ＣＨ₂ＯＨのみならず、ヒドロキシ アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニ ルおよびビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のような、アミド、ＣＯ 、ＳＯまたはＳＯ₂結合を介してフェニル基に接続したものである。このような 置換基の中で好ましいものは、１、２、３、４、５または６つ、特に１、２また は３つのヒドロキシル基を有する基であって、例えば、 -CONH-CH₂CH₂OH -CONH-CH₂CHOHCH₂OH -CONH-CH(CH₂OH)₂ -CON(CH₂CH₂OH)₂ であり、同様に他の基として、 -CONH₂ -CONHCH₃ -OCOCH₃ -N(COCH₃)H -N(COCH₃)C_1-3-アルキル -N(COCH₃)-モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル -N(COCH₂OH)-モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル -C(COCH₃)(モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル)₂ -N(COCH₂OH)₂ -CON(CH₂CHOHCH₂OH)(CH₂CH₂OH) -CONH-C(CH₂OH)₃および -CONH-CH(CH₂OH)(CHOHCH₂OH) である。 一般的には、環置換基は、好ましくは、それぞれが、１，３−ジヒドロキシプ ロパ−２−イルまたは２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イルのようなポリヒド ロキシ C_1-4アルキル基を含むものであろう。 トリヨードフェニルＸ線造影剤の技術分野内で従来例となっているような他の 環置換基も用いることができる。 ここで、Ｘは、結合であるか、または、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を含 む、例えば原子数１、２、３または４の、原子数１−７の原子鎖であり、例えば 、結合、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＯ原子鎖や、ＮＣＮ、ＯＣＮ、ＣＮＣ、ＯＣＯ、Ｎ ＳＮ、ＣＳＮ、ＣＯＣ、ＯＣＣまたはＣＣＣ原子鎖である。例には、酸素原子が 含まれ、ＮＲ⁶、ＣＯ、ＳＯ₂もしくはＣＲ⁶ ₂基、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ⁶、ＣＯＣ Ｒ₂ ⁶、ＳＯＣＲ₂ ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＣＲ⁶ ₂ＣＲ⁶ ₂、ＣＲ⁶ ₂ＮＲ⁶もしくはＣＲ⁶ ₂Ｏ 基、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶、ＯＣＯＮＲ⁶、ＣＯＮＲ⁶ＣＯ、ＣＯＮＲ⁶ＣＲ⁶ ₂、ＯＣＣ Ｏ、ＣＲ⁶ ₂ＯＣＲ⁶ ₂、ＯＣＲ⁶ ₂ＣＯ、ＣＲ⁶ ₂ＣＯＮＲ⁶、ＣＲ⁶ ₂ＣＲ⁶ ₂ＣＲ⁶ ₂、 ＣＯＣＲ⁶ ₂ＣＯ、ＣＲ⁶ ₂ＮＲ⁶ＣＲ⁶ ₂、ＣＲ⁶ ₂ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＣＲ⁶ ₂ＯＣＯおよび ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁶基が含まれる（ここで、Ｒ⁶は、水素、または、場合によっては ヒドロキシ、アルコキシ、オキサもしくはオキソ基で置換された、Ｃ_1-6アルキ ルもしくはアルコキシ基（例えば、ポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチ ル、ヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルキル基であり、炭素に結合し ている場合にはＲ⁶はヒドロキシ基であってもよい。）。Ｘが原子数４−７の結 合を有するときには、例えば、WO-93/10078、US-A-4348377 または WO-94/14478 に示されているような、従来の結合基を用いてもよい。 一般に、このような結合は、場合によってはアザまたはオキサ置換アルキレン 鎖を含むであろうし、この基は、場合によってはＲ⁶基を伴い、特にイミン窒素 原子、より好ましくはカルボニル炭素原子で終わる基を伴い、このような原子は 好ましくは、鎖中のイミノカルボニル官能単位に属するであろう。イオジクサノ ール(iodixanol)において見られるようなヒドロキシル化された鎖は、特に好ま しい。 このような鎖の例は、ＮＣＣＮ、ＮＣＣＣＮ、ＣＮＣＣＣＮＣおよびＣＮＣＣ Ｎであり、例えば、 -NR⁶COCONR⁶- -NR⁶COCR⁶ ₂CONR⁶- -NR⁶CR⁶ ₂CR⁶OHCR⁶ ₂NR⁶- -CONR⁶CR⁶ ₂CONR⁶- および -N(COR⁶)CR⁶ ₂CR⁶OHN(COR⁶)-であり、 また例えば、ヨートロラン(iotrolan)、ヨーフラトール(iofratol)、ヨーキサ グル酸(ioxaglic acid)およびヨージクサノール(iodixanol)、あるいは WO-94/1 4478に示されているようなものである。 本発明の方法は、好ましくは、例えばガラスフリットやナフィオン(Nafion)の ような浸透性膜材料の多孔性の内部区画壁を備えた複数の区画を有する（例えば ２または３の区画を有する）反応容器中で行われることが好ましい。そして、陽 極と陰極は、好ましくは分離された区画に配置され、こうして陽極の区画が反応 室として使用され得る。ヨウ素化が意図されている芳香族化合物が反応容器全体 にまたは陽極室のみに加えられ得るが、添加は、I⁺種の電気化学的生成の前中ま たは後に実施され得る。 作用電極である陽極それ自体は、好ましくは炭素（例えば、グラファイトまた はガラス質炭素）、導電性酸化チタン、白金または白金合金(例えば、Pt/Ir/Ti) である。金属または合金陽極としては、シート状、板状または金網状の陽極が便 利である。白金網およびグラファイト炭素陽極が好ましい。 陰極の特性の重要性は劣るので、炭素、白金、パラジウム、鉛、銅およびステ ンレス、またはこれらの混合体のような、従来の陰極材料を使用し得る。 用いられる溶媒は、水であって、水は場合によっては１またはそれ以上の水混 和性有機共溶媒、好ましくは、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール 、プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール）、エーテル（例え ば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、（アセトンのような）ケトン 、（酢酸、トリフルオロ酢酸のような）カルボン酸、ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド、またはアセトニトリルのような極性および／またはプロト ン性の溶媒とともに用いられる。アセトニトリルまたはメタノールのようなアル カノールが一般には好ましい。トルエンのような芳香族有機溶媒は、勿論、一般 には用いるべきではない。 有機共溶媒に対する水の比率は、好ましくは、重量比で１：３〜３：１である 。 溶媒系は、酢酸やトリフルオロ酢酸のような酸性有機共溶媒を選択することに より、または硫酸やホウフッ化水素酸のような有機もしくは無機強酸を含ませる ことにより、酸性とすることができる。 溶媒系のｐＨは、７未満、特に０〜３、さらには１〜２が好ましい。 溶媒系が、溶媒の導電性を向上させるために電解質を含むことは、I⁺の電気化 学的生成の達成にとっては好ましい。用いられる電解質の濃度は、適当な導電性 を付与するに足りればよく、例えば非イオン性溶媒に対して重量比で１〜１００ ％であり、特に１〜１０％である。電解質は、勿論、陽極区画中において競合種 を提供してはならず、一般には、フルオロホウ酸塩、硫酸塩および過塩素酸塩が 好ましく、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、フ ルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、フルオロホウ酸テトラ−ｎ−プロピル アンモニウム、ＮａＢＦ₄、ＮａＢＦ₄、（ＣＨ₃）₄ＮＢＦ₄、Ｎａ₂ＳＯ₄および （Ｂｕ）₄ＮＢＦ₄、特に過塩素酸リチウム、ＮａＢＦ₄、（ＣＨ₃）₄ＮＢＦ₄、（ Ｂｕ）₄ＮＢＦ₄が好ましい。 本発明の方法において用いられるヨウ素源は、区画分けされた反応容器の全体 または陰極区画へと導入すればよい。この目的のために、ヨウ素または（ＮａＩ 、ＫＩ、ＨＩまたはアルキルアンモニウムヨウ化物のような）ヨウ化物を用いる ことができる。ヨウ素、ＫＩおよびＮａＩが好ましい。 ヨウ素源は、好ましくは、標的芳香族の未置換リング位置に対して、１００〜 １５０％のヨウ素原子を供給するに足りる濃度で用いられる。一般には、標的化 合物は約０．１〜１Ｍで用いられるため、好ましいヨウ化物の濃度は０．１５〜 ２．２５Ｍである。 反応中は、I⁺種を生成させるために、陽極と陰極との間に電圧が負荷される。 この電圧は、１−５０Ｖ、特に５−３０Ｖが好ましい。 本発明の方法の間は、反応混合物を冷却することが好ましく、例えば溶媒温度 を２５℃未満に維持するために、反応容器を水浴したり、反応容器にウォーター ジャケットが備えられる。 本発明の方法に引き続き、ヨウ素化物を、ろ過またはクロマトグラフィーによ り有機溶剤を除いて分離してもよい。 本発明の方法を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。実施例１ 電気化学的ヨウ素化のための工程 Ａ 白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰 極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ²）を備えたウォータージャケット付き セルに、ＮａＢＦ₄の０．１５Ｍメタノール／水（１／１）溶液８０ｍｌを導入 した。ヨウ素（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を陽極液に溶かして、ＨＢＦ₄水 溶液でｐＨを１．５に調整した後、温度を２０℃に保ちながら２００ｍＡの定電 流を溶液中に流した。３Ｆ／ｍｏｌのＩ₂の通過の後、陽極液をヨウ素化に用い ることとした。実施例２ ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４， ６−トリヨード−アニリン 電気化学的ヨウ素化のための工程 Ｂ （基質の存在） 白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰 極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ²）を備えたウォータージャケット付き セルに、０．１５ＭであるＮａＢＦ₄のメタノール／水（１／１）溶液８０ｍｌ を入れた。ヨウ素（０．７６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（２，３ −ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ ）を陽極液に溶かし、ＨＢＦ₄水溶液でｐＨを１．５に調整した後、温度を２０ ℃に保ちながら２００ｍＡの定電流を溶液中に流した。３Ｆ／ｍｏｌのＩ₂の通 過の後、陽極液を６０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析によると、基 質の３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４ ，６−トリヨードアニリンへの量的転換が示されていた。実施例３ ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４， ６−トリヨードアニリン 工程Ａ（実施例１）により得られた溶液に、水（４０ｍｌ）に溶かした３，５ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（０．３ ３ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＦ₄水溶液でｐＨを１．１に調整した後、溶 液を８０℃にまで熱した。２．５時間経過後のＨＰＬＣ分析によると、三ヨウ素 化化合物への９９．８％の転換が示された。分取ＨＰＬＣによる精製により、白 色結晶として題記化合物が得られた（単離収率７２％）。実施例４ ３−ヒドロキシメチル−５（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル ）−２，４，６−トリヨードアニリン ４００ｍｌ溶媒中の９．９ｇのＩ₂から工程Ａ（実施例１）により調整された ヨウ素化溶液に、水（１００ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシメチル−５−（２ ，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（５ｇ，２０．８ｍ ｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃で８時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液でｐＨ を５に調整した後、メタノールを蒸発させて除去し、残留物を凍結乾燥した。次 いでその固体粗製物を再びＣＨ₂ＣＨ₂／ＭｅＯＨ（７：３，体積比）に溶解させ 、シリカゲルパッドを通してろ過した。蒸発により、白色結晶として１０ｇ（７ ８％）の題記化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９０ −３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、２ Ｈ）。実施例５ ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４， ６−トリヨードアニリン 電気化学的ヨウ素化のための工程 Ｃ （ＫＩからの出発） 白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰 極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ²）を備えたウォータージャケット付き セルに、ＫＩ（０．４９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を含む、ＮａＢＦ₄の０．２５Ｍメ タノール／水（１／１）溶液４０ｍｌを導入した。ＨＰＦ₆によりｐＨを約１． ６に調整した後、２００ｍＡの定電流を溶液中に流し、６Ｆ／ｍｏｌのＩ^-を消 費させた。水（２０ｍｌ）に３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミ ノカルボニル）−アニリン（０．１６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え 、この混合物を４０℃で９６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析によると、出発物質の ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６ −トリヨードアニリンへの６５％の転換が示された。実施例６ ３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリ ヨード−５−（３´−アミノ−２´，４´，６´−トリヨード−５´（２，３− ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）−アニリン ＮａＢＦ₄（０．２Ｍ）を含み、メタノール３０ｍｌと水１０ｍｌとの混合体 中のＩ₂（０．９９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から工程Ａ（実施例１）により調製さ れたヨウ素化溶液に、メタノールと水との混合体（５ｍｌ、３：１）に溶かした ３−（２，３−ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル）−５−（３´−アミ ノ−５´（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミ ノ）−アニリン（０．６６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃ で４８時間攪拌した。ＮａＨＳＯ₃水溶液を添加し、ＮａＨＣＯ₃水溶液により中 和した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ分析したところ、９０％超の目 的物への転換が示された。実施例７ ３−ヒドロキシメチル−５−［１，３，４−トリヒドロキシブタ−２−イルア ミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードアニリン ６２５ｍｌの溶媒（メタノール／水３：１ 中に ＮａＢＦ₄０．２Ｍ）中の１ ０．６ｇのＩ₂から工程Ａ（実施例１）により調製されたヨウ素化溶液に、水に 溶かした、３−ヒドロキシメチル−５−［１，３，４−トリヒドロキシブタ−２ −イルアミノ−カルボニル］−２，４，６−アニリン（５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ ）を加えた。この溶液を６０℃で５〜６時間撹拌した。冷却した後、溶液を重硫 酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を加えて脱色した。ＮａＯＨ水溶液によりｐ Ｈを５に調整した後、メタノールを蒸発させて除去し、残留物を凍結乾燥させた 。次いでその固体粗製物を再びＣＨ₂ＣＨ₂／ＭｅＯＨ（４：１，体積比）に溶解 させ、シリカゲルパッドを通してろ過した。蒸発により、白色結晶として８．９ ｇ（７４％）の生成物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．６１−７．６９（ｍ、１ Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８７（ ｄ Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１７０．６、１４９．７、１４ ８．３、１４５．１、１０１．６、１００．５、９６．７、８７．６、８２．２ 、８１．７、８０．０、７９．８、７５．０、６９．５、６３．９、５９．２、 ５３．３、４９．０。実施例８ （比較例） 実施例４の題記化合物を以下の従来の三ヨウ素化法により作製した。 ３−ヒドロキシメチル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−アニリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水（１７５ｍｌ）に溶解させ 、ＫＩＣｌ₂（７０％ 重量比）水溶液を８時間にわたって０．１ｍｌずつ加え 、合計して１．０ｍｌのＫＩＣｌ₂溶液を加えた。計６時間の反応時間の後、溶 液をエチルアセテート（１０００ｍｌ）で抽出し、分離してＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液 （０．２Ｍ、１００ｍｌ）により洗浄した。蒸発の後、分取ＨＰＬＣにより精製 して純粋な生成物が得られた。実施例９ （比較例） 実施例６の題記化合物を以下の従来の三ヨウ素化法により作製した。 ３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（３´−アミ ノ−５´−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルア ミノ）−アニリン（２．０ｇ）をメタノールと水の混合体（１：３、１２００ｍ ｌ）に溶解させ、ＫＩＣｌ₂（５．３４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）水溶液を加えた 。反応混合物を４０℃で３０時間攪拌した後、０．５ＭのＮａＨＳＯ₃（１ｍｌ ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。実施例１０ 従来の方法と本発明の方法の収率の比較

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，Ｎ Ｏ，ＵＳ (72)発明者 ラドナー，フィン ノルウェー、エヌ−0401 オスロー、ナイ コヴェイエン １−２、ナイコムド イメ ージング エーエス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３，５−二置換アニリンまたは３，３´−二置換−５，５´−結合ビスアニ リンを酸性溶媒中で電気化学的にヨウ素化する工程を含む、２，４，６−三ヨウ 素化または２，４，６，２´，４´，６´−六ヨウ素化された３，５−二置換ア ニリンまたは３，３´−二置換−５，５´−結合ビスアニリンの製造方法。 ２．前記酸性溶媒が少なくとも一種の水混和性有機溶媒を含む請求項１に記載の 製造方法。 ３．式IIIの化合物を電気化学的にヨウ素化する工程を含む式Ｉの化合物を製造 する請求項１に記載の製造方法。 （ここで、Ｒ¹は、それぞれ独立の親水基であり、または一方のＲ¹が親水基で ある場合には他方のＲ¹は式IIで示される基であってもよい。 ここで、Ｒ²は、式IIを除いてＲ¹として定められるものと同様であり、Ｘは、 結合であるか、または芳香族環に結合する原子数１−７の原子鎖を提供する部分 である。） （ここで、Ｒ₃は、それぞれ独立の親水基であり、または一方のＲ₃が親水基で ある場合には他方のＲ₃が式IVで示される基であってもよい。 ここで、Ｒ₄は、式IIを除いてＲ₃として定められるものと同様である。） ４．式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて、親水基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が、１ま たはそれ以上のＣＨ₂またはＣＨ部分が、酸素もしくは窒素原子によって置換さ れた、またはオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボ キシル誘導体ならびにオキソ置換した硫黄原子群およびリン原子群からなる群よ り選ばれる１もしくはそれ以上の基によって置換された、直鎖のまたは枝分かれ した、Ｃ_1-8−アルキル基である請求項３に記載の製造方法。 ５．式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて、親水基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が、場合 によっては、アミド、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂結合を介して、フェニル基に結合 している、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルおよびヒド ロキシポリアルコキシアルキル基である請求項３に記載の製造方法。 ６．式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて、親水基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が、ヒド ロキシアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル 、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、ＣＯＣＨ₂ＯＨまたはＳＯ₂ＣＨ₂ ＯＨ基である請求項３に記載の製造方法。 ７．式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて、親水基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が、 -CONH-CH₂CH₂OH -CONH-CH₂CHOHCH₂OH -CONH-CH(CH₂OH)₂ -CON(CH₂CH₂OH)₂ -CONH₂ -CONHCH₃ -OCOCH₃ -N(COCH₃)H -N(COCH₃)C_1-3-アルキル -N(COCH₃)-モノ、ビスもしくはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル -N(COCH₂OH)-モノ、ビスもしくはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル -C(COCH₃)(モノ、ビスもしくはトリス-ヒドロキシ C_1-4-アルキル)₂ -N(COCH₂OH)₂ -CON(CH₂CHOHCH₂OH)(CH₂CH₂OH) -CONH-C(CH₂OH)₃ または -CONH-CH(CH₂OH)(CHOHCH₂OH)である請求項３に記載の製造方法。 ８．式IIIで示される化合物において、各アミノフェニル環が少なくとも一つの ポリヒドロキシＣ_1-4アルキル基である請求項３に記載の製造方法。 ９．式IIIで示される化合物において、Ｘが、結合であるか、酸素原子であるか 、NR⁶、CO、SO₂、CR⁶ ₂、COCO、CONR⁶、COCR₂ ⁶、SOCR₂ ⁶、SO₂NR⁶、CR⁶ ₂CR⁶ ₂、CR⁶ ₂ NR⁶、CR⁶ ₂O、NR⁶CONR⁶、OCONR⁶、CONR⁶CO、CONR⁶CR⁶ ₂、OCCO、CR⁶ ₂OCR⁶ ₂、OCR⁶ ₂ CO、CR⁶ ₂CONR⁶、CR⁶ ₂CR⁶ ₂CR⁶ ₂、COCR⁶ ₂CO、CR⁶ ₂NR⁶CR⁶ ₂、CR⁶ ₂SO₂NR⁶、CR⁶ ₂OCO または NR⁶SO₂NR⁶基である請求項３に記載の製造方法。 ここで、Ｒ⁶は、水素、または、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、オ キサもしくはオキソ基で置換された、Ｃ_1-6アルキル基もしくはアルコキシ基で ある。 １０．式IIIで示される化合物が、３，５−トリス（２，３−ジヒドロキシプロ ピル−アミノカルボニル）アニリンである請求項３に記載の製造方法。 １１．式IIIで示される化合物が、３−ヒドロキシメチル−５−（２，３−ジヒ ドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリンである請求項３に記載の製造方法 。 １２．式IIIで示される化合物が、３−（２，３−ジヒドロキシプロピル−アミ ノカルボニル）５−（３´−アミノ−５´−（２，３−ジヒドロキシプロピルア ミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）アニリンである請求項３に記載の製造方 法。 １３．電気的ヨウ素化が、多区画反応容器において行なわれ、この反応容器が、 多孔性の内部区画壁と、前記容器中の分割された区画に配置された陽極および陰 極とを備えている請求項１の製造方法。 １４．電気的ヨウ素化を、炭素、酸化チタン、白金および白金合金の陽極を用い て実施される請求項１に記載の製造方法。 １５．前記有機溶媒が、極性またはプロトン性溶媒である請求項３に記載の製造 方法。 １６．前記有機溶媒が、アルカノール、エーテル、ケトン、カルボン酸、ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群より選 ばれる請求項１５に記載の製造方法。 １７．前記酸性溶媒が、フルオロホウ酸塩、硫酸塩または過塩素酸塩の電解質を 含む請求項１に記載の製造方法。 １８．ヨウ素化物を単離する工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。