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KR20110120321A - 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 - Google Patents

신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 Download PDF

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KR20110120321A
KR20110120321A KR1020117021335A KR20117021335A KR20110120321A KR 20110120321 A KR20110120321 A KR 20110120321A KR 1020117021335 A KR1020117021335 A KR 1020117021335A KR 20117021335 A KR20117021335 A KR 20117021335A KR 20110120321 A KR20110120321 A KR 20110120321A
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KR
South Korea
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quinazolin
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amino
acid amide
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KR1020117021335A
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아만다 이 서턴
토마스 이 리차드슨
바야르드 알 허크
스리니바사 알 카라
샤오링 첸
위팡 샤오
안드레아스 고우토폴로스
록시 랜
데이비드 페리
해롤드 조지 반데비어
레슬리 리우-부잘스키
프랑크 슈티버
브라이언 엘 호더스
후이 치우
레이날도 씨 존스
브라이언 히즐리
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 식 (I) 에 따른 신규의 치환된 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 화합물, 그 제조 및 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 용도를 제시한다.

Description

신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 {NOVEL AMINO AZAHETEROCYCLIC CARBOXAMIDES}
본 발명은 포유류에서의 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용한 일련의 치환된 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 화합물에 관한 것이다. 또한, 포유류, 특히 인간에서의 과증식성 질환의 치료에 그러한 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본 발명에 포함된다.
관련 기술의 개요
단백질 키나아제는 세포 내 매우 다양한 신호전달 과정의 조절에 관여하는 구조적 관련 효소의 거대 패밀리로 구성된다 (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 키나아제는, 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등) 에 의해 패밀리로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 키나아제 패밀리 각각에 상응하는 서열 모티프 (motif) 가 확인되었다 (예를 들어, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
단백질 키나아제를 그 조절 메커니즘에 의해 특징화할 수 있다. 이들 메커니즘은, 예를 들어 자가인산화, 기타 키나아제에 의한 트랜스인산화, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용을 포함한다. 개별 단백질 키니아제는 하나 초과의 메커니즘으로 조절될 수 있다.
키나아제는 포스페이트기를 표적 단백질에 첨가함으로써 증식, 분화, 세포자멸사, 운동성, 전사, 번역 및 기타 신호전달 과정을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 수많은 상이한 세포 과정을 조절한다. 이들 인산화 현상은 표적 단백질 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치 (on/off switch) 로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 세포외 신호 (호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 사이클 현상, 환경 또는 영양 스트레스 등에 반응하여 발생한다. 적절한 단백질 키나아제는, 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 (직접 또는 간접적으로) 활성화 또는 불활성화시키는 신호전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화의 조절의 결함으로 인한 조절되지 않은 신호전달은, 예를 들어 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환 및 병태, 중추신경계의 질환 및 병태, 및 혈관신생을 포함하는 수많은 질환에 연루되었다.
그 밖의 것들 중에서 효소 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K), PDK1 및 PKB 를 포함하는 신호전달 경로가 수많은 세포에서 세포자멸사에 대한 저항성 또는 생존 반응의 증가를 중재하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 상기 경로가 세포자멸사를 억제하는 수많은 성장 인자에 의해 이용되는 중요한 생존 경로임을 나타내는 상당량의 데이터가 존재한다. 효소 PI3K 는 여러 성장 및 생존 인자, 예를 들어 EGF, PDGF 에 의해 활성화되고, 폴리포스파티딜이노시톨의 생성을 통해 Akt 로 또한 공지된 단백질 키나아제 B (PKB) 및 키나아제 PDK1 의 활성을 포함하는 다운스트림 (downstream) 신호전달 현상의 활성화를 개시한다. 이는 숙주 조직, 예를 들어 혈관내피세포 뿐만 아니라 종양형성에 있어서 또한 사실이다.
단백질 키나아제 70S6K, 70 kDa 리보솜 단백질 키나아제 p70S6K (또한 SK6, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보솜 S6 키나아제 및 pp70S6K 로 공지됨) 는 단백질 키나아제의 AGC 하위패밀리의 구성원이다. p70S6K 는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K)/AKT 경로의 성분인 세린-트레오닌 키나아제이다. p70S6K 는 PI3K 의 다운스트림이고, 활성화는 수많은 미토겐, 호르몬 및 성장 인자에 대하여 여러 부위에서의 인산화를 통해 발생한다. 라파마이신 (rapamycin) 은 p70S6K 활성을 억제하는 작용을 하기 때문에 p70S6K 활성은 또한 mTOR-함유 복합체 (TORC1) 의 조절하에 있다. p70S6K 는 PI3K 다운스트림 표적 AKT 및 PKCζ 에 의해 조절된다. Akt 는 TSC2 를 직접 인산화하고 불활성화시킴으로써 mTOR 을 활성화시킨다. 추가로, 라파마이신에 의해서가 아니라 워트마닌 (Wortmannin) 에 의해 억제되는 p70S6K 의 돌연변이 대립유전자에 대한 연구는, Pl3K 경로가 mTOR 활성의 조절과는 독립적으로 p70S6K 에 대한 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
효소 p70S6K 는 S6 리보솜 단백질의 인산화에 의해 단백질 합성을 조정한다. S6 인산화는, 증가된 발현이 세포 성장 및 증식에 필수적인 번역 연장 인자 및 리보솜 단백질을 포함하는, 번역 장치의 mRNA 인코딩 (encoding) 성분의 번역 증가와 상관관계가 있다. 이들 mRNA 는 그 5' 전사 개시 (5'TOP 로 칭함) 에서 올리고피리미딤 트랙트 (tract) 를 포함하며, 이는 번역 수준에서의 그 조절에 필수적인 것으로 보여졌다.
번역에서의 그 연루 이외에, p70S6K 활성화는 또한 세포 사이클 조절, 신경 세포 분화, 세포 운동성의 조절 및 종양 전이에서 중요한 세포 반응, 면역 반응 및 조직 복구에 연루되었다. p70S6K 에 대한 항체는 래트 섬유아세포의 S 단계로의 미토겐 반응 유도된 진입을 파괴하는데, 이는 p70S6K 기능이 세포 사이클에 있어서 G1 에서 S 단계로의 진전에 필수적임을 나타낸다. 게다가, 라파마이신에 의한 세포 사이클의 G1 에서 S 단계로의 세포 사이클 증식의 억제는 과인산화, 활성 형태의 p70S6K 의 생성 억제의 결과인 것으로 확인되었다.
종양 세포 증식 및 세포자멸사로부터의 세포의 보호에서의 p70S6K 의 역할은 종양 조직에서 성장 인자 수용체 신호전달에서의 그 참여, 과발현 및 활성화를 기준으로 지지된다. 예를 들어, 북부 및 서부의 연구는 PS6K 유전자의 증폭이 각각 mRNA 및 단백질 발현의 상응하는 증가를 수반하는 것을 밝혀냈다 (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
염색체 17q23 은 1 차 유방 종양에서는 20% 까지, BRCA2 돌연변이 함유 유방 종양에서는 87% 및 BRCA1 돌연변이 함유 종양에서는 50% 로 증폭될 뿐만 아니라 기타 암 유형, 예컨대 췌장암, 방광암 및 신경모세포종암에서 증폭된다 (M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346 참조). 유방암에서의 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K 및 SIGMA1B 유전자를 포함하는 것으로 나타났다 (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K 유전자가 상기 부위에서의 과발현 및 증폭의 표적으로서 확인되었고, 증폭과 불량한 (poor) 예후 사이의 통계적으로 유의한 연관성이 관찰되었다.
p70S6K 활성화의 임상적 억제가 CCI-779 (라파마이신 에스테르), 업스트림 (upstream) 키나아제 mTOR 의 억제제로 치료받는 신장 암종 환자에게서 관찰되었다. 질환 진행과 p70S6K 활성의 억제 사이의 유의한 선형의 연관성이 보고되었다.
에너지 스트레스에 대하여, 종양 억제유전자 LKB1 은 TSC1/2 복합체를 인산화하고, mTOR/p70S6K 경로를 불활성화시킬 수 있는 AMPK 를 활성화시킨다. LKB1 에서의 돌연변이는 포이츠-예거스 증후군 (Peutz-Jeghers syndrome; PJS) 을 야기하며, 이때 PJS 를 앓는 환자는 일반 집단보다 15 배 더 암이 발증될 수 있다. 추가로, 폐 선암종의 1/3 이 LKB1 돌연변이 불활성화를 포함한다.
p70S6K 는 대사 질환 및 장애에 연루되었다. p70S6K 의 부재는 인슐린 감응성을 향상시키면서 연령- 및 식이-유도성 비만을 방지한다. 대사 질환 및 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고아미노산혈증 및 고지혈증에서의 p70S6K 의 역할이 하기 발견들을 기초하여 지지된다.
p70S6K 억제에 적합한 것으로 기재된 화합물이 WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835 및 WO 08/140947 에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 추가적인 분자 표적은 오로라 키나아제 (A, B 및 C) 이다. 오로라 계열의 보존 세린/트레오닌 키나아제는 세포 분열시 필수적인 기능을 수행한다. 3 개의 포유류 파라로그 (paralog) 는 서열에서는 매우 유사하나, 그 국재성, 기능, 기질 및 조절 파트너에서는 상당히 상이하다. 오로라 A 는 유사분열시의 방추체 극과 주로 관련이 있으며, 이는 중심체 분리 및 성숙에 요구된다 (Sausville EA. Aurora Kinases dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004)10: 234-235 (2004). 방추체 어셈블리 (assembly) 는, Ran-GTP 를 요구하는 메커니즘을 통해 XKLP 2 에 대한 표적화 단백질 (TPX2) 이 오로라 A 의 방추체 극 미세소간에 대한 표적화를 요구한다 (Marumoto T, Zhang D, Saya H. 오로라 A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005). 오로라 A 는 또한 난모세포 성숙, 극체 방출, 방추체 포지셔닝 (positioning) 및 중기 I 로부터의 엑시트 (exit) 를 촉진하는 감수분열에서 기능한다. 오로라 A 의 조절은 인산화/탈인산화 및 분해를 통해 발생한다. 단백질 포스파타아제 1 은 오로라를 음성적으로 조절하고, 상기 상호작용은 TPX2 로 조정된다. 오로라 B 는 유사분열에서 다중 기능을 갖는 염색체-패신저 (passenger) 단백질이다. 패신저 복합체의 2 개의 기타 성분인 내부 동원체 단백질 (INCENP) 및 서바이빈 (survivin) 은 키나아제에 대한 표적화 및 조절 인자로서 기능한다 (Bishop JD and Shumacher JM. Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002) 277:27577-27580). 오로라 B 는 히스톤 H3 의 인산화, 콘덴신 (condensin) 의 표적화 및 정상 염색체 압축에서 요구된다. 또한, 최근에는 염색체 바이오리엔테이션 (biorientation), 동원체 (kinetochore)-미세소간 상호작용 및 방추체-어셈블리 체크포인트 (checkpoint) 에 필수적이라 보여졌다. 오로라 B 는 세포질분열의 완료에 필수적이다. 미오신 II 조절 사슬, 비멘틴 (vimentin), 데스민 (desmin) 및 아교 섬유 산성 단백질이 그 분할 홈 기질 (cleavage furrow substrate) 중에서 존재한다. 오로라 B 는 MgcRacGAP 를 인산화하여 수축 고리에서의 RhoA 의 활성제로 변형시킨다 (Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560). 감수분열 세포에서 우선적으로 발현되는 것으로 보이는 것 이외에는 오로라 C 키나아제에 관하여 거의 알려져 있지 않다. 세포 사이클 동안, 오로라 키나아제는 그 결합 파트너-기질, INCENP, 서바이빈 및 TPX2 의 도움을 받는 그 하위세포 표적으로 이동한다. 이는 유사분열 현상의 구성 (choreography) 에 필수적일 수 있는 추가적인 수준의 조절을 제공한다.
오로라 A 및 B 키나아제는 치료적 중재를 위한 유인 표적으로 인간 암에서 빈번히 높아진다. 오로라 키나아제의 소분자 억제제가 최근에 보고되었으나, 세포질분열에 대한 그 효과는 아직 상세하게 연구되지 않았다. 예를 들어, 오로라 키나아제의 선택성이 높고 강력한 소분자 억제제인 VX-680 은 세포-사이클 진행을 막고, 다양한 범위의 인간 종양 유형에서의 세포자멸사를 유도한다. 상기 화합물은 다양한 생체내 이종이식 모델에서의 종양 성장의 강력한 억제를 유도하며, 내약성 (well-tolerated) 투여량에서 백혈병, 결장 및 췌장 종양의 퇴행을 유도한다 (Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267). 또 다른 신규의 세포 사이클 억제제인 JNJ-7706621 은 여러 시클린-의존적 키나아제 (CDK) 및 오로라 키나아제의 강력한 억제를 나타내고, 다양한 기원의 종양 세포의 증식을 선택적으로 막지만, 생체외 정상 인간 세포 성장 억제에 있어서는 약 10 배 낮은 효과가 있었다. 인간 암 세포에서, JNJ-7706621 로의 치료는 p53, 망막아종 또는 P-당단백 상태; 활성화된 세포자멸사; 및 결장 형성 감소와는 독립적으로 세포 성장을 억제하였다. 저농도에서는, JNJ-7706621 은 세포의 성장을 나타내고, 고농도에서는, 세포독성을 유도하였다. CDK1 키나아제 활성의 억제, 변경된 CDK1 인산화 상태, 및 망막아종 등의 다운스트림 기질에 의한 간섭이 약물 치료를 따르는 인간 종양 세포에서 또한 나타났다. JNJ-7706621 은 G1 을 통한 진행을 지연시키고, G2-M 단계에서의 세포 사이클을 저지하였다 (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046). 오로라 키나아제의 억제로 인한 추가적인 세포의 영향은 히스톤 H3 인산화의 억제 및 내재복제를 포함하였다. 인간 종양 이종이식 모델에서, 상당한 항종양 활성을 생성하는 여러 간헐적 투여 스케줄이 확인되었다.
본 발명의 화합물의 또 다른 표적은 포스포이노시티드-의존적 키나아제 1 (PDK1) 이다. PDK1 은 PKB, SGK, S6K 및 PKC 동형을 포함하는 AGC 단백질 키나아제 패밀리의 하위군을 활성화 및 인산화한다. 이들 키나아제는 PI3K 신호전달 경로와 연관되며, 기본적인 세포 기능, 예컨대 생존, 성장 및 분화를 조절한다. 따라서, PDK1 은 다양한 대사, 증식 및 생명-유지 효과의 중요한 조절제이다.
단백질 키나아제, 예컨대 PDK1 에 의해 야기된 질환은 상기 단백질 키나아제의 이상 활성 또는 과다 활성을 특징으로 한다. 이상 활성은 하기에 관한 것이다: (1) 이들 단백질 키나아제를 통상 발현하지 않는 세포에서의 발현; (2) 바람직하지 않는 세포 증식, 예컨대 암을 야기하는 키나아제 발현의 증가; (3) 바람직하지 않는 세포 증식, 예컨대 암 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과다 활성을 야기하는 키나아제 활성의 증가. 과다 활성은 특정 단백질 키나아제를 인코딩하는 유전자의 증폭 또는 세포 증식 질환과 상관관계가 있을 수 있는 활성 수준의 발생 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 경중도가 키나아제 수준 증가에 따라 증가됨) 에 관한 것이고, 단백질 키나아제의 생체이용률은 상기 키나아제의 결합 단백질의 세트의 존재 또는 부재에 의해 또한 영향받을 수 있다.
PDK1 의 경우에 있어서, 상기 키나아제의 기질 PKB 및 S6K 의 이상 활성이 조절되지 않은 증식 및 생존율의 증가를 야기하는, PTEN 유전자의 점돌연변이를 나타내는 수많은 유형의 암에서 관찰되었다. 따라서, PDK1 의 억제제는 구성적 활성화 AGC 키나아제를 갖는 암 세포의 치료에서 유리함이 입증되어야 한다.
본 발명의 목적은 활성 뿐만 아니라 용해도, 대사제거율 및 생체이용율 특성 모두에 관하여 뛰어난 약리학적 특성을 갖는, 포유류에서의 과증식성 질환, 특히 상기 언급된 단백질 키나아제의 과다 활성에 관한 것, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규의 p70S6K, 오로라 키나아제 및/또는 PDK1 억제제를 제공하는 것이다.
그 결과, 상기 발명은 키나아제 억제제이고, 상기 언급된 질환의 치료에 유용한, 신규의 치환된 아자헤테로시클릭 카르복사미드 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그 (prodrug) 를 제공한다.
화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 하기식 (I) 에 의해 정의된다:
Figure pct00001
[식 중:
X 는 N 또는 C-R3 이고,
Y 는 NH, O 또는 부재이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
R2', R2'' 는 각각 서로 독립적으로 H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA 또는 NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4 이고,
L1, L3 은 각각 서로 독립적으로 단일 결합, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌이며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, 에테닐 또는 에티닐로 모노- 또는 디치환될 수 있고/있거나 R4 로 모노치환될 수 있고, 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 또는 -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- 또는 -NHCO- 기에 의해 대체될 수 있고,
R3 은 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 또는 CN 이고,
R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 Ar, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이며, 이때 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나 연결 CH 기는 N 원자에 의해 대체될 수 있고, Hal 또는 LA 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
L2 는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO- 또는 -A- 이고,
Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 골격 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이며, 이는 미치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
이때 고리 N-원자는 O-원자에 의해 치환되어 N-옥시드기를 형성할 수 있고,
바이시클릭 방향족 사이클의 경우에는 2 개의 고리 중 하나가 부분 포화될 수 있고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 선형 또는 시클릭 알킬이며, 이때 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 1 또는 2 개의 CH3 기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN 에 의해 대체될 수 있고,
LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임].
일반적으로, 1 회 초과 발생하는 모든 잔기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 그 잔기 및 파라미터는, 달리 명백하게 지시되지 않는 한 식 (I) 에 지시된 의미를 갖는다.
따라서, 본 발명은 특히 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 이때 상기 잔기 중 하나 이상은 하기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.
Hal 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
"A" 는, 예를 들어 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
또한 "A" 는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서 1 또는 2 개의 CH2 기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 NH, N(LA), CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-3 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는 것으로서, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시를 나타낸다.
"A" 의 기타 예로서, 1 또는 2 개의 CH3 기는 OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 또는 CN 에 의해 대체될 수 있고, 예를 들어 N,N'-디메틸아미노알킬, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 3-아미노메틸시클로부틸 또는 시아노알킬이 있다.
시클릭 A 는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
"LA" 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬을 나타내며, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"Ar" 은, 예를 들어 미치환 페닐, 나프틸 또는 바이페닐, 나아가 바람직하게는, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
나아가, "Ar" 은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, (4-메톡시페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-메톡시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)에틸을 나타낸다.
나아가, "Ar" 은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-페닐, 2-, 3- 또는 4-페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-페닐에틸, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜에틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-피라진-1- 또는 4-일, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 2-, 6- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 퀴녹살린-2-, 3-, 4- 또는 5-일, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-2-, 4- 또는 5-일, 티오펜-2- 또는 3-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 푸란-2- 또는 3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-2-, 3-, 4- 또는 5-일을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는, 예를 들어 카르보닐 산소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, -CH2-시클로헥실, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸술포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 아미노술포닐 및/또는 메틸술포닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다.
헤테로시클릭 "Ar" 잔기는 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있고, 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3-, 1-, 5- 또는 6-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 인단-1-, 2-, 4- 또는 5-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐, 테트라히드로푸란-2- 또는 3-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는, 예를 들어 카르보닐 산소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, -CH2-시클로헥실, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸술포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 아미노술포닐 및/또는 메틸술포닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다.
R1 이 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4-L2-R5-L3-R6 인 상기 경우에 있어서, 잔기 R4 는 명백하게 가교 역할을 갖고, 발생할 수 있는 임의의 추가 치환과는 독립적으로 연결부 L1 및 L2 에 의해 치환된다.
R1 이 L1-R4-L2-R5-L3-R6 인 상기 경우에 있어서, 상기는 잔기 R5 에 적용된다. 여기서, R5 는 발생할 수 있는 임의의 추가 치환과는 독립적으로 연결부 L2 및 L3 에 의해 치환된다.
따라서, R4 및 R5 의 상기 의미에 있어서, Ar (= 아릴) 은 아릴렌이 되고, 모노시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬렌이 된다. 예를 들어, 페닐은 페닐렌이 될 것이고, 피리딜은 피리딜렌이 될 것이고, 시클로헥실은 시클로헥실렌이 될 것이다.
용어 "치환된" 은 바람직하게는 상기-언급된 치환기에 의한 치환에 관한 것이며, 달리 지시되지 않는 한 복수의 상이한 정도의 치환이 가능하다.
이들 화합물의 모든 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 또한 본 발명에 따른다.
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 다양한 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있고, 라세믹 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 경우에 있어서, 당업자에 공지된 화학적 또는 물리적 측정에 의해 최종 생성물 또는 심지어는 중간체는 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나 또는 심지어는 합성에 그 자체로 활용될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에 있어서, 부분입체이성질체는 광학 활성 분할제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예로는 광학 활성 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 다양한 광학 활성 캄포술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체, 또는 실리카 겔 상에 고정되어 있는 키랄성 유도된 메타크릴레이트 중합체) 의 도움에 의한 크로마토그래피 거울상이성질체 분해가 유리하다. 상기 목적을 위한 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이, 예를 들어 그 비율이 82:15:3 인 것이다.
에스테르기 (예를 들어, 아세틸 에스테르) 함유 라세미체의 분해를 위한 명쾌한 (elegant) 방법은 효소, 구체적으로 에스테라아제를 사용하는 것이다.
식 (I) 의 화합물의 바람직한 군은 하기식 (II) 또는 (III) 을 따른다:
Figure pct00002
[식 중, R2 는 식 (I) 의 R2', R2'' 에 지시된 의미를 갖고, R1, X 및 Y 는 식 (I) 에 지시된 의미를 갖음].
식 (II) 에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
식 (I), (II) 및 (III) 의 하위식 1 내지 39 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 더욱 바람직하며, 이때
하위식 1 에서
X 는 C-R3 이고,
Y 는 NH 이고,
R3 은 H 이고,
하위식 2 에서
X 는 C-R3 이고,
Y 는 O 이고,
R3 은 H 이고,
하위식 3 에서
X 는 C-R3 이고,
Y 는 NH 이고,
R3 은 H 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
R2', R2'' 는 H 이고,
L1 은 메틸렌이고,
하위식 4 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
하위식 5 에서
X 는 N 이고,
Y 는 O 이고,
하위식 6 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
L1 은 결합이고,
하위식 7 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 메틸렌이고,
하위식 8 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 9 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 메틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 아지도메틸 또는 트리아졸릴메틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 10 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
하위식 11 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 12 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 13 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 14 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
하위식 15 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시 또는 아미노이고,
하위식 16 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R2 는 H, 메톡시 또는 아미노이고,
하위식 17 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 미치환되거나, 또는 Hal 또는 CF3 으로 모노치환되거나, 또는 Hal 로 디치환된 페닐이고,
R2 는 H, 메톡시 또는 아미노이고,
하위식 18 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 미치환되거나, 또는 Hal 또는 CF3 으로 모노치환되거나, 또는 Hal 로 디치환된 페닐이고,
R2 는 H 이고,
하위식 19 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 NHCO 또는 NHCONH 이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 20 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 NHCO 또는 NHCONH 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 21 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 NHCO 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 22 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
L1 은 메틸렌이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 NHCO 또는 NHCONH 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
R2 는 H 이고,
하위식 23 에서
X 는 N 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
R5 는 벤조-1,3-디옥솔릴이고,
하위식 24 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-(디메틸-아미노)에틸, (에틸-아미노)메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(알릴-메틸-아미노)에틸, ((tert. 부틸-옥시-카르보닐)-메틸-아미노)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(아제티딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸 또는 2-(피페라진-1-일)에틸로 치환된 메틸렌이고,
하위식 25 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
하위식 26 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
하위식 27 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
하위식 28 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R5 는 페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 이들 모두는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환되고,
하위식 29 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-(디메틸-아미노)에틸, (에틸-아미노)메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(알릴-메틸-아미노)에틸, ((tert. 부틸-옥시-카르보닐)-메틸-아미노)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(아제티딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸 또는 2-(피페라진-1-일)에틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 30 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 31 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 32 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 33 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R5 는 페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 이들 모두는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환되고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 34 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4-L2-R5 이고,
L1 은 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
R4 는 페닐이고,
L2 는 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
R5 는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
R2 는 H 또는 메톡시이고,
하위식 35 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
R2 는 L1-Ar 이고,
하위식 36 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 결합이고,
하위식 37 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
R4 는 피페리디닐이고,
하위식 38 에서
X 는 N 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
R4 는 피페리디닐이고,
R2 는 L1-Ar 이고,
L1 은 결합이고,
하위식 39 에서
X 는 CH 이고,
Y 는 NH 이고,
R1 은 L1-R4 이고,
L1 은 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸 또는 2-아미노프로프-2-일로 치환된 메틸렌이고,
R4 는 미치환되거나 또는 청구항 제 1 항에서 Ar 에 대해 정의된 바와 같이 치환된 페닐이고,
R2 는 H, 메톡시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 시아노이고,
나머지 잔기는 상기 식 (I) 에 지시된 바와 같은 의미를 갖는다.
식 (I), (II) 또는 (III) 의 하위식 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 31, 32, 22 또는 34 의 더 바람직한 화합물에서, R4 는 메타-페닐렌이다.
식 (I), (II) 및/또는 식 (III) 에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기 표 1, 2 및 3 에 나열된 것들 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다.
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화합물 번호 191, 192, 198, 200, 203, 218, 220, 226, 227, 232, 260, 289, 290, 311, 318, 327, 328, 346, 354, 378, 393, 402, 407, 410, 413, 417, 439, 451, 455, 460, 468, 479, 480, 481, 504, 509, 513, 522, 523, 533, 534, 536, 740 및 741 은 표 2 로부터 의도적으로 생략되었다.
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표 3 의 끝.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물의 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물" 은 생체 내 생리학적 조건하에, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 (이들 각각은 효소적으로 또는 효소 연루됨 없이 수행됨) 본 발명에 따라 생물학적 활성 화합물로 전환된 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예로는, 본 발명의 화합물에서의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되는 화합물, 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화되거나 또는 보레이트로 전환되는 화합물, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물, 또는 술프히드릴기가 담체 분자, 예를 들어 펩티드 (이는 약물을 표적에 및/또는 세포의 시토졸에 선택적으로 운반시킴) 와 이황화물 다리를 형성하는 화합물이 있다. 이들 화합물을 익히 공지된 방법에 따른 본 발명의 화합물로부터 생성할 수 있다. 프로드러그의 기타 예로는, 본 발명의 화합물에서의 카르복실레이트가, 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 전환되는 화합물이다.
본 발명의 화합물의 대사 산물은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 프로드러그의 호변이성질체화, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체화가 발생할 수 있는 경우, 개별 형태, 예를 들어 케토 또는 에놀 형태가 개별적으로 및 임의의 비율로의 혼합물로서 함께 청구된다. 상기는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체 등에 적용된다.
요구된다면, 이성질체를 당업자에 익히 공지된 방법에 의해, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 상기는, 예를 들어 키랄 고정상을 이용함으로써 거울상이성질체에 적용된다. 추가로, 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링 후, 수득한 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 분할로 단리할 수 있다. 대안적으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체선택적 합성으로부터 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 염의 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산, 및 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 포함하는 경우에 있어서, 본 발명은 또한 그 상응하는 약학적으로 또는 독소학적으로 허용가능한 염, 특히 그 약학적으로 활용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 그러한 염의 더 구체적인 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민을 갖는 염, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산을 포함한다. 하나 이상의 염기성기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산을 갖는 그 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자에 공지된 기타 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 동시에 산성 및 염기성기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온 (zwitterion)) 을 포함한다. 당업자에 공지된 종래의 방법으로, 예를 들어 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기산, 또는 염기와 접촉시킴으로써 또는 기타 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 각 염을 수득할 수 있다. 본 발명은 또한, 생리학적 상용성이 낮기 때문에 의약에 사용하기에는 바로 적합하지 않으나, 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 프로드러그 화합물, 또는 활성 성분으로서 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분 및 담체로 구성된 하나 이상의 불활성 성분 그리고 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 2 개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 유도되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 부가혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가로 활성 성분으로서 하나 이상의 기타 화합물, 예컨대 하나 이상의 추가적인 본 발명의 화합물 또는 프로드러그 화합물 또는 기타 p70S6K 억제제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 경구, 직장내, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (ocular) (안구내 (ophthalmic)), 폐 (비강내 또는 구강 흡입) 또는 비강내 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 소정의 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 경중도에 따라 및 활성 성분의 성질에 따라 다를 것이다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 제공되고, 약학 업계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물 및 약학적 조성물은 암, 예컨대 뇌암, 폐암, 결장(colon)암, 표피암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장(renal)암, 신장(kidney)암, 간암, 난소암, 전립선암, 결장(colorectal)암, 자궁암, 직장암, 식도암, 고환암, 부인암, 갑상선암, 흑색종, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수세포 백혈병, 신경교종, 카포지 육종 (Kaposi's sarcoma) 또는 임의의 기타 유형의 고형 또는 액형 종양의 치료를 위한 것이다. 바람직하게는, 치료될 암은 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암 또는 췌장암 또는 아교모세포종으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 포유류에서의 p70S6K 의 과다 활성 관련 과증식성 질환 뿐만 아니라 p70S6K 캐스케이드 (cascade) 에 의해 조정된 질환 또는 비정상 증식에 의해 매개된 장애, 예컨대 암 및 염증의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서의 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 죽상경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증 및 노인성 황반 퇴화로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 프로드러그를 소정량의 또 다른 항암 요법 (상기 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 양 및 화학 요법의 양은 함께 비정상 세포 성장을 억제하는데 효과적임) 과 조합하여 포함하는, 포유류에서의 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 현재, 수많은 항암 요법이 당업계에 공지되어 있다. 하나의 구현예에 있어서, 항암 요법은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사 산물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 사이클 억제제, 효소, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 요법이다. 또 다른 구현예에 있어서, 항암 요법은 베바시주마브 (bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브 (denosumab), 자놀리무마브 (zanolimumab), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브 (lintuzumab), 에드레콜로마브 (edrecolomab), WX G250, 리툭시마브 (rituximab), 티실리무마브 (ticilimumab), 트라스투주마브 (trastuzumab) 및 세툭시마브 (cetuximab) 로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 구현예에 있어서, 항암 요법은 또 다른 단백질 키나아제, 예컨대 Akt, Axl, 오로라 A, 오로라 B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (또한 Flt-4 로 공지됨), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk 의 억제제이다.
또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 프로드러그 (상기 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 양은 방사선 요법과 조합하여 포유류에서의 비정상 세포 성장의 억제 또는 포유류에서의 비정상 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애의 치료에 효과적임) 를 방사선 요법과 조합하여 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 비정상 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방사선 요법의 투여 기법은 당업계에 공지되어 있고, 이들 기법을 본원에 기재된 요법과 조합하여 이용할 수 있다. 상기 조합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해, 비정상 세포가 비정상 세포의 성장을 억제 및/또는 살상하기 위한 방사선 치료에 민감해질 수 있게 될 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 프로드러그 (그 양은 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는데 효과적임) 를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 비정상 세포를 방사선 치료에 감응화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서의 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 그 프로드러그, 또는 그 동위원소-라벨링된 유도체, 및 항-혈관신생제, 신호전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 성분을 포함하는, 포유류에서의 비정상 세포 성장의 억제 방법에 관한 것이다.
실용시, 본 발명의 화합물을 종래의 약학적 화합 기법에 따라 약학적 담체와 밀접한 부가혼합물 중에 활성 성분으로서 조합할 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상의 약학적 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제, 착색제 등을 활용할 수 있다. 경구 액체 제제의 경우에 있어서, 임의의 통상의 약학적 매질, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 (elixir) 및 용액; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 활용할 수 있다. 경구 고체 제제의 경우에 있어서, 조성물이, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 형태를 취할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
그 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내는데, 그러한 경우에 있어서 고체 약학적 담체가 명백하게 활용된다. 요구된다면, 표준 수성 또는 비수성 기법으로 정제를 코팅할 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함해야 한다. 물론, 이들 조성물에서의 활성 화합물의 % 는 가변적일 수 있고, 편의상 약 2 중량% 내지 약 60 중량% 의 단위일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 활성 화합물은, 예를 들어 액적 (liquid drop) 또는 분무로서 비강내로 또한 투여될 수 있다.
정제, 환약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다.
다양한 기타 물질이 코팅물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제를 쉘락 (shellac), 당 또는 그 둘 모두로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서의 수크로오스, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 비경구 투여할 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁물을 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로오스와 적절히 혼합된 수중에서 제조할 수 있다. 분산물을 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그 혼합물 중에 제조할 수 있다. 보관 및 사용의 통상의 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위한 방부제를 포함한다.
주사가능 용도에 적합한 약학적 형태는 멸균 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 시린지성 (syringability) 이 존재하는 정도로 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 보관의 조건하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 세균 및 진균류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그 적합한 혼합물 및 식물유를 포함하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다.
유효적 투여량의 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 인간에 제공하기 위한 임의의 적합한 투여 경로를 활용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장내, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강내 등을 활용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키 (troche), 분산물, 현탁물, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 경구 투여한다.
활용된 활성 성분의 유효적 투여량은 활용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 병태 및 치료되는 병태의 경중도에 따라 다를 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 제시되는 암, 염증 또는 기타 증식 질환을 치료하거나 또는 예방하는 경우, 본 발명의 화합물이 동물 체중의 1 Kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 의 1 일 투여량으로 투여되는, 바람직하게는 단일 1 일 투여량으로서 제공되는 경우에 일반적으로 만족스런 결과를 수득한다. 대부분의 거대 포유류에 대하여, 총 1 일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.2 mg 내지 약 50 mg 이다. 70 kg 성인의 경우에 있어서, 총 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.2 mg 내지 약 200 mg 일 것이다. 상기 투여 처방을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰풀을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
실험 영역
본 출원에 나타날 수 있는 일부 축약어는 하기와 같다:
축약어
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
적절한 물질을 사용하여 본 발명의 화합물을 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조할 수 있고, 추가로 하기 구체예에 의해 예시된다.
게다가, 당업계의 통상의 기술과 함께 본원에 기재된 절차를 활용함으로써 본원에 청구된 추가적인 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물은 본 발명으로 간주되는 유일한 속을 형성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 추가로, 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 세부사항을 예시한다. 당업자는, 하기 제조 절차의 공지된 다양한 조건 및 방법을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 용이하게 이해할 것이다.
예시적 화합물을 일반적으로 그 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 상기 기재된 것의 형태로 단리한다. 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 중화시키고, 유리된 아민-부재 염기를 유기 용매로 추출한 후, 증발시킴으로써 단리된 염에 상응하는 아민-부재 염기를 생성시킬 수 있다. 상기 방식으로 단리된 아민-부재 염기를 유기 용매 중에 용해시킨 후, 적절한 산을 첨가한 다음 증발, 침전 또는 결정화함으로써 추가로 또 다른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 구체적 구현예를 참조함으로써 예시될 것이나 이에 제한되는 것은 아니다. 그 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, 변수는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질을 시판 업체로부터 수득하고, 추가 정제없이 사용한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ 로 표현되고, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 화합물을 실리카 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 로 정제하였다.
본 발명은 또한 하기 기재된 반응식 및 작업 실시예에 따라 식 (I), (II), (III) 및 하위식 1 - 39 의 화합물 뿐만 아니라 표 1, 2 및 3 에 개시된 것들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, X 는 N 이고, Y 는 NH 이고, 모든 기타 치환기는 청구항 1 에서 식 (I) 에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 하기식 (I-III) 의 카르복실산 화합물
Figure pct00159
을 LA-OH 와 반응시켜 하기식 (I-II) 의 상응하는 카르복실산 LA 에스테르를 수득한 후,
Figure pct00160
H2N-R1 과 반응시켜 하기식 (I-I) 의 화합물을 수득하고,
Figure pct00161
최종적으로 하기식 I 의 카르복실산 아미드로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00162
일반 합성 절차
반응식 1
반응식 1 은 식 (I) 의 하위식 (Ia) 에 따른 실시예 1 - 49 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00163
[식 중, R1 은 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같은 의미를 갖음].
따라서, 본 발명은 식 (Ia) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이때 식 (Id) 의 에스테르를 H2N-R1 과 반응시켜 식 (Ic) 의 아민 화합물을 수득한 후, 비누화하여 식 (Ib) 의 카르복실산을 수득하고, 최종적으로 식 (Ia) 의 카르복사미드로 전환시킨다.
반응식 2
반응식 2 는 식 (I) 에 따른 실시예 53 - 56 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00164
[식 중, R1 은 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같은 의미를 갖음].
따라서, 본 발명은 나아가 식 (If) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이때 식 (Ih) 의 화합물을 H2N-R1 과 반응시켜 식 (Ig) 의 아민 화합물을 수득한 후, 식 (If) 의 카르복사미드로 전환시킨다.
반응식 3
반응식 3 은 식 (I) 에 따른 실시예 57 - 75 의 합성에 사용된 합성 경로를 예시한다:
Figure pct00165
[식 중, R 은 H, A, L1-Ar, COA, CO-L1-Ar, SO2A, SO2-L1-Ar, CONHA 또는 CONH-L1-Ar 이고, A, L1, Ar 및 R1 은 상기 식 (I) 에 정의된 바와 같은 의미를 갖음].
따라서, 본 발명은 나아가 식 (Ii) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이때 식 (Io) 의 에스테르를 H2N-R1 과 반응시켜 식 (In) 의 아민 화합물을 수득한 후, 비누화하여 식 (Im) 의 카르복실산을 수득하고, 식 (Ik) 의 카르복사미드로 추가 전환시킨 후, 식 (Ij) 의 화합물로 환원시키고, 최종적으로 식 (Ii) 의 화합물로 전환시킨다.
반응식 4
반응식 4 는 식 (I) 에 따른 실시예 255, 275, 281, 286, 300, 319, 322, 333, 338, 353, 366, 370, 379, 403, 405, 462, 486, 510, 529 및 712 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00166
a) 3-아미노-3-(3- 니트로페닐 )프로판산 메틸 에스테르
MeOH (300 mL) 중의 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로판산 (20.00 g; 95.15 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (50.00 ml; 761.22 mmol; 8.00 당량) 를 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 15:85) 로 정제함으로써 20 g 의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [225 (M+1)].
b) 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3- 니트로페닐 )프로판산 메틸 에스테르
THF (30 mL) 중의 메틸 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트 (1.00 g; 4.46 mmol; 1.00 당량) 및 N,N-디에틸에탄아민 (1.88 ml; 13.38 mmol; 3.00 당량) 의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.17 g; 5.35 mmol; 1.20 당량) 를 소량 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 TEA 염을 여과로 제거하였다. 그 여과물을 농축시키고, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 1.4 g 의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [325 (M+1)].
c) 3-히드록시-1-(3- 니트로페닐 )프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (200 mL) 중의 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트 (26.00 g; 80.16 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 히드리도(디이소프로필)알루미늄 (280.58 ml; 1.00 M; 280.58 mmol; 3.50 당량) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후, 실온으로 가온시키고, 또 다른 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭 (quenching) 하고, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 20:80 에서 50:50) 로 정제함으로써 22 g 의 왁스성 생성물을 수득하였다. LCMS [196 (M-Boc].
d) 3- 메톡시 -1-(3- 니트로페닐 )- 프로필아민
무수 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 [3-히드록시-1-(3-니트로페닐)프로필]카르바메이트 (2 g; 6.75 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 NaH (567 mg; 14.17 mmol; 2.10 당량) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (1.53 g; 7.42 mmol; 1.10 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 워크 업 (work up) 후, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4) 로 정제함으로써 1.5 g 의 tert-부틸 [3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]카르바메이트를 수득하였다.
MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 [3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]카르바메이트 (1.5 g; 4.83 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 염화수소 (12.08 ml; 4.00 M; 48.33 mmol; 10.00 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, K2CO3 용액으로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 (1.0 g) 을 그대로 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [211 (M+1)].
e) 4-[1-(3-아미노- 페닐 )-3- 메톡시 - 프로필아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
아세토니트릴 (20 mL) 중의 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.0 g; 4.49 mmol, 1.0 당량), 3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로판-1-아민 (1.038 g; 4.94 mmol; 1.10 당량) 및 트리에틸아민 (3.16 ml; 22.46 mmol; 5.00 당량) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 메틸 4-{[3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]아미노}퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.744 g) 를 다음 반응에 사용하였다.
메탄올 중의 메틸 4-{[3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]아미노} 퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.74 g; 4.40 mmol) 의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 N) (30.00 ml; 7.00 M; 210.00 mmol) 를 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 농축시켰다. 미정제 4-{[3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (1.5 g) 를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MeOH (30 mL) 중의 4-{[3-메톡시-1-(3-니트로페닐)프로필]아미노} 퀴나졸린-8-카르복사미드 (1.5 g) 의 용액에 활성탄상의 팔라듐 (400 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 40 psi 에서 4 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 (Celite) 의 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물 (1.2 g) 을 그대로 아미드 형성에 사용하였다. LCMS [352 (M+1)].
반응식 5
반응식 5 는 식 (I) 에 따른 실시예 189, 196, 208, 209, 212, 215, 219, 223, 228, 233, 249, 252, 254, 265, 273, 287, 296, 313, 314, 332, 335, 360, 361, 363, 365, 391, 392, 399, 418, 422, 437, 450, 458, 490, 493, 495, 500, 524, 527, 664, 695, 697, 698, 700, 703, 704 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00167
4-[1-(3-아미노- 페닐 )-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
Figure pct00168
무수 DCM (15 mL) 중의 tert-부틸 [3-히드록시-1-(3-니트로페닐)프로필]카르바메이트 (4.00 g; 13.50 mmol; 1.00 당량) 및 N,N-디에틸에탄아민 (2.82 ml; 20.25 mmol; 1.50 당량) 의 용액에 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (3.09 g; 16.20 mmol; 1.20 당량) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 워크 업 후, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:Hex 10:90 에서 20:80) 로 정제함으로써 5.5 g 의 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-니트로페닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
THF (10 mL) 중의 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-니트로페닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (2.00 g; 4.44 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 피롤리딘 (3.73 ml; 44.39 mmol; 10.00 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 유성 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 반응에 사용하였다.
MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 [1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]카르바메이트 (1.4 g, 72 mg; 4.00 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 염화수소 (15.00 ml; 4.00 M; 60.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 K2CO3 으로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로판-1-아민 (900 mg) 을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS [250 (M+H].
아세토니트릴 (20 mL) 중의 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (891 mg; 4.00 mmol; 1.00 당량), 1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로판-1-아민 (997 mg; 4.00 mmol; 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (2.81 ml; 20.00 mmol; 5.00 당량) 의 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 미정제 메틸 4-{[1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]아미노}퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.654 g) 를 다음 반응에 사용하였다.
MeOH 중의 메틸 4-{[1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]-아미노}퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1 654.83 mg; 3.80 mmol; 1.00 당량) 및 암모니아 (16.29 ml; 7.00 M; 114.00 mmol; 30.00 당량) 의 현탁물을 2 일 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 1.3 g 의 4-{[1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]-아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드를 수득하였다.
DMF (50 mL) 중의 4-{[1-(3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (1.22 g; 2.90 mmol) 의 용액에 활성탄상의 팔라듐 (200 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 H2 하에 40 psi 에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 EtOAc 로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 건조시킴으로써 0.95 g 의 순수 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 실시예 360, 418, 422, 524, 697 의 제조에 사용하였다.
반응식 6
반응식 6 은 식 (I) 에 따른 실시예 240, 244, 246, 247, 250, 261, 266, 272, 280, 291, 292, 294, 299, 301, 308, 309, 321, 323, 331, 334, 339, 358, 359, 371, 383, 385, 386, 390, 394, 395, 402, 404, 414, 421, 425, 426, 429, 430, 434, 440, 442, 446, 452, 456, 461, 463, 464, 471, 472, 475, 476, 496, 497, 498, 501, 506, 507, 512, 525, 543, 544, 546, 551, 552, 553, 554, 557, 558, 561, 563, 566, 567, 568, 570, 572, 575, 580, 582, 585, 587, 588, 592, 600, 601, 605, 606, 610, 617, 622, 624, 625, 629, 631, 636, 637, 645, 646, 649, 650, 651, 653, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 663, 665, 666, 667, 668, 670, 671, 672, 677, 678, 679, 681, 682, 685, 686, 689, 693, 694, 701, 714, 715, 717 및 718 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00169
4-[1-(3-아미노- 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
Figure pct00170
MeCN (50.00 ml) 중의 메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (11.80 g; 57.79 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (10.37 ml; 57.79 mmol; 1.00 당량) 이후 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (26.33 g; 115.58 mmol; 2.00 당량) 를 첨가하였다. 이후, 인 옥시클로라이드 (26.53 ml; 288.95 mmol; 5.00 당량) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 400 ml 의 파쇄 얼음 함유 2 N NaOH 에 부었다. 침전된 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시킴으로써 10.2 g 을 수득하였다. 수율 79.28%. MS(M+1) 222/224
아세토니트릴 (20.00 ml) 중의 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (2.0 g; 8.98 mmol; 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.23 ml; 17.97 mmol; 2.00 당량) 의 혼합물에 tert-부틸 [3-(1-아미노에틸)페닐]카르바메이트 (2.3 g; 9.43 mmol; 1.05 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 메탄올성 암모니아 (12.83 ml; 7.00 M; 89.83 mmol; 10.00 당량) 를 실온에서 48 시간 동안 첨가 교반하였다. {3-[1-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다. MS (M+1) 408
메탄올 (20 ml) 중의 미정제 {3-[1-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 메탄올성 염화수소 (22.46 ml; 4.00 M; 89.83 mmol; 10.00 당량) 를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 수득한 고체를 여과함으로써 총 수율 64% 로 2.0 g 의 표제 생성물을 수득하였다. MS (M+1) 307
반응식 7
반응식 7 은 식 (I) 에 따른 실시예 564, 577, 590, 612, 626, 638 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00171
4-(3-아미노- 벤질아미노 )-6-(1,2-디히드록시-에틸)- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
Figure pct00172
메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (5.00 g; 24.49 mmol; 1.00 당량) 를 수조에서 냉각하면서 황산 (50.00 ml; 938.01 mmol; 38.31 당량) 중에 용해시켰다. 이후, N-요오도숙신아미드 (44.07 g; 195.90 mmol; 8.00 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 40 ℃ 로 가열하고, 동일 온도에서 8 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH 의 저온 용액에 부었다. 50 ml 5%-NaS2SO3 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물 메틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트를 여과함으로써 백색 고체 (3.5 g, 43.5%) 를 수득하였다.
MeCN (5.00 ml) 중의 메틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.00 g; 3.03 mmol; 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.54 ml; 3.03 mmol; 1.00 당량) 의 혼합물에 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (1.38 g; 6.06 mmol; 2.00 당량) 를 첨가한 후, 인 옥시클로라이드 (1.39 ml; 15.15 mmol; 5.00 당량) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 파쇄 얼음 함유 2 N NaOH 용액 (22 ml) 에 부었다. 여과하고, 물로 세정하고, 수율 80% 로 850 mg 의 4-클로로-6-요오도-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 수합하였다.
아세토니트릴 (10.00 ml) 중의 메틸 4-클로로-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (884 mg; 2.54 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.14 ml; 6.34 mmol; 2.50 당량) 및 tert-부틸 [3-(아미노메틸)페닐]카르바메이트 (592 mg; 2.66 mmol; 1.05 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-요오도퀴나졸린-카르복실레이트를 여과하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세정함으로써 수율 79% 로 1.08 g 을 수득하였다.
디옥산 중의 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (110 mg; 0.21 mmol; 1.00 당량), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (8.45 mg; 0.02 mmol; 0.10 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.31 mg; 0.01 mmol; 0.05 당량) 및 트리부틸(비닐)주석 (0.07 ml; 0.25 mmol; 1.20 당량) 의 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파로 100 ℃ 에서 5 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 20% KF 용액으로 세정하고, 여과하고, 그 여과물을 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 농축시킨 후, 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-비닐퀴나졸린-8-카르복실레이트를 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 수율 67% 로 60 mg 을 수득하였다.
아세톤 (8.00 ml) 및 물 (1.00 ml) 중의 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-비닐퀴나졸린-8-카르복실레이트 (60.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (48.53 mg; 0.41 mmol; 3.00 당량) 및 20 ul 의 오스뮴 테트록시드 (2-메틸 2-프로판올 중의 2.5 중량% 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 생성물을 HPLC 로 정제함으로써 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(1,2-디히드록시에틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트를 수득하였다. 62 mg, 수율 95%. MS (M+1) 467
메탄올 중의 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(1,2-디히드록시에틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (25.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (0.14 ml; 4.00 M; 0.55 mmol; 10.00 당량) 를첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발해냄으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1) 354
상기 중간체를 실시예 577 의 제조에 사용하였다.
반응식 8
반응식 8 은 식 (I) 에 따른 실시예 550, 618, 674, 743 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00173
단계 (a) 내지 (e) 를 실시예 743 에 기재된 바와 같이 수행한다.
반응식 9
반응식 9 는 실시예 539 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다:
Figure pct00174
개별 단계를 실시예 539 에 기재된 바와 같이 수행한다.
반응식 10
반응식 10 은 실시예 477, 526, 549, 569, 574, 594, 603, 611, 616, 621, 628 및 642 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00175
반응식 11
반응식 11 은 실시예 427, 540, 581, 595, 602, 615, 619, 630 및 684 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00176
반응식 12
반응식 12 는 실시예 541, 545 및 548 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00177
반응식 13
반응식 13 은 실시예 398, 609, 614, 634, 635 및 673 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00178
반응식 14
반응식 14 는 실시예 538 및 559 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00179
개별 단계를 실시예 538 에 기재된 바와 같이 수행한다.
반응식 15
반응식 15 는 실시예 555, 556, 562, 578, 579, 597 및 744 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00180
개별 단계를 실시예 744 에 기재된 바와 같이 수행한다.
반응식 16
반응식 16 은 실시예 542 의 합성에 사용된 일반 경로를 예시한다.
Figure pct00181
개별 단계를 실시예 542 에 기재된 바와 같이 수행한다.
분석 방법론
하기 3 가지 방법을 이용하여 LC / MS 분석을 수행하였다:
방법 A: Discovery C18, 5 μm, 3 x 30 mm 컬럼을 유속 400 μL/분, 샘플 루프 (loop) 5 μL, 이동상 (A) 0.1% 포름산 포함 물, 이동상 (B) 0.1% 포름산 포함 메탄올로 이용하였고; 체류 시간은 분으로 제시된다. 방법 세부사항: (I) 3.2 분 선형 구배로 15-95% (B) 의 구배를 갖는 254 및 280 nm 에서의 UV-검출 ESI + 방식인, 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기를 이용하는 Quaternary Pump G1311A (Agilent) 로 수행함 (II) 95% (B) 에서 1.4 분 동안 유지시킴 (III) 0.1 분 선형 구배로 95-15% (B) 로 감소시킴 (IV) 15% (B) 에서 2.3 분 동안 유지시킴.
방법 B: 유속 1 mL/분, 샘플 루프 10 μL 인 Waters Symmetry C18, 3.5 μm, 4.6 x 75 mm 컬럼, 이동상 (A) 는 0.05% TFA 포함 물이고, 이동상 (B) 는 0.05% TFA 포함 ACN 이고; 체류 시간은 분으로 제시된다. 방법 세부사항: (I) 10 분 선형 구배로 20-85% (B) 의 구배를 갖는 254 및 280 nm 에서의 UV-검출 ESI + 방식인, UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기를 이용하는 Binary Pump G1312A (Agilent) 로 수행함 (II) 85% (B) 에서 1 분 동안 유지시킴 (III) 0.2 분 선형 구배로 20-85% (B) 로 감소시킴 (IV) 20% (B) 에서 3.8 분 동안 유지시킴.
방법 C: 구배: 4.2 분/ 유속: 2 ml/분 99:01 - 0:100 물 + 0.1% (부피) TFA; 아세토니트릴 + 0.1% (부피) TFA; 0.0 에서 0.2 분: 99:01; 0.2 에서 3.8 분: 99:01 -> 0:100; 3.8 에서 4.2 분: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100 mm, 직경 3 mm; 파장: 220 nm.
키랄 HPLC 분석
ChiralPak AD-H 컬럼 (250 X 4.6 mm) (Agilent 1100 Series system 으로, Daicel Chemical Industries, Ltd. 에서 제조) 을 이용하여 키랄 HPLC 분석을 수행하였다. 상기 방법은 5.0 μL 주입 부피를 이용하였다 (25 ℃ 에서 15 분 동안 100% 메탄올로 유속 1 mL/분, 및 254 및 280 nm 에서의 UV-검출).
분취 HPLC
Waters Atlantis dC18 OBD TM 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼을 이용하여 분취 HPLC 를 수행하였다. 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 검출기가 구비된 Waters Prep LC 4000 System 에서 60 mL/분의 유속으로 컬럼을 이용하였다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-그레이드 (grade) 아세토니트릴 함유 2 개의 용매 저장소로부터 얻었다. 전형적인 분취 작동은 선형 구배 (예를 들어, 60 분에 걸쳐 0-60% 용매 B) 를 이용하였다.
실시예
하기 제시된 작업 실시예는 본 발명의 특정한 구현예를 예시하고, 임의의 방식으로 본 명세서 또는 청구항의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
화학적 합성
상기 영역에서, 상기 표 1 및 2 에 나열된 실시예 화합물 및 그 합성 중간체의 선택을 위하여 실험 세부사항을 제공한다.
표 1
1. 메틸 4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산 (5.0 g, 26.3 mmol) 을 무수 MeOH (100 mL) 중의 황산 (1.2 당량) 의 용액으로 2 일 동안 환류하에 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 2 N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH~8 로 조정하였다. MeOH 의 제거 후, 여과, 및 물 및 에틸 아세테이트로 세정함으로써 메틸 에스테르를 수율 94% 의 엷은 황색 고체로서 수합하였다. 1HNMR (DMSO 중): 3.84 (s, 3H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H). 질량: M+H+: 205.
2. 메틸 4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
Figure pct00183
4 mL 의 무수 DCE 중의 메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.73 mmol) 의 현탁물에 POCl3 (80 μL, 0.87 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 후, DIPEA (630 μL, 3.6 mmol, 5.0 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (97 μL, 0.81 mmol, 1.1 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2-4 시간 동안 교반하였다. 워크 업 후, 미정제물을 크로마토그래피로 정제함으로써 수율 66% 로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00184
질량: M+H+: 362.
3. 4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복실산
Figure pct00185
5 mL 의 MeOH 중의 메틸 4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복실레이트 (95 mg, 0.26 mmol) 의 용액을 2 N NaOH (650 μL, 1.3 mmol, 5 당량) 로 환류하에 5 시간 동안 처리하였다. MeOH 의 제거 후, 물을 그 잔류물에 첨가하고, 2 N HCl 을 사용하여 pH 를 ~4 로 조정하였다. 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 수율 89% 의 목적하는 산으로서 수합하였다.
Figure pct00186
질량: M+H+: 348.
4. 4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 134)
2 mL 의 무수 DMSO 중의 4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복실산 (68 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 CDI (47 mg, 0.29 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NH4Cl (22 mg, 0.29 mmol, 1.5 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 백색 침전물을 여과로 목적하는 생성물로서 수합한 후, 물로 세정하여 수율 92% 를 수득하였다.
Figure pct00187
질량: M+H+: 347.
5. 4-( 벤질아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 123)
표제 화합물을 수율 78% 의 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00188
질량: M+H+: 279.
6. 4-[(4-메톡시벤질)아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 130)
표제 화합물을 수율 79% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00189
질량: M+H+: 309.
7. 4-[(3- 플루오로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 127)
표제 화합물을 수율 81% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00190
질량: M+H+: 297.
8. 4-[(3,4- 디클로로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 129)
표제 화합물을 수율 83% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00191
질량: M+H+: 348.
9. 4-{[2-(4- 메톡시페닐 )에틸]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 128)
표제 화합물을 수율 85% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00192
질량: M+H+: 323.
10. 4-[(1- 나프틸메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 131)
표제 화합물을 수율 54% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00193
질량: M+H+: 329.
11. 4-[(4- 플루오로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 133)
표제 화합물을 수율 78% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00194
질량: M+H+: 297.
12. 4-[(2-메톡시벤질)아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 137)
표제 화합물을 수율 86% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00195
질량: M+H+: 309.
13. 4-[(2- 메틸벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 135)
표제 화합물을 수율 90% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00196
질량: M+H+: 293.
14. 4-모르폴린-4- 일퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 136)
표제 화합물을 수율 47% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다.
Figure pct00197
질량: M+H+: 259.
15. 4-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 138)
표제 화합물을 수율 90% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00198
질량: M+H+:305.
16. 4-[(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 139)
표제 화합물을 수율 87% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다.
Figure pct00199
질량: M+H+: 273.
17. 4-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 142)
표제 화합물을 수율 88% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다.
Figure pct00200
질량: M+H+: 280.
18. 4-[(2,4- 디플루오로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 140)
표제 화합물을 수율 93% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00201
질량: M+H+: 315.
19. 4-[(2- 클로로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 141)
표제 화합물을 수율 90% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00202
질량: M+H+: 313.
20. 4-{[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 143)
표제 화합물을 수율 93% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00203
질량: M+H+: 347.
21. 4-[(1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 144)
표제 화합물을 수율 92% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00204
질량: M+H+: 323.
22. 4-[(3-메톡시벤질)아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 145)
표제 화합물을 수율 81% 의 베이지색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00205
질량: M+H+: 309.
23. 4-{[4-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 146)
표제 화합물을 수율 88% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00206
질량: M+H+: 347.
24. 4-[(2- 플루오로벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 148)
표제 화합물을 수율 92% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00207
질량: M+H+: 297.
25. 4-[(3- 메틸벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 147)
표제 화합물을 수율 92% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00208
질량: M+H+: 293.
26. tert -부틸 [4-({[8-( 아미노카르보닐 ) 퀴나졸린 -4-일]아미노} 메틸 ) 페닐 ]카르바메이트 (화합물 번호 149)
표제 화합물을 수율 95% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00209
질량: M+H+: 394.
27. 4-[(4- 히드록시벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 150)
표제 화합물을 수율 93% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00210
질량: M+H+: 295.
28. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 156)
표제 화합물을 수율 96% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00211
질량: M+H+: 381.
29. 4-{[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 157)
표제 화합물을 수율 83% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00212
질량: M+H+: 415.
30. 4-{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 132)
표제 화합물을 수율 80% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00213
질량: M+H+: 293.
31. 4-{[(1R)-1- 페닐에틸 ]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 171)
표제 화합물을 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제함으로써 TFA 염으로서 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00214
질량: M+H+: 293.
32. 4-[(4- 아미노벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 151)
tert-부틸 [4-({[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸) 페닐]카르바메이트를 DCM 중의 2 N HCl/에테르로 밤새 처리함으로써 표제 화합물을 수율 95% 의 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 그 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 질량: M+H+: 294.
33. tert -부틸 [3-({[8-( 아미노카르보닐 ) 퀴나졸린 -4-일]아미노} 메틸 ) 페닐 ] 카르바메이트 (화합물 번호 155)
표제 화합물을 수율 98% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 394.
34. 4-[(3- 히드록시벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 154)
표제 화합물을 수율 78% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 295.
35. 4-({4-[(4- 플루오로벤조일 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 152)
4-플루오로벤조일 클로라이드 (220 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.10 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(4-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (38 μL, 0.27 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 (2 mL) 를 첨가하였다. 그 침전물을 여과하고, 에테르 및 DCM 으로 세정함으로써 수율 72% 로 표제 화합물을 수득하였다. 질량: M+H+: 416.
36. 4-[(3- 아미노벤질 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 153)
tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸) 페닐]카르바메이트를 DCM 중의 2 N HCl/에테르로 밤새 처리함으로써 표제 화합물을 수율 97% 의 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 그 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 질량: M+H+: 294.
37. 4-({3-[(4- 플루오로벤조일 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 159)
4-플루오로벤조일 클로라이드 (240 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(3-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (40 μL, 0.3 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 (2 mL) 를 첨가하였다. 그 침전물을 여과하고, 에테르 및 DCM 으로 세정함으로써 수율 77% 로 표제 화합물을 수득하였다. 질량: M+H+: 416.
38. 4-({3-[( 페닐술포닐 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 161)
벤젠술포닐 클로라이드 (240 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(3-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (40 μL, 0.3 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 36% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 434.
39. 4-({4-[( 페닐술포닐 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 160)
벤젠술포닐 클로라이드 (240 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(4-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (40 μL, 0.3 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 34% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 434.
40. 4-({4-[( 아닐리노카르보닐 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 163)
페닐 이소시아네이트 (240 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(4-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (40 μL, 0.3 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 27% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 413.
41. 4-({3-[( 아닐리노카르보닐 )아미노]벤질}아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 162)
페닐 이소시아네이트 (240 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 4-[(3-아미노벤질)아미노]퀴나졸린-8-카르복사미드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (40 μL, 0.3 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 34% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 413.
42. 4-{[4-( 아미노카르보닐 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 167)
표제 화합물을 수율 89% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 322.
43. 4-[(1- 벤조푸란 -5- 일메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 169)
표제 화합물을 수율 54% 의 황백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다. 질량: M+H+: 319.
44. 4-[(2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -5- 일메틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 168)
표제 화합물을 수율 63% 의 백색 고체로서 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다. 질량: M+H+: 321.
45. 4-{[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 183)
표제 화합물을 수율 79% 로 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 406.
46. 4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 126)
표제 화합물을 수율 59% 로 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 317.
47. 4-[(3- 브로모페닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 16)
표제 화합물을 수율 94% 로 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 344.
48. 4-[(3- 에티닐페닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 124)
표제 화합물을 수율 84% 로 실시예 4 의 절차에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 289.
49. 4-{[4-( 벤조일아미노 ) 페닐 ]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 122)
표제 화합물을 수율 44% 로 실시예 4 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다. 질량: M+H+: 384.
50. 4-((S)-2- 아지도 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00215
4-클로로퀴나졸린 8-메틸카르복실레이트 (0.58 g, 2.60 mmol) 및 (S)-2-아지도-1-페닐-에틸아민 (0.57 g, 2.86 mmol) 을 건조 THF (15 mL) 중에 N2 하에서 수합하였다. 디이소프로필에틸아민 (1.01 g, 1.4 mL, 7.80 mmol) 을 첨가하고, 용액을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% 메탄올) 로 정제함으로써 포말 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.77 g, 85%).
Figure pct00216
51. 4-((S)-2- 아지도 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (화합물 번호 59)
이소프로판올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중의 4-((S)-2-아지도-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.48 mmol) 의 용액에 수산화암모늄 (28-30% 용액, 7.5 mL) 을 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과로 수합하고, 진공하에 건조시켰다 (0.28 g, 57%).
Figure pct00217
52. 4-((S)-2-아미노-1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (화합물 번호 65)
4-((S)-2-아지도-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (0.28 g, 0.84 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (5%, 습식형, 56 mg) 을 에탄올 (5 mL) 및 클로로포름 (1 mL) 중에서 수합하고, 수소의 분위기하에 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 메탄올로 헹구고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 THF/메탄올 중에 재용해시키고, 염화수소 (디옥산 중 4 M 용액, 1 mL) 를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과로 수합하고, 메탄올/에틸 아세테이트 (131 mg, 51%) 로부터의 재결정화로 정제하였다.
Figure pct00218
53. 4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}퀴놀린-8- 카르보니트릴
Figure pct00219
4 mL 의 이소-프로판올 중의 4-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol) 의 현탁물에 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (150 mg, 0.85 mmol, 2.0 당량) 및 K2CO3 (119 mg, 0.85 mmol, 2.0 당량) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 워크 업 후, 미정제물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 수율 20% 로 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00220
질량: M+H+: 328.
54. 4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}퀴놀린-8- 카르복사미드 (화합물 번호 170)
2 mL 의 디옥산 중의 4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴놀린-8-카르보니트릴 (20 mg, 0.05 mmol) 의 용액에 2 N LiOH 용액 (250 μL, 0.5 mmol, 10 당량) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파로 90 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 워크 업 후, 미정제물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 수율 34% 로 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00221
질량: M+H+: 346.
55. 4-[(1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )아미노]퀴놀린-8- 카르복사미드 (화합물 번호 158)
표제 화합물을 수율 57% 의 백색 고체로서 실시예 54 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00222
질량: M+H+: 322.
56. 4-[(3- 플루오로벤질 )아미노]퀴놀린-8- 카르복사미드
표제 화합물을 수율 29% 의 백색 고체로서 실시예 54 의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00223
질량: M+H+: 296.
57. 6-니트로-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실산
Figure pct00224
0 ℃ 에서의 3 mL 의 황산 중의 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산 (500 mg, 2.63 mmol) 의 현탁물에 발연 질산을 적가하였다. 이후, 수득한 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 서서히 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 수율 84% 의 목적하는 생성물로서 수합하였다.
Figure pct00225
질량: M+H+: 236.
58. 메틸 6-니트로-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
Figure pct00226
6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산 (500 mg, 2.13 mmol) 을 무수 MeOH (10 mL) 중의 황산 (1.2 당량) 의 용액으로 환류하에 밤새 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 2 N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가함으로써 pH~8 로 조정하였다. MeOH 의 제거 후, 메틸 에스테르를 여과로 수합하고, 물로 세정하여 수율 84% 의 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
질량: M+H+: 250.
59. 메틸 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6- 니트로퀴나졸린 -8-카 르복실레이 트
Figure pct00228
5 mL 의 무수 DCE 중의 메틸 6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (250 mg, 1.0 mmol) 의 용액에 POCl3 (110 μL, 1.2 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 후, DIPEA (870 μL, 5.0 mmol, 5.0 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (230 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 워크 업 후, 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 수율 46% 로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
질량: M+H+: 441.
60. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6- 니트로퀴나졸린 -8- 카르복실산
Figure pct00230
메틸 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-니트로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (190 mg, 0.43 mmol) 를 650 μL 의 THF 및 650 μL 의 2 N LiOH (1.3 mmol, 3 당량) 의 혼합물로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하고, 2 N HCl 을 사용하여 pH 를 ~4 로 조정하였다. 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 수율 97% 의 목적하는 산으로서 수합하였다.
Figure pct00231
질량: M+H+: 427.
61. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6- 니트로퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 166)
1 mL 의 무수 DMSO 중의 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-니트로퀴나졸린-8-카르복실산 (40 mg, 0.09 mmol) 의 용액에 CDI (22 mg, 0.14 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NH4Cl (11 mg, 0.14 mmol, 1.5 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 황색 침전물을 여과로 목적하는 생성물로서 수합한 후, 물로 세정하여 수율 96% 를 수득하였다.
Figure pct00232
질량: M+H+: 426.
62. 6-아미노-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 172)
아연 분말 (115 mg, 1.76 mmol, 5.0 당량) 을 아세트산 (12 mL) 중의 4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-니트로퀴나졸린-8-카르복사미드 (150 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 의 현탁물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 그 여과물을 농축시키고, 분취 HPLC 로 정제함으로써 수율 68% 로 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량: M+H+: 396.
63. 6-( 아세틸아미노 )-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 173)
표제 화합물을 수율 4% 의 백색 고체로서 실시예 59 에 따른 반응의 부산물로서 단리하였다. 질량: M+H+: 438.
64. 6-니트로-4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 164)
표제 화합물을 수율 61% 의 TFA 염으로서 실시예 61 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다. 질량: M+H+: 392.
65. 6-아미노-4-{[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 165)
표제 화합물을 수율 53% 의 TFA 염으로서 실시예 62 의 절차에 따라 합성하고, 분취 HPLC 로 정제하였다. 질량: M+H+: 362.
66. 6-( 벤조일아미노 )-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
벤조일 클로라이드 (66 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.03 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (1 mL) 중의 6-아미노-4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (15 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량) 의 TFA 염 및 트리에틸아민 (16 μL, 0.09 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 분취 HPLC 로 정제함으로써 수율 83% 로 표제 화합물을 수득하였다. 질량: M+H+: 500.
67. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-[(3- 페닐프로파노일 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 177)
표제 화합물을 수율 74% 로 실시예 66 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 528.
68. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-( 이소니코티노일아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 176)
표제 화합물을 수율 77% 로 실시예 66 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 501.
69. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-[( 이속사졸 -5- 일카르보닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 179)
표제 화합물을 수율 84% 로 실시예 67 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 491.
70. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-[( 퀴녹살린 -2- 일카르보닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 181)
표제 화합물을 수율 57% 로 실시예 66 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 552.
71. 4-{[(8-( 아미노카르보닐 )-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -6-일)아미노]카르보닐} 벤젠술포닐 플루오라이드 (화합물 번호 180)
표제 화합물을 수율 77% 로 실시예 66 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 582.
72. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-[(2- 티에닐아세틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 182)
표제 화합물을 수율 60% 로 실시예 66 의 방법에 따라 합성하였다. 질량: M+H+: 520.
73. 4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-6-[( 페닐술포닐 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 174)
벤젠술포닐 클로라이드 (70 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.03 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (1 mL) 중의 6-아미노-4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (16 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량) 의 TFA 염 및 트리에틸아민 (16 μL, 0.09 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 40 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 28% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 536.
74. 6-[( 아닐리노카르보닐 )아미노]-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 (화합물 번호 175)
페닐 이소시아네이트 (70 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.03 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (1 mL) 중의 6-아미노-4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (16 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량) 의 TFA 염 및 트리에틸아민 (16 μL, 0.09 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 79% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 515.
75. 6-( 벤질아미노 )-4-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노} 퀴나졸 린-8- 카르복사미드 (화합물 번호 178)
벤질브로마이드 (140 μL, 무수 DCM 중 0.5 M, 0.07 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (2 mL) 중의 6-아미노-4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (25 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘 (62 mg, 0.19 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC 로 수율 17% 로 수득하였다. 질량: M+H+: 486.
76. 4- 벤질아미노 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (화합물 번호 123)
상기 실시예 5 에 기재된 방법 이외에, 화합물 번호 123 을 또한 하기 절차에 따라 제조하였다:
단계 1. 1 L 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노이소프탈산 (25.0 g, 138.1 mmol) 및 포름알데히드 (125 mL) 로 충전하고, 130 ℃ 로 4 시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 붓고, 그 여과물을 수합하고, 물 및 헵탄으로 헹구고, 건조시켰다 (A). 이후, 수용액을 농축시키고, 아세톤에 붓고, 더 많은 침전물을 수합하고, 아세톤 및 헵탄으로 세정하고, 건조시켰다 (B). 두 이성질체 모두를 메틸화 단계를 통해 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 2. 1 L 둥근 바닥 플라스크를 4-히드록시퀴나졸린-8-카르복실산 (A), MeOH (300 mL) 및 H2SO4 (10 mL) 로 충전하였다. 반응물을 50 ℃ 로 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하면, 반응 혼합물을 NaHCO3 으로 중화시키고, 물로 희석하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 그 침전물을 수합하고, 물 및 헵탄으로 세정한 후, 건조시킴으로써 메틸 4-히드록시퀴나졸린-8-카르복실레이트 (18.3 g, 65%, 2 단계에 걸쳐 A 및 B 로부터의 이성질체 모두를 수합함) 를 수득하였다.
단계 3. 교반 막대, Virgreux 컬럼 및 질소 입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (4.1 g, 20 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (9.1 g, 40 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (2.8 mL, 22 mmol) 및 아세토니트릴 (80 mL) 로 충전하였다. 플라스크를 질소하에 두고, 인 옥시클로라이드를 적가하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 상기 용액을 완전 교반 플라스크의 물에 실온에서 서서히 첨가하였다. 용액 내 온도가 30 ℃ 를 초과하지 않도록 첨가를 조절하였다. 첨가를 완료하면, 용액을 10 분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 로 2 회 추출하고, 수합한 유기 분획을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거함으로써 목적하는 생성물을 수득하였다. 수득한 양: 4.0 g, 18 mmol, 수율 90%. LCMS (ESI) 223 (M+H).
단계 4 THF 중의 상기 클로로에스테르의 용액에 디이소프로필에틸아민을 25 ℃ 에서 첨가하였다. 5 분 후, 목적하는 아민을 첨가하고, 50 ℃ 로 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응물을 진공에서 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고, 염수 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, ISCO Companion 시스템으로 정제하였다.
단계 5. 하기 방법 중 하나에 의해 카르복사미드의 형성을 달성하였다:
A. NaOMe, DMF, 포름아미드
B. a. LiOH, THF, MeOH, H2O b. HATU, NH3
C. a. LiOH, THF, MeOH, H2O b. CDI, NH4OAc
D. IPA, NH4OH
A. 바이알을 상기 에스테르, 포름아미드 및 DMF 로 충전하였다. 용액을 50 ℃ 로 가열하고, 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가함으로써 침전을 유도하였다. 그 침전물을 여과로 수합하였다. 필요하다면, 물질을 ISCO Companion 또는 분취 HPLC 로 추가 정제하였다.
B. (a) THF:MeOH 중의 상기 에스테르의 용액에 수중의 LiOH 의 용액을 첨가하였다. 완료되면, 1 N HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 3-5 로 조정하였다. 그 침전물을 수합하고, 추가 정제 없이 수행하였다. 침전이 발생하지 않는 경우, 용액을 진공에서 농축 건조시키고, 미정제물로 수행하였다. (b) 이전 미정제 물질을 DMF 및 디이소프로필에틸아민 중에 용해시켰다. HATU 를 용액에 첨가한 후, 암모니아 기체를 용액에 버블링 (bubbling) 하였다. 완료되면, 물질을 분취 HPLC 또는 ISCO Companion 으로 정제하였다.
C. (a) THF:MeOH 중의 상기 에스테르의 용액에 수중의 LiOH 의 용액을 첨가하였다. 완료되면, 1 N HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 3-5 로 조정하였다. 그 침전물을 수합하고, 추가 정제 없이 수행하였다. 침전이 발생하지 않는 경우, 용액을 진공에서 농축 건조시키고, 미정제물로 수행하였다. (b) 이전 미정제 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 고체 암모늄 아세테이트를 첨가하고, 용액을 50 ℃ 로 가열하였다. 완료되면, 물질을 분취 HPLC 또는 ISCO Companion 으로 정제하였다.
D. IPA 및 NH4OH 중의 상기 에스테르의 용액을 25 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 농축 건조시키고, 분취 HPLC 또는 ISCO Companion 으로 정제하였다.
LCMS (ESI) 279
실시예 A:
4- 클로로 -6- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 메틸 에스테르
단계 1. 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크를 아니시딘 (25 g, 200 mmol) 및 THF (400 mL) 로 충전하였다. 실온에서의 상기 용액에 디옥산 중의 4.0 M HCl (100 mL, 400 mmol) 을 첨가하였다. 침전물이 거의 즉시 형성되었다. 30 분 현탁시킨 후, 여과하였다. 그 침전물을 Et2O 로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크를 아니시딘 히드로클로라이드 (32 g, 200 mmol) 및 AcOH (400 mL) 로 충전하였다. 이후, 브롬 (21 mL, 400 mmol) 을 주위 온도에서 적가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 용매를 감압하에 부분 증발시키고, 그 침전물을 여과하고, EtOAc (1000 mL) 로 세정하였다. HCl 염을 THF (500 mL) 중에 현탁시킴으로써 유리 염기를 수득하고, 수성 포화 NaHCO3 (250 mL) 을 첨가하고, 버블링이 정지될 때까지 고체 Na2CO3/물을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc (500 mL) (×2) 로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 양: 42 g, 150 mmol, 수율 75%.
단계 2. 교반 막대, Vigreux 컬럼 및 질소 입구가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 2,6-디브로모-4-메톡시-페닐아민 (14 g, 50 mmol) 및 NMP (80 mL) 로 충전하였다. 이후, 시안화구리 (18 g, 200 mmol) 를 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 140 ℃ 오일 배쓰 (bath) 온도에서 가열하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반해두었다. 반응물을 냉각하고, EtOAc (1000 mL) 로 희석하고, 1000 mL 의 10% 에틸렌 디아민 용액에 부었다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 다량의 EtOAc (용해도 낮음) 로 세정하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (500 mL) (×3) 로 추출하고, 수합한 EtOAc 추출물을 물 (500 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 물질을 DCM-EtOAc (10% EtOAc) 로 용리하는 실리카 겔의 패드에 통과시켰다. 수득한 양: 5.0 g, 29 mmol, 수율 58%.
단계 3. 교반 막대, Vigreux 컬럼 및 질소 입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-5-메톡시-이소프탈로니트릴 (3.5 g, 20 mmol) 및 셀로솔브 (4 mL) 로 충전하였다. 상기 교반 혼합물에 KOH (6.7 g, 120 mmol) 및 물 (40 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃ 오일 배쓰 온도에서 가열하고, 밤새 두었다. 18 시간 후에도 물질이 용액에 완전히 녹아들지 않았다. 불용성 물질을 여과지를 통해 여과하였다. 그 여과물을 물 (50 mL) 로 희석하고, EtOAc (50 mL) 로 2 회 세정하였다. EtOAc 세정물을 제거하였다. 6 M HCl 을 사용하여 수성상의 pH 를 ~pH 5 로 조심스럽게 낮추었다. 황색 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, Et2O 로 세정하였다. 수득한 양: 3.8 g, 18 mmol, 수율 90%. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 교반 막대, Vigreux 컬럼 및 질소 입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-5-메톡시-이소프탈산 (3.8 g, 18 mmol) 및 포름아미드 (36 mL) 로 충전하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 140 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응물을 빠르게 교반된 빙수 (100 mL) 에 부어 침전의 형성을 유도하고, 1 M HCl 을 사용하여 pH 를 약 pH 4 로 조정하였다. 물질을 흡입 여과로 수합하고, Et2O 로 세정하였다. 수득한 양: 2.2 g, 10 mmol, 수율 56%. 물질을 다음단계에 사용하였다.
단계 5. Vigreux 컬럼, 질소 입구 및 교반 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르복실산 (1.1 g, 5.0 mmol) 및 MeOH (75 mL) 로 충전하였다. 실온에서의 상기 교반 용액에 MeOH (15 mL) 중의 진한 H2SO4 (7.5 mL) 를 적가하였다. 반응물을 70 ℃ 배쓰 온도에서 가열하고, 밤새 두었다. 반응물을 감압하에 부분 농축시키고, EtOAc (250 mL) 를 첨가하였다. pH 가 ~4 가 될 때까지 물 (100 mL) 및 2 M NaOH 를 첨가한 후, 포화 NaHCO3 으로 염기화하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (250 mL) (×3) 로 추출하고, 수합한 EtOAc 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 양: 1.0 g, 4.3 mmol, 수율 85%. 물질을 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. 표제 화합물을 실시예 76 의 절차에서의 단계 C 에 따라 합성하였다.
실시예 B
6- 벤질옥시 -4- 클로로 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 A 의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 C
(S)-2,2- 디옥소 -4- 페닐 - 2람다 *6*-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
-40 ℃ 에서의 아세토니트릴 (50 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (3.70 mL, 50.8 mmol) 의 용액에 아세토니트릴 (120 mL) 중의 (1S)-2-2히드록시-1-페네틸카르바메이트 (참조 Org. Syn. 2008, 85, 219) (4.79 g, 20.2 mmol) 의 용액을 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 이후, 피리딘 (8.20 mL, 101.4 mmol) 을 적가하고, 반응물을 실온으로 2 시간 동안 가온하였다. 이후, 반응물을 진공에서 ¼ 부피로 농축시키고, 350-400 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이후, 수득한 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 추가적인 에틸 아세테이트로 세정하였다. 이후, 그 여과물을 점착성 고체로 농축시키고, 고진공하에 짧게 건조시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시키고, RuCl3-H2O (420 mg, 1.7 mmol) 를 첨가한 후, 나트륨 퍼요오데이트 (5.18 g, 24.2 mmol) 및 물 (25 mL) 을 첨가하였다. 어두운 용액을 4 시간 동안 교반하며, 그 시점에서 이를 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 잔류물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헵탄에서 75% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제함으로써 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (4.13 g, 68%).
실시예 D
(S)-2- 아지도 -1- 페닐 - 에틸아민
DMF (40 mL) 중의 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸 메탄술포네이트 (참조 Org. Syn. 2008, 85, 219) (5.0 g, 15.9 mmol) 의 용액에 고체 나트륨 아지드 (2.2 g, 33 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 65 ℃ 로 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가함으로써 백색 침전물을 수득하였다. 그 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시킴으로써 목적하는 화합물 (3.5 g, 85%) 을 수득하였다. THF (14 mL) 중의 아지드 (0.75 g, 2.86 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M 용액으로서, 7 mL, 28 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거함으로써 아민 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 E
(S)-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-2,2- 디옥소 -2 람다 *6*-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
단계 1. 30.0 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 3-플루오로만델산 (4.0 g, 23.5 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (11.49 g, 35.3 mmol) 을 첨가하고, 기체 방출이 중지될 때까지 현탁물을 실온에서 교반하였다. 교반 현탁물에 에틸 요오다이드 (2.28 mL, 28.2 mmol) 를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화나트륨 (~50 mL), 물 (~50 mL) 및 에틸 아세테이트 (~50 mL) 를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 추가로 추출하였다. 이후, 수합한 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시킴으로써 엷은 황색 오일을 수득하였으며, 이를 저진공하에 2 시간 동안 건조시킨 후, 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 2. 디클로로메탄 (17.63 mL, 35.2 mmol) 중의 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액을 추가로 20 mL 의 추가 디클로로메탄으로 희석하고, -78 ℃ 로 냉각하였다. 이후, DMSO (5.0 mL, 70.5 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하며, 그 시점에서 50 mL 의 디클로로메탄 중의 단계 1 로부터의 에스테르의 용액을 추가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 유지하고, 그 시점에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (24.6 mL, 141 mmol) 을 첨가하고, 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하였다. 반응물을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온한 후, 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 잔류물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (헵탄에서 30% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제함으로써 4.6 g 의 엷은 황색 오일을 수득하였다.
단계 3. 단계 2 로부터의 글리옥실레이트를 75 mL 의 THF 중에 용해시키고, (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (3.09 g, 24.8 mmol) 를 첨가한 후, Ti(OEt)4 (21.1 mL, 99.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 75 ℃ 로 2 시간 동안 가열한 후, 65 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하며, 그 시점에서 반응물을 냉각하고, 포화 수성 염화나트륨 (100 mL) 의 빠르게 교반한 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 를 첨가하고, 현탁물을 10-15 분 동안 교반한 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 이후, 고체를 추가적인 에틸 아세테이트로 세정하고, 그 여과물을 상 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 이상 추출하고, 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 황색 오일을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (헵탄에서 50% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하였다. 술핀이민 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 LC/MS 에서 동일한 분자 이온을 나타내는 소량의 (HPLC 로 <10%) 종으로 오염된 것이었다. 표제 화합물은 진한 황색 오일이다; 5.72 g, 81.3% (3 단계); LCMS (ESI) 300 (M+H).
단계 4. 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 술핀이민 (5.72 g, 19.1 mmol) 의 용액 함유 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 추가 깔때기를 구비시켰다. 깔때기를 캐뉼러 (cannula) 를 통해 THF 중의 1 M 보란-테트라히드로푸란 복합체 (76.4 mL, 76.4 mmol) 로 충전하고, 용액을 반응물에 -20 ℃ 에서 20-30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -20 ℃ 에서 추가적인 15 분 동안 교반한 후, 배쓰를 젖은 얼음/물 배쓰로 대체하였다. 얼음을 16 시간의 기간에 걸쳐 용융시키며, 그 시점에서 반응물을 0 ℃ 로 재냉각하고, 포화 수성 염화암모늄 (10-15 mL) 을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 이후, 반응물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 진한 오일을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헵탄에서 에틸 아세테이트) 로 정제함으로써 진한 오일을 수득하였는데, 이는 진공하에 무정형 고체로 서서히 고화되었다 (3.62 g, 62.9%). LCMS (ESI) 260 (M+H)
단계 5. 에탄올 (80 mL) 중의 술핀아미드 반응물 (3.62 g, 12.0 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (15.0 mL, 60 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 후, 황백색 고체 (2.3 g, 100%) 로 진공에서 농축시켰다. LCMS (ESI) 156 (M+H)
단계 6. HCl 아민 염 (2.3 g, 12.0 mmol) 을 디옥산 (40 mL) 중에 현탁시키고, 1 N NaOH (80 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 이후, 격렬히 교반한 황색 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.27 g, 15 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 잔류물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헵탄에서 75% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제함으로써 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2 단계에 걸쳐 2.30 g, 75%). Rf = 0.60, 50% 에틸 아세테이트/헵탄; LCMS (ESI) 256 (M+H)
단계 7. -40 ℃ 에서의 아세토니트릴 (40 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (1.64 mL, 22.5 mmol) 의 용액에 아세토니트릴 (100 mL) 중의 [(S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.30 g, 9.0 mmol) 의 용액을 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 이후, 피리딘 (3.64 mL, 45.0 mmol) 을 적가하고, 반응물을 실온으로 2 시간 동안 가온하였다. 이후, 반응물을 진공에서 ¼ 부피로 농축시키고, 350-400 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이후, 수득한 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 추가적인 에틸 아세테이트로 세정하였다. 이후, 그 여과물을 점착성 고체로 농축시키고, 고진공하게 짧게 건조시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시키고, RuCl3-H2O (219 mg, 0.9 mmol) 를 첨가한 후, 나트륨 퍼요오데이트 (2.31 g, 10.8 mmol) 및 물 (25 mL) 을 첨가하였다. 어두운 용액을 4 시간 동안 교반하며, 그 시점에서 이를 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 잔류물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헵탄에서 75% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제함으로써 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.47 g, 86.4%).
실시예 F
N-에틸-4-니트로- 벤젠술폰아미드 (참조: Ragactives, S.L. Patent: EP1813618 (2007)). 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 에틸아민 용액 (0.91 g, 20 mmol, 1.3 mL, 수중에서 70% w/v, 4.5 당량) 및 메탄올 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 바이알을 0 ℃ 로 냉각하였다. 0 - 5 ℃ 의 온도를 유지하면서 노실 클로라이드 (1.0 g, 4.5 mmol, 1 당량) 를 적가하고, 첨가 완료 후 15 분 교반을 지속하였다. 이후, 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 교반을 0 ℃ 에서 30 분 지속하였다. 물질을 여과로 수합하고, 물로 헹구고, 진공에서 완전히 건조시킴으로써 827 mg (수율 79%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 231 (M+H); 229 (M-H).
실시예 G
N-((S)-2-아미노-2- 페닐 -에틸)-N-에틸-4-니트로- 벤젠술폰아미드
단계 1. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 분말 KOH (0.37 g, 6.55 mmol, 2 당량) 및 아세토니트릴 (10 mL) 을 첨가하였다. 이후, 실시예 F (0.83 g, 3.6 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하고, 교반을 10 분 지속하였다. 실시예 C (0.98 g, 3.3 mmol, 1 당량) 를 아세토니트릴 (16 mL) 중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 교반을 25 ℃ 에서 4 시간 지속하였다. 대략 동일 부피의 0.5 N HCl 수용액 (~ 25 mL) 을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (20 mL) 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-30% 구배 (EtOAc/헵탄) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 1.1 g (수율 72%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 448.2 (M-H).
단계 2. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 {(S)-2-에틸-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노]-1-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 2.4 mmol, 1 당량) 및 THF (20 mL) 를 첨가하였다. 반응 플라스크를 0 ℃ 로 냉각하고, 디옥산 중의 HCl (30 mL, 4 M, 초과량) 을 교반하에 첨가하였다. 반응물을 16 시간 격렬히 교반하였다 (0 ℃ - 25 ℃). 이후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 THF (30 mL) 중에 재용해시키고, Na2CO3 수용액 (30 mL, 1 M) 을 첨가하였다. 교반을 25 ℃ 에서 1 시간 지속하였다. 이후, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, EtOAc (30 mL) 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시킴으로써 1.05 g 을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
실시예 A - G 를 또한 식 (I) 에 따른 화합물에 통상 사용되는 기타 지지체 (scaffold) 및 빌딩 블록의 합성에 사용하였다.
표 2
하기 실시예 중 하나 초과로 사용된 합성 중간체:
중간체 4-{[2- 메톡시 -1-(3- 아미노페닐 )- 에틸아민 ]}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드를 실시예 281, 333 및 712 의 제조에 사용하였다. 이를 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 및 2-메톡시-1-(3-니트로-페닐)-에틸아민을 사용함으로써 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-메톡시-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복사미드 (반응식 4) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다, LCMS [338 (M+1)].
중간체 4-[(3-피페리딘-1-일-3- 아미노페닐 - 프로필아미노 )]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드를 실시예 392, 399, 495, 500, 695, 703 의 제조에 사용하였다. 이를 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [405 (M+1)].
중간체 4-[(3-디메틸아미노-1-일-3- 아미노페닐 - 프로필아미노 )]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드를 실시예 249, 254, 265, 313, 361, 363, 365, 391, 437, 450, 458, 493, 664 의 제조에 사용하였다.
이를 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [365 (M+1)].
중간체 4-[(2-디메틸아미노-1-일-(3- 아미노페닐 )- 에틸아미노 )]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드를 실시예 219 및 233 의 제조에 사용하였다.
이를 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [341 (M+1)].
중간체 4-[((R)-3- 피롤리딘 -1-일-3- 아미노페닐 - 프로필아미노 )]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드를 실시예 700 의 제조에 사용하였다.
이를 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [365 (M+1)].
중간체 4-[((R )-3-피페리딘-1-일-3- 아미노페닐 - 프로필아미노 )]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드를 실시예 704 의 제조에 사용하였다.
이를 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다 LCMS [405 (M+1)].
중간체 [2-(3-아미노- 페닐 )-2-(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 실시예 527, 273, 335, 296, 490, 287, 252, 223 및 215 의 제조에 사용하였다.
이를 [2-아미노-2-(3-니트로-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하여 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (반응식 5) 의 제조를 위한 절차에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 4-{[(1R)-1-(3- 아미노페닐 )에틸]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드를 실시예 261, 266, 331, 440, 472, 498, 567, 606 및 693 의 제조에 사용하였다.
메틸 4-{[(1R)-1-(3- 니트로페닐 )에틸]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복실레이트 :
아세토니트릴 (70 mL) 중의 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (7.18 g, 32.25 mmol) 의 현탁물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.69 g, 167.81 mmol, 5 당량) 이후 (1R)-1-(3-니트로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (6.80 g, 33.56 mmol) 로 처리하였다. 현탁물을 45 ℃ 로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL) 에 서서히 첨가함으로써 황백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과함으로써 8.52 g (24.18 mmol, 75%) 을 수득하였다. LCMS: (M+1) 353.
4-{[(1R)-1-(3- 니트로페닐 )에틸]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
7 N 암모니아/메탄올 (100 mL) 중의 메틸 4-{[(1R)-1-(3-니트로페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복실레이트 (7.26 g, 20.60 mmol) 의 현탁물을 밀봉 압력 용기에서 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 농축시킴으로써 고체의 침전을 유도하며, 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 로 처리함으로써 침전물을 농축시켰다 (enriching). 물질을 3 ℃ 에서 2 시간 동안 보관하고, 여과함으로써 황백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 35 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시킴으로써 표제 화합물 (5.70 g, 82%) 을 수득하였다.
4-{[(1R)-1-(3- 아미노페닐 )에틸]아미노} 퀴나졸린 -8- 카르복사미드 :
메탄올 (125 mL) 중의 4-{[(1R)-1-(3-니트로페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (1.50 g, 4.45 mmol) 의 현탁물을 30 중량% 탄소상 팔라듐 (600 mg) 의 존재하에 35 psi 수소 압력 하에 Parr 용기에서 3 시간 동안 쉐이킹 (shaking) 하였다. 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킴으로써 수율 93% 로 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 4-[1-(3-아미노- 페닐 )- 에틸아미노 ]-6- 클로로 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드를 실시예 570, 701 의 제조에 사용하였다.
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.80 ml; 4.47 mmol; 2.00 당량) 함유 아세톤니트릴 (5 ml) 중의 메틸 4,6-디클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (574 mg; 2.23 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 tert-부틸 [3-(1-아미노에틸)페닐]카르바메이트 (543 mg; 2.30 mmol; 1.03 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킴으로써 4-[1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-에틸아미노]-6-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 미정제물에 메탄올성 암모니아 (3.19 ml; 7.00 M; 22.33 mmol; 10.00 당량) 를 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물인 {3-[1-(8-카르바모일-6-클로로-퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (5.58 ml; 4.00 M; 22.33 mmol; 10.00 당량) 및 메탄올 (6.45 ml) 로 처리하였다. 밤새 교반하고, 농축시키고, HPLC 로 정제함으로써 전체 수율에 대하여 14% 로 표제 생성물 (130 mg) 을 수합하였다. MS (M+1) 342.
중간체 4-(3-아미노- 벤질아미노 )-6- 히드록시메틸 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드를 실시예 564, 590, 626 및 638 의 제조에 사용하였다.
테트라히드로푸란 (2.00 ml) 및 물 (2.00 ml) 중의 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(1,2-디히드록시에틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (240 mg; 0.53 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 NaIO4 (170 mg; 0.79 mmol; 1.50 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하여 고체로서 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-포르밀퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트를 수득하였으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
테트라히드로푸란 (2.00 ml) 중의 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-포르밀퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (90.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (4.04 mg; 0.11 mmol; 0.50 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 워크 업 후, 생성물을 HPLC 로 정제함으로써 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(히드록시메틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (60 mg, 66%) 를 수득하였다. MS (M+1) 424.
메탄올 (1 ml) 중의 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(히드록시메틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (20 mg; 0.05 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (1 ml; 4.00 M; 4.00 mmol; 84.69 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킴으로써 표제 생성물을 수득하였다.
MS (M+1) 324.
실시예 화합물:
실시예 94
4-{3-[(2- 클로로 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.46 g, 2.08 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (15 mL) 를 첨가하였다. 이후, 디이소프로필에틸아민 (0.81 g, 1.09 mL, 6.25 mmol, 3 당량) 을 첨가한 후, 아민 (0.6 g, 2.3 mmol, 1.1 당량) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 의 캡핑 (capping) 바이알에서 밤새 교반하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-100% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제하여 595 mg (수율 64%) 의 목적하는 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI) 448 (M+H).
단계 2. 실온에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-{3-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.6 g, 1.34 mmol, 1 당량) 및 THF (6 mL) 및 2-프로판올 (6 mL) 을 첨가하였다. 이후, 대략 동일 부피 (즉; 6 mL) 의 진한 수산화암모늄 수용액 (28-30% 용액) 을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 백색 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 그 침전물을 수합하고, 진공에서 완전히 건조시키고, 314 mg (수율 55%) 을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 수행하였다. LCMS (ESI) 433 (M+H)
실시예 97
6- 벤질옥시 -4-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 아닐린 (2.41 g, 9.7 mmol) 의 용액에 20 mL N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃ 로 3 시간 동안 가열한 후, DMF-DMA 를 감압하에 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 수합한 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 갈색 고체로서 포름아미딘 생성물을 수득하였다 (2.94 g, 100%). LCMS (ESI) 305 (M+H)
단계 2. 아세트산 (35 mL) 중의 포름아미딘 (1.5 g, 4.9 mmol) 의 용액에 4-트리플루오로메틸 벤질 아민 (0.15 mL, 7.4 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 120 ℃ 로 3 시간 동안 가열한 후, 고체로 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 및 1 M 수성 탄산나트륨 사이에 분배시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 수합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 고체를 수득하여 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 황백색 고체를 수득하였는데, 이는 순수 생성물이었다. 이후, 분쇄물로부터의 상청액을 컬럼처리하여 추가 생성물을 수득하였다. 수합한 고체 (총 1.58 g) 는 수율 74% 의 양이었다. LCMS (ESI) 435 (M+H)
단계 3. DMSO (20 mL) 중의 6-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (380 mg, 1 당량) 의 용액에 10 중량% 수성 K2CO3 (6.68 mL, 5 당량) 이후 33% H2O2 (790 L, 8 당량) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 밝은 현탁물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (~20-40 mL) 로 희석하였다. 백색 침전물이 형성되었는데, 이를 여과로 수합하였다 (A 수득). 이후, 그 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 오일을 수득하여 컬럼처리함으로써 (50 에서 90% 에틸 아세테이트/헵탄) 황백색 고체를 수득하였다 (B 수득). 이후, 카르복사미드 생성물의 두 수득물 (A + B, 각각 HPLC 에 의한 순도 ~90%) 을 20 mL 바이알에서 수합하고, 최소량의 디클로로메탄 이후 에테르로 분쇄하였다. 분쇄를 통해 백색 고체 (342.6 mg, 86%) 를 수득하였다. LCMS (ESI) 453 (M+H)
실시예 101
6-히드록시-4-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
에탄올 (170 mL) 중의 벤질 에테르 (973 mg, 2.2 mmol) 의 용액에 5% Pd/C (10 mol%) 를 첨가하고, 플라스크를 수소 벌룬 (balloon) 으로 캡핑함으로써 반응 혼합물을 수소 분위기하에 두었다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, TLC 로 판단하여 반응을 완료하였다. 이후, 현탁물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 고체를 메탄올 (~750 mL) 로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 페놀을 수득하였으며 (701 mg, 90%), 이를 1H NMR 및 HPLC 분석을 통해 순수한 것으로 판단하였다. LCMS (ESI) 363 (M+H)
실시예 103
6-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-4-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 6-히드록시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (85 mg, 0.2 mmol) 의 용액에 탄산세슘 (229 mg, 0.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10-15 분 동안 격렬히 교반하고, 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (48 mg, 0.26 mmol) 를 첨가한 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응물을 55 ℃ 로 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추가 추출하였다. 이후, 수합한 유기상을 물을 사용한 세정, 황산나트륨상에서의 건조 및 농축을 통해 잔류물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 90% 디클로로메탄/9% 메탄올/1% 수산화암모늄) 로 정제함으로써 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (83.5 mg, 75%). LCMS (ESI) 476 (M+H)
실시예 184
6- 메톡시 -4-(2- 메틸아미노 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 신틸레이션 (scintillation) 바이알을 [2-(8-카르바모일-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-2-페닐-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.33 mmol) 및 THF (5 mL) 로 충전하였다. 이후, 디옥산 (5 mL) 중의 4 M HCl 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, LCMS 는 SM 의 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 Et2O (30 mL) 로 희석하고, 그 침전물을 여과지를 통해 여과하고, Et2O (30 mL) 로 세정하였다. 고체를 진공하에 건조시켰다. 수득한 양: 114 mg, 0.32 mmol, 수율 100%. LCMS (ESI) 352 (M+H).
실시예 189
4-{1-[3-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [477 (M+1)].
실시예 196
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 - 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [520.8 (M+2)].
실시예 201
4-(2-디메틸아미노-1-{3-[(2- 피롤리딘 -1-일-피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
실온에서의 자석 교반 막대를 갖는 10-mL 마이크로파-정격 (rating) 바이알에 4-(1-{3-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-2-디메틸아미노-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (0.045 g, 0.092 mmol, 1 당량), t-BuOH (2 mL), DMSO (1 mL) 및 피롤리딘 (0.076 mL, 0.92 mmol, 10 당량) 을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 조건 (50 W, 20 분 램프, 110 ℃, STND, 1 시간 유지 시간) 하에 가열한 후, 또 다른 분취량의 피롤리딘 (0.1 mL) 을 첨가한 다음, 마이크로파처리하였다 (70 W, 20 분 램프, 140 ℃, STND, 1 시간 유지 시간). 반응물을 물 (20 mL) 로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 분취 HPLC 를 통해 정제함으로써 백색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다 (17.3 mg, 수율 36%). LCMS (ESI) 525 (M+H).
실시예 207
4-(1-{3-[(2- 클로로 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-2-디메틸아미노- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 2-클로로-N-{3-[2-디메틸아미노-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-페닐}-이소니코틴아미드 (0.6 g, 1.3 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (5 mL) 및 무수 MeOH (5 mL) 를 첨가하였다. 이후, 히드라진 수화물 (0.67 g, 0.65 mL, 13 mmol, 10 당량) 을 첨가하고, 교반을 16 시간 지속하였다. 수득한 고체를 여과로 제거하고, 메탄올 (50 mL) 로 헹구었다. 그 여과물을 진공에서 농축시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다: 0.49 g. LCMS (ESI) 319 (M+H); 317 (M-H).
단계 2. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.25 g, 1.14 mmol) 및 무수 THF (15 mL) 를 첨가하였다. 이후, DIEA (0.6 mL, 3.4 mmol) 를 첨가한 후, N-[3-(1-아미노-2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-2-클로로-이소니코틴아미드 (0.4 g, 1.25 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 - 55 ℃ 의 캡핑 바이알에 16 시간 교반하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-100% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 0.2482 g (수율 39%) 을 수득하였다.
단계 3. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-(1-{3-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-2-디메틸아미노-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.495 mmol, 1 당량) 및 THF (5 mL) 및 iPrOH (5 mL) 를 첨가하였다. 이후, 대략 동일 부피의 진한 NH4OH 수용액 (28-30% 용액) 을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 가열함으로써 반응의 완료를 유도하였다. H2O (25 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 그 침전물을 수합하고, 제거하고, 수성층을 질소하에 증발시킴으로써 목적하는 생성물, 0.23 g (수율 96%) 을 수득하였다.
실시예 208
4-{1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [441 (M+1)].
실시예 209
4-{1-[3-(2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [477 (M+1)].
실시예 212
4-{1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [489 (M+1)].
실시예 215
4-{1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 } 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [471 (M+1)].
실시예 219
4-{2-디메틸아미노-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [485 (M+1)].
실시예 223
4-{1-[3-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [525 (M+1)].
실시예 228
4-{1-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [489 (M+1)].
실시예 233
4-{2-디메틸아미노-1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [503 (M+1)].
Figure pct00233
실시예 238
4-{3-알릴- 메틸아미노 -1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [574 (M+1)].
실시예 240
4-(1-{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 456
실시예 244
4-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
42 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.26 분 (방법 C), LCMS: 434 (M+H).
실시예 246
4-{1-[3-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 444
실시예 247
4-{1-[3-(4- 플루오로 -3-히드록시- 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 446
실시예 249
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [505 (M+1)].
실시예 250
4-[3-(2,4- 디클로로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
53 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.45 분 (방법 C), LCMS: 467 (M+H).
실시예 252
4-{1-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [509 (M+1)].
실시예 254
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [537 (M+1)].
실시예 255
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [491.9 (M+1)].
실시예 261
4-{(R)-1-[3-(3,4-디메틸- 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 440.
실시예 262
6- 벤질옥시 -4-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 신틸레이션 바이알을 [2-(6-벤질옥시-8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.035 mmol) 및 THF (3 mL) 로 충전하였다. 이후, 디옥산 (3 mL) 중의 4 M HCl 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, LCMS 는 SM 의 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 Et2O (30 mL) 로 희석하고, 그 침전물을 여과지를 통해 여과하고, Et2O (30 mL) 로 세정하였다. 고체를 진공하에 건조시켰다. 수득한 양: 15 mg, 0.034 mmol, 수율 97%. LCMS (ESI) 462 (M+H).
실시예 265
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [548 (M+1)].
실시예 266
4-((R)-1-{3-[(6- 시아노 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 438.
실시예 272
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 491
실시예 273
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}-메틸- 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [541 (M+1)].
실시예 274
4-[2-디메틸아미노-1-(3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
CHCl3 (10.0 mL) 중의 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에타논 (2.0 g, 8.77 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. DIPEA (3.05 mL, 17.54 mmol) 를 상기에 첨가하고, 디메틸아민 (6.57 mL 의 THF 중 2 M 용액, 13.15 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20.0 mL) 으로 희석하고, 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL) 로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시킴으로써 중간체 (1.0 g, 59%) 를 수득하였다.
단계 2. 피리딘 (10.0 mL) 중의 2-디메틸아미노-1-(3-메톡시-페닐)-에타논 (1.0 g, 5.64 mmol) 의 용액에 NH2OH.HCl (1.9 g, 28.2 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, DCM (×3) 으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시킴으로써 미정제 생성물 (0.75 g, 64%) 을 수득하였다. 물질을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. THF (8.0 mL) 중의 2-디메틸아미노-1-(3-메톡시-페닐)-에타논 옥심 (0.75 g, 3.6 mmol) 의 용액에 LAH (4.5 mL 의 2.0 M THF 용액, 9.01 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물 (5.0 mL) 이후 2 N NaOH (10.0 ml) 로 조심스럽게 켄칭하였다. 추가적인 20 mL 의 THF 를 첨가하고, 유기층을 백색 고체로부터 분리시키고, 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc (50.0 mL) 중에 용해시키고, 1 N HCl (2 x 20 mL) 로 추출하고, 2 N NaOH 를 사용하여 수성층을 염기화하고, DCM/MeOH (10%) 로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킴으로써 생성물 아민 (0.44 g, 수율 63%) 을 수득하였다.
단계 4. 표제 화합물을 실시예 76 의 제조에 따라 합성하였다. LCMS (ESI) 366 (M+H);
실시예 275
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [492 (M+1)].
실시예 277
4-[2-디메틸아미노-1-(3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-6- 에톡시 - 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 Wheaton 바이알을 4-[2-디메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-6-히드록시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (37 mg, 0.1 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.3 mmol) 및 건조 DMF (1 mL) 로 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각하고, 에틸브로마이드 (11 mg, 0.1 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반해 두었다. 18 시간 후, LCMS 는 SM 의 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 EtOAc (30 mL) 로 희석하고, 물 (30 mL) 에 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성물을 EtOAc (30 mL) (×2) 로 추출하였다. EtOAc 상을 포화 LiCl (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 물질을 구배가 0 에서 100% 의 칵테일인 DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.1)] 로 용리하는 4 g 실리카 카트리지를 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 양: 6 mg, 0.015 mmol, 수율 15%. LCMS (ESI) 398 (M+H).
실시예 279
4-((S)-2- 에틸아미노 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖고 Vigreux 컬럼이 장착된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.25 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (40 mL) 를 첨가하였다. 이후, DIEA (0.87 g, 1.17 mL, 6.7 mmol, 3 당량) 를 첨가한 후, 실시예 G (0.86 g, 2.5 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70-75 ℃ 에서 16 시간 교반하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-45% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 0.6872 g (수율 51%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 536 (M+H).
단계 2. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-{(S)-2-[에틸-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노]-1-페닐-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.69 g, 1.29 mmol, 1 당량) 및 THF (10 mL) 및 2-프로판올 (10 mL) 을 첨가하였다. 이후, 대략 동일 부피 (즉; 10 mL) 의 진한 수산화암모늄 수용액 (28-30% 용액) 을 첨가하고, 교반을 주말에 걸쳐 (x 96 시간) 지속하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 함유 비이커에 붓고, 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 그 침전물을 수합하고, 진공에서 완전히 건조시켰다. 상기 물질은 분취 HPLC 를 통한 추가 정제를 필요로 함으로써 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.4573 g, 수율 68%). LCMS (ESI) 521 (M+H).
단계 3. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-{(S)-2-[에틸-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노]-1-페닐-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (0.45 g, 0.86 mmol, 1 당량) 및 무수 아세토니트릴 (25 mL) 을 첨가하였다. 탄산세슘 (0.84 g, 2.6 mmol, 3 당량) 을 첨가한 후, 티오페놀 (0.14 g, 1.3 mmol, 0.13 mL, 1.5 당량) 을 첨가하였다. 교반을 25 ℃ 에서 16 시간 지속하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (40 mL) 으로 희석하고, EtOAc (30 mL) 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기물을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-100% 구배 (EtOAc/EtOAc 중 10% MeOH) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 58.3 mg (수율 21%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 336.2 (M+H).
실시예 280
4-{1-[3-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 509
실시예 281
4-{1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메톡시 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [442 (M+1)].
실시예 284
4-(3-아미노-1- 페닐 - 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
[(R)-3-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-3-페닐-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (20 mg, 0.04 mmol) 를 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, H2 의 1 atm 하에 5% Pd/C 로 처리하였다. 완료시, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH 로 세정하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 (10% MeOH / CH2Cl2) 로 정제함으로써 목적하는 화합물 (7 mg, 50%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 322 (M+H)
실시예 286
4-{3- 메톡시 -1-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [524 (M+1)].
실시예 287
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [589 (M+1)].
실시예 291
4-(1-{3-[(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산아미드
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 481
실시예 292
4-(1-{3-[(6- 메톡시 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 443
실시예 294
4-{1-[3-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 벤조일아미노 - 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 454
실시예 296
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [577 (M+1)].
실시예 299
4-{1-[3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 464
실시예 300
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2,3- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [492 (M+1)].
실시예 301
4-(1-{3-[(6- 클로로 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 447
실시예 305
6-히드록시-4-(2- 메틸아미노 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크의 공기를 빼내고, 질소로 플러싱 (flushing) 하였다. 상기 플라스크에 Pd/C (5%) (6 mg) 및 EtOH (30 mL) 를 첨가하였다. 이후, 6-벤질옥시-4-(2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (64 mg, 0.15 mmol) 를 고체로서 첨가하였다. 용액의 공기를 빼내고, 질소로 3 회 플러싱한 후, 빼내고, 수소로 3 회 플러싱하였다. 상기 혼합물을 주말에 걸쳐 교반해 두었다. 이의 공기를 빼내고/질소로 3 회 플러싱하고, 상기 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH 로 용리하는 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 양: 20 mg, 0.06 mmol, 수율 40%. LCMS (ESI) 338 (M+H).
실시예 308
4-(1-{3-[(5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 470
실시예 309
4-(1-{3-[(6- 메틸 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 427
실시예 313
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2,3- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [505 (M+1)].
실시예 314
4-{1-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [531.0 (M+1)].
실시예 319
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 메톡시 - 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [535 (M+1)].
실시예 321
4-[3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 450.
실시예 322
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2,5- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [492 (M+1)].
실시예 323
4-{1-[3-(3- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 430
실시예 325
4-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-2-디메틸아미노- 에틸아미노 ]-6-히드록시- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드
20 mL 신틸레이션 바이알에서 6-벤질옥시-4-[1-(3-클로로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 5 ml 의 HBr 수용액 중에서 취하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 미정제물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 생성물 (7.0 mg, 수율 13%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 386 (M+H)
실시예 330
4-{3-알릴- 메틸아미노 -1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [525 (M+1)].
실시예 332
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 아제티딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [559.1 (M), 561.0 (M+2H)].
실시예 333
4-{2- 메톡시 -1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [450 (M+1)].
실시예 334
4-(1-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 470
실시예 335
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-(2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [577 (M+1)].
실시예 336
4-[2-디메틸아미노-1-(3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-6-히드록시- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
교반 막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크의 공기를 빼내고, 질소로 플러싱하였다. 상기 플라스크에 Pd/C (5%) (50 mg) 및 건조 EtOH (200 mL) 를 첨가하였다. 이후, 6-벤질옥시-4-[2-디메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (919 mg, mmol) 를 고체로서 첨가하였다. 용액의 공기를 빼내고, 질소로 3 회 플러싱한 후, 암모늄 포르메이트 (1.3 g, 20 mmol) 를 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 45 분 동안 환류하에 가열하였다. 플라스크의 공기를 빼내고/질소로 3 회 플러싱하고, 상기 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH 로 용리하는 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물질을 구배가 0 에서 100% 의 칵테일인 DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.1)] 로 용리하는 40 g 실리카 카트리지를 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 양: 683 mg, 1.85 mmol, 수율 93%. LCMS (ESI) 370 (M+H).
실시예 338
4-{3-히드록시-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [472.1 (M+1)].
실시예 339
4-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
53 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.55 분 (방법 C), LCMS: 484 (M+H).
실시예 348
4-{3-[(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복사미 드
단계 1. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 메틸 5-브로모-니코티네이트 (0.5 g, 2.3 mmol, 1 당량), 모르폴린 (0.3 g, 0.3 mL, 3.5 mmol, 1.5 당량) 및 톨루엔 (5 mL) 을 첨가하였다. 이후, 탄산세슘 (2.26 g, 6.9 mmol, 3 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.052 g, 0.23 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP (0.29 g, 0.46 mmol, 0.2 당량) 를 첨가하고, 반응 바이알을 80 ℃ 에서 16 시간 교반하에 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL) 로 희석하고, 셀라이트® 의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트® 패드를 EtOAc 로 완전히 헹구고, 용리액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-50% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 422 mg (수율 81%) 을 수득하였다.
단계 2. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 메틸 5-모르폴린-4-일-니코티네이트 (0.42 g, 1.89 mmol, 1 당량) 및 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 이후, 수산화나트륨 수용액 (0.94 mL, 10 M, 9.45 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 반응 바이알을 65 ℃ 에서 16 시간 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 최소 부피의 H2O (2 - 3 mL) 중에 용해시켰다. 빙초산 (AcOH) 을 사용하여 상기 혼합물을 pH 3 으로 산성화하였다. 수득한 침전물을 수합하고, 진공에서 완전히 건조시킴으로써 244 mg (수율 62%) 을 수득하였다.
단계 3. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 (3-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 1.05 mmol, 1 당량) 및 무수 DMF (10 mL) 를 첨가하였다. 5-모르폴린-4-일-니코틴산 (0.24 g, 1.15 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.68 g, 0.91 mL, 5.2 mmol, 5 당량) 및 HATU (0.48 g, 1.26 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 중에서 취하고, H2O (20 mL), LiCl 포화 수용액 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-100% 구배 (EtOAc/헵탄) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 250 mg (수율 57%) 을 수득하였다.
단계 4. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 {3-[(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.61 mmol, 1 당량) 및 무수 DCM (3 mL) 을 첨가하였다. 반응 바이알을 0 ℃ 로 냉각하고, 1,4-디옥산 중의 HCl (0.75 mL, 4 M, 3 mmol, 5 당량) 을 격렬한 교반하에 적가하였다. 교반을 16 시간 지속하고, 25 ℃ 로 평형화하였다. 반응 물질을 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 재용해시키고, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 진공에서 완전히 건조시킴으로써 214 mg 을 수득하였다. 물질을 정제 없이 다음 합성 단계에서 수행하였다.
단계 5. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.14 g, 0.61 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (10 mL) 를 첨가하였다. 이후, 디이소프로필에틸아민 (0.24 g, 0.32 mL, 1.8 mmol, 3 당량) 을 첨가한 후, 아민 (0.21 g, 0.67 mmol, 1.1 당량) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 의 캡핑 바이알에서 16 시간 교반하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (30 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL), H2O (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-85% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 116 mg 을 수득하였다. LCMS (ESI) 499.2 (M+H).
단계 6. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-{3-[(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.12 g, 0.24 mmol, 1 당량) 및 THF (2 mL) 및 2-프로판올 (2 mL) 을 첨가하였다. 이후, 대략 동일 부피 (즉; 2 mL) 의 진한 수산화암모늄 수용액 (28-30% 용액) 을 첨가하고, 교반을 주말에 걸쳐 (x 96 시간) 지속하였다. 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 그 침전물을 수합하고, 진공에서 완전히 건조시켰다. 물질은 분취 HPLC 를 통한 추가 정제를 필요로 하였다. 단리된 물질을 THF (1 mL), iPrOH (1 mL) 및 DMSO (1 mL) 중에 재용해시켜 그에 진한 수산화암모늄 수용액 (28-30%) (1 mL) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 36 시간 가열하였다. H2O (10 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 백색 침전물을 수합하고, 진공에서 완전히 건조시킴으로써 50.2 mg (수율 45%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 484.2 (M+H).
실시예 353
4-{3- 메톡시 -1-[3-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [492 (M+1)].
Figure pct00234
실시예 356
4-{3-알릴- 메틸아미노 -1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [495 (M+1)].
실시예 358
4-[1-(3- 벤조일아미노 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 412
실시예 359
4-(1-{3-[(2- 메틸 -푸란-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 416
실시예 360
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [573.2 (M+1)].
Figure pct00235
실시예 361
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [517 (M+1)].
실시예 362
4-{3-[(2- 피롤리딘 -1-일-피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
실온에서의 자석 교반 막대를 갖는 10-mL 마이크로파-정격 바이알에 4-{3-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (0.05 g, 0.115 mmol, 1 당량), t-BuOH (2 mL), DMSO (1 mL) 및 피롤리딘 (0.1 mL, 1.15 mmol, 10 당량) 을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 조건 (50 W, 3 분 램프, 110 ℃, STND, 1 시간 유지 시간) 하에 가열한 후, 또 다른 분취량의 피롤리딘 (0.1 mL) 을 첨가한 다음 마이크로파처리하였다 (70 W, 3 분 램프, 140 ℃, STND, 1 시간 유지 시간). 반응물을 물 (20 mL) 로 희석하고, DCM (3 x 30 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-30% 구배 (EtOAc/EtOAc 중 10% MeOH) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 25 mg (수율 49%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 468 (M+H).
실시예 363
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드)
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [487 (M+1)].
실시예 365
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [553 (M+1)]
실시예 366
4-{3-히드록시-1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [442.1 (M+1)].
실시예 367
4-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-1- 페닐 - 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 20 mL 신틸레이션 바이알을 4-(2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 염 (32 mg, 0.1 mmol), EtOH (5 mL) 및 Et3N (0.03 mL, 0.2 mmol) 로 충전하였다. 아민이 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이후, AcOH (10 방울) 이후 아세트알데히드 (0.1 mL, 2.0 mmol) 다음에는 NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 1 N NaOH (20 mL) 를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, EtOAc (25 mL) 로 희석하고, 상을 분리시켰다. 수성물을 EtOAc (25 mL) (×2) 로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 물질을 DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.1)] 으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 양: 15 mg, 수율 40%. LCMS (ESI) 350 (M+H).
실시예 370
4-{1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 메톡시 - 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [456 (M+1)].
실시예 371
4-(1-{3-[(5- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 428
실시예 379
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [474 (M+1)].
실시예 385
4-[3-(3- 디메틸아미노메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
38 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.84 분 (방법 C), LCMS: 455 (M+H).
실시예 386
4-{3-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
31 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.89 분 (방법 C), LCMS: 485 (M+H).
실시예 390
4-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
38 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.24 분 (방법 C), LCMS: 440 (M+H).
실시예 391
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [505 (M+1)].
실시예 392
4-{1-[3-(2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [545.0 (M+1)].
실시예 394
4-(1-{3-[(5-이소프로필-1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 444
실시예 396
6- 벤질옥시 -4-(2- 메틸아미노 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
교반 막대가 구비된 신틸레이션 바이알을 [2-(6-벤질옥시-8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-2-페닐-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (81 mg, 0.15 mmol) 및 THF (3 mL) 로 충전하였다. 이후, 디옥산 (3 mL) 중의 4 M HCl 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 백색 침전물이 형성되고, LCMS 가 SM 의 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 Et2O (30 mL) 로 희석하고, 그 침전물을 여과지를 통해 여과하고, Et2O (30 mL) 로 세정하였다. 고체를 진공하에 건조시켰다. 수득한 양: 50 mg, 0.12 mmol, 수율 78%. LCMS (ESI) 428 (M+H).
실시예 399
4-{1-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [545.0 (M+1)].
실시예 402
4-{3-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
42.7 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.98 분 (방법 C), LCMS: 402 (M+H).
실시예 403
4-{3- 메톡시 -1-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }-퀴 나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [492 (M+1)].
실시예 404
4-[3-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
37 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.41 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
실시예 405
4-(1-{3-[5(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3- 메톡시 -프로필아미노)- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [486 (M+1)].
실시예 414
4-(1-{3-[(2- 메톡시 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 443
실시예 418
4-{1-[3-(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [531.0 (M+1)].
실시예 421
4-(1-{3-[(1- 메틸 -1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 415
실시예 422
4-{1-[3-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [531.0 (M+1)].
실시예 423
4-{3-[(6- 메톡시 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-벤질아민 (5 g, 41 mmol, 1 당량) 및 무수 DCM (150 mL) 을 첨가하였다. 이후, DIEA (10.6 g, 14.3 mL, 82 mmol, 2 당량) 를 첨가하고, 반응 용기를 0 ℃ 로 냉각하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.8 g, 45 mmol, 1.1 당량) 를 무수 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 반응 용기에 빠르게 적가하였다. 이후, 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 평형화시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시킴으로써 10.8 g 을 수득하였다.
단계 2. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 (3-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.75 mmol, 1 당량) 및 무수 DMF (25 mL) 를 첨가하였다. 2-메톡시-피리딘-5-카르복실산 (1.14 g, 7.4 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (4.36 g, 5.9 mL, 33.7 mmol, 5 당량) 및 HATU (3.08 g, 8.1 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 중에서 취하고, 물 (30 mL), LiCl 포화 수용액 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-50% 구배 (EtOAc/헵탄) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 1.60 g (수율 68%) 을 수득하였다.
단계 3. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 {3-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.66 g, 4.7 mmol, 1 당량) 및 무수 DCM (20 mL) 을 첨가하였다. 반응 바이알을 0 ℃ 로 냉각하고, 1,4-디옥산 중의 HCl (5.9 mL, 4 M, 23.8 mmol, 5 당량) 을 격렬한 교반하에 적가하였다. 교반을 밤새 지속하고, 25 ℃ 로 평형화시켰다. 반응 물질을 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올 (15 mL) 중에 재용해시키고, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 진공에서 완전히 건조시켰다. 물질을 정제 없이 다음 합성 단계에서 수행함으로써 1.6 g 을 수득하였다. LCMS (ESI) 258 (M+H).
단계 4. 질소 분위기하의 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.67 mmol, 1 당량) 및 무수 THF (8 mL) 를 첨가하였다. 이후, 디이소프로필에틸아민 (0.26 g, 0.35 mL, 2 mmol, 3 당량) 을 첨가한 후, N-(3-아미노메틸-페닐)-6-메톡시니코틴아미드 (0.19 g, 0.74 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 의 캡핑 바이알에서 96 시간 교반하에 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 0-90% 구배 (EtOAc/DCM) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피 (ISCO CombiFlash) 로 정제함으로써 181 mg (수율 60%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 444.2 (M+H).
단계 5. 25 ℃ 에서의 자석 교반 막대를 갖는 40-mL 바이알에 4-{3-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.4 mmol, 1 당량) 및 THF (2 mL) 및 2-프로판올 (2 mL) 을 첨가하였다. 이후, 대략 동일 부피 (즉; 2 mL) 의 진한 수산화암모늄 수용액 (28-30% 용액) 을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 그 침전물을 수합하고, 분취 HPLC 를 통해 추가 정제함으로써 백색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다 (13.9 mg) LCMS (ESI) 429.2 (M+H).
실시예 425
4-{1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
DMF 중의 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (26.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀산 클로라이드 (35.01 mg; 0.14 mmol; 0.90 당량), 4-{[1-(3-아미노페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (41.33 mg; 0.13 mmol; 0.88 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.07 ml; 0.38 mmol; 2.50 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 HPLC 로 정제함으로써 수율 28% 로 20 mg 의 표제 생성물을 수득하였다. MS (M+1) 460
실시예 426
4-{1-[3-(4- 디에틸아미노 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 483.
실시예 427
4-[3-( 벤조티아졸 -2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-벤조티아졸로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
22.1 mg, 체류 시간 = 2.29 분 (방법 C), LCMS: 427 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00236
실시예 429
4-{3-[3-(3- 메톡시 - 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
57 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.41 분 (방법 C), LCMS: 486 (M+H).
실시예 430
4-{3-[3-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) [2-(3-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐카르바모일 }-페녹시)-에틸]- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
12 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.68 분 (방법 C), LCMS: 571 (M+H).
b) 12 mg (0.11 mmol ) [2-(3-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]-페닐카르바모일}- 페녹시 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 2 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 88 μl 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 디옥산으로 세정하였다.
8 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.88 분 (방법 C), LCMS: 471 (M+H).
실시예 434
4-{3-[(5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 456
실시예 437
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(2,5- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [505 (M+1)].
실시예 440
4-[((1R)-1-{3-[(3- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )아미노] 페닐 }에틸)아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
건조 피리딘 (50 mL) 중의 4-{[(1R)-1-(3-아미노페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (2.0 g, 6.51 mmol) 의 현탁물을 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.51 g, 8.01 mmol, 1.23 당량) 로 처리하고, 그 내용물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 물 (1000 mL) 에 서서히 첨가하고, 백색 침전물을 여과하고, 물 (300 mL) 로 세정하고, 35 ℃ 에서 진공하에 건조시킴으로써 수율 98% 로 표제 화합물을 수득하였다 (2.93 g).
실시예 442
4-(1-{3-[(푸란-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 402
실시예 446
4-{1-[3-(4-모르폴린-4-일- 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 497
실시예 450
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-디메틸아미노- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [499 (M+1)].
실시예 452
4-(1-{3-[(1- 옥시 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 429
실시예 456
4-(1-{3-[(5- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -푸란-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 484
실시예 458
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [499 (M+1)].
실시예 461
4-(1-{3-[(1- 옥시 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 429
실시예 462
4-{3- 메톡시 -1-[3-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
건조 DMF (1 mL) 중의 4-{[1-(3-아미노페닐)-3-메톡시프로필]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 (50.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 당량), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 mg; 0.16 mmol; 1.10 당량) 및 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (22 mg; 0.16 mmol; 1.10 당량) 의 혼합물에 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (33 mg; 0.16 mmol; 1.10 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.08 ml; 0.43 mmol; 3.00 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 미정제물을 역상 HPLC 로 정제함으로써 수율 34% 로 26 mg 의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 463
4-(1-{3-[(2- 에톡시 -피리딘-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 457
실시예 471
4-(1-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤조일아미노 ]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 510
실시예 475
4-{1-[3-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 496
실시예 476
4-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
57 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.09 분 (방법 C), LCMS: 564 (M+H).
실시예 477
2-{3-[1-(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-에틸]- 페닐아미노 }- 옥사졸 -5-카르복실산
2-{3-[1-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-페닐아미노}-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 4-{[1-(3-아미노페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드 및 에틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트로 개시되는 실시예 549 에 따라 제조하였다. LCMS (M+1) 447.
1 N NaOH 를 사용하여 에스테르를 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가수분해함으로써 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (M+1) 419.
실시예 490
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [589 (M+1)].
실시예 493
4-{3-디메틸아미노-1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [517 (M+1)].
실시예 496
4-{4-[(5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 477
실시예 497
4-[3-(2,4- 디메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
52 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.42 분 (방법 C), LCMS: 458 (M+H).
실시예 499
4- 벤질아미노 -5- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 1 DMF (3 mL) 중의 2-아미노-6-메톡시-벤조산 (0.167 g, 0.1 mmol) 의 용액에 NBS (0.177 g, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3 mL) 로 희석하고, 레지오 (regio) 이성질체 함유 미정제물을 용리액으로서 물/MeOH (0.1% TFA) 를 이용하는 분취 HPLC 로 정제함으로써 생성물 (0.08 g, 33%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 246 (M+H);
단계 2-3 은 실시예 76 의 절차에 따른다.
단계 4 40 ml 신틸레이션 바이알에 4-벤질아미노-5-메톡시-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (0.55 g, 0.187 mmol) 을 DMSO (12.0 mL) 및 MeOH (8.0 mL) 중에서 취하였다. 물 (2.0 mL) 중의 K2CO3 (0.258 g, 1.87 mmol) 을 첨가한 후, H2O2 (0.212 g, 1.87 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하고, 농축시켰다. 물 (2.0 mL) 을 첨가하고, 수득한 고체 생성물을 여과함으로써 목적하는 중간체 (0.032 g, 56%) 를 수득하였다.
단계 5 표제 화합물을 실시예 76 의 절차에 따라 합성하였다. LCMS (ESI) 309 (M+H)
실시예 501
4-{3-[(2-아미노-티아졸-4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) (4-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐카르바모일 }-티아졸-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
64 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.51 분 (방법 C), LCMS: 520 (M+H).
b) 64 mg (0.12 mmol) 의 (4-{3-[(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-메틸]-페닐카르바모일}-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 1.0 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 620 μl 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 증발건조시켰다.
52 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.84 분 (방법 C), LCMS: 420 (M+H).
실시예 503
6-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-4-(2- 메틸아미노 -1- 페닐 - 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
단계 1. 교반 막대가 구비된 신틸레이션 바이알을 [2-(8-카르바모일-6-히드록시-퀴나졸린-4-일아미노)-2-페닐-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.25 mmol), (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3 (244 mg, 0.75 mmol) 및 Bu4NI (10 mg) 로 충전하였다. 상기 혼합물에 건조 DMF (4 mL) 를 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 18 시간 후, LCMS 는 SM 의 소모를 나타냈다. 상기 혼합물을 EtOAc (30 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 에 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성물을 EtOAc (30 mL) (×2) 로 추출하였다. EtOAc 상을 포화 LiCl (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 물질을 구배가 0 에서 50% 의 칵테일인 DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.1)] 로 용리하는 12 g 실리카 카트리지를 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 양: 67 mg, 0.13 mmol, 수율 53%. LCMS (ESI) 370 (M+H).
단계 2. 표제 화합물을 실시예 184 의 절차에 따라 합성하였다. LCMS (ESI) 423 (M+H).
실시예 506
4-{3-[(1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
22 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.23 분 (방법 C), LCMS: 437 (M+H).
실시예 507
4-[3-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 481
실시예 510
4-{3- 메톡시 -1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }-퀴 나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [504 (M+1)].
실시예 512
4-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 446
실시예 524
4-{1-[3- 벤조일아미노 - 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [495.2 (M+1)].
실시예 525
4-[3-(4- 메톡시 -3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
33 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.58 분 (방법 C), LCMS: 496 (M+H).
실시예 526
4-{1-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 549 에 따라 제조하였다. LC MS (M+1) 453.
실시예 527
{2-[8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-2-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [620 (M+1)].
실시예 529
4-{2-히드록시-1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [506.1 (M)].
중간체 4-[1-(3-아미노-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 실시예 529 의 제조에 사용하였다.
이를 메틸 4-클로로퀴나졸린-8-카르복실레이트 및 2-아미노-2-(3-니트로-페닐)-에탄올 (반응식 4) 을 사용함으로써 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-메톡시-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복사미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 538
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-히드록시-프 로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
단계 a: (1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-히드록시-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
529 mg (3.4 mmol) 5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르복실산을 9 ml THF 중에 현탁시키고, 834 mg (3.4 mmol) EEDQ 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 9 ml THF 중에 용해시킨 900 mg (3.4 mmol) [1-(3-아미노-페닐)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발건조시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N NaOH, 10% 시트르산 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다.
1.37 g, 투명 오일.
체류 시간 = 2.56 분 (방법 C), LCMS: 301 (M-boc+H).
단계 b: 5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산 [3-(1-아미노-3-히드록시-프로필)- 페닐 ]-아미드:
1.5 g (0.31 mmol) (1-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 40 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 15 ml 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 디옥산으로 세정하였다. 상기 잔류물에 0.1 N NaOH 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다.
700 mg, 투명 오일.
체류 시간 = 1.84 분 (방법 C), LCMS: 301 (M+H).
단계 c 및 d 를 실시예 743 에 기재된 바대로 수행함으로써 4-(1-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-히드록시-프로필아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 수득하였다:
700 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.07 분 (방법 C), LCMS: 472 (M+H).
Figure pct00238
실시예 539
4-[3-(피리딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
단계 a:
1 g (8.4 mmol) 3-아미노벤조니트릴 및 844 μl 2-브로모피리딘을 혼합하고, 175 ℃ 로 서서히 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 그 잔류물을 100 ml 디클로로메탄 및 50 ml 수중에 용해시켰다. 1 N NaOH 를 사용하여 pH 를 8-9 로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 추자 정제 없이 사용하였다.
1.55 g, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 C), LCMS: 196 (M+H).
단계 b, c 및 d: 상기 단계들을 실시예 743 의 단계 c, d, e 에 대해 기재된 바와 같이 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
25 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 1.69 분 (방법 C), LCMS: 371 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00239
실시예 540
4-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 120 ℃ 에서 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리딘으로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다.
14 mg, 황색 고체.
체류 시간 = 2.31 분 (방법 C), LCMS: 439 (M+H).
Figure pct00240
실시예 541
2-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐아미노 }-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 545 에 따라 제조하였다.
21.1 mg, 체류 시간 = 2.34 분 (방법 C), LCMS: 449 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00241
실시예 542
4-{4-히드록시-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 부틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
단계 a: 톨루엔-4-술폰산 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3-니트로- 페닐 )-프로필 에스테르:
2 g (6.75 mmol) [3-히드록시-1-(3-니트로-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 10 ml 디클로로메탄 및 1.4 ml (20.1 mmol) 트리에틸아민 중에 용해시켰다. 빙냉하에, 5 ml 디클로로메탄 중의 1.54 g (8.10 mmol) 톨루엔 술폰산 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 및 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml 물 및 30 ml 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
3.05 g, 체류 시간 = 3.35 분 (방법 C), LCMS: 351 (M-boc+H).
단계 b: [3- 시아노 -1-(3-니트로- 페닐 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
1.88 g (4.16 mmol) 톨루엔-4-술폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-니트로-페닐)-프로필 에스테르를 5 ml DMF 중에 용해시키고, 306 mg (6.24 mmol) 시안화나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml 물에 붓고, 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1.5 g, 황백색 고체, 체류 시간 = 2.86 분 (방법 C), LCMS: 206 (M-boc+H).
단계 c: 4-아미노-4-(3-니트로- 페닐 )-부티르산:
1.5 g (4.3 mmol) [3-시아노-1-(3-니트로-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 3.2 ml 진한 HCl 을 밀폐 용기에서 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고, 그 침전물을 여과하였다.
570 mg, 황백색 고체, 체류 시간 = 1.50 분 (방법 C), LCMS: 225 (M+H).
단계 d: 4-아미노-4-(3-니트로- 페닐 )-부티르산 메틸 에스테르:
680 mg (2.49 mmol) 4-아미노-4-(3-니트로-페닐)-부티르산을 5 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 635 μl (8.75 mmol) 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 메탄올을 첨가하고, 다시 증발건조시켰다.
650 mg, 황백색 고체, 체류 시간 = 1.82 분 (방법 C), LCMS: 239 (M+H).
단계 e: 4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3-니트로- 페닐 )-부티르산 메틸 에스테르:
650 mg (2.25 mmol) 4-아미노-4-(3-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스테르를 20 ml THF 및 1.25 ml (9.0 mmol) 트리에틸아민 중에 현탁시켰다. 5 ml THF 중의 디-tert-부틸디카르보네이트의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수중에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
785 mg, 오일, 체류 시간 = 2.99 분 (방법 C), LCMS: 239 (M-boc+H).
단계 f: [4-히드록시-1-(3-니트로- 페닐 )-부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 환원제로서 DIBAL 을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
122 mg, 황색 오일, 체류 시간 = 2.66 분 (방법 C), LCMS: 211 (M-boc+H).
단계 g: [1-(3-아미노- 페닐 )-4-히드록시-부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 메탄올 중의 수소 및 Pd/C 를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
104 mg, 황색 오일, 체류 시간 = 1.88 분 (방법 C), LCMS: 164 (M-boc+H).
단계 h: {4-히드록시-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-부틸}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르를, 1-(3-아미노-페닐)-4-히드록시-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-메톡시벤조산 및 EEDQ 를 사용하여 실시예 538 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
40 mg, 황색 오일, 체류 시간 = 2.73 분 (방법 C), LCMS: 315 (M-boc+H).
단계 i 내지 l 을 실시예 538 (단계 b) 및 743 (단계 c 및 d) 에 기재된 바와 같이 수행하여 4-{4-히드록시-1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 부틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드를 수득하였다:
21 mg, 황백색 고체, 체류 시간 = 2.21 분 (방법 C), LCMS: 486 (M+H).
생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
Figure pct00242
실시예 543
4-{3-[(4,5,6,7- 테트라히드로 - 피라졸로[1,5-a]피라진 -3-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) 3-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐카르바모일 }-6,7-디히드로-4H- 피라졸로[1,5-a]피라진 -5- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
37 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.39 분 (방법 C), LCMS: 543 (M+H).
b) 37 mg (0.56 mmol) 3-{3-[(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-메틸]-페닐카르바모일}-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1.5 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 280 μl 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 증발건조시켰다.
30 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.69 분 (방법 C), LCMS: 443 (M+H).
실시예 543
4-{3-[(1H-인돌-6-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
33 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.24 분 (방법 C), LCMS: 437 (M+H).
실시예 544
4-(1-{3-[(2,2- 디플루오로 - 시클로프로판카르보닐 )-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 412
실시예 545
4-[3-(티아졸-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
50 mg (0.11 mmol) 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드를 2.7 ml 물 및 0.3 ml 에탄올 중에 현탁시켰다. 13.3 μl 진한 HCl 을 첨가하고, 9.6 μl (0.11 mmol) 32-브로모티아졸을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 용기에서 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH 를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 분취 HPLC 를 이용하여 미정제 혼합물을 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
6.0 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 1.77 분 (방법 C), LCMS: 377 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00243
실시예 546
4-{3-[(3-아미노-1H- 피라졸 -4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
15.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.80 분 (방법 C), LCMS: 403 (M+H).
Figure pct00244
실시예 548
4-[3-(5- 아미노메틸 -티아졸-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) 4-{3-[5-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-티아졸-2- 일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 545 에 따라 제조하였다.
24 mg, 체류 시간 = 2.22 분 (방법 C), LCMS: 536 (M+H).
생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
b) 24 mg (0.04 mmol) 4-{3-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-티아졸-2-일아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 트리플루오로아세트산 염을 1 ml 에탄올 중에 용해시키고, 10 μl (0.21 mmol) 히드라진 수화물로 처리하였다. 상기 혼합물을 밀폐 용기에서 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 추가적인 40 μl 히드라진 수화물을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 분취 HPLC 를 이용하여 미정제 생성물을 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
6.0 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 1.77 분 (방법 C), LCMS: 377 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00245
실시예 549
4-[3-(4- 시아노 -피리딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
50 mg (0.15 mmol) 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 21 mg (0.11 mmol) 2-클로로-4-시아노피리딘을 200 μl NMP 중에 용해시키고, 200 ℃ 에서 3 시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 분취 HPLC 를 이용하여 반응 혼합물을 직접 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
4.2 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 2.14 분 (방법 C), LCMS: 396 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
실시예 550
4-[2- 플루오로 -3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 3-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 및 4-메톡시-벤조산으로부터 개시되는 실시예 4-{3-[(4-메톡시-벤조일)-메틸-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드에 따라 제조하였다:
109 mg, 백색 고체, 체류 시간 = 2.24 분 (방법 C), LCMS: 446 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.14 (t, J = 5.4, 1H), 8.59 (b, 2H), 8.54 (d, J = 8.0, 1H), 7.97 (d, J = 8.7, 2H), 7.78 (b, 1H), 7.66 (t, J = 7.8, 1H), 7.50 (t, J = 7.2, 1H), 7.22 (t, J = 6.8, 1H), 7.12 (dd, J = 17.2, 9.4, 1H), 7.06 (d, J = 8.7, 2H), 4.89 (d, J = 5.3, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예 551
4-{3-[(4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 인다졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
40.6 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.29 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
실시예 552
4-{3-[(1H-인돌-7-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
39 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.24 분 (방법 C), LCMS: 437 (M+H).
실시예 553
4-{3-[4-(1H- 이미다졸 -2-일)- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
14.4 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.82 분 (방법 C), LCMS: 464 (M+H).
실시예 554
4-[3-(3- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
37 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.35 분 (방법 C), LCMS: 497 (M+H).
실시예 555
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3- 메틸아미노 - 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
메탄올 중의 메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 744 에 따라 제조하였다.
6 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.93 분 (방법 C), LCMS: 485 (M+H).
실시예 556
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 4-(1-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드에 따라 제조하였다.
9 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.98 분 (방법 C), LCMS: 525 (M+H).
실시예 557
4-{3-[(5- 클로로 -1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
57 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.59 분 (방법 C), LCMS: 471 (M+H).
Figure pct00246
Figure pct00247
실시예 558
4-{3-[(1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
23 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.18 분 (방법 C), LCMS: 437 (M+H).
실시예 559
4-(1-{3-[(2,2- 디플루오로 - 시클로프로판카르보닐 )-아미노]- 페닐 }-3-히드록시-프 로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 538 에 따라 제조하였다.
40 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.97 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
Figure pct00248
실시예 561
4-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
24 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.23 분 (방법 C), LCMS: 456 (M+H).
Figure pct00249
실시예 562
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 744 에 따라 제조하였다.
9 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.03 분 (방법 C), LCMS: 539 (M+H).
실시예 563
4-{3-[(1- 메틸 -1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
22 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.33 분 (방법 C), LCMS: 451 (M+H).
실시예 564
6- 히드록시메틸 -4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
DCM 중의 4-[(3-아미노벤질)아미노]-6-(히드록시메틸)퀴나졸린-8-카르복사미드 히드로클로라이드 (20 mg; 0.06 mmol; 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.03 ml; 0.17 mmol; 3.00 당량) 의 반응 혼합물에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (11 mg; 0.06 mmol; 1.10 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. HPLC 로 정제함으로써 표제 화합물 (18 mg, 수율 71%) 을 수득하였다. MS (M+1) 458.
실시예 566
4-{3-[(1H-인돌-4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
23 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.17 분 (방법 C), LCMS: 437 (M+H).
실시예 567
4-((R)-1-{3-[(2,2-디메틸- 시클로프로판카르보닐 )-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 404.
실시예 568
4-[3-(4- 히드록시메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
16.7 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 1.98 분 (방법 C), LCMS: 428 (M+H).
실시예 569
4-[3-(4- 메틸 -피리딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-브로모-4-메틸-피리딘으로 개시되는 실시예 549 에 따라 제조하였다:
8.4 mg, 체류 시간 = 1.80 분 (방법 C), LCMS: 385 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00250
실시예 570
6- 클로로 -4-(1-{3-[(6- 메틸 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )-퀴나졸린-8- 카르복실산아미드 .
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 461.
실시예 572
4-(1-{3-[(1- 트리플루오로메틸 - 시클로프로판카르보닐 )-아미노]- 페닐 }-에틸 아미노)- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 444
실시예 574
4-[3-(5- 시아노메틸 -피리딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 (6-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴로 개시되는 실시예 616 에 따라 제조하였다.
13 mg, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 C), LCMS: 410 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00251
실시예 575
4-{3-[(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
32 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.79 분 (방법 C), LCMS: 438 (M+H).
실시예 577
6-(1,2-디히드록시-에틸)-4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 MS: (M+1): 488
표제 화합물을 실시예 564 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 4-(3-아미노- 벤질아미노 )-6-(1,2-디히드록시-에틸)- 퀴나졸린 -8- 카르 복실산 아미드를 실시예 577 의 제조에 사용하였다.
수조로 냉각시키면서 메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (5.00 g; 24.49 mmol; 1.00 당량) 를 황산 (50.00 ml; 938.01 mmol; 38.31 당량) 중에 용해시켰다. 이후, N-요오도숙신아미드 (44.07 g; 195.90 mmol; 8.00 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 40 ℃ 로 가열하고, 동일 온도에서 8 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH 의 저온 용액에 부었다. 50 ml 5%-NaS2SO3 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물 메틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트를 여과함으로써 백색 고체 (3.5 g, 43.5%) 를 수득하였다.
MeCN (5.00 ml) 중의 메틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1.00 g; 3.03 mmol; 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.54 ml; 3.03 mmol; 1.00 당량) 의 혼합물에 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (1.38 g; 6.06 mmol; 2.00 당량) 를 첨가한 후, 인 옥시클로라이드 (1.39 ml; 15.15 mmol; 5.00 당량) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 파쇄 얼음 함유 2 N NaOH 용액 (22 ml) 에 부었다. 여과하고, 물로 세정하고, 수율 80% 로 850 mg 의 4-클로로-6-요오도-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 수합하였다.
아세토니트릴 (10.00 ml) 중의 메틸 4-클로로-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (884 mg; 2.54 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.14 ml; 6.34 mmol; 2.50 당량) 및 tert-부틸 [3-(아미노메틸)페닐]카르바메이트 (592 mg; 2.66 mmol; 1.05 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-요오도퀴나졸린-카르복실레이트를 여과하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세정함으로써 수율 79% 의 1.08 g 을 수득하였다.
디옥산 중의 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (110 mg; 0.21 mmol; 1.00 당량), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (8.45 mg; 0.02 mmol; 0.10 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.31 mg; 0.01 mmol; 0.05 당량) 및 트리부틸(비닐)주석 (0.07 ml; 0.25 mmol; 1.20 당량) 의 혼합물을 100 ℃ 의 밀봉 튜브에서 마이크로파로 5 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 20% KF 용액으로 세정하고, 여과하고, 그 여과물을 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 농축시킨 후, 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-비닐퀴나졸린-8-카르복실레이트를 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 수율 67% 로 60 mg 을 수득하였다.
아세톤 (8.00 ml) 및 물 (1.00 ml) 중의 메틸 4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤질}아미노)-6-비닐퀴나졸린-8-카르복실레이트 (60.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (48.53 mg; 0.41 mmol; 3.00 당량) 및 20 ul 의 오스뮴 테트록시드 (2-메틸 2-프로판올 중 2.5 중량% 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, HPLC 로 생성물을 정제함으로써 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(1,2-디히드록시에틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트를 수득하였다. 62 mg, 수율 95%. MS (M+1) 467
메탄올 중의 tert-부틸 [3-({[8-(아미노카르보닐)-6-(1,2-디히드록시에틸)퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (25.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 당량) 의 용액에 디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (0.14 ml; 4.00 M; 0.55 mmol; 10.00 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발해냄으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+1) 354.
실시예 578
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-피페라진-1-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) 4-(3-(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-3-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 744 에 따라 제조하였다.
55 mg, 황색 오일.
체류 시간 = 2.27 분 (방법 C), LCMS: 640 (M+H).
b) 55 mg (0.56 mmol) 4-(3-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-3-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 1.0 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 350 μl 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세정하였다.
27 mg, 황색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.89 분 (방법 C), LCMS: 540 (M+H).
Figure pct00252
실시예 579
4-[1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로필아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 744 에 따라 제조하였다.
7 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.96 분 (방법 C), LCMS: 554 (M+H).
실시예 580
4-[3-(4-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
67 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.59 분 (방법 C), LCMS: 551 (M+H).
실시예 581
2-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐아미노 }- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
표제 화합물을 120 ℃ 에서 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
10 mg, 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.22 분 (방법 C), LCMS: 433 (M+H).
실시예 582
4-{3-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
14.2 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.15 분 (방법 C), LCMS: 495 (M+H).
실시예 583
4-[3-(1',2',3',4',5',6'- 헥사히드로 -[3,4'] 바이피리디닐 -6- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
단계 a: 6-(3- 시아노 - 페닐아미노 )-3',4',5',6'- 테트라히드로 -2'H-[3,4'] 바이피리디닐 -1'- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:
88 mg (0.31 mmol) 6-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 37 mg (0.31 mmol) 3-아미노벤조니트릴에 1 ml THF 를 첨가하였다. 질소 분위기하에, 241 μl (1.42 mmol) 나트륨 비스(트리메틸실릴)-아미드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 20 분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
23 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.59 분 (방법 C), LCMS: 379 (M+H).
단계 b-d 를 실시예 743 에서와 같이 수행함으로써 6-{3-[(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 디옥산 중의 HCl 로 t-부톡시카르보닐기를 탈보호함으로써 표제 생성물로 전환시켰다.
10 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.65 분 (방법 C), LCMS: 454 (M+H).
실시예 585
4-{3-[3-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
58 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.32 분 (방법 C), LCMS: 480 (M+H).
Figure pct00253
실시예 587
4-{1-[3-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로피오닐아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 454
실시예 588
4-[3-(3-모르폴린-4-일- 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
14.1 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.16 분 (방법 C), 체류 시간 = 2.16 분 (방법 C), LCMS: 483 (M+H).
Figure pct00254
실시예 590
4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]-6- 메틸아미노메틸 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
1,2-디메톡시에탄 (1.00 ml) 중의 6-(히드록시메틸)-4-({3-[(4-메톡시벤조일)아미노]벤질}아미노)퀴나졸린-8-카르복사미드 (12.40 mg; 0.03 mmol; 1.00 당량) 의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.00 ml; 0.04 mmol; 1.50 당량) (1.0 M 용액) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 메틸 아민 (0.07 ml; 2.00 M; 0.14 mmol; 5.00 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 로 정제함으로써 목적하는 생성물을 수합하였다. MS (M+1) 471.
실시예 592
4-{3-[(1- 메틸 -1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
10 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.36 분 (방법 C), LCMS: 451 (M+H).
실시예 595
4-[3-(6- 메톡시 - 벤조티아졸 -2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-6-메톡시-벤조티아졸로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
6.5 mg, 체류 시간 = 2.33 분 (방법 C), LCMS: 457 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00255
실시예 597
4-(1-{3-[(2,2- 디플루오로 - 시클로프로판카르보닐 )-아미노]- 페닐 }-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 744 에 따라 제조하였다.
8 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.89 분 (방법 C), LCMS: 495 (M+H).
실시예 600
4-(1-{3-[(6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산아미드 .
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 429
실시예 601
4-{1-[3-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로피오닐아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 418
실시예 602
4-[3-(7- 메틸 -이소퀴놀린-1- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 120 ℃ 에서 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린으로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
12 mg, 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.01 분 (방법 C), LCMS: 435 (M+H).
실시예 605
4-{3-[(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
9.4 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.95 분 (방법 C), LCMS: 438 (M+H).
실시예 606
4-((R)-1-{3-[(1-에틸- 피롤리딘 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 433.
실시예 609
4-{3-[3-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
41 mg (0.1 mmol) 4-[3-(3-히드록시-벤조일아미노)-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 97 mg (0.3 mmol) Cs2CO3 및 15 mg (0.11 mmol) 1-브로모-2-메톡시-에탄을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
15.9 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.26 분 (방법 C), LCMS: 472 (M+H).
Figure pct00256
실시예 610
4-{3-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
17.0 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.94 분 (방법 C), LCMS: 499 (M+H).
실시예 611
4-[3-(9H-퓨린-6- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 6-클로로-9H-퓨린으로 개시되는 실시예 549 에 따라 제조하였다. 반응 조건: 120 ℃ 에서 3 시간 마이크로파:
22 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.75 분 (방법 C), LCMS: 412 (M+H).
실시예 612
6-[(2- 디에틸아미노 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 590 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 556.
실시예 614
4-{3-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 609 에 따라 제조하였다.
13 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.40 분 (방법 C), LCMS: 472 (M+H).
Figure pct00257
실시예 616
4-[3-(1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 개시되는 실시예 549 에 따라 제조하였다. 반응 조건: 120 ℃ 에서 10 시간 동안 마이크로파:
21 mg, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 C), LCMS: 425 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00258
실시예 618
4-[5-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
4-[5-(4-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 5-아미노-2-메틸-벤조니트릴 및 4-메톡시-벤조산으로 개시되는 실시예 4-{3-[(4-메톡시-벤조일)-메틸-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드에 따라 제조하였다:
41 mg, 백색 고체, 체류 시간 = 2.27 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00259
실시예 619
4-[3-(피리미딘-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 120 ℃ 에서 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-피리미딘으로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
4 mg, 체류 시간 = 1.90 분 (방법 C), LCMS: 372 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
실시예 622
4-{3-[2-(5- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)- 아세틸아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산아미드 .
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 484
실시예 624
4-{3-[(5- 클로로 -1H- 인다졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
12.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.51 분 (방법 C), LCMS: 472/474 (M+H).
실시예 625
4-(1-{3-[(2-모르폴린-4- 일메틸 -푸란-3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 501
실시예 626
4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]-6-모르폴린-4- 일메틸 - 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 590 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 527.
실시예 628
4-{1-[3-(피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 4-[1-(3-아미노-페닐)-3-피롤리딘-1-일-프로필아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 및 2-클로로-피리딘으로 개시되는 실시예 549 에 따라 제조하였다. LCMS [468.1 (M+1)].
실시예 629
4-{3-[(1-이소프로필-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 447
실시예 630
4-[3-(퀴놀린-2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 120 ℃ 에서 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 2-클로로-퀴놀린으로 개시되는 실시예 684 에 따라 제조하였다:
26 mg, 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.94 분 (방법 C), LCMS: 421 (M+H).
Figure pct00260
실시예 631
4-(1-{3-[(5-옥소- 피롤리딘 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 에틸아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 419
실시예 634
4-{3-[2-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 609 에 따라 제조하였다.
27 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 1.94 분 (방법 C), LCMS: 513 (M+H).
실시예 635
4-{3-[3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 609 에 따라 제조하였다.
3 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.94 분 (방법 C), LCMS: 499 (M+H).
실시예 636
4-{3-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
21.4 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.01 분 (방법 C), LCMS: 513 (M+H).
실시예 637
4-{3-[(5- 브로모 -1H- 인다졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
8.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.54 분 (방법 C), LCMS: 516/518 (M+H).
실시예 638
4-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]-6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 590 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 540.
실시예 642
4-{1-[3-(4- 메틸 -피리딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 549 에 따라 제조하였다. LC MS (M+1) 399.
실시예 645
4-{3-[(5-이소프로필-2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
20.3 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.24 분 (방법 C), LCMS: 430 (M+H).
실시예 646
4-[3-(3- 메틸아미노 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
a) (3-{3-[(8- 카르바모일 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 메틸 ]- 페닐카르바모일 }- 페닐 )- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
59 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.49 분 (방법 C), LCMS: 527 (M+H).
b) 4-[3-(3- 메틸아미노 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
59 mg (0.11 mmol) (3-{3-[(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-메틸]-페닐카르바모일}-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 3 ml 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 560 μl 4 N HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 디옥산으로 세정하였다.
50 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 1.80 분 (방법 C), LCMS: 427 (M+H).
Figure pct00261
실시예 649
4-[3-(2- 메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
15.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.26 분 (방법 C), LCMS: 412 (M+H).
실시예 650
4-[3-(3-디메틸아미노- 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
5.6 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 1.90 분 (방법 C), 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 1.90 분 (방법 C), LCMS: 441 (M+H).
실시예 651
4-[3-(3- 메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
15.7 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.37 분 (방법 C), LCMS: 412 (M+H).
실시예 653
4-[3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
58 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.56 분 (방법 C), LCMS: 484 (M+H).
실시예 655
4-[3-(4- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
24.7 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.41 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
실시예 656
4-[3-( 시클로헥산카르보닐 -아미노)- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
11.2 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.30 분 (방법 C), LCMS: 404 (M+H).
Figure pct00262
실시예 657
4-[3-(4- 아세틸아미노 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
5.2 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.05 분 (방법 C), LCMS: 455 (M+H).
실시예 659
4-{3-[(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
7.8 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.33 분 (방법 C), LCMS: 467 (M+H).
실시예 660
4-[3-(3- 브로모 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
10.2 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.43 분 (방법 C), LCMS: 476/478 (M+H).
실시예 661
4-[3-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
17.2 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.44 분 (방법 C), LCMS: 432/434 (M+H).
Figure pct00263
실시예 663
4-{3-[(피페리딘-3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다. 메탄올 중의 HCl 로 처리함으로써 Boc 보호기를 제거하였다. Boc-탈보호 후, 분취 HPLC 를 이용하여 미정제 생성물을 정제하였다.
5.6 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다. 체류 시간 = 1.72 분 (방법 C), LCMS: 405 (M+H).
실시예 664
4-{3-디메틸아미노-1-[3-( 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [469 (M+1)].
실시예 665
4-[3-(4-모르폴린-4-일- 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
13.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.20 분 (방법 C), LCMS: 483 (M+H).
실시예 666
4-[3-(3,4- 디메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
33 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.18 분 (방법 C), LCMS: 458 (M+H).
실시예 667
4-[3-(3- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
22.3 mg (0.1 mmol) 4-트리플루오로메톡시-벤조산을 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 41.8 mg (0.2 mmol) EDCI, 15.0 mg (0.1 mmol) HOBt 및 48.5 μl (0.4 mmol) 4-메틸모르폴린을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 50 mg (0.1 mmol) 4-(2-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분취 HPLC 를 이용하여 반응 혼합물을 정제하고, 메탄올 중의 과량의 HCl 로 처리함으로써 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 18.3 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.61 분 (방법 C), LCMS: 482 (M+H).
실시예 668
4-[3-(2- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
24.3 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.32 분 (방법 C), LCMS: 428 (M+H).
Figure pct00264
실시예 670
4-[3-(4- 시아노 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
6.9 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.19 분 (방법 C), LCMS: 423 (M+H).
실시예 671
4-[3-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
9.9 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.39 분 (방법 C), LCMS: 432 (M+H).
실시예 672
4-{1-[3-(3- 플루오로 -4-히드록시- 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 446
실시예 673
4-{3-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 609 에 따라 제조하였다. 분취 HPLC 를 이용하여 생성물을 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
7.7 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다.
체류 시간 = 2.19 분 (방법 C), LCMS: 458 (M+H).
Figure pct00265
실시예 674
4-[2- 플루오로 -5-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
4-[2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 및 4-메톡시-벤조산으로 개시되는 실시예 4-{3-[(4-메톡시-벤조일)-메틸-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드에 따라 제조하였다:
5 mg, 백색 고체, 체류 시간 = 2.26 분 (방법 C), LCMS: 446 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
실시예 677
4-{1-[3-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 469
실시예 678
4-[3-(2- 시아노 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
22.2 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.11 분 (방법 C), LCMS: 423 (M+H).
Figure pct00266
실시예 679
4-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. (M+1) 510
실시예 681
4-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
59 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.69 분 (방법 C), LCMS: 500 (M+H).
실시예 682
4-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤조일아미노 ]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
30.8 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.90 분 (방법 C), LCMS: 497 (M+H).
실시예 684
4-[3-(5- 트리플루오로메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
33 mg (0.11 mmol) 4-(3-아미노-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 및 24 mg (0.11 mmol) 2-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸을 500 μl DMF 중에 용해시키고, 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 분취 HPLC 를 이용하여 반응 혼합물을 직접 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
11.0 mg, 황백색 고체. 체류 시간 = 2.15 분 (방법 C), LCMS: 478 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00267
실시예 685
4-{3-[(1H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
3.6 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 1.99 분 (방법 C), LCMS: 388 (M+H).
실시예 686
4-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
15.5 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.14 분 (방법 C), LCMS: 428 (M+H).
Figure pct00268
실시예 689
4-[3-(2- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
18.3 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.20 분 (방법 C), LCMS: 416 (M+H).
실시예 693
4-{(R)-1-[3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 514.
실시예 694
4-{1-[3-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드.
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 495
실시예 695
4-{1-[3- 벤조일아미노 - 페닐 ]-3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [509.2 (M+1)].
실시예 697
4-{1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [525.2 (M+1)].
Figure pct00269
실시예 698
4-{1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3- 아제티딘 -1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [511 (M+1)].
실시예 701
6- 클로로 -4-{1-[3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 425 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (M+1) 495
실시예 703
4-{1-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-3-피페리딘-1-일- 프로필아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [539.2 (M+1)].
실시예 712
4-{1-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2- 메톡시 - 에틸아미노 }- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 462 의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS [521 (M+1)].
실시예 714
4-[3-(4- 클로로 -2,6- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
58 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.42 분 (방법 C), LCMS: 468 (M+H).
실시예 715
4-[3-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
44 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 2.31 분 (방법 C), LCMS: 464 (M+H).
실시예 717
4-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
10.1 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.51 분 (방법 C), LCMS: 466 (M+H).
실시예 718
4-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 벤질아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
표제 화합물을 실시예 667 에 따라 제조하였다.
28.0 mg, 황백색 고체. 생성물은 히드로클로라이드 염이다. 체류 시간 = 2.31 분 (방법 C), LCMS: 466 (M+H).
실시예 731
6- 페닐 -4-[(3S)-피페리딘-3- 일아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
단계 1: 메틸 6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
황산 (48 mL) 중의 메틸 4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (6.0 g, 0.0294 mol) 의 용액에 N-요오도숙신이미드 (53 g, 0.2382 mol; 4 당량의 NIS 를 반응의 초기에 첨가하고, 잔류 NIS 를 반응의 2 일, 3 일 및 4 일에 동일 적가하였음) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다 (반응의 완료를 LCMS 로 모니터링 (monitoring) 하였음). 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨의 빙냉 용액에 조심스럽게 붓고, 염기성 pH 로 유지하였다. 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 상기 고체를 메탄올 (20 mL) 함유 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 중에 추가 현탁시켰다. 교반을 30 분 동안 한 후, 불용성 고체를 여과로 수합하였다. 상기 물질을 클로로포름 및 메탄올 (1:1) 의 혼합물 중에 추가 슬러리화하고, 여과하고, 진공하에 건조시킴으로써 황백색 고체로서 (5.5 g, 56%) 의 표제 화합물을 수득하였다. TLC-: 클로로포름/메탄올: (9/1): R f = 0.25. LCMS: 질량 측정치 (M+1, 331.0).
단계 2: 메틸 4- 클로로 -6- 요오도퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
DMF (1.00 ml) 를 옥살릴 클로라이드 (50.00 ml) 에 첨가하였다. 이후, 메틸 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (2 500.00 mg; 7.57 mmol; 1.00 당량) 를 첨가하였다. 밀봉 튜브 내 상기 이종 혼합물을 55 ℃ 에서 17.5 시간 동안 교반하였다.
반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응물을 저온 포화 탄산칼륨으로 켄칭하였다. 수득한 고체를 여과하고, 10% 탄산칼륨으로 세정하였다. 건조시킴으로써 황갈색 고체를 수득하였다. LCMS: M+1 = 330, 345 및 348 존재 (LCMS 조건하에 MeOH 및 물을 클로라이드에 첨가함으로 인함). 황갈색 고체로서 2.54 g 의 생성물을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-{[(3S)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-3-일]아미노}-6- 요오도퀴나졸린 -8- 카르복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (632.11 mg; 3.16 mmol; 1.10 당량) 를 MeCN (18.00 ml) 및 TEA (1.00 ml) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 메틸 4-클로로-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (1 000.00 mg; 2.87 mmol; 1.00 당량) 에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45 시간 동안 교반하였다. LCMS 는 M+1 = 513 의 존재를 나타냈다. 반응물을 물 및 1 N NaOH 로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과하였다. 물로 세정하고, 건조시킴으로써 황색 고체 (210 mg) 를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 수행하였다. LCMS: M+1 = 513
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-{[8-( 아미노카르보닐 )-6- 요오도퀴나졸린 -4-일]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
메틸 4-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]아미노}-6-요오도퀴나졸린-8-카르복실레이트 (380.00 mg; 0.74 mmol; 1.00 당량) 를 iPrOH (2.00 ml) 및 DMSO (2.00 ml) 중에 용해시킨 후, 수산화암모늄 (5.00 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. LCMS: M+1 = 498 주요 피크. 반응물을 부분 농축시켰다. 물로 희석하고, 수득한 고체를 여과하였다. 물로 세정하고, 건조시킴으로써 황백색 고체 (110 mg) 를 수득하였다. LCMS: M+1 = 498.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-{[8-( 아미노카르보닐 )-6- 페닐퀴나졸린 -4-일]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
마이크로파 튜브에 페닐보론산 (16.18 mg; 0.13 mmol; 1.20 당량), tert-부틸 (3S)-3-{[8-(아미노카르보닐)-6-요오도퀴나졸린-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (55.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 당량) 및 비스(트리-tert-부틸포스포라닐)팔라듐 (5.67 mg; 0.01 mmol; 0.10 당량) 을 수합하였다. 이후, THF (0.70 ml) 를 첨가한 후, 탄산세슘 (0.22 ml; 2.00 M; 0.44 mmol; 4.00 당량) 을 첨가하였다. 반응물을 130 ℃ 에서 20 분 동안 마이크로파로 가열하였다. LCMS: M+1 = 448 주요 피크 (266 존재). 반응물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage; 10 g 컬럼; 15 mL/분; 1-10% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하였다. 생성물을 농축시킴으로써 오일을 수득하였다. LCMS: M+1 = 448 주요 피크.
단계 6: 6- 페닐 -4-[(3S)-피페리딘-3- 일아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사미드
tert-부틸 (3S)-3-{[8-(아미노카르보닐)-6-페닐퀴나졸린-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 당량) 를 메탄올 (3.00 ml) 중에 용해시킨 후, 염화수소 (2.00 ml) (디에틸 에테르 중 2.0 M) 를 교반하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LCMS: M+1 = 348 주요 피크.
반응물을 부분 농축시켰다. 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 물층을 동결하고, 동결건조기에 두었다. 황백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (13 mg).
실시예 739
4-[(S)-1-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸아미노 - 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 279 의 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.36 (s, 3 H) 2.87 - 3.01 (m, 1 H) 3.06 - 3.22 (m, 1 H) 5.60 - 5.72 (m, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.76 - 7.88 (m, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.59 (dd, J=7.49, 1.44 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=8.27, 1.49 Hz, 1 H) 10.30 (brs, 1H). LCMS (ESI) 340 (M+H)
실시예 742
4-((S)-2-아미노-1- 페닐 - 에틸아미노 )-퀴놀린-8- 카르복실산 아미드
단계 1. 2-메톡시에탄올 (3.5 mL) 중의 4-클로로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (200 mg, 1.1 mmol), (S)-페닐글리시놀 (160 mg, 1.2 mmol), 피리디늄 히드로클로라이드 (138 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 150 ℃ 에서 2 시간 동안 50 와트 (Watt) 마이크로파에 두었다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세정하였다. 실리카 겔 (20-80% 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제함으로써 백색 고체로서 4-((S)-2-히드록시-1-페닐 에틸아미노)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (320 mg, 33%) 을 수득하였다. LCMS (ESI) 290 (M+H).
단계 2. CH2Cl2 (1.2 mL) 중의 4-((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (34 mg, 0.12 mmol), TEA (0.04 mL, 0.24 mmol) 의 현탁물을 0 ℃ 로 냉각한 후, MsCl (0.01 mL, 0.13 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수성 염화암모늄으로 세정하였다. 샘플을 미정제물로 수행하였다. LCMS (ESI) 368 (M+H)
단계 3. NaN3 (16 mg, 0.24 mmol) 을 DMF (1.0 mL) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하였다. 용액을 60 ℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세정하였다. 샘플을 미정제물로 수행하였다.
단계 4. 4-((S)-2-아지도-1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (165 mg, 0.52 mmol) 을 EtOH 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1.0 M, 0.79 mL) 를 첨가한 후, H2O2 (0.079 mL, 2.6 mmol) 를 첨가하고, 50 ℃ 로 가열하였다. 6 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1% 수성 HCl 로 세정하였다. 실리카 겔 (0-10% MeOH/ CH2Cl2) 로 정제함으로써 백색 분말로서 4-((S)-2-아지도-1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산 아미드 (88 mg, 50%) 를 수득하였다. LCMS (ESI) 333 (M+H)
단계 5. 4-((S)-2-아지도-1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산 아미드를 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 5% Pd/C 를 첨가한 후, 수소 (1 atm) 를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. CH2Cl2 로부터의 헵탄으로 침전시킴으로써 목적하는 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI) 307 (M+H)
Figure pct00270
실시예 743
4-{3-[(4- 메톡시 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
단계 a: N-(3- 시아노 - 페닐 )-4- 메톡시 - 벤즈아미드
5.0 g (33 mmol) 4-메톡시벤조산을 50 ml DMF 중에 용해시켰다. 12.8 g (66 mmol) EDCI, 9.2 g (66 mmol) HOBt 및 14.8 ml (132 mmol) 4-메틸모르폴린을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 3.9 g (33 mmol) 3-아미노벤조니트릴을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 및 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml 물에 붓고, 그 침전물을 여과하고, 세정하고, 건조시켰다.
6.0 g (72%) 황백색 고체, 체류 시간 = 2.66 분 (방법 c), LCMS: 253 (M+H).
단계 b: N-(3- 시아노 - 페닐 )-4- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
500 mg (1.9 mmol) N-(3-시아노-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드를 25 ml THF 중에 용해시키고, 150 mg 수소화나트륨 (오일 중 60%, 3.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 172 μl (2.8 mmol) 메틸 요오다이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다.
450 mg (83%) 황색 오일, 체류 시간 = 2.54 분 (방법 C), LCMS: 267 (M+H).
단계 c: N-(3- 아미노메틸 - 페닐 )-4- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
450 mg (1.7 mmol) N-(3-시아노-페닐)-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 메탄올 중의 10 ml NH3 (10%) 및 10 ml THF 중에 용해시켰다. 500 mg 스폰지 니켈 촉매를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 bar 압력에서 14 시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다.
450 mg, 회색 오일, 체류 시간 = 1.86 분 (방법 C), LCMS: 271 (M+H).
단계 d: 4-{3-[(4- 메톡시 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 메틸 에스테르
101 mg (0.37 mmol) N-(3-아미노메틸-페닐)-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 3 ml 아세토니트릴 및 260 μl (1.87 mmol) 트리에틸아민 중에 용해시켰다. 130 mg (0.37 mmol) 4-클로로-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
체류 시간 = 2.26 분 (방법 C), LCMS: 457 (M+H).
단계 e: 4-{3-[(4- 메톡시 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]- 벤질아미노 }- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
단계 d 로부터의 4-{3-[(4-메톡시-벤조일)-메틸-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 밀봉 용기 내 메탄올 중의 1 ml 7 N NH3 중에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 분취 HPLC 를 이용하여 정제하였다. 생성물을 메탄올 중의 HCl 로 처리하고, SpeedVac 에서 농축시켰다.
27 mg, 백색 고체, 체류 시간 = 2.11 분 (방법 C), LCMS: 442 (M+H).
생성물은 히드로클로라이드 염이다.
Figure pct00271
실시예 744
4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-모르폴린-4-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
단계 a: 4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-옥소- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드: 227 mg (0.46 mmol) 4-(1-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-히드록시-프로필아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드를 2.5 ml DMSO 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 1.98 ml (0.59 mmol) 0.3 M 데스-마틴 퍼요오단 (Dess-Martin Periodane) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 20 ml 물 및 2 ml 1 N NaOH 를 첨가하고, 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다.
245 mg, 황백색 고체.
체류 시간 = 2.02 분 (방법 C), LCMS: 470 (M+H).
단계 b: 4-(1-{3-[(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-3-모르폴린-4-일- 프로필아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드:
20 mg (0.043 mmol) 4-(1-{3-[(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-프로필아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드, 7.5 μl (0.086 mmol), 20 μl 아세트산 및 1 ml THF 를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 18.2 mg (0.086 mmol) 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 분취 HPLC 를 이용하여 반응 혼합물을 정제하였다.
5 mg, 황백색 고체. 생성물은 트리플루오로아세트산 염이다.
체류 시간 = 1.96 분 (방법 C), LCMS: 541 (M+H).
생물학적 활성
P70S6K 효소 어세이
P70S6K 억제제 화합물을 희석하고, 96 웰 플레이트에 플레이팅 (plating) 한다. 이후, 하기 성분 포함 반응 혼합물을 화합물 플레이트에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하고; P70S6K (3 nM, T412E 돌연변이, Millipore) 를 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.015% Brij 및 1 μM 의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (S6 리보솜 단백질 서열 유래, FITC = 플루오레세인 이소티오시아네이트, AHA = 6-아미노헥산산) 함유 어세이 완충액 중의 24 μM ATP 와 혼합한다. 반응물을 25 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 10 mM EDTA 를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 기질 및 생성물 (인산화) 펩티드의 비를, 1.4 psi 의 압력, 및 각각 3000 및 700 의 업스트림 및 다운스트림 전압을 이용하는 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000 에서 분석한다. 수득한 크로마토그램에서 생성물 피크는 기질 피크에 앞서 분리된다.
오로라 키나아제 효소 어세이
본원에 기재된 오로라 어세이를 2 개의 Caliper Life Sciences system: LC3000 및 데스크탑 프로파일러 (Desktop Profiler) 에서 수행한다. 이들은 효소 반응의 종결시 인산화 또는 비인산화 형광 라벨링된 기질 펩티드의 상대량을 측정함으로써 효소 활성에 대한 데이터를 제공한다. 샘플에 전위차를 적용함으로써 이들 상이한 상태의 펩티드를 구별한다. 생성물에서의 하전된 포스페이트기의 존재는 (기질과는 반대임) 두 펩티드 사이에 상이한 펩티드 이동성을 유도한다. 이는 기질 및 생성물 펩티드에서의 형광 라벨의 여기에 의해 시각화되고, 분석 소프트웨어 내에서의 피크로 나타난다.
LC3000 방법
Caliper Life Sciences LC3000 에서의 오로라 A 억제제의 억제제 활성을 측정하기 위하여, TTP Mosquito 액체 취급 기기를 이용하여 100% DMSO 중의 0.25 ul 의 적절한 농도의 억제제 (투여 반응 곡선 산출을 위함) 를 384-웰 플레이트의 각 웰에 둔다. 최종 부피가 25 ul 가 되도록 상기 반응 성분에 첨가한다.
0.067 ng/ul GST-오로라 A (Carna Biosciences 05-101. 전장 오로라 A (1-403 아미노산) 와의 N-말단 GST 융합, accession number NP_940835.1).
15 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 uM 기질 펩티드 (서열 FITC-LRRASLG-(CONH2), Tufts Peptide Synthesis 서비스에 의해 합성.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
반응물을 25 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 70 ul 의 정지 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)) 을 첨가함으로써 중지시킨다.
12-시퍼 칩 (sipper chip): 주사 압력-1.8 psi, 업스트림 전압-2700, 다운스트림 전압-1000 에 대한 하기 파라미터를 이용하여 플레이트를 Off-Chip 이동성 시프트 (shift) 어세이 형식의 Caliper LC3000 에서 판독한다. 이들 조건은 비인산화 기질 및 인산화 생성물 펩티드가 개별 피크로서 분리되도록 하여, 기질의 생성물로의 전환 백분율의 직접 측정을 가능케 한다. %전환율을 억제제의 농도에 대하여 플로팅 (plotting) 함으로써 시그모이달 (sigmoidal) 투여 반응 곡선을 얻을 수 있으며, 그로부터 마이크로소프트 엑셀에서의 XLFit 를 이용하여 IC50 을 산출할 수 있다.
데스크탑 프로파일러 방법
데스크탑 프로파일러는 기질의 생성물로의 백분율 전환을 산출하기 위한 LC3000 과 동일한 원리를 활용한다. Caliper Life Science 는 선택된 키나아제를 함유하는 독점물인 플래시 동결 예비-제조된 384 웰 플레이트를 제공한다. 384 웰 플레이트에서의 각 컬럼은 특정의 선택된 키나아제를 포함한다. 제 2 플레이트인 '기질 플레이트' 는 형광 라벨링된 펩티드 기질 및 ATP 의 믹스 (mix) 를 포함한다. 기질 플레이트에서 효소 플레이트로의 이동이 정확한 기질/ATP 농도를 갖는 정확한 효소를 제공하도록 이들을 열 방향으로 정렬시킨다. 화합물을 단일 농도로 바람직한 형식으로 해동 효소 플레이트에 첨가한다. 기질 플레이트로부터 기질/ATP 믹스를 이동시킴으로써 반응을 개시한다. 효소 플레이트를 25 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한다. 70 ul 의 정지 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)) 을 첨가함으로써 반응을 중지한다.
프로파일러에서의 플레이트의 판독은 LC3000 과 동일하고, 기질과 생성물 피크 사이의 비는 그 웰 내의 효소의 활성을 제시한다. 이는 포지티브 및 네거티브 대조군 (각각 억제제 및 ATP 포함하지 않음) 에 비하여 %억제율 만큼 각 웰을 채색하는 플레이트 히트 맵 (plate heat map) 에 의해 최적으로 제시된다.
PDK1 효소 어세이
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이 (PerkinElmer LAS Germany GmbH) 로서 수행한다. 3.4 nM His6-PDK1(델타 1-50) (6 개의 히스티딘으로 이루어진 His-태그 (tag) 를 갖고, 처음 50 개의 아미노산이 결핍된 PDK1), 400 nM PDKtid (기질로서 Biotin-bA-bAKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) 및 4 μM ATP (0.25 μCi 33P-ATP/웰로 스파이킹 (spiking) 됨) 를 시험 화합물 (5-10 개의 농도) 의 존재 또는 부재하에 30 ℃ 에서 60 분 동안 총 부피 50 μl (50 mM TRIS, 10 mM Mg-아세테이트, 0.1% 메르캅토에탄올, 0.02% Brij35, 0.1% BSA, pH 7.5) 로 인큐베이션한다. 반응을 25 μl 200 mM EDTA 로 중지시킨다. 실온에서 30 분 후, 액체를 제거하고, 각 웰을 100 ml 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정하였다. 비특이적 반응을 100 nM 의 고친화성 단백질 키나아제 억제제 스타우로스포린 (Staurosporine) 의 존재하에 측정한다. 방사성을 Topcount (PerkinElmer LAS Germany GmbH) 에서 측정한다. 결과를 프로그램 RS1 (Brooks Automation, Inc.) 로 산출한다.
화합물의 억제능을 평가하기 위해, IC50-값을 상기 표 1, 2 및 3 에 나타낸 바와 같이 측정하였다.

Claims (16)

  1. 하기식 (I) 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00272

    [식 중:
    X 는 N 또는 C-R3 이고,
    Y 는 NH, O 또는 부재이고,
    R1 은 L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
    R2', R2'' 는 각각 서로 독립적으로 H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA 또는 NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4 이고,
    L1, L3 은 각각 서로 독립적으로 단일 결합, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌이며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, 에테닐 또는 에티닐로 모노- 또는 디치환될 수 있고/있거나 R4 로 모노치환될 수 있고, 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 또는 -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- 또는 -NHCO- 기에 의해 대체될 수 있고,
    R3 은 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 또는 CN 이고,
    R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 Ar, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이며, 이때 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나 연결 CH 기는 N 원자에 의해 대체될 수 있고, Hal 또는 LA 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    L2 는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO- 또는 -A- 이고,
    Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 골격 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이며, 이는 미치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    이때 고리 N-원자는 O-원자에 의해 치환되어 N-옥시드기를 형성할 수 있고,
    바이시클릭 방향족 사이클의 경우에는 2 개의 고리 중 하나가 부분 포화될 수 있고,
    A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 선형 또는 시클릭 알킬이며, 이때 1 또는 2 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 1 또는 2 개의 CH3 기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN 에 의해 대체될 수 있고,
    LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기식 (II) 또는 (III) 에 따른 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00273

    [식 중, R2 는 식 (I) 의 R2', R2'' 에 지시된 의미를 갖고, R1 및 X 는 식 (I) 에 지시된 의미를 갖음].
  3. 제 2 항에 있어서, 하기식 (II) 에 따른 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00274

    [식 중, R2 는 식 (I) 의 R2', R2'' 에 지시된 의미를 갖고, R1 및 X 는 식 (I) 에 지시된 의미를 갖음].
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상세히 나타내지 않은 잔기가 제 1 항에 따른 식 (I) 에 지시된 의미를 가지나,
    하위식 1 에서
    X 가 C-R3 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R3 이 H 이고,
    하위식 2 에서
    X 가 C-R3 이고,
    Y 가 O 이고,
    R3 이 H 이고,
    하위식 3 에서
    X 가 C-R3 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R3 이 H 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    R2', R2'' 가 H 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    하위식 4 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    하위식 5 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 O 이고,
    하위식 6 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
    L1 이 결합이고,
    하위식 7 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    하위식 8 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 9 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 메틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 아지도메틸 또는 트리아졸릴메틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 10 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
    하위식 11 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 12 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 13 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 아미노메틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 14 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시, 에톡시 또는 아미노이고,
    하위식 15 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시 또는 아미노이고,
    하위식 16 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R2 가 H, 메톡시 또는 아미노이고,
    하위식 17 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 미치환되거나, 또는 Hal 또는 CF3 으로 모노치환되거나, 또는 Hal 로 디치환된 페닐이고,
    R2 가 H, 메톡시 또는 아미노이고,
    하위식 18 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 미치환되거나, 또는 Hal 또는 CF3 으로 모노치환되거나, 또는 Hal 로 디치환된 페닐이고,
    R2 가 H 이고,
    하위식 19 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 NHCO 또는 NHCONH 이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 20 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 NHCO 또는 NHCONH 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 21 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 NHCO 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 22 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    L1 이 메틸렌이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 NHCO 또는 NHCONH 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐이고,
    R2 가 H 이고,
    하위식 23 에서
    X 가 N 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    R5 가 벤조-1,3-디옥솔릴이고,
    하위식 24 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-(디메틸-아미노)에틸, (에틸-아미노)메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(알릴-메틸-아미노)에틸, ((tert. 부틸-옥시-카르보닐)-메틸-아미노)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(아제티딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸 또는 2-(피페라진-1-일)에틸로 치환된 메틸렌이고,
    하위식 25 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
    하위식 26 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    하위식 27 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
    하위식 28 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R5 가 페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 이들 모두는 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환되고,
    하위식 29 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-(디메틸-아미노)에틸, (에틸-아미노)메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(알릴-메틸-아미노)에틸, ((tert. 부틸-옥시-카르보닐)-메틸-아미노)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(아제티딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸 또는 2-(피페라진-1-일)에틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 30 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 31 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 32 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 33 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R5 가 페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 이들 모두는 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환되고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 34 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4-L2-R5 이고,
    L1 이 미치환되거나 또는 (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸, 메틸 또는 2-(디메틸-아미노)에틸로 치환된 메틸렌이고,
    R4 가 페닐렌이고,
    L2 가 -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- 또는 -NHCONH- 이고,
    R5 가 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환된 Ar 이고,
    R2 가 H 또는 메톡시이고,
    하위식 35 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    R2 가 L1-Ar 이고,
    하위식 36 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 결합이고,
    하위식 37 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    R4 가 피페리디닐이고,
    하위식 38 에서
    X 가 N 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    R4 가 피페리디닐이고,
    R2 가 L1-Ar 이고,
    L1 이 결합이고,
    하위식 39 에서
    X 가 CH 이고,
    Y 가 NH 이고,
    R1 이 L1-R4 이고,
    L1 이 아미노메틸, (메틸-아미노)메틸, (디메틸-아미노)메틸 또는 2-아미노프로프-2-일로 치환된 메틸렌이고,
    R4 가 미치환되거나 또는 제 1 항에서 Ar 에 정의된 바와 같이 치환된 페닐이고,
    R2 가 H, 메톡시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 시아노인 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 제 4 항에 있어서, 하위식 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 31, 32, 33 또는 34 에서, R4 가 메타-페닐렌인 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    4-[2-아미노-1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노] 퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-아미노-1-p-톨릴-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노] 퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-메톡시-4-(2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-디메틸아미노-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(3,4-디메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-디메틸아미노-1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-디메틸아미노-1-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-페닐]-2-디메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-아미노-1-p-톨릴-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-클로로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-디메틸아미노-1-{3-[(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-클로로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-디메틸아미노-1-{3-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(1-{3-[(2-클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-2-디메틸아미노-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-벤조일아미노-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-브로모-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-디메틸아미노-1-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-디메틸아미노-1-{3-[(2-디메틸아미노-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-디메틸아미노-1-{3-[(5-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-클로로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-디메틸아미노-1-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    5-메톡시-4-(2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-메틸아미노-1-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(4-클로로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-아미노-1-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(3,4-디클로로-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(2-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-2-메틸아미노-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-디메틸아미노-1-(3-{[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-카르보닐]-아미노}-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-메톡시-4-((S)-2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[1-(3-{[2-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-카르보닐]-아미노}-페닐)-2-디메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-디메틸아미노-1-[3-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{(R)-1-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-에틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(S)-2-디메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(S)-2-에틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{3-(알릴-메틸-아미노)-1-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-페닐]-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(1-{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-아미노-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    tert-부틸 [2-{[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노}-2-(3-니트로페닐)에틸]메틸카르바메이트,
    4-[3-(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-디메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(3-플루오로-4-메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-플루오로-3-히드록시-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(2-메틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[3-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(1-{3-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-프로필아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{2-메틸아미노-1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{3-디메틸아미노-1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-3-메톡시-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{[2-(디메틸아미노)-1-(3-니트로페닐)에틸]아미노}퀴나졸린-8-카르복사미드,
    4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{3-[(5-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤질아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-시클로프로필메톡시-4-[2-디메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{(R)-1-[3-(3,4-디메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-벤질옥시-4-[1-(3-클로로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{(R)-1-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[3-({2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-4-카르보닐}-아미노)-벤질아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(6-시아노-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(2-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-(1-{3-[(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    [2-(3-벤조일아미노-페닐)-2-(8-카르바모일-퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    4-[2-디메틸아미노-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{1-[3-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-3-메톡시-프로필아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-{(R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[2-디메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-6-에톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(5,6-디메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-에틸아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-[(E)-(R)-1-(2-아미노-에틸)-2-비닐-펜타-2,4-디에닐아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    6-클로로-4-[(S)-1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸아미노-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드,
    4-((S)-2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산 아미드,
    4-((R)-1-{3-[(2,2-디플루오로-시클로프로판카르보닐)-아미노]-페닐}-에틸아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드.
  7. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 질환을 치료하기 위한 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 제 9 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포지 (Kaposi) 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 과증식성 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포지 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포지 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    a) 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
    b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
  16. 식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    X 가 N 이고, Y 가 NH 이고, 모든 기타 치환기가 제 1 항에서 식 (I) 에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 하기식 (I-III) 의 카르복실산 화합물
    Figure pct00275

    을 LA-OH 와 반응시켜 하기식 (I-II) 의 상응하는 카르복실산 LA 에스테르를 수득한 후,
    Figure pct00276

    H2N-R1 과 반응시켜 하기식 (I-I) 의 화합물을 수득하고,
    Figure pct00277

    최종적으로 하기식 I 의 카르복실산 아미드로 전환시키는 방법.
    Figure pct00278
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