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KR20100039350A - Ｃｒｔｈ２ 길항제의 아민염 - Google Patents

Ｃｒｔｈ２ 길항제의 아민염 Download PDF

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KR20100039350A
KR20100039350A KR1020107001490A KR20107001490A KR20100039350A KR 20100039350 A KR20100039350 A KR 20100039350A KR 1020107001490 A KR1020107001490 A KR 1020107001490A KR 20107001490 A KR20107001490 A KR 20107001490A KR 20100039350 A KR20100039350 A KR 20100039350A
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amine
acid
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KR1020107001490A
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타이 웨이 리
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액티미스 파마수티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 그의 제조 공정, 그를 포함하는 약학 조성물 및 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 그의 이용 방법을 제공한다.

Description

ＣＲＴＨ２ 길항제의 아민염{AMINE SALTS OF A CRTH2 ANTAGONIST}
본 발명은 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염(amine salt of {4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)pyrimidin-5-yl} acetic acid), 그의 제조 공정 및 그의 약학 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염의 이용 방법을 제공한다.
CRTH2는 Th2 세포들, 호산구들 및 호염구들(Nagata et al., J. Immunol . 1999, 162, 1278-1286; Hirai et al., J. Exp . Med . 2001, 193, 255-261) 상에서 발현된 G-단백질-커플된 케모어트랙탄트 수용체이다. 프로스타글란딘 D2(PGD2), 비만 세포로부터 발생된 주요한 염증성 매개체는, CRTH2에 대한 천연 리간드이다. 최근, PGD2에 의한 CRTH2의 활성은 Th2 세포 및 호산구의 이동 및 활성을 유도하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 CRTH2가 알레르기성 질환에서 전구염증(pro-inflammatory) 역할을 할 수 있음을 의미한다(Hirai et al., J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261; Gervais et al., J. Allergy Clin . Immunol . 2001, 108, 982-988). 또한 아토피성 피부염의 환자에서, 질환의 심각성과 상관관계가 있는, CRTH2를 발현하는 T 세포의 순환이 증가하는 것으로 밝혀졌다(Cosmi et al., Eur . J. Immunol. 2000, 30, 2972-2979; Iwazaki et al., J. Investigative Dermatology 2002, 119, 609-616). 알레르기성 염증의 개시 및 유지에 있어서 PGD2의 역할은 천식이 있는 마우스 모델에서 PGD2 합성효소(synthase)에 의해 생체 내에서(in vivo) PGD2의 과잉 생산은 기도의 염증을 악화시키는 것을 보여줌으로써, 증명되었다(Fujitani et al., J. Immunol. 2002, 168, 443-449). 따라서, CRTH2 길항제들은 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 기관지 수축, 아토피성 피부염 또는 전신 염증성 장애와 같은 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 치료용으로 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 하기의 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산({4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-(4-(trifluoro-methyl)benzamido)benzyl)pyrimidin-5-yl} acetic acid)의 아민염을 제공한다. 하기 화학식 I의 화합물은 CRTH2 길항제(antagonist)로 확인되었다(WO 제2004/0022218호).
Figure pct00001
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 I의 산을 포함하는 아민염 및 약학적으로 허용되는 아민은 결정형(crystalline)이다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 아민염은 화학식 I의 산 및 약학적으로 허용되는 아민을 포함하지만, 에탄올아민, 트리에틸아민 및 트리스(히드록시-메틸)아미노메탄은 제외한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염은 디아민염(diamine salt)이며, 상기의 각각의 디아민염은 약 2 몰당량(molar equivalent)의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 디아민을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 디아민염은 결정형( crystalline)이다.
본 발명의 또다른 실시예에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염은 모노아민염(monoamine salt)이며, 상기 각각의 모노아민염은 약 1 몰당량(molar equivalent)의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 모노아민을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 모노아민염은 결정형( crystalline)이다.
또한, 본 발명은 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)의 제조 공정을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 공정은 미리 측정된 제 1 온도에서 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산과 아민을 용매에서 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 상기 공정은 미리 측정된 제 2 온도에서 아민 염을 침전시키는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 상기 공정은: (a) 미리 측정된 제 1 온도에서 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 용매에서 반응시킴으로써 아민염을 형성하는 단계, 및 (b) 미리 측정된 제 2 온도에서 상기 아민염을 침전시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염의 이용 방법을 제공한다.
도 1은 결정형의 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 에틸렌디아민염의 수소 핵 자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 결정형의 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염의 X-레이 분말(XRP) 회절기록도(diffractogram)를 나타낸다.
도 3은 결정형의 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염의 시차 주사 열량측정(DSC) 온도기록도(thermogram)를 나타낸다.
도 4는 결정형의 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염의 열무게 측정(TG) 온도기록도를 나타낸다.
도 5는 결정형의 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 나타낸다.
도 6은 결정형의 화학식 I의 산의 피페라진염(piperazine salt)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 결정형의 화학식 I의 산의 피페라진염의 XRP 회절기록도를 나타낸다.
도 8은 결정형의 화학식 I의 산의 피페라진염의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 9는 결정형의 화학식 I의 산의 피페라진염의 TG 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 결정형의 화학식 I의 산의 피페라진염의 SEM 사진을 나타낸다.
도 11은 결정형의 화학식 I의 산의 벤자틴염(benzathine salt)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 결정형의 화학식 I의 산의 벤자틴염의 XRP 회절기록도를 나타낸다.
도 13은 결정형의 화학식 I의 산의 벤자틴염의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 14는 결정형의 화학식 I의 산의 벤자틴염의 SEM 사진을 나타낸다.
도 15는 결정형의 화학식 I의 산의 콜린염(choline salt)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 결정형의 화학식 I의 산의 콜린염의 XRP 회절기록도를 나타낸다.
도 17은 결정형의 화학식 I의 산의 콜린염의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 18은 결정형의 화학식 I의 산의 콜린염의 TG 온도기록도를 나타낸다.
도 19는 결정형의 화학식 I의 산의 콜린염의 SEM 사진을 나타낸다.
도 20은 CRTH2-감염 세포를 이용한 대조 방사성 리간드 분석법(competitive radioligand binding assay)에서 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산에 대한 용량 반응 곡선(dose response curve)을 나타낸다.
도 21은 DP1-감염 세포를 이용한 대조 방사성 리간드 분석법(competitive radioligand binding assay)에서, 대조용 DP1-선택적 길항제 BWA 868C(■)와 함께, 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산(▲)에 대한 용량 반응 곡선(dose response curve)을 나타낸다.
본 출원은 2007년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 제60/936,736호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용들은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 내용에 대한 이해를 촉진시키기 위하여, 이하에서 용어를 정의한다.
본 발명에서 사용하는 단수 형태("a", "an", "the")는 달리 표현되지 않는다면, 복수 형태도 포괄한다. 일반적으로 본 발명에서 사용하는 명명법 및 본 발명에서 사용하는 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서 사용하는 실험 과정은 업계에 잘 알려져 있으며 통상적으로 사용된다. 달리 정의하지 않는다면, 일반적으로 본 발명에서 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 통상적인 기술을 가진 사람에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명에서 사용된 용어가 여러 의미를 갖는 경우에는, 달리 표현되지 않는 한 상기 용어는 본 발명에서 정의한 의미를 갖는 것으로 간주한다.
용어 "반-용매(anti-solvent)"는 용매에 용해된 화합물의 용해도를 감소시키기 위하여 첨가되는 액체로서, 상기 화합물의 침전을 유발하는 액체를 의미한다.
용어 "개체(subject)"는, 동물, 그러나 이에 제한되지 않는, 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트(rat) 또는 마우스를 포함한다. 통상적으로, 용어 "개체"와 용어 "환자(patient)"는 본 발명에서 호환적으로 사용되며, 예를 들면, 포유동물 개체, 특히 인간 개체에 대하여 호환적으로 사용된다.
용어 "치료하다(treat)", "치료하는" 및 "치료"는 장애 또는 질병 또는 상기 장애 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 없애는 것; 또는 상기 장애 또는 질병의 원인을 완화하거나 근절하는 것을 포함한다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는" 및 "예방"은 질병 및/또는 그의 부수적 증상의 발병을 지연 또는 방해하는 방법, 개체가 질병에 걸리는 것을 막는 방법, 개체가 병에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
용어 "치료적으로 유효한 양"은, 투여되었을 때, 치료되어야 하는 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 예방하거나, 어느 정도까지 완화하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료적으로 유효한 양"은, 또한, 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의(clinician)에 의해 추구되는 조직(tissue), 계(system), 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 제거하는 화합물의 양을 또한 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체(carrier)", "약학적으로 허용되는 첨가제(excipient)", "생리학적으로 허용되는 담체(carrier)" 또는 "생리학적으로 허용되는 첨가제(excipient)"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물을 의미하거나, 액체 충전제 또는 고체 충전제, 희석제, 첨가제(excipient), 용매 또는 피막 물질(encapsulating material)과 같은 운반체(vehicle)를 의미한다. 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분들과 호환될 수 있는 점에서 "약학적으로 허용되는" 것임에 틀림없다. 또한 각각의 성분은 합리적 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 대하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성(immunogenecity), 기타 다른 문제점 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하는 용도로 적합할 수 있다.
핵산 분자, 폴리펩타이드, 숙주 세포 및 이와 유사한 것과 같은 생물학적 물질들과 관련하여 사용될 때, 용어 "자연적으로 발생한" 또는 "원래의(native)"는 자연에서 발견되며 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 의미한다. 이와 유사하게, 용어 "비-자연적으로 발생한(non-naturally occurring)" 또는 "토종이 아닌(non-native)"은 자연에서 발견되지 않거나 인간에 의해 구조적으로 변형되거나 합성된 물질을 의미한다.
용어 "CRTH2"는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 PGD2에 대한 세포의 반응을 조절할 수 있는, CRTH2 수용체 단백질 또는 그의 변이(variant)를 의미한다. CRTH2 변이(variant)는, 원래의 CRTH2의 아미노산 서열에 비해, 원래의 CRTH2에 실질적으로 동종인 단백질, 예를 들면 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생한 아미노산 삭제, 삽입 또는 치환(예를 들면, CRTH2의 유도체, 동족체(homolog) 및 절편)을 갖는 단백질을 의미한다. CRTH2 변이의 아미노산 서열은 원래의 CRTH2에 대해 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일하다.
용어 "다른 PGD2 수용체"는 CRTH2 또는 그의 변이가 아니며, 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 PGD2에 대한 세포 반응을 조절할 수 있는, 프로스타노이드(prostanoid) 수용체 단백질을 의미한다. "다른 PGD2 수용체"는 PGD2, 예를 들면, DP, 또는 다른 DP, 또는 다른 하나 이상의 프로스타노이드(prostanoid)에 대해 선택적일 수 있다. "다른 PGD2 수용체" 변이는 CRTH2가 아니며 대응되는 원래의 프로스타노이드(prostanoid) 수용체에 실질적으로 동종인 단백질, 예를 들면 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생한 아미노산 삭제, 삽입 또는 치환(예를 들면, CRTH2이 아닌, 원래의 프로스타노이드(prostanoid) 수용체의 유도체, 동족체(homolog) 및 절편)을 갖는 단백질을 포함한다. 원래의 "다른 PGD2 수용체" 변이의 아미노산 서열은 대응되는 원래의 "다른 PGD2 수용체"에 대해 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일하다.
용어 "CRTH2 길항제"는 CRTH2 활성 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 막거나, 줄이거나, 예방하거나, 억제하거나 감소시키는 화합물을 의미한다. 용어 "CRTH2 길항제"는 또한 CRTH2 또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 결합하거나 이들의 활성을 지연시키거나, 불활성화하거나, 이들의 감도를 줄이는 화합물을 의미한다. CRTH2 길항제는 CRTH2 또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와의 상호작용에 간섭함으로써 작용할 수 있다.
용어 "CRTH2-매개 장애 또는 질병" 및 "CRTH2에 의해 매개되는 상태, 장애 또는 질병"은 부적절한, 예를 들면 정상보다 적거나 많은, CRTH2 활성에 의해 식별되는(characterized) 상태, 장애 또는 질병을 의미한다. 부적절한 CRTH2 기능적 활성은, 예를 들어, 염증 및 면역-관련 장애 또는 질병; 또는 줄어든 CRTH2 발현을 일으키는, 정상적으로 CRTH2를 발현하지 않는 세포에서의 CRTH2 발현, 증가된 CRTH2 발현 또는 증가된 세포 내의 활성 정도의 결과로 일어날 수 있다. CRTH2-매개 상태, 장애 또는 질병은 부적절한 CRTH2 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 상세하게, CRTH2-매개 상태, 장애 또는 질병에서 CRTH2 또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절이 선행 상태 또는 장애에서의 몇몇 효과, 예를 들면 CRTH2 길항제 또는 작용제(agonist)가 치료되어야 하는 적어도 몇몇 환자에 대해 어느 정도의 개선시키는 효과를 일으키는 것을 의미한다.
아민염( Amine Salt )
본 발명은 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염 및 그의 용매화물; 및 그의 제조 공정을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 아민염 또는 그의 용매화물의 약학 조성물, 및 CRTH2-매개 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 그의 이용 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 산 및 약학적으로 허용되는 아민을 포함하는, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 약학적으로 허용되는 아민염을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 산, 약학적으로 허용되는 아민 및 용매를 포함하는, 결정형의 약학적으로 허용되는 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 아민염 또는 그의 용매화물에서 아민에 대한 화학식 I의 산의 몰 비율(molar ratio)은 약 0.5 내지 약 10, 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.8 내지 약 1.2, 또는 약 1이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 아민염의 용매화물에서 용매에 대한 화학식 I의 산의 몰 비율(molar ratio)은 약 0.1 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.3 내지 약 0.5, 또는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 또는 약 1이다.
상기 아민염 또는 그의 용매화물에 사용하기 적합한 아민은, 그러나 이에 제한되지 않는, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 4차 암모늄을 포함한다. 상기 1차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 에틸렌디아민을 포함하며; 상기 2차 아민은 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 디-sec-부틸아민, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 메글루민(meglumine), 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 벤자틴(benzathine)을 포함하며; 상기 3차 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 및 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘을 포함하며; 4차 암모늄은 콜린, 테트라메틸암모늄 및 테트라에틸암모늄을 포함한다. 추가적 아민을 검토하려면 "Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection , and Use " by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, 2002을 참조한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학적으로 허용되는 아민은 디아민이다. 약학적으로 허용되는 디아민은, 각각 독립적으로 1차, 2차, 또는 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄 그룹인, 제 1 아미노 그룹과 제 2 아미노 그룹을 갖는다. 상기 디아민 염에 사용하기 적합한 디아민은, 그러나 이에 제한되지 않는, 에틸렌디아민, 피페라진 및 벤자틴을 포함한다. {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 디아민염은, 1 몰당량(molar equivalent)의 디아민에 대해 약 1 내지 약 3 몰당량, 약 1.5 내지 약 2.5 몰당량, 약 1.75 내지 약 2.25 몰당량, 또는 약 2 몰당량의 화학식 I의 산을 포함한다.
본 발명의 일 실시예의 디아민 염의 하나의 그룹에서, 디아민의 제 1 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹이며, 제 2 아미노 그룹은 독립적으로 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄이다. 본 발명의 디아민염의 또다른 그룹에서, 제 1 아미노 그룹은 독립적으로 2차 아미노 그룹이며, 제 2 아미노 그룹은 독립적으로 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄이다. 본 발명의 디아민염의 또다른 그룹에서, 제 1 아미노 그룹은 독립적으로 3차 아미노 그룹이며, 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄이다. 본 발명의 디아민염의 또다른 그룹에서, 제 1 아미노 그룹은 4차 암모늄이며, 제 2 아미노 그룹은 독립적으로 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄이다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 아민은 2 개의 1차 아미노 그룹을 가진 디아민이다. 화학식 I의 산의 1차 디아민염은, 1 몰당량의 1차 디아민에 대해 약 1 내지 약 3 몰당량, 약 1.5 내지 약 2.5 몰당량, 약 1.75 내지 약 2.25 몰당량, 또는 약 2 몰당량의 화학식 I의 산을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 1차 디아민은 에틸렌디아민이다. {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 에틸렌디아민염은, 1H NMR 스펙트럼으로 측정한 바와 같이(도 1), 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 에틸렌디아민을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염은 결정형(crystalline)이다. 결정형 에틸렌디아민염은 도 2에 나타낸 XRP 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 가진다. 특히, 결정형 에틸렌디아민염은 대략 5.9°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 게다가, 결정형 에틸렌디아민염은 도 3에 나타낸 DSC 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 가진다. 결정형 에틸렌디아민염은 약 123 ℃의 피크 온도 및 약 114 ℃의 개시 온도(onset temperature), 또는 216 ℃의 피크 온도 및 약 212 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다. 또한, 결정형 에틸렌디아민염은 약 123 ℃의 피크 온도 및 약 114 ℃의 개시 온도(onset temperature), 및 약 216 ℃의 피크 온도 및 약 212 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 결정형의 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염을 제공한다. 용매화물은 도 2에 나타낸 XRP 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 가진다. 특히, 용매화물은 대략 5.9°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 게다가, 용매화물은 도 3에 나타낸 DSC 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 가진다. 용매화물은 약 123 ℃의 피크 온도 및 약 114 ℃의 개시 온도(onset temperature), 또는 216 ℃의 피크 온도 및 약 212 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다. 또한, 용매화물은 약 123 ℃의 피크 온도 및 약 114 ℃의 개시 온도(onset temperature), 및 216 ℃의 피크 온도 및 약 212 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에서, 용매화물은 약 1% 내지 약 10%의 중량 손실을 보이며, 그러나 이에 제한되지 않는, 125 ℃ 내지 150 ℃ 사이에서, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 및 약 10%의 중량 손실을 보인다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매화물은 125 ℃ 내지 150 ℃ 사이에서, 2% 부터, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%의 중량 손실을 보인다.
본 발명의 일 실시예에서, 용매화물은, 모든 몰당량의 아민염에 대해 약 0.1 내지 약 2 몰당량, 약 0.2 내지 약 1 몰당량, 또는 약 0.3 내지 0.5 몰당량; 또는 약 0.1 몰당량, 약 0.2 몰당량, 약 0.3 몰당량, 약 0.4 몰당량, 약 0.5 몰당량, 약 0.6 몰당량, 약 0.7 몰당량, 약 0.8 몰당량, 약 0.9 몰당량, 또는 약 1 몰당량의 용매를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매화물은 모든 몰당량의 아민염에 대해 약 0.3 내지 0.5 몰당량의 용매를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매화물은 모든 몰당량의 아민염에 대해 약 0.3 몰당량의 용매를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매화물은 모든 몰당량의 아민염에 대해 약 0.4 몰당량의 용매를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매화물은 모든 몰당량의 아민염에 대해 약 0.5 몰당량의 용매를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 용매화물의 용매는, 그러나 이에 제한되지 않는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올이다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매는 에탄올이다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 아민은 2개의 2차 아미노 그룹을 가진 디아민이다. 화학식 I의 산의 2차 디아민염은 1 몰당량의 2차 디아민에 대해 약 1 내지 약 3 몰당량, 약 1.5 내지 약 2.5 몰당량, 약 1.75 내지 약 2.25 몰당량, 또는 약 2 몰당량의 화학식 I의 산을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 2차 디아민은 피페라진이다. {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 피페라진염은 1H NMR 스펙트럼으로 측정한 바와 같이(도 6), 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 피페라진을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 피페라진염은 결정형(crystalline)이다. 결정형 피페라진염은 도 7에 나타낸 XRP 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 가진다. 본 발명의 일 실시예에서, 피페라진염은 대략 10.7, 15.9, 22.3, 및 24.0°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 피페라진염은 대략 10.7, 15.9, 22.3, 또는 24.0°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 피페라진염은 도 8에 나타낸 DSC 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 가진다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 피페라진염은 약 203 ℃의 피크 온도 및 약 197 ℃의 개시 온도(onset temperature), 또는 223 ℃의 피크 온도 및 약 219 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 피페라진염은 약 203 ℃의 피크 온도 및 약 197 ℃의 개시 온도(onset temperature), 및 223 ℃의 피크 온도 및 약 219 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 2차 디아민은 벤자틴(benzathine)이다. {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 벤자틴염은 1H NMR 스펙트럼으로 측정한 바와 같이(도 11), 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 벤자틴을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 벤자틴염은, 도 12에 나타낸 XRP 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 가진, 결정형(crystalline)이다. 본 발명의 일 실시예에서, 벤자틴염은 대략 8.0, 11.5, 16.0, 17.5, 및 23.4°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 벤자틴염은 대략 8.0, 11.5, 16.0, 17.5, 또는 23.4°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 벤자틴염은 도 13에 나타낸 DSC 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 가진다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 벤자틴염은 약 156 ℃의 피크 온도 및 약 154 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 아민은 모노아민이다. 상기 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 모노아민염은 1 몰당량의 모노아민에 대해 약 0.5 내지 약 1.5 몰당량, 약 0.75 내지 약 1.25 몰당량, 또는 약 1 몰당량(들)의 화학식 I의 산을 포함한다.
상기 실시예의 모노아민염의 제 1 그룹에서, 모노아민염의 모노아민은 1차 아미노 그룹을 갖는다. 모노아민염의 또다른 그룹에서, 모노아민은 2차 아미노 그룹을 갖는다. 모노아민염의 또다른 그룹에서, 모노아민은 3차 아미노 그룹을 갖는다. 또한 모노아민염의 또다른 그룹에서, 모노아민은 4차 암모늄 그룹을 가진다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 아민은 콜린이다. {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 콜린염은 1H NMR 스펙트럼으로 측정한 바와 같이(도 15), 약 1 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 콜린을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 화학식 I의 산의 콜린염은, 도 16에 나타낸 XRP 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 가지는, 결정형(crystalline)이다. 본 발명의 일 실시예에서, 콜린염은 대략 6.5, 19.6, 20.0, 21.9, 및 26.4°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 콜린염은 대략 6.5, 19.6, 20.0, 21.9, 또는 26.4°의 2θ 각도(two-theta angle)에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 콜린염은 도 17에 나타낸 DSC 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 가진다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 결정형 콜린염은 약 195 ℃의 피크 온도 및 약 193 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
X-레이 분말 회절 패턴의 수많은 피크 값은 기계에 따라서, 또는 샘플에 따라서 약간씩 달라질 수 있으므로, 언급된 피크 값은 절대적인 값으로 판단되어서는 안되며, United State Pharmacopeia(페이지: 387-389, 2007)에서 권장된 0.1°정도와 같은, 변동성이 허용될 수 있다.
제조 공정
또한 본 발명은 화학식 I의 산의 아민염을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 공정은 미리 측정된 제 1 온도에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 용매에서 반응시키는 것 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 상기 공정은 미리 측정된 제 2 온도에서 상기 아민염을 침전시키는 것을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 상기 공정은: (a) 미리 측정된 제 1 온도에서 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 용매에서 반응시킴으로써 아민염을 형성하는 단계, 및 (b) 미리 측정된 제 2 온도에서 상기 아민염을 침전시키는 단계를 포함한다.
화학식 I의 산의 아민염을 제조하는데 사용될 수 있는 적절한 용매는, 그러나 이에 제한되지 않는, 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라린 및 큐멘을 포함하는 탄화수소; 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 카본 테트라클로라이드, 클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르(bi(2-methoxyethyl)ether), 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 포름산 에틸, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카르보네이트 및 프로필렌 카르보네이트를 포함하는 카르보네이트(carbonate); 포름아마이드, N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아마이드를 포함하는 아마이드; 아세토니트릴(ACN)을 포함하는 니트릴; 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드; 설포레인(sulfolane)과 같은 술폰; 니트로메탄 및 니트로벤젠과 같은, 니트로 화합물; N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라히드로퓨란, 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산(dioxane) 및 피리딘과 같은 헤테로고리; 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산; 헥사메틸포스포르아마이드(hexaphosphoramide)와 같은 포스포르아마이드(phosphoramide); 황화탄소(carbon sulfide); 물; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 아민염을 형성하는 반응(예를 들면, a 단계)는 약 -10 내지 약 150 ℃, 약 10 내지 약 110 ℃, 또는 약 20 내지 약 100 ℃의 온도에서 실행된다. 본 발명의 일 실시예에서, 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸술폭시드, 저급 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, sec-부탄올, 또는, 2-메톡시에탄올), 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 포름산 에틸, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로포름, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-다이옥산, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, sec-부탄올, 2-메톡시에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은, 탄소수 1 내지 5의 저급 알칸올이다.
본 발명의 일 실시예에서, 아민염을 형성하는 반응은 반응의 수율을 최대로 하기 위하여 과량의 아민의 존재하에서 실행된다. 화학식 I의 산에 대한 아민의 아미노 그룹의 몰비율(molar ratio)은 약 1.01 이상, 약 1.05 이상, 약 1.1 이상, 약 1.2 이상, 약 1.05 내지 약 10, 약 1.1 내지 약 5, 또는 약 1.2 내지 약 2.5이다.
본 발명의 일 실시예에서, 염을 형성하는 반응은, 화학식 I의 산 및 아민 둘다 용매에 용해된, 용액에서 실행된다. 본 발명의 일 실시예에서, 염을 형성하는 반응은 용매로 화학식 I의 산과 아민의 슬러리 혼합물로서 실행된다. 이러한 경우, 상기 아민은 완전히 용해되는 반면, 화학식 I의 산은 완전히 용해되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 아민을 형성하는 반응 단계에서 형성된 아민염은 종래의 방법을 사용하여 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전될 수 있으며, 상기의 종래의 방법은, 그러나 이에 제한되지 않는, 냉각(cooling), 칠링(chilling), 용매 증발(solvent evaporation), 반-용매(anti-solvent)의 첨가, 또는 반용매(anti-solvent)에 대한 역첨가(reverse addition)를 포함한다. 상기 침전 단계는 약 -50 내지 약 100 ℃, 약 -30 내지 약 50 ℃, 또는 약 -10 내지 약 30 ℃의 온도에서 실행될 수 있다. 상기 침전(결정화) 단계를 촉진하기 위하여, 상기 공정은 반응 용액 또는 혼합물을 시딩(seeding)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공정은 또한, 여과 및 원심분리하고, 뒤이어 용매를 사용하여 수세(washing)하고, 그 이후에 건조하는 것과 같은 종래의 방법에 의해 침전이 분리될 수 있는, 분리 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 아민염은, 투명한 반응 용액을 형성하기 위하여, (a) 상승된 온도에서, 에탄올과 같은 저급 알칸올에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 아민이 디아민일 때, 상기 반응 용액에서, 화학식 I의 산에 대한 디아민 분자의 몰비율(molar ratio)은, 약 0.505 이상, 약 0.525 이상, 약 0.55 이상, 또는 약 0.60 이상; 그러나 약 10 또는 약 100 이하이다. 상기 아민이 모노아민일 때, 상기 반응 용액에서, 화학식 I의 산에 대한 모노아민 분자의 몰비율(molar ratio)은, 약 1.01 이상, 약 1.05 이상, 약 1.1 이상; 그러나 약 10 또는 약 100 이하이다.
아민염은 반응 용액을 상온 이하로 냉각함으로써, 또는 용매를 증발시킴으로써 침전될 수 있다. 아민염은 또한, 반응 용액에 반-용매(anti-solvent)를 첨가함으로써, 또는 반-용매(anti-solvent)에 반응 용액을 첨가함으로써 형성될 수 있다.
적당한 반-용매(anti-solvent)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라린 및 큐멘을 포함하는 탄화수소; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 카본 테트라클로라이드, 클로로벤젠 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 염화 탄화수소; 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르(bi(2-methoxyethyl)ether), 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 부탄온, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 포름산 에틸, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카르보네이트 및 프로필렌 카르보네이트를 포함하는 카르보네이트(carbonate); 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; 헤테로고리; 황화탄소(carbon sulfide); 물; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
2 개의 용매가 용매/반-용매 쌍(solvent/anti-solvent pair)으로 사용될 때, 화학식 I의 산의 아민염은 반-용매(anti-solvent)보다 상기 용매에서 더 높은 용해도를 가진다. 선택적으로, 용매/반-용매 쌍(solvent/anti-solvent pair)에서 용매 및 반-용매(anti-solvent)는 적어도 부분적으로 혼화될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 아민염은 (a) 상온 또는 그보다 상승된 온도에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 슬러리를 아민과 에탄올과 같은 용매에서, 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응 이후에, 아민염은 냉각, 또는 상기 슬러리 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키거나, 상기 슬러리 반응 혼합물에 반-용매(anti-solvent)를 첨가시킴으로써, 고체로 회복될 수 있다.
상기 침전(결정화) 단계를 촉진하기 위하여, 상기 공정은, 침전 단계의 개시 이전 또는 그 동안에(during), 반응 용액 또는 혼합물을 시딩(seeding)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 첨가되는 시딩 결정(seed crystal)의 양은 사용되는 용매에서 포화량을 초과하므로, 용해되지 않은 시딩 결정(seed crystal)이 반응 용액에 존재한다.
다른 염을 형성하는 방법 또한 본 발명에 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 산의 아민염은 상기 산의 염, 예를 들면 소듐염 또는 포타슘염을, 양이온 교환 컬럼(cation exchange column)을 사용한 양이온 교환을 통하여, 아민염으로 전환함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 산의 아민염은 또한 용매의 부존재하에서, 고체의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산과 아민을 함께 물리적으로 잘게 갈아서(grinding) 생성될 수 있다.
침전 및 결정화에 더하여, 고체 아민염은 또한, 분무 건조(spray drying), 롤러 건조(roller drying), 감압동결 건조(lyophilization), 및 융해 결정화(melt crystallization)를 포함하는, 당업자에게 알려진 종래 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 또한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제(excipient)와 조합하여, 약학적 활성 성분으로서 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 첨가제(excipient)의 선택은, 특정한 투여 모드(mode), 활성 성분의 용해도 및 안정성에 대한 첨가제(excipient)의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은, 팩터에 대단히 의존한다.
본 발명의 약학 조성물은 유닛-투여량(unit-dosage) 형태 또는 다중-투여량(multiple-dosage)으로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용되는, 유닛-투여량(unit-dosage) 형태는 인간 및 동물 개체에게 투여하는데 적당하고, 업계에서 알려진 개별적으로 포장된 물리적으로 구분되는 유닛(unit)을 의미한다. 각각의 유닛-투여량(unit-dose)은 요구되는 약학적 담체 또는 첨가제(excipient)와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 미리 측정된 양의 활성 성분(들)을 포함한다. 유닛-투여량(unit-dosage) 형태의 예는 앰플, 시린지(syringe) 및 개별적으로 포장된 태블릿 및 캡슐을 포함한다. 유닛-투여량(unit-dosage) 형태는 분할하여 투여되거나 복합적으로 투여될 수 있다. 다중-투여량(multiple-dosage) 형태는 분리된 유닛-투여량(unit-dosage) 형태로 투여되는 하나의 용기에 포장된 다수의 동일한 유닛-투여량(unit-dosage) 형태이다. 다중-투여량(multiple-dosage) 형태의 예는 바이알, 태블릿 또는 캡슐의 병(bottle), 파인트(pint) 또는 갤론(gallon) 단위의 병(bottle)을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 아세트산의 아민염은 단독으로 투여되거나, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물, 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 아민염을 포함하는 약학 조성물은 구강, 장관외(parenteral), 또는 국소 투여(topical administration)용 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 또한, 지연성 방출(delayed release), 지속성 방출(extended release), 연장성 방출(prolonged release), 서방형 방출(sustained release), 박동성 방출(pulsatile release), 조절성 방출(controlled release), 촉진성 방출(accelerated release) 및 빠른 방출(fast release), 표적 방출(targeted release), 프로그램화된 방출(programmed-release) 및 위 축적(gastric retention) 투여 형태를 포함하는 개질된 방출(modified release) 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 알려진 종래 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다.(참조, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified - Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
본 발명의 약학 조성물은 한 번 또는 일정한 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 나이, 몸무게 및 치료받는 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있으며, 알려진 검사 프로토콜 또는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)의 테스트 또는 진단 데이터로부터의 추론을 사용하여 실증적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 게다가, 특정한 개체에 있어서, 특정한 투여 요법은 개체의 요구와 사람에게 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감시하는 전문적 판단에 따라서 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하는 것으로 이해된다.
A. 구강 투여
본 발명의 약학 조성물은 구강 투여용 고체, 반고체(semisolid) 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 구강 투여는 또한, 볼(buccal), 설하(lingual) 및 피하 투여를 포함한다. 적당한 구강 투여 형태는, 그러나 이에 제한되지 않는, 태블릿, 캡슐, 알약(pill), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 까쉐(cachet), 펠렛, 약물첨가된 츄잉검(medicated chewing gum), 과립(granule), 벌크 파우더(bulk powder), 발포성(effervescent) 또는 비발포성(non-effervescent) 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액(suspensions), 용액, 와퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르(엘릭시르) 및 시럽을 포함한다. 활성 성분(들)에 추가하여, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제(excipient)를 더 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 첨가제는, 그러나 이에 한정하지 않는, 결합제(binder), 충전제(filler), 희석제, 붕괴제(disintegrant), 습윤제, 윤활제, 활택제(glidant), 색소제, 이염억제제(dye-migration inhibitor), 감미제(sweetening agent) 및 착향료(flavoring agent)를 포함한다.
결합제(binder) 또는 조립기(granulator)는 압축 후에 태블릿이 손상되지 않도록 태블릿에 응집성을 부여한다. 적당한 결합제(binder) 또는 조립기(granulator)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 옥수수 전분, 감자 전분 및 미리 젤라틴화된 전분(예를 들어, STARCH 1500)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 몰라쎄(molasse) 및 락토오스와 같은 당(suga); 아카시아, 알긴산, 알지네이트(alginate), 주름진두발(Irish moss)의 추출물, 판와검(Panwar gum), 가티검(ghatti gum), 이사브골 겉껍질(isabgol husk)의 점액질(mucilage), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말화된 트래거캔스(powdered tragacanth) 및 구아검(guar gum)과 같은 천연 검 및 합성 검; 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)과 같은 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적당한 충전제(filler)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 탈크, 칼슘 카르보네이트, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 고령토, 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제(binder) 또는 충전제는 본 발명의 약학 조성물에서 대비 약 50 내지 약 99 중량%일 수 있다.
적당한 희석제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨(inositol), 셀룰로오스, 고령토, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 당(sugar)을 포함한다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨(inositol)과 같은 일정한 희석제는, 충분한 양으로 존재할 때, 몇몇 압축된 태블릿이 씹힐 때 입안에서 분해되는 물성을 제공할 수 있다. 그러한 압축된 태블릿은 씹어먹을 수 있는 태블릿(chewable tablet)으로 사용될 수 있다.
적당한 붕괴제(disintegrant)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 아가(agar); 벤토나이트; 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 나무 제품(wood product); 천연 스펀지; 양이온-교환 수지(cation-exchange resin); 알긴산; 구아검(guar gum) 및 비검 HV(Veegum HV)과 같은 검(gum); 시트러스 펄프(citrus pulp); 크로스카멜로오스(croscarmellose)와 같은 가교된(cross-linked) 셀룰로오스; 크로스포비딘(crospovidone)과 같은 가교된(cross-linked) 폴리머; 가교된(cross-linked) 전분; 칼슘 카르보네이트; 소듐 전분 글리코레이트(sodium starch glycolate)와 같은 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스; 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium); 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분(tapioca starch) 및 미리 젤라틴화된 전분(pre-gelatinized starch)과 같은 전분; 점토; 알라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 내의 붕괴제(disintegrant)의 함량은 제형의 타입에 따라 달라지며,당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕괴제(disintegrant)를 포함할 수 있다.
적당한 윤활제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 광유(mineral oil); 경광유(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리콜; 스테아르산; 소듐 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩 오일, 면실유(cottonseed oil), 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일, 콩기름을 포함하는 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil); 스테아르산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트(ethyl laureate); 아가(agar); 전분; 뱀톱(lycopodium); AEROSIL®200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA)과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적당한 활택제(glidant)는 콜로이드 실리콘 이산화물, CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA) 및 석면이 제거된 탈크(asbestos-free talc)를 포함한다. 색소제는 알루미늄 수화물, 컬러 레이크(color lake) 및 이들의 혼합물에 분산된, 승인되거나 증명된, 수용성 FD&C 염료 및 비수용성 FD&C 염료를 포함한다. 컬러 레이크(color lake)는 중금속(hydrous oxide of a heavy metal)의 수화 산화물에 대한 수용성 염료의 흡착에 의한 결합이며, 그 결과 염료를 불용성 형태로 만든다. 착향료(flavoring agent)는 과일과 같은 식물 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 식감을 형성하는 합성 화합물로부터 추출한 천연 향을 포함한다. 감미제(sweetening agent)는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 사카린과 아스파탐과 같은 인공 감미료를 포함한다. 적당한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 벤토나이트 및, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEEN®20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(TWEEN®80) 및 트리에탄올아민 올레이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 침강 방지제(suspending agent) 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum), 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 소듐 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 이용되는 비수용성 액체의 예는 광유(mineral oil) 및 면실유(cottonseed oil)를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 원천(source)은 소듐 바이카르보네이트 및 소듐 카르보네이트를 포함한다.
많은 담체 및 첨가제(excipient)가, 심지어 같은 제형 내에서 조차, 여러가지 기능을 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 압축된 태블릿, 분쇄된 태블릿, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 급속하게 용해되는 태블릿, 다중 압착된 태블릿 또는 장용 코팅된(enteric-coating) 태블릿, 당-코팅된 태블릿 또는 막-코팅된 태블릿으로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 태블릿(enteric-coated tablet)은 위산의 작용에 저항하지만 장에서 녹거나 분해되어, 위(stomach)의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 태블릿이다. 장용 코팅(enteric-coating)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된(ammoniated) 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅된(sugar-coated) 태블릿은, 거부감 있는 맛이나 냄새를 덮고 태블릿이 산화되는 것으로부터 보호하는데 유용할 수 있는, 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 태블릿이다. 막-코팅된(Film-coated) 태블릿은 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 덮힌 압축된 태블릿이다. 막 코팅(film coating)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 막 코팅(film coating)은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축된 태블릿은 1 회 이상의 압축 싸이클에 의해 제조된 압축된 태블릿이며, 다층 태블릿(layered tablets), 압축 코팅된(press-coated) 태블릿 또는 건조 코팅된(dry-coated) 태블릿을 포함한다.
태블릿 투여 형태는 분말화된 형태, 결정(crystalline) 형태 또는 과립 형태의 활성 성분 또는 본 발명에서 설명한 하나 이상의 담체 또는 첨가제(excipient)와 조합한 것으로부터 제조될 수 있으며, 상기 첨가제는 결합제(binder), 붕괴제(disintegrant), 조절성 방출(controlled-release) 폴리머, 윤활제, 희석제, 및/또는 색소를 포함한다. 착향료 및 감미제(sweetening agent)는 특히 씹어먹을 수 있는 태블릿 및 로젠지로서 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 칼슘 알지네이트(alginate)로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(dry-filled capsule)로도 알려진, 경질 캡슐은 하나의 섹션이 다른 섹션 위에 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸는, 2 개의 섹션으로 구성된다. 연질 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨, 또는 이와 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소된(plasticized), 젤라틴 껍질(shell)과 같은 부드러운 둥근 껍질이다. 연질 껍질(soft gelatin shell)은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함하는, 본 발명에서 제시한 것들이다. 본 발명에서 제공된 액체, 반고체(semisolid) 및 고체 투여 형태는, 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적당한 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드의 용액 및 현탁제를 포함한다. 그러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허번호 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위하여 당업자에게 알려진 대로 코팅될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁제, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는, 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상계(two-phase system)이며, 그 중에서 액체는 다른 액체의 전체에 작은 공 모양의 형태로 분산되어 있고, 이것은 수중 유적형(oil in water) 또는 유중 수적형(water in oil)일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수용성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁제(suspension)는 약학적으로 허용되는 침강 방지제(suspending agent) 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 저급 알킬 알데하이드(용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.)의 디(저급 알킬)아세탈(di(lower alkyl)acetal)과 같은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들면 아세탈알데하이드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 히드록시 그룹을 갖는 수혼화성(water-miscible) 용매를 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 수알코올 용액(hydroalcoholic solution)이다. 시럽은 당(sugar), 예를 들면 수크로오스의 농축된 수용액이며, 또한 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜의 용액은, 투여할 때 편리하게 측정되는, 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면 물과 희석될 수 있다.
또다른 유용한 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태는, 그러나 이에 제한되지 않는, 본 발명에서 제공된 활성 성분(들) 및 디알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 상기 디알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜은 1,2-디메톡시메탄, 디글림(diglyme), 트리글림(triglyme), 테트라글림(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하며, 상기 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다. 이러한 제형은 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 비타민 E, 히드로퀴논(hydroquinone), 히드록시 쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트(bisulfite), 소듐 메타바이설파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르 및 디티오카르바메이트(dithiocarbamate)와 같은 하나 이상의 항산화제를 더 포함할 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 약학 조성물은 리포좀, 마이셀, 마이크로스피어(microsphere) 또는 나노시스템(nanosystem)의 형태로 또한 제공될 수 있다. 마이셀(miccellar) 투여 형태는 미국 특허번호 제6,350,458호에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 액체 투여 형태로 재구성되는, 비발포성(non-effervescent) 또는 발포성(effervescent), 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성(non-effervescent) 과립 또는 분말로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제(excipient)는 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성(effervescent) 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제(excipient)는 유기산 및 이산화탄소의 원천(source)을 포함할 수 있다.
색소제 및 착향료(flavoring agent)는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 지연성 방출(delayed release), 서방형 방출(sustained release), 펄스 방출(pulsed release), 조절성 방출(controlled release), 표적 방출(targeted release) 및 프로그램화된 방출(programmed-release) 형태를 포함하는, 즉각적 방출(immediate release) 또는 개질된 방출(modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 원하는 치료적 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 성분와 함께 제형화(co-formulated)되거나 제산제(antacid), 양이온 펌프 저해제(proton pump inhibitor) 및 H2-수용체 길항제(H2-receptor antagonist)와 같은, 원하는 작용을 보충하는 물질과 함께 제형화(co-formulated)될 수 있다.
B. 장관외 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 약학 조성물은 국부(local) 투여용 또는 전신(systemic) 투여용, 주사(injection), 주입(infusion) 또는 이식(implantation)에 의해 장관외로(parenterally) 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 장관외 투여(parenteral administration)는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내(intrathecal), 뇌실내(intraventricular), 전립선관내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내(intramuscular), 활액내(intrasynovial), 및 피하내 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 용액, 현탁제, 에멀젼, 마이셀(micelle), 리포좀, 마이크로스피어(microsphere), 나노시스템(nanosystem) 및 주사(injection)하기 전에 액체인 용액 또는 현탁제에 적합한 고체 형태를 포함하는, 장관외(parenteral) 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 약학 과학의 분야의 당업자에게 알려진 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다(참조, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra).
장관외(parenteral) 투여용 약학 조성물은, 그러나 이에 제한되지 않는, 수성 운반체(vehicle), 수혼화성 운반체(water-miscible vehicle), 비수성 운반체(vehicle), 미생물의 성장에 대항하는 항생제 또는 보존제, 안정화제, 용해 촉진제(solubility enhancer), 등장제(isotonic agent), 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제(suspending agent), 분산제(dispersing agent), 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격절형성제(sequestering agent), 킬레이트제, 동결방지제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 비후제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다.
적당한 수성 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 물, 식염수, 생리학적 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사(injection), 링게르 주사(Ringers injection), 등장 덱스트로오스 주사(isotonic dextrose injection), 멸균수 주사(injection), 덱스트로오스 및 락테이티드 링게르 주사(dextrose and lactated Ringers injection)를 포함한다. 비수성(non-aqueous) 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 식물성 기원의 고정유(fixed oils of vegetable origin), 피마자유, 옥수수 오일, 면실유(cottonseed oil), 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화유(safflower oil), 참기름, 콩기름, 경화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 경화된(hydrogenated) 콩기름 및 코코넛 오일의 중쇄 중성지방(medium-chain triglyceride) 및 팜 씨드 오일(palm seed oil)을 포함한다. 수혼화성 운반체(water-miscible vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아마이드 및 디메틸술폭시드를 포함한다.
적당한 항생제 또는 보존제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, p-히드록시벤조산 메틸, p-히드록시벤조산 프로필, 티메로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함한다. 적당한 등전제(isotonic agent)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 염화 나트륨, 글리세린 및 덱스트로오스를 포함한다. 적당한 완충제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적당한 항산화제는, 바이설파이트(bisulfite), 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)를 포함하는, 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 국부 마취제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 프로카인 하이드로클로라이드(procaine hydrochloride)를 포함한다. 적당한 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 각절형성제(sequestering) 또는 킬레이트제는, 그러나 이에 제한되지 않는, EDTA를 포함한다. 적당한 pH 조절제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 락트산을 포함한다. 적당한 착화제(complexing agent)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 시클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하며, 상기 시클로덱스트린에는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-베타-시클로덱스트린(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 단회 투여량(single dosage) 투여용 또는 복합 투여량(multiple dosage) 투여용으로 제형화될 수 있다. 단회 투여량 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지로 포장된다. 복합 투여량 장관외 제형(multiple dosage parenteral formulation)은 정균 농도(bacteriostatic concentration) 또는 진균 억제 농도(fungistatic concentration)에서 항균제를 포함할 수 있다. 모든 장관외 제형(parenteral formulation)은 당업계에서 알려지고 실행되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 용액으로 제공된다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 약학 조성물은, 사용되기 전에 운반체(vehicle)와 함께 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하용(hypodermic) 태블릿을 포함하는, 수성 멸균 건조 제품으로서 제공된다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 현탁제로 제공된다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 약학 조성물은 사용되기 전에 운반체와 함께 재구성되는 불용성 멸균 건조 제품으로 제공된다. 또한 본 발명의 또다른 실시예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 에멀젼으로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 지연성 방출(delayed release) 형태, 서방형 방출(sustained release) 형태, 펄스 방출(pulsed release) 형태, 조절성 방출(controlled release) 형태, 표적 방출(targeted release) 형태 및 프로그램화된 방출(programmed-release) 형태를 포함하는, 즉각적 방출(immediate release) 또는 개질된 방출(modified release) 투여 형태로 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 삽입된 데포(implanted depot)로서의 투여를 위하여 현탁제, 고체, 반고체(semi-solid), 또는 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 폴리머 외막(outer polymeric membrane)에 의해 둘러싸인 고체 이너 매트릭스(solid inner matrix)에 분산되며, 상기 폴리머 외막은 체액에서는 불용성이나 약학 조성물의 활성 성분이 폴리머 외막을 통하여 확산되어 나갈 수 있게 한다.
적당한 이너 매트릭스(inner matrix)는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소된(plasticized) 또는 가소되지 않은(unplasticized) 폴리비닐클로라이드, 가소된(plasticized) 나일론, 가소된(plasticized) 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은, 친수성 폴리머, 콜라겐, 가교된(cross-linked) 폴리비닐알코올 및 가교되고(cross-linked) 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적당한 폴리머 외막(outer polymeric membrane)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 함유한 염화비닐 공중합체(vinylchloride copolymers), 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무(epichlorohydrin rubber), 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중체(terpolymer) 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
C. 국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 약학 조성물은 피부, 체구(orifice) 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 국소 투여는 피부내(진피내), 결막(conjuctival), 각막내(intracorneal), 눈속(intraocular), 눈(ophthalmic), 심방(auricular), 경피(transdermal), 비강(nasal), 질(vaginal), 요도(uretheral), 호흡 기관(respiratory) 및 직장(rectal) 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 투여 형태는 에멀젼, 용액, 현탁제, 크림, 젤, 하이드로겔, 연고, 더스팅 파우더(dusting powder), 드레싱(dressing), 엘릭시르, 로션, 현탁제, 팅크제(tincture), 페이스트(paste), 거품(foam), 필름(film), 에어로졸(aerosol), 세정제(irrigation), 스프레이, 좌약(suppository), 붕대, 피부용 패치(dermal patch)를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 국소 제형은 리포좀, 마이셀(micelle), 마이크로스피어(microsphere), 나노시스템(nanosystem) 및 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 제형용으로 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제(excipient)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 수성 운반체(vehicle), 수혼화성 운반체(water-miscible vehicle), 비수성 운반체(vehicle), 미생물의 성장에 대항하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해 증강제(solubility enhancer), 등장제(isotonic agent), 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격절형성제(sequestering agent), 또는 킬레이트제, 침투 증강제(penetration enhancer), 동결방지제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 비후제 및 불활성 기체를 포함한다.
약학 조성물은 또한 전기천공법(electroporation), 이온영동법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파(sonophoresis), POWDERJECTTM(Chiron Corp., Emeryville, CA) 및 BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)와 같은 미세바늘 주사(microneedle injection) 또는 무바늘 주사(needle-free injection)에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 연고, 크림, 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적당한 연고 운반체(vehicle)는 라드(lard), 안식향을 가한 라드(benzoinated lard), 올리브 오일, 면실유(cottonseed oil), 흰 바셀린(white petrolatum) 및 플라스티베이스(plastibase)를 포함하는 유성 베이스(oleaginous base) 또는 탄화수소 베이스(hydrocarbon base); 친수성 바셀린(hydrophilic petrolatum), 히드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린(anhydrous lanolin)과 같은 유제 베이스(emulsifiable base) 또는 흡수 베이스(absorption base); 소수성 연고와 같은 워터-리무버블 베이스(water-removable base); 다양한 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 수용성 연고 베이스; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중 수적형(W/O) 에멀젼 또는 수중 유적형(O/W) 에멀젼 중 어느 하나의 에멀젼 베이스(참조, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra)를 포함한다. 상기 운반체들은 피부를 진정시키지만(emollient) 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적당한 크림 베이스는 수중 유적형(O/W) 또는 유중 수적형(W/O)일 수 있다. 크림 운반체(Cream vehicle)는 수-세척성(water-washable)일 수 있고, 유상(oil phase), 유화제(emulsifier) 및 수상(aqueous phase)을 포함할 수 있다. 유상(oil phase)은 또한 "내상(internal phase)"이라고 불리며, 일반적으로 바셀린(petrolatum) 및 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방산 알코올로 구성된다. 수상(aqueous phase)은 통상적으로, 필연적이지 않으나, 유상(oil phase)보다 부피가 더 크며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제형에 포함된 유화제(emulsifier)는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체(semisolid), 현탁제-타입이다. 단일상(single-phase) 겔은 액체 담체의 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 포함한다. 적당한 겔형성제(gelling agent)는, 카보머(carbomer), 카르복시폴리알킬렌, Carbopol®와 같은 가교된(crosslinked) 아크릴산 폴리머; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 폴리머; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 폴리머; 트래거캔스 및 잔탄 검(xanthan gum)과 같은 검(gum); 소듐 알지네이트(alginate); 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위하여, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제가 첨가되거나, 겔형성제(gelling agent)가 연화(trituration), 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 좌약(suppositorie), 페서리(pessary), 부기(bougy), 찜질제(poultice) 또는 습포(cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스(plaster), 피임약(contraceptive), 연고, 용액, 에멀젼, 현탁제, 탬폰(tampon), 겔, 거품(foam), 스프레이 또는 관장제(enema)의 형태로 직장(rectally), 요도(urethrally), 질(vaginally) 또는 질 주위(perivaginally)로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra에 제시된 바와 같은 종래의 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
직장(rectal), 요도(urethral) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositorie)은 체구(body orifice)로 삽입하기 위한 고체형이며, 일상적인 온도에서는 고체(solid)이지만 체온에서 녹거나 부드러워져서 체구(body orifice)로 들어가면 활성 성분(들)을 방출한다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositorie)에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 경화제(stiffening agent)와 같은 운반체(vehicle)를 포함하며, 상기 운반체는 본 발명의 약학 조성물; 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 항산화제;를 사용하여 제형화될 때 체온과 가까운 융점을 형성한다. 적당한 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 흰 왁스, 노란 왁스, 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 적당한 혼합물, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산과 같은 하이드로겔; 글리세린 젤라틴을 포함한다. 다양한 운반체(vehicle)를 조합하여 사용할 수 있다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppository)은 압축 방법 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppository)은 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
본 발명의 약학 조성물은 용액, 현탁제, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액(gel-forming solution), 용액, 겔, 눈의 삽입 및 이식(implant)용 분말의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강을 통해(intranasally) 투여되거나 흡입에 의해 기도관(respiratory tract)으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 가압 용기, 스프레이, 미세한 분무 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 생성하기 위하여 전기수력을 사용하는 분무기와 같은, 분무기를 사용하는 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있으며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판과 같은, 적당한 압축가스(propellant)와 함께 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 흡입용 건조 분말로서 제공될 수 있으며, 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체; 점비제(nasal drop)와 함께 제공될 수 있다. 비강(intranasal) 용도를 위하여, 분말은, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생접착제(bioadhesive agent)로서 제공될 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저(nebulizer)에 사용되는 용액 또는 현탁제(suspension)는 에탄올, 수용성 에탄올 또는 본 발명의 활성 성분을 분산하거나, 용해하거나 방출을 연장하기 위한 적당한 대체적 성분, 용매로서 분사제; 및/또는 소르비탄 트리올레이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 포함하기 위하여 제형화될 수 있다.
50 마이크로미터 이하 또는 10 마이크로미터 이하와 같은, 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미소화(micronize)될 수 있다. 그러한 크기의 입자는, 스파이럴 제트 밀링(spiral jet milling), 플루이드 베드 제트 밀링(fluid bed jet milling), 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정(supercritical fluid process), 고압 균질화(high pressure homogenation) 또는 스프레이 건조와 같은, 당업자에게 알려진 잘게 부수는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 약학 조성물의 분말 믹스; 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 파우더 베이스; 및 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 퍼포먼스 개질제(performance modifier)를 포함하기 위하여 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수(anhydrous)이거나 단일수화물(monohydrate) 형태일 수 있다. 다른 적당한 첨가제(excipient)는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자이리톨, 프룩토오스, 수크로오스 및 트레할로오스(trehalose)를 포함한다. 흡입/비강(intranasal) 투여용 본 발명의 약학 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적당한 맛, 사카린 또는 사카린 소듐과 같은 감미료를 더 포함할 수 있다.
국소 투여용 본 발명의 약학 조성물은 지연성 방출(delayed release), 서방형 방출(sustained release), 펄스 방출(pulsed release), 조절성 방출(controlled release), 표적 방출(targeted release), 및 프로그램화된 방출(programmed-release)을 포함하는 즉각적 방출(immediate release) 또는 개질된 방출(modified release)이 되도록 제형화될 수 있다.
D. 개질된 방출(Modified Release)
본 발명의 약학 조성물은 개질된 방출(modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "개질된 방출(modified release)"은, 같은 경로에 의하여 투여되었을 때, 활성 성분(들)의 투여 형태의 방출 속도 또는 방출 장소가 즉각적 투여(mmediate dosage) 형태의 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소와 다른 투여 형태를 의미한다. 개질된 방출(modified release) 투여 형태는 지연성 방출(delayed release), 지속성 방출(extended release), 연장성 방출(prolonged release), 서방형 방출(sustained release), 박동성 방출(pulsatile release) 또는 펄스 방출(pulsed release), 조절성 방출(controlled release), 촉진성 방출(accelerated release) 및 빠른 방출(fast release), 표적 방출(targeted release), 프로그램화된 방출(programmed-release) 및 위 축적(gastric retention) 투여 형태를 포함한다. 개질된 방출(modified release) 투여 형태의 약학 조성물은, 그러나 이에 제한되지 않는, 매트릭스 조절성 방출 기구(matrix controlled release device), 삼투압 조절성 방출 기구(osmotic controlled release device), 복합 미립자 조절성 방출 기구(multiparticulate controlled release device), 이온교환 수지, 장용 코팅(enteric coating), 다층 코팅(multilayered coating), 마이크로스피어(microsphere), 리포좀 및 이들의 혼합물을 포함하는, 다양한 개질된 방출 기구 및 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기와 다형성(polymorphorism)을 변형하는 것에 의해 개질될 수 있다.
개질된 방출(modified release)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 제시된 내용을 포함한다.
1. 매트릭스 조절성 방출 기구(Matrix Controlled Release Devices)
개질된 방출(modified release) 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 알려진 매트릭스 조절성 방출 기구(matrix controlled release device)를 사용하여 제조될 수 있다(참조, Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
본 발명의 일 실시예에서, 개질된 방출(modified release) 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은, 합성 폴리머 및 다당류 및 단백질과 같은, 천연적으로 발생하는 폴리머 및 그의 유도체를 포함하는 수팽윤성, 침식성 또는 용해성 폴리머인 침식가능한 매트릭스 기구(erodible matrix device)를 사용하여 제형화된다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은, 그러나 이에 제한되지 않는, 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 아가 검(gum agar), 아라비아 검, 카라야 검(gum karaya), 메뚜기콩 검(locust bean gum), 트래거캔스 검, 카라기난(carrageenans), 가티 검(gum ghatti), 구아검(guar gum), 잔탄 검 및 스크렐로글루칸(scleroglucan); 덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴과 같은 친수성 콜로이드; 레시틴과 같은 포스파타이드; 알지네이트(alginate); 프로필렌 글리콜 알지네이트(alginate); 젤라틴; 콜라겐; 및 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스(EHEC)와 같은 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루타민산 및 에틸-L-글루타민산염의 공중합체; 분해할 수 있는 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 호모폴리머(homopolymer) 및 공중합체와 같은, 다른 아크릴산 유도체를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 약학 조성물은 비-침식성 매트릭스 기구를 사용하여 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며, 한번 투여되면 불활성 매트릭스를 통하여 확산에 의해 주로 방출된다. 비-침식성 매트릭스 기구로 사용하는데 적합한 물질은, 그러나 이에 제한되지 않는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 포함하는 비닐클로라이드 공중합체, 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체(terpolymer), 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소된 나일론, 가소된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체와 같은 불용성 플라스틱; 및 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은, 친수성 폴리머; 카나우바 왁스, 미정질(microcrystalline) 왁스 및 트리글리세라이드와 같은 지방족 화합물을 포함한다.
매트릭스 조절성 방출(controlled release) 시스템에서, 원하는 방출 특성(release kinetics)은 조절될 수 있으며, 예를 들면, 사용된 폴리머 타입, 폴리머 점도, 폴리머 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 폴리머에 대한 활성 성분(들)의 비율 및 조성물에 포함된 다른 첨가제(excipient)를 통하여 조절될 수 있다.
개질된 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 직타법(direct compression), 압축 후의 건식 과립화 또는 습식 과립화, 압축 후의 융해 과립화(melt-granulation)를 포함한다.
2. 삼투압 조절성 방출 기구(Osmotic Controlled Release Devices)
개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 삼투압 조절성 방출 기구(osmotic controlled release device)를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 기구는 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭막 기법(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함한다. 일반적으로, 그러한 기구는 적어도 두 개의 구성성분: (a) 활성 성분(들)을 포함하는 코어(core), 및 (b) 적어도 하나의 전달 포트(delivery port)를 가지며 상기 코어를 감싸는 반투과막을 갖는다. 상기 반투과막은 이용되는 수성 환경으로부터 코어를 향한 물의 인플럭스를 조절하여 전달 포트(들)을 통하여 압출에 의하여 약물의 방출을 일으킨다.
활성 성분(들)에 더하여, 삼투압 기구의 코어는 선택적으로 삼투성 제제를 포함하며, 상기 삼투성 제제는 이용되는 환경으로부터 기구의 코어로 물이 수송되는데 필요한 추진력을 만들어낸다. "삼투성폴리머(osmopolymer)" 및 "하이드로겔"이라고도 불리는 삼투성 제제 수팽윤성 친수성 폴리머는, 그러나 이에 제한되지 않는, 칼슘 알지네이트(alginate), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 포함하는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로오스, 카라기닌, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로오스(CEC), 소듐 알지네이트(alginate), 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 소듐 전분 글리코레이트와 같은 친수성 비닐 및 아크릴 폴리머, 다당류를 포함한다.
다른 계열의 삼투성 제제는 오스모겐(osmogen)이며, 상기 오스모겐(osmogen)은 물을 흡수할 수 있어서 코팅을 둘러싼 장벽을 통과하는 삼투압 구배에 영향을 미친다. 적당한 오스모겐(osmogen)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 포타슘 설페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 설파이트, 리튬 설페이트, 포타슘 클로라이드 및 소듐 설페이트와 같은 무기염; 덱스트로오스, 프룩토오스, 글루코오스, 이노시톨(inositol), 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스 및 자이리톨과 같은 당(sugar); 아스코르브산, 벤조산, 푸마린산, 시트르산, 말레산, 세바식산(sebacic acid), 소르빅산, 아디프산, 에데틱산(edetic acid), 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소(urea); 및 이들의 혼합물을 포함한다.
삼투성 제제의 서로 다른 용해 속도는, 활성 성분(들)이 최초로 투여 형태로부터 급속하게 전달되는 정도에 영향을 미치기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, Mannogeme EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)과 같은 무정형 당(sugar)은, 원하는 치료적 효과를 즉각적으로 나타내기 위한 시간, 및 연장된 시간 동안 치료적 또는 예방적 효과의 원하는 농도를 유지하기 위한 남은 양의 점진적 및 계속적 방출이 이루어지는 동안, 더 빠른 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분(들)은 대사되어 분비되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 투여 형태의 작용을 증진시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위하여 본 발명에서 설명한 다양한 다른 첨가제(excipient) 및 담체를 또한 포함할 수 있다.
반투과막을 형성하는데 유용한 물질은 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아마이드, 폴리에스테르, 생리학적으로 적절한 pH에서 수투과성 및 물-불용성(water-insoluble)이거나 가교와 같은 화학적 변형에 의해 주어진 물-불용성(water-insoluble)이 되기 쉬운 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적절한 폴리머의 예는, 가소된, 가소되지 않은, 및 강화된 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 아가(agar) 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트콩 검(locust bean gum)의 트리아세테이트, 히드록시레이티드(hydroxlated) 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 그의 에스테르, 폴리(메타크릴)산 및 그의 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과막은 또한 소수성 다공성막이 될 수 있으며, 기포는 실질적으로 가스로 채워져 있고 수성 매체에 의해 젖지 않으나 수증기에 대해 투과성이며, 이러한 내용은 미국특허 제5,798,119호에 제시되어 있다. 소수성이지만 수증기가 투과할 수 있는 그러한 막은 전형적으로, 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스와 같은 소수성 폴리머로 구성된다.
반투과막에 있는 전달 포트(들)(delivery port(s))은 기계적 또는 레이저 드릴링에 의한 후-코팅(post-coating)에 의해 형성될 수 있다. 전달 포트(들)은 수용성 물질의 플러그의 부식에 의하거나 또는 코어 안의 자국의 막의 얇은 부분의 파열에 의하여 in situ 방식으로 또한 형성될 수 있다. 게다가, 전달 포트는 미국특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 제시된 타입의 비대칭막 코팅의 경우와 같이, 코팅 공정 동안에 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총 양 및 방출 속도는 반투과막의 두께 또는 공극률, 코어의 조성 및 전달 포트의 갯수, 크기 및 위치를 통하여 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압 조절성 방출(controlled release) 투여 형태의 약학 조성물은 제형의 작용 또는 공정을 촉진하기 위하여 본 발명에서 설명한 바와 같은 추가적인 종래의 첨가제(excipient)를 더 포함할 수 있다.
삼투압 조절성 방출(controlled release) 투여 형태는 당업자에게 알려진 종래의 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다(참조, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분(들)과 다른 약학적으로 허용되는 첨가제(excipient)를 포함하는 코어를 감싸는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 조절성 방출(controlled release) 투여 형태로 제형화된다. 미국특허 제5,612,059호 및 WO 제2002/17918호를 참조한다. AMT 조절성 방출(controlled release) 투여 형태는, 직타법, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 당업자에게 알려진 종래의 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분(들), 히드록시에틸 셀룰로오스 및 약학적으로 허용되는 다른 첨가제(excipient)를 포함하는 코어를 감싸는 삼투막을 포함하는, ESC 조절성 방출(controlled release) 투여 형태로 제형화된다.
3. 복합 미립자 조절성 방출 기구(Multiparticulate Controlled Release Devices)
개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 약 10 마이크로미터 내지 약 3 mm, 약 50 마이크로미터 내지 약 2.5 mm 또는 약 100 마이크로미터 내지 1 mm의 직경을 갖는, 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 복합 미립자 조절성 방출 기구(multiparticulate controlled release device)로 제조될 수 있다. 그러한 복합 미립자는 습식 과립화, 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-컴팩션, 융해-응고, 스프레이 코팅 씨드 코어(spray-coating seed cores)를 포함하는, 당업자에게 알려진 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989를 참조한다.
복합 미립자를 가공하고 형성하는 것을 돕기 위하여 본 발명에서 설명된 바와 같은 첨가제(excipient)는 약학 조성물과 함께 혼합될 수 있다. 결과물 입자는 스스로 복합 미립자 기구(multiparticulate device)를 구성할 수 있거나, 장용(enteric) 폴리머, 수팽윤성 및 수용성 폴리머와 같은 다양한 막-형성 물질에 의해 코팅될 수 있다. 복합 미립자는 캡슐 또는 태블릿으로 더 가공될 수 있다.
4. 타겟 전달(Targeted Delivery)
본 발명의 약학 조성물은 리포좀-계 전달 시스템, 방출된 적혈구-계 전달 시스템 및 항체-계 전달 시스템(antibody-based delivery systems)을 포함하는, 특정한 조직(tissue), 수용체 또는 치료되어야 하는 개체의 신체의 다른 부분을 타겟으로 하여 또한 제형화될 수 있다. 이들의 예로서, 그러나 이에 제한되지 않는, 미국특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874를 들 수 있다.
이용 방법
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물; 또는 그의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 상태 또는 질병과 같은 것에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 개체에게 투여함으로써, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와 관련된 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 아민염 또는 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 질병 또는 장애와 같은 것에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 개체에게 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 반응하는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 아민염 또는 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 상태 또는 질병과 같은 것에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 개체에게 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 의해 매개된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물; 또는 그의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 호산구(eosinophil)-매개 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물; 또는 그의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 호염구(basophil)-매개 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물; 또는 그의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 아민염으로 치료가능한 장애 및 질병은, 그러나 이에 제한되지 않는, (1) 전신 아나필락시스 및 과민성 장애, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기(insect sting allergies), 음식물 알레르기(만성소화장애증 및 이와 유사한 것을 포함함) 및 비만세포증을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 질환; (2) 크론병, 궤양성 대장염, 회장염(ileitis) 및 장염(enteritis)을 포함하는 염증성 장 질환; (3) 혈관염 및 베체트 증후군; (4) 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기를 포함하는 건선 및 염증성 피부병, 인간 유두종 바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 박테리아의, 곰팡이의 및 그외 다른 기생충성 피부의 병적 이상(parasital cutaneous pathologies) 및 피부의 홍반성 루푸스로부터 유래한 것을 포함하는 바이러스성 피부의 병적 이상(viral cutaneous pathologies); (5) 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 운동 유발성 천식, 알레르기성 결막염, 과민성 폐병 및 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 천식 및 알레르기성 호흡기병; (6) 관절염(류마티스성 관절염 및 건선 관절염을 포함함), 전신성 홍반성 낭창, 타입 I 당뇨병, 중증 근육 무력증, 다발 경화증, 그레이브스 병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; (7) 이식 거부(동종이식 거부 및 이식대 숙주병(graft-v-host disease)을 포함함), 예를 들어, 피부 이식 거부, 실질 장기 이식 거부, 골수 이식 거부; (8) 열(fever); (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심장 기능 상실, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 및 혈관 협착증을 포함하는 심장혈관 장애; (10) 외상 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈 재관류 손상 및 동맥류를 포함하는 뇌혈관 장애; (11) 유방, 피부, 전립샘, 자궁 경부, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 경구(oral cavity), 결장관 및 위장관(예를 들어, 식도, 위, 이자), 뇌, 갑상샘, 혈액 및 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합 조직 질환 및 사르코이드증, (13) 발기 기능 장애를 포함하는 생식기 및 생식기 상태(reproductive conditions); (14) 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염 및 구토를 포함하는 위장 장애; (15) 알츠하이머 병을 포함하는 신경계 장애; (16) 불면증, 기면증, 수면 장애 증후군 및 피크위크 증후군을 포함하는 수면 장애; (17) 통증; (18) 콩팥 장애; (19) 녹내장을 포함하는 눈의 장애; 및 (20) HIV를 포함하는 전염병을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 질병은 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민 반응, 접촉 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식물 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증, 고면역 글로불린 E 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발 경화증, 동종이식 거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄 폐병, 척-스트라우스 증후군, 굴염(sinusitis), 호염구성 백혈병, 만성 두드러기, 호염구성 백혈구증가증, 건선, 습진, COPD(만성 폐색성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선 관절염 및 뼈관절염로부터 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 질병은 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄 폐병, 또는 알레르기성 결막염이다.
본 발명의 일 실시예에서, 질병은 척-스트라우스 증후군 또는 굴염(sinusitis)이다.
치료되어야 하는 질병 및 개체의 상태에 따라서, 본 발명의 아민염 또는 조성물은 경구, 장관외(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 낭내(intracistemal)의 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부(local))경로의 투여에 의하여 투여될 수 있고, 단독으로 제형화되거나, 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및 운반체(vehicle)와 함께 적당한 투여량 단위로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명은 미리정해진 시간 동안 활성 성분이 방출되는, 데포 제형(depot formulation)에 포함된 본 발명의 아민염의 투여를 제공한다.
천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암 또는 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와 관련된 다른 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 있어서, 일반적으로 적당한 투여량 농도는 단회 투여량 또는 복합 투여량으로 투여될 수 있는, 환자 체중 1 kg 당 하루에 약 0.001 내지 100 mg(mg/kg per day), 약 0.01 내지 약 75 mg/kg per day, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg per day, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg per day, 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg per day이다. 상기의 범위 내에서, 투여량은 0.005 내지 0.05 mg/kg per day, 0.05 내지 0.5 mg/kg per day, 0.5 내지 5.0 mg/kg per day, 1 내지 15 mg/kg per day, 1 내지 20 mg/kg per day, 또는 1 내지 50 mg/kg per day이 될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 투여량 농도는 약 0.001 내지 100 mg/kg per day이다. 본 발명의 일 실시예에서 투여량 농도는 약 0.01 내지 약 75 mg/kg per day이다. 본 발명의 일 실시예에서, 투여량 농도는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg per day이다. 본 발명의 일 실시예에서, 투여량 농도는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg per day이다. 본 발명의 일 실시예에서, 투여량 농도는 약 1 내지 약 20 mg/kg per day이다.
경구 투여를 위하여, 약학 조성물은 치료되어야 하는 환자에게 투여량의 증상 조절을 위하여 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분을 포함하는 태블릿의 형태로 제공될 수 있고, 더욱 바람직하게, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 750 mg, 약 800, 약 900, 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 포함하는 태블릿의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 하루 1회 2회, 3회 및 4회를 포함하여, 하루 1회 내지 4회의 요법상에서 투여될 수 있다.
그러나, 특정한 환자에 대한 특정한 투여 농도 및 투여의 주기는 달라질 수 있고 사용되는 특정한 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 길이(length of action), 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여의 모드 및 시간, 분비 속도, 약물의 컴비네이션, 특정한 상태의 심각성 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있음을 이해할 것이다.
또한 본 발명은, 수용체(들)을 본 발명의 하나 이상의 아민염 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, CRTH2 및/또는 하나 이상의 또다른 PGD2 수용체를 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서, 수용체(들)은 세포에 의해 발현된다.
본 발명의 아민염은 또한 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암 및 상기에서 언급한 건강 이상(pathologies)을 포함하여, 본 발명의 아민염이 유용한 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 유용한 다른 성분에 결합될 수 있거나, 이들과 조합하여 사용될 수 있다.
그러한 다른 제제 또는 약물은 본 발명의 아민염과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 투여될 수 있다. 본 발명의 아민염이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 아민염에 첨가하는 그러한 다른 약물을 포함하는 약학 조성물이 이용될 수 있으나 반드시 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 아민염에 첨가하는, 하나 이상의 활성 성분 또는 치료적 성분을 또한 포함하는 조성물을 포함한다.
제 2 활성 성분에 대한 본 발명의 아민염의 중량비는 달라질 수 있으며 각각의 성분의 유효한 투여량에 따라서 달라질 수 있을 것이다. 일반적으로, 각각의 유효한 투여량이 이용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 아민염이 NSAID와 함께 사용될 때, NSAID에 대한 아민염의 중량비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200가 될 수 있다. 본 발명의 아민염과 다른 활성 성분의 컴비네이션은 또한 일반적으로 앞서 언급한 범위 내에 있을 것이지만, 그러나 각각의 경우에 있어서, 각각의 활성 성분의 유효한 투여량이 사용되어야 한다.
실시예
이하의 실시예의 화학식 I의 산의 아민염은 핵자기 공명 분광법(NMR), X-레이 분말 회절기록도(XRPD), 시차 주사 열량측정(DSC), 열무게 측정(TGA) 및 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 식별된다.
모든 1H NMR 스펙트럼은, 달리 표현되지 않는다면, Bruker Instruments NMR 상에서 300 MHz에서 기록되었다. 결합 상수(J)는 헤르쯔(Hz)이며 피크는 TMS (δ 0.00 ppm)에 상대적으로 나타냈다.
X-레이 분말 회절 데이터는 Rigaku MiniFlex X-레이 분말 회절기록도(Rigaku Americas, The Woodlands, TX)를 사용하여 기록되었다. 방사선은 CuKa(40 kV, 40 mA)였다. 데이터는 상온에서 스텝 당 0.02 도(degree per step) 및 스텝 당 0.6 초에서 3 내지 45°의 2θ(two-theta)에서 수집되었다. 샘플은 용매 없이 분말 물질의 얇은 층으로서 유리 시편 홀더(specimen holder) 상에서 제조되었다.
시차 주사 열량측정은 Mettler 850, TA 2920를 사용하여 실행되었다. 참조용 빈 알루미늄 팬과 함께, 샘플은 분석을 위하여 밀봉된 알루미늄 팬 안에 두었다. 30 내지 280 ℃ 범위의 온도에서, 10 ℃/min의 속도로 가열되었다.
열무게 측정 분석은 또한 Mettler 850, TA 2920 상에서 수행되었다. 샘플은 세라믹 또는 알루미늄 샘플 팬 안으로 넣었다. 20 내지 600 ℃ 범위의 온도에서, 20 ℃/min의 속도로 가열되었다.
고체 아민염의 평균 입자 크기는 주사 전자 현미경을 사용하여 측정되었다.
실시예 1
{4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-벤질)피리미딘-5-일}아세트산염에 대한 염기의 선택
{4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 유리산(free acid)는 22개의 약학적으로 허용되는 염기를 사용하여 선별되었고, 그의 수용해도와 함께 그 결과를 표 1에 요약하였다. 선별된 염기 중에서, 에틸렌디아민, 피페라진, 벤자틴, 및 콜린 각각은 본 발명에서 설명한 바와 같은 약학적 제형 및 용도에 적합한 결정형 고체를 생성하였다.
실시예 2
{4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 에틸렌디아민염의 제조
투명한 용액을 얻기 위하여 리플럭스 온도(reflux temperature)에서, 에탄올(1.1 mL)에 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산(25.2 mg, 0.05 mmol)과 에틸렌디아민(1.68 mg, 0.03 mmol)의 혼합물이 가열되었다. 그 후 투명한 용액은 상온으로 냉각되었고 추가적으로 2시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되었고 0.5 mL의 에탄올/헵탄(1:1, v/v)으로 수세되고, 진공하에서 주변 온도에서 건조되어, 판상(plate-like) 결정(20.1 mg)을 수득하였다(도 5).
에탄올아민염의 화학량론(stoichiometry)은 1H NMR을 사용하여 측정되었다(도 1). 화학식 I의 산의 에틸렌디아민염은 약 2 몰당량의 산과 1 몰당량의 에틸렌디아민을 포함한다. 2 몰당량의 에탄올에 대해, 결정형 염에는 약 1 몰당량의 에탄올이 존재한다. 결정형 에틸렌디아민염은 약 4%의 에탄올을 포함한다. 에틸렌디아민염의 X-레이 분말 회절 패턴은, 5.9°의 2θ(two-theta)에서 나타난 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는 도 2에 나타냈다. 이것은, 에틸렌디아민염이 결정형 물질이라는 것을 확인시켜 주는 것이다.
에틸렌디아민염의 시차 주사 열량측정 온도기록도는 도 3에 나타냈다. 에틸렌디아민염은 123.1 ℃의 피크 온도와 114.1 ℃의 개시 온도(onset temperature) 및 216.0 ℃의 피크 온도와 212.1 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
염기 선별
염기 결과 25 ℃에서의 수용해도( mg / mL )
에틸렌디아민 결정형 고체 5.8
피페라진 결정형 고체 5.4
벤자틴 결정형 고체 0.08
콜린 결정형 고체 24.0
소듐 히드록사이드 낮은 용해도
포타슘 히드록사이드 낮은 용해도
칼슘 히드록사이드 낮은 용해도
디에탄올아민 용해성
에탄올아민 용해성
N-메틸-D-글루카민 낮은 결정형 염 (Poor crystalline salt)
1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 용해성
L-라이신 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
L-아르기닌 낮은 용해도
암모니아 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
디아놀(Deanol) 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
디에틸아민 낮은 결정형 염 (Poor crystalline salt)
2-(디에틸아미노)-에탄올 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
피롤 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
마그네슘 히드록사이드 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
4-(2-히드록시에틸)몰포린 낮은 결정형 염 (Poor crystalline salt)
트리에탄올아민 매우 적은 양의 결정형 염이 형성됨
트로메타민 낮은 결정형 염 (Poor crystalline salt)
열무게 측정 분석 온도기록도(thermogravimetric analysis thermogram)는 도 4에 나타냈다. 에틸렌디아민염은 최대 75 ℃까지 약간의 중량 손실, 125 ℃ 내지 150 ℃에서 3.951%의 중량 손실을 보이며, 이것은 결정형 에틸렌디아민염이 약 4%의 에탄올을 포함한다는 1H NMR 특징(도 1)으로부터 관측된 결과와 일치한다.
다른 용매계(solvent system) 또한, 화학식 I의 산의 결정형 에틸렌디아민염을 생산하는데 평가될 수 있다. 결과는 표 2에 요약하였다.
에틸렌디아민염에 대한 용매 선별
용매계( Solvent System ) 결과
메틸 에틸 케톤(MEK) 용해성 고체
메탄올 용해성 고체
에탄올 결정형 고체
아세톤 불용성 고체
메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 용해성 고체
실시예 3
투명한 용액을 얻기 위하여 리플럭스 온도(reflux temperature)에서, 에탄올(1.1 mL)에 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산(25.0 mg, 0.05 mmol)과 피페라진(2.38 mg, 0.03 mmol)의 혼합물이 가열되었다. 그 후 투명한 용액은 상온으로 냉각되었고 추가적으로 2시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되었고 0.5 mL의 tert-부틸 메틸 에테르(TBME)로 수세되고, 진공하에서 주변 온도에서 건조되어, 바늘상(needle-like) 결정(21.7 mg)을 수득하였다(도 10).
피페라진염의 화학량론(stoichiometry)은 1H NMR을 사용하여 측정되었다(도 6). 화학식 I의 산의 피페라진염은 약 2 몰당량의 산과 1 몰당량의 피페라진을 포함한다.
피페라진염의 X-레이 분말 회절 패턴은 10.7, 15.9, 22.3, 및 24.0°의 2θ(two-theta)에서 나타난 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는 도 7에 나타냈다. 이것은, 피페라진염이 결정형 물질이라는 것을 확인시켜 주는 것이다.
피페라진염의 DSC 온도기록도는 도 8에 나타냈다. 피페라진염은 223.2 ℃의 피크 온도와 219.3 ℃의 개시 온도(onset temperature) 및 202.6 ℃의 피크 온도와 약 198.4 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
피페라진염의 열무게 측정 분석 온도기록도(thermogravimetric analysis thermogram)는 도 9에 나타냈다. 에틸렌디아민염은 최대 75 ℃까지 약간의 중량 손실, 125 ℃ 내지 150 ℃에서 3.951%의 중량 손실을 보인다.
다른 용매계(solvent system) 또한, 화학식 I의 산의 결정형 피페라진염을 생산하는데 평가될 수 있다. 결과는 표 3에 요약하였다.
피페라진염에 대한 용매 선별
용매계( Solvent System ) 결과
에탄올 결정형 고체
아세톤 불용성
THF 결정형 고체
에탄올/물 결정형 고체
메틸 에틸 케톤(MEK) 불용성
이소프로판올(IPA) 불용성
아세토니트릴 불용성
실시예 4
{4,6- 비스 (디메틸아미노)-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 벤자틴염의 제조
투명한 용액을 얻기 위하여 리플럭스 온도(reflux temperature)에서, 에탄올(3.0 mL)에 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산(250.0 mg, 0.5 mmol)과 벤자틴(134.4 mg, 0.56 mmol)의 혼합물이 가열되었다. 그 후 투명한 용액은 상온으로 냉각되었고 추가적으로 2시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되었고, 2 mL의 IPA/헵탄(1:1, v/v)으로 수세되고, 진공하에서 건조되어, 막대형(rod-like) 결정 고체(256.8 mg)를 수득하였다(도 14).
벤자틴염의 화학량론(stoichiometry)은 1H NMR을 사용하여 측정되었다(도 11). 화학식 I의 산의 벤자틴염은 약 2 몰당량의 산과 1 몰당량의 벤자틴을 포함한다.
벤자틴염의 X-레이 분말 회절 패턴은, 8.0, 11.5, 16.0, 17.5, 및 23.4°의 2θ(two-theta)에서 나타난 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는 도 12에 나타냈다. 이것은, 벤자틴염이 결정형 물질이라는 것을 확인시켜 주는 것이다.
벤자틴염의 DSC 온도기록도는 도 13에 나타냈다. 벤자틴염은 155.8 ℃의 피크 온도와 154.2 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 강한 흡열(endotherm)을 나타낸다.
실시예 5
{4,6- 비스 (디메틸아미노)-2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 콜린염의 제조
투명한 용액을 얻기 위하여 리플럭스 온도(reflux temperature)에서, IPA(3.5 mL)에 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산(249.5 mg, 0.5 mmol)과 콜린(69.4 mg, 0.58 mmol)의 혼합물이 가열되었다. 그 후 투명한 결과물 용액은 상온으로 냉각되었고 추가적으로 2시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되었고 2 mL의 IPA/헵탄(1:1, v/v)으로 수세되고, 진공하에서 주변 온도에서 건조되어, 막대형(rod-like) 및 능면체형(rhombs-like) 결정 고체(232 mg)을 수득하였다(도 19).
콜린염의 화학량론(stoichiometry)은 1H NMR을 사용하여 측정되었다(도 15). 화학식 I의 산의 콜린염은 약 1 몰당량의 산과 1 몰당량의 콜린을 포함한다.
콜린염의 X-레이 분말 회절 패턴은, 6.5, 19.6, 20.0, 21.9, 및 26.4°의 2θ(two-theta)에서 나타난 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는 도 16에 나타냈다. 이것은, 콜린염이 결정형 물질이라는 것을 확인시켜 주는 것이다.
콜린염의 DSC 온도기록도는 도 17에 나타냈다. 콜린염은 194.8 ℃의 피크 온도와 192.6 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타낸다.
콜린염의 열무게 측정 분석 온도기록도(thermogravimetric analysis thermogram)는 도 18에 나타냈다. 콜린염은 최대 200 ℃까지 중량 손실이 거의 나타나지 않았다.
다른 용매계(solvent system) 또한, 화학식 I의 산의 결정형 콜린염을 생산하는데 평가될 수 있다. 결과는 표 4에 요약하였다.
콜린염에 대한 용매 선별
용매계( Solvent System ) 결과
IPA/물 용해성 고체
IPA 결정형 고체
에탄올 용해성 고체
에탄올/물 용해성 고체
실시예 6
대조 방사성 리간드 분석법( Competitive Radioligand Binding Assay )
본 발명의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산의 아민염의 결합 친화력(binding affinity) 및 선택성은 CRTH2 또는 DP1을 발현하는 안정하게-감염된 세포주(stably-transfected cell lines)를 가지고 대조 방사성 리간드 분석법(competitive radioligand binding assay)을 사용하여 평가되었다.
프로스타글란딘 D2 및 13,14-디히드로-15-케토 PGD2은 Cayman Chemical(Ann Arbor, MI)로부터 구입하였다. 160 Ci/mmol의 특이 활성(specific activity)을 갖는 방사성 표지된 PGD2(5,6,8,9,12,14,15-3H(N))는 PerkinElmer (Boston, MA)로부터 구입하였다. 세포 배양 배지 RPMI 1640, HEPES 완충액, 인산 완충 식염수(PBS), L-글루타민 및 페니실린-스트렙토마이신 용액은 Mediatech Inc.(Herndon, VA)로부터 구입하였다. 우태아 혈청(FCS)은 Cambrex(Walkersville, MD)로부터 구입하였다. 퓨로마이신(puromycin)은 Invitrogen(San Diego, CA)로부터 구입하였다. 폴리(에틸렌이민)(PEI)은 Acros Organics(Morris Plains, NJ)로부터 구입하였다. 정제된 단일클론 래트(rat) 항-인간(anti-human) CRTH2 항체(BM16), Rat IgG2a, κ,(클론 R35-95) 및 염소 항-래트(anti-rat) Ig-FITC는 Becton Dickinson Biosciences(San Diego, CA)로부터 구입하였다. BSA (분율 V) 및 소듐 아자이드는 Sigma Chemical Company(St. Louis)로부터 구입하였다.
CRTH2 및 DP1 안정한 세포주는 Sugimoto et al.(J. Pharm . Exp . Therap . 2003, 305, 347-352)에서 설명된 과정에 따라서 형성되었다. 이러한 세포주는 HEPES 완충액(25 mM), FCS(10%), L-글루타민(2 mM), 페니실린(10 IU/mL), 스트렙토마이신(100 마이크로그램/mL) 및 퓨로마이신(1 마이크로그램/mL)을 포함하는 RPMI 1640 배양 배지에서 유지되었다.
감염된 세포주에서의 CRTH2의 표면 발현은 배양하는 동안(during) 및 대조 방사성 리간드 분석법(competitive radioligand binding assay)에 앞서 주기적으로 모니터되었다. CRTH2을 발현하는 세포 및 감염되지 않은 세포는 정제된 항-CRTH2 항체(클론 BM16) 또는 아이소타이프 대조군 항체(isotype control antibody)(Rat IgG2a, κ)를 사용하여 아이스(ice) 위에서 15분 동안 배양되었다. 그 후, 세포는 2 mL의 FACS 완충액(1% BSA(분율 V)을 포함하는 PBS) 및 0.1% 소듐 아자이드에서 수세되었다. 세포는 연속적으로 FITC-컨쥬게이트된(FITC-conjugated) 항-래트(anti-rat) 항체(염소 항-래트 Ig-FITC)를 가지고 아이스(ice) 위에서 배양되었다. 차가운 FACS 완충액으로 수세된 후, 세포는 모두 Becton Dickinson (Mountain View, CA)로부터 구입한 FACScan II 분석기 및 CellQuest 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
수용체 트랜스펙션(receptor transfectant)의 기능은 (Sugimoto et al., J. Pharm. Exp . Therap . 2003, 305, 347-352; Sugimoto et al., Eur . J. Pharmacol . 2005, 524, 30-37)에 설명된 바와 같이 PGD2에 반응하는 칼슘 동원(calcium mobilization)의 직접적 측정에 의해 또한 평가되었다.
방사성 리간드 분석은 Sugimoto et al.(J. Pharm . Exp . Therap . 2003, 305, 347-352; Eur . J. Pharmacol . 2005, 524, 30-37)의 방법에 따라서 실행되었다. 테스트 화합물은 스톡 솔루션(stock solution)으로서 100 mM의 농도로 DMSO에 용해되었다. 10 마이크로몰로부터의 계열 희석(serial dilution)은 분석 전에 바인딩 완충액(binding buffer)에서 이루어졌다. 감염된 세포는 상온에서 4 x 106/mL의 농도에서 바인딩 완충액(50 mM Tris-HCl, 40 mM MgCl2 및 0.1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin), pH 7.4)에서 재현탁되었다. 그후 감염된 세포는 50 마이크로리터의 세포 부유액을 첨가함으로써 U형-바닥 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Fisher)에 시딩(seeding)되었고, 그 후 최종 부피가 100 마이크로리터가 될 때까지 10 마이크로리터의 3H-PGD2, 일련의 농도의 10 마이크로리터의 테스트 화합물 또는 대조군, 30 마이크로리터의 바인딩 완충액(binding buffer)을 첨가하였다. 각각의 웰에서의 3H-PGD2의 최종 농도는 1 nM였다. 부드럽게 흔들면서 상온에서 1시간 동안 배양한 후에, 세포 부유액은 0.5% PEI 완충액으로 미리-젖은(pre-wetted), 여과 플레이트로 옮겨졌다. 세포 펠렛은 바인딩 완충액(binding buffer)으로 세번 수세되었고 플레이트는 공기 건조되었다. 신틸란트(Scintillant)(50 마이크로리터; MicroscintTM 20, Perkin Elmer, Boston, MA)는 각각의 웰에 첨가되었고 방사성은 TopCount(Packard Bioscience, Meriden, CT)에서 카운트되었다. 데이터 분석은 PrizmTM 그래픽 프로그램(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)을 이용하여 실행되었다. 도 20 및 도 21에서 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 CRTH2에 대해 높은 친화력을 가지고 있으며 CRTH2에 대해 선택적으로 결합한다.
* * * * *
상기에서 설명한 실시예는 실시예를 제조하고 사용하는 법에 관한 완전한 내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위한 것이며, 상기 내용의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다. 당업자에게 자명한 내용을 실행하기 위한 상기에서 설명한 모드의 변형은 이하의 청구항의 범위 내에서 이루어진다. 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조에 의하여 본 발명에 상세하고 개별적으로 통합되는 것처럼 본 발명에 의하여 인용되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 참조에 의하여 본 발명에 통합된다.

Claims (72)

  1. 약학적으로 허용되는 아민 및 하기 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 포함하는 것을 특징으로 하는
    결정형의 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물(solvate).
    Figure pct00002
  2. 약학적으로 허용되는 아민 및 하기 화학식 I의 {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 포함하며,
    상기의 약학적으로 허용되는 아민은 에탄올아민, 트리에틸아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이 아닌 것을 특징으로 하는
    염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물(solvate).
    Figure pct00003
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 아민은 제 1 아미노 그룹 및 제 2 아미노 그룹을 갖는 디아민(diamine)인 것을 특징으로 하는 염.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 아민은 모노아민인 것을 특징으로 하는 염.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹이며, 상기 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹, 또는 4차 암모늄 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹은 2차 아미노 그룹이며, 상기 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹, 또는 4차 암모늄 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹은 3차 아미노 그룹이며, 상기 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹 또는 4차 암모늄 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  8. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹은 4차 암모늄 그룹이며, 상기 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 3차 아미노 그룹, 또는 4차 암모늄 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  9. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹 및 제 2 아미노 그룹은 1차 아미노 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  10. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹 및 제 2 아미노 그룹은 2차 아미노 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  11. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹 및 제 2 아미노 그룹은 3차 아미노 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  12. 제 3항에 있어서, 상기 디아민의 제 1 아미노 그룹 및 제 2 아미노 그룹은 4차 암모늄 그룹인 것을 특징으로 하는 염.
  13. 제 3항, 및 제 5항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 디아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  14. 제 4항에 있어서, 상기 모노아민은 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 또는 4차 암모늄인 것을 특징으로 하는 염.
  15. 제 4항 또는 제 14항에 있어서, 상기 염은 약 1 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 모노아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  16. 제 3항, 제 5항, 제 9항 및 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아민은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 염.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 아민은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 염.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 염은 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 에틸렌디아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 2에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 5.9°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  21. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 3에 나타낸 시차 주사 열량측정 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  22. 제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 123 ℃의 피크 온도와 약 114 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  23. 제 16항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 216 ℃의 피크 온도와 약 212 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  24. 제 16항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 25 ℃에서 약 6 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  25. 제 3항, 제 6항, 제 10항 및 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아민은 피페라진인 것을 특징으로 하는 염.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 아민은 피페라진인 것을 특징으로 하는 염.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 상기 염은 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 피페라진을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  28. 제 25항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 7에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  29. 제 25항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 10.7, 15.9, 22.3, 및 24.0°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  30. 제 25항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 10.7, 15.9, 22.3, 또는 24.0°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  31. 제 25항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 8에 나타낸 시차 주사 열량측정 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  32. 제 25항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 203 ℃의 피크 온도와 약 198 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  33. 제 25항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 223 ℃의 피크 온도와 약 219 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  34. 제 25항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 25 ℃에서 약 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  35. 제 3항, 제 6항, 제 10항, 및 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아민은 벤자틴인 것을 특징으로 하는 염.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 아민은 벤자틴인 것을 특징으로 하는 염.
  37. 제 35항 또는 제 36항에 있어서, 상기 염은 약 2 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 벤자틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  38. 제 35항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 12에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  39. 제 35항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 8.0, 11.5, 16.0, 17.5, 및 23.4°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  40. 제 35항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 8.0, 11.5, 16.0, 17.5, 또는 23.4°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  41. 제 35항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 13에 나타낸 시차 주사 열량측정 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  42. 제 35항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 156 ℃의 피크 온도와 약 154 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  43. 제 35항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 25 ℃에서 약 0.08 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  44. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 상기 모노아민은 콜린인 것을 특징으로 하는 염.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 아민은 콜린인 것을 특징으로 하는 염.
  46. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 상기 염은 약 1 몰당량의 화학식 I의 산과 약 1 몰당량의 콜린을 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  47. 제 44항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 15에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴과 실질적으로 같은 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  48. 제 44항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 대략 6.5, 19.6, 20.0, 21.9, 및 26.1°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  49. 제 44항 내지 제 48항 중 어느 한에 있어서, 상기 염은 대략 6.5, 19.6, 20.0, 21.9, 또는 26.1°의 2θ(two-theta)에서 나타나는 피크를 갖는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  50. 제 44항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 도 16에 나타낸 시차 주사 열량측정 온도기록도와 실질적으로 같은 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  51. 제 44항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 약 195 ℃의 피크 온도와 약 193 ℃의 개시 온도(onset temperature)를 갖는 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  52. 제 44항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 25 ℃에서 약 24 mg/mL의 수용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 염.
  53. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여, 비강 투여, 기관지 투여 또는 국소 투여용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  55. 제 53항 또는 제 54항에 있어서, 상기 조성물은 단회 투여량(single dosage) 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  56. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염 또는 제 53항 내지 제 55항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 CRTH2-매개 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  57. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염 또는 제 53항 내지 제 55항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 호산구(eosinophil)-매개 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  58. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염 또는 제 53항 내지 제 55항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 호염구(basophil)-매개 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  59. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염 또는 제 53항 내지 제 55항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 염증 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  60. 제 56항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민 반응, 접촉 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식물 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증, 고면역 글로불린 E 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발 경화증, 동종이식 거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄 폐병, 척-스트라우스 증후군, 굴염(sinusitis), 호염구성 백혈병, 만성 두드러기, 호염구성 백혈구증가증, 건선, 습진, COPD(만성 폐색성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선 관절염 및 뼈관절염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 56항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄 폐병 또는 알레르기성 결막염인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 56항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 척-스트라우스 증후군 또는 굴염(sinusitis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 미리 측정된 제 1 온도에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염을 제조하는 공정.
  64. 제 63항에 있어서, 미리 측정된 제 2 온도에서 상기 염을 침전시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  65. (a) 미리 측정된 제 1 온도에서, {4,6-비스(디메틸아미노)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-벤질)피리미딘-5-일}아세트산을 아민과 용매에서 반응시킴으로써 아민염을 형성하는 단계, 및
    (b) 미리 측정된 제 2 온도에서 상기 아민염을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 염을 제조하는 공정.
  66. 제 63항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 온도는 약 -10 내지 약 150 ℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  67. 제 63항 내지 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 온도는 약 20 내지 100 ℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  68. 제 64항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 온도는 약 -50 내지 50 ℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  69. 제 64항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 온도는 약 -23 내지 35 ℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  70. 제 63항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 테트라히드로퓨란, 물, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 공정.
  71. 제 63항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반용매(anti-solvent)는 침전을 초래하기 위하여 상기 침전시키는 단계에서 첨가되는 것을 특징으로 하는 공정.
  72. 제 71항에 있어서, 상기 반용매(anti-solvent)는 물, 알칸, 에테르, 방향족 탄화수소, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 공정.
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