KR20090083900A

KR20090083900A - 입체이성질체적으로 순수한 스타틴 및 이의 합성 중간체 제조용 조성물 및 제조 방법

Info

Publication number: KR20090083900A
Application number: KR1020097009129A
Authority: KR
Inventors: 로레인 조안 지버; 리사 마리 뉴만; 에밀리 먼돌프; 잘트 더블유 휘스만; 스테판 제이 젠느; 준 주; 베나즈 베루지안; 존 에이치 그레이트; 제임스 랄론드
Original assignee: 코덱시스, 인코포레이티드
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-10-01
Publication date: 2009-08-04
Also published as: EP2066788A4; US7879585B2; IL197529A0; US20110195465A1; US20080248539A1; EP2066788B1; CN101528917A; US8617864B2; US20130040364A1; US8273547B2; CN101528917B; WO2008042876A3; WO2008042876A2; EP2066788A2

Abstract

본 발명은 천연적으로 발생한 야생형 케토리덕타제 효소와 비교하여 개선된 특성을 갖는 케토리덕타제 효소를 제공한다. 본 발명은 또한 조작된 케토리덕타제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 조작된 케토리덕타제 효소를 발현할 수 있는 숙주 세포, 다양한 순수한 화합물을 합성하기 위하여 조작된 케토리덕타제 효소를 사용하는 방법 및 이로 제조된 키랄 순수 화합물을 제공한다.

Description

입체이성질체적으로 순수한 스타틴 및 이의 합성 중간체 제조용 조성물 및 제조 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING STEREOISOMERICALLY PURE STATINS AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREFOR}

1. 기술분야

본 발명은 히드록시 옥소 에스테르, 예컨대 5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 에스테르를 입체 이성질체 선택적으로 환원시켜 입체이성질적으로 순수한 상응하는 syn 디히드록시 에스테르를 생성하는데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유래된 야생형 케토리덕타제 효소와 비교하여 개선된 특성을 갖는 비천연적으로 발생한 조작된 케토리덕타제 효소, 상기 조작된 케토리덕타제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포, 다양한 입체이성질적으로 순수한 화합물을 합성하기 위한 상기 조작된 케토리덕타제 효소의 사용 방법 및 이를 이용하여 합성된 입체 이성질적으로 순수한 화합물에 관한 것이다.

2. 서열 목록, 표 또는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조문헌

37 C.F.R.§§l.82l(c) 및 l.82l(e)하에 본 출원서와 동시에 제출된 서열 목록을 전체로서 참조하여 포함시킨다.

3. 배경기술

입체이성질적으로 순수한 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르는 콜레스테롤 강하 스타틴 예컨대 아토르바스타틴 칼슘(Pfizer, Inc.에서 상품명 LIPITOR^®로 판매), 로수바스타틴 칼슘(AstraZeneca, Ltd.에서 상품명 CRESTOR^®로 판매) 및 피타바스타틴(Kowa Company Ltd. 및 Nissan Chemical Industries에서 상품명 Lipalo로 일본에서 판매) 등의 합성을 위한 핵심 키랄 중간체이다. 이들 키랄 중간체를 제조하기 위해, 상응하는 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르를 환원시키는 화학적 방법 및 효소적 방법을 포함하여 다양한 방법들이 공지되어 있지만, 이러한 방법들은 상당한 단점을 안고 있어, 상업적 규모의 합성에는 덜 이상적이다. 콜레스테롤 강하 스타틴의 합성에 있어서 이들 핵심 키랄 중간체의 중요성을 고려하여, 비용 효율적이고 효과적인 방식으로 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 조성물 및 방법이 상당히 요구되고 있다.

4. 본 발명의 요약

상기 언급한 바와 같이, 하기 화학식 IIa에 따른 입체 이성질적으로 순수한 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르는 이에 제한되는 것은 아니나, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴 등을 포함하는 콜레스테롤 강하 스타틴의 합성에 있어서 핵심 중간체이다:

[화학식 IIa]

상기 식에서, X는 할로(예를 들어, 클로로 및 브롬), 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이며, R¹은 (C₂-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다.

이러한 핵심 키랄 중간체는 대체로 상기 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르 부분입체 이성질체가 하기 화학식 IIb의 상응하는 anti 디히드록시 에스테르 부분입체 이성질체에 비하여 부분입체 이성질체 초과량이 얻어지는 조건하에서 하기 화학식 Ia에 따른 상응하는 거울상 이성질적으로 순수한 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르를 환원시켜 합성시킨다:

[화학식 Ia]

[화학식 IIb]

최근, 이러한 거울상이성질체 선택적 환원을 수행하는데 사용할 수 있는 일정 케토리덕타제 효소가 동정되었다(예를 들어, 미국 특허 제6,645,746호 및 WO 01/40450 참조). 본 발명자들은 상기 기술한 거울상 이성질체 특이적 환원을 촉매할 수 있는 케토리덕타제 효소를 예컨대 DAN 셔플링 등의 실험실 진화 기법을 이용하여 조작하여서 사카로마이세스 세레비지아(Saccharomyces cerevisiae)로부터 얻 은 천연 발생 야생형 케토리덕타제 효소와 비교하여 개선된 특성을 갖는 비천연적으로 발생한 조작된 케토리덕타제를 생성할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명에서는 조작된 케토리덕타제에 대하여 명세서에서 기술한 돌연변이 세트 중 임의 하나를 포함하는 단리된 천연 발생 케토리덕타제를 제공한다. 따라서, 이러한 돌연변이 세트를 포함하는 천연 발생 케토리덕타제를 본 발명에서 개시하는 방법, 키트, 반응 혼합물 등 중 어느 하나에서 사용할 수 있다.

개선된 특성은 야생형 케토리덕타제 효소의 상이한 측면과 관련될 수 있다. 예를 들어, 개선된 특성은 입체 이성질체 특이적 환원 반응의 조건하에서 효소의 안정성, 케토리덕타제 효소의 효소 활성 및/또는 억제(예를 들어, 생산 억제 등)에 대한 감응성을 포함할 수 있다.

따라서, 일 측면에서, 본 발명은 사카로마이세스 세레비지아에서 얻은 천연 발생 야생형 케토리덕타제 효소에 비하여 개선된 특성을 갖는 조작된(또는 단리된 천연 발생 변이체) 케토리덕타제 효소를 제공한다. 상기 조작된 케토리덕타제는 단일한 개선된 특성을 보유하거나, 또는 임의 조합(들)으로 둘 이상의 개선된 특성을 보유할 수 있다. 일부 측면에서, 상기 조작된 케토리덕타제는 야생형 케토리덕타제 효소 아미노산 서열과의 동일성이 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함할 수 있는데, 단 조작된 아미노산 서열은 개선된 특성을 제공하기에 충분한 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 효소는 야생형 케토리덕타제 효소에 비하여 증가된 효소 활성을 갖는다. 효소 활성의 개선은 표준 효소 분석법을 이용 하여 야생형 케토리덕타제 효소의 활성화 조작된 케토리덕타제의 비활성(specific activity)을 비교하여 측정할 수 있다. 개선량은 상응하는 야생형 케토리덕타제 효소의 효소 활성의 1.5 배 내지 2배, 5배, 10배, 20배, 25배, 50배, 75배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배 또는 그 이상의 효소 활성 범위일 수 있다. 특정 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 효소는 야생형 케토리덕타제 효소의 활성에 비하여 1.5∼50배, 1.5∼100배, 1.5∼150배, 1.5∼200배, 1.5∼250배 또는 1.5∼300배 보다 높은 개선된 효소 활성을 나타낸다. 또한 효소 활성의 개선에는 입체 이성질체 선택성의 증가 또는 감소된 생산 억제성이 포함된다.

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 효소는 야생형 케토리덕타제 효소와 비교하여 개선된 열안정성을 나타낸다. 열 안정성의 개선은 특정 온도에서의 항온반응의 특정 기간 이후 조작된 케토리덕타제 효소에 의해 유지된 효소 활성 정도를 유사한 조건하에서 상응하는 야생형 효소에 의해 유지되는 효소 활성 정도와 비교하여 측정할 수 있다.

본 발명에서 기술하는 조작된 케토리덕타제 효소는 다양한 돌연변이 유발법 및 재조합 기법을 포함하여, 표준 실험실 기법을 활용해서 사카로마이세스의 천연 발생 야생형 케토리덕타제 효소를 코딩하는 유전자를 돌연변이시켜 얻을 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에서 기술하는 조작된 케토리덕타제 효소는 이들이 유래된 야생형 케토리덕타제의 아미노산 서열에 상응하는 서열을 가지고, 효소의 특성을 개선시키게 되는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 돌연변이는 전체적으로 효소의 하나 이상의 특성을 개선시키는 돌연변 이의 선별된 조합이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 개선된 특성이 단일 돌연변이 또는 돌연변이들의 특이적 조합에 의한 것인 경우, 조작된 케토리덕타제는 선택적으로 폴리펩티드 서열 내 다른 잔기 위치에 하나 이상의 보존성 돌연변이를 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제 효소는 서열 번호 2에 상응하거나, 또는 서열 번호 2와의 동일성이 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상기 아미노산 서열은 하기의 잔기 위치 중 하나에서 서열 번호 2에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다: 6, 27, 31, 36, 48, 63, 65, 86, 125, 152, 160, 165, 194, 214, 218, 234, 248, 250, 263, 290, 296, 297, 301 및 307. 일 구체예에서, 상기 위치들 중 하나에서 하나 이상의 돌연변이는 야생형 서열 번호 2 서열과 비교하여 비보존성 돌연변이여야 한다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제 효소는 서열 번호 2에 상응하거나, 또는 서열 번호 2와의 동일성이 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상기 아미노산 서열은 63번 위치에 방향족 잔기를 포함한다. 일 구체예에서, 방향족 잔기는 트립토판이다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제 효소는 서열 목록에서 열거한 아미노산 서열 중 어느 하나와의 동일성이 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 가지는데, 단 상기 아미노산 서열은 야생형 서열(서열 번호 2)과 동일하지 않다. 일부 구체예에서, 케토리덕타제는 서열 목록에서 열거한 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하고 하나 이상의 보존성 돌연변이(예를 들어, 1, 2, 3, 1∼5, 1∼10, 1∼20 또는 그 이상의 보존성 돌연변이 포함)를 포함한다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제는 서열 번호 2에 상응하거나, 또는 서열 번호 2와의 동일성이 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함하고, 하기의 특징 중 하나 이상을 포함한다:

X⁶는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁷은 지방족 또는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X³¹은 히드록실 함유 아미노산 또는 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁶은 소형 아미노산인 특징;

X⁴⁸은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X⁶³은 소수성 또는 방향족 아미노산인 특징;

X⁶⁵는 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X⁸⁶은 지방족 또는 소수성 아미노산 잔기인 특징;

X¹²⁵는 지방족 또는 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁵²는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁰은 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁵는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁹⁴는 방향족 아미노산 또는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁸은 히드록실 함유 아미노산 잔기인 특징;

X²³⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁴⁸은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁵⁰은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁶³은 산성 또는 극성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁰은 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁶은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁷은 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁰¹은 지방족 또는 히드록실 함유 또는 산성 또는 친수성 또는 염기성 아미노산인 특징; 및

X³⁰⁷은 방향족, 극성 또는 히드록실 함유 아미노산 잔기인 특징.

일 구체예에서, 케토리덕타제는 상기 특징을 모두 포함한다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 하나 이상의 특징을 포함하여서 서열 번호 2와 비교하여 하나 이상의 잔기가 돌연변이되도록 한다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 하나 이상의 특징을 포함하여서 서열 번호 2와 비교하여 하나 이상의 잔기가 비보존적으로 돌연변이되도록 한다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제 효소는 서열 번호 2에 상응하거나, 또는 서열 번호 2와의 동일성이 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함하고, 하기 특징 중 하나 이상을 포함한다:

X⁶은 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁷은 지방족 또는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X³¹은 히드록실 함유 또는 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁶은 소형 아미노산 잔기인 특징;

X⁴⁸은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X⁶³은 방향족 아미노산인 특징;

X⁶⁵는 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X⁸⁶은 지방족 또는 소수성 아미노산 잔기인 특징;

X¹²⁵는 지방족 또는 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁵²는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁰은 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁵는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁸은 히드록실 함유 아미노산 잔기인 특징;

X²³⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁴⁸은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁵⁰은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁶³은 산성 또는 극성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁰은 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁶은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁷은 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁰¹은 지방족 또는 히드록실 함유 또는 산성 또는 친수성 또는 염기성 아미노산 잔기인 특징; 및

일 구체예에서, 케토리덕타제는 상기의 모든 특징을 포함한다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 하나 이상의 특징을 포함하여서 서열 번호 2와 비교하여 하나 이상의 잔기가 돌연변이되도록 한다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 하나 이상의 특징을 포함하여서 서열 번호 2와 비교하여 하나 이상의 잔기가 비보존적으로 돌연변이되도록 한다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제는 서열 번호 2의 케토리덕타제와 비교하여 개선된 활성을 갖고, 도 3(서열 번호 2)의 야생형 서열 케토리덕타제에 상응하는 아미노산 서열을 가지며, 하기에서 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 케토리덕타제를 포함한다: R27A, R27K, N31S, A36V, Y48H, I63W, R65G, R65S, L86I, F125L, K152R, A160T, Y194C, A218T, V248I, K250R, E290D, L296V, Y297W, Y297F, L301K, L301R, L301A, L301S, L301E, L301P, L301Q, L301V, L301T, L301Y, L301DY307H, Y307N 및 Y307S. 일부 구체예에서, 이러한 개선된 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2와의 동일성이 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함하는데, 단 상기 아미노산 서열은 상기 열거한 돌연변이 중 적어도 하나 이상을 포함한다(일부 구체예에서, 상기 돌연변이의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상).

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 도 3의 야생형 서열(서열 번호 2) 에 상응하고 하기의 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 개선된 효소 안정성을 갖는 케토리덕타제를 포함한다: E44D, I46L, I55V, I56V, A60T, I63V, L76M,, G103S, L106I, D114G, L121I, Q144R, S148T, N158H, Q223H, I237G, I237N, I237R, S239T, V253A.

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 도 3의 야생형 서열(서열 번호 2)에 상응하고 하기 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 개선된 효소 활성 및 개선된 효소 안정성을 조합하여 갖는 케토리덕타제를 포함한다: Q6E, N31P, A160S, Q165E, Q214H, Q214R, E234Q, Q263E. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 이들 돌연변이 모두를 포함한다.

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 도 3의 야생형 서열(서열 번호 2)에 상응하고 하기 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산을 갖는 개선된 효소 활성 및/또는 개선된 효소 안정성을 조합하여 갖는 케토리덕타제를 포함한다: N40Y, V43L, K51E, I58V, E62Q, A73P, K79R, K152Q, K169E, F185I, Q189H, G192D, H200L, D201G, K215E, K215M, K216R, D221V, S233C, I237D, K250E, I265V, L287R, K304R, Q310R, K311E, V312S, V312E.

이러한 조작된 케토리덕타제의 특히 예시적인 구체예는 하기 서열 번호 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364 및 366을 포함한다.

일부 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 효소는 표 1에 열거한 아미노산 서열과의 동일성이 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 갖는다.

일부 구체예에서, 케토리덕타제는 서열 번호 316 또는 318과의 동일성이 약 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함한다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 서열 번호 316 또는 318의 아미노산 서열을 포함하지만, 서열 번호 2와 비교하여 돌연변이되지 않은 잔기에 하나 이상의 보존성 아미노산(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상 포함)을 갖다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 고도의 엄격 조건하에서 이러한 폴리뉴클레오티드와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 상기 폴리뉴클레오티드는 프로모터 및 코딩되는 조작된 케토리덕타제의 발현을 위해 유용한 다른 조절 성분을 포함할 수 있고 특이적인 목적하는 발현 시스템에 최적화된 코돈을 활용할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에서 기술한 폴리뉴클레오티드 및/또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 조작된 케토리덕타제 효소가 유래된, 사카로마이세스 세레비지아이거나, 또는 상이한 유기체일 수 있다. 상기 숙주 세포는 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제 효소의 발현 및 단리를 위해 사용할 수 있고, 또는 대체적으로 이하 본 발명에서 추가로 기술하는 다양한 방법에서 사용할 수 있다.

상기 케토리덕타제 효소는 고수율 및 높은 입체 이성질체 선택도로 하기 화학식 Ia의 히드록시 옥소 에스테르 거울상 이성질체를 이의 상응하는 syn 디히드록시로 환원시키는데 사용할 수 있다.

일 측면에서, 케토리덕타제 효소는 정제 또는 단리된 형태로 사용된다. 다른 측면에서, 효소를 발현하는 세포 유래 추출물을 사용한다.

따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa에 따른 syn 디히드록시 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 IIa]

상기 식에서, X 및 R¹은 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 방법은 대체로 본 발명에서 기술한 케토리덕타제 효소를 이용하여 하기 화학식 Ia에 따른 히드록시 옥소 에스테르 거울상 이성질체를 선택적으로 환원시키는 단계를 포함한다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 IIa에서 정의한 바와 같다. 상기 방법은 상기 조작된 케토리덕타제 효소를 발현하는 전체 세포, 예컨대 상기 기술한 숙주 세포, 이러한 세포 유래의 추출물 또는 용해물, 또는 정제된 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 수행할 수 있다.

당분야의 당업자가 알 수 있듯이, 대체로 상기 예시한 환원 반응은 보통은 NADH 또는 NADPH인 보조인자, 및 이 보조인자를 재생하기 위한 시스템, 예컨대 글루코스 및 글루코스 디히드로게나제를 요구한다. 대체로 세포가 이러한 보조인자 및 보조인자 재생 시스템을 제공하기 때문에, 전체 세포, 세포 추출물 또는 세포 용해물을 사용하는 구체예에서, 이러한 보조인자 및 보조인자 재생 시스템의 부가는 필수적이지 않다. 정제된 조작된 케토리덕타제 효소(들)를 사용하는 구체예에서, 이러한 보조인자 및 선택적으로 이러한 보조인자 재생 시스템은 대체로 히드록시 옥소 에스테르 기질 및 케토리덕타제 효소(들)와 함께 반응 배지에 부가된다. 조작된 케토리덕타제 효소처럼, 보조인자 재생 시스템을 포함하는 임의 효소(들)를 이러한 세포의 추출물 또는 용해물의 형태로, 또는 정제 효소(들)로서 반응 혼합물에 공급할 수 있다. 세포 추출물 또는 세포 용해물을 사용하는 구체예에서, 상기 추출물 또는 용해물을 생성하는데 사용되는 세포는 보조인자 재생 시스템을 단독으로, 또는 조작된 케토리덕타제 효소와 함께 포함하는 효소(들)를 발현하도록 조작 시킬 수 있다. 전체 세포를 사용하는 구체예에서, 상기 세포는 보조인자 재생 시스템 및 조작된 케토리덕타제 효소를 함께 포함하는 효소(들)를 발현하도록 조작시킬 수 있다.

전체 세포, 세포 추출물 또는 정제된 케토리덕타제 효소를 사용하여 상기 방법을 수행하더라도, 단일 케토리덕타제 효소를 사용하거나, 또는 다르게는, 둘 이상의 케토리덕타제 효소의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에서 기술한 케토리덕타제 효소는 화학식 Ia의 거울상 이성질체에 대해 고도로 특이적이며, 높은 수율 및 높은 입체 이성질체 선택도로 상기 기술한 환원 반응을 촉매한다. 사용되는 특정한 조작된 케토리덕타제 효소에 따라서, ≥ 99.5%의 부분입체 이성질체 초과량(diastereomeric excess)("d.e.")의 수율을 약 80∼99.9% 범위로 용이하게 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 사용하여 90∼99.9% 범위의 수율 및 ≥ 99.7%의 입체 이성질체 선택도로 상기 화학식 Ia의 5-히드록시옥소 에스테르 거울상 이성질체를 화학식 IIa의 상응하는 syn 디히드록시로 입체 이성질체 선택적 환원을 시킬 수 있다.

많은 구체예에서, ≥ 99.8%, 99.9%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.5%, 99.96%, 99.97%, 99.98% 및 99.99% d.e.의 부분입체 이성질체 선택성을 얻을 수 있다. 또한, 도 6 및 7과 관련하여 이하에 보다 구체적으로 설명하는 바와 같이, 서열 번호 316의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 화학식 Ia의 거울상 이성질체로 순도 > 99%인 출발 기질로부터 얻은 가공하지 않은, 미정제의 환원 생성물은 순도 > 99.99%인 화학식 IIa의 syn 부분입체 이성질체였다.

본 발명에서 기술하는 조작된 케토리덕타제 효소는 입체 이성질체 선택도가 매우 높기 때문에, 얻어진 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르를 상응하는 anti 또는 임의의 다른 부분입체 이성질체로부터 키랄적으로 분리할 필요없이 실질적으로 입체 화학적으로 순수한 형태로 회수할 수 있다. 또한, 높은 수율 및 반응의 높은 입체 이성질체 선택도로 인해, 화학식 I의 히드록시 옥소 에스테르 기질이 실질적으로 순수한 화학식 Ia의 거울상 이성질체로 존재하는 경우, 화학식 IIa의 특이적 syn 디히드록시 에스테르 부분입체 이성질체를 정제없이 실질적으로 순수하거나 또는 순수한 부분입체 이성질체로서 반응 매질로부터 회수할 수 있다.

화학식 IIa의 키랄 디히드록시 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 이에 제한되는 것은 아니나, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 포함하는 콜레스테를 강하 스타틴을 합성할 수 있다. 이러한 방법들의 많은 단계 중 핵심 단계는 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르의 히드록실 기를 보호하여 화학식 IIIa에 따른 보호된 syn 디히드록시 에스테르를 생성하는 단계이다:

[화학식 IIIa]

상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 IIa에 대해 앞서 정의한 바와 같으며, 각각의 R²는 보호기이거나, 또는 다르게 두개의 R² 기들은 함께 치환 또는 미치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 보호된 syn 디히드록시 에스테르는 하기 화학식 IVa에 따른 화합물이다:

[화학식 IVa]

상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 IIa에 대해 앞서 정의한 바와 같고, R³ 및 R⁴는 각각 상호 독립적으로 수소, (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 다르게, R³ 및 R⁴는 함께 (C₄-C₁₀) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구체예에서, R³ 및 R⁴는 각각 메틸이다.

일부 구체예에서, 보호된 syn 디히드록시 에스테르는 하기 화학식 Va에 따른 화합물이다:

[화학식 Va]

상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 IIa에 대해 앞서 정의한 바와 같고, R⁵는 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁵는 페닐이다.

이들의 입체 이성질체 선택성으로 인해, 본 발명에서 기술하는 조작된 케토 리덕타제 효소를 사용하여 화학식 IIIa, IVa 및 Va에 따른 보호된 syn 디히드록시 에스테르의 입체 이성질적으로 순수한 조제물을 합성할 수 있다. 일반적으로 상기 방법은 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제 효소를 사용하여 상기 화학식 Ia에 따른 히드록시옥소에스테르 거울상 이성질체를 거울상 이성질체 선택적으로 환원시켜 상기 화학식 IIa에 따른 syn 디히드록시 에스테르를 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 단계, 및 syn 디히드록시 에스테르의 히드록실 기를 보호하여 화학식 IIIa의 보호된 syn 디히드록시 에스테르를 생성하는 단계를 포함한다. 상기 조작된 케토리덕타제 효소의 높은 입체 이성질체 선택성으로 인해, 화학식 IIIa의 보호된 syn 디히드록시 에스테르는 실질적으로 입체 화학적으로 순수하거나 또는 순수한 부분입체 이성질체로서, 즉 키랄 분리없이, 상응하는 anti 부분입체 이성질체 및 임의의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없이 회수할 수 있다.

syn 디히드록시 에스테르 및/또는 보호된 syn 디히드록시 에스테르를 공지 방법에서 반응물로서 사용하여 콜레스테롤 강하 스타틴을 합성할 수 있다. 예시적인 스타틴을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로는 도 8, 9 및 10에 예시하였다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴의 실질적으로 입체 이성질적으로 순수한 조제물을 제조하는 방법을 제공한다. 대체로 상기 방법은 (i) 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 하기 화학식 Ia에 따른 실질적으로 거울상 이성질적으로 순수한 히드록시 옥소 에스테르 거울상 이성질체를 환원시켜 하기 화학식 IIa에 따른 실질적으로 부분 입체 이성질적으로 순수한 syn 디히드록시 에스테르를 포함하는 제1 반응 생성물을 생성하는 단계; 및 (ii) 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르를 이용하여 스타틴을 합성하는 단계를 포함한다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, R¹ 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

[화학식 IIa]

상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 Ia에 대해 정의한 바와 같다. 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제는 높은 거울상 이성질체 선택도로 (i) 단계의 환원을 촉매하기 때문에, 키랄 분리를 필요로 하지 않으며 거의 대기 온도에서 수행되는 반응을 사용하여, 높은 입체 이성질적 순도를 갖는 스타틴을 합성하는데 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르를 이용할 수 있다. 또한, 환원 반응의 높은 입체 이성질체 선택도 덕분에 용이하고 경제적으로 높은 수율로, 히드록시 옥소 에스테르 출발 기질 %e.el의 약 90∼99.99% 이내의 % d.e.를 갖는 스타틴의 제조를 가능하게 되었다.

도 1은 알킬 4-할로-3-옥소부티레이트를 스타틴 합성에 유용한 다양한 중간체로 전환시키는데 있어서 케토리덕타제 및 할로수소 디할로게나제의 역할을 예시 한 도면이다.

도 2는 t-부틸-3,5-디히드록시-6-할로헥사노에이트로부터 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2 디메틸-1,3-디옥산을 합성하기 위한 다양한 경로를 예시한 도면이다.

도 3은 사카로마이세스 세레비지아 유래의 Ydl124wp 유전자(유전자 은행 수탁 번호 No.:NP_010159.1; GI:6320079)에 의해 코딩되는 케토리덕타제의 야생형 서열(서열 번호 2)을 제공한 도면이다.

도 4는 개선된 케토리덕타제 특성을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하도록 변형시킬 수 있는 잔기를 표시한 사카로마이세스 세레비지아 유래의 케토리덕타제의 아미노산 서열을 제공한 도면이다.

도 5는 클로닝된 케토리덕타제 유전자가 조작된 케토리덕타제 효소를 발현시키기 위한 lacI 리프레서 제어하의 lac 프로모터에 작동적으로 연결된 플라즈미드 pCK 110900을 나타낸 도면이다.

도 6은 실시예 27의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 샘플(본 발명에서 기술한 방법의 구체예를 통해 제조한 샘플)(도 6a) 및 시판되는 결정성 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2 디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(도 6b)로부터 제조한 샘플의 LC/MS/MS 크로마토그램을 도시한 도면이다.

도 7은 실시예 28의 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2 디메틸-1,3 디옥산-(4R)-아세테이트 샘플(본 발명의 방법에 따라 제조한 샘플) 및 시판되는 결정성 샘플의 GC/MS 크로마토그램을 도시한 도면이다.

도 8은 로수바스타틴에 대한 합성 과정을 예시한 도면이며, 여기서 R은 H 또는 적절한 보호기를 나타낸다.

도 9는 피타바스타틴에 대한 합성 과정을 예시한 도면이고, 여기서 R은 H 또는 적절한 보호기를 나타낸다.

도 10은 아토르바스타틴에 대한 합성 과정을 예시한 도면이고, 여기서 R은 H 또는 적절한 보호기를 나타낸다.

6.1 정의

본 발명에서 사용되는 하기의 용어들은 다음의 의미를 갖는 것이다.

그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 표시한 탄소 원자 수(즉, C₁-C₆은 탄소 원자 1개 내지 6개를 의미함)를 갖는 포화 또는 불포화된 분지형, 직쇄 또는 환원 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 알킬기에는 이에 제한되는 것은 아니고, 메틸; 에틸 예컨대 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등이 포함된다. 특정한 포화 수준을 의도하는 경우, 명명법 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"을 하기 정의한 바와 같이 사용한다. "저급 알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 알킬 기를 의미한다.

그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "알카닐"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 탄소 원자를 제거하여 유도된 포화된 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬을 의미한다. 대표적인 알카닐 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 메타닐; 에타닐; 프로파닐 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부타닐 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등을 포함한다.

그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬을 의미한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 cis 또는 trans 형태일 수 있다. 대표적인 알케닐 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 에테닐; 프로페닐 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등을 포함한다.

"알키닐"은 그자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬을 의미한다. 대표적인 알키닐 기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 에티닐; 프로피닐 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함한다.

"알킬디일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 모 알칸, 알켄 또는 알키닐의 각각의 상이한 2개의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하거나, 또는 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 기재된 개수의 탄소 원자(즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 포화 또는 불포화된, 분지형, 직쇄 또는 환형 2가 탄화수소 기를 의미한다. 2가 라디칼 중심의 각 원자가 또는 2개의 1가 라디칼 중심은 동일하거나 상이한 원자와 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 알킬디일 기에는 이에 제한되는 것은 아니나, 메탄디일; 에틸디일 예컨대 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일; 프로필디일 예컨대 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,2-디일, 프로프-2-엔-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 시클로프로프-1-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-인-1,3-디일 등; 부틸디일 예컨대 부탄-1,1-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 부트-1-엔-1,1-디일, 부트-1-엔-1,2-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-디일, 2-메타닐리덴-프로판-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,2-디일, 부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 시클로부트-1-엔-1,2-디일, 시클로부트-1-엔-1,3-디일, 시클로부트-2-엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부타-1,3-디인-1,4-디일 등이 포함된다. 특정한 정도의 포화도를 의도하는 경우, 알카닐디일, 알케닐디일 및/또는 알키닐디일의 명칭이 사용된다. 특별히, 동일한 탄소 원자 상에 2 원자가가 존재하도록 하고자 하는 경우, 명칭 "알킬리덴"을 사용한다. "저급 알킬디일"은 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 알킬디일 기이다. 일 구체예에서, 알킬디일 기는 라디칼 중심이 말단 탄소에 존재하는 포화된 비환식 알카닐디일 기, 예를 들어, 메탄디일(메타노); 에탄-1,2-디일(에타노); 프로판-1,3-디일(프로파노); 부탄-1,4-디일(부타노) 등(또한 이후에 정의하는 알킬렌라고도 함)이다.

"알킬렌"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 직쇄 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 두개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 말단 1가 라디칼 중심을 갖는 직쇄의 포화 또는 불포화된 알킬디일 기를 의미한다. 존재한다면 이중 결합 또는 삼중 결합의 자리, 특히 알킬렌은 대괄호에 표시한다. 대표적인 알킬렌 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌(메타노); 에틸렌 예컨대 에타노, 에테노, 에티노; 프로필렌 예컨대 프로파노,프로프[1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등; 부틸렌 예컨대 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부타[1,3]디이노 등을 포함한다. 특정한 포화도를 의도하는 경우, 알카노, 알케노 및/또는 알키노의 명칭을 사용한다. 일 구체예에서, 알킬렌 기는 (C1-C6) 또는 (C1-C3) 알킬렌이다. 일 구체예에서, 알킬렌 기는 직쇄 포화된 알키노 기, 예를 들어, 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 등이다.

"시클로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "알킬" 기의 환형 형태를 의미한다. 대표적인 시클로알킬 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필; 시클로부틸 예컨대 시클로부탄일 및 시클로부테닐; 시클로펜틸 예컨대 시클로펜타닐 및 시클로펜테닐; 시클로헥실 예컨대 시클로헥사닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다.

"모 방향족 고리계"는 공액 π 전자계를 갖는 불포화된 환형 또는 다환형 고리를 의미한다. "모 방향족 고리계"의 정의 내에 특히 고리의 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화되거나 불포화된 융합 고리계, 예컨대 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌, 테트라히드로나프탈렌 등이 특히 포함된다. 대표적인 모 방향족 고리계는 이에 제한되는 것은 아니나, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 펜안트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 테트라히드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.

"아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 기재한 개수의 탄소 원자(즉, C6-C10은 5-15개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 1가 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 아릴 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 펜알렌, 펜안트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등에서 유도된 기를 비롯하여, 이의 다양한 히드로 이성질체를 포함한다. 일 구체예에서, 아릴 기는 (C6-C10)이고, 구체적인 예는 페닐 및 나프틸이다.

"아릴알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나, 대체로 말단 또는 sp ³ 탄소 원자가 아릴 기로 치환된 비환식 알킬 기를 의미한다. 대표적인 아릴알킬 기는 이에 제한되는 것은 아니나, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특히 포화되거나 불포화된 알킬 부위를 의도하는 경우, 명칭으로 아릴알카닐, 아릴아케닐 및/또는 아릴알키닐을 사용한다. 일 구체예에서, 아릴알킬 기는 (C7-C12) 아릴알킬이다. 특정 구체예에서, 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부위는 (C1-C2)이고 아릴 부위는 (C6-C10)이다.

"케토리덕타제" 및 "KRED"는 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 거울상 이성질체의 3-옥소 기를 거울상 이성질체 선택적으로 환원하여 상응하는 syn 3,-5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 생성할 수 있는 폴리펩티드를 의미하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 폴리펩티드는 대체로 환원제로서 보조인자 NADH(reduced nicotinamide adenine dinucleotide) 또는 NADPH(reduced nicotinamide adenine dinucleotide 포스페이트)를 활용한다. 여기서 사용되는 케토리덕타제는 천연적으로 발생한(야생형) 케토리덕타제뿐만 아니라 인간의 조작에 의하여 행성된 비천연적으로 발생한 조작된 폴리펩티드도 포함한다.

"코딩 서열"은 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 부분(예를 들어, 유전자)를 의미한다.

"천연적으로 발생한" 또는 "야생형"은 자연계에서 발견되는 형태를 의미한다. 예를 들어, 천연적으로 발생하거나 야생형인 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 공급원에서 단리할 수 있으며 인간의 조작에 의하여 의도적으로 변형된 것이 아닌 유기체에 존재하는 서열이다.

예를 들어, 세포, 핵산 또는 폴리펩티드와 관련되어 사용시 "재조합물"은 변형시킨것으로서 그렇지 않으면 자연계에 존재하지 않거나, 또는 합성 물질로 생성하거나 유도한 것을 제외하고는 동일하고/하거나 재조합법을 통한 조작에 의한, 물질 또는 이 물질의 천연 또는 고유 형태에 상응하는 물질을 의미한다. 이 중에서 비제한적인 예에는 세포의 천연 형태(비재조합체)에서 발견되지 않거나 또는 아니면 상이한 수준으로 발현되는 천연 유전자를 발현하는 유전자를 발현하는 재조합물 세포가 포함된다.

"서열 동일성 비율" 및 "상동성 비율"은 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 간의 비교율을 의미하는 것으로 상호교환적으로 사용되며, 비교창에서 두개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하여 결정하는데, 여기서 비교창의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 일부는 두 서열의 최적 배열을 위한 기준 서열(부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 상기 비율은 일치하는 위치의 수를 산출하고 비교창 내 총 위치 수로 일치하는 위치 수를 나누고 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 비율을 산출하여서 두 서열 상에 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 존재하는 위치의 수를 결정하여 산출한다. 다르게, 상기 비율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열에 존재하는 위치의 수를 결정하거나 또는 핵산 염기 또는 아미노산 잔기를 갭과 정렬시켜서 일치하는 위치의 수를 얻고, 일치하는 위치의 수를 비교창 내 전체 위치 수로 나누어 얻은 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 비율을 산출할 수 있다. 당분야의 당업자는 두 서열을 정렬하는데 사용가능한 확립되어 있는 다양한 알고리즘이 존재한다는 것을 알고 있다. 비교를 위한 최적의 서열 정렬법은 예를 들어, Smith 및 Waterman의 국소 상동성 알고리즘(1981, Adv. Appl. Math. 2:482), Needleman 및 Wunsch의 상동성 정렬 알고리즘(1970, J. Mol. Biol. 48:443), Pearson 및 Lipman의 유사성 방법에 대한 검색(1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444), 이들 알고리즘에 대한 컴퓨터 실행법(GCG Wisconsin Software Package의 GAP, BESTFIT , FASTA 및 TFASTA), 또는 육안 조사법(대체로, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel 외, eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel)] 참조함)을 통해서 수행할 수 있다. 서열 동일성 및 서열 유사성 비율을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이 있고, 이는 문헌 [Altschul 외, 1990, J. Mol. Biol. 215: 403-410] 및 [Altschul 외, 1977, Nucleic Acids Res. 3389-3402]에 각각 기술되어 있다. BLAST 분석을 실행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) 웹사이트에서 입수가능하다. 이 알고리즘은 우선 데이타베이스 서열에서 동일 길이의 단어와 정렬시 길이 W의 짧은 단어를 식별하여 높은 점수의 서열쌍(HSP)를 확인하는 것을 포함한다. T는 이웃 단어 점수 한계치(Altschul 외, 상동)를 의미한다. 이러한 초기 이웃 단어 히트는 이들을 포함하는 보다 긴 HSP를 찾기위한 초기 검색용 씨드로서 작용한다. 다음으로 이 단어 히트를 축적된 정렬 점수가 증가할 수 있을 만큼 멀리 각 서열을 따라서 양 방향으로 연장시킨다. 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해, 매개변수 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0임) 및 N(불일치 잔기에 대한 벌점; 항상 < 0임)을 이용하여 계산한다. 아미노산 서열에 대해서, 점수 매트릭스는 누적 점수를 계산하는데 이용한다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 최대로 얻어진 값으로부터 X 양만큼 누적 정렬 점수가 떨어지는 경우, 하나 이상의 음의 점수 잔기 정렬의 축적으로 인하여, 누적 점수가 0 이하가 되는 경우, 또는 어느 쪽 서열의 말단에 도달하는 경우에 중지한다. BLAST 알고리즘 매개변수인 W, T 및 X는 정렬 속도 및 감도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열용)은 디폴트로서 11의 단어 길이(W), 10의 기대값(E), M=5, N=-4, 및 양 가닥의 비교값을 이용한다. 아미노산 서열에 대해 BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 단어 길이(W), 10의 기대값(E), 및 BLOSUM62 점수 매트릭스를 사용한다(문헌 [Henikoff and Henikoff, 1989, Proc Natl Acad Sci USA 89:10915] 참조). 서열 정렬 및 서열 동일성%에 대한 예시적인 측정에는 제공된 디폴트 매개변수를 이용하는 GCG 위스콘신 소프트웨어 팩키지(Accelrys, Madison WI)의 BESTFIT 또는 GAP 프로그램을 이용할 수 있다.

"기준 서열"은 서열 비교를 위한 기준으로서 사용되는 정해진 서열을 의미한다. 기준 서열은 보다 큰 서열의 서브셋, 예를 들어 전체 길이 유전자 또는 폴리펩티드 서열의 분절일 수 있다. 일반적으로, 기준 서열은 20 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기 이상의 길이, 25 잔기 이상의 길이, 50 잔기 이상의 길이 또는 핵산 또는 폴리펩티드의 전체 길이이다. 두 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 각각 (1) 양 서열 간에 유사한 서열(즉, 완전한 서열의 일부)을 포함할 수 있고, (2) 양 서열 간에 달라지는 서열을 더 포함할 수 있기 때문에, 2(또는 그 이상) 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 사이의 서열 비교는 대체로 서열 유사성의 국소 영역을 확인 및 비교하기 위한 "비교창"을 통해서 양 폴리뉴클레오티드의 서열을 비교하여 수행한다.

"비교창"은 약 20 이상의 인접하는 뉴클레오티드 위치 또는 아미노산 잔기의 개념상 분절을 의미하는데, 여기서 서열을 20 이상의 인접한 뉴클레오티드 또는 아미노산의 기준 서열과 비교할 수 있고 비교창 내 서열의 일부는 두 서열의 최적 정렬을 위하여 기준 서열(부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20% 이하의 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 이러한 비교창은 20보다 긴 인접 잔기일 수 있고, 선택적으로 30, 40, 50, 100 또는 그 보다 긴 창을 포함한다.

"실질적 동일성"은 20 잔기 위치 이상의 비교창에 대해, 빈번하게는 30∼50 잔기 이상의 비교창에 대해 기준 서열가 비교시 서열 동일성이 80% 이상, 85% 이상의 동일성, 89∼95% 서열 동일성, 보다 일반적으로 99% 이상이 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열을 의미하는 것으로서, 여기서 서열 동일성의 비율은 비교창에 대해 기준 서열의 총 20% 이하가 결실 또는 부가를 포함하는 서열과 기준 서열을 비교하여 계산한다. 폴리펩티드에 적용되는 특정 구체예에서, 용어 "실질적 동일성"은 GAP 또는 BESTFIT 등의 프로그램을 통해 최적으로 정렬시 두 폴리펩티드 서열이 80% 이상의 서열 동일성, 바람직하게는 89% 이상의 서열 동일성, 95% 이상의 서열 동일성 또는 그 이상의 서열 동일성(예를 들어, 99%의 서열 동일성)을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존 아미노산 치환에 의해 상이하다.

"입체 이성질체 선택성(stereoselectivity)"은 화학 반응 또는 효소 반응에 있어 다른 것에 비하여 하나의 입체 이성질체의 우세한 형성을 의미한다. 입체 이성질체 선택성은 다른 것에 비하여 하나의 입체 이성질체의 형성이 촉진될 경우, 부분적일 수 있고, 또는 하나의 입체 이성질체만이 형성되는 경우에는 완전할 수 있다. 입체 이성질체가 거울상 이성질체일 때, 입체 이성질체 선택성은 거울상 이성질체 선택성으로서, 둘의 합 중 하나의 거울상 이성질체의 분율(통상 비율이라고 함)을 의미한다. 식 [다수 거울상 이성질체-소수 거울상 이성질체/[다수 거울상 이성질체 + 소수 거울상 이성질체]에 따라서 산출된 거울상 이성질체 초과량으로서 통상 당 분야에서는 나타낸다(대체로 비율로서 나타냄). 입체 이성질체가 부분입체 이성질체인 경우, 입체 이성질체 선택성은 부분입체 이성질체 선택성으로서, 다른것과의 합 중 하나의 부분입체 이성질체의 분율(대체로 비율로서 나타냄))을 의미한다. 본 발명에서, 부분입체 이성질체는 화학식 IIb의 anti 디히드록시 에스테르에 대립하는 것으로서, 화학식 IIa의 syn 디히드록시 에스테르로 전환된 화학식 Ia의 히드록시 옥소 에스테르의 분율(대체로 비율로서 나타냄)을 의미한다. 이는 또한 식 [[syn IIa - anti IIb]/ [syn IIa + anti IIb]에 따라 계산된 부분입체 이성질체의 초과량으로서 나타낸다(대체로 비율로서 나타냄).

6.2 케토리덕타제 효소

본 발명은 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 거울상 이성질체의 3-옥소 기를 거울상 이성질체 선택적으로 환원시켜 상응하는 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 생성할 수 있고, 사카로마이세스 세레비지아로부터 얻은 천연적으로 발생하는 야생형 KRED 효소와 비교시 하나 이상의 개선된 특성을 갖는 조작된 케토리덕타제("KRED")를 제공한다. 상기 언급한 바와 같이, 케토리덕타제에 의해 생성된 입체 이성질적으로 순수한 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르는 몇몇 콜레스테롤 강하 스타틴 합성을 위한 중간체로서 기능할 수 있다. 다양한 효소 특성의 개선은 이 중간 화합물의 대량 생산에서 이러한 조작 케토리덕타제의 사용을 촉진시킬 수 있다. 효소 특성 개선의 임의 숫자는 기술한 출원을 위해 유용한데, 예를 들어 효소 활성, 열 안정성 및 감소된 보조인자 요구성이다.

개선된 특성을 갖는 케토리덕타제 효소는 사카로마이세스 세레비지아의 케토리덕타제 효소를 코딩하는 유전 물질을 돌연변이화시키고 목적하는 특성을 갖는 조작된 효소를 발현하는 폴리뉴클레오티드를 동정하여 얻을 수 있다. 이러한 비천연적으로 발생한 케토리덕타제는 다양한 공지 기법, 예컨대 시험관 내 돌연변이 유발법 또는 직접 진화법 등을 통해 생성시킬 수 있다. 일 구체예에서, 직접 진화법은 폴리펩티드를 코딩하는 유전자 전체에 대해 돌연변이를 비교적 용이하게 생성시킬 수 있을 뿐만 아니라, 이전에 돌연변이된 폴리뉴클레오티드를 취할 수 있는 능력을 제공하고 선택된 효소 특성에 추가의 개선점을 획득하도록 부가적인 돌연변이 유발 및/또는 재조합 사이클을 수행할 수 있기 때문에 조작된 효소를 생성하는데 매력적인 방법이다. 전체 유전자에 대해 돌연변이 유발을 수행하는 것은 유전자의 한정된 영역에 변화를 제한하여 초래할 수 있는 편중성을 감소시킬 수 있다. 또한 멀리 떨어진 효소의 일부들이 효소 기능의 다양한 측면에서 역할을 수행할 수 있기 때문에 상이한 효소 특성에 영향을 주는 효소의 생성을 강화시킬 수도 있다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 돌연변이 유발법 및 직접 진화법은 하기의 문헌들에 상세히 기술되어 있다: Ling, 외, 1997, "Approaches to DNA mutagenesis: an overview," Anal. Biochem. 254(2):157-78; Dale 외, 1996, "Oligonucleotide-directed random mutagenesis using the phosphorothioate method," Methods Mol. Biol. 57:369-74; Smith, 1985, "In vitro mutagenesis," Ann. Rev. Genet. 19:423-462; Botstein 외, 1985, "Srategies and applications of in vitro mutagenesis," Science 229:1193-1201; Carter, 1986, "Site-directed mutagenesis," Biochem. J. 237:1-7; Kramer 외, 1984, "Point Mismatch Repair," Cell, 38:879-887; Wells 외, 1985, "Cassette mutagenesis: an efficient method for generation of multiple mutations at defined sites," Gene 34:315-323; Minshull 외, 1999, "Protein evolution by molecular breeding," Curr Opin Chem Biol 3:284-290; Christians 외, 1999, "Directed evolution of thymidine kinase for AZT phosphorylation using DNA family shuffling," Nature Biotech 17:259-264; Crameri 외, 1998, "DNA shuffling of a family of genes from diverse species accelerates directed evolution," Nature 391:288-291; Crameri 외, 1997, "Molecular evolution of an arsenate detoxification pathway by DNA shuffling," Nature Biotech 15:436-438; Zhang 외, 1997, "Directed evolution of an effective fructosidase from a galactosidase by DNA shuffling and screening," Proc Natl Acad Sci USA 94:45-4-4509; Crameri 외, 1996, "Improved green fluorescent protein by molecular evolution using DNA shuffling," Nature Biotech 14:315-319; Stemmer, 1994, "Rapid evolution of a protein in vitro by DNA shuffling," Nature 370:389-391; Stemmer, 1994, "DNA shuffling by random fragmentation and reassembly: In vitro recombination for molecular evolution," Proc Natl Acad Sci USA 91:10747-10751; WO95/22625; WO97/0078; WO97/35966; WO98/27230; WO00/42651; WO01/75767 및 미국 특허 제6,537,746호. 모든 공개물은 참조 문헌으로서 포함시킨다.

사카로마이세스 세레비지아의 천연적으로 발생한 케토리덕타제를 코딩하는 천연적으로 발생한 폴리뉴클레오티드는 케토리덕타제 활성을 코딩하는 것으로 알려진 단리된 폴리뉴클레오티드(유전자 은행 기탁번호 NP_010159 GI:6320079)로부터 얻을 수 있다. 다르게는, 천연적으로 발생한 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제 코딩 유전자의 보고된 폴리뉴클레오티드 서열을 기초로 당분야에 공지된 폴리뉴클레오티드 합성 방법들을 통해 합성할 수 있다. 다양한 구체예에서, 이하에 추가로 기술하는 바와 같이, 케토리덕타제를 코딩하는 천연적으로 발생한 폴리뉴클레오티드는 효소의 발현을 위해 사용되는 특수한 숙주 세포가 선호하는 코돈으로 최적화된 코돈일 수 있다. 예를 들어, 실시예 1을 참조한다.

천연적으로 발생한 또는 야생형 케토리덕타제를 코딩하는 부모 또는 기준 폴리뉴클레오티드에 대해 예를 들어 무작위 돌연변이 유발법 및 재조합법 등의 돌연변이 유발법을 수행하여 상기 폴리뉴클레오티드에 돌연변이를 도입시킨다. 돌연변이된 폴리뉴클레오티드가 발현 및 번역되어서 폴리펩티드에 변형이 가해진 조작된 케토리덕타제 효소가 생성된다. 여기서 사용되는 "변형"은 아미노산 치환, 결실 및 삽입을 포함한다. 임의 변형 또는 변형의 조합을 천연적으로 발생한 효소적으로 활성이 있는 폴리펩티드에 도입하여 조작된 효소를 생성할 수 있고, 이후에 특정 효소 특성이 바람직하게 개선된 폴리펩티드 및 상응하는 폴리뉴클레오티드를 동정하기 위한 다양한 방법으로 스크리닝한다. 개선된 특성을 갖는 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 돌연변이 유발 처리를 부가적으로 수행하여 목적하는 효소 특성이 추가적으로 개선된 폴리펩티드를 생성시킨다.

여기서 사용되는 "개선된 효소 특성"을 갖는 케토리덕타제 효소는 기준 케토리덕타제 효소와 비교시 효소 특성에 개선점을 나타내는 케토리덕타제 효소를 의미한다. 일부 구체예에서, 기준 케토리덕타제가 다른 개선된 조작된 케토리덕타제일 수 있지만, 대체로 여기서 기술하는 조작된 케토리덕타제 효소에 대해 야생형 사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제 효소(서열 번호 2)와 비교한다. 개선이 바람직한 효소 특성은 이에 제한되는 것은 아니나, 효소 활성, 열 안정성, pH 활성 프로파일, 보조인자 요구성, 억제제(예를 들어, 생성물 억제)에 대한 무반응성, 입체 이성질체 특이성 및 입체 이성질체 선택성 등을 포함한다.

여기서 조작된 케토리덕타제 효소에 대해 사용하는 "∼로부터 유래된"은 상기 조작물이 기초로 하는, 시발점이 된 케토리덕타제 효소, 및/또는 이러한 케토리덕타제 효소를 코딩하는 유전자를 확인하는 것이다. 예를 들어, 서열 번호 80의 조작된 케토리덕타제 효소는 서열 번호 2의 사카로마이세스 세레비지아 리덕타제 효소를 코딩하는 유전자를 다수 세대 동안 인공적으로 진화시켜서 얻어진 것이다. 따라서, 이 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2의 야생형 케토리덕타제"로부터 유래된"것이다.

특정하게 한정하려는 것은 아니지만, 효소 특성의 개선은 사실상 효소의 구조-기능 및/또는 다른 분자(예를 들어, 기질)와의 상호 작용을 교란시키는 폴리펩티드 사슬에 도입된 변형에 의해 발생하는 것으로 여겨진다. 폴리펩티드의 일부 영역, 예를 들어, 촉매 및 기질 결합 도메인에 관련된 아미노산이 효소 활성에 결정적일 수 있으며, 따라서 이들 영역에 대한 작은 교란이 효소 기능에 상당한 영향을 줄 수 있다. 일부 아미노산 잔기는 효소의 2차 또는 3차 구조를 유지하기 위한 중요 위치에 존재할 수 있고, 따라서 변형시 효소 특성에 두드러진 변화를 일으킬 수도 있다. 반면, 폴리펩티드의 일부 영역이 포괄적인 구조적 역할을 갖거나 또는 효소 기능의 핵심 측면에 덜 관련된 효소의 일부(예를 들어, 펩티드 루프 연결된 알파 헬릭스 등)를 형성하고 이 영역에 다수의 치환이 축적된 경우에만 효소 기능에 측정가능한 영향을 보일 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 개선된 케토리덕타제 특성을 생성시킨 천연적으로 발생한 폴리펩티드로의 변형 수는 하나 이상의 아미노산, 2 이상의 아미노산, 5 이상의 아미노산, 10 이상의 아미노산 또는 20 이상의 아미노사을 포함하거나, 기준 효소 서열의 총 아미노산 수의 최대 10%, 총 아미노산 수의 최대 20%, 총 아미노산 수의 30%를 포함한다.

상기 기법의 성질때문에, 유전자 진화법, 예컨대 DNA 돌연변이 유발법 및 재조합법은 아미노산 치환쪽으로 변형이 편중된다. 따라서, 다양한 구체예에서, 효소 특성의 개선은 하나의 아미노산 잔기, 2 이상의 아미노산 잔기, 5 이상의 아미노산 잔기, 10 이상의 아미노산 잔기 15 이상의 아미노산 잔기, 20 이상의 아미노산 잔기, 기준 효소 서열을 구성하는 총 아미노산 수의 최대 10%, 총 아미노산 수의 최대 20% 또는 총 아미노산 수의 30%에서의 치환으로부터 발생할 수 있다.

당업자가 인지할 수 있듯이, 개선된 효소 특성을 갖는 다수의 조작된 케토리덕타제에 대한 아미노산 치환의 분석 결과는 케토리덕타제 폴리펩티드의 일정 아미노산 잔기에서 치환이 재발할 뿐만 아니라, 일정 유형의 아미노산에 대해 편중된다는 것을 보여준다. 폴리펩티드 내 일정한 정해진 위치에서의 이러한 치환의 재발생은 구체적으로 개선된 효소 특성에 대한 연속적인 선별을 통해서 특정한 효소 특성 및 이의 보유성에 대한 아미노산 잔기의 영향을 반영하는 것이다. 치환의 재발생과 치환된 아미노산 유형의 편중성은 개선된 효소 특성을 생성하기 위해 가능한 유형의 치환을 기술하기 위하여 그룹화할 수 있다. 대체로, 유전적으로 코딩된 아미노산을 이들의 측쇄 특성을 기초로 하기 부류로 그룹화할 수 있다:

"친수성 아미노산 또는 잔기"는 문헌 [Eisenberg 외, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142]의 정규화된 공통 소수성 스케일에 따라 0 보다 낮은 소수성을 나타내는 측쇄를 갖는 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 소수성 아미노산은 L-Thr (T), L-Ser (S), L-His (H), L-Glu (E), L-Asn (N), L-Gln (Q), L-Asp (D), L-Lys (K) 및 L-Arg (R)을 포함한다.

"산성 아미노산 또는 잔기"는 이 아미노산이 펩티드 또는 폴리펩티드에 포함되었을 때 약 6 보다 낮은 pK 값을 나타내는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 산성 아미노산은 대체로 수소 이온의 손실로 인해 생리적 pH에서 음으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전적으로 코딩된 아미노산은 L-Glu (E) 및 L-Asp (D)를 포함한다.

"염기성 아미노산 또는 잔기"는 이 아미노산이 펩티드 또는 폴리펩티드에 포함시 약 6 보다 큰 pK 값을 나타내는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산 또는 잔기이다. 염기성 아미노산은 대체로 히드로늄 이온과의 회합으로 인해 생리적 pH에서 양으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전적으로 코딩된 염기성 아미노산은 L-His (H), L-Arg (R) 및 L-Lys (K)를 포함한다.

"극성 아미노산 또는 잔기"는 생리적 pH에서는 전하를 띠지 않지만, 두 원자가 공동으로 공유하는 전자쌍이 이 원자 중 하나에 보다 근접해 있는 하나 이상의 결합을 갖는 측쇄를 가지는 친수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 극성 아미노산은 L-Asn (N), L-Gln (Q), L-Ser (S) 및 L-Thr (T)를 포함한다.

"소수성 아미노산 또는 잔기"는 문헌 [Eisenberg 외, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142]의 정규화 공통 소수성 스케일에 따라 0 보다 큰 소수성을 나타내는 측쇄를 갖는 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 소수성 아미노산은 L-Pro (P), L-Ile (I), L-Phe (F), L-Val (V), L-Leu (L), L-Trp (W), L-Met (M), L-Ala (A) 및 L-Tyr (Y)를 포함한다.

"방향족 아미노산 또는 잔기"는 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 측쇄를 갖는 친수성 또는 소수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 방향족 아미노산은 L-Phe (F), L-Tyr (Y) 및 L-Trp (W)을 포함한다. 헤테로방향족 질소 원자의 pKa 때문에 L-His (H)는 상기 염기성 잔기로 분류되지만, 이의 측쇄가 헤테로방향족 고리를 포함하기 때문에 이는 또한 방향족 잔기로 분류될 수 있다.

"비극성 아미노산 또는 잔기"는 생리적 pH에서 전하를 띠지 않고 두 원자가 공동으로 공유하는 전자쌍이 대체로 두 원자 각각에 의해 동등하게 유지되는 결합(즉, 측쇄가 극성이 아님)을 갖는 측쇄를 가지는 소수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 비극성 아미노산은 L-Leu (L), L-Val (V), L-Ile (I), L-Met (M) 및 L-Ala (A)를 포함한다.

"지방족 아미노산 또는 잔기"는 지방족 탄화수소 측쇄를 갖는 소수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩된 지방족 아미노산은 L-Ala (A), L-Val (V), L-Leu (L) 및 L-Ile (I)을 포함한다.

아미노산 L-Cys (C)은 다른 L-Cys (C) 아미노산 또는 다른 설파닐- 또는 설프히드릴 함유 아미노산과 이황화 결합을 형성할 수 있다는 점에서 남다르다. "시스테인 유사 잔기"는 이황화 결합을 형성하는데 이용가능한 설프히드릴을 함유하는 다른 아미노산 및 시스테인을 포함한다. 환원된 유리-SH 또는 산화된 이황화 결합 형태로 펩티드에 존재하는 L-Cys (C)(및 -SH 함유 측쇄를 갖는 다른 아미노산)의 능력은 L-Cys (C)가 펩티드에 대하여 최종 소수성 또는 친수성을 부여하는지에 대해 영향을 준다. L-Cys (C)는 Eisenberg의 문헌(Eisenberg 외, 1984, 상동)의 정규화 공통 스케일에 따라 0.29의 소수성을 나타내지만, 본 발명의 목적을 위해, L-Cys (C)는 상기 정의한 일반적인 분류법에도 불구하고 극성 친수성 아미노산으로서 분류하는 것으로 이해한다.

아미노산 Gly (G)은 또한 이의 α-탄소 상에 측쇄를 보유하지 않고, 그 결과 특정 펩티드 서열에 대해 펩티드 결합만을 부여한다는 점에서 남다르다. 또한, 측쇄가 없기 때문에 이는 단지 비키랄 α-탄소를 갖는 유전적으로 코딩된 아미노산이다. Gly (G)는 Eisenberg(Eisenberg 외, 1984, 상동)의 정규화 공통 스케일에 따라 0.48의 소수성을 나타내지만, 본 발명의 목적을 위해, Gly는 지방족 아미노산 또는 잔기로서 분류한다.

"소형 아미노산 또는 잔기"는 총 3개 또는 그 이하의 탄소 및/또는 이종원자(α-탄소 및 수소는 제외)로 구성된 측쇄를 갖는 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 소형 아미노산 또는 잔기는 상기 정의에 따라서 지방족, 비극성, 극성 또는 산성 소형 아미노산 도는 잔기로 더욱 분류할 수있다. 유전적으로 코딩된 소형 아미노산은 Gly, L-Ala (A), L-Val (V), L-Cys (C), L-Asn (N), L-Ser (S), L-Thr (T) 및 L-Asp (D)를 포함한다.

"히드록실 함유 아미노산 또는 잔기"는 히드록실(-OH) 부위를 함유하는 아미노산을 의미한다. 유전적으로 코딩된 히드록실 함유 아미노산은 L-Ser (S) L-Thr (T) 및 L-Tyr (Y)를 포함한다.

당분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 상기 정의한 카테고리는 상호 배타적이지 않다. 사실, 소형 아미노산의 서술한 카테고리는 방향족 카테고리를 제외하고는 다른 서술한 카테고리의 모든 것 유래의 아미노산을 포함한다. 따라서, 둘 이상의 생리 화학적 특성을 나타내는 측쇄를 갖는 아미노산은 다중 카테고리에 속할 수 있다. 특정한 예로서, 이온화가능한 이종원자를 포함하는 헤테로방향족 부위를 갖는 아미노산 측쇄, 예를 들어 His는 방향족 특성 및 염기성 특성의 두 특성을 나타낼 수 있으며, 따라서 방향족 및 염기성 카테고리에 포함시킬 수 있다. 임의 아미노산 또는 잔기의 적절한 분류는 특히 본 발명에서 제공하는 구체적인 설명의 관점에서 당분야의 당업자에게는 자명할 것이다.

일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 중의 치환은 보존성 치환일 수 있다. 용어 "보존성 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 상호 교환성을 의미하는 것으로서, 대체로 동일하거나 유사하게 정의된 아미노산 부류 내의 아미노산으로 폴리펩티드 내 아미노산을 치환하는 것을 포함한다. 제한적이지 않은 예로서, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산은 다른 지방족 아미노산, 예를 들어, 알라민, 발린, 루신, 이소루신 및 케티오닌으로 치환될 수 있고, 히드록실 측쇄를 갖는 아미노산은 히드록실 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 세린 및 트레오닌으로 치환되며, 방향족 측쇄를 갖는 아미노산은 방향족 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 히스티딘으로 치환되고, 염기성 측쇄를 갖는 아미노산은 염기성 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 치환되고, 산성 측쇄를 갖는 아미노산은 산성 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어아스파르트산 또는 글루탐산으로 치환되고, 소수성 또는 친수성 아미노산은 각각 다른 소수성 또는 친수성 아미노산으로 치환된다.

일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 중의 치환은 보존성 치환일 수 있다. 용어 "보존성 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 상호 교환성을 의미하는 것으로서, 대체로 동일하거나 유사하게 정의된 아미노산 부류 내의 아미노산으로 폴리펩티드 내 아미노산을 치환하는 것을 포함한다. 제한적이지 않은 예로서, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산은 다른 지방족 아미노산, 예를 들어, 알라민, 발린, 루신, 이소루신 및 케티오닌으로 치환될 수 있고, 히드록실 측쇄를 갖는 아미노산은 히드록실 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 세린 및 트레오닌으로 치환되며, 방향족 측쇄를 갖는 아미노산은 방향족 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 히스티딘으로 치환되고, 염기성 측쇄를 갖는 아미노산은 염기성 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 치환되고, 산성 측쇄를 갖는 아미노산은 산성 측쇄를 갖는 다른 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산으로 치환되고, 소수성 또는 친수성 아미노산은 각각 다른 소수성 또는 친수성 아미노산으로 치환된다.

다양한 구체예에서, 개선된 케토리덕타제를 생성하기 위한 치환은 보존성 치환, 비보존성 치환을 비롯하여 보존성 치환과 비보존성 치환의 조합을 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 개선된 조작된 케토리덕타제 효소는 천연적으로 발생한 케토리덕타제 폴리펩티드의 결실을 비롯하여 다른 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드의 결실을 포함한다. 용어 "결실"은 기준 폴리펩티드로부터 하나 이상의 아미노산을 제거하여서 폴리펩티드에 가해진 변형을 의미한다. 결실은 효소 활성을 유지하고/하거나 조작된 케토리덕타제 효소의 개선된 특성은 유지하면서 기준 효소를 구성하는 총 아미노산 수의 최대 10% 또는 총 아미노산 수의 최대 20%, 또는 1 이상의 아미노산, 2 이상의 아미노산 5 이상의 아미노산, 10 이상의 아미노산, 15 이상의 아미노산 또는 20 이상의 아미노산의 제거를 포함할 수 있다. 결실은 폴리펩티드의 내부 부분 및/또는 말단 부분에 대해 가해질 수 있다. 다양한 구체예에서, 결실은 연속 분절을 포함할 수 있고 또는 불연속적일 수도 있다.

다른 구체예에서, 개선된 조작된 케토리덕타제 효소는 천연적으로 발생한 케토리덕타제 폴리펩티드에 하나 이상의 아미노산 삽입을 비롯하여 다른 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드에 하나 이상의 아미노산 삽입을 포함한다. 삽입은 폴리펩티드의 내부 부분에 존재할 수 있고, 또는 카르복시 또는 아미노 말단에 존재할 수도 있다. 여기서 사용되는 삽입은 당 분야에서 공지된 바와 같은 융합 단백질을 포함한다. 삽입은 천연적으로 발생한 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산에 의해 떨어져 있거나 또는 인접한 아미노산 절편일 수 있다.

상기 기술한 바와 같이, 조작된 케토리덕타제를 생성하기 위하여 천연적으로 발생한 폴리펩티드에 도입된 다양한 변형은 효소의 특수한 특성을 표적화할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 개선된 특성은 기준 케토리덕타제 효소(즉, 천연적으로 발생한 케토리덕타제)와 비교하여 대체로 특정한 활성의 증가로 나타내는 증가된 효소 활성이다(예를 들어, 생산된 생성물/시간/단백질 중량). 효소 활성을 측정하기 위한 예시적인 방법은 실시예에 제공하였다. 효소 활성과 관련된 임의 특성은 k_m, V_max 또는 k_cat 등의 고전적인 효소 특성을 비롯하여, 효소 활성을 증가시킬 수 있는 변화에 영향을 준다. 효소 활성의 개선은 상응하는 야생형 케토리덕타제 효소의 효소 활성의 약 1.5배로부터, 서열 번호 2의 천연적으로 발생한 케토리덕타제에 비하여 2배, 5배, 10배, 20배, 25배, 50배, 75배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배 또는 그 이상의 효소 활성을 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 효소는 야생형 케토리덕타제 효소의 활성에 비하여 1.5 내지 50배, 1.5 내지 100배, 1.5 내지 150배, 1.5 내지 200배, 1.5 내지 250배 또는 1.5 내지 300배 이상으로 개선된 효소 활성을 나타낸다. 임의의 효소 활성은 제한 활성이므로 촉매의 턴오버 비율이 임의의 필요한 보조인자를 포함하여, 기질의 확산 속도를 초과할 수 없다는 것은 당 분야의 당업자라면 이해할것이다. 확산 제한값이 이론적 최대값, 또는 k_cat/k_m은 일반적으로 약 10⁸∼10⁹(M^-1s^-1)이다. 따라서, 케토리덕타제 효소 활성의 어떠한 개선은 케토리덕타제 효소에 의해 작용하는 기질의 확선 속도와 관련된 최대 한계치를 가지게 된다. 케토리덕타제 활성은 케토리덕타제를 측정하기 위해 사용되는 표준 분석법 중 어느 하나에 의해 측정할 수 있는데, 예컨대 커플링 분석법에서 생성된 생성물에 의해서 또는 상응하는 알콜로의 케톤의 부수적인 환원과 함께 산화에 의한 NADPH의 형광도 또는 흡광도의 감소이다. 효소 활성의 비교는 본 발명에서 구체적으로 설명하는 바와 같이, 설정된 조건하에서 정의된 분석법 및 정해진 효소 제조법을 이용해 수행한다. 일반적으로, 용해물을 비교시, 세포의 수 및 분석하는 단백질 양은 용해물에 존재하고 숙주 세포에 의해 생성된 효소량의 변동을 최소화하기 위해 동일한 숙주 세포 및 동일한 발현 시스템을 이용하여 결정한다.

일 구체예에서, 개선된 효소 활성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2의 사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제로부터 유래하는 조작된 폴리펩티드를 포함한다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2와의 서열 동일성이 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상인 아미노산 서열을 포함한다. 개선된 효소 활성을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하기 위하여 변형시킬 수 있는 아미노산 잔기는 도 4에 도시하였는데, 여기서 Xⁿ은 변형된 아미노산 잔기를 나타낸다. 일 구체예에서, 서열 번호 2의 천연적으로 발생한 아미노산의 하나 이상은 다음과 같이 치환시킬 수 있다:

X⁶ 은 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 치환;

X²⁷은 지방족 또는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X³¹은 히드록실 함유 또는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X³⁶은 소형 아미노산 잔기인 치환;

X⁴⁸은 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X⁶³은 소수성 또는 방향족 아미노산인 치환;

X⁶⁵는 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 치환;

X⁸⁶은 지방족 또는 소수성 아미노산 잔기인 치환;

X¹²⁵는 지방족 또는 방향족 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁵²는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁶⁰은 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁶⁵는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁹⁴는 방향족 아미노산 또는 극성 친수성 아미노산 잔기인 치환;

X²¹⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 치환;

X²¹⁸는 히드록실 함유 아미노산 잔기인 치환;

X²³⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 치환;

X²⁴⁸는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X²⁵⁰는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X²⁶³은 산성 또는 극성 아미노산 잔기인 치환;

X²⁹⁰은 산성 아미노산 잔기인 치환;

X²⁹⁶은 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X²⁹⁷은 방향족 아미노산 잔기인 치환;

X³⁰¹은 지방족, 히드록실 함유, 산성, 친수성 또는 염기성 아미노산 잔기인 치환; 및/또는

X³⁰⁷은 방향족, 극성 또는 히드록실 함유 아미노산 잔기인 치환. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 이러한 잔기의 특징을 모두 갖는다.

일 구체예에서, 케토리덕타제는 이러한 잔기의 특징 중 하나 이상을 갖는다. 일 구체예에서, 이러한 잔기 위치 중 하나 이상은 서열 번호 2에 대한 보존성 돌연변이인 치환을 포함하지 않는다. 일 구체예에서, X⁶³은 방향족 잔기이다. 일 구체예에서, X⁶³은 트립토판이다. 일 구체예에서, 다른 위치의 잔기는 서열 번호 2에 대하여 보존적으로 돌연변이시킬 수 있다.

일 구체예에서, 서열 번호 2의 케토리덕타제의 아미노산 잔기는 다음과 같이 하나 이상의 특수한 아미노산으로 치환될 수 있다.

X⁶는 E인 치환;

X²⁷는 A 또는 K인 치환;

X³¹은 S 또는 P인 치환;

X³⁶은 V인 치환;

X⁴⁸ is H인 치환;

X⁶³는 W인 치환;

X⁶⁵는 G 또는 S인 치환;

X⁸⁶은 I인 치환;

X¹²⁵는 L인 치환;

X¹⁵²는 R인 치환;

X^160\은 T 또는 S인 치환;

X¹⁶⁵은 E인 치환;

X¹⁹⁴는 C인 치환;

X²¹⁴는 R 또는 H인 치환;

X²¹⁸는 T인 치환;

X²³⁴는 Q인 치환;

X²⁴⁸은 I인 치환;

X²⁵⁰은 R인 치환;

X²⁶³은 E인 치환;

X²⁹⁰은 V 또는 D인 치환;

X²⁹⁶은 I인 치환;

X²⁹⁷은 F 또는 W인 치환;

X³⁰¹은 R, K, A, V, S, T, Y, D, E, P 또는 Q인 치환; 및/또는

X³⁰⁷은 H, N 또는 S인 치환.

일 구체예에서, 개선된 효소 활성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 상기 기술한 아미노산 잔기의 서브셋트에 치환을 갖는다. 따라서, 일 구체예에서, 아미노산 치한은 하나 이상의 아미노산 위치 X²⁷, X³¹, X³⁶, X⁴⁸, X⁶³, X⁶⁵, X⁸⁶, X¹²⁵, X¹⁵², X¹⁶⁰, X¹⁹⁴, X²¹⁸, X²⁴⁸, X²⁵⁰, X²⁹⁰, X²⁹⁶, X²⁹⁷, X³⁰¹ 및 X³⁰⁷중 하나 이상에서 발생할 수 있으며, 여기서 치환을 위한 하나 이상의 잔기는 상기에 나타낸 바와 같이 선택된다.

일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 다음에서 선택된 하나 이상이 돌연변이를 포함한다: R27A, R27K, N31S, A36V, Y48H, I63W, R65G, R65S, L86I, F125L, K152R, A160T, Y194C, A218T, V248I, K250R, E290D, L296V, Y297W, Y297F, L301K, L301R, L301A, L301S, L301E, L301P, L301Q, L301V, L301T, L301Y, L301D, Y307H, Y307N 및 Y307S.

치환으로 개선된 특성을 갖는 케토리덕타제가 생성되는 다양한 아미노산 잔기 위치는 케토리덕타제 효소의 일정 분절에서 집락으로 확인되며, 이는 분절의 표적화 변형을 가능하게 한다는 것을 나타내었다. 따라서, 일 구체예에서, 케토리덕타제 폴리펩티드의 선택된 분절에 대해 변형을 가할 수 있다. 서열 번호 2의 기준 서열에 있어서, 케토리덕타제 효소 활성에 영향을 주는 분절은 그 중에서도, 아미노산 잔기 27 내지 36, 40 내지 65, 103 내지 125, 144 내지 169, 233 내지 265 및/또는 287 내지 312로 나타낸 것을 포함한다. 이러한 분절 또는 분절 조합 내 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형시킬 수 있다. 일 구체예에서, 치환을 위한 상응하는 아미노산 잔기 및 위치는 다음을 포함한다:

X²⁷WYKX³¹EETDX³⁶

X⁴⁰SLX⁴³X⁴⁴QX⁴⁶VX⁴⁸ALX⁵¹LPGX⁵⁵X⁵⁶HX⁵⁸DX⁶⁰AX⁶²X⁶³YX⁶⁵

X¹⁰³LDX¹⁰⁶ALKK MGTX¹¹⁴YVDLYLX¹²¹HSPX¹²⁵

X¹⁴⁴LYKX¹⁴⁸GKAX¹⁵²NIGVSX¹⁵⁸F X¹⁶⁰VEDLX¹⁶⁵RILX¹⁶⁹

X²³³X²³⁴KYX²³⁷KX²³⁹EAQIILRWX²⁴⁸TX²⁵⁰ RGX²⁵³LPVTTSS KPX²⁶³RX²⁶⁵; 및

X²⁹⁰HEPLRX²⁹⁶X²⁹⁷WNKX³⁰¹YGKYNX³⁰⁷AAX³¹⁰X³¹¹X³¹²

여기서, Xⁿ 은 아미노산 치환물의 위치를 나타낸다.

일 구체예에서, 개선된 효소 활성을 갖는 조작된 케토리덕타제 효소는 하기 표 1에 열거한 아미노산 서열에서 선택된 아미노산 서열을 갖는다:

* = 서열 번호 2의 150-500% 효소 활성

** = 서열 번호 2의 500-900% 효소 활성

*** = 서열 번호 2의 900-1600% 효소 활성

**** = 서열 번호 2의 1600% 이상의 효소 활성

+ = 표시한 온도에서 16시간 동안 열처리한 후 변이체가 보유한 잔류 활성

ND = 측정하지 않음

다른 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 이 조작된 효소가 유래하는 천연적으로 발생한 케토리덕타제와 비교하여 열안정성이 개선된 케토리덕타제를 포함한다. 열적으로 안정한 효소는 대량 생산에서 사용되는 높은 기질 농도의 조건 등에서 기질과의 장시간 항온반응이 가능하고, 또한 필요한 효소의 양이 최소화된다. "개선된 열안정성"을 갖는 효소는 기준 효소의 불활성화에 대한 내성과 비교시 정의된 분석 조건에서의 설정 온도 또는 일련의 온도들에 노출시 불활성화에 대한 내성이 증가된 것으로 나타내는 효소를 의미한다.

다수의 방법을 이용하여 효소의 열안정성을 측정할 수 있다. 효소는 일련의 표준 분석 조건(예를 들어, 이온 농도, pH, 단백질 농도 등) 하에 다양한 온도에서 정해진 시간 기간 동안 처리할 수 있다. 절반의 불활성화 온도, 즉, 정해진 시간 동안 열 처리 후 50% 불활성화가 일어나는 온도를 사용하여 효소의 열안정성을 비교하였다. 열안정성을 측정하는 다른 방법은 설정 온도에서 효소를 처리하고 남아있는 효소 활성량을 측정하는 것이다. 남아있는 효소 활성량은 유사하거나 동일한 조건 하에서 제조된 천연적으로 발생한 효소의 나머지 활성과 비교한다. 열안정성의 분석을 위해 유용한 온도는 반응, 예를 들어 대량 반응을 수행하기 위해 사용되는 반응 온도, 및/또는 개선된 열안정성을 위해 조작된 효소가 선택된 온도를 포함한하는 온도이다. 예를 들어, 조작된 효소는 약 30℃ 이상, 약 35℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 50℃ 이상, 55℃ 이상에서 약 65℃까지의 온도에서 기준 효소(예를 들어, 천연적으로 발생된 효소)와 비교하여 개선된 열안정성을 갖는다. 일 구체예에서, 이 효소는 개선된 열안정성을 가질 수 있는데 여기서 이 조작된 효소는 기준 효소와 바개하여 약 10% 이상의 활성, 약 15% 이상의 활성, 약 20% 이상의 활성, 약 30% 이상의 활성, 약 50% 이상의 활성, 약 70% 이상의 활성, 약 90% 이상의 활성을 보유한다. 처리 조건 하에서, 효소가 강화된 열안정성을 보이는 기간은 약 5시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12 시간 이상, 약 18 시간 이상, 약 24시간 이상, 약 36시간 이상, 약 48시간 이상, 약 72시간 이상을 포함할 수 있다. 기질은, 비록 기질의 존재가 일부 경우에서 효소 구조를 안정화시키는 것으로 알려져있지만, 열 처리동안 존재할 수도 있고 아니면 존재하지 않을 수도 있다.

다른 구체예에서, 효소의 열안정성은 단백질 폴딩 안정성을 측정하여서, 예컨대 열량측정법 또는 원평광 2색성 분광 측정법으로 단백질 미폴딩을 검출하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 조작되고 천연적으로 발생한 케토리덕타제의 열안정성을 확인하기 위하여, 다양한 온도에서 CD 프로파일의 변화를 사용할 수 있다. 온도-점프(예를 들어, 효소가 활성을 갖는 온도로부터 효소가 불활성인 온도까지)를 이용하고 단백질 구조의 변화를 측정하여 효소의 미폴딩 속도 상수의 아레니우스 그래프를 생성하였다. 불활성화 온도에서 미폴딩 반응의 안정한 상태 및 전이 상태 사이의 1차 속도 상수, 활성화 엔탈피 및 활성화 자유 에너지를 비교할 수 있다. 대체로, 활성화 자유 에너지는 효소가 열적으로 보다 안정할수록 증가한다. 열안정성을 측정하기 위한 다른 방법은 당업자에게 자명하다.

일 구체예에서, 개선된 열안정성은 케토리덕타제 효소의 다른 특성과 개별적일 수 있는 반면, 다른 구체예에서는 다른 개선된 특성과 열안정성을 함께 관찰할 수도 있다. 일 구체예에서, 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 케토리덕타제는 서열 번호 2의 사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제로부터 유래한다. 일 구체예에서, 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 pH 7.0에서 16시간 동안 37∼50℃의 온도 범위에서 처리 후 약 20% 이상의 효소 활성을 보유하였다. 비교시, 서열 번호 2의 천연적으로 발생한 케토리덕타제는 pH 7.0에서 16시간 동안 37℃에서 항온반응 이후 이의 활성 중 5∼10% 만을 보유하였고 동일한 조건 하에 보다 고온에서 항온반응시 본질적으로 어떠한 활성도 유지하지 못하였다.

일 구체예에서, 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고 하기 치환 중 하나 이상을 포함한다:

X⁶은 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 치환;

X³¹은 히드록실 함유 또는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X⁴⁴는 산성 아미노산 잔기인 치환;

X⁴⁶은 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X⁵⁵는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X⁵⁶는 지방족 아미노산인 치환;

X⁶⁰은 히드록실 함유 또는 소형 아미노산인 치환;

X⁶³은 소수성 또는 방향족 아미노산인 치환;

X⁷⁶은 아미노산 잔기 M인 치환;

X¹⁰³은 히드록실 함유 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁰⁶은 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X¹¹⁴는 소형 아미노산 잔기인 치환;

X¹²¹은 소수성 또는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁴⁴는 친수성 또는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁴⁸은 히드록실 함유 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁵⁸은 방향족 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁶⁰은 히드록실 함유 또는 소형 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁶⁵는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁶⁹는 지방족 또는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁸⁵는 방향족 또는 지방족 아미노산 잔기인 치환;

X¹⁹⁹는 극성 아미노산 잔기인 치환;

X²¹⁴는 방향족 또는 염기성 아미노산 잔기인 치환;

X²²³는 방향족 아미노산 잔기인 치환;

X²³⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 치환;

X²³⁷은 친수성 또는 소형 아미노산 잔기인 치환;

X²³⁹는 히드록실 함유 아미노산 잔기인 치환;

X²⁵³는 지방족 아미노산 잔기인 치환; 및/또는

X²⁶³는 산성 또는 극성 아미노산 잔기인 치환.

일 구체예에서, X⁶³은 방향족 잔기이다. 일 구체예에서, X⁶³은 트립토판이다. 일 구체예에서, 케토리덕타제는 상기 열거한 위치 이외의 다른 위치에 하나 이상의 보존성 돌연변이를 포함한다.

X⁶은 E인 치환;

X³¹은 P인 치환;

X⁴⁴는 D인 치환;

X⁴⁶은 L인 치환;

X⁵⁵는 V인 치환;

X⁵⁶은 V인 치환;

X⁶⁰은 T인 치환;

X⁶³은 V인 치환;

X⁷⁶은 M인 치환;

X¹⁰³은 S인 치환;

X¹⁰⁶은 I인 치환;

X¹¹⁴는 G인 치환;

X¹²¹은 I 또는 M인 치환;

X¹⁴⁴는 R인 치환;

X¹⁴⁸는 T인 치환;

X¹⁵⁸은 H인 치환;

X¹⁶⁰은 S인 치환;

X¹⁶⁵는 E인 치환;

X²¹⁴는 R 또는 H인 치환;

X²²³은 H, R 또는 G인 치환;

X²³⁴는 Q인 치환;

X²³⁷은 N, G, R 또는 Q인 치환;

X²³⁹는 T인 치환; 및/또는

X²⁵³은 A인 치환.

일 구체예에서, 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 상기 열거한 아미노산 잔기의 서브셋의 치환을 갖는다. 따라서, 일 구체예에서, 아미노산 치환은 아미노산 위치 X⁴⁴, X⁴⁶, X⁵⁵, X⁵⁶,X⁶⁰, X⁶³, X⁷⁶, X¹⁰³, X¹⁰⁶, X¹¹⁴, X¹²¹, X¹⁴⁴, X¹⁴⁸, X¹⁵⁸, X²²³, X²³⁷, X²³⁹ 및 X²⁵³중 하나 이상에서 일어날 수 있고, 여기서 치환을 위한 아미노산 잔기는 상기 열거한 바와 같이 선택된다.

일 구체예에서, 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2와 비교하여 하기 치환 중 하나 이상을 포함한다: E44D, I46L, I55V, I56V, A60T, I63V, L76M,, G103S, L106I, D114G, L121I, Q144R, S148T, N158H, Q223H, I237G, I237N, I237R, S239T 및 V253A.

개선된 효소 활성을 갖는 조작된 케토리덕타제를 관찰한 바에 따르면, 그 치환으로 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제가 생성되는 다양한 아미노산 잔기의 위치가, 표적 변형이 가능한 서열 번호 2의 일정 분절 내에서 집락으로 관찰되었다. 일부는 그러하지 않지만, 개선된 열안정성을 갖게 하는 치환은 개선된 효소 활성을 갖는 조작된 효소에서 발생한 것과 중첩된다. 따라서, 일 구체예에서, 케토리덕타제 폴리펩티드의 선택된 분절에 대해서 변형을 가하여 개선된 열안정성을 갖는 조작된 케토리덕타제를 생성시킬 수 있다. 서열 번호 2의 기준 서열에 있어서, 케토리덕타제 효소 활성에 영향을 주는 분절은, 특히 아미노산 잔기 27 내지 36, 40 내지 65, 103 내지 125, 144 내지 169, 233 내지 265, 및 287 내지 312로 표시되는 것들이다. 일 구체예에서, 케토리덕타제 효소 활성에 영향을 주는 분절은, 특히 27-32, 60-65, 90-93, 120-125, 157-159, 208-211, 및 293-306으로 표시되는 것들이다. 각 분절 또는 분절의 조합 중 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형시킬 수 있다.

일 구체예에서, 치환을 위한 상응하는 아미노산 서열 및 위치는 다음의 것을 포함한다:

X²⁷WYKX³¹EETDX³⁶

X¹⁰³LDX¹⁰⁶ALKK MGTX¹¹⁴YVDLYLX¹²¹HSPX¹²⁵

여기서, Xⁿ은 아미노산 치환의 위치이다. 보존성 및 비보존성 치환 양자를 표시한 바와 같이 분절에 대해 수행할 수 있다.

일 구체에에서, 개선된 특성은 특성, 예컨대 개선된 효소 활성 및 개선된 열안정성의 조합일 수 있다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2의 케토리덕타제의 야생형 서열에 상응하고, Q6E, N31P, A160S, Q165E, Q214H, Q214R, E234Q, Q263E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 개선된 효소 활성 및 개선된 효소 안정성의 조합을 갖는 케토리덕타제를 포함한다.

일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제는 서열 번호 2의 케토리덕타제의 야생형 서열에 상응하고, N40Y, V43L, K51E, I58V, E62Q, A73P, K79R, K152Q, K169E, F185I, Q189H, G192D, H200L, D201G, K215E, K215M, K216R, D221V, S233C, I237D, K250E, I265V, L287R, K304R, Q310R, K311E, V312S, V312E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 개선된 효소 활성 및/또는 안정성의 조합을 갖는 케토리덕타제를 포함한다.

조작된 케토리덕타제는 돌연변이 유발법 또는 다른 유전자 진화법에 의해 적접적으로 동정된 효소들뿐만 아니라, 개선된 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체를 포함한다는 것을 이해하게 될 것이다. 본 발명에서 사용되는 용어 "변이체" 또는 "유사체"는 개선된 특성을 보유하거나, 보유하지 않는 케토리덕타제 활성을 보유하는 분절을 포함하는 폴리펩티드로서, 조작된 케토리덕타제의 일부와 실질적으로 동일하다. 일 구체예에서, 유사체 폴리펩티드는 조작된 서열과 관련된 하나 이상의 아미노산 잔기의 보존성 아미노산 치환 또는 부가 또는 결실을 포함한다. 유사체는 대체로 적어도 효소적으로 활성이 있는 단편이고 대체로 서열 번호 2의 전체 길이 천연 발생 기존 폴리펩티드 만큼 길다(예를 들어, 312 아미노산 잔기).

일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체는 기준의 조작된 케토리덕타제 또는 조작된 케토리덕타제의 효소적으로 활성이 있는 단편과 아미노산 동일성이 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상인 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제 폴리펩티드를 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 기준의 조작된 케토리덕타제는 표 1에 열거한 아미노산 서열로부터 선택된다. 개선된 케토리덕타제의 예시적인 기준 서열은 서열 번호 314이다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체는 서열 번호 314와의 아미노산 동일성이 약 95.5% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상인 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제 폴리펩티드, 또는 서열 번호 314의 효소적으로 활성이 있는 단편을 포함할 수 있다.

개선된 케토리덕타제의 다른 예시적인 기준 서열은 서열 번호 316이다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체는 서열 번호 316과의 아미노산 동일성이 약 95.5% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상인 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제 또는 서열 번호 316의 효소적으로 활성이 있는 단편을 포함할 수 있다.

개선된 케토리덕타제의 다른 예시적인 기준 서열은 서열 번호 318이다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체는 서열 번호 318과 아미노산 동일성이 약 95.5% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상인 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제 또는 서열 번호 318의 효소적으로 활성이 있는 단편을 포함할 수 있다.

개선된 케토리덕타제의 다른 예시적인 기준 서열은 서열 번호 376이다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드의 변이체 또는 유사체는 서열 번호 376과의 아미노산 동일성이 약 95.5% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상인 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제 폴리펩티드 또는 서열 번호 376의 효소적으로 활성이 있는 단편을 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드의 분절은 절단되어 폴리펩티드 단편을 생성할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "단편"은 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단 결실을 갖지만, 남아있는 아미노산 서열은 서열의 상응하는 위치와 동일한 폴리펩티드를 의미한다. 단편은 14 아미노산 이상의 길이, 20 아미노산 이상의 길이, 50 아미노산 이상의 길이 또는 그 보다 길 수 있고, 서열 번호 2의 전체 길이의 천연적으로 발생한 케토리덕타제의 최대 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 및 99%일 수 있다.

개선된 케토리덕타제 효소는 세포 내에 존재하건, 세포 배지에 존재하건, 또는 다양한 형태, 예컨대 용행물 또는 단리된 조제물로 제조할 수 있다. 이와 같이, 일 구체예에서, 개선된 케토리덕타제 효소는 단리된 폴리펩티드일 수 있다. 용어 "단리된 폴리펩티드"는 천연적으로 수반되는 다른 오염물, 예를 들어, 단백질, 지질 및 폴리뉴클레오티드로부터 실질적으로 분리된 폴리펩티드를 의미한다. 이 용어는 이들의 천연적으로 발생한 환경 또는 발현계(예를 들어, 숙주 세포 또는 시험관 내 합성 등)로부터 제거해 내거나 또는 정제한 폴리펩티드를 포함한다.

일 구체예에서, 단리된 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드는 실질적으로 순수한 폴리펩티드 조성물이다. 용어 "실질적으로 순수한 폴리펩티드"는 폴리펩티드 종이 존재하는 우세한 종(즉, 몰 또는 중량 기준으로 조성물 중 임의의 다른 개별 거대분자종에 비하여 풍부함)인 조성물을 의미하고, 일반적으로 목적하는 종이 몰 또는 중량%로 존재하는 거대분자 종의 약 50% 이상을 포함할 때 실질적으로 순수한 조성물이다. 대체로, 실질적으로 순수한 케토리덕타제 조성물은 몰 또는 중량%로 조성물에 존재하는 모든 거대 분자 종의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상을 포함한다. 일 구체예에서, 목적하는 종은 본질적으로 균질하게 정제하며(즉, 오염종이 통상의 검출 방법으로 조성물 중에서 관찰되지 않음), 여기서 이 조성물은 본질적으로 단일한 거대분자 종으로 구성된다. 용매 종, 소형 분자(< 500 달톤), 원소 이온종은 거대 분자종으로 고려하지 않는다.

6.3. 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드

다른 측면에서, 본 발명은 조작된 케토리덕타제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 이 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 폴리뉴클레오티드를 생성하도록 유전자 발현을 제어하는 하나 이상의 이종성 조절 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 이종성 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 구성체를 적절한 숙주 세포에 도입하여 상응하는 케토리덕타제 폴리펩티드를 발현시킬 수 있다. 용어 "이종성" 폴리뉴클레오티드는 실험실 기법을 통해 숙주 세포에 도입된 임의의 폴리뉴클레오티드를 의미하고, 실헙실 조작을 가하여, 숙주 세포로부터 분리된 후, 숙주 세포로 다시 도입된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

다양한 아미노산에 상응하는 코돈에 대해 알고 있기 때문에, 단백질 서열의 이용률은 대상체를 코딩할 수 있는 모든 폴리뉴클레오티드에 대한 설명을 제공한다. 동일한 아미노산이 대체 코돈 또는 동의 코돈에 의해 코딩되는 것인 유전자 코드의 축퇴성은 상당한 수의 핵산을 만들 수 있게 하고, 이들 모두는 본 발명에서 개시한 개선된 케토리덕타제 효소를 코딩한다. 따라서, 특정한 아미노산 서열을 동정한 경우, 당분야의 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 방식으로 하나 이상의 코돈의 서열을 간단하게 변형시켜서 임의 수의 상이한 핵산을 만들 수 있다. 이러한 점에서, 본 발명은 특히 가능한 코돈 선택성을 기초로 하는 조합들을 선택하여 만들 수 있는 각각의 그리고 모든 가능한 폴리뉴클레오티드 변이를 포함하며, 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하여, 본 발명에서 개시한 임의 폴리펩티드를 위하여 이러한 모든 변이를 특별히 개시하고자 하였다.

일 구체예에서, 케토리덕타제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현을 위해 선택된 숙주 유기체로부터 최적의 생산을 위해 최적화된 코돈일 수 있다. 용어 "최적화된 코돈"은 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 코돈을 코딩되는 단백질이 목적 유기체에서 효율적으로 발현되도록 특정 유기체에서 우선적으로 사용되는 코돈으로 변화시킨 것을 의미한다. 유전자 코드가 "동의성(synonymous)" 또는 "동의(synonym)" 코돈이라고 하는 몇몇 코돈에 의해 대부분의 아미노산을 나타내는 축퇴성이지만, 특정 유기체에 의한 코돈 사용법은 무작위적이지 않으며 특정한 코돈 트리플렛에 편중된다. 이러한 코돈 사용 편중성은 소정의 유전자와 관련하여, 공통 기능 또는 조상 유래의 유전자, 낮은 카피수 단백질에 비하여 고발현 단백질, 및 유기체 게놈의 집합적 단백질 코딩 영역에서 더 높다.

용어 "선호되는", "최적의", 또는 "높은 코돈 사용 편중성" 코돈은 동일한 아미노산을 코딩하는 다른 코돈에 비하여 단백질 코딩 영역에서 보다 높은 빈도로 사용되는 코돈을 상호교환적으로 의미하는 것이다. 선호되는 코돈은 단일 유전자, 공통 기능 또는 기원의 유전자 세트, 고발현 유전자, 전체 유기체의 집단적인 단백질 코딩 영역의 코돈 빈도, 관련 유기체의 집단 단백질 코딩 영역의 코돈 빈도 또는 이의 조합에서의 코돈 사용과 관련하여 결정할 수 있다. 유전자 발현 수준에 따라 빈도가 증가하는 코돈은 대체로 발현을 위한 최적 코돈이다.

다중변형 분석법, 예를 들어 클러스터 분석법 또는 대응일치 분석법, 및 유전자에서 사용되는 코돈의 유효수 등을 비롯하여, 특정 유기체에서의 코돈 빈도(예를 들어, 코돈 사용법, 상대적인 동의 코돈 사용법 등) 및 코돈 선호도를 확인하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있다(문헌 [GCG CodonPreference, Genetics Computer Group Wisconsin Package; CodonW, John Peden, University of Nottingham; McInerney, J. O, 1998, Bioinformatics 14:372-73; Stenico 외, 1994, Nucleic Acids Res. 222437-46; Wright, F., 1990, Gene 87:23-29] 참조).

코돈 사용법에 관한 표는 유기체의 성장 리스트에 대해 이용가능하다(예를 들어, 문헌 [Wada 외, 1992, Nucleic Acids Res. 20:2111-2118; Nakamura 외, 2000, Nucl. Acids Res. 28:292; Duret, 외, 상동; Henaut and Danchin, "Escherichia coli and Salmonella," 1996, Neidhardt, 외 Eds., ASM Press, Washington D.C., p. 2047-2066]을 참조한다). 코돈 사용법을 얻기 위한 데이타 공급원은 단백질을 코딩할 수 있는 임의의 이용가능한 뉴클레오티드 서열에 의존적일 수 있다. 이러한 데이타 세트는 발현된 단백질(예를 들어, 완전한 단백질 코딩 서열-CDS), 발현된 서열 태그(ESTS) 또는 게놈 서열의 예상 코딩 영역에 대해 실제로 알려진 핵산 서열을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Mount, D., Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis, Chapter 8, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; Uberbacher, E. C., 1996, Methods Enzymol. 266:259-281; Tiwari 외, 1997, Comput. Appl. Biosci. 13:263-270] 참조).

다양한 구체예에서, 코돈은 바람직하게 단백질을 생산하는 세포에 맞도록 선택된다. 예를 들어, 박테리아에서 사용되는 선호 코돈은 박테리아에서 유전자를 발현시키기 위해 사용되고, 효모에서 사용되는 선호 코돈은 효모에서 발현을 위해 사용되며, 포유류에서 사용되는 선호 코돈은 포유류 세포에서 발현을 위해 사용된다. 예를 들어, 서열 번호 1의 폴리뉴클레오티드는 이.콜라이(E.coli)에서 발현을 위채 최적화된 코돈이지만, 사카로마이세스 세레비지아의 천연적으로 발생한 케토리덕타제를 코딩한다.

일정 구체예에서, 천연 서열이 선호 코돈을 포함하게 되고 선호 코돈의 사용이 모든 아미노산 잔기에 대해 요구되는 것이 아니기 때문에 케토리덕타제의 코돈 사용법을 최적화하기 위해 모든 코돈을 치환시킬 필요는 없다. 결과적으로, 케토리덕타제 효소를 코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드는 전체 길이 코딩 영역의 코돈 위치의 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상에서 선호 코돈을 함유할 수 있다.

구체예에서, 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 사카로마이세스 세레비지아 ydl 유전자로부터 유래한 것이다. 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363 및 365로부터 선택된다.

이들 폴리뉴클레오티드는 이.콜라이 코돈-최적화된 사카로마이세스 ydl 유전자에 대해 본 발명에서 기술한 직접 유전자 진화법을 수행하여 유도시킨, 표 1에 열거한 아미노산 서열로 표시되는 상응하는 폴리펩티드를 코딩한다.

다른 구체예에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 개선된 효소 특성을 갖는 조작된 케토리덕타제 또는 개선된 특성을 갖는 조작된 케토리덕타제의 단편을 코딩하는 기준 폴리뉴클레오티드와 뉴클레오티드 수준에서 서열 동일성이 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상인 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일 구체예에서, 기준 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363 및 365로 표시되는 폴리뉴클레오티드 서열로부터 선택된다.

일 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 효소적으로 활성이 있는 케토리덕타제를 코딩하고 정해진 조건, 예컨대 중간 엄격 또는 고도의 엄격 조건 하에서 본 발명의 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 서열의 상보체와 혼성화된다. 어구 "엄격 혼성화"는 핵산 혼성체가 안정한 조건을 의미하기 위해 사용된다. 당분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 혼성체의 안정성은 혼성체의 용융 온도(T _m )를 반영한다. 일반적으로, 혼성체의 안정성은 이온 강도, 온도, G/C 함량 및 카오트로픽 제제의 기능이다. 폴리뉴클레오티드에 대한 T _m 값은 예측되는 용융 온도를 위한 공지 방법을 이용하여 계산할 수 있다(문헌 [Baldino 외, Methods Enzymology 168:761-777; Bolton 외, 1962, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:1390; Bresslauer 외, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci USA 83:8893-8897; Freier 외, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci USA 83:9373-9377; Kierzek 외, Biochemistry 25:7840-7846; Rychlik 외, 1990, Nucleic Acids Res 18:6409-6412(erratum, 1991, Nucleic Acids Res 19:698); Sambrook 외, 상동); Suggs 외, 1981, In Developmental Biology Using Purified Genes (Brown 외, eds.), pp. 683-693, Academic Press; 및 Wetmur, 1991, Crit Rev Biochem Mol Biol 26:227-259] 참조한다. 모든 출판물은 참조 문헌으로 포함시킨다).

일반적으로, 혼성화 반응은 낮은 엄격 조건 하에서 수행한 후, 다양하지만 보다 높은 엄격 조건으로 세정하여 수행한다. 대체로, "혼성화 엄격도"에 대한 기준은 세정 조건 등과 관련된다. 용어 "중간 엄격 혼성화"는 표적-폴리뉴클레오티드에 대하여 약 90% 보다 높은 동일성으로, 표적 DNA와의 동일성이 약 60%, 바람직하게는 약 75%, 약 85%인 상보성 핵산에 표적 DNA가 결합할 수 있게 하는 조건을 의미한다. 예시적인 중간 엄격 조건은 42℃에서 50% 포름아미드, 5×덴하르트 용액, 5×SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화 후, 42℃에서 0.2%×SDS에서 세정과 동등한 조건이다.

용어 "고도의 엄격 혼성화"는 일반적으로 정해진 폴리뉴클레오티드 서열에 대한 용액 조건 하에서 측정한 열적 용융 온도 T _m 로부터 약 10℃ 이하인 조건을 의미한다. 일 구체예에서, 고도의 엄격 조건은 65℃에서 0.018 M NaCl 중에서 안정한 혼성체를 형성하는 핵산 서열하고만 혼성화가능한 조건을 의미한다(즉, 혼성체가 65℃에 0.018 M NaCl에서 안정하지 않으면, 여기서 고려하는 바와 같이, 고도의 엄격 조건 하에서 안정하지 않게 된다). 고도의 엄격 조건은 예를 들어, 42℃에서 50% 포름아미드, 5×덴하르트 용액, 5×SSPE, 0.2% SDS와 동등한 조건에서 혼성화한 후, 65℃에서 0.1×SSPE 및 1% SDS에서 세정하는 것으로 제공할 수 있다. 다른 고도의 혼성화 조건을 비롯하여 중간 엄격 조건은 상기 언급한 참조 문헌에 기술되어 있다.

개선된 케토리덕타제 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 포릴뉴클레오티드는 폴리펩티드의 발현을 위해 제공하도록 다양한 방식으로 조작할 수 있다. 벡터에 삽입전 단리된 폴리뉴클레오티드의 조작은 발현 벡터에 따라 바람직하거나 필수적일 수 있다. 재조합 DNA 방법을 이용하는 폴리뉴클레오티드 및 핵산 서열을 변형시키는 방법은 당분야에서 공지이다. 이의 길잡이는 문헌 [Sambrook 외, 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3^rd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press; 및 Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel. F. ed., Greene Pub. Associates, 1998, updates to 2006]에 제공되어 있다.

용어 "제어 서열"은 본 발명의 폴리펩티드의 발현에 이롭거나 필수적인 모든 성분을 포함하는 것으로 정의한다. 각각의 제어 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열에 대해 외래적이거나 고유한 것일 수 있다. 이러한 제어 서열에는, 특별히 제한되는 것은 아니나, 리더, 폴리아데닐화 서열, 프로펩티드 서열, 프로모터, 신호 펩티드 서열 및 전사 종결부가 포함된다. 제어 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 코딩 영역과 제어 서열의 결찰을 촉진하는 특별한 제한효소 부위를 도입하려는 목적을 위해 링커와 함께 제공된다.

용어 "작동적으로 연결된"은 제어 서열이 DNA 서열의 코딩 서열에 대한 위치에 적절하게 위치하여 제어 서열이 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드의 발현을 지정하게 하는 배열로서 정의한다.

제어 서열은 적절한 프로모터 서열일 수 있다. "프로모터 서열"은 코딩 영역의 발현을 위해 숙주 세포가 인지하는 핵산 서열이다. 프로모터 서열은 폴리펩티드의 발현을 중개하는 전사 제어 서열을 함유한다. 프로모터는 돌연변이체, 절두형 및 혼성화 프로모터를 포함하는 선택된 세포에서 전사 활성을 나타내는 임의 핵산 서열일 수 있고, 숙주 세포와 동종이거나 이종인 세포외 또는 세포 내 폴리펩티드를 코딩하는 유전자로부터 얻을 수 있다.

박테리아 숙주 세포에 대해, 본 발명의 핵산 구성체의 전사를 지정하기 위해 적절한 프로모터는 이.콜라이 lac 오페론, 스트렙토마이스세 코엘리컬러(Streptomyces coelicolor) 아가라제 유전자(dag A), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 레반수크라제 유전자(sacB), 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis) 알파-아밀라제 유전자(amyL), 바실러스 스테아로써모필러스(Bacillus stearothermophilus) 아밀라제 유전자(amyM), 바실러스 아밀롤리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 알파-아밀라제 유전자(amyQ), 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis) 페니실리나제 유전자(penP), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) xylA 및 xylB 유전자 및 원핵세포성 베타-락타마제 유전자(Villa-Kamaroff 외, 1978, Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 3727-3731)를 비롯하여, tac 프로모터(DeBoer 외, 1983, Proc. Natl Acad. Sci. USA 80: 21-25)로부터 얻은 프로모터를 포함한다. 추가의 프로모터는 문헌 ["Useful proteins from recombinant bacteria" in Scientific American, 1980, 242:74-94; 및 Sambrook 외, 상동]에 기술되어 있다.

섬유상 진균 숙주 세포에 대해서, 본 발명의 핵산 구성체의 전사를 지정하기 위해 적절한 프로모터는 아스퍼질러스 오리자(Aspergillus oryzae) TAKA 아밀라제, 리조무커 마이헤이(Rhizomucor miehei ) 아스파르트산 프로테아제, 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 중성 알파-아밀라제, 아스퍼질러스 나이거 산 안정성 알파-아밀라제, 아스파질러스 나이거 또는 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori) 글루코아밀라제(glaA), 리조무커 마이헤이 리파제, 아스퍼질러스 오리자 알칼리서 프로테아제, 아스퍼질러스 오리자 트리오스 포스페이트 이소머라제, 아스퍼질러스 니둘란(Aspergillus nidulans) 아세타미다제 및 프사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum) 트립신 유사 프로테아제(WO 96/00787)를 비롯하여 NA2-tpi 프로모터(아스퍼질러스 나이거 중성 알파-아밀라제와 아스퍼질러스 오리자 트리오스 포스페이트 이소머라제 유전자 유래 프로모터 혼성체) 및 이의 돌연변이체, 절두형 및 혼성화 프로모터를 포함한다.

효모 숙주에서, 유용한 프로모터는 사카로마이세스 세레비지아 에놀라제(ENO-1), 사카로마이세스 세레비지아 갈락토키나제(GAL1), 사카로마이세스 세레비지아 알콜 디히드로게나/글리세랄데히드-3-포스페이트 디히드로게나제(ADH2/GAP) 및 사카로마이세스 세레비지아 3-포스포글리세레이트 키나제에 대한 유전자 유래일 수 있다. 효소 숙주에 대해 유용한 다른 프로모터는 문헌 [Romanos 외, 1992, Yeast 8:423-488]을 참조한다.

제어 서열은 또한 전사를 종결하도록 숙주 세포가 인지하는 서열인 적절한 전사 종결 서열일 수도 있다. 종결 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 3' 말단에 작동적으로 연결되어 있다. 선택한 숙주에서 기능성인 임의의 종결 서열을 본 발명에서 사용할 수 있다.

예를 들어, 섬유상 진균 숙주 세포를 위한 예시적인 전사 종결 서열은 아스퍼질러스 오리자 TAKa 아밀라제, 아스퍼질러스 나이거 글루코아밀라제, 아스퍼질러스 니둘란 안트라닐레이트 신타제, 아스퍼질러스 나이거 알파-글루코시다제 및 푸사리움 옥시스포럼 트립신 유사 프로테아제에 대한 유전자로부터 얻을 수 있다.

효모 숙주 세포에 대한 예시적인 종결 서열은 사카로마이세스 세레비지아 에놀라제, 사카로마이세스 세레비지아 사이토크롬 C(CYC1) 및 사카로마이세스 세레비지아 글리세랄데히드-3-포스페이트 디히드로게나제를 위한 유전자로부터 얻을 수 있다. 효소 숙주에 대해 유용한 다른 종결 서열은 문헌[Romanos 외, 1992, 상동]에 기술되어 있다.

제어 서열은 또한 숙주 세포에 의한 번역에 중요한 mRNA의 비번역 영역인, 적절한 리더 서열일 수 있다. 리더 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 5' 말단에 작동적으로 연결되어 있다. 선택된 숙주 세포에서 기능성인 임의의 리더 서열을 사용할 수 있다. 섬유상 진균 숙주 세포를 위한 예시적인 리더 서열은 아스퍼질러스 오리자 TAKA 아밀라제 및 아스퍼질러스 니둘란 트리오스 포스페이트 이소머라제를 위한 유전자로부터 선택된다. 효소 숙주 세포를 위해 적절한 리더는 사카로마이세스 세레비지아 에놀라제(ENO-1), 사카로마이세스 세레비지아 3-포스포글리세레이트 키나제, 사카로마이세스 세레비지아 알파 인자 및 사카로마이세스 세레비지아 알콜 디히드로게나제/글리세랄데히드-3-포스페이트 디히드로게나제(ADH2/GAP)에 대한 유전자로부터 얻는다.

제어 서열은 또한 전사 시에 전사된 mRNA에 폴리아데닐화 잔기를 부가하기 위한 신호로서 숙주 세포에 의해 인지되는 핵산 서열의 3' 말단에 작동적으로 연결된 서열인, 폴리아데닐화 서열일 수 있다. 선택된 숙주 세포에서 기능성인 임의의 폴리아데틸화 서열을 본 발명에서 사용할 수 있다. 섬유상 진균 숙주 세포용의 예시적인 폴리아데닐화 서열은 아스퍼질러스 오리자 TAKA 아밀라제, 아스퍼질러스 나이거 글루코아밀라제, 아스퍼질러스 니둘란스 안트라닐레이트 신타제, 푸사리움 옥시스포럼 트립신 유사 프로테아제 및 아스퍼질러스 나이거 알파-글루코시다제에 대한 유전자로부터 유래할 수 있다. 효모 숙주 세포를 위해 유용한 폴리아데닐화 서열은 문헌 [Guo and Sherman, 1995, Mol Cell Bio 15:5983-5990]에 개시되어 있다.

제어 서열은 또한 폴리펩티드의 아미노 말단에 연결된 아미노산 서열을 코딩하고 코딩된 폴리펩티드를 세포의 분비 경로로 보내는 신호 펩티드 코딩 영역일 수도 있다. 핵산 서열의 코딩 서열의 5' 말단은 고유하게 분비 폴리펩티드를 코딩하는 코딩 영역의 절편과 번역 리딩 프레임에 천연적으로 연결된 신호 펩티드 코딩 영역을 포함한다. 다르게, 코딩 서열의 5' 말단은 코딩 서열에 대해 외래적인 신호 펩티드 코딩 영역을 포함할 수 있다. 외래의 신호 펩티드 코딩 영역은 코딩 서열이 천연적으로 신호 펩티드 코딩 영역을 포함하지 않는 경우에 필요할 수 있다.

다르게, 외래의 신호 펩티드 코딩 영역은 폴리펩티드의 분비를 강화시키기 위해 천연적인 신호 펩티드 코딩 서열을 단순히 대체할 수 있다. 하지만, 선택된 숙주 세포의 분비 경로로 발현된 폴리펩티드를 보내는 임의의 신호 펩티드 코딩 영역을 본 발명에서 사용할 수 있다.

박테리아 숙주 세포에 대해 유효한 신호 펩티드 코딩 영역은 바실러스 NCIB 11837 말토스발생성 아밀라제, 바실러스 스테아로써모필러스 알파-아밀라제, 바실러스 리체니포르미스 서브틸리신, 바실러스 리체니포르미스 베타-락타마제, 바실러스 스테아로써모필러스 중성 프로테아제(nprT, nprS, nprM) 및 바실러스 서브틸리스 prsA에 대한 유전자로부터 얻은 신호 펩티드 코딩 영역이다. 추가의 신호 펩티드는 문헌 [Simonen and Palva, 1993, Microbiol Rev 57: 109-137]에 개시되어 있다.

섬유상 진균 숙주 세포에 대해 유효한 신호 펩티드 코딩 영역은 아스퍼질러스 오리자 TAKA 아밀라제, 아스퍼질러스 나이거 중성 아밀라제, 아스퍼질러스 나이거 글루코아밀라제, 리조모커 마이헤이 아스파르트산 프로테아제, 후미콜라 인솔렌스(Humicola insolens) 셀룰라제 및 후미콜라 라누기노사(Humicola lanuginosa) 리파제에 대한 유전자로부터 얻어진 신호 펩티드 코딩 영역일 수 있다.

효모 숙주 세포에 대해 유용한 신호 펩티드는 사카로마이세스 세레비지아 알파-인자 및 사카로마이세스 세레비지아 인버타제에 대한 유전자에서 유래할 수 있다. 다른 유용한 신호 펩티드 코딩 영역은 문헌 [Romanos 외, 1992, 상동]에 기술되어 있다.

제어 서열은 또한 폴리펩티드의 아미노 말단에 위치하는 아미노산 서열을 코딩하는 프로펩티드 코딩 영역일 수 있다. 얻어진 폴리펩티드는 프로효소 또는 프로폴리펩티드(또는 일부 경우에는 자이모겐)로서 알려져 있다. 프로폴리펩티드는 대체로 불활성이고 프로폴리펩티드로부터 프로펩티드를 촉매 또는 자가촉매 절단하여 성숙한 활성 폴리펩티드로 전환시킬 수 있다. 프로펩티드 코딩 영역은 바실러스 서브틸리스 알칼리 프로테아제(aprE), 바실러스 서브틸리스 중성 프로테아제(nprT), 사카로마이세스 세레비지아 알파 인자, 리조무커 마이헤이 아스파르트산 프로테아제 및 마이셀리오프토라 써모필리아(Myceliophthora thermophila) 락타제(WO 95/33836)에 대한 유전자로부터 얻을 수 있다.

폴리펩티드의 아미노 말단에 신호 펩티드와 프로펩티드 영역이 둘 다 존재하는 경우, 프로펩티드 영역은 폴리펩티드의 아미노 말단 다음에 위치하고 신호 펩티드 영역은 프로펩티드 영역의 아미노 말단 다음에 위치한다.

숙주 세포의 성장과 관련하여 폴리펩티드의 발현을 조절하는 것이 가능한 조절 서열을 부가하는 것도 바람직하다. 조절 시스템의 예로는 조절 화합물의 존재를 포함하여 화학적 또는 물리적 자극에 반응하여 유전자 발현을 개시하거나 중지시키는 것이다. 원핵생물 숙주 세포에서, 적절한 제어 서열은 lac, tac 및 trp 오퍼레이터 시스템을 포함한다. 효모 숙주 세포에서, 적절한 조절 시스템은 예로서, ADH2 시스템 또는 GAL1 시스템을 포함한다. 섬유상 진균에서, 적절한 제어 서열은 TAKA 알파-아밀라제 프로모터, 아스퍼질러스 글루코아밀라제 프로모터 및 아스퍼질러스 오리자 글루코아밀라제 프로모터를 포함한다.

조절 서열의 다른 예는 유전자 증폭을 가능하게 하는 것이다. 진핵 생물 시스템에서, 이들은 메토트렉세이트 존재하에서 증폭되는 디히드로폴레이트 리덕타제 유전자, 중금속에 의해 증폭되는 메탈로티오네인 유전자를 포함한다. 이들 경우에서, 본 발명의 KRED 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 조절 서열과 작동적으로 연결되어 있다.

따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 또한 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 코딩하는 폴리펩티드, 및 벡터가 도입되는 숙주 세포의 유형에 따라 하나 이상의 발현 조절 영역 예컨대 프로모터 및 종결 서열, 복제 기원 등을 포함하는 재조합 발현 벡터에 관한 것이다. 상기에서 기술한 다양한 핵산 및 제어 서열은 함께 연결되어 하나 이상의 편리한 제한효소 부위를 포함시켜 이러한 부위에 폴리펩디드를 코딩하는 핵산 서열을 삽입 또는 치환시키는 것이 가능한 재조합 발현 벡터를 생성시킬 수 있다. 다르게, 본 발명의 핵산 서열은 발현에 적절한 벡터에 서열을 포함하는 핵산 구성체 또는 핵산 서열을 삽입시켜 발현시킬 수 있다. 발현 벡터를 만드는데 있어서, 코딩 서열은 코딩 서열이 발현을 위한 적절한 제어 서열과 작동적으로 연결되도록 벡터에 위치시킨다.

재조합 발현 벡터는 편리하게 재조합 DNA 절차를 수행하여 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 일으킬 수 있는 임의의 벡터(예를 들어, 플라즈미드 또는 바이러스)일 수 있다. 벡터의 선택은 대체로 벡터가 도입되는 숙주 세포와 벡터의 상용성에 따라 좌우된다. 벡터는 선형이거나 또는 밀폐된 원형 플라즈미드이다.

발현 벡터는 자가 복제 벡터일 수 있는데, 즉 염색체 복제와는 그 복제가 독립적인, 염색체 이외의 존재물로서 존재하는 벡터일 수 있으며, 예를 들어 플라즈미드, 염색체외 성분, 미니염색체 또는 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 자가 복제를 보장하는 임의 수단을 포함할 수 있다. 다르게, 벡터는 숙주에 도입시, 게놈에 통합되고 통합된 염색체(들)과 함께 복제되는 것일 수 있다. 또한, 숙주 세포이 게놈에 도입되는 전체 DNA를 함께 포함하는 단일 벡터 또는 플라즈미드 또는 2 이상의 벡터들 또는 플라즈미드들, 또는 트랜스포존을 사용할 수 있다.

본 발명의 발현 벡터는 바람직하게 하나 이상의 선별 마커를 포함하여, 형질전환된 세포의 선별을 용이하게 할 수 있다. 선별 마커는 살생성 또는 바이러스 내성, 중금속 내성, 영양 요구체에 대한 원영양성 등을 제공하는 생성물의 유전자이다. 박테리아 선별 마커의 예로는 바실러스 서브틸리스 또는 바실러스 리체니포르미스 유래의 dal 유전자, 또는 항생제 내성 예컨대 암피실린, 카타마이신, 클로람페니콜(실시예 1) 또는 테트라사이클린 내성을 부여하는 마커이다. 효모 숙주 세포를 위해 적절한 마커는 ADE2, HIS3, LEU2, LYS2, MET3, TRP1 및 URA3이다.

섬유상 진균 숙주 세포에서 사용하기 위한 선별 마커는 이에 제한되는 것은 아니나, amdS(아세타미다제), argB(오르니틴 카바모일트랜스퍼라제), bar(포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제), hph(히그로마이신 포스포트랜스퍼라제), niaD (니트레이트 리덕타제), pyrG(오로티딘-5'-포스페이트 디카복실라제), sC(설페이트 아데닐트랜스퍼라제) 및 trpC(안트라닐레이트 신타제)를 비롯하여 이의 동등물을 포함한다. 아스퍼질러스 세포에서 사용하기 위한 구체예로는 아스퍼질러스 니둘란스 또는 아스퍼질러스 오리자의 amdS 및 pyrG 유전자 및 스트렙토마이세스 히그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)의 bar 유전자가 포함된다.

본 발명의 발현 벡터는 바람직하게 게놈과 독립적으로 세포 내에서 벡터의 자가 복제 또는 숙주 세포 게놈으로의 벡터의 통합을 가능하게 하는 성분(들)을 포함한다. 숙주 세포 게놈으로의 통합을 위해서, 벡터는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열 또는 상동성 또는 비상동성 재조합에 의해 게놈으로 벡터를 통합시키기 위한 임의의 다른 벡터 성분에 따라 좌우된다.

다르게, 발현 벡터는 숙주 세포의 게놈으로의 상동성 재조합을 통해 통합을 지정하기 위한 부가적인 핵산 서열을 포함할 수 있다. 부가의 핵산 서열은 벡터가 염색체(들)의 정확한 위치(들)에서 숙주 세포 게놈으로 통합될 수 있게 한다. 정확한 위치에서 통합 가능성을 증가시키기 위해, 통합 성분은 바람직하게 상동성 재조합의 가능성을 증가시키도록 상응하는 표적 서열과 매우 상동성인, 충분한 수의 핵산, 예컨대 100 내지 10,000 염기쌍, 바람직하게 400 내지 10,000 염기쌍, 가장 바람직하게는 800 내지 10,000 염기쌍을 포함해야 한다. 통합 성분은 숙주 세포의 게놈에서 표적 서열과 상동성인 임의 서열일 수 있다. 또한, 통합 성분은 비코딩 또는 코딩 핵산 서열일 수 있다. 한편, 벡터는 비상동성 재조합을 통해 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있다.

자가 복제를 위해서, 벡터는 추가로 목적하는 숙주 세포에서 벡터가 자가 복제할 수 있는 복제 기원을 포함할 수 있다. 박테리아 복제 기원의 예는 P15A ori(도 5의 플라즈미드에 도시한 바와 같음) 또는 플라즈미드 pBR322, pUC19, pACYCl77(이 플라즈미드는 P15A ori를 가짐), 또는 이.콜라이에서 복제 가능한pACYC184, 및 pUB110, pE194, pTA1060, 또는 바실러스에서 복제 가능한 pAM.beta.1의 복제 기원 등이다. 효모 숙주 세포에서 사용하기 위한 복제 기원의 예는 2 마이크론 복제 기원, ARS1, ARS4, ARS1과 CEN3의 조합, ARS4와 CEN6의 조합 등이다. 복제 기원은 숙주 세포에서 이의 기능을 온도 감응성으로 만드는 돌연변이를 갖는 것일 수도 있다(문헌 [Ehrlich, 1978, Proc Natl Acad Sci. USA 75:1433]을 참조한다).

본 발명의 핵산 서열의 1 카피 이상이 유전자 생성물의 생산을 증가시키기 위해 숙주 세포에 삽입될 수 있다. 핵산 서열의 카피 수 증가는 숙주 세포 게놈으로 하나 이상의 부가적인 서열 카피를 통합시키거나, 또는 선별 마커 유전자의 증폭된 카피를 포함함으로써 핵산 서열의 부가적인 카피를 포함하는 세포를 적절한 선별제 존재하에 배양하여 선별할 수 있는 것인 상기의 핵산 서열을 갖는 증폭가능한 선별 마커 유전자를 포함시켜 얻을 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 다양한 발현 벡터는 시판된다. 적절한 시판 벡터는 시그마 알드리치 케미칼(미저리주, 세인트 루이스 소재)에서 판매하는, 포유류 숙주 세포에서 발현시키기 위한 CMV 프로모터 및 hGH 폴리아데틸화 부위 및 이.콜라이에서 증폭시키기 위한 암피실린 내성 마커 및 pBR322 복제 기원을 포함하는 p3xFLAGTM^TM 발현 벡터를 포함한다. 다른 적절한 발현 벡터는 Stratagene(캘리포니아, 라졸라 소재)에서 판매하는 pBluescriptII SK(-) 및 pBK-CMV, pBR322(Gibco BRL), pUC(Gibco BRL), pREP4, pCEP4(Invitrogen) 또는 pPoly (Lathe 외, 1987, Gene 57:193-201)에서 유래된 플라즈미드 등이다.

6.4 케토리덕타제 폴리펩티드의 발현을 위한 숙주 세포

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 개선된 케토리덕타제 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 제공하며, 상기 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에서 케토리덕타제 효소의 발현을 위해 하나 이상의 제어 서열에 작동적으로 연결되어 있다. 본 발명의 발현 벡터에 의해 코딩되는 KRED 폴리펩티드를 발현하기 위해 사용되는 숙주 세포는 당분야에 공지되어 있고, 이에 제한되지 않으나, 박테리아 세포 예컨대 이.콜라이, 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 세포; 진균 세포, 예컨대 효모 세포(예를 들어, 사카로마이세스 세레비지아 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(ATCC 수탁 번호 201178); 곤충 세포 예컨대 드로소필라 S2 및 스포돕테라 Sf9 세포; 동물 세포 예컨대 CHO, COS, BHK, 293 및 Bowes 흑색종 세포; 및 식물 세포를 포함한다. 상기 언급한 숙주 세포를 위한 적절한 배양 배지 및 성장 조건은 당분야에 공지되어 있다.

케토리덕타제의 발현을 위한 폴리뉴클레오티드는 당분야에서 공지된 다양한 방법을 통해 세포에 도입시킬 수 있다. 이러한 방법 중에서도 전기천공, 체탄도 입자 충격법, 리포솜 매개 형질감염법, 염화칼슘 형질감염법 및 원형질 융합법 등이 포함된다. 세포로 폴리뉴클레오티드를 도입하기 위한 다양한 방법이 당업자에게 알려져 있다.

예시적인 숙주 세포는 실시예 1에 기술한 바와 같은 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) W3110이다. 발현 벡터는 lacI 리프레서의 제어하에 lac 프로모터에 작동적으로 연결된 플라즈미드 pCK110900에 개선된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 작동적으로 연결시켜 생성시켰다. 이 발현 벡터는 또한 P15a 복제 기원 및 클로람페니콜 내성 유전자를 포함한다. 에스케리치아 콜라이 W3110에 대상 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포는 세포에 대하여 클로람페니콜 선별을 실시하여 단리하였다.

6.5 조작된 케토리덕타제 폴리펩티드를 생성하는 방법

본 발명의 개선된 KRED 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 제조하기 위해, 환원 반응을 촉매하는 천연적으로 발생하는 케토리덕타제 효소를 사카로마이세스 세레비지아로부터 얻었다. 일 구체예에서, 부모 폴리뉴클레오티드 서열은 특정한 숙주 세포에서 케토리덕타제의 발현을 증가시키기 위해 코돈을 최적화시켰다. 설명한 바와 같이, 사카로마이세스 세레비지아의 야생형 KRED 폴리펩티드를 코딩하는 부모 폴리뉴클레오티드 서열(ydl)은 유전자 은행 데이타베이스에서 입수가능한 사카로마이세스 세레비지아 KRED 서열(ydl)의 공지된 폴리펩티드 서열(NP_010159; GI:6320079)을 기초로 42 뉴클레오티드로 구성되 올리고뉴클레오티드로부터 제작하였다. 서열 번호 1로 나타낸 부모 폴리뉴클레오티드 서열은 이.콜라이에서 발현을 위해 코돈을 최적화시켰고 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드를 발현 벡터, pCK110900(도 5에 도시함)의 SfiI 클로닝 부위에 클로닝시켜, lac 프로모터 및 lacI 리프레서 유전자의 제어하에 케토리덕타제 유전자가 발현되도록 하였다. 이 발현 벡터는 또한 P15A 복제 기원 및 클로람페니콜 내성 유전자를 포함한다. 이.콜라이 W3110에서 활성 케토리덕타제를 발현하는 클론을 동정하고 이 유전자를 서열분석하여 이의 존재를 확인하였다. ydlC(서열 번호 1)로 표시되는 서열은 사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제로부터 진화된 조작된 케토리덕타제의 모든 실험 및 라이브러리 구성체를 위한 출발점으로서 사용한 부모 서열이다.

조작된 케토리덕타제는 천연적으로 발생하는 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 돌연변이 유발법 및/또는 직접 진화법을 수행하여 얻을 수 있다. 직접 진화법의 예로는 문헌 [Stemmer, 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91:10747-10751; WO 95/22625; WO 97/0078; WO 97/35966; WO 98/27230; WO 00/42651; WO 01/75767 및 U.S. Pat. 6,537,746]에 기술된 바와 같은 돌연변이 유발법 및/또는 DNA 셔플링법이 있다. 사용할 수 있는 다른 직접 진화법은 특히, StEP(staggered extension process), 시험관 내 재조합법(Zhao 외, 1998, Nat. Biotechnol. 16:258, 61), 돌연변이 유발 PCR(Caldwell 외, 1994, PCR Methods Appl. 3:S136-S140) 및 카세트 돌연변이 유발법(Black 외, 1996, Proc Natl Acad Sci USA 93:3525-3529) 등이 포함된다.

하기의 돌연변이 유발 처리로 얻은 클론을 목적하는 개선된 효소 특성을 갖는 조작된 케토리덕타제에 대해 스크리닝한다. 발현 라이브러리로부터 효소 활성을 측정하는 것은 NAD+ 또는 NADP+로 전환되면서 감소되는 NADH 또는 NADPH 농도의 감소율(흡광도 또는 형광도 감소를 통함)을 모니터링하는 표준 생화학법을 이용하여 수행할 수 있다. 이러한 반응에서, 케토리덕타제가 케톤 기질을 상응하는 히드록실 기로 환원시키기 때문에 케토리덕타제에 의해 NADH 또는 NADPH가 소비(환원)된다. 흡광도 또는 형광도의 감소를 통해 측정한, 단위 시간 당 NADH 또는 NADPH 농도의 감소율은 용해물(또는 이로부터 만든 동결건조 분말)의 고정량에서 KRED 폴리펩티드의 상대(효소) 활성을 의미한다. 실시예 11은 케토리덕타제 활성에 대한 예시적인 생화학적 분석법을 개시하였다. 목적하는 개선된 효소 특성이 열안정성인 경우, 효소 활성은 실시예 12에서 처럼, 정해진 온도로 효소 조제물을 가열하고 열처리한 후 남은 효소 활성량을 측정하여 측정할 수 있다. 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 클론을 단리하고, 서열분석하여 뉴클레오티드 서열의 변화(있을 경우)를 동정하고 숙주 세포에서 효소 발현을 위해 사용한다.

조작된 폴리펩티드의 서열이 공지된 경우, 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 공지의 합성 방법에 따라서, 표준 고체상 방법으로 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 최대 약 100 염기의 단편을 개별적으로 합성한 후, 연결시켜(예를 들어, 효소 또는 화학적 결찰 방법 또는 폴리머라제 매개 방법을 통함) 임의의 목적하는 연속 서열을 형성시킨다. 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드를 예를 들어 대체로 자동 합성 방법에서 실시되는 바와 같은, 예를 들어 문헌 Beaucage 외, 1981, Tet Lett 22:1859-69]에 기술된 고전적인 포스포라미다이트 방법, 또는 문헌 [Matthes 외, 1984, EMBO J. 3:801-05]에 기술된 방법을 이용하는 화학 합성을 통해 제조할 수 있다. 포스포라미다이트 방법에 따라서, 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 자동 DNA 합성기에서 합성하여, 정제하고 적절한 벡터에 어닐링, 결찰 및 클로닝시킨다. 또한, 본질적으로 임의 핵산은 임의의 다양한 상업적 공급원, 예컨대 The Midland Certified Reagent Company(텍사스주, 미드랜드 소재), The Great American Gene Company(캘리포니아주, 라모나 소재), ExpressGen Inc.(일리노이주, 시카고 소재), Operon Technologies Inc.(캘리포니아주, 알라메다 소재) 등에서 구입할 수 있다.

숙주 세포에서 발현되는 조작된 케토리덕타제 효소는 라이소자임 처리, 초음파 처리, 여과, 탈염, 초원심분리 및 크로마토그래피 등을 비롯한 단백질 정제를 위해 공지된 임의의 하나 이상의 방법을 이용하여 세포 및/또는 배양 배지로부터 회수할 수 있다. 박테리아, 예컨대 이.콜라이로부터 단백질 용해 및 고효율 추출을 위한 적절한 용액은 시그마-알드리치(미저리주, 세인트 루이스 소재)에서 상품명 CelLytic B^TM으로 판매한다.

케토리덕타제 폴리펩티드의 단리를 위한 크로마토그래피법은 특히 역상 크로마토그래피 고성능 액상 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 전기 영동 및 친화성 크로마토그래피를 포함한다. 특정 효소를 정제하기 위한 조건은 부분적으로 예컨대 최종 전하, 소수성, 친수성, 분자량, 분자 형태 등의 인자에 의존적이며, 당분야의 당업자에게 분명하다.

일 구체예에서, 친화성 방법은 개선된 케토리덕타제 효소를 단리하기 위하여 사용할 수 있다. 친화성 크로마토그래피 정제를 위해서, 케토리덕타제 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체를 사용할 수 있다. 항체의 생산을 위해, 이에 제한되는 것은 아니나 토끼, 마우스, 래트 등을 포함하는 다양한 숙주 세포에 화합물을 주입하여 면역화시킬 수 있다. 상기 화합물은 측쇄 작용기에 부착된 링커 또는 측쇄 작용성기를 통해 BSA 등의 적절한 담체에 부착될 수 있다. 다양한 보조제를 사용하여 숙주 종에 따른 면역 반응을 증가시킬 수 있으며, 여기에는 이에 제한되는 것은 아니나 플루이드(완전 및 불완전) 보조제, 미네랄 겔 예컨대 수산화알루미늄, 표면 활성 물질 예컨대 라이소레시틴, 플루론산 폴리올, 폴리음이온, 펩티드, 오일 에멀션, 키홀 림페트 헤모시아닌, 디니트로페놀, 및 가능하게 유용한 인간 보조제 예컨대 BCG((bacilli Calmette Guerin) 및 코리네박테리움 파르범(Corynebacterium parvum) 등이 포함된다

화학적 방법에 사용하기 위해 세포 용해물로부터 KRED 폴리펩티드를 회수하기 위한 예시적인 방법은 실시예 2에 개시하였다.

6.6 조작된 케토리덕타제 효소 및 이로부터 제조된 화합물의 사용 방법

본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소는 하기 화학식 Ia에 따른 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 거울상 이성질체의 환원을 촉매하여 상응하는 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르 화합물을 생성한다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, X 및 R1은 상기에 정의한 바와 같다. 당분야의 당업자가 인지하게 되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 5-위치 탄소는 키랄이다. 그 결과, 이 화합물은 상기 화학식 Ia의 거울상 이성질체 및 하기 화학식 Ib의 거울상 이성질체 형태의 상이한 2종의 거울상 이성질체로 존재할 수 있다:

[화학식 Ib]

당업자는 3-위치의 옥소 기가 히드록시 기로 환원시, 얻어진 3,5-디히드록시 에스테르의 3-위치 탄소 원자도 키랄이라는 것을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 Ia 및 Ib의 거울상 이성질체 각각은 2종의 상이한 환원 생성물: syn 부분입체 이성질체 및 anti 부분입체 이성질체를 생성시킬 수 있다. 거울상 이성질체(Ia)의 환원으로 생성된 syn 및 anti 부분입체 이성질체는 각각 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물로 나타내었으며, 거울상 이성질체(Ib)에 의해 생성된 것은 각각 하기 IIc 및 IId의 화합물로 나타내었다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

[화학식 IId]

3-탄소에 대한 절대 배열은 상기 구조식으로 나타내었다. 5-탄소에 대한 절대 배열을 위한 R- 또는 S-명칭은 X의 정체성에 따라 좌우된다. X가 시아노인 경우, 5-탄소는 구조 (Ia), (IIa) 및 (IIb)에서 R-로 명명하고 구조 (Ib), (IIc) 및 (IId)에서 S-로 명명하였다. X가 할로 또는 히드록시인 경우, 5-탄소는 구조 (Ia), (IIa) 및 (IIb)에서 S- 로 명명하고, 구조 (Ib), (IIc) 및 (IId)에서는 R- 로 명명한다. 이는 X = 시아노 및 X = 할로 또는 히드록실간에 전환되는, R 또는 S를 명명하기 위한 협약에 의한 것이다.

일 구체예에서, 기질 (Ia)은 실질적으로 (Ib)가 없는, 높은 거울상 이성질체 순도이다.

일 구체예에서, 환원 반응은 고도로 부분입체 이성질체 선택적이고, ≥ 99.95%의 부분입체 이성질체 순도로 화학식 IIa의 syn 부분입체 이성질체를 생성하는데, 다시 말해서 화학식 IIb의 anti 부분입체 이성질체는 ≤ 0.05%(즉, ≥ 99.9% 부분입체 이성질체 초과량)로 존재한다. 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제의 다양한 구체예는 보다 높은 입체 이성질체 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 표 2에서 참조한 조작된 케토리덕타제를 이용하여 수행한 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트(화학식 Ia, X=CN, R¹=t-부틸)의 반응에서, 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트(화학식 IIa, X=CN, R¹=t-부틸)에 대한 부분입체 이성질체 선택성이 ≥ 99.99%인 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 ≥ 99.9%, ≥ 99.91%, ≥ 99.92%, ≥ 99.93%, ≥ 99.94%, ≥ 99.95%, ≥ 99.96%, ≥ 99.97%, ≥ 99.98%, ≥ 99.99% 범위의 부분입체 이성질체 선택성으로 부분입체 이성질체 선택적 환원을 용이하게 수행할 수 있다.

본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제에 의해 촉매된 환원 반응에서 관찰된 고도의 부분입체 이성질체 선택성은 키랄 단리 또는 분리 단계를 수행할 필요없이, 실질적으로 부분입체 이성질적으로 순수한, 즉 다른 모든 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 화학식 IIa의 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르의 조제물을 제조할 수 있다. 이 반응은 거울상이성질적으로 매우 순수한 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르(Ia) 출발 물질을 이용하여, 고수율로 수행할 수 있기 때문에, 본 발명에서는 최소한의 정제 또는 정제없이 실질적으로 부분입체이성질적으로 순수한 화학식 IIa의 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 제조할 수 있다. 본 발명과 달리, 종래의 환원 방법(예를 들어, U.S. 특허 6,596,879)은 오일인 3-4% (IIb) (X=CN, R¹=t-부틸)를 생성한 후, 반응시켜 결정성 화합물((t-부틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트)(X=CN, R¹=t-부틸, R³,R⁴= 메틸))을 형성한다. 종래 공지 방법에서, 순도는 (IIb)의 함량을 낮추기 위하여 결정화를 통해 개선시켰는데, 그 결과 (IIa)의 수율이 손실되었다.

본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 얻은 환원 생성물의 고도의 부분입체 이성질체 순도를 도 6에 나타내었는데, 여기서는 본 발명의 조작된 케토리덕타제를 이용하여 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (화학식 Ia, X=CN, R¹=t-부틸)로부터 제조한 미정제 tert-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 오일과 시판되는 결정성 t-부틸 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(화학식 IVa, X=CN, R¹=t-부틸, R³,R⁴= 메틸) (Aldrich, 미저리주, 세인트 루이스 소재)로부터 제조한 tert-부틸 6-시아노에틸-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트(화학식 IIa, X=CN, R¹=t-부틸)의 LC/MS/MS 크로마토그램을 비교하였다. 도 6에 도시한 바와 같이, 목적하지 않은 (3S,5R) 부분입체 이성질체(IIb)를 약 0.1% 미만으로 함유하는 시판되는 결정성 t-부틸 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트로부터 제조한 tert-부틸 (6R)-시아노에틸-3,5-디히드록시헥사노에이트 샘플과 비교하여, 본 발명의 조작된 케토리덕타제를 이용해서 제조한 미정제 tert-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 오일은 목적하지 않은 (3S,5R) 부분입체 이성질체를 가능한 0.005%를 넘지 않게 함유하였다.

t-부틸 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트에 대해 부분입체 이성질체 순도에 있어 유사하게 두드러진 차이점이 관찰되었다(실시예 28 및 도 7 참조). 본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 제조한 미정제 C7 디올로부터 제조한 미정제의, 추출하였지만 결정화하지 않은 TBIN과 시판되는 결정성 TBIN ((4R, cis)-1,1-디메틸-6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트))의 입체이성질체 순도를 비교한 GC/MS 크로마토그램을 도 7에 도시하였다. 유사하게, 본 발명의 방법을 이용하여 제조한 C7 디올로부터 생성된 아토르바스타틴의 부분입체 이성질체 순도는 시판되는 제조물에 현재 존재하는 것보다 높았다(예를 들어, Lipitor^® 알약에 존재하는 0.03% 아토르바스타틴 부분입체 이성질체).

본 발명에서 사용하는 바와 같이, 화합물에 존재하는 임의의 다른 입체 이성질체에 비하여 특정 입체이성질체가 과량으로 존재하는 경우 이 화합물을 특정한 입체이성질체로 "농축"시킨다. 특정 입체이성질체로 농축시킨 화합물은 대체로 특정한 입체 이성질체를 약 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 그 이상 포함하게 된다. 특정 입체이성질체의 농축량은 이하에 구체적으로 기술하는 바와 같이, 당분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 통상의 분석법을 이용해 확인할 수 있다.

일 구체예에서, 목적하지 않은 입체 이성질체의 양은 10% 미만, 예를 들어, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만일 수 있다. 목적하는 입체 이성질체를 적어도 약 99.5% 이상 함유하는 입체이성질적으로 농축된 화합물을 "실질적으로 순수한" 입체 이성질체라고 한다. 일 구체예에서, 실질적으로 순수한 특정한 입체 이성질체의 화합물은 특정 입체 이성질체를 99.6% 보다 많이, 99.7% 보다 많이, 99.8% 보다 많이, 99.9% 보다 많이, 99.91% 보다 많이, 99.92% 보다 많이, 99.93% 보다 많이, 99.94% 보다 많이, 99.95% 보다 많이, 99.96% 보다 많이, 99.97% 보다 많이, 99.98% 보다 많이 또는 99.99% 보다 많이 포함한다. 목적하는 입체 이성질체를 ≥99.99% 포함하는 입체 이성질적으로 농축된 화합물을 "순수한" 입체 이성질체라고 한다.

본 발명에서 기술한 임의의 키랄 화합물의 입체 이성질체 순도는 당분야에서 공지된 통상의 분석 방법을 이용하여 측정하거나 확인할 수 있다. 고감도 LC/MS 및 GC/MS 방법 및 본 발명에서 기술한 합성 중간체의 부분입체 이성질체 순도를 평가하기 위한 방법을 실시예 5-7에 제공하였다. 아토르바스타틴의 부분입체 이성질체 순도를 결정하기 위한 방법은 문헌 [Ertuerk 외, 2003, J Pharm Biomed Anal. 33(5):1017-23]에 제공되어 있다.

당업자에게 공지된 바와 같이, 케토리덕타제 촉매된 환원 반응은 대체로 보조인자를 필요로 한다. 조작된 케토리덕타제의 다양한 구체예가 야생형 케토리덕타제 효소에 의해 촉매되는 반응에 비하여 보조인자를 덜 요구하지만, 본 발명의 조작된 케토리덕타제에 의해 촉매되는 환원 반응도 대체로 보조인자를 필요로 한다. 본 발명에서 사용하는 용어 "보조인자"는 케토리덕타제 효소와 조합되어 작동하는 단백질 이외의 화합물을 의미한다. 본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제 효소와 함께 사용하기 적합한 보조인자는 특별히 제한되는 것은 아니며, NADP⁺ (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), NADPH (NADP⁺의 환원형), NAD⁺ (nicotinamide adenine dinucleotide) 및 NADH(NAD⁺의 환원형)를 포함한다. 하기 반응식 1은 대안적으로 NAD(P)H로 나타내는 NADPH 또는 NADH를 이용한 케토리덕타제("KRED")-촉매된 환원 반응의 일 구체예를 도시한 것이다:

[반응식 1]

도시한 바와 같이, 보조인자의 환원형태를 반응 혼합물에 부가한다. 환원된 NAD(P)H 형태는 선택적으로 보조인자 재생 시스템을 이용하여 산화된 NAD(P)⁺ 형태로부터 재생시킬 수 있다.

용어 "보조인자 재생 시스템"은 보조인자의 산화 형태를 환원시키는 반응(e.g., NADP⁺에서 NADPH)에 참여하는 반응물 세트를 의미한다. 5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 에스테르의 케토리덕타제 촉매된 환원을 통해 산화된 보조인자는 보조인자 재생 시스템을 통해 환원 형태로 재생된다. 보조인자 재생 시스템은 환원 수소 당량의 공급원이고 보조인자의 산화 형태를 환원시킬 수 있는 화학양론적 환원제를 포함한다. 보조인자 재생 시스템은 환원제에 의한 보조인자의 산화 형태의 환원을 촉매하는 촉매, 예를 들어, 효소 촉매를 더 포함할 수 있다. 각각 NAD⁺ 또는 NADP⁺로부터 NADH 또는 NADPH를 재생하기 위한 보조인자 재생 시스템은 당분야에 공지이며 본 발명에서 기술한 방법에서 사용할 수 있다.

사용할 수 있는 적절한 예시적인 보조인자 재생 시스템은 이에 제한되는 것은 아니며, 글루코스와 글루코스 디히드로게나제, 포르메이트와 포르메이트 디히드로게나제, 글루코스-6-포스페이트와 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제, 2차(e.g., 이소프로판올) 알콜과 2차 알콜 디히드로게나제, 포스파이트와 포스파이트 디히드로게나제, 분자 수소와 히드로게나제 등을 포함한다. 이들 시스템은 보조인자로서 NADP⁺/NADPH 또는 NAD⁺/NADH를 조합하여 사용할 수 있다. 히드로게나제를 이용한 전기화학적 재생을 보조인자 재생 시스템으로서 사용할 수 있는데, 예를 들어 U.S. 특허 5,538,867 및 6,495,023을 참조할 수 있으며, 이 두 문헌을 참조 문헌으로 포함시킨다. 금속 촉매 및 환원제(예를 들어, 분자 수소 또는 포르메이트)를 포함하는 화학적 보조인자 재생 시스템도 적절하다. 예를 들어, PCT 공개 출원 WO 2000/053731을 참조하며, 이를 참조문헌으로 포함시킨다.

용어 "글루코스 디히드로게나제" 및 "GDH"는 각각 D-글루코스 및 NAD⁺ 또는 NADP⁺ 를 글루콘산 및 NADH 또는 NADPH로 전환시키는 것을 촉매하는 NAD⁺ 또는 NADP⁺-의존적 효소를 의미하는 것으로 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다. 하기 반응식 2는 글루코스에 의한 NAD⁺ 또는 NADP⁺의 글루코스 디히드로게나제 촉매된 환원을 나타낸다:

[반응식 2]

본 발명을 실시하는데 사용하기 적합한 글루코스 디히드로게나제는 천연적으로 발생한 글루코스 디히드로게나제뿐만 아니라, 비천연적으로 발생한 글루코스 디히드로게나제도 포함한다. 천연적으로 발생한 디히드로게나제 코딩 유전자는 문헌에 보고되었다. 예를 들어, 바실러스 서브틸리스 61297 GDH 유전자가 이.콜라이에서 발현되었고 천연 숙주에서 생성된 효소와 생리화학적 특성이 동일한 것으로 보고되었다(Vasantha 외, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:785). 유전자 은행 수탁번호 M12276에 상응하는 바실러스 서브틸리스 GDH 유전자의 유전자 서열은 Lampel 등(1986, J. Bacteriol. 166:238-243)이 보고되었고, Yamane 등(1996, Microbiology 142:3047-3056)에 의해 유전자 은행 수탁번호 D50453의 정정된 형태가 보고되었다. 천연적으로 발생한 GDH 유전자는 또한 B. cereus ATCC 14579 (Nature, 2003, 423:87-91; 유전자 은행 수탁번호 AE017013 ) 및 B. megaterium (Eur. J. Biochem., 1988, 174:485-490, 유전자 은행 수탁번호 X12370; J. Ferment. Bioeng., 1990, 70:363-369, 유전자 은행 수탁번호 GI216270)에서 유래한 GDH를 코딩하는 유전자들을 포함한다. 바실러스 종 유래의 글루코스 디히드로게나제는 서열 번호 10 및 12(서열 번호 9 및 11에 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩됨)로서 PCT 공개 출원 WO 2005/018579에 제공되어 있으며, 이 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

비천연적으로 발생한 글루코스 디히드로게나제는 공지의 방법, 예를 들어 돌연변이 유발법, 직접 진화법 등을 이용하여 생성시킬 수 있다. 적절한 활성을 갖는 GDH 효소는 천연 발생이건 비천연 발생이건, PCT 공개출원 WO 2005/018579의 실시예 4에 기술된 분석법을 이용하여 용이하게 동정할 수 있으며, 상기 문헌은 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 예시적인 비천연적으로 발생한 글루코스 디히드로게나제는 서열 번호 62, 64, 66, 68, 122, 124 및 126으로서 PCT 공개출원 WO 2005/018579에 제공되어 있다. 이들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 PCT 공개출원 WO 2005/018579에 각각 서열 번호 61, 63, 65, 67, 121, 123, 및 125로서 제공되어 있다. 이들 모든 서열을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명에서 개시한 케토리덕타제 촉매된 환원 반응에서 사용하기 적절한 부가적인 비천연적으로 발생한 글루코스 디히드로게나제는 U.S. 출원 2005/0095619 및 2005/0153417에 제공되어 있으며, 이들을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

본 발명의 케토리덕타제 촉매된 환원 반응에 사용되는 글루코스 디히드로게나제는 PCT 공개 출원 WO2005/018579의 실시예 4에 기술된 분석법에서 약 10 umol/min/mg 이상의 활성을 나타낼 수 있고 때때로 약 10² umol/min/mg 이상, 또는 약 10³ umol/min/mg 이상, 최대 약 10⁴ umol/min/mg 또는 그 이상의 활성을 나타낼 수 있다.

글루코스와 글루코스 디히드로게나제를 보조인자 재생 시스템으로서 사용하는 경우, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 기질이 조작된 케토리덕타제 및 NADH 또는 NADPH에 의해 환원되기 때문에, 얻어진 NAD⁺ 또는 NADP⁺는 글루코스 디히드로게나제에 의해 글루코스의 글루콘산으로의 커플링된 산화에 의해 환원된다. 최종 반응은 하기 반응식 3으로 나타내었으며, 이는 상기 반응식 1과 2의 합이다:

[반응식 3]

본 발명에서 기술한 케토리덕타제 촉매된 환원 반응은 일반적으로 용매에서 수행된다. 적절한 용매는 물, 유기 용매(e.g., 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 1-옥타놀, 헵탄, 옥탄, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔 등), 이온성 액체(e.g., 1-에틸 4-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 등)를 포함한다. 일 구체예에서, 물을 포함한 수성 용매 및 수성 공용매계를 사용한다.

예시적인 수성 공용매계는 물과 하나 이상의 유기 용매를 갖는다. 일반적으로 수성 공용매계의 유기 용매 성분은 케토리덕타제 효소를 완전하게 불활성화시키지 않도록 선택된다. 적절한 공용매계는 예컨대 본 발명의 실시예에서 기술한 바와 같은, 효소 활성 분석을 이용하여 후보 용매계에서 목적하는 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르를 이용하여 특정한 조작된 케토리덕타제 효소의 효소 활성을 측정하여 용이하게 확인할 수 있다.

수성 공용매계의 유기 용매 성분은 수성 성분과 혼화성이어서 단일 액상을 제공하거나, 수성 성분과 부분 혼화성 또는 비혼화성이어서 2중 액상을 제공하는 것일 수 있다. 일반적으로, 수성 공용매계를 사용하는 경우, 유기 용매 중에 분산된 물과 함께 2중상이 되도록 선택하거나 또는 그 반대도 가능하다. 대체로, 수성 공용매계를 사용하는 경우, 수성상으로부터 용이하게 분리할 수 있는 유기 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 공용매계 중에서 물 대 유기 용매의 비율은 대체로 약 90:10∼약 10:90(v/v)의 유기 용매 대 물의 범위, 80:20 내지 20:80(v/v)의 유기 용매 대 물의 범위이다. 공용매계는 반응 혼합물에 부가하기 전에 사전형성시키거나, 또는 반응 베슬에서 인 시츄(in situ)로 형성시킬 수 있다.

수성 용매(물 또는 수성 공용매계)은 pH-완충시키거나 완충시키지 않을 수 있다. 5-히드록시-3-옥소섹사노에이트 에스테르의 상응하는 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르로의 환원은 약 5 이상의 pH에서 수행할 수 있다. 대체로, 환원은 약 10 이하, 일반적으로는 약 5 내지 약 10의 pH에서 수행한다. 일 구체예에서, 환원은 약 9 이하의 pH에서 수행하고, 일반적으로는 약 5 내지 약 9 범위의 pH에서 수행한다. 일 구체예에서, 환원은 약 8 이하의 pH에서 수행하고, 대체로 약 5 내지 약 8의 범위, 일반적으로 약 6 내지 약 8의 pH 범위에서 수행한다. 환원은 또한 약 7.8 이하, 또는 7.5 이하의 pH에서 수행할 수 있다. 다르게, 환원은 중성 pH, 즉 약 7에서 수행할 수 있다.

환원 반응 중에, 반응 혼합물의 pH는 변화할 수 있다. 반응 혼합물의 pH는 반응 동안 산이나 염기를 부가하여 바람직한 pH 또는 바람직한 pH 범위 내로 유지시킬 수 있다. 다르게, pH는 완충제를 포함하는 수성 용액을 이용하여 제어할 수 있다. 바람직한 pH 범위를 유지하기 위해 적절한 완충제는 당분야에서 공지이며, 예를 들어 포스페이트 완충제, 트리에탄올아민 완충제 등이 포함된다. 완충 및 산 또는 염기 부가의 조합도 사용할 수 있다.

글루코스/글루코스 디히드로게나제 보조인자 재성 시스템을 사용하는 경우, 반응식 3에서 나타낸 바와 같이, 글루콘산(pKa = 3.6)의 공동 생산으로 인해 얻어진 수성 글루콘산 반응 혼합물의 pH는, 만약 최종 수성 글루콘산이 중성화되지 않으면, 떨어지게 된다. 반응 혼합물의 pH는 완충제가 제공되는 최대 완충능까지 글루콘산을 중성화시키는 표준 완충법을 통해 목적하는 수준으로 유지시키거나, 또는 전환 과정과 동시에 염기를 부가하여 목적하는 수준으로 유지시킬 수 있다. 완충화 및 염기 첨가의 조합도 이용할 수 있다. 목적하는 pH 범위를 유지하기 위한 적절한 완충제는 상기에 기술하였다. 글루콘산의 중성화를 위해 적절한 염기는 유기 염기, 예를 들어 아민, 알콕시드 등, 무기 염기, 예를 들어 수산화염(e.g., NaOH), 카보네이트 염(e.g., NaHCO₃), 바이카보네이트 염(e.g., K₂CO₃), 염기성 포스페이트 염(e.g., K₂HPO₄, Na₃PO₄) 등이다. 전환 과정과 동시에 염기 부가는 반응 혼합물의 pH를 모니터링하면서 수동으로 하거나, 또는 보다 편리하게는 pH stat로서 자동 적정기를 이용하여 수행한다. 부분 완충능 및 염기 부가의 조합을 공정 제어를 위해 사용할 수도 있다.

이러한 환원 반응에서 pH를 완충 또는 전환 과정 동안 염기 부가를 통해 유지시키는 경우, 수성 글루콘산 보다는 수성 글루코네이트 염이 전체 과정의 생성물이 된다. 예를 들어, 하기 반응식 4는 초기 pH를 약 5 이하 또는 이상으로 유지시키기 위하여 반응 과정 동안 수성 수산화나트륨((Na⁺ + OH^-)을 부가하는 경우의 전체 반응을 나타내는 것이다:

[반응식 4]

염기 부가를 수행하여 케토리덕타제 촉매된 환원 반응 동안 방출된 글루콘산을 중성화하는 경우, 전환 과정은 pH를 유지하기 위해 부가된 염기의 양을 통해 모니터링할 수 있다. 대체로, 환원 과정 동안 미완충 또는 부분 완충된 반응 혼합물에 부가된 염은 수용액에 부가된다.

일 구체예에서, 상기 과정을 숙주 유기체의 전체 세포를 이용하여 수행하는 경우, 전체 세포는 천연적으로 보조인자를 제공할 수 있다. 다르게 또는 조합하여, 세포는 천연적으로 또는 재조합적으로 글루코스 디히드로게나제를 제공할 수 있다.

용어 "포르메이트 디히드로게나제" 및 "FDH"는 각각 이산화탄소 및 NADH 또는 NADPH로 포르메이트 및 NAD⁺ 또는 NADP⁺의 전환을 촉매하는 NAD⁺ 또는 NADP⁺-의존적 효소를 의미하는 것으로 상호교환적으로 사용한다. 본 발명에서 기술하는 케토리덕타제 촉매된 환원 반응에서 보조인자 재생 시스템으로서 사용하기 적합한 포르메이트 디히드로게나제는 천연적으로 발생한 포르메이트 디히드로게나제뿐 아니라 비천연적으로 발생한 포르메이트 디히드로게나제를 포함한다. 포르메이트 디히디ㅡ로게나제는 각각 PCT 공개출원 WO 2005/018579의 서열 번호 69 및 71에 상응하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 PCT 공개출원 WO 2005/018579의 서열 번호 70(슈도모나스 종) 및 서열 번호 72(캔디다 보이디니(Candida boidinii))에 상응하는 것을 포함하며, 상기 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 본 발명의 방법에서 사용하는 포르메이트 디히드로게나제는 천연적으로 발생하건 비천연적으로 발생하건, 약 1 umol/min/mg 이상, 때때로 약 10 umol/min/mg 이상, 또는 약 10² umol/min/mg 이상, 최대 약 10³ umol/min/mg 또는 그 이상의 활성을 나타낼 수 있으며, PCT 공개출원 WO 2005/018579의 실시예 4에 기술된 분석법으로 활성을 용이하게 스크리닝할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 용어 "포르메이트"는 포르메이트 음이온((HCO₂ ^-), 포름산(HCO₂H) 및 이의 혼합물을 의미한다. 포르메이트는 염, 대체로 알칼리 또는 암모늄 염(예를 들어, HCO₂Na, KHCO₂NH₄ 등)의 형태, 포름산 형태, 대체로 수성 포름산, 또는 이의 혼합물로 제공될 수 있다. 포름산은 중간 산이다. 이의 pKa(물에서 pKa = 3.7)의 수 pH 단위내의 수성 용액에서 포르메이트는 평형 농도로 HCO₂ ^- 및 HCO₂H의 두 형태로서 존재한다. 약 pH 4 이상의 pH 값에서, 포르메이트는 주로 HCO₂ ^-로서 존재한다. 포르메이트가 포름산으로서 제공되는 경우, 반응 혼합물은 대체로 완충되거나 또는 바람직한 pH, 대체로 약 pH 5 이상이 제공되도록 염기를 부가하여 덜 산성으로 만든다. 포름산의 중성화를 위해 적절한 염기는, 이에 제한되는 것은 아니며, 유기 염기, 예를 들어 아민, 알콕시드 등, 무기 염기, 예를 들어 수산화염(e.g., NaOH), 카보네이트 염(e.g., NaHCO₃), 바이카보네이트 염(e.g., K₂CO₃), 염기성 포스페이트 염(e.g., K₂HPO₄, Na₃PO₄) 등을 포함한다.

포르메이트가 주로 HCO₂ ^-로서 존재하는 약 pH 5 이상의 pH 값에서, 하기 반응식 5는 포르메이트에 의한 NAD⁺ 또는 NADP⁺의 포르메이트 디히드로게나제 촉매된 환원을 나타내고 있다:

[반응식 5]

포르메이트 및 포르메이트 디히드로게나제를 보조인자 재생 시스템으로서 사용하는 경우, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르는 케토리덕타제 및 NADH 또는 NADPH에 의해 환원되고, 얻어진 NAD⁺ 또는 NADP⁺는 포르메이트 디히드로게나제에 의하여 포르메이트의 이산화탄소로의 커플링된 산화를 통해 환원된다. 최종 반응의 구체예는 하기 반응식 6으로 나타내었으며, 이는 반응식 1 및 5의 합이다:

[반응식 6]

반응식 6은 약 pH 5 이상의 pH에서 수성 용액 중 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르의 환원을 위해 포르메이트/포르메이트 디히드로게나제 보조인자 재생 시스템을 사용하는 경우, 용액 중 양자가 소비되고 이 반응은 만약 완충시키거나 재산성화시키지 않으면 반응 혼합물의 pH를 상승시키게 된다. 반응 혼합물의 pH는 완충제가 제공되는 완충능까지 양자를 방출하는, 표준 완충법에 의해서, 또는 전화 과정과 동시에 산을 부가하여 목적하는 수준으로 유지시킬 수 있다. pH를 유지하기 위해 반응 과정 동안 부가되는 적절한 산은 유기 산, 예를 들어 카르복실산, 설폰산, 포스폰산 등, 미네랄 산, 예를 들어 히드로홀산(hydroholic acid)(예컨대, 염산), 황산, 인산 등, 산성 염, 예를 들어 디히드로겐포스페이트 염(e.g., KH₂PO₄), 바이설페이트 염(e.g., NaHSO₄) 등을 포함한다. 포름산을 사용하는 일 구체예에서, 용액의 pH와 포르메이트 농도 둘 다를 유지시킨다. 예를 들어, 하기 반응식 7은 초기 pH를 약 pH 5 이상으로 유지시키기 위하여 반응 중에 포름산(HCO₂H)을 첨가하는 경우 전체 과정을 나타낸다. 반응 혼합물 중에 포르메이트가 주로 HCO₂ ^-로서 존재하는 경우, HCO₂ ^- 농도는 유지되면서 최종 전환 반응은 부가된 포름산을 소비한다:

[반응식 7]

포르메이트/포르메이트 디히드로게나제 보조인자 재생 시스템을 이용하여 환원 반응 동안 pH를 유지하기 위해 산부가를 이용하는 경우, 전환 과정은 pH를 유지하기 위해 부가된 산의 양을 통해 모니터링할 수 있다. 대체로, 전환 과정 동안 미완충 또는 부분 완충된 반응 혼합물에 부가되는 산은 수용액으로 부가된다.

용어 "2차 알콜 디히드로게나제" 및 "sADH"는 각각 케톤 및 NADH 또는 NADPH로의 2차 알콜 및 NAD⁺ 또는 NADP⁺의 전환을 촉매하는 NAD⁺ 또는 NADP⁺-의존적 효소를 의미하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다. 하기 반응식 8은 이소프로판올로서 나타낸 2차 알콜에 의한 NAD⁺ 또는 NADP⁺의 환원을 나타낸 것이다:

[반응식 8]

본 발명의 케토리덕타제 촉매된 환원 반응에서 보조인자 재생 시스템으로서 사용하기 적합한 2차 알콜 디히드로게나제는 천연적으로 발생한 2차 알콜 디히드로게나제를 비롯해 비천연적으로 발생한 2차 알콜 디히드로게나제 둘 모두를 포함한다. 천연적으로 발생한 2차 알콜 디히드로게나제는 써모아네로븀 브록키(Thermoanerobium brockii), 로도코커스 에티트로폴리스(Rhodococcus etythropolis), 락토바실러스 케피리(Lactobacillus kefiri) 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로부터 유래한 공지의 알콜 디히드로게나제를 포함하고, 비천연적으로 발생한 2차 알콜 디히드로게나제는 이들로부터 유래한 조작된 알콜 디히드로게나제를 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 2차 알콜 디히드로게나제는 천연 발생 또는 비천연 발생에 무관하게, 약 1 umol/min/mg 이상, 때때로 약 10 umol/min/mg 이상, 또는 약 10² umol/min/mg 이상, 최대 약 10³ umol/min/mg 또는 그 이상의 활성을 나타낼 수 있다.

적절한 2차 알콜은 저급 2차 알칸올 및 아릴-알킬 카르비놀을 포함한다. 저급 2차 알콜의 예는 이소프로판올, 2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 3,3-디메틸-2-부탄올 등을 포함한다. 일 구체예에서, 2차 알콜은 이소프로판올이다. 적절한 아릴-알킬 카리브놀은 비치환 및 치환된 1-아릴에탄올을 포함한다.

2차 알콜 및 2차 알콜 디히드로게나제를 보조인자 재생 시스템으로서 사용하는 경우, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 기질이 조작된 케토리덕타제 및 NADH 또는 NADPH에 의해 환원되므로, 얻어진 NAD⁺ 또는 NADP⁺는 2차 알콜 디히드로게나제에 의해 2차 알콜의 케톤으로의 커플링된 산화에 의해 환원된다. 최종 반응은 하기 반응식 9에 이소프로판올을 이용하여 기술하였으며, 이는 반응식 1 과 8의 합이다:

[반응식 9]

상응하는 알콜 및 케톤에 대한 케톤과 알콜의 반응은 각각, 가역적이고, 평형에 도달하게 된다는 것은 당분야의 당업자에게는 자명하다. 본 발명자는 정반응이 열역학적으로 바람직하고, 평형 상태에서 3-옥소헥사노에이트 에스테르의 목적하는 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르로의 높은 전환율을 얻는데 이소프로판올의 중간정도의 초과량만이 필요하다는 것을 확인하였다. 대체로, 반응에 제공되는 2차 알콜 대 3-옥소헥사노에이트 에스테르의 몰비는 1 대 20의 범위이다. 일 구체예에서, 이 몰비는 1 대 10, 1 대 5 또는 1 대 2이다.

일부 조작된 케토리덕타제는 또한 2차 알콜 환원제를 수소제거하는 활성을 갖는다. 환원제로서 2차 알콜을 이용하는 일 구체예에서, 조작된 케토리덕타제 및 2차 알콜 디히드로게나제는 동일한 효소이다.

보조인자 재생 시스템을 이용하는 본 발명의 케토리덕타제 촉매된 환원 반응의 구체예를 수행하는데 있어서, 보조인자의 산화 또는 환원 형태가 초기에 제공될 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 보조인자 재생 시스템은 환원 보조인자를 이의 환원 형태로 전환시키고, 이어서 케토리덕타제 기질(즉, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르)을 상응하는 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르로 환원시키는데 사용된다.

일 구체예에서, 보조인자 재생 시스템을 사용하지 않는다. 보조인자 재생 시스템의 사용없이 수행하는 환원 반응에 있어서, 보조인자는 환원된 형태로 반응 혼합물에 부가된다.

본 발명에서 기술한 거울상 이성질체 선택적인 환원 반응을 수행하는데 있어서, 조작된 케토리덕타제 효소, 및 선택적인 보조인자 재생 시스템을 포함하는 임의의 효소를 순수한 효소, 이 효소를 코딩하는 유전자(들)로 형질전환된 전체 세포, 및/또는 이러한 세포의 세포 추출물 및/또는 세포 용해물의 형태로 반응 혼합물에 부가할 수 있다. 조작된 케토리덕타제 효소 및 선택적인 보조인자 재생 효소를 코딩하는 유전자(들)을 숙주 세포에 개별적으로 또는 동일 숙주 세포에 함께 형질전환시킬 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 한 세트의 숙주 세포를 조작된 케토리덕타제 효소를 코딩하는 유전자(들)로 형질전환시키고 다른 세트를 보조인자 재생 효소를 코딩하는 유전자(들)로 형질전환시킬 수 있다. 양 세트의 형질전환된 세포를 전체 세포 형태, 이로부터 유래하는 용해물 또는 추출물의 형태로 반응 혼합물에서 함께 활용할 수 있다. 다른 구체예에서, 숙주 세포는 조작된 케토리덕타제 효소 및 보조인자 재생 효소 둘 다를 코딩하는 유전자(들)로 형질전환시킬 수 있다.

조작된 케토리덕타제 효소 및/또는 선택적인 보조인자 재생 효소를 코딩하는 유전자(들)로 형질전환된 전체 세포, 또는 이의 세포 추출물 및/또는 용해물은 고체(예를 들어, 동결건조, 분사 건조 등) 또는 반고체(예를 들어, 미정제 페이스트)를 포함하여, 다양한 상이한 형태로 사용할 수 있다.

세포 추출물 또는 세포 용해물은 침전(황산암모늄, 폴리에틸렌이민, 열처리 등)시키고, 동결건조(예를 들어, 한외여과, 투석 등)전에 탈염시켜서 부분 정제할 수 있다. 임의의 세포 조제물은 공지이 가교제, 예컨대 글루타르알데히드를 이용하여 가교시키거나 고체상(예를 들어, Eupergit C 등)에 고정시켜 안정화시킬 수 있다.

고체 반응물(예를 들어, 효소, 염 등)을 분말(예를 들어, 동결 건조, 분무 건조 등), 용액, 에멀션, 현탁물 등의 다양한 상이한 형태로 반응에 제공할 수 있다. 반응물은 당분야의 당업자에게 공지된 방법 및 장치를 이용하여 용이하게 동결건조 또는 분무 건조시킬 수 있다. 예를 들어, 단백질 용액은 작은 분취물로서 -80℃에서 동결시킨 후, 사전냉각시킨 동결건조 챔버에 부가하고, 진공을 가한다. 샘플에서 물을 제거한 후, 진공을 제거하고 동결 건조 샘플을 회수하기 전에 2시간 동안 온도를 대체로 4℃로 승온시킨다.

환원 반응에 사용되는 반응물의 양은 일반적으로 목적하는 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르의 양, 및 부수적으로 사용되는 케토리덕타제 기질의 양에 따라 다양하게 된다. 다음의 지침을 사용하여 사용하려는 케토리덕타제, 보조인자 및 선택적인 보조인자 재생 시스템의 양을 결정할 수 있다. 일반적으로, 약 50 mg∼약 5 g의 케토리덕타제 및 약 10 mg∼약 150 mg의 보조인자를 사용하면서 5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 에스테르 기질은 약 20∼300 g/ℓ의 농도로 사용한다. 당분야의 당업자들은 목적하는 수준의 생산성 및 생산 규모로 이들의 농도를 조정하기 위해 이러한 양을 어떻게 다양화할 수 있는지 용이하게 이해하게 될 것이다. 선택적인 보조인자 재생 시스템의 적절한 양은 사용되는 케토리덕타제 및/또는 보조인자의 양을 기준으로 통상의 실험을 통해 용이하게 결정할 수 있다. 대체로, 환원제(예를 들어, 글루코스, 포르메이트, 이소프로판올)은 케토리덕타제 기질을 본질적으로 완전하게 또는 거의 완전하게 전환시키기 위해 케토리덕타제 기질의 등몰 수준 이상의 수준으로 사용한다.

반응물의 첨가 순서는 중요하지 않다. 반응물은 용매(예를 들어, 단일상 용매, 이중상 수용성 공용매계 등)에 동시에 함께 부가하거나, 다르게는 반응물의 일부를 개별적으로, 일부는 다른 시점에 함께 부가할 수 있다. 예를 들어, 보조인자 재생 시스템, 보조인자, 케토리덕타제, 및 케토리덕타제 기질을 우선 용매에 부가할 수 있다.

수성 공용매계 사용시 개선된 횬합 효율성을 위해, 보조인자 재생 시스템, 케토리덕타제 및 보조인자를 첨가하고 우선 수성상으로 혼합한다. 이후, 유기상을 부가하고 혼합한 후, 케토리덕타제 기질을 부가한다. 다르게, 수성상을 부가하기전에, 케토리덕타제 기질을 유기 상에 사전 혼합할 수 있다.

본 발명의 케토리덕타제 촉매된 환원 반응을 수행하기 이해 적절한 조건은 이에 제한되는 것은 아니나, 실험적 pH 및 온도에서 조작된 케토리덕타제 효소 및 기질을 접촉시키는 단계 및 예를 들어, 본 발명에서 제공하는 실시예에 기술된 방법을 이용하여 생성물을 검출하는 단계 등을 포함하는 통상의 실험을 통해 용이하게 최적화할 수 있는 광범위한 조건을 포함한다.

케토리덕타제 촉매된 환원은 대체로 약 15℃∼약 75℃의 온도 범위에서 수행한다. 일 구체예에서, 반응은 약 20℃∼약 55℃의 온도 범위에서 수행한다. 다른 구체예에서는, 약 20℃∼약 45℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 또한 대기 조건 하에서 수행할 수도 있다.

환언 반응은 대체로 본질적을 완전하거나, 거의 완전한 기질의 환원이 이루어질 때까지 진행 가능하다. 생성물로 기질의 환원은 기질 및/또는 생성물을 검출하는 통상의 방법을 이용하여 모니터링할 수 있다. 적절한 방법은 가스 크로마토그래피, HPLC 등을 포함한다. 반응 혼합물 중에 생성된 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르 환원 생성물의 전환 수율을 대체로 약 50% 보다 크고, 또한 약 60% 보다 클 수 있으며, 약 70% 보다 클 수 있고, 약 80% 보다 클 수 있으며, 약 90% 보다 클 수 있고, 약 97% 보다 클 수 있다.

3,5-디히드록시헥사노에이트 환원 생성물은 반응 혼합물로부터 회수하고 선택적으로 당분야의 당업자에게 공지된 방법을 통해 더욱 정제할 수 있다. 적절한 방법은 U.S. 특허 6,001,615, 6,472,544, 6,596,879 및 6,645,746에 기술되어 있으며, 이들을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 추가의 적절한 방법은 하기 실시예에 제공한다.

앞서 기술한 바와 같이, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 거울상 이성질체(Ia)의 케토리덕타제 촉매된 환원은 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르 생성물의 3-위치에 신규한 입체생성 탄소를 생성시킨다. 또한, 사전에 언급한 바와 같이, 본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 수행하는 반응에서, 환원 생성물은 3-위치에 높은 syn-입체 이성질체 선택성을 가지고 생성된다. 따라서, 본 발명의 조작된 케토리덕타제 효소를 이용하여 생성된 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르는 키랄이고 비라세믹이다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 기술한 케토리덕타제 반응은 대체로 부분입체 이성질적 순도가 약 99.5% 이상, 일반적으로 약 99.9% 이상, 대체로 약 99.95% 이상인 화학식 IIa에 따른 키랄 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 생성한다. 실시예에서는 부분입체 이성질적 순도가 ≥ 99.993%인 tert-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 제공하는 구체예를 제공한다.

본 발명에서 기술한 일정 기질은 임상적으로 중요한 콜레스테롤 강하 스타틴 약물의 합성에서 특히 유용한 것으로 확인되었다. 이러한 화합물은 R¹이 저급 알킬, 일 구체예에서, tert-부틸이고, X는 클로로, 시아노 및 히드록실이며, OR²은 본 발명에서 정의한 바와 같은 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 기술한 화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 및 Va에 따른 화합물의 일 구체예는 R¹이 저급 알킬 또는 tert-부틸이고/이거나 X는 클로로, 시아노 및 히드록시로부터 선택된 화합물들을 포함한다.

X가 -OR⁶(여기서, R⁶은 보호기임)인 화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 및 Va에 따른 화합물의 구체예에서, 상기 기는 유기 합성 동안 히드록실 기를 보호하는데 유용한 것을 알려진 실질적으로 임의의 보호기일 수 있다. 특정 보호기의 정체성은 다양한 합성 반응 조건에 따라 좌우되며, 당분야의 당업자에 의해서 특정 상황에 대해 용이하게 선택할 수 있다. 적절한 예시적인 보호기는 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY (예를 들어, pp.17-200 참조)]에 기술되어 있다. 일 구체에에서, 보호기는 에테르 보호기(e.g., 벤질, t-부틸, 테트라히드로피라닐, 메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸 등), 실릴 에테르 보호기(e.g., 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸-디메틸실릴, 트리페닐실릴 등), 에스테르 보호기(e.g., 벤조에이트, 알킬레이트, 할로알킬레이트 등), 카보네이트 보호기(e.g., 알킬 메틸, 메톡시메틸, 알킬 2,2,2,-트리클로로에틸, 알릴 알릴 카보네이트, 알킬 벤질 등) 및 설포네이트 보호기 (e.g., 알릴설포네이트, 메탄설포네이트, 벤질설포네이트, 토실레이트 등)로부터 선택된다.

화학식 Ia의 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르 거울상 이성질체는 당 분야에서 공지된 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 적절한 예시적인 방법은 U.S. 특허 6,399,339(X　=　Cl 및 R¹　=　tert-부틸인 구체예, 실시예 1 참조); U.S. 특허 5,155,251 및 이에 언급된 다양한 참조 문헌(X　=　CN, R¹ = tert-부틸), 일본 특허 공보 제1723728호(X　=　Cl, R¹ = tert-부틸) 및 PCT 공개특허 WO 2005/018579(X　=　Cl 또는 CN, R¹ = tert-부틸)에 기술되어 있고, 이들 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 도 1은 라세믹 혼합물로서 그리고 거울상 이성질적으로 순수한 형태의 기질을 합성하기 위한 예시적인 방법을 도시한 도면을 제공한다(국제 공개 특허 WO 2003/070733 및 WO 2004/113314).

본 발명에서 기술한 조작된 케토리덕타제 촉매된 환원 반응에 의해 생성된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 임상적으로 중요한 콜레스테롤 강하 스타틴 약물, 예컨대 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 합성할 수 있다. 이러한 스타틴 합성의 핵심 중간체는 상기의 화학식 IIIa 또는 IVa의 보호된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르이다. 이러한 보호된 에스테르의 합성 방법은 공지이다. 화학식 IIIa의 화합물에서 R² 치환기가 비가교된 보호기를 나타내는 구체예에서, 보호기는 상기 기술한 것에서 선택할 수 있다. 이러한 보호기를 포함하는 화합물은 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY(예를 들어, pp. 17-200 참조)]에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 사용되는 실제 방법은 보호기(들)의 본질에 따라 좌우된다.

R² 기가 함께 선택적으로 치환딘 알킬렌 가교를 형성하는 구체예는 U.S. 특허 5,097,045 (X=시아노), U.S. 특허 6,472,544 (X=할로 또는 OH) 및 U.S. 특허 (X=할로 또는 CN)에 기술된 방법을 사용하여 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르로부터 합성할 수 있으며, 이들 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 이러한 보호기를 포함하는 화합물은 예를 들어, 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY (예를 들어, pp. 201-245 참조)]에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.

특정예로서, X가 시아노인 화학식 IVa에 따른 화합물은 U.S. 특허6,344,569에서 컬럼 7의 라인 30 내지 컬럼 8의 라인 40에 기술된 바와 같이 아세탈 형성 시약으로 상응하는 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 처리하여 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

다른 특정예로서, X가 할로인 화학식 IVa에 따른 화합물은 U.S. 특허 6,344,569에서 컬럼 9의 라인 21 내지 컬럼 10의 라인 34에 기술된 바와 같이 아세탈 형성 시약으로 상응하는 (3R,5S)-6-할로-3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 처리하여 제조할 수 있으며, 상기 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

또 다른 특정예로서, X가 시아노인 화학식 IVa에 따른 화합물은 U.S. 특허 6,344,569에서 컬럼 11의 라인 17 내지 컬럼 12의 라인 5에 기술된 바와 같은 시아네이트화 시약으로 클로로 유사체(상기에 기술된 바와 같이 제조함)를 처리하여 제조할 수 있으며, 상기 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

일 구체예에서, 함께 합쳐진 보호된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트의 R² 기는 -BR⁵-의 환형 보로네이트 보호기를 형성할 수 있으며, 여기서 R⁵은 (C1-C12) 알킬, (C6-C10) 아릴 및 (C7-C12) 아릴알킬로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R⁵는 페닐이다. 환형 보로네이트계 보호기를 갖는 화합물은 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY (예를 들어, pp. 243-245 참조)]에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 예시적인 페닐 보로네이트 보호된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르는 U.S. 특허 6,867,306에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

이러한 반응 및 다른 반응의 예시적인 구체예는 도 2에 도시하였다. tert-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트로부터 tert-부틸 (4R,6R)-6-시아노메틸-2,2-디메틸1-1,3-디옥산-4-아세테이트의 합성 방법 및 tert-부틸 (3R,5S)-6-클로로-3,5-디히드록시헥사노에이트로부터 tert-부틸 (4R,6S)-6-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 합성 방법은 각각 U.S. 특허 6,344,569의 실시예 2 및 3에 기술되어 있고, 이 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. tert-부틸 (4R,6S)-6-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로부터 tert-부틸 (4R,6R)-6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 합성 방법은 U.S. 특허 6,344,569의 실시예 3에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

화학식 IIa, IIIa, IVa 및 Va의 보호 및 비보호된 syn 디히드록시 에스테르는 당분야에서 공지된 방법을 이용하여, 콜레스테롤 강하 스타틴 뿐만 아니라, 1,3-syn 디히드록시 부위를 포함하는 다른 유용한 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, tert-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 이용하여 아토르바스타틴을 합성하는 방법이 U.S. 특허 6,596,879(특히 컬럼 14의 라인 22-58의 실시예 2), 및 U.S. 특허 5,097,045에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

tert-부틸 (3R,5S)-6-클로로-3,5-디히드록시헥사노에이트를 이용하여 로수바스타틴을 합성하는 방법은 각각 U.S. 특허 5,278,313 및 U.S. 특허 6,472,544에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다. tert-부틸 (3R,5S,6)-트리히드록시헥사노에이트를 이용하여 로수바스타틴을 합성하는 방법이 PCT 공개 특허 WO 01/85975에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 본 발명의 방법을 통해 제조된 화합물을 이용하여 다른 스타틴을 합성하는 것은 당업자에게는 자명하다.

7. 실시예

본 발명의 다양한 특징 및 구체예를 하기의 대표적인 실시예에서 설명하지만, 이는 설명을 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.

다음의 설명에서, 글루코스 디히드로게나제(GDH)를 사용하는 경우는 모두, Julich Chiral Solutions(독일, 율리히 소재)에서 입수가능한, GDH-CDX907이다.

7.1 실시예 1: 야생형 케토리덕타제 유전자의 획득 및 발현 벡터의 제작

사카로마이세스 세레비지아 케토리덕타제를 코딩하는 Ydl124wp 유전자(유전자 은행 수탁 번호:NP_010159.1; GI:6320079)를 Ydl124wp 유전자에 의해 코딩되는 케토리덕타제("YDL")의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 기초로 이.콜라이에서의 발현을 위해 코돈을 최적화시켰다(서열 번호 1). 이 유전자는 42 뉴클레오티드로 구 성된 올리고뉴클레오티드를 이용하여 합성하고 lac 프로모터 제어하의 발현 벡터 pCK110900(도 5에 도시함0에 클로닝하였다. 이 발현 벡터는 또한 P15a의 복제 기원 및 클로람페니콜 내성 유전자를 포함한다. 얻어진 플라즈미드는 표준 방법을 이용하여 이.콜라이 W3110로 형질전환시켰다. 추정되는 KRED 코딩 유전자를 서열분석하기 위해 몇몇 클론을 선택하였다. 바람직하게 디자인된 서열을 갖는 유전자를 동정하고 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 유전자의 개발을 위한 출발 물질로서 사용하였다.

이 실시예는 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 유전자가 유래된 야생형 케토리덕타제 YDL을 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드의 획득, 및 발현 벡터 및 이러한 조작을 위해 적절한 숙주에 대해 설명하는 것이다.

본 발명의 조작된 케토리덕타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 이.콜라이 W3110에서의 발현을 위해 유사하게 벡터 pCK110900에 클로닝시켰다.

7.2. 실시예 2: 케토리덕타제 분말의 제조; 진탕 플라스크법

목적하는 케토리덕타제 유전자를 갖는 플라즈미드를 함유하는 이.콜라이의 단일 미생물 콜로니를 30 ㎍/㎖의 클로람페니콜 및 1% 글루코스를 함유하는 50 ㎖ Luria Bertani 액체 배지에 접종하였다. 250 rpm에서 진탕시키면서 30℃의 항온배양기에서 밤새(16시간 이상) 성장시켰다. 배양물을 1 ℓ 플라스크 중 250 ㎖ Terrific Broth(12 g/ℓ 박토-트립톤, 24g/ℓ 효모 추출물, 4 ㎖/ℓ 글리세롤, 65 mM 칼륨포스페이트, pH 7.0, 1 mM MgSO₄, 30 ㎍/㎖ 클로람페니콜)에 600 nm(OD₆₀₀)에 서의 광학밀도가 0.2가 될 때까지 희석하고 30℃에서 성장시켰다. 케토리덕타제 유전자의 발현은 배양물의 OD₆₀₀가 0.6 내지 0.8이 되었을 때 1 mM IPTG를 이용하여 유도시키고 밤새(16시간 이상) 항온배양시켰다. 원심분리(5000rpm, 15 분, 4℃)를 통해 세포를 회수하고 상층액을 버렸다. 세포 펠렛은 동량의 차가운(4℃) 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7.0으로 재현탁시키고, 상기와 같이 원심분리하여 회수하였다. 세정한 세포를 차가운 트리에탄올아민(염화물) 완충액의 2배 부피에 현탁하고 4℃로 유지하면서 12000 psi에서 프렌치 프레스를 2회 통과시켰다. 세포 잔해물을 원심분리(9000 rpm, 45분, 4℃)를 통해 제거하였다. 투명한 용해물 상등액을 회수하고 -20℃에서 보관하였다. 동결된, 투명한 용해물의 동결건조로 미정제 케토리덕타제 효소의 건주 분말을 제공하였다.

이 실시예는 효소 특성을 시험하는데 사용하기 적합한 케토리덕타제 분말의 제조에 대해 설명하였다.

7.3. 실시예 3: t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 제조

질소 분위기 하에 -20℃ 드라이아이스/아세톤 배쓰에 함침시킨, 부가적인 깔대기 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 1 ℓ의 3구 플라스크에, 120 ㎖ 무수 테트라히드로푸란 및 75 ㎖(540 mmol) 디이소프로필아민을 부가하였다. 이용액을 교반하고 -20℃로 냉각시킨 후, 200 ㎖(500 mmol)의 헥산 중 2.5　M n-부틸리튬을 45분간 점적하여 연한 노란색 용액을 얻었다. 추가 30분 후, 70 ㎖(520 mmol) t-부틸 아세테이트를 25분간 교반하면서 점적하여, 용액이 흐려졌다. -20℃에서 추 가 1시간 유지시킨 후, 30 ㎖ 무수 테트리히드로푸란 중 22.0 g 에틸 4-시아노-(3R)-히드록시부티레이트(>99.9% e.e., 140 mmol)의 용액을 35분간 교반하면서 점적하여, 연한 노란색 용액을 얻었다. 이 용액을 추가 1시간 동안 -20℃에서 유지시킨 후, 캐뉼러를 통해 30분 동안 표면 아래에서 얼음 배쓰(∼5℃) 중에 함침시킨 350 ㎖의 1 M 시트르산 및 250 ㎖ 톨루엔의 교반된 2상 혼합물로 옮겼다. 이러한 급냉 동안, 혼합물의 온도는 5∼10℃로 유지시켰다. 완료시, 상이 분리되어 위에 연한 노란색 유기상과 아래에 오렌지색 수성 상, pH∼6이 얻어졌다. 배합된 유기상을 100 ㎖ 1N HCl로 세정한 후, 증류수 100 ㎖로 3회 세정하였다. 최종적으로 물세정하여 pH∼5가 되었다. 용매는 진공하에 60℃에서 회전 증발하여 유기상으로부터 제거하여 31.7 g의 노란색 오일을 얻었다.

오일의 ¹H-NMR은 1.00:0.27:0.14의 몰비율로 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트, t-부틸 3-옥소부티레이트 및 t-부틸 4-시아노-(3R)-히드록시부티레이트가 존재하는 것으로 나타났고, 다른 성분이 존재하지 않는다면 77 중량% t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트에 상응하는 것이다. 실제 중량%는 약간 낮은 듯하지만, 보다 정확하게 측정하지 않았다. 31.7 g 오일의 77 중량%는 에틸 4-시아노-(3R-히드록시부티레이트에 대한 77 몰% 수율에 상응하는 것이다(이론 수율 = 31.8 g).

대체로 순도가 60∼75 중량%이고, 나머지는 t-부틸 3-옥소부티레이트 및 t-부틸 4-시아노-(3R)-히드록시부티레이트인 유사하게 제조된 미정제 t-부틸 6-시아 노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를, 정제된 기질을 특정한 경우를 제외하고는 하기의 실시예에서 사용하였다. 실시예에서 사용된 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 특정량은 이의 실제 조성물에 대해 교정하지 않은 미정제 조제물의 양을 의미한다.

7.4. 실시예 4: 기질 특이성 및 전환율에 대한 LC/MS/MS 분석

t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트로의 전환 및 미정제 기질인 t-부틸 3-옥소부티레이트(실시예 4)의 t-부틸 3-히드록시부티레이트로의 가능한 전환을 분석하기 위하여 An LC/MS/MS 방법을 진행하였다:

장비: Waters Micromass Quattro Premier LC/MS/MS가 구비된 Agilent 1100

컬럼: Agilent SB C18 (50 mm x 4.6 mm, 5 ㎛)

이동상: 50% 수성 0.25 부피% 아세트산, 50% 아세토니트릴

유속: 1.0 ㎖/분

역압: 60 bar

온도: 대기 실온

주입: 5 ㎕, 메탄올 또는 다른 수혼화성 용매 중 ∼0.1 mg/㎖

체류 시간: t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 1.0 분

t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 1.3 분

t-부틸 3-히드록시부티레이트 1.5 분

t-부틸 3-옥소부티레이트 2.1 분

이온화/검출: 전이 MH+ > MH-56 (t-부텐의 손실)를 이용한 APCI+

t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 기질에 대한 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트의 반응 비율은 대체로 0.1 mg/㎖에서 0.84였다. t-부틸 3-옥소부티레이트 및 t-부틸 3-히드록시부티레이트에 대한 MS/MS 전이는 최적화하지 않았다.

7.5. 실시예 5: LC/MS/MS에 의한 t-부틸-6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트의 부분입체 이성질체 분석

LC/MS/MS 방법은 t-부틸 6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트의 (3R,5R) 및 (3S,5R) 부분입체 이성질체를 분리 및 분석하는데 사용하였다. LC 조건은 부분입체 이성질체의 기준 분해능을 제공한다. 반응은 0.0001 mg/㎖ 하에 검출 한계로 0.0001∼1.0 mg/㎖의 선형이었다.

장치: Waters Micromass Quattro Premier LC/MS/MS를 구비한 Agilent 1100

컬럼: Agilent SB C8 (50 mm x 4.6 mm, 5 ㎛)

이동상: 0.25% aq 아세트산, 35% 아세토니트릴의 65% 등용매

유속: 1.0 ㎖/분

온도: 대기 실온

체류 시간: (3S,5R) 12.77 분: (3R, 5R) 13.67 분

이온화/검출: 전이 MH+ > MH-56(t-부텐의 손실)를 사용한 APCI+

7.6. 실시예 6: 가스 크로마토그래피에 의한 t-부틸 (6R)-시아노-메틸-2,2- 디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 부분입체 이성질체 분석

GC/MS 방법을 수행하여 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 (4R,6R) 및 (4S,6R) 부분입체 이성질체를 분리 및 분석하였다:

컬럼: HP5MS (0.25 mm i.d., 25 ㎛ df, 30 m)

캐리어 가스: 헬륨, 9.44 psi, 0.7 ㎖/분

오븐: 1분간 60℃, 다음으로 15 ℃/분으로 280℃까지 승온 후, 2분간 280℃ 유지

체류 시간: (4S,6R) 11.44 분; (4R, 6R) 11.55 분

검출: 총이온 계측

7.7. 실시예 7: t-부틸 (6R)-시아노-메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트로의 유도체화를 통한 t-부틸-6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트의 부분입체 이성질체 분석

t-부틸 6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트를 포함하는 30 mg 샘플에 1 ㎖ 에틸 아세테이트, 200 ㎕ 2,2-디메톡시프로판, 및 20 ㎕ 메탄설폰산을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨 200 ㎕를 부가한 후, 상층 에틸렌 아세테이트 층의 샘플을 실시예 6의 방법에 따라 분석하였다.

t-부틸-6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트의 (3R,5R) 및 (3S,5R) 부분입체 이성질체 각각은 이러한 조건하에서 양적으로 유도체화시켰다. 따라서, t-부틸-6-시아노-3,(5R)-디히드록시헥사노에이트의 3,(5R) 부분입체 이성질체 조성물은 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 유도체의 분석된 4,(6R) 부분입체 이성질체 조성물에 상응한다.

7.8. 실시예 8: t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 환원시키는 활성에 대한 야생형 케토리덕타제 YDL의 평가

950 ㎕의 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7.0, 200 ㎕ 이소프로판올, 9 mg t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 및 8 mg NAD(P)H의 반응 혼합물에 케토리덕타제 YDL을 포함하는 15 mg 케토리덕타제 분말을 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 1 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 원심분리한 후, 유기상을 분리하고 용매를 최전 증발을 통해 제거하여 비휘발성 오일을 남겼다. 비휘발성 오일을 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 전환에 대해 실시예 4의 방법을 통해 분석하였고, 존재한다면, 생성물의 부분입체 이성질체 조성물, t-부틸 6-시아노-(3,5R)-디히드록시헥사노에이트를 실시예 7의 방법으로 분석하였다. 분석 결과 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 85%가 전환되어 > 99% d.e.를 갖는 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트를 생성한 것으로 나타났다.

이 실시예는 상응하는 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 얻기 위해 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르의 거울상 이성질체의 3-옥소 기를 환원시키기 위한 특성이 개선되도록 조작하기 위한 후보물로서 야생형 케토리덕타제 YDL을 동정하는 것에 대해 설명하였다.

7.9. 실시예 9: 보조인자 재생을 위해 글루코스 및 글루코스 디히드로게나제 를 이용하여 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 환원시키는 활성에 대한 야생형 케토리덕타제 YDL의 평가

1 ㎖의 100mM 트리에탄올아민 (염화물) 완충액, pH 7.0, 100　㎕의 부틸 아세테이트, 20mg t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트, 1mg NAD(P)⁺ 및 35 mg 글루코스의 반응 혼합물에 3 mg 글루코스 디히드로게나제 분말 및 케토리덕타제 YDL을 포함하는 20 mg 케토리덕타제 분말을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 1 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 원심분리한 후, 유기상을 분리하고 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 비휘발성 오일을 남겼다. 이 비휘발성 오일을 실시예 4의 방법을 통해 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 전환에 대해 분석하였고, 존재한다면, 생성물의 부분입체 이성질체 조성물, t-부틸 6-시아노-(3,5R)-디히드록시헥사노에이트를 실시예 5의 방법을 통해 분석하였다. 분석 결과 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 92.6%가 전환되어 > 99.9% d.e.를 갖는 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트가 생성된 것으로 나타났다.

이 실시예는 보조인자 재생 시스템(글루코스 및 글루코스 디히드로게나제)를 조합하여 사용시 활성 및 부분입체 이성질체 선택성에 대한 야생형 케토리덕타제 YDL의 평가를 설명하는 것이다.

7.10. 실시예 10: 미정제 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 환원시키기 위한 반응에서 야생형 케토리덕타제 YDL의 기질 및 보조인자 특이 성의 평가

NADH 및 NADPH에 의한 -부틸-(R)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 및 t-부틸 3-옥소부티레이트의 환원에 대한 야생형 케토리덕타제 YDL 분말의 특이성을 총 부피 1 ㎖의 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7.2 중 3 mg/㎖ 정제된 t-부틸-(R)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 또는 ∼13 mM t-부틸 3-옥소부티레이트 및 0.2∼0.3 mM NADH 또는 NADPH를 포함하는 반응 혼합물에서의 340 nm에서 NAD(P) 흡광도 증가를 측정하여 평가하였다.

케토리덕타제 YDL 분말은 NADH가 아닌 NADPH에 의한 t-부틸-(R)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 환원에 활성이 있었다. 케토리덕타제 YDL 분말은 t-부틸-(R)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트에 대한 것에 비해, NADPH에 의한 t-부틸 3-옥소부티레이트의 환원에 대해 매우 낮은 활성만을 나타냈다.

7.11 실시예 11: t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트에 대한 고속 처리 분석(hight throughput assay)

A. 고속 처리 NAD(P)H 형광 분석법: 라이브러리 콜로니는 Q-bot^® robotic colony picker(Genetix USA, Inc., 오레곤주, 비버톤 소재)로 180 ㎕ Luria Bertani(LB) 액체 배지, 1% 글루코스 및 30 ㎍/㎖ 클로람페니콜(CAM)을 포함하는 96-웰의 얕은 웰 마이크로타이터 플레이트에 채집하여 넣었다. 세포를 250 rpm에서 진탕하면서 30℃에서 밤새 성장시켰다. 이 배양물 중 13 ㎕를 400 ㎕ Terrific 액체 배지(TB) 및 30 ㎍/㎖ CAM을 포함하는 96-딥웰(deep well) 플레이트에 옮겼다. 2.5 내지 3시간 동안 250 rpm에서 진탕하면서 30℃에서 딥웰 플레이트에서 항온배양한 후(OD₆₀₀ 0.6-0.8), 이 세포 배양물에 의해 발현된 재조합 유전자를 최종 농도 1 mM까지의 이소프로필 티오갈락토시드(IPTG)에 의해 유도시켰다. 이 플레이트를 이후 밤새 250 rpm에서 진탕하면서 30℃에서 항온배양하였다.

원심분리를 통해 세포를 펠렛화하고, 300 내지 400 ㎕ 용해 완충액에 재현탁시키고 2시간 이상 동안 실온에서 진탕하여 용해시켰다. 상기 용해 완충액은 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7.0∼7.2, 1 mg/㎖ 라이소자임 및 500 ㎍/㎖ 폴리믹신 B 설페이트를 포함한다.

케토리덕타제 활성은 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7∼7.2, 0.2∼0.3 mM NAD(P)H, 2∼3 mg/㎖ t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트, 0∼2 mg/㎖ t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트, 0∼600 mM 글루코스 및 0∼600 mM 글루콘산나트륨의 분석 혼합물을 포함하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 용해 혼합물의 측정량을 옮겨 넣어 측정하였다. 이 반응은 시간 함수에 따라 440 nm에서 NAD(P)H의 형광 방출량 감소를 측정하여 모니터링하였다. 이 결과는 시간에 따른 NAD(P)H의 상대적인 형광 단위(RFU)로서 그래프화하였고 이 그래프의 기울기(RFU/분)를 이용하여 반응 속도를 측정하였다.

B. 기질 특이성 및 전환율에 대한 중간 처리 LC/MS/MS 분석: 형광 분석법에서 측정된 NAD(P)H 소비가 어느 정도, t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 기질의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트 생성물로의 전 환 또는 미정제 기질 중 t-부틸 3-옥소부티레이트의 t-부틸 3-히드록시부티레이트로의 환원에 의한 것인지 측정하기 위하여, 목적한 NAD(P)H 소비 활성을 나타내는 반응 혼합물을 보다 소수의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 통합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸 아세테이트 추출물을 아세토니트릴/물(1/1)로 희석하고 실시예 4의 LC/MS/MS 방법으로 분석하였다.

7.12. 실시예 12: 보다 안정한 조작된 케토리덕타제를 위한 고속 처리 스크리닝

실시예 11A에서 제조하고 동정한 조작된 케토리덕타제를 포함하는 용해 혼합물을 37℃∼50℃의 온도 범위에서 16시간 이상 동안 항온반응시켰다. 항온반응 후 용해 혼합물에 남아있는 케토리덕타제 활성을 실시예 4의 과정에 따라 상온에서 측정하였다. 항온 반응 후 남은 케토리덕타제 활성 대 상응하는 비항온반응 용해 혼합물의 활성 비율, 0 대 1을 용해 혼합물 중 조작된 케토리덕타제의 안정성을 측정하는데 사용하였다.

7.13. 실시예 13: t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트로의 환원에 대한 야생형 YDL 유래의 조작된 케토리덕타제의 개선된 활성

베슬로 공급관을 통해 요구시에 pH-제어를 위한 염기 부가를 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE-피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 25 ㎖ 3구 베슬에 19 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7, 3.0 g 글루코스, 특정한 표 2에서 한정한 양으로 표 2의 서열 번호로 특정한 케토리덕타제를 포함하는 케토 리덕타제 분말, 13 mg 글루코스 디히드로게나제 분말, 1.0 mg NaNADP 및 마지막으로 3 g t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 충진시켰다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 교반시켰다. 4 N NaOH를 부가하여 자동 적정기가 pH를 7로 유지시켰으며, 이는 계속 기록하였다. 반응 과정은 염기의 부가 속도 및 누적 부가량 및 추출을 위한 반응 혼합물의 주기적 샘플링 및 실시예 4의 방법을 통한 분석에 의해 모니터링하였다. 표 2에 한정한 반응 시간 이후, 이 반응 혼합물을 10 ㎖ 에틸 아세테이트 2회로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 규조토의 단패드를 통과시켜 여과하고 진공하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 실시예 5의 방법에 의한 잔류 오일의 부분입체 이성질체 분석 결과 표 2에 기록한 각각의 이러한 반응으로부터의 생성물 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트는 > 99.99% 부분입체 이성질체 순도를 갖는 것으로 나타났다(다른 부분입체 이성질체는 검출되지 않음).

표 2는 케토리덕타제 분말에 상응하는 서열 번호, 야생형 케토리덕타제 YDL로부터의 아미노산 돌인변이의 수, 사용되는 케토리덕타제 분말의 양, 반응 시간, 상기 반응 시간 동안 도달된 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 to t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트의 전환율을 도시한 것이다.

[표 2]

표 2: YDL 유래의 조작된 케토리덕타제의 활성
케토리덕타제 서열 번호	YDL로부터의 돌연변이	케토리덕타제의 양 (mg)	반응 시간 (h)	전환율(%)
2 (YDL)	0	120	67	87
70	3	120	67	99.6
112	4	60	24	94
178	7	30	24	95
276	8	30	23	96
278	8	30	22	99.0
318	9	30	5	99.7

7.14. 실시예 14: t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트로의 환원을 위한 야생형 YDL 유래의 조작된 케토리덕타제의 개선된 안정성

베슬에 공급관을 통해 요구시에 pH-제어 염기 부가를 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 25 ㎖ 3구 베슬에, 20 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7, 0.5 g 글루코스, 표 3에 특정된 케토리덕타제 분말의 양, 8 mg 글루코스 디히드로게나제, 2.0 mg NaNADP 및 마지막으로 0.3 g t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 충전하였다. 이 반응 혼합물을 표 3에서 특정한 온도에서 교반하였다. 4 N NaOH를 부가하여 자동 적정기에 의해 pH를 7로 유지하였고, 이를 연속적으로 기록하였다. 반응 과정은 염기의 부가 속도 및 누적량 및 추출을 위한 반응 혼합물의 주기적 샘플링 및 실시예 4의 방법에 의한 분석을 통해 모니터링하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 2회 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 규조토의 단패드롤 통과시켜 여과하고 용매는 진공하에 회전 증발을 통해 제거하였다. 실시예 5의 방법을 통한 잔류 오일의 분석으로 표 3에 기록된 이러한 각각의 반응으로 부터 부분입체 이성질체 순도가 > 99.99%인 생성물 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥 사노에이트를 확인하였다. 표 3은 케토리덕타제 분말에 상응하는 서열 번호, 야생형 케토리덕타제 YDL로부터의 아미노산 돌연변이의 수, 사용된 케토리덕타제 분말의 양, 반응 온도, 특정한 누적 반응 시간에서 도달된 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트에서 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트로의 전환율을 나타낸다.

[표 3]

표 3: YDL 유래의 조작된 케토리덕타제 및 YDL의 활성
케토리덕타제 서열 번호	YDL로부터의 돌연변이	케토리덕타제의 양 (mg)	온도(℃)	전환율 (%)
3시간	17시간	22시간
2 (YDL)	0	30	22	29	50	75
2 (YDL)	0	30	30	25	25	25
154	7	30	30	43	78	78
312	11	30	30	40	90	>99
316	9	10	30	33	92	96

이 실시예는 표 3에서 케토리덕타제의 양, 반응 시간 및 전환율을 비교하여 야생형 케토리덕타제 YDL 유래의 조작된 케토리덕타제가 YDL과 비교하여 개선된 안정성을 제공함을 보여준다. 22℃에서 반응 동안, YDL은 활성을 유지하고 22시간에 이 반응은 75% 전환율에 도달하였으며, 30℃에서의 반응시, YDL은 3시간 동안 25%의 전환율에만 도달하고 모든 활성을 손실하였다. 서열 번호 156의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제는 안정성이 부분적으로 개선되었고, 이는 30℃에서 3시간 넘게 유지되었지만 17시간 이내에 모든 활성을 손실하였고 78%의 전환율에 도달하였다. 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제는 30℃에서 17시간 넘게 활성을 유지하였고 본질적으로 22시간 이내에 완전한 전환율에 도달하였다.

7.15. 실시예 15: t-부틸 6-클로로-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 t-부틸 6-클로로-(3R,5S)-디히드록시헥사노에이트로의 환원에 대한 야생형 YDL 유래의 조작된 케토리덕타제의 개선된 활성 및 부분입체 이성질체 선택성

베슬에 공급관을 통해 요구시 염기의 pH 제어된 부가를 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 50 ㎖의 3구 베슬에, 21 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7, 0.5 g 글루코스, 표 4의 서열 번호로 특정한 케토리덕타제를 포함하는 10 mg의 케토리덕타제를 포함하는 동일한 완충액 2 ㎖, 10 mg 글루코스 디히드로게나제 분말, 2.0 mg NAD 또는 NaNADP, 및 마지막으로 0.3 g t-부틸 6-클로로-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 충전시켰다. 반응 혼합물을 22℃에서 교반시켰다. 4 N NaOH를 부가하여 자동 적정기에 의해 pH를 7로 유지하였고, 이를 연속적으로 기록하였다. 반응 과정은 염기의 부가 속도 및 누적량 및 추출을 위한 반응 혼합물의 주기적 샘플링 및 실시예 4의 방법에 의한 분석을 통해 모니터링하였다. 표 4에서 특정한 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 2회 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 규조토의 단패드를 통과시켜 여과하고 용매는 진공하에 회전 증발을 통해 제거하여 0.2 g의 잔류 오일은 얻었다.

잔류 오일 중의 t-부틸 6-클로로-(3R,5S)-디히드록시헥사노에이트 생성물의 부분입체 이성질체 순도는 실시예 7의 방법을 통해 측정하였다. (3R,5S)-디올은 syn 부분입체 이성질체이다. (5-위치 R 또는 S를 표시하는 협약은 6-시아노메틸과 6-클로로메틸간에 가역적이다.)

표 4는 케토리덕타제 분말에 상응하는 서열 번호, 야생형 케토리덕타제 YDL로부터의 아미노산 돌연변이의 수, 사용된 케토리덕타제 분말의 양, 반응 시간, t-부틸 6-클로로-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 전환율 및 t-부틸 6-클로로-(3R,5S)-디히드록시-헥사노에이트 생성물의 부분입체 이성질체 순도를 나타낸다.

이 실시예는 야생형 케토리덕타제 YDL 유래의 조작된 케토리덕타제가 케토리덕타제 YDL과 비교시 개선된 활성 및 개선된 부분입체 이성질체 선택성을 제공하고 t-부틸 6-클로로-(3R,5S)-디히드록시-헥사노에이트의 제조를 위한 이러한 조작된 케토리덕타제의 사용에 대해 설명하는 것이다.

[표 4]

표 4: t-부틸 6-클로로-(3R,5S)-디히드록시-헥사노에이트를 생성하기 위한 YDL로부터 유래된 조작된 케토리덕타제 및 YDL의 활성 및 입체 이성질체 선택성
보조인자	케토리덕타제 서열 번호	YDL로부터의 돌연변이	반응 시간 (h)	전환율 (%)	d.e.(%) (3R,5S)
NADP	2 (YDL)	0	20	37	97.3
	326	10	4	99.8	99.2
	328	11	4	99.6	99.4
NAD	2 (YDL)	0	20	28	98.9
	326	10	5	99.5	99.8
	328	11	20	98.5	99.6

7.16. 실시예 16: 보조인자 재생 시스템으로서 이소프로판올 및 2차 알콜 디히드로게나제를 사용한 조작된 케토리덕타제에 의한 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트의 환원

2 mM MgSO₄, 360 mg t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 및 200 ㎕ 이소프로판올을 포함하는 2 ㎖ 100mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7.2의 반응 혼합물에 서열 번호 330의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 30 mg 케토리덕타제 분말, ADH-LK로부터 유래되고 이소프로판올을 아세톤으로 산화시키는 활성을 갖는 조작된 2차 알콜 디히드로게나제를 포함하는 2차 알콜 디히드로게나제 분말 및 5 mg NaNADP를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 원심분리 후, 유기 상을 분리하고 용매는 회전 증발을 통해 제거하여 비휘발성 오일을 남겼다. 비휘발성 오일은 실시예 4 및 7의 방법으로 분석하였다. 100%의 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트가 > 99.9% d.e(=>99.95% 부분입체 이성질체 선택성)의 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트로 전환되었다.

이 실시예는 2차 알콜(이소프로판올) 및 2차 알콜 디히드로게나제를 포함하는 보조인자 재생 시스템을 조합한 조작된 케토리덕타제를 이용하여 상응하는 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 얻기 위한 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 에스테르의 거울상 이성질체의 3-옥소 기의 환원을 설명하는 것이다.

7.17. 실시예 17: t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트(화학식 IIa의 화합물)의 제조

플라스크에 공급관을 통해 요구시 염기를 pH 제어 첨가하기 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 100 ㎖ 3구 플라스크에, 19 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민 (염화물) 완충액, pH 7, 8.68 g 글루코스, 서열 번호 316의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 100 mg 케토리덕타제 분말, 40 mg 글루코스 디히드로게나제 분말, 6 mg NaNADP 및 마지막으 로 12 g t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 충진시켰다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 자동 적정기는 4 N NaOH를 부가하여 pH를 6.9로 유지시켰고, 연속적으로 기록하였다. 22시간 후, 8.9 ㎖ 4 N NaOH를 소비하였고, 실시예 4의 방법으로 분석한 샘플의 추출물은 > 99% 전환율을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 규조토를 통해 20 ㎖ 에틸 아세테이트를 부가하였다. 수성상을 분리하고 20 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 회전 증발을 통해 진공하에서 배합된 유기 추출물로부터 제거하여 오일로서 9.80 g의 미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.

이 실시예는 본 발명의 방법을 통해 조작된 케토리덕타제를 이용하여 syn 3,5-디히드록시-헥사노에이트 에스테르를 제조 및 회수하는 것에 대해 기술하였다.

7.18. 실시예 18: t-부틸 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(화학식 IVa의 화합물)의 제조

실시예 17에서 얻은 9.80 미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트에 26 ㎖ 2,2-디메톡시프로판 및 260 ㎕ 메탄설폰산을 부가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 22℃에서 교반하였다. 25 ㎖ 5%(절반 포화) 수성 중탄산나트륨을 첨가한 후, 수성상의 pH는 7.5였다. 이 혼합물을 52 ㎖ 헵탄으로 추출하고, 분리된 유기상을 25 ㎖ 5% 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 용매를 진공하에 회전 증발을 통해 유리상으로부터 제거하였다. 잔류물을 70 ㎖ 헵탄에 용해시키고 중간정도로 가열(∼45℃)하고, 냉각하고 30분간 실온으로 유지시킨 후 0℃로 냉각 유지시켜 결정화를 완료하였다. 여과 및 건조로 약간 노란색의 고체로서 8.1 g의 t-부 틸 (6R)-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 얻었다. 실시예 6의 방법을 통한 분석 결과 97.8 면적%의 순도였고 검출가능한 (4S,6R) 부분입체 이성질체가 없었다.

이 실시예는 본 발명의 방법으로 제조된 syn 3,5-디히드록시-헥사노에이트 에스테르로부터 보호된 syn 디히드록시 헥사노에이트 에스테르를 제조 및 회수하는 것에 대해 설명하였다.

7.19 실시예 19: t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트의 제조

플라스크에 공급관을 통해 요구시 염기의 pH 제어된 부가를 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극, 및 추가 깔대기 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 쟈켓이 싸여진 3 ℓ 3구 플라스크에, 6.36 g 트리에탄올아민 및 427 ㎖ 물을 충진하였다. 용액의 pH는 3.85 g의 농축된 염산을 부가하여 6.9로 조정하였다. 195 g D-글루코스, 0.90 g 글루코스 디히드로게나제 분말, 서열 번호 316의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 2.25 g 케토리덕타제 분말, 및 0.135 NaNADP를 부가하였다. 22℃에서 교반하고 요구시 4 N NaOH를 제공하도록 자동 적정기를 준비시키고, 270 g t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 추가 깔대기로부터 부가하였다. 4 N NaOH를 부가하여 자동 적정기는 pH를 6.9로 유지하였으며, 이를 연속적으로 기록하였다. 22 시간 후, 196.7 ㎖ 4 N NaOH를 소비하였고 실시예 4의 방법을 통해 분석한 샘플 추출물은 > 99%의 전환율을 나타내었다. 450 ㎖ 에틸 아세테이트를 부가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 수성상을 분리하고 450 ㎖ 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 진공하 회전 증발기를 통해서 배합된 유기 추출물로부터 용매를 제거하여 오일로서 232 g의 미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트를 얻었다.

이 실시예는 본 발명의 조작된 케토리덕타제를 이용하여 syn 3,5-디히드록시-헥사노에이트 에스테르를 대량 제조 및 회수하는 것에 대해 설명하였다.

7.20. 실시예 20: t-부틸 6-시아노-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 환원

t-부틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 S-거울상 이성질체를 실시예 3에서 기술한 에틸 4-시아노-(3S)-히드록시부티레이트로부터 R-거울상 이성질체를 제조하는 것과 유사한 과정에 따라서 에틸 4-시아노-(3S)-히드록시부티레이트(98% e.e.)로부터 제조하였다.

베슬에 공급관을 통해, 요구시 염기의 pH 제어 부가하기 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 25 ㎖ 3구 용기에, 20 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 7, 1.80 g 글루코스, 9 mg 글루코스 디히드로게나제 분말, 서열 번호 316의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 30 mg 케토리덕타제 분말, 2.5 mg NaNADP 및 마지막으로 3 g t-부틸 6-시아노-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 충전하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 4N NaOH의 부가를 통해 자동 적정기는 pH를 7로 유지시켰고, 이를 연속적으로 기록하였다. 반응 과정은 염기의 부가 속도 및 누적량 및 추출을 위한 반응 혼합물의 주기적 샘플링 및 실시예 4의 방법에 의한 분석을 통해 모니터 링하였다. 38시간 후, 전환율은 47%였다. 반응물은 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 추출물은 규조토를 통해 여과하고 용매는 진공하 회전 증발을 통해 제거하여 오일을 남겼다.

미정제 t-부틸 6-시아노메틸-2,2 디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 상기 오일로부터 얻고(실시예 7), 실시예 6의 방법을 통해 분석하였는데, 환원 반응의 디올 생성물의 (3R,5S) 부분입체 이성질체에 상응하는 95.3% d.e. (4R,6S) 부분입체 이성질체가 확인되었다(주: (4R,6S) 부분입체 이성질체는 이의 (4S,6R) 거울상 이성질체와 체류 시간이 동일하였고, (4S,6S) 부분입체 이성질체는 이의 (4R,6R) 거울상 이성질체와 체류 시간이 동일하였다).

본 실시예의 조작된 케토리덕타제를 사용하여 t-부틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 R-거울상 이성질체를 환원시, 본질적으로 완벽한 부분입체 이성질체 선택성으로 syn (3R,5R) 디올을 제공하였다(실시예 13, 14 및 도 6 및 도 7 참조). 이 실시예는 또한 t-부틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 5S-거울상 이성질체를 환원을 위해 사용시 3R-선택적이라는 것을 보여준다.

7.21. 실시예 21: t-부틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (94% e.e.)의 거울상 이성질체의 97% 5R, 3% 5S 혼합물의 환원

이 과정은 반응물에 2.91g t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 및 0.09g t-부틸 6-시아노-(5S)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 부가하는 것을 제외하고는 앞선 실시예들과 동일하다. 이 반응은 20 시간 동안 97% 전환율에 도달 하였고, 이 시점 이후 생성물 오일은 앞선 실시예서와 동일한 정도로 회수되었다.

미정제 t-부틸 (4,6)-6-시아노메틸-2,2 디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 오일(실시예 7)로부터 얻었고 실시예 6의 방법에 따라 GC/MS로 분석하였는데, 디올의 syn-(3R,5R) 부분입체 이성질체에 상응하는 99.73%의 (4R, 6R) 부분입체 이성질체, 및 디올의 (3R,5S) 부분입체 이성질체에 상응하는 (4R, 6S) 부분입체 이성질체의 0.27%의 혼합물이 확인되었다(즉, 99.46% d.e.).

선행 실시예와의 조합으로, 이 실시예는 S-거울상 이성질체에 비해 t-부틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 R-거울상 이성질체의 환원에 대해 입체 이성질체 특이성을 갖는 조작된 케토리덕타제를 설명한다. (3R,5)-디올의 5-위치(및 이로부터 유도된 (4R,6)-디옥산의 6-위치)의 입체 이성질체 순도는 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 기질에 비하여, 99.46% d.e. 대 94% e.e.로 향상되었다. 조작된 케토리덕타제는 본질적으로 97% R-기질의 모두와 반응하면서, 반응에 첨가된 3% S-기질의 1/10 미만과 반응하였다. 따라서, 본 발명의 조작된 케토리덕타제는 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 입체 이성질체 순도가 보다 낮을 때 syn-3,5-디히드록시헥사노에이트 생성물에 고도의 입체 이성질체 순도를 제공할 수 있다. 또한, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 기질을 실시예 3에서 예시한 바와 같이, 3-히드록시부티레이트 에스테르로부터 제조하는 경우, 보다 낮은 입체 이성질체 순도의 3-히드록시부티레이트 에스테르로부터, 순수하게, syn-3,5-디히드록시헥사노에이트 생성물에 고도의 입체 이성질체 순도를 얻을 수 있다.

7.22. 실시예 22: 본 발명의 방법을 제조된 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히 드록시헥사노에이트의 부분입체 이성질체 순도

실시예 17의 방법을 통해서 오일로서 미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트를 제조하였다. 오일의 샘플을 물 중 9% 아세토니트릴에 1.0 mg/㎖으로 용해시키고 실시예 5의 LC/MS/MS 방법으로 분석하였다. 도 6의 상층 패널에 스케일을 확대하여 나타내었다. t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트의 어떠한 부분입체 이성질체도 0.005% 이상으로 관찰되지 않았다.

비교를 위해서, 0.1%의 (4S,6R) 부분입체 이성질체(실시예 6의 방법으로 분석: 실시예 23 참조)를 포함하는, 시판 공급원(Aldrich Cat# 53,901-5)으로부터 구매한 결정성 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트로부터 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트의 용액을 제조하였다. 250 mg의 시판 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 200 1N HCl을 포함하는 2 ㎖ 1:1 메탄올:물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 500 ㎕ 포화된 수성 중탄산나트륨 및 5 ㎖ 에틸 아세테이트를 부가하였다. 유기상을 분리하고 용매를 진공하에 회전 증발로 제거하여 연한 노란색 오일로서 187 mg t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시-헥사노에이트를 얻었다.

이 오일 샘플을 1.0 mg/㎖로 수중 9 % 아세토니트릴에 용해시키고 실시예 5의 LC/MS/MS 방법을 통해 분석하였다. 크로마토그램은 도 6의 아래 패널에 확대된 스케일로 도시하였다. 이 크로마토그램은 시판 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트 중 0.1%의 (4S,6R) 부분입체 이성질체로부터 생 성된 t-부틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트의 0.1% (3S,5R) 부분입체 이성질체에 대한 피크가 확인되었다.

이 실시예는 도 6의 상층 및 하층 크로마토그램의 비교를 통해 본 발명의 방법이 실질적으로 부분입체 이성질적으로 순수한 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물을 제공한다는 것을 보여준다.

7.23. 실시예 23: 본 발명의 방법으로 제조된 비결정화된 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트의 부분입체 이성질체 순도

실시예 3의 > 99.9% e.e.의 에틸 4-시아노-(3R)-히드록시부티레이트로부터 제조된 미정제 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트로 전환시키고, 결정화 전에 GC/MS를 통해 부분입체 이성질체 순도에 대해 분석하였다.

플라스크에 공급관을 통해 요구시 염기를 pH 제어 부가하기 위한 자동 적정기에 연결된 pH 전극 및 PTFE 피복된 마그네틱 교반 막대가 구비된 100 ㎖ 3구 플라스크에 18 ㎖ 100 mM 트리에탄올아민 (염화물) 완충액, pH 7.0, 12 g 미정제 t-부틸 6-시아노-(5R)-히드록시-3-옥소헥사노에이트 및 7.99 g 글루코스를 충전시켰다. 용액의 pH는 0.26 ㎖ 4N NaOH를 이용하여 7.0으로 재조정하였다. 서열 번호 316의 아미노산 서열을 갖는 조작된 케토리덕타제를 포함하는 200 mg 케토리덕타제 분말, 15 mg 글루코스 디히드로게나제 분말 및 5 mg NaNADP를 포함하는 1 ㎖의 동일 완충액을 부가하고 반응 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 4 N NaOH의 부가로 자동 적정기가 pH를 6.9로 유지시켰고, 연속적으로 기록하였다. 4.6 시간 이후에 추 가로 15 mg 글루코스 디히드로게나제 분말 및 1 g 글루코스를 부가하였고, 7시간 이후에 추가의 15 mg 글루코스 디히드로게나제 분말 및 1.5 mg NaNADP를 부가하였다. 총 12시간 이후, 9.04 ㎖ 4 N NaOH가 소비되었고, 실시예 4의 방법으로 분석한 샘플의 추출물은 99.3% 전환율을 보여주었다. 2.5 g 규조토를 반응 혼합물에 부가하고, 이를 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에 회전 증발기를 통해 배합된 유기 추출물에서 제거하여 10.40 g 미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트를 오일로서 얻었다.

미정제 t-부틸 6-시아노-(3R,5R)-디히드록시헥사노에이트에 22 ㎖ 2,2-디메톡시프로판 및 100 ㎕ 메탄설폰산을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ㎖의 포화된 수성 중탄산나트륨을 부가한 후, 수성상의 pH는 8.0이었다. 이 혼합물을 60 ㎖ 헥산으로 추출하고, 용매를 진공하에 회전 증발기를 통해 추출물로부터 제거하여 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 포함하는 금색 오일을 얻었다.

오일의 샘플을 에틸 아세테이트에 5 mg/㎖로 용해시키고, 이를 하기의 GC/MS 방법으로 분석하였다:

컬럼: HP5MS (0.25 mm i.d., 25 ㎛ df, 30m)

캐리어 가스: 헬륨, 9.44 psi, 0.7㎖/분

오븐: 1분간 50℃, 다음으로 30 ℃/분으로 220℃까지 승온시킨 후, 3분간 220℃에서 유지

체류 시간: (4S,6R) 7.9 분; (4R, 6R) 8.0 분

검출: 단일 이온 모니터링, m/z 198

GC/MS 분석 결과 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트 오일이 실질적으로 부분입체 이성질적으로 순수한 것으로 나타났다. 시판되는 샘플(Aldrich, catalog no. 53,901-5)을 비교하여 위해, 결정성 t-부틸 (6R)-(2-시아노-에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 에틸 아세테이트에 5 mg/㎖로 용해시키고, 유사하게 분석한 결과,0.10%의 (4S,6R) 부분입체 이성질체가 확인되었다. 도 7은 오일과 결정성 t-부틸 (6R)-(2-시아노-에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트의 중첩된 GC/MS 크로마토그램을 보여준다.

이어서 오일을 17 ㎖ 헥산 및 50℃에서 용해시키고, 이 용액을 결정화시키기 위해 0℃로 냉각시켰다. 여과 및 공기중 건조시켜 98.7 면적% 화학 순도의 8.1 g 결정성 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 얻었다.

이 실싱예는 예를 들어, 결정화 등에 의한 임의의 부분입체 이성질체 정제없이 실질적으로 부분입체 이성질적으로 순수한 보호된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물을 제공하는 본 발명의 방법을 설명하는 것이다.

7.24. 실시예 24: t-부틸 (6R)-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(화학식 V)의 제조

실시예 18 및 23에서 제조한 바와 같은 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디 메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 U.S. 특허 5,003,080의 컬럼 49의 라인 16-43에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며, 상기 문헌을 참조하여 포함시킨다. 구체적으로 기체 암모니아로 포화된 100 ㎖ 메탄올 중 t-부틸 (6R)-(2-시아노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트, 5.63 g (0.048 mol)의 용액을 40℃ 및 50 psi에 진탕기에서 0.5 g Raney 니켈 #30 및 수소 가스로 처리하였다. 16시간 이후, 박층 크로마토그래피 결과 어떠한 출발 니트릴도 존재하지 않는 것으로 나타났다. 현탁물을 냉각시키고, 필터 에드를 통해 여과시킨 후, 오일로 농축시켰다. 이 미정제 오일은 용리액으로서 30:20:1 (에틸 아세테이트:메탄올:수산화암모늄)을 이용하는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4.93 g의 표제 화합물: 화학식 V의 t-부틸 (6R)-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(98.2 면적%)을 투명한 오일로서 었었다: 허용가능한 IR, NMR, C-NMR 및 MS 스펙트럼.

7.25. 실시예 25: t-부틸 (6R)-[2[2-(플루오로페닐)-5-(-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(화학식 VI)의 제조

실시예 24에서 제조한 바와 같이, t-부틸 (6R)-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트는 U.S. 특허 5,003,080에 컬럼 49의 라인 43-60에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며, 상기 문헌은 참조하여 포함시킨다. 구체적으로, 50 ㎖ 헵탄:톨루엔(9:1) 중 t-부틸 (6R)-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트(화학식 IV), 1.36 %(4.97 mol) 및, [R-(R',R')], [R-(R',S')], [S-(R',R')] 및 [S-R',S')] 이성질체의 혼합물인 (+)-4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드(화학식 V) 1.60 g(3.83 mol)의 용액을 24시간 동안 환류 가열시켰다. 이 용액을 약간 냉각시키고 15 ㎖의 2-프로판올을 부가하였다. 이 혼합물이 25℃로 냉각될 수 있게 하고 여과시켜서 1.86 g의 표제 화합물: 화학식 VI의 t-부틸 (6R)-[2[2-(플루오로페닐)-5-(-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 노란색 고체로서 얻었다(허용가능한 NMR 스펙트럼으로 확인).

7.26. 실시예 26: (2R-trans)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드(a.k.a. 아토르바스타틴 락톤)(화학식 VII)의 제조

실시예 25에서 제조한 바와 같이, U.S. 특허 5,003,080에 컬럼 50의 라인 4-30에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여, t-부틸 (6R)-[2[2-(플루오로페닐)-5-(-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 표제 화합물로 전환시켰으며, 상기 문헌을 참조하여 포함시킨다. 구체적으로, 4.37 g(6.68 mol)의 t-부틸 (6R)-[2[2-(플루오로페닐)-5-(-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-일]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-(4R)-아세테이트를 200 ㎖ 테트라히드로푸란에 용해시키고, 15 ㎖의 10% 염산 용액을 부가하고, 이 용액을 15시간 동안 교반시킨다. 이 용액에 수산화나트륨(3.6 g)을 부가하고 혼합물을 30시간 동안 교반시킨다. 반응은 150 ㎖의 물, 90 ㎖ 헥산을 부가하고, 층을 분리시켜 중지시켰다. 수성상은 묽 염산 용액으로 산성화시키고, 3시간 동안 교반한 후 150 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 염산 액적을 에틸 아세테이트 용액에 가하고 이 용액을 18시간 동안 정치시켰다. 상기 용액을 진공 농축시키고 농축물을 50 ㎖ 에틸 아세테이트에 재현탁시킨 후, 농축 염산 1 액적으로 처리하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨후, 3.0 ㎖ 톨루엔에 용해시켰다. 표제 화합물인, 아토르바스타틴 락톤으로도 알려져 있는 화학식 VII의 (2R-trans-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드(3.01 g)를 2 크롭(crop)으로 단리하였다.

7..27. 실시예 27: 화학식 VIII의 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β-δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-피롤산, 칼슘 염(2:1)의 제조

실시예 26에서 제조한 바와 같은, (2R-trans)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를, 1999년 19월 19일 공개된 "결정성 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β-δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-피롤산 헤미칼슘 염(아토르바스타틴)"이라는 명칭의 U.S. 특허 5,969,156의 실시예 1A 또는 1B에 개시된 방법을 사용하여, 화학식 VIII의 표제 화합물로 전환시켰으며, 상기 문헌은 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 표제 화합물은 일반명 아 토르바스타틴, 헤미 칼슘 염 및 상표명 LIPITOR^®로 잘 알려져 있다. 실시예 31의 락톤으로부터 칼슘 염의 제조는 U.S. 특허 5,273,995의 실시예 10에 개시되어 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

i. 나트륨 염

구체적으로, 메탄올 5 ℓ에 실시예 20의 락톤 1 몰(540.6 g)을 용해시킨다. 용해 후, 1 ℓ의 H₂O를 부가한다. 교반하면서, 0.98 당량 NaOH를 넣고 디올의 메틸 에스테르 및 락톤이 2% 이하로 남을 때까지 HPLC를 통해 반응을 수행한다. 과량의 NaOH는 사용하지 않는데, 후속 단계에서, CaCl₂의 부가시 Ca(OH)₂가 형성될 수 있기 때문이다. 락톤의 가수분해시, [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β-δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-피롤산, 나트륨 염(아토르바스타틴, 나트륨 염)이 형성된다.

ii. 칼슘 염

가수분해 완료 시, 10 ℓ H₂O를 부가한 후, EtOAc/헥산의 1:1 혼합물을 이용하여 적어도 2회 세정한다. 각각의 세정은 10 ℓ씩 각각 EtOAc/헥산을 포함해야 한다. 나트륨 염이 순수하다면, 15 ℓ 메탄올을 부가한다. 순수하지 않거나/않고 색상을 포함하면, 100 g의 G-60 카콜을 부가하고, 2시간 동안 교반하고, 수퍼셀에서 여과한 후, 15 ℓ MeOH를 부가한다. 수성 메탄올 용액 중에 존재하는 아토르바스타틴 나트륨 염의 정확한 양을 측정하기 위해 HPLC를 통해 반응 혼합물에 대해 wt/vol%를 수행한다.

1 당량 또는 약간 과량의 CaCl₂·H₂O(73.5 g)를 20 ℓ H₂O에 용해시킨다. 60℃로 CaCl₂ 용액 및 수성 메탄올 용액 둘 모두를 가열시킨다. 아토르바스타틴, 나트륨 염의 60℃ 수성 메탄올 용액에 고속 교반하면서 CaCl₂ 용액을 서서히 부가한다. 완전하게 부가한 후, 이 혼합물을 15℃로 서서히 냉각시키고 침전된 화학식 VIII의 칼슘염을 여과시킨다. 필터 케익을 5 ℓ H₂O로 세정한다. 진공 오븐에 50℃에서 건조시킨다.

건조된 필터 케익으로부터의 칼슘 염을 4 ℓ EtOAc(50℃)에 용해시키고, Supercel^®에 여과시킨 후, 여과물을 1 ℓ EtOAc(50℃)로 세정하고, 헥산 등의 비극성 용매 3 ℓ를 50℃ EtOAc 용액에 부가하여 재결정화시킬 수 있다. 이렇게 얻어진 화학식 VIII의 결정은 공기 중에 또는 가열하여 건조시킨다.

7.28. 실시예 28: 케토리덕타제의 제조; 발효법

공기공급된 교반되는 15 ℓ 발효기에서, 0.88 g/ℓ 황산암모늄, 0.98 g/ℓ 시트르산나트륨; 12.5 g/ℓ 2칼륨 수소 포스페이트 3수화물, 6.25g/ℓ 칼륨2수소 포스페이트, 6.2 g/ℓ Tastone-154 효모 추출물, 0.083 g/ℓ 제2철 시트르산암모늄을 포함하는 6.0 ℓ 성장 배지, 및 2 g/ℓ 염화칼슘 2수화물, 2.2 g/ℓ 황산아연 7수화물, 0.5 g/ℓ 황산망간 1수화물, 1 g/ℓ 황산구리 6수화물, 0.1 g/ℓ 몰리브덴산암모늄 4수화물 및 0.02 g/ℓ 사붕산나트륨 12수화물을 함유하는 8.3 ㎖/ℓ의 미 량 원소 용액을 30의 온도가 되도록하였다. 이 발효기에 목적하는 케토리덕타제 유전자를 갖는 플라즈미드를 포함하고 실시예 3에 기술한 바와 같이 진탕 플라스크에서 출발 OD₆₀₀0.5 내지 2까지 성장시킨 이.콜라이 W3110의 배양물의 후기 지수 배양물을 접종하였다. 발효기를 500∼1500 rpm으로 교반하고 발효 베슬에 공기를 1.0∼15.0 ℓ/분으로 공급하여 용존 산소 수준을 30 포화% 이상으로 유지시켰다. 배양물의 pH는 20% v/v 수산화암모늄을 부가하여 7.0으로 제어하였다. 배양물의 성장은 500 g/ℓ 세렐로스, 12 g/ℓ 염화암모늄 및 10.4 g/ℓ 황산마그네슘 7수산화물을 함유하는 공급 용액을 부가하여 유지시켰다. 배양물 OD₆₀₀가 50에 도달한 후, 케토리덕타제의 발현을 최종 농도 1 mM로 이소프로필-b-D-티오갈락토시드(IPTG)를 부가하여 유도시켰다. 배양물을 추가 14시간 동안 성장시켰다. 이후 배양물을 4℃로 냉각시키고 회수 전까지 4℃로 유지시켰다. 세포를 4℃에서 Sorval RC12BP 원심분리기에서 40분간 5000 G로 원심분리하여 회수하였다. 회수된 세포를 다음의 후속 회수 과정에 직접 사용하거나 또는 사용전까지 4℃에 보관하였다.

4 ℃에서 세포 펠렛을 습윤 세포 페이스트의 각 부피에 대해 2 부피의 100 mM 트리에탄올아민(염화물) 완충액, pH 6.8에 재현탁시켰다. 세포내 케토리덕타제는 12000 psig의 압력을 이용하여 2단계 균질화 밸브 어샘플리로 피팅된 균질기를 통해 현탁물을 통과시켜 세포로부터 방출시켰다. 세포 균질물을 파괴직후 4℃로 냉각시켰다. 10% w/v 폴리에틸렌이민, pH 7.2을 최종 농도 0.5% w/v로 용해물에 부가하고 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁물은 30분간 표준 실험실 원신분리기에 5000 G에서 원심분리하여 투명하게 하였다. 투명한 상등액을 옮기고 분자량 컷오프 30 Kd인 셀룰로스 한외여과막을 이용하여 10배 농축시켰다. 최종 농축물은 얕은 용기에 분배하고, -20℃에서 동결시키고 분말로 동결건조시켰다. 케토리덕타제 분말을 -80℃에 보관하였다.

이 실시예는 실제 가능한 규모의 과정으로 케토리덕타제 분말을 제조하는 것에 대해 설명하는 것이다.

본 출원에서 인용하는 모든 출판물, 특허, 특허 출원서는 각각의 개별 출판물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참조 문헌으로 포함시키는 것으로 나타낸 정도로 모든 목적을 위해 전체로 참조하여 본 발명에 포함시킨다.

다양한 특정 구체예를 예시하고 설명하였지만, 본 발명의 범주 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화를 가할 수 있다는 것은 자명하다.

SEQUENCE LISTING <110> Giver, Lorraine Joan Newman, Lisa Marie Mundorff, Emily Huisman, Gjalt W. Jenne, Stephane J. Zhu, Jun Behrouzian, Behnaz Grate, John H. Lalonde, James <120> Compositions and Methods for Producing Stereoisomerically Pure Statins and Synthetic Intermediates Therefor <130> 376247-012WO <140> PCT/US2007/080125 <141> 2007-10-01 <150> US 60/848,951 <151> 2006-10-02 <160> 366 <210> 1 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 atgtcttttc accaacagtt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacacg ttggtataaa aatgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaaatcgt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagattt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttctgac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag tgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 ttacattccc cgtttgtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcgca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt ataaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc agaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacat caaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 2 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Arg Trp Tyr Lys Asn Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Ile Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Leu His Ser Pro Phe Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Ala 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Tyr Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Gln Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Ile Lys Ser Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Tyr Trp Asn Lys Leu Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys 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<210> 4 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Met Ser Asn Arg Leu Asp Gly Lys Val Ala Ile Ile Thr Gly Gly Thr 1 5 10 15 Leu Gly Ile Gly Leu Ala Ile Ala Thr Lys Phe Val Glu Glu Gly Ala 20 25 30 Lys Val Met Ile Thr Gly Arg His Ser Asp Val Gly Glu Lys Ala Ala 35 40 45 Lys Ser Val Gly Thr Pro Asp Gln Ile Gln Phe Phe Gln His Asp Ser 50 55 60 Ser Asp Glu Asp Gly Trp Thr Lys Leu Phe Asp Ala Thr Glu Lys Ala 65 70 75 80 Phe Gly Pro Val Ser Thr Leu Val Asn Asn Ala Gly Ile Ala Val Asn 85 90 95 Lys Ser Val Glu Glu Thr Thr Thr Ala Glu Trp Arg Lys Leu Leu Ala 100 105 110 Val Asn Leu Asp Gly Val Phe Phe Gly Thr Arg Leu Gly Ile Gln Arg 115 120 125 Met Lys Asn Lys Gly Leu Gly Ala Ser Ile Ile Asn Met Ser Ser Ile 130 135 140 Glu Gly Phe Val Gly Asp Pro Ser Leu Gly Ala Tyr Asn Ala Ser Lys 145 150 155 160 Gly Ala Val Arg Ile Met Ser Lys Ser Ala Ala Leu Asp Cys Ala Leu 165 170 175 Lys Asp Tyr Asp Val Arg Val Asn Thr Val His Pro Gly Tyr Ile Lys 180 185 190 Thr Pro Leu Val Asp Asp Leu Pro Gly Ala Glu Glu Ala Met Ser Gln 195 200 205 Arg Thr Lys Thr Pro Met Gly His Ile Gly Glu Pro Asn Asp Ile Ala 210 215 220 Tyr Ile Cys Val Tyr Leu Ala Ser Asn Glu Ser Lys Phe Ala Thr Gly 225 230 235 240 Ser Glu Phe Val Val Asp Gly Gly Tyr Thr Ala Gln 245 250 <210> 5 <211> 1050 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 atgaaagcca ttcagtacac tcgtatcggt gcggaaccag aactgactga aatcccgaag 60 ccggaaccgg gcccgggcga agtactgctg gaagtcacgg cagctggcgt gtgccattcc 120 gatgatttca ttatgtctct gccggaagaa cagtacacct acggcctgcc gctgaccctg 180 ggtcatgaag gtgctggtaa agttgccgca gttggcgaag gtgttgaagg gttggatatt 240 ggcaccaatg tggttgtgta cggcccatgg ggttgtggca actgttggca ttgcagtcag 300 ggcctggaga actattgctc ccgtgcgcag gaactgggta ttaacccgcc tggtctgggt 360 gctccggggg ctttggcaga atttatgatt gtcgactcac cacgtcattt ggtcccgatt 420 ggcgatttag accctgttaa aactgttccg ttgactgatg cgggcctgac cccataccat 480 gcaatcaaac gctccctgcc gaaactgcgc ggcggctctt atgcagtagt gatcggtacg 540 ggtggcctgg gccacgtggc tatccaactg ctgcgtcatt tatctgctgc aacggtgatc 600 gccttggacg tttctgccga taaactggaa ctggctacca aagtcggcgc acatgaagta 660 gtcctgtctg ataaagatgc agcggagaat gtgcgtaaaa ttactggtag ccaaggtgca 720 gctttggtgt tggattttgt gggctatcag cctaccattg acaccgccat ggcagtggcg 780 ggcgtgggct ctgacgtcac cattgttggt atcggtgatg gccaggcaca tgcgaaagtt 840 ggtttcttcc agagtcctta tgaggcatcg gttacggtac cttattgggg cgctcgtaat 900 gaactgatcg aattgatcga tctggcgcat gctggtattt tcgacattgc cgttgagacc 960 ttctctttgg ataatggtgc agaggcctat cgtcgcctgg ctgcgggcac actgtcaggc 1020 cgtgcggtag tcgtcccggg cctgtaatga 1050 <210> 6 <211> 349 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Met Lys Ala Ile Gln Tyr Thr Arg Ile Gly Ala Glu Pro Glu Leu Thr 1 5 10 15 Glu Ile Pro Lys Pro Glu Pro Gly Pro Gly Glu Val Leu Leu Glu Val 20 25 30 Thr Ala Ala Gly Val Cys His Ser Asp Asp Phe Ile Met Ser Leu Pro 35 40 45 Glu Glu Gln Tyr Thr Tyr Gly Leu Pro Leu Thr Leu Gly His Glu Gly 50 55 60 Ala Gly Lys Val Ala Ala Val Gly Glu Gly Val Glu Gly Leu Asp Ile 65 70 75 80 Gly Thr Asn Val Val Val Tyr Gly Pro Trp Gly Cys Gly Asn Cys Trp 85 90 95 His Cys Ser Gln Gly Leu Glu Asn Tyr Cys Ser Arg Ala Gln Glu Leu 100 105 110 Gly Ile Asn Pro Pro Gly Leu Gly Ala Pro Gly Ala Leu Ala Glu Phe 115 120 125 Met Ile Val Asp Ser Pro Arg His Leu Val Pro Ile Gly Asp Leu Asp 130 135 140 Pro Val Lys Thr Val Pro Leu Thr Asp Ala Gly Leu Thr Pro Tyr His 145 150 155 160 Ala Ile Lys Arg Ser Leu Pro Lys Leu Arg Gly Gly Ser Tyr Ala Val 165 170 175 Val Ile Gly Thr Gly Gly Leu Gly His Val Ala Ile Gln Leu Leu Arg 180 185 190 His Leu Ser Ala Ala Thr Val Ile Ala Leu Asp Val Ser Ala Asp Lys 195 200 205 Leu Glu Leu Ala Thr Lys Val Gly Ala His Glu Val Val Leu Ser Asp 210 215 220 Lys Asp Ala Ala Glu Asn Val Arg Lys Ile Thr Gly Ser Gln Gly Ala 225 230 235 240 Ala Leu Val Leu Asp Phe Val Gly Tyr Gln Pro Thr Ile Asp Thr Ala 245 250 255 Met Ala Val Ala Gly Val Gly Ser Asp Val Thr Ile Val Gly Ile Gly 260 265 270 Asp Gly Gln Ala His Ala Lys Val Gly Phe Phe Gln Ser Pro Tyr Glu 275 280 285 Ala Ser Val Thr Val Pro Tyr Trp Gly Ala Arg Asn Glu Leu Ile Glu 290 295 300 Leu Ile Asp Leu Ala His Ala Gly Ile Phe Asp Ile Ala Val Glu Thr 305 310 315 320 Phe Ser Leu Asp Asn Gly Ala Glu Ala Tyr Arg Arg Leu Ala Ala Gly 325 330 335 Thr Leu Ser Gly Arg Ala Val Val Val Pro Gly Leu 340 345 <210> 7 <211> 1050 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 atgaccacgg aaaaaaccgt agtgttcgtg tcaggcgcga ccggttttat tgctctgcac 60 gtggtagatg acctgctgaa aactggttac aaagtaattg gttccggtcg ttctcaggaa 120 aaaaatgacg gtttgctgaa gaagttcaag tccaacccga atctgagcat ggaaattgtg 180 gaagatattg cggcaccaaa cgccttcgat aaagtattcc agaaacatgg taaagaaatt 240 aaagtggtcc tgcatatcgc gtccccggtc catttcaaca ctaccgattt cgaaaaagac 300 ttactgatcc cggcggtaaa cggtaccaaa tctattttgg aagcaattaa gaactatgcc 360 gcagacaccg tggaaaaagt ggttattact tcatctgttg ccgcgttggc ctctccgggt 420 gatatgaaag ataccagctt cgtggttaac gaagaatcct ggaataaaga 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Phe Lys Ser Asn Pro Asn Leu Ser Met Glu Ile Val Glu Asp Ile Ala 50 55 60 Ala Pro Asn Ala Phe Asp Lys Val Phe Gln Lys His Gly Lys Glu Ile 65 70 75 80 Lys Val Val Leu His Ile Ala Ser Pro Val His Phe Asn Thr Thr Asp 85 90 95 Phe Glu Lys Asp Leu Leu Ile Pro Ala Val Asn Gly Thr Lys Ser Ile 100 105 110 Leu Glu Ala Ile Lys Asn Tyr Ala Ala Asp Thr Val Glu Lys Val Val 115 120 125 Ile Thr Ser Ser Val Ala Ala Leu Ala Ser Pro Gly Asp Met Lys Asp 130 135 140 Thr Ser Phe Val Val Asn Glu Glu Ser Trp Asn Lys Asp Thr Trp Glu 145 150 155 160 Ser Cys Gln Ala Asn Ala Val Ser Ala Tyr Cys Gly Ser Lys Lys Phe 165 170 175 Ala Glu Lys Thr Ala Trp Asp Phe Leu Glu Glu Asn Gln Ser Ser Ile 180 185 190 Lys Phe Thr Leu Ser Thr Ile Asn Pro Gly Phe Val Phe Gly Pro Gln 195 200 205 Leu Phe Ala Asp Ser Leu Arg Asn Gly Ile Asn Ser Ser Ser Ala Ile 210 215 220 Ile Ala Asn Leu Val Ser Tyr Lys Leu Gly Asp Asn Phe Tyr Asn Tyr 225 230 235 240 Ser Gly Pro Phe Ile Asp Val Arg Asp Val Ser Lys Ala His Leu Leu 245 250 255 Ala Phe 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cgtggacatc 420 gataccaaag agtggaattt tattaaaacc tgggaactga tgcaggaatt gccgaaaact 480 ggtaagacca aagccgtcgg tgtgtccaat ttttccatca acaatatcaa agaactgctg 540 gaatcgccaa ataacaaggt cgttccagca accaatcaga tcgagattca tccgttgctg 600 ccgcaggatg aattaatcgc cttttgtaaa gaaaaaggca ttgtggtcga agcatatagc 660 ccattcggct ccgctaacgc cccgctgctg aaagaacagg cgattatcga tatggccaaa 720 aagcacggcg tcgaaccggc gcaactgatt atcagctggt cgattcagcg cggttatgtg 780 gtattggcca agtccgtaaa tccggagcgt atcgtgtcga actttaagat ttttaccctg 840 ccagaggatg atttcaaaac catctctaac ctgagcaaag tgcacggtac caaacgtgtc 900 gttgacatga aatggggctc atttccgatt tttcaataat ga 942 <210> 10 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Met Pro Ala Thr Leu Lys Asn Ser Ser Ala Thr Leu Lys Leu Asn Thr 1 5 10 15 Gly Ala Ser Ile Pro Val Leu Gly Phe Gly Thr Trp Arg Ser Val Asp 20 25 30 Asn Asn Gly Tyr His Ser Val Ile Ala Ala Leu Lys Ala Gly Tyr Arg 35 40 45 His Ile Asp Ala Ala Ala Ile Tyr Leu Asn Glu Glu Glu Val 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tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtg 936 <210> 38 <211> 312 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Arg Trp Tyr Lys Ser Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Ile Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Leu His Ser Pro Phe Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Ala 145 150 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cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacat caaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aggccccagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 72 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 72 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Asn Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Ile Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Leu His Ser Pro Phe Val Ser Lys 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attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 ttacattccc cgtttgtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt ataaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc agaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacatcaaa gaattgagcg aaaaatacaa caaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 122 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 122 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Lys Trp Tyr Lys Asn Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe 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gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt ataaattctg ccaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc agaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa caaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgatctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 124 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 124 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Lys Trp Tyr Lys Asn Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Ile Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu 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120 agtctggttg aacaaatcgt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagattt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttctgac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag tgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgtttgtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaataccg caaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 210 <211> 313 <212> PRT <213> 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300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc ggaagaaaac cacgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggcctggaa catgaaccgc tgcgcctgtg gtggaataaa 900 cagtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtgtaat ga 942 <210> 356 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 356 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Trp Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Thr Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Ser Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Trp Trp Asn Lys Gln Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys Val 305 310 <210> 357 <211> 943 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 357 atgtcttttc accaacagtt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacagc gtggtataaa cccgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaaatcgt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagtggt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttctgac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag tgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgctg ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaatccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggcctggaa catgaaccgc tgcgcctgtg gtggaataaa 900 cagtatggca aatataacta cgccgcccca gaaagtgtaa tga 943 <210> 358 <211> 314 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 358 Met Ser Phe His Gln Gln Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Ile Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Trp Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Leu Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Ser Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Trp Trp Asn Lys Gln Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Pro Glu Ser Val Met 305 310 <210> 359 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 359 atgtcttttc accaagaatt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacagc gtggtataaa cccgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaattagt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagtggt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttatcac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag cgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgcta ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaaaccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgta ctggaataaa 900 gagtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtataat ga 942 <210> 360 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 360 Met Ser Phe His Gln Glu Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Leu Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Trp Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Ile Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Thr Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Tyr Trp Asn Lys Glu Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys Val 305 310 <210> 361 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 361 atgtcttttc accaagaatt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacagc gtggtataaa cccgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaattagt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagattt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttatcac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag cgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgcta ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaaaccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgtg gtggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtataat ga 942 <210> 362 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 362 Met Ser Phe His Gln Glu Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Leu Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Ile Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Ile Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Thr Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Trp Trp Asn Lys Leu Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys Val 305 310 <210> 363 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 363 atgtcttttc accaagaatt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacagc gtggtataaa cccgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaattagt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagtggt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttatcac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag cgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgcta ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaaaccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgtg gtggaataaa 900 ttgtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtataat ga 942 <210> 364 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 364 Met Ser Phe His Gln Glu Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Leu Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Trp Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Ile Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Thr Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Trp Trp Asn Lys Leu Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys Val 305 310 <210> 365 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 365 atgtcttttc accaagaatt tttcacgctg aacaacggca ataaaatccc ggcgattgcc 60 atcatcggca ctggtacagc gtggtataaa cccgaagaaa ctgacgcgac cttctccaat 120 agtctggttg aacaattagt gtatgcgttg aaactgccgg ggattatcca catcgacgcc 180 gcggagtggt atcgcaccta cccggaagtg ggtaaagcac tgtccctgac cgaaaagcct 240 cgtaacgcga tttttatcac ggataaatat tctccgcaga ttaaaatgag cgactcccct 300 gcggacggtc tggatttagc attgaagaaa atgggtacag attatgttga tttatatctg 360 attcattccc cgttagtttc gaaggaagtg aatggcttaa gcttagaaga ggcttggaaa 420 gatatggagc agttatacaa aagtggtaaa gctaaaaaca tcggggtttc caatttcaca 480 gtggaagacc tgcaacgtat cctgaaagtc gctgaagtta aacctcaggt caaccagatt 540 gagttctctc cgttcctgca aaaccaaaca ccaggcattt gcaaattctg tcaggagcac 600 gatatcctgg tggaagcata ttctccgcta ggcccgctgc ggaagaaaac cgcgcaggat 660 gacagccaac cattttttga gtacgtcaaa gaattgagcg aaaaatacaa taaaaccgag 720 gcccagatca tcctgcgctg ggtcactaaa cgcggtgtgc tgccagttac cacctcttca 780 aagcctcagc gcattagcga tgctcagaac ctgttttcct tcgacctgac agcggaagag 840 gttgataaaa tcacggagct gggtctggaa catgaaccgc tgcgcctgtg gtggaataaa 900 cagtatggca aatataacta cgccgcccag aaagtataat ga 942 <210> 366 <211> 313 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 366 Met Ser Phe His Gln Glu Phe Phe Thr Leu Asn Asn Gly Asn Lys Ile 1 5 10 15 Pro Ala Ile Ala Ile Ile Gly Thr Gly Thr Ala Trp Tyr Lys Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Ala Thr Phe Ser Asn Ser Leu Val Glu Gln Leu Val Tyr 35 40 45 Ala Leu Lys Leu Pro Gly Ile Ile His Ile Asp Ala Ala Glu Trp Tyr 50 55 60 Arg Thr Tyr Pro Glu Val Gly Lys Ala Leu Ser Leu Thr Glu Lys Pro 65 70 75 80 Arg Asn Ala Ile Phe Ile Thr Asp Lys Tyr Ser Pro Gln Ile Lys Met 85 90 95 Ser Asp Ser Pro Ala Asp Gly Leu Asp Leu Ala Leu Lys Lys Met Gly 100 105 110 Thr Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Ser Pro Leu Val Ser Lys 115 120 125 Glu Val Asn Gly Leu Ser Leu Glu Glu Ala Trp Lys Asp Met Glu Gln 130 135 140 Leu Tyr Lys Ser Gly Lys Ala Lys Asn Ile Gly Val Ser Asn Phe Thr 145 150 155 160 Val Glu Asp Leu Gln Arg Ile Leu Lys Val Ala Glu Val Lys Pro Gln 165 170 175 Val Asn Gln Ile Glu Phe Ser Pro Phe Leu Gln Asn Gln Thr Pro Gly 180 185 190 Ile Cys Lys Phe Cys Gln Glu His Asp Ile Leu Val Glu Ala Tyr Ser 195 200 205 Pro Leu Gly Pro Leu Arg Lys Lys Thr Ala Gln Asp Asp Ser Gln Pro 210 215 220 Phe Phe Glu Tyr Val Lys Glu Leu Ser Glu Lys Tyr Asn Lys Thr Glu 225 230 235 240 Ala Gln Ile Ile Leu Arg Trp Val Thr Lys Arg Gly Val Leu Pro Val 245 250 255 Thr Thr Ser Ser Lys Pro Gln Arg Ile Ser Asp Ala Gln Asn Leu Phe 260 265 270 Ser Phe Asp Leu Thr Ala Glu Glu Val Asp Lys Ile Thr Glu Leu Gly 275 280 285 Leu Glu His Glu Pro Leu Arg Leu Trp Trp Asn Lys Gln Tyr Gly Lys 290 295 300 Tyr Asn Tyr Ala Ala Gln Lys Val 305 310

Claims

5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 3-옥소 기를 입체 이성질체 선택적으로 환원시켜 상응하는 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 에스테르를 생성시킬 수 있고, 서열 번호 2의 야생형 케토리덕타제 효소와 비교하여 개선된 특성을 갖는 사카로마이세스 세레비지아(Saccharomyces cerevisiae)의 야생형 케토리덕타제 효소로부터 유래된 케토리덕타제 효소.
제1항에 있어서, 개선된 특성은 케토리덕타제 비활성(specific activity)의 증가인 케토리덕타제 효소.
제2항에 있어서, 야생형 케토리덕타제 효소의 케토리덕타제 비활성에 비하여 약 1.5∼300배 이상 높은 케토리덕타제 비활성을 갖는 케토리덕타제 효소.
제1항에 있어서, 개선된 특성은 증가된 열안정성인 케토리덕타제 효소.
제1항에 있어서, 서열 번호 2와 비교하여 63번 위치에 방향족 아미노산을 포함하는 케토리덕타제 효소.
제5항에 있어서, 방향족 아미노산은 트립토판인 케토리덕타제 효소.
제1항에 있어서, 서열 번호 2와 서열 동일성이 약 95% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 케토리덕타제 효소.
제1항에 있어서, (a) 서열 번호 2와 서열 동일성이 90% 이상이고, (b) 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 케토리덕타제 효소:

X⁶은 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁷은 지방족 또는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X³¹은 히드록실 함유 아미노산 또는 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁶은 소형 아미노산 잔기인 특징;

X⁴⁸은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X⁶³은 소수성 또는 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X⁶⁵는 히드록실 함유 아미노산 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X⁸⁶은 지방족 또는 소수성 아미노산 잔기인 특징;

X¹²⁵는 지방족 또는 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁵²는 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁰은 히드록실 함유 아미노산 또는 소형 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁶⁵는 극성 또는 산성 아미노산 잔기인 특징;

X¹⁹⁴는 방향족 아미노산 또는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²¹⁸은 히드록실 함유 아미노산 잔기인 특징;

X²³⁴는 극성 친수성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁴⁸은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁵⁰은 염기성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁶³은 산성 또는 극성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁰은 산성 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁶은 지방족 아미노산 잔기인 특징;

X²⁹⁷은 방향족 아미노산 잔기인 특징;

X³⁰¹은 지방족 또는 히드록실 함유 또는 산성 또는 친수성 또는 염기성 아미노산 잔기인 특징; 및

X³⁰⁷은 방향족, 극성 또는 히드록실 함유 아미노산 잔기인 특징.
제8항에 있어서, X⁶³은 방향족 아미노산 잔기인 케토리덕타제 효소.
제8항에 있어서, 하기 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 케토리덕타제 효소:

X⁶은 E인 돌연변이;

X²⁷은 A 또는 K인 돌연변이;

X³¹은 S 또는 P인 돌연변이;

X³⁶은 V인 돌연변이;

X⁴⁸은 H인 돌연변이;

X⁶³은 W인 돌연변이;

X⁶⁵는 G 또는 S인 돌연변이;

X⁸⁶은 I인 돌연변이;

X¹²⁵는 L인 돌연변이;

X¹⁵²는 R인 돌연변이;

X¹⁶⁰은 T 또는 S인 돌연변이;

X¹⁶⁵는 E인 돌연변이;

X¹⁹⁴는 C인 돌연변이;

X²¹⁴는 R 또는 H인 돌연변이;

X²¹⁸은 T인 돌연변이;

X²³⁴는 Q인 돌연변이;

X²⁴⁸은 I인 돌연변이;

X²⁵⁰은 R인 돌연변이;

X²⁶³은 E인 돌연변이;

X²⁹⁰은 V인 돌연변이;

X²⁹⁶은 I인 돌연변이;

X²⁹⁷은 F 또는 W인 돌연변이;

X³⁰¹은 R, K, A, V, S, T, Y, D, E, P 또는 Q인 돌연변이; 및

X³⁰⁷은 H, N 또는 S인 돌연변이.
제1항에 있어서, 하기 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 케토리덕타제 효소:

X⁶은 E인 돌연변이;

X³¹은 P인 돌연변이;

X⁴⁴는 D인 돌연변이;

X⁴⁶은 L인 돌연변이;

X⁵⁵는 V인 돌연변이;

X⁵⁶은 V인 돌연변이;

X⁶⁰은 T인 돌연변이;

X⁶³은 V인 돌연변이;

X⁷⁶은 M인 돌연변이;

X¹⁰³은 S인 돌연변이;

X¹⁰⁶은 I인 돌연변이;

X¹¹⁴는 G인 돌연변이;

X¹²¹은 I 또는 M인 돌연변이;

X¹⁴⁴는 R인 돌연변이;

X¹⁴⁸는 T인 돌연변이;

X¹⁵⁸은 H인 돌연변이;

X¹⁶⁰은 S인 돌연변이;

X¹⁶⁵는 E인 돌연변이;

X²¹⁴는 R 또는 H인 돌연변이;

X²²³은 R 또는 G인 돌연변이;

X²³⁴는 Q인 돌연변이;

X²³⁷은 N, G 또는 Q인 돌연변이;

X²³⁹는 T인 돌연변이;

X²⁵³은 A인 돌연변이; 및

X²⁶³은 E인 돌연변이.
제11항에 있어서, 하기 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 케토리덕타제 효소:

X⁴⁴는 D인 돌연변이;

X⁴⁶은 L인 돌연변이;

X⁵⁵는 V인 돌연변이;

X⁵⁶은 V인 돌연변이;

X⁶⁰은 T인 돌연변이;

X⁶³은 V인 돌연변이;

X⁷⁶은 M인 돌연변이;

X¹⁰³은 S인 돌연변이;

X¹⁰⁶은 I인 돌연변이;

X¹¹⁴는 G인 돌연변이;

X¹²¹은 I 또는 M인 돌연변이;

X¹⁴⁴는 R인 돌연변이;

X¹⁴⁸은 T인 돌연변이;

X¹⁵⁸은 H인 돌연변이;

X²²³은 R 또는 G인 돌연변이;

X²³⁴는 Q인 돌연변이;

X²³⁷은 N, G, R 또는 Q인 돌연변이;

X²³⁹은 T인 돌연변이; 및

X²⁵³은 A인 돌연변이.
제1항에 있어서, 하기 서열 번호로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 케토리덕타제 효소: 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364 및 366.
제1항에 따른 케토리덕타제 효소를 코딩하는 서열, 또는 제1항에 따른 케토리덕타제 효소를 코딩하는 서열과 고도의 엄격 조건하에서 혼성화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
제14항에 있어서, 하기 서열 번호로부터 선택된 폴리뉴클레오티드: 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363 및 365.
숙주 세포에서 발현시키기 위해 적합한 제어 서열에 작동적으로 연결된 제14 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 시스템.
제16항의 발현 시스템을 포함하는 숙주 세포.
제17항에 있어서, 이.콜라이(E.coli)인 숙주 세포.
제17항에 있어서, 발현 벡터에 포함된 코돈이 상기 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화된 숙주 세포.
3-옥소 기를 3-히드록시 기로 환원시키는데 적합한 조건 하에서 제1항에 따른 케토리덕타제를 이용하여 하기 화학식 Ia에 따른 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물의 거울상 이성질체를 입체 이성질체 선택적으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IIa에 따른 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물의 제조 방법:

[화학식 IIa]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이며, R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선 택된다);

[화학식 Ia]

(상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 IIa에서 정의한 바와 같다).
제20항에 있어서, 반응 혼합물로부터 화학식 IIa에 따른 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물을 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물은 실질적으로 순수한 화학식 Ia의 거울상 이성질체로 존재하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 케토리덕타제 효소를 발현하는 전체 세포, 또는 이러한 세포의 추출물 또는 용해물을 사용하는 수행하는 방법.
제20항에 있어서, 케토리덕타제는 단리 및/또는 정제시키고, 거울상 이성질체 선택적인 환원 반응은 케토리덕타제를 위한 보조인자 및 선택적으로 상기 보조인자를 위한 재생 시스템의 존재하에서 수행하는 방법.
제20항에 있어서, 약 15℃∼약 75℃의 온도 범위에서 수행하는 방법.
제20항에 있어서, 약 pH 5∼pH 8의 pH 범위에서 수행하는 방법.
제20항에 있어서, 화학식 Ia의 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물 대 케토리덕타제 효소의 중량비는 약 10:1∼200:1의 범위인 방법.
제20항에 있어서, X는 클로로, 시아노 및 히드록실로부터 선택되고, R¹은 저급 알카닐 또는 t-부틸인 방법.
제20항에 있어서, 보조인자 및 선택적으로 보조인자 재생 시스템의 존재하에서 수행하는 방법.
제29항에 있어서, 보조인자는 NADH 및/또는 NADPH이고, 보조인자 대 케토리덕타제 효소의 중량비는 약 10:1∼100:1의 범위인 방법.
제29항에 있어서, 보조인자 재생 시스템은 글루코스 디히드로게나제 및 글루코스; 포르메이트 디히드로게나제 및 포르메이트; 또는 이소프로판올 및 2차 알콜 디히드로게나제를 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 2차 알콜 디히드로게나제는 케토리덕타제인 방법.
제20항에 있어서, 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물의 제조물은 실질적으로 순수한 syn 부분입체 이성질체로 존재하는 것인 방법.
제20항의 방법에 의해 제조된 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물.
제1항에 따른 케토리덕타제 효소, 상기 케토리덕타제 효소를 위한 보조인자 및 하기 화학식 Ia에 따른 기질을 포함하는 반응 혼합물:

[화학식 Ia]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이고, R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다).
제1항에 따른 케토리덕타제 효소, 상기 케토리덕타제 효소를 위한 보조인자 및 하기 화학식 IIa에 따른 기질을 포함하는 반응 혼합물:

[화학식 IIa]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이며, R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다).
제35항 또는 제36항에 있어서, 화학식 Ia 또는 IIa의 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물 대 케토리덕타제 효소의 중량비는 약 10:1∼200:1의 범위인 혼합물.
제35항 또는 제36항에 있어서, X는 클로로, 시아노 및 히드록실로부터 선택되고, R¹은 저급 알카닐 또는 t-부틸인 혼합물.
제35항 또는 제36항에 있어서, 보조인자는 NADH 및/또는 NADPH이고, 보조인자 대 케토리덕타제 효소의 중량비는 약 10:1∼100:1의 범위인 혼합물.
제35항 또는 제36항에 있어서, 보조인자 재생 시스템을 더 포함하는 혼합물.
제40항에 있어서, 보조인자 재생 시스템은 글루코스 디히드로게나제 및 글루코스; 포르메이트 디히드로게나제 및 포르메이트; 또는 이소프로판올 및 2차 알콜 디히드로게나제를 포함하는 혼합물.
제41항에 있어서, 2차 알콜 디히드로게나제는 케토리덕타제인 혼합물.
하기 화학식 IIa에 따른 화합물을 생성하기 위한 하기 화학식 Ia에 따른 화합물의 거울상 이성질체 선택적 환원을 한 단계로서 포함하는 스타틴 화합물의 합성 방법에 있어서, 제1항에 따른 케토리덕타제 효소를 사용하여 화합물 IIa로 화합물 Ia의 거울상 이성질체 선택적 환원을 수행하는 단계를 포함하는 것을 개선점으로 하는 방법:

[화학식 Ia]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이며, R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다);

[화학식 IIa]

(상기 식에서, X 및 R¹은 화학식 Ia에 대해 정의한 바와 같다).
제43항에 있어서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로부터 선택되는 것인 방법.
하기 화학식 IIIa에 따른 보호된 syn 3,5-디히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물을 제조하는 방법으로서,

(i) 3-옥소 기를 3-히드록시 기로 환원시키기에 적합한 조건하에서 제1항에 따른 케토리덕타제 효소를 사용하여 하기 화학식 Ia의 5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 거울상 이성질체를 입체 이성질체 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 IIa에 따른 syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성하는 단계; 및

(ii) syn 3,5-디히드록시헥사노에이트 화합물의 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 IIIa에 따른 보호된 syn 3,5-디히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성하는 단계

를 포함하는 방법:

[화학식 IIIa]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이며;

R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택되고;

각각의 R²는 보호기이거나, 또는 대안적으로, R² 기들은 함께 화학식 -CR³R⁴-의 알킬렌 가교, 또는 -BR⁵-의 보로네이트를 형성할 수 있고, 여기서 R³ 및 R⁴는 각각 상호 독립적으로, 수소, (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로 R³ 및 R⁴는 함께 (C₄-C₁₀) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, R⁵는 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다);

[화학식 Ia]

(상기 식에서, X는 할로, 시아노 및 -OR⁶로부터 선택되고, 여기서 R⁶은 수소 또는 보호기이고, R¹은 (C₁-C₁₂) 알킬, (C₆-C₁₀) 아릴 및 (C₇-C₁₂) 아릴알킬로부터 선택된다);

[화학식 IIa]

(상기 식에서, X 및 R¹은화학식 Ia에 대해 정의한 바와 같다).
제45항에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 메틸인 방법.
제45항에 있어서, X는 클로로, 시아노 및 히드록시로부터 선택되는 것인 방법.
제45항에 있어서, R¹은 저급 알카닐인 방법.
제48항에 있어서, R¹은 t-부틸인 방법.
제47항에 있어서, X는 클로로인 방법.
제47항에 있어서, X는 시아노인 방법.
제47항에 있어서, X는 히드록시인 방법.
제45항의 방법에 의해 제조된 보호된 syn 3,5-디히드록시-3-옥소헥사노에이트 화합물.