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KR20090033904A - 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 제제 - Google Patents

벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 제제 Download PDF

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KR20090033904A
KR20090033904A KR1020097003547A KR20097003547A KR20090033904A KR 20090033904 A KR20090033904 A KR 20090033904A KR 1020097003547 A KR1020097003547 A KR 1020097003547A KR 20097003547 A KR20097003547 A KR 20097003547A KR 20090033904 A KR20090033904 A KR 20090033904A
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KR
South Korea
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formulation
mixture
compound
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020097003547A
Other languages
English (en)
Inventor
아마드 하샤시
신 리치
캉웬 린
펭 쉔
아우구스투스 오카마페
람푸르나 굴라팔리
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090033904A publication Critical patent/KR20090033904A/ko
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Abstract

본 발명에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물; 및 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분을 포함하는 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 제제는 액체이다. 다른 실시양태에서, 제제는 고체이다. 또한, 상기 제제의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112009010689647-PCT00035
벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르, 액체 제제, 고체 제제

Description

벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 제제 {FORMULATIONS FOR BENZIMIDAZOLYL PYRIDYL ETHERS}
본 발명은 일반적으로 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원의 개시내용은, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민, 그의 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 호변이성질체의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 포함하는 투여 제제, 및 상기 제제의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
암의 발병에 있어 키나제의 관여는 공지되어 있다. 예를 들어, 종양형성과 관련되는 것으로 공지된 키나제는 Raf 세린/트레오닌 키나제 및 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 포함한다. 이들 두 가지 유형의 키나제 모두 궁극적으로 전사 인자를 인산화하는 신호 전달 경로의 일부가 된다. 이 경로에서, Raf 키나제는 증식, 분화, 생존, 종양발생 전환 및 세포자멸 등의 많은 세포 기능에 영향을 주고 이를 조절하는 Ras/미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 모듈의 일부가 된다.
여러 Raf 키나제 억제제가 시험관내 및/또는 생체내 분석에서 종양 세포 증식을 억제하는 데 있어 효능을 나타내는 것으로 기재되었다 (예를 들어, 미국 특허 제6,391,636호, 동 제6,358,932호, 동 제6,037,136호, 동 제5,717,100호, 동 제6,458,813호, 동 제6,204,467호 및 동 제6,268,391호 참조). 다른 특허 및 특허출원에, 백혈병 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,391호 및 동 제6,204,467호, 및 미국 특허출원 공개 제20020137774호; 동 제20020082192호; 동 제20010016194호; 및 동 제20010006975호 참조), 또는 유방암 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,358,932호; 동 제5,717,100호; 동 제6,458,813호; 동 제6,268,391호; 및 동 제6,204,467호, 및 미국 특허출원 공개 제20010014679호 참조)가 시사되어 있다. 초기 임상 시험에서, B-Raf를 또한 억제하는 Raf-1 키나제의 억제제가 암 치료 요법에서의 치료제로서 가능성을 나타내었다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 5:2243-2248 (2002)]; [Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)]).
혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 등의 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 성숙 조직의 발달성 세포 성장 및 분화, 개형(remodeling) 및 재생성을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다 (문헌 [Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 729:895-898 (1995)]; [van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 (1994)]). VEGF 및 VEGF 하위군(subfamily)의 구성원은 혈관 투과능 및 내피 세포 이동 및 증식을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 혈관신생 및 혈관형성을 유도할 수 있다 (문헌 [Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997)]; [Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989)]; [Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478 (1989)]; [Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989)]; [Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801-3806 (1989)]).
혈관신생은 조직에서 새로운 혈관이 형성되는 과정이며, 암 세포 성장에 있어 결정적으로 중요하다. 암에서, 암 세포소(cell nest)가 대략 1 내지 2 mm 직경의 특정 크기에 도달하면, 확산이 암 세포에 충분한 산소 및 영양소를 공급하기에는 불충분해짐에 따라 종양이 보다 크게 성장하기 위해서는 암 세포가 혈액 공급을 발달시켜야 한다. 따라서, 혈관신생에 관여되는 키나제의 억제에 의한 혈관신생의 억제는 암 세포의 성장을 정지시킬 것으로 예상된다.
혈관신생을 억제하고/거나, 종양의 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Ras, Raf, 돌연변이 B-Raf, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRβ, CSF-1R 등의 키나제를 억제하는 화합물의 한 가지 부류는 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르로서 공지된 화합물 부류이다. 각종 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 합성 및 사용 방법이 WO 2003/082272 및 WO 2005/032458, 및 미국 가출원 제60/712,539호 (2005년 8월 30일자로 출원됨); 동 제60/731,591호 (2005년 10월 27일자로 출원됨); 동 제60/774,684호 (2006년 2월 17일자로 출원됨); 및 동 제60/713,108호 (2005년 8월 30일자로 출원됨)에 개시되어 있으며, 모든 목적상 이들의 전체 개시내용이 본원에 참고로 도입된다. 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르에 의해 나타나는 우수한 생물학적 활성에도 불구하고, 생리적 pH에서의 이 부류의 화합물의 낮은 수 용해도로 인해 이들 화합물을 제제화하는 것에 대한 도전가치가 존재한다.
<발명의 요약>
일면에서, 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 제제 및 약제, 및 상기 제제 및 약제의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 제제는 특히 캡슐 및 정제 형태의 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 고체 및 액체 제제를 포함한다. 제제는 경구로 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 투여될 수 있다. 구현 제제는 제제화되지 않은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물에 비해 향상된 상기 화합물의 수 용해도 및 향상된 생체내 노출/약동학을 제공한다.
일면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물, 및 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분을 포함하는 제제를 제공한다.
Figure 112009010689647-PCT00001
예를 들어, 상기 성분은 친수성 용매와 친지질성 용매의 혼합물, 또는 친수성 용매, 친지질성 용매 및 유화제의 혼합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제제는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능 한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물, 친수성 용매, 친지질성 용매, 및 유화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 다른 실시양태에서, 제제는 고체 제제이다.
또다른 면에서, 본원에 기재된 제제는 캡슐 또는 정제 내에 함유될 수 있다. 다른 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 1 mg 내지 약 400 mg (경계값 포함)의 범위이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 또는 정제는 중합체 또는 젤라틴으로 코팅되거나, 또는 젤라틴 시쓰(sheath) 내에 캡슐화된다. 캡슐은 경질 외피 캡슐일 수 있고, 이는 밴드 밀봉된 헤드 구역 및 바디 구역을 추가로 가질 수 있다.
또다른 면에서는, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분과 조합 및/또는 혼합하여 제제를 형성하는 것을 포함하는 제제의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 화합물, 염 또는 혼합물 및 상기 성분을 산화방지제, 보존제, 감미제, 향미제, 착색제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 조합하여 제제를 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물, 염, 또는 혼합물, 및 상기 성분은, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 제제화 보조제를 사용하여 조합된다.
또한 일부 실시양태에서는, 본원에서 구현되는 바와 같은 제제를 포함하는 하나 이상의 캡슐 또는 정제를 포함하는 저장 용기를 포함하는 제약 포장 용기가 제공된다.
본 발명의 제제는 암 치료 및/또는 혈관신생의 억제를 필요로 하는 대상체의 상기 치료 및/또는 억제에서의 제약 제제 또는 약제로서 유용하다. 따라서, 또다른 면에서는, 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암 치료 및/또는 혈관신생 억제 방법이 제공된다. 암 치료 방법에 관한 일부 실시양태에서, 제제는 대상체의 혈장 내에 약 0.1 내지 약 10 ㎍/mL의 Cmax의 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 암 치료 방법의 다른 실시양태에서, 제제는 대상체의 혈장 내에 약 0.01 내지 약 10 mg*분/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 치료 방법에서, 제제는 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 그 이상으로 매일 또는 매주 투여된다. 암 치료 방법의 다른 실시양태에서, 치료되는 암은 방광암, 유방암, 뇌암, 암종, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 위암, 위장관 간질 종양, 신경아교종, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수증식 질병, 신경내분비암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 소세포 급성 골수성 백혈병, 육종, 및/또는 갑상선암이다.
벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 제제가 제공된다. 상기 제제는 MAPK 경로에서 중요한 키나제 효소인 RAF 키나제의 억제에 사용될 수 있다. 상기 제제는, 예를 들어 암 환자 및/또는 RAF 키나제의 억제제를 필요로 하는 환자의 치료에 유용하다.
하기 약어 및 정의가 본원 전반에 걸쳐 사용된다.
"흡착성 담체"는 액체 제제를 흡착 및/또는 흡수하는 데 사용되는, 통상적으로 고체인 물질을 지칭한다.
"API"는 활성 제약 성분의 약어이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 API는 화합물 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민을 지칭한다.
"AUC"는 시간에 따른 혈장 내 화합물 농도 그래프에서 곡선 하부의 면적의 약어이다.
"BCS"는 약물 물질을 그의 수 용해도 및 장관 투과도를 기준으로 하여 분류하기 위한 과학적 체제인 생물약제학적 분류 체계(Biopharmaceutics Classification System)의 약어이다. 예를 들어, 문헌 [Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000]; 및 [Amidon, G. L., H. Lennerna, V. P. Shah, and J. R. Crison, Pharmaceutical Research, 72:413-420 (1995)]을 참조한다.
"셀룰로스"는 제약 제제에 사용되는 다양한 형태의 공지된 셀룰로스를 포함하며, 이는 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어, No. 2208, 2906, 2910), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 미세결정 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 미세결정 셀룰로스 형태로는, 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC 코포레이션(FMC Corporation; American Viscose Division, Avicel Sales; 미국 펜실바니아주 마르쿠스 후크 소재)으로부터 입수가능함)로서 시판되는 물질, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"Cmax"는 화합물이 투여된 대상체의 혈장, 조직, 또는 혈액 내에서 관찰된 화합물의 최대 농도를 지칭하는 약어이다. Cmax는 전형적으로 화합물을 대상체에게 투여한 후 수 분 내지 수 시간 내에 나타나고, 이는 화합물의 고유의 물리화학적 및 생물학적 특성에 따라 달라진다.
크로스카르멜로스 나트륨은 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스이다.
"크로스포비돈"은 실험적으로 측정된 평균 분자량이 전형적으로 1,000,000 초과인, 수 불용성인 1-비닐-2-피롤리디논의 가교 단독중합체이다.
"시클로덱스트린"은 6개 이상의 D-(+)-글루코피라노스 단위를 함유하는 시클릭 올리고당의 군을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "유화제"는, 에멀젼의 형성을 촉진시키는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "에멀젼"은 하나의 불혼화성 액체의 또다른 액체 중에서의 분산액을 지칭한다. "마이크로에멀젼"은 친지질성 액체, 친수성 액체, 및 1종 이상의 계면활성제의 투명한 등방성 액체 혼합물을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트의 약어이다.
"EtOH"는 에탄올의 약어이다.
본원에서 사용되는 "지방산"은, 특히 동물성 및 식물성 지방 및 오일에서 나타나는 1가 산의 대그룹 중의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 지방산은 탄소쇄의 한쪽 말단에 카르복실산이 존재하는 6개 내지 22개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이다.
본원에서 사용되는 "글리세리드"는, 하나 이상의 산과 글리세롤 사이에 형성된 에스테르를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 산은 지방산이다. 중쇄 글리세리드는 6개 내지 12개의 탄소 원자, 또는 일부 실시양태에서는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 중쇄 지방산의 글리세롤 에스테르이다. 중쇄 지방산으로는, 카프로산 (C6); 카프릴산 (C8), 카프르산 (C1O), 및 라우르산 (C12)이 포함된다. 장쇄 글리세리드는 12개 내지 22개의 탄소 원자, 또는 일부 실시양태에서는 12개 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르이다.
"HDPE"는 고밀도 폴리에틸렌의 약어이다.
"HGC"는 경질 젤라틴 캡슐의 약어이다.
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피의 약어이다.
"HPMC"는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 약어이다.
본원에서 사용되는 "친수성"은, 용이하게 물 중에 용해되거나 물을 용해시키는 물질을 지칭한다. "친수성 용매"는 용질을 용해시키거나 분산시키고, 그 자체가 또한 물 중에 용해되거나 물을 용해시키는 용매이다.
"LAH"는 수소화리튬알루미늄의 약어이다.
본원에서 사용되는 "지질"은, 수 불용성이지만 비극성 유기 용매 중에서는 가용성이며 촉감이 유성인, 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 및 트리글리세리드를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 유기 화합물의 군을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "친지질성"은, 용이하게 지질 중에 용해되거나 지질을 용해시키는 물질을 지칭한다. "친지질성 용매"는 용질을 용해시키거나 분산시키고, 그 자체가 지질 중에 용해되거나 지질을 용해시키는 용매이다.
"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광법의 약어이다.
"MeOH"는 메탄올의 약어이다.
"MPEG"는, 폴리에테르가 화학식 CH3O[CH2CH2O]nH를 갖고 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 메톡시폴리에틸렌 글리콜의 약어이다. 달리 지시되는 경우를 제외하고 본원에서 사용되는 MPEG는 약 100 내지 약 20,000 g/mol 이상의 평균 분자량을 가질 수 있다.
"MTBE"는 메틸-tert-부틸 에테르의 약어이다.
"NMR"은 핵 자기 공명의 약어이다.
"PEG"는 화학식 HO[CH2CH2O]nH를 갖고 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 폴리에테르 중합체인 폴리에틸렌글리콜의 약어이다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 100 g/mol 내지 약 1,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 1,000 g/mol 초과의 평균 분자량을 갖는다. 다른 실시양태에서, PEG는 약 1,000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
본원에서 사용되는 "인지질"은, 지방산, 포스페이트기, 및 간단한 유기 분자, 예를 들어 글리세롤을 주성분으로 하는 인 함유 지질을 지칭한다. 인지질은 또한 포스파티드로서 지칭될 수 있다.
"PEO"는 폴리옥시에틸렌의 약어이다. 달리 지시되는 경우를 제외하고 본원에서 사용되는 폴리옥시에틸렌은 20,000 g/mol 초과의 평균 분자량을 갖는 에틸렌 글리콜의 폴리에테르 중합체이다. 일부 실시양태에서, PEO의 평균 분자량은 20,000 초과 내지 300,000 g/mol 이하이다. PEO는 다른 중합체와의 공중합체 형태로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 포비돈은, 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 1-비닐-2-피롤리디논의 중합체이다. 일부 실시양태에서, 포비돈은 약 2,500 g/mol 내지 약 300,000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는다.
"RH"는 상대 습도의 약어이다.
"rt"는 실온의 약어이다.
"SEDDS"는 자체-에멀젼화 약물 전달 시스템의 약어이다.
"SMEDDS"는 자체-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템의 약어이다.
본원에서 사용되는 "소르비탄"은 탈수된 소르비톨을 지칭한다.
"전분"은 아밀라제 및 아밀로펙틴으로 구성된 복합 탄수화물을 지칭한다. "예비젤라틴화 전분"은 물의 존재 하에 과립의 전부 또는 일부를 파열시키기 위해 화학적으로 및/또는 기계적으로 가공되고, 이후에 건조된 전분이다. 예비젤라틴화 전분의 일부 유형은 이들의 특성이 압축성 및 유동성이 되도록 개질될 수 있다.
본원에서 사용되는 "당 지방산"은, 당 잔기가 부착된 지방산을 지칭한다.
"TBACl"은 tert-부틸암모늄 클로라이드의 약어이다.
"TFAA"는 트리플루오로아세트산의 약어이다.
"THF"는 테트라히드로푸란의 약어이다.
"TLC"는 박층 크로마토그래프의 약어이다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아의 염을 포함한다. 유기 염기의 염은, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민의 염을 포함한다. 무기 산의 염은, 예를 들어 염산, 붕화수소산, 질산, 황산, 및 인산의 염을 포함한다. 유기 산의 염은, 예를 들어 포름산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산의 염을 포함한다. 염기성 아미노산의 염은, 예를 들어 아르기닌, 리신, 및 오르니틴의 염을 포함한다. 산성 아미노산은, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 본원에서 구현되는 제제 및 방법의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물을 지칭한다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 본원에서 제공되는 암 치료 방법에 따라 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 특히 인간이지만, 이와 같이 제한되도록 의도되지는 않는다. 다른 적합한 동물의 예로는, 래트, 마우스, 원숭이, 도그, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "치료"는, 질환 또는 질병과 관련된 증상의 완화, 이들 증상의 추가 진행 또는 악화의 정지 또는 감속화, 또는 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 지칭한다. 예를 들어, 암의 경우에서, 성공적인 치료는 증상의 완화, 질병 진행의 정지 또는 감속화 (종양의 성장률 감소, 종양 성장의 정지, 종양 크기의 감소, 암의 부분적 또는 완전한 진정, 또는 증가된 생존율 또는 임상적 이득에 의해 측정됨)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "용매화물"은, 결정 형태의 화합물과 용매의 연합을 지칭한다. 용매 연합은 전형적으로 화합물의 합성, 결정화 및/또는 재결정화에서의 용매의 사용으로 인한 것이다.
본원에서 사용되는 "수화물"은, 결정 형태의 화합물과 물의 연합을 지칭한다. 물 연합은 전형적으로 화합물의 합성, 결정화 및/또는 재결정화에서의 물의 사용으로 인한 것이며, 이는 화합물의 흡습성에 기인할 수도 있다.
언급된 수치와 함께 본원에서 사용되는 "약"은, 언급된 수치의 ±10% 내의 값을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한 본원에서 사용되는 (영문에서) "a" 또는 "an"은 "하나 이상"을 지칭한다.
당업자는, 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 흡착성 담체, 중합체 담체, 추가의 성분과 같은 카테고리에 속하는 것으로, 또는 코팅 물질로서 하기에서 식별되는 일부 물질은 다른 카테고리의 일부로서 기재되지 않을지라도 하나 이상의 이들 카테고리에 포함될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스는 일부 실시양태에서는 중합체 담체이고/거나, 다른 실시양태에서는 캡슐 또는 정제용 코팅으로서 사용될 수 있다. 또다른 예로, 상표명 겔루시레(GELUCIRE) 44/14로 시판되는 화합물은 유화제 및 친지질성 용매 둘 다일 수 있다. 하나 초과의 카테고리에 속하지만 단지 하나의 카테고리에만 기재된 다른 이러한 물질은 당업자에 의해 용이하게 식별될 것이다.
일반적으로, 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 제제가 제공된다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 포함하는 제제, 및 상기 제제의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본원 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 화학식 I은, 하기 구조를 갖는 화합물 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민을 지칭한다.
<화학식 I>
Figure 112009010689647-PCT00002
당업자는, 화학식 I의 화합물이 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재할 수도 있고, 이러한 모든 용매화물 및 수화물은 화학식 I의 구조 및 화합물에 포함되는 것임을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 유기 화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 또한 이해하여야 한다. 본원 개시내용 내에서 도시된 화학 구조는 단지 하나의 가능한 호변이성질체 형태를 한번에 나타낸 것일 수 있으므로, 화학식 I의 화합물은 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함함을 이해하여야 한다. 예를 들어, 하나의 가능한 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 하기에 호변이성질체 Ia로서 나타내었다.
<호변이성질체 Ia>
Figure 112009010689647-PCT00003
당업자는 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체가 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재할 수도 있으며, 이들 또한 화학식 I의 구조 및/또는 화합물에 포함되는 것임을 인식하고 이해할 것이다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물, 및 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분을 포함하는 제제가 개시된다. 일부 실시양태에서, 상기 성분은 친수성 용매와 친지질성 용매의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 성분은 친수성 용매, 친지질성 용매, 및 유화제의 혼합물을 포함한다.
액체 제제
일면에서, 본원에서 구현되는 제제는 액체 제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원 개시내용의 친수성 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에탄올, 글리세린, 글리코푸롤, MPEG, N-메틸-2-피롤리돈, PEG, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 100 g/mol 내지 약 1,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, MPEG는 약 100 g/mol 내지 약 1,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 친수성 용매는 에탄올, PEG, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이다. 일부 이러한 실시양태에서, 에탄올은 제제의 총 중량을 기준으로 약 15% 이하의 농도로 존재한다. 다른 이러한 실시양태에서, PEG는 제제의 총 중량을 기준으로 약 90% 이하의 농도로 존재한다.
구현 제제에 사용하기에 적합한 친지질성 용매로는, 지방산, 예컨대 리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 팔미토스테아르산, 및 스테아르산 (이에 제한되지는 않음); 중쇄 글리세리드, 예컨대 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프릴산 및 카프르산 에스테르 (또한 중쇄 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로서 공지되어 있고, 미글리올(MIGLYOL)® 812, 라브라팍(LABRAFAC) CC®, 및 카프물(CAPMUL)® MCM 등의 상표명으로 시판됨) (이에 제한되지는 않음); (C12-C18 지방산의) 장쇄 글리세리드, 예컨대 옥수수유, 면실유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 및 대두유 (이에 제한되지는 않음); 지방산의 에틸 에스테르, 예컨대 에틸 리놀레에이트, 및 에틸 올레에이트; DL-α-토코페롤; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-라우레에이트 (이에 제한되지는 않음); 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 및 소르비탄 트리올레에이트 (이에 제한되지는 않음); 각종 글리세릴 에테르 및 지방산으로부터 형성된 폴리글리세릴 지방산 에스테르가 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 친지질성 용매는 올레산이다. 일부 실시양태에서는, 친지질성 용매를 사용하여 제조된 제제가 액체 제제일지라도 친지질성 용매는 실온에서 고체 또는 반고체이다. 에스테르화에 사용되는 폴리글리세롤의 예로는, 디글리세롤, 테트라글리세롤, 헥사글리세롤, 데카글리세롤, 데카글리세롤 등이 포함된다. 폴리글리세롤과 반응하는 지방산의 예로는, 올레산, 리놀레산, 스테아르산 등이 포함된다. 폴리글리세릴 지방산 에스테르의 예로는, 플루롤(PLUROL) 올레이크(OLEIQUE) CC 497 (폴리글리세릴 올레에이트; 가테포세 컴파니(Gattefosse Co.)), 플루롤 스테아리크(STEARIQUE) (폴리글리세릴 팔미토스테아레이트; 가테포세 컴파니), DGMO-C (디글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니(Nikkol Co.)), 테트라글린(TETRAGLYN) 1-0 (테트라글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니), 헥사글린(HEXAGLYN) 1-0 (헥사글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니), 헥사글린 5-0 (헥사글리세릴 펜타올레에이트; 니콜 컴파니), 데카글린(DECAGLYN) 5-0 (데카글리세릴 펜타올레에이트; 니콜 컴파니), 데카글린 10-0 (데카글리세릴 데카올레에이트; 니콜 컴파니) 등이 포함된다.
구현 제제에 사용하기에 적합한 유화제로는, 당 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 (이에 제한되지는 않음); 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥실 40 올레에이트 (이에 제한되지는 않음); C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르와 C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르의 혼합물 (라브라솔(LABRASOL)®, 겔루시레® 44/14, 겔루시레® 50/13, 라브라필(LABRAFIL)® M 1944 CS, 및 라브라필® M2125 CS 등의 상표명으로 시판됨); 폴리옥시에틸렌 피마자유 화합물, 예컨대 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 및 폴리옥실 60 수소화 피마자유 (각각 크레모포르(CREMOPHOR)® ELP, 크레모포르® RH 40, 및 크레모포르® RH 60 등의 상표명으로 시판됨) (이에 제한되지는 않음); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 및 폴리옥실 10 올레일 에테르 (이에 제한되지는 않음); DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (상표명 비타민(VITAMIN) E TPGS®로 시판되는 것일 수 있음); 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 수크로스 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 나트륨 라우릴 술페이트; 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 구현되는 액체 제제는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 산화방지제로는, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타비술파이트, 비타민 E, 비타민 E의 에스테르, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 보존제로는, 부틸파라벤, 칼슘 소르베이트, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 소르베이트, 소르브산, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 감미제로는, 아스파르탐, 글리시르리진 염, 모노암모늄 글리시르리지네이트, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 당, 수크랄로스, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 향미제로는, 시트르산, 멘톨, 박하유, 시트르산나트륨, 바닐린, 에틸 바닐린, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 착색제로는, FD&C 블루 #1, FD&C 블루 #2, FD&C 그린 #3, FD&C 레드 #3, FD&C 레드 #4, ED&C 옐로우 #5, FD&C 옐로우 #6, D&C 블루 #4, D&C 그린 #5, D&C 그린 #6, D&C 오렌지 #4, D&C 오렌지 #5, 산화철, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 액체 제제 중의 활성 제약 성분의 양은 의도된 용도에 따라 달라지고, 본원의 개시내용을 기초로 하여 임의의 특정 용도에 적절한 양을 결정하는 것은 충분히 당업자의 기술 범위 내에 있다. 본원에 개시된 액체 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 다른 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 친수성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 유화제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 친지질성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재한다.
액체 제제는 캡슐 내에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 외피 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 천연 풀룰란 캡슐, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 외피 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 내의, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 중합체 또는 젤라틴으로 코팅되거나, 또는 젤라틴 시쓰 내에 캡슐화된다. 캡슐은 경질 외피 캡슐일 수 있고, 밴드 밀봉된 헤드 구역 및 바디 구역을 추가로 가질 수 있다.
본원에 개시된 제제는 안정하다. 하기 실시예 부분의 표 5에, 액체 제제에 대한 예시적 안정성 데이타를 상세히 기재하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, 구현 제제 중의 API의 분해물의 양은, 50℃ 및 75%의 상대 습도에서 3개월 동안 제제의 저장 후에 제제의 총 중량을 기준으로 전형적으로 10 중량% 미만이다. 다른 실시양태에서, 분해물의 양은 50℃ 및 75%의 상대 습도 조건에서 3개월 동안 제제의 저장 후에 제제의 총 중량을 기준으로 8 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 심지어 1 중량% 미만이다.
고체 제제
또다른 면에서, 본원에서 구현되는 제제는 고체 제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 친수성 용매로는, PEG, MPEG, PEO, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 친수성 용매는 실온에서 고체이다. 이러한 실온에서 고체인 친수성 용매는 별법으로 친수성 왁스로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 1,000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는다. 일부 이러한 실시양태에서, PEG는 약 1,000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시양태에서, PEG는 약 3,000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, MPEG는 약 1,000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는다. 일부 이러한 실시양태에서, MPEG는 약 1,000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시양태에서, MPEG는 약 3,000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEO는 약 20,000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는다. 다른 실시양태에서, PEO는 약 20,000 g/mol 내지 약 300,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
구현 제제에 사용하기에 적합한 친지질성 용매는 실온에서 액체, 반고체, 또는 고체일 수 있고, 여기에는 지방산, 예컨대 리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 팔미토스테아르산, 및 스테아르산 (이에 제한되지는 않음); 중쇄 글리세리드, 예컨대 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프릴산 및 카프르산 에스테르 (또한 중쇄 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로서 공지되어 있고, 미글리올® 812, 라브라팍 CC®, 및 카프물® MCM 등의 상표명으로 시판됨) (이에 제한되지는 않음); (C12-C18 지방산의) 장쇄 글리세리드, 예컨대 옥수수유, 면실유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 및 대두유 (이에 제한되지는 않음); 지방산의 에틸 에스테르, 예컨대 에틸 리놀레에이트, 및 에틸 올레에이트; DL-α-토코페롤; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-라우레에이트 (이에 제한되지는 않음); 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 및 소르비탄 트리올레에이트 (이에 제한되지는 않음); 각종 글리세릴 에테르 및 지방산으로부터 형성된 폴리글리세릴 지방산 에스테르가 포함될 수 있나, 이에 제한되지는 않는다. 에스테르화에 사용되는 폴리글리세롤의 예로는, 디글리세롤, 테트라글리세롤, 헥사글리세롤, 데카글리세롤, 데카글리세롤 등이 포함된다. 폴리글리세롤과 반응하는 지방산의 예로는, 올레산, 리놀레산, 스테아르산 등이 포함된다. 폴리글리세릴 지방산 에스테르의 예로는, 플루롤 올레이크 CC 497 (폴리글리세릴 올레에이트; 가테포세 컴파니), 플루롤 스테아리크 (폴리글리세릴 팔미토스테아레이트; 가테포세 컴파니), DGMO-C (디글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니), 테트라글린 1-0 (테트라글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니), 헥사글린 1-0 (헥사글리세릴 모노올레에이트; 니콜 컴파니), 헥사글린 5-0 (헥사글리세릴 펜타올레에이트; 니콜 컴파니), 데카글린 5-0 (데카글리세릴 펜타올레에이트; 니콜 컴파니), 데카글린 10-0 (데카글리세릴 데카올레에이트; 니콜 컴파니) 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 친지질성 용매는 올레산이다.
구현 제제에 사용하기에 적합한 유화제로는, 당 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 (이에 제한되지는 않음); 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥실 40 올레에이트 (이에 제한되지는 않음); C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르와 C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르의 혼합물 (라브라솔®, 겔루시레® 44/14, 겔루시레® 50/13, 라브라필® M 1944 CS, 및 라브라필® M2125 CS 등의 상표명으로 시판됨); 폴리옥시에틸렌 피마자유 화합물, 예컨대 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 및 폴리옥실 60 수소화 피마자유 (각각 크레모포르® ELP, 크레모포르® RH 40, 및 크레모포르® RH 60 등의 상표명으로 시판됨) (이에 제한되지는 않음); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 및 폴리옥실 10 올레일 에테르 (이에 제한되지는 않음); DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (상표명 비타민 E TPGS®로 시판되는 것일 수 있음); 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 수크로스 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 나트륨 라우릴 술페이트; 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 친수성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 유화제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 친지질성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재한다. 일부 실시양태에서, PEG는 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재한다.
다른 실시양태에서, 고체 제제는 중합체 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 중합체 담체는 약물 물질을 전달하기 위한 매질로서 사용하기에 적합한 중합체이다. 따라서, 예를 들어 중합체 담체는 대상체로의 약물 물질의 전달을 용이하게 하는 흡착성 담체, 붕해제, 결합제, 또는 희석제일 수 있다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 중합체 담체로는, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 다가음이온성-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산-에틸 아크릴레이트), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트), 약 20,000 내지 약 200,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘/비닐아세테이트, 약 2,500 내지 약 300,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 고체 제제는 인지질 담체, 예컨대 디포스파티딜글리세롤, 당지질, 포스파티드산, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물 (이에 제한되지는 않음)을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 제제는 흡착성 담체를 추가로 포함한다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 흡착성 담체로는, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄, 벤토나이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 락토스, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분, 수크로스, 활석, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 기재한 성분 및 물질 이외에도, 본원에서 구현되는 고체 제제는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 성분은 가교 포비돈; 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 가교 β-시클로덱스트린 중합체; 가교 덱스트란; 크로스카르멜로스; 가교 카르보머; 히드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 피롤리돈; 아크릴산의 단독중합체, 아크릴산 유도체의 단독중합체, 아크릴산과 아크릴산 유도체의 공중합체로부터 선택된 아크릴 수지; 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 아크릴산 유도체는 중합가능한 아크릴레이트 결합을 함유하는 화합물이며, 이는 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 에틸 아크릴레이트 등, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 구현되는 고체 제제는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 산화방지제로는, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타비술파이트, 비타민 E, 비타민 E의 에스테르, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 보존제로는, 부틸파라벤, 칼슘 소르베이트, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 소르베이트, 소르브산, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 감미제로는, 아스파르탐, 글리시르리진 염, 모노암모늄 글리시르리지네이트, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 당, 수크랄로스, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 향미제로는, 시트르산, 멘톨, 박하유, 시트르산나트륨, 바닐린, 에틸 바닐린, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현 제제에 사용하기에 적합한 착색제로는, FD&C 블루 #1, FD&C 블루 #2, FD&C 그린 #3, FD&C 레드 #3, FD&C 레드 #4, ED&C 옐로우 #5, FD&C 옐로우 #6, D&C 블루 #4, D&C 그린 #5, D&C 그린 #6, D&C 오렌지 #4, D&C 오렌지 #5, 산화철, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 구현되는 고체 제제 중의 활성 제약 성분의 양은 의도된 용도에 따라 달라지고, 본원의 개시내용을 기초로 하여 임의의 특정 용도에 적절한 양을 결정하는 것은 충분히 당업자의 기술 범위 내에 있다. 본원에 개시된 고체 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 다른 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원 개시내용의 제제는 고체 용액, 또는 분산액이다. 일부 이러한 실시양태에서, 제제는 캡슐 또는 정제 내에 함유된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 외피 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 천연 풀룰란 캡슐, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 외피 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내의, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 또는 정제는 중합체 또는 젤라틴으로 코팅되거나, 또는 젤라틴 시쓰 내에 캡슐화된다. 캡슐은 경질 외피 캡슐일 수 있고, 이는 밴드 밀봉된 헤드 구역 및 바디 구역을 추가로 포함할 수 있다. 캡슐, 또는 정제는 젤라틴 시쓰 내에 캡슐화될 수 있고, 젤라틴 시쓰는 제약학적으로 허용가능한 착색제, 감미제, 유백제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 임의로, 캡슐 또는 정제는 감미제, 셀룰로스 중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로 코팅될 수 있다. 셀룰로스 중합체가 캡슐 또는 정제 코팅에 사용되는 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 중합체가 캡슐 또는 정제 코팅에 사용되는 실시양태에서, 폴리메타크릴레이트 중합체는 메타크릴산 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 아크릴레이트- 메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트), 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
방법
또다른 면에서는, 본원에서 구현되는 제제의 제조 방법이 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분과 조합하여 제제를 형성하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 추가로 조합한다. 적합한 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 산화방지제, 보존제, 감미제, 향미제, 및 착색제는 상기한 바와 같다. 일부 실시양태에서, 친수성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친지질성 용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 유화제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 50 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 감미제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 향미제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 이하로 존재한다.
일부 실시양태에서는, 제제의 제조 방법으로부터 액체 제제가 형성된다. 이러한 액체 제제는 상기에 기재하였다. 일부 이러한 방법 실시양태에서, 친수성 용매는 PEG, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 포함한다. 다른 이러한 방법 실시양태에서, 친수성 용매는 에탄올을 제제의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 이하로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제제를 함유하는 하나 이상의 캡슐을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 캡슐에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위이다. 캡슐이 형성되는 일부 이러한 방법에서, 캡슐은 상기한 바와 같은 캡슐일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 캡슐을 밴드 밀봉함으로써 밴드 밀봉될 수 있다.
캡슐의 밀봉은 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 밀봉 방법은 알콜 및 수용액의 운무를 헤드 구역의 내측 립(lip) 상에 분무하여 경질 외피 캡슐이 접착성 겔을 형성하도록 하고, 헤드 구역을 바디 구역 상부 위치에 배치하여 캡슐을 형성하고, 캡슐을 약 35℃ 내지 약 55℃의 승온에 노출시키고, 접착성 겔을 경화시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서는, 캡슐을 밴드 밀봉한다.
일부 실시양태에서는, 상기 구현 방법으로부터 고체 제제가 형성된다. 이러한 고체 제제는 상기하였다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 제제화 보조제 내에서 조합된다. 이러한 실시양태에서, 제제화 보조제는 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제제화 보조제는 제제를 분무 건조시키고/거나 제약학적으로 허용가능한 담체 상에 분무 코팅하여 고체 분산액을 형성하고/거나, 고체 분산액을 분쇄하여 과립을 형성함으로써 제거된다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법에 의해 형성된 과립은 250 ㎛ 미만의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서는, 과립을 스크리닝하여 (즉, 스크린으로 통과시켜) 캡슐을 과립으로 충전시키는 데 있어 균일한 크기 분포를 제공한다. 캡슐 대신에 정제가 제조되는 실시양태에서는, 과립을 담체, 산화방지제, 착색제, 유백제, 및/또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 혼합하여 제2 혼합물을 형성하고, 이어서 이를 정제로 압착시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분과 조합하여 제제를 형성하는 것, 및 제제를 용융시켜 용융된 제제를 형성하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서는, 이어서 용융된 제제를 캡슐로 충전시킨다. 적합한 캡슐은 1-부분 및 2-부분 캡슐 둘 다를 포함한다. 또다른 실시양태에서는, 용융된 제제를 구형화(spheronizing)하여 구형화된 제제를 형성하고, 이어서 이를 캡슐로 충전시키거나, 정제 형태로 압착시킨다. 본원에서 사용되는 "구형화"는 과립의 형상을 구형으로 변화시키는 것을 지칭하기 위해 사용된다. 당업자는 기계적 방법을 비롯한 많은 구형 과립 제조 방법을 인식할 것이다. 또다른 실시양태에서는, 용융된 제제를 정제로 형성시킨다. 또다른 실시양태에서는, 용융된 제제를 냉각시켜 냉각된 제제를 형성하고, 냉각된 제제를 밀링, 체질, 부형제와의 혼합 및/또는 정제로의 압축에 의해 가공한다. 다른 실시양태에서는, 용융된 제제를 분무 건조 또는 분무 응고시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법에 의해 형성된 정제는 한 쌍의 역회전 냉각 성형 롤을 갖는 성형 캘린더를 사용하여 성형된다. 따라서, 고체 제제의 제조 방법은, 상기에 또한 하기 실시예에 기재된 바와 같은 고온 용융 방법, 및 상기에 또한 하기 실시예에 기재된 바와 같은 용매 용해/증발 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
포장
제약 포장은 산업 전반에 걸쳐 널리 사용되며, 대부분 개시된 제제에 잘 적합화된다. 본 발명의 제제에 대한 제약 포장 및/또는 용기는 본원에서 구현되는 제제의 하나 이상의 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지용 저장 용기를 포함할 수 있다. 이러한 저장 용기의 실시양태는, 임의의 많은 제약학적으로 상용성인 중합체, 유리, 및 금속 (예를 들어 고밀도 폴리에틸렌 포함)으로 제조된 것들을 포함한다. 개시된 제약 포장은, 본원에 개시된 제제(들)의 하나 이상의 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지를 갖는 블리스터 포장을 포함한다. 또한, 이러한 저장 용기는 면 또는 레이온 코일 및/또는 열 유도 밀봉을 포함할 수 있다. 적합한 포장은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 본원 개시내용의 보다 광범위한 면을 제한하지 않는다.
치료 방법
또다른 면에서는, 대상체의 암 치료, 혈관신생 억제, 및/또는 RAP 키나제 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 구현되는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 혈관신생 억제제를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 구현되는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 RAF 키나제 억제제를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 구현되는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 제제는 전형적으로, 대상체의 혈장 내에 약 0.1 내지 약 10 ㎍/mL의 Cmax 및/또는 약 0.01 내지 약 10 mg*분/mL의 AUC0->∞의 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 하기 표 2 및 6에, 표시된 투여량 비율에서 금식 개에서의 여러 상이한 API의 제제에 대한 실험 데이타를 나타내었다. 그러나, 예시된 투여량 비율은 대조 연구에서 사용되었고, 대상체에서의 API의 투여량은 대상체 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 사용한 대상체의 치료 요법 및 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 암 치료 및/또는 혈관신생 억제 방법은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 제제를 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 그 이상으로 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제의 투여는 이러한 제제를 7, 14, 21, 또는 28일 동안 매일 투여하고, 그 후 7 또는 14일 동안 제제를 투여하지 않는 치료 주기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 주기는 제제를 7일 동안 매일 투여하고, 그 후 7일 동안 화합물을 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 1회 이상 반복된다.
상기에서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물은 대상체의 각종 암 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 방광암, 유방암, 뇌암, 암종, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 위암, 위장관 간질 종양, 신경아교종, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수증식 질병, 신경내분비암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 소세포 급성 골수성 백혈병, 육종, 및/또는 갑상선암으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 임의의 제제, 방법, 또는 포장에서, 캡슐이 이와 같이 제공되는 경우에 정제가 또한 제공될 수 있고, 정제가 이와 같이 제공되는 경우에 캡슐이 또한 제공될 수 있다. 정제 및/또는 캡슐이 이와 같이 제공되는 경우, 카세제 및/또는 로젠지가 또한 제공될 수 있다.
당업자는, 논의된 모든 범위는 모든 목적상 그 안의 모든 하위범위를 또한 반드시 나타내거나 나타낼 수 있으며, 또한 모든 이러한 하위범위 또한 본 발명의 일부 및 부분을 형성함을 용이하게 파악할 것이다. 임의의 기재된 범위는 충분히 설명하는 것이며, 해당 범위가 적어도 동일하게 2등분, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 분할될 수 있는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중부 1/3 및 상부 1/3 등으로 용이하게 분할될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개특허, 특허출원, 허여된 특허, 및 기타 문헌은 각각의 개별 공개특허, 특허출원, 허여된 특허, 또는 기타 문헌이 특정하게 또한 개별적으로 그 전체가 참고로 도입된다고 기재된 것과 같이 본원에 참고로 도입된다. 참고로 도입된 본문 내에 포함된 정의는 이들이 본원 개시내용에서의 정의와 모순되는 범위까지 제외된다.
따라서 일반적으로 기재된 본 발명의 실시양태는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이들 실시예는 예로서 제공된 것으로, 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는다.
실험
화합물의 명명법은, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.)로부터 입수가능한 ACD 명칭 버젼 5.07 소프트웨어 (2001년 11월 14일), 켐이노베이션 소프트웨어 인코포레이티드(ChemInnovation Software, Inc.)로부터 입수가능한 켐이노베이션 냄익스퍼트(ChemInnovation NamExpert) + 노멘클래터( Nomenclator)TM 브랜드 소프트웨어, 및 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation, 미국 매사추세츠 캠브리지 소재)으로부터 입수가능한 켐오피스ChemOffice)® 울트라 소프트웨어 패키지 버젼 7.0에서 사용가능한 오토놈(AutoNom) 버젼 2.2를 이용하여 제공하였다. 화합 물 및 출발 물질의 일부는 표준 IUPAC 명명법을 이용하여 명명하였다.
각종 출발 물질은 시판원으로부터 구입할 수 있고, 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1: {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 (화학식 I)의 합성.
단계 1
Figure 112009010689647-PCT00004
500 mL의 3-목 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, K2CO3 (4.15 g, 30 mmol)으로 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 배기시키고, 화염 건조시켰다. 장치를 실온으로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 플라스크에 4-아미노-3-니트로페놀 1a (3.08 g, 20 mmol), tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 1b (5.2 g, 24 mmol) 및 무수 DMSO (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반하고, 약 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 빙냉 인산염 완충액 (pH = 7)에 붓고, 반응 플라스크를 MTBE 및 물로 충분히 헹구었다. 합한 2상 혼합물을 셀라이트(Celite) (>2 cm 패드)로 여과하였다. 층을 분배하고, 분리하고, 수성 상을 MTBE (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조 잔사를 SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.92 g (14.9 mmol, 수율 74%)의 화합물 1c를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009010689647-PCT00005
단계 2
Figure 112009010689647-PCT00006
0℃에서 CH2Cl2 (85 mL) 중의 화합물 1c (5.62 g, 17 mmol)의 용액에 TFAA (2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TBACl (2.5 g, 8.5 mmol), Me2SO4 (3.2 mL, 4.3 g, 34 mmol), 및 10% NaOH (34 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 층을 분배하고 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.5 g (13.0 mmol, 76%)의 화합물 1d를 황색-오렌지색 고 체로서 수득하였다.
Figure 112009010689647-PCT00007
단계 3
Figure 112009010689647-PCT00008
N2로 퍼징된 화염 건조된 500 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크를 LAH (3.0 g, 75 mmol) 및 무수 THF (240 mL)로 건조시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 화합물 1d (20.7 g, 60 mmol)를 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하며 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (2.27 g, 60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL), 15% NaOH (3 mL), 및 물 (9 mL)을 연속 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류 고체를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기물 부분을 증발시키고, 생성된 조 잔사를 SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (97:3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 7.63 g (27.7 mmol, 46%)의 적색-오렌지색 고체를 화합물 1e로서 수득하였다.
Figure 112009010689647-PCT00009
단계 4
Figure 112009010689647-PCT00010
100 mL의 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1e (1.38 g, 5.0 mmol), MnO2 (6.52 g, 75 mmol) 및 CHCl3 (20 mL)으로 충전시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류 고체를 CHCl3 및 EtOH로 연속 세척하였다. 합한 유기물 부분을 증발시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (98:2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 790 mg (2.89 mmol, 58%)의 오렌지색 고체를 화합물 1f로서 수득하였다.
Figure 112009010689647-PCT00011
단계 5
Figure 112009010689647-PCT00012
케톤 1 g (랑캐스터(Lancaster), 25.75 mL, 136.5 mmol)을 H2O (60 mL) 중의 아세트산나트륨 (NaOAc) (22.4 g, 273 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 화합물 1h의 용액을 NH4OH (150 mL) 및 MeOH (450 mL) 중의 화합물 1f (25 g, 91 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH)에서 화합물 1f가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 조 생성물을 수성 슬러리로 농축시키고, 포화 Na2CO3 및 CH2Cl2로 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 31.6 g의 화합물 1i (83 mmol)를 오렌지 고체로서 수득하였다 (수율 91%). 추가의 정제는 필요하지 않았다.
단계 6
Figure 112009010689647-PCT00013
MeOH (220 mL) 및 EtOAc (200 mL) 중의 화합물 1i (45.76 g, 120 mmol)의 슬러리에 20분 동안 N2를 살포하고, 이어서 MeOH (60 mL) 중의 10% Pd/C (12.77 g, 120 mmol)의 현탁액으로 충전시켰다. 반응물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기 하에 2일 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하고, 수집된 고체를 MeOH 및 EtOAc로 연속 세척하였다. 합한 유기물 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2와 공비혼합하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 40.17 g (115 mmol)의 화합물 1j를 황갈색 분말로서 수득하였다 (수율 96%). LCMS m/z 336.1 (MH+), tR = 1.81분.
단계 7
Figure 112009010689647-PCT00014
4-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트 (23.37 g, 115 mmol)를 실온에서 MeOH (460 mL) 중의 화합물 1j (40.17 g, 115 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 유지시켰다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, MeOH (50 mL) 중의 FeCl3 (20.52 g, 126.5 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc (750 mL) 및 물 (750 mL)을 함유하는 3 L의 분별 깔대기에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (수성 상을 모아둠). 유기층을 합하고, 포화 수성 Na2CO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 모아둔 수성 상을 포화 수성 Na2CO3 용액 첨가에 의해 염기성화시키고 (pH = 10), 생성된 슬러리를 EtOAc (500 mL)를 함유하는 3 L의 분별 깔대기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 생성된 에멀젼을 여과지로 여과하고, 이어서 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 미리 추출된 물질에 첨가하고, 농축시켰다. 합한 생성물을 CH2Cl2 (500 mL)로 연화(trituration)시키고, SiO2 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 마지막으로 물질을 CH2Cl2로 연화시켜 화학식 I의 화합물을 순수한 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 519.1 (MH+);
Figure 112009010689647-PCT00015
실시예 2: API의 용해도
{1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민은 사실상 수 불용성이다. 다양한 pH에서의 화합물의 수 용해도를 하기 표 1에 기재하였다.
상이한 pH 값에서의 API의 용해도
pH 용해도 (mg/mL)
1.36 0.7094
2.19 0.1253
3.75 0.0019
5.78 0.0004
10.13 0.0003
11.00 0.0003
각종 비수성 용매를 평가하여 화학식 1의 화합물을 제제화하는 데 사용하기 위한 이들의 적합성을 평가하였다. 연구 결과에 기초하여, 화학식 1의 화합물을 제제화하기 위해 하기 적합한 용매를 선택하였다. PEG 400, 올레산, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노라우레이트 및 소르비탄 모노올레에이트.
실시예 3: API의 경구용 용액 제제
개 모델을 API의 생체내 노출 연구에 사용하였고, 개 노출을 증가시키기 위한 시도에서 다양한 제제화 접근법을 조사하였다. 이들 제제화 접근법은, 미소화 제제, 고체 분산액, 보조용매 용액을 포함하는 액체 및 반고체 제제, 결정화 지연제로서의 중합체를 함유하는 보조용매 용액, 마이셀 형성 제제, SEDDS, 및 SMDDS를 포함하였다.
초기에 API (1.0 g)를 200 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서 아세톤 (20 mL) 중에 용해시킴으로써 미소화 분말 제제를 제조하였다. 이어서, 플라스크를 교반 막대를 갖는 교반 플레이트 상에 유지시키고, 용액을 최고 속도 셋팅으로 교반하였다. 계속 교반하면서, 10초마다 물 5 mL를 총 100 mL의 물이 되도록 플라스크에 첨가하였다. 생성된 약물 현탁액을 추가의 20분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 중간 프릿 유리 깔대기 필터를 사용하여 진공 여과하였다. 고체 물질을 진공 (30 in. Hg) 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 고체 물질을 막자사발에 넣고, 막자로 분말화하였다. 이어서, 분말 샘플을 편광 현미경으로 검사하여 결정화도 및 입도를 확인하였다. 평균 입도가 3 내지 5 ㎛의 범위 내에 있는 것으로 확인된 경우, 분말 50 mg을 많은 HGC 각각에 충전시켰다.
초기에 API 및 포비돈 (분자량 40 kD)을 20 mL의 스크류 캡 유리 바이알 내에서 메탄올 중에 1:9 및 1:19의 비율로 혼합하여 용해시킴으로써 고체 분산액 제제를 제조하였다. 1:19의 약물:포비돈 혼합물 1.5 g을 완전히 용해시키기 위해서는 대략 2 mL의 MeOH가 필요하였다. 1:9의 약물:포비돈 혼합물 0.5 g을 완전히 용해시키기 위해서는 약 1 mL의 MeOH가 필요하였다. 생성된 점성 용액을 교반 플레이트 상에 배치하였다. 교반하며, 점성 용액을 질소 기체 스트림 하에 부분 증발시켰다. 이어서, 매우 점성인 용액을 40℃의 진공 오븐으로 옮겼다. 버블링의 최초 징후가 나타날 때까지 진공 오븐 내의 진공을 증가시켰다. 이어서, 바이알을 밤새 진공 오븐 내에서 방치시켜 용매를 완전히 증발시켰다. 1:9 혼합물 1/2 g 및 1:19 혼합물 1.0 g을 많은 HGC 각각에 충전시켰다.
음파파쇄 도움 하에, 60℃에서 용매 또는 용매 혼합물 950 mg 중에 API 50 mg을 용해시킴으로써, 보조용매 제제를 제조하였다. 각각의 제제 1 g을 HGC에 충전시켰다. 추가로, 친수성 중합체, HPMC 및 포비돈을 약물의 가능성 있는 결정화 억제제로서 API의 보조용매 용액에 첨가하였다. HPMC (120 cps)를 59% PEG 400 및 39% 프로필렌 글리콜 보조용매 제제 중 2% w/w로 사용하였다. HPMC를 점차 첨가하였으나, 이들 제제 중에 완전히 용해되지는 않아 현탁액이 형성되었고, 이를 HGC에 충전시켰다. 분자량 10 kD 및 40 kD의 포비돈을 10, 20, 30, 및 40% w/w로 PEG 400 중에 용해시키고, 제제를 HGC에 충전시켰다. 포비돈을 또한 라브라솔®과 PEG 400의 또는 폴리소르베이트 (트윈(TWEEN)®)와 PEG 400의 혼합물에 첨가하였다.
마이셀 제제는 API를 가용화하는 용매 시스템 중에 용해된 1종 이상의 계면활성제를 함유하였다. 표시된 백분율의 개별 성분들을 칭량함으로써 모든 비히클을 제조하였다. API를 비히클 950 mg 당 50 mg으로 첨가하였다. 연구에서의 계면활성제 일부는 실온에서 고체였다. 따라서, 때로는, 혼합물 중의 약물 분산액을 얻기 위해 비히클-약물 혼합물을 음파파쇄하면서 가열하는 것이 필수적이었다. HGC를 이들 제제로 충전시키기 위해서는 반고체 제제의 가열 (60℃ 이하의 온도에서) 또한 때로는 필수적이었다. 각각의 제제 1 g을 각각의 HGC에 충전시켰다.
SEDDS 및 SMEDDS 제제는 1종 이상의 계면활성제, 극성/친수성 성분(들), 및 오일(들)/친지질성 성분(들) (예를 들어, 지방산 및/또는 지방산 에스테르)을 함유하였다. 오일(들)의 존재에도 불구하고, 제제는 등방성, 즉 투명한 1상 시스템이었다. 표시된 백분율의 개별 부형제들을 칭량함으로써 비히클을 제조하였다. API를 비히클 950 mg 당 50 mg으로 첨가하였다. 약물 분산을 돕기 위해 비히클-약물 혼합물을 가열하며 (60℃ 이하의 온도에서) 음파파쇄하였다. 각각의 제제 1 g을 각각의 HGC에 충전시켰다.
표 2는, 체중 1 kg 당 API 5 mg의 투여량 수준에서 금식 개에서의 다양한 제약 제제에 대한 Cmax (ng/mL) 및 AUC0->∞ (ng·분/mL) 데이타를 나타낸다.
다양한 제제 유형에서의 Cmax 및 AUC0->∞ 값
제제화 접근법 Cmax ng/mL AUC0->∞ ng·분/mL
PEG 400 용액 786 1509732
미소화 분말 10 47499
비수성 보조용매 용액 60% PEG 400/40% 프로필렌 글리콜 1005 1510273
중합체 용액을 갖는 비수성 보조용매 59% PEG 400/39% 프로필렌 글리콜/2% HPMC 375 767139
마이셀 용액 35% PEG 400/35% 라브라솔®/30% 크레모포르® EL 996 1795874
SEDDS 용액 33% 폴리소르베이트 80/33% 올레산/34% PEG 400 2280 2431413
SEDDS 용액 33% 크레모포르® EL L/33% 올레산/34% PEG 400 2880 2970518
크레모포르® EL: 폴리옥실 35 피마자유
미소화 API 분말의 보다 작은 입도 (3 내지 5 ㎛)에도 불구하고, 물질은 매우 불량한 생체내 약동학적 파라미터를 가졌다. 이들 결과는 수성 매질 중에서의 API의 낮은 용해도 및 느린 분산 속도 둘 다에 일치되는 것이었다. pH 7에서의 수 용해도는 1 ㎍/mL 미만이었다. API는 미소화 고체 제형으로부터 생체이용성을 갖지 않기 때문에, 액체 제제가 생체이용률 향상을 위한 하나의 대안이 된다.
수 불용성 화합물에 대한 액체 제제의 예는, 비수성 보조용매 시스템을 갖는 제제 (예를 들어 60:40 PEG 400:프로필렌 글리콜) 또는 비수성 보조용매 시스템과 친수성 중합체를 갖는 제제 (예를 들어 59:39:2 PEG 400:프로필렌 글리콜:HPMC)를 포함한다. HPMC를 갖는 후자의 제제는 상기 중합체를 갖지 않는 전자의 제제보다 불량한 약동학적 파라미터를 얻었다. PEG 400 용액에 대한 보조용매로서의 프로필렌 글리콜의 첨가, 또는 마이셀 제제는 둘 다 생체이용률 및 투여량-노출 비례성에 대하여 100% PEG 400 제제보다 유리한 것으로 나타났다.
SEDDS 및 SMEDDS 접근법을 이용한 생체내 연구 조사에서는, SEDDS 및 SMEDDS 제제가 개 모델에서 Cmax 및 AUC에 대하여 현저히 더 높은 API 노출을 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 원형 SEDDS 및 SMEEDS 제제에서 얻어진 가능성 있는 생체내 결과로 인해, 이 접근법에 대하여 추가의 세밀한 연구를 수행하였다.
표 3에는, 표 4에 개시된 경구용 용액 제제에 사용된 재료를 공급업체 및 사용된 약어와 함께 기재하였다. 표 4의 제제 1 내지 33 각각에서는, 친지질성 성분 및 유화제를 40 mL의 유리 바이알 내로 칭량 첨가하고, 철저히 혼합하였다. 산화방지제, 감미제, 및 향미제가 제제 중에 존재하는 경우에는, 이들을 음파파쇄 및 와류의 도움 하에 유화제-친지질성 성분 용액 중에 첨가하여 용해시켰다. 이 플라시보 제제를 사용하여 API 용액 제제를 제조하였다. API 1.1 g을 각각의 플라시보 제제 20.9 g 중에 용해시킴으로써 50 mg/g (즉, 5% w/w)의 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 간헐적 음파파쇄 및 와류 하에 수조 내에서 약 45℃로 가열하였다. 유사하게, API 0.1 g을 각각의 플라시보 제제 19.9 g 중에 용해시킴으로써 5 mg/g (즉, 0.5% w/w)의 용액을 제조하였다. 용액을 투명한 20 mL의 유리 바이알에 충전시키고, 2 내지 3개월 동안 50℃/75% RH에서 물리적 및 화학적 안정성 평가를 수행하였다. 제제의 안정성을 표 5에 요약하였다.
다양한 공급업체로부터 입수가능한 재료의 목록
재료 공급업체 약어
폴리옥실 40 수소화 피마자유 (크레모포르® RH 40) 바스프(BASF) 크렘. RH40
폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르® ELP) 바스프 크렘. EL
폴리소르베이트 80 (트윈® 80) 크로다(Croda) 트윈 80
폴리소르베이트 20 (트윈® 20) 크로다 트윈 20
올레산 크로다 올레산
카프릴산 및 카프르산의 모노- 및 디-글리세리드 (카프물® MCM) 아비텍(ABITEC) MCM
PEG 400 다우(DOW) PEG 400
부틸화 히드록시톨루엔 이스트만 케미칼즈 (Eastman Chemicals) BHT
부틸화 히드록시아니솔 이스트만 케미칼즈 BHA
토코페롤 스펙트럼(Spectrum) 토코페롤
사카린 스펙트럼 사카린
감초 뿌리로부터 유도된 트리테르페노이드 사포닌의 모노-암모늄염 마프코(MAFCO) 마그나스위트 (MAGNASWEET)®
박하유 아리스타 인더스 (Arista Indus) 박하유
유리 바이알 이글 피처(Eagle Picher) N/A
Figure 112009010689647-PCT00016
Figure 112009010689647-PCT00017
주: 모든 제제는 PEG 400을 사용하여 총 100% w/w로 제조하였다.
모든 성분은 % w/w를 기준으로 하였다.
1: 10% 에탄올 함유
2: API 농도 3.74%
3: API 농도 4.67%
4: 사카린 나트륨 함유
Figure 112009010689647-PCT00018
Figure 112009010689647-PCT00019
주: "-"로 표시된 바와 같이, 모든 샘플을 모든 시점에 평가한 것은 아니었다.
제제 1 내지 29의 안정성은 50℃/75% RH에서 평가하였다.
제제 30 내지 33의 안정성은 40℃/75% RH에서 평가하였다.
1: 10% 에탄올 함유
2: API 농도 3.74%
3: API 농도 4.67%
용액 제제 30을 1일 1회로 28일 동안 1, 3, 6, 및 10 mg/kg/일의 API 투여량으로 수컷 및 암컷 비글(Beagle) 도그에게 경구 투여하였다. 혈장 약동학적 파라미터를 표 6에 요약하였다.
Figure 112009010689647-PCT00020
평균±SD; N/A = 적용가능하지 않음;
a t1/2에 대한 조화 평균
약어: Cmax, 최대 혈장 농도;
tmax, 최대 농도까지의 시간;
AUC(0->24), 24시간의 투여 간격 내에서의 혈장 농도-시간 곡선 하부의 면적
AUC(0->∞), 0시간과 무한대의 시간 사이의 혈장 농도-시간 곡선 하부의 면적;
t1/2, 혈장 반감기.
실시예 4: API의 경질 외피 캡슐 제제
하기 프로토콜 1에 요약한 바와 같이, 프로필(PROFILL)® 시스템 (토르팩(TORPAC)®, 미국 뉴저지주 페어필드 소재)을 사용하여, 크기 00의 투명한 2부분 경질-젤라틴 캡슐 (HGC) 및 크기 00의 투명한 2부분 HPMC 캡슐 내에 제제 1 및 2 중의 0.7 mL의 API 용액 제제 (28 mg의 API와 동등한 양임)를 캡슐화함으로써, API를 함유하는 경질 외피 (젤라틴 및 HPMC) 캡슐을 제조하였다. 용액 충전된 경질 외피 캡슐을, 먼저 물/에탄올 (1:1) 용액의 운무를 캡슐 헤드의 내측 립 상에 분무하여 (습윤화하여) 접착성 겔을 형성하고; 헤드를 캡슐 바디 상부 위치에 단단히 배치하고; 형성된 캡슐을 10 내지 15분 동안 35℃ 내지 55℃에 노출시키고 (가열하고); 마지막으로 접착성 겔 밀봉재를 경화시킴으로써 밀봉하였다. 실제 제조 셋팅에서, 밀봉된 캡슐은 변질 변조 방지를 위해, 및/또는 브랜드 및 투여량 확인을 위해 누출을 방지하도록 추가로 밴드 밀봉될 수 있으나; 이들 실시예에서 제조된 캡슐은 밴드 밀봉하지 않았다. 이들 원형 API, 28 mg의 캡슐 제제를 물리적 및 화학적 안정성 평가를 위해 제조하였다.
프로토콜 1:
A. API를 표 4의 제제 1 내지 33에, 또한 표 7의 제제 34 내지 57에 나타낸 바와 같이 소정의 비수성 비히클 중에 용해시킴.
B. 투명 용액이 되도록 혼합함.
C. 여과하고, 탈기시킴.
D. 크기 00 HGC 또는 HPMC 캡슐 내에 분배함.
E. 캡슐을 수성알콜 용액의 도움 하에 밀봉함.
F. 캡슐을 밀봉함.
경질 외피 캡슐 내의 API, 28 mg의 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 주변 조건 하에, 또한 40±2℃/75±5% RH (가속화된 안정성 조건)에서 평가하였다. API 캡슐의 물리적 안정성을, 물리적 외관의 임의의 변화에 대해, 또한 충전 제제로부터 API의 재결정화에 대해 평가하였다. 적합한 HPLC 분석 절차를 이용하여 모 화합물 API 및 그의 분해 생성물을 분석함으로써 화학적 안정성을 평가하였다. USP 용해 장치를 이용하여 캡슐에 대해 용해 테스트를 수행하였다.
여러 상이한 유형의 2부분 경질 캡슐을 사용하였고, 이는 2부분 경질 젤라틴 캡슐 (HGC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐, 및 천연 풀룰란 캡슐 (엔피캡스(NPCAPS)®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사용된 캡슐은 임의로 이산화티타늄 등의 유백제 및 착색제를 함유할 수 있다. 시판되는 HGC 충전 기계를 또한 사용하였고, 이는 퀄리캡스(QUALICAPS) F-40-리크필(LIQFIL) 수퍼(SUPER)40, 퀄리캡스 F-80-리크필 수퍼80, 퀄리캡스 F-120-리크필 수퍼120, 퀄리캡스 F-150-리크필 수퍼150, 및 캡슈겔(CAPSUGEL) CFS 1000 캡슐 충전 및 밀봉 기계 등의 기계를 포함한다. 시판되는 HGC 밀봉 기계를 사용하였고, 이는 퀄리캡스 S-40 하이캡실(HICAPSEAL) 및 퀄리캡스 S-100 하이캡실 기계를 포함한다.
하기 표 7에 기재된 제제는 실험실 내에서 경질 외피 캡슐 내에 캡슐화하기 위해 제조될 수 있는 API 제제의 조성을 추가로 예시하기 위한 것이며, 이는 어떠한 방식으로든 본원 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되어선 안된다.
Figure 112009010689647-PCT00021
주: 모든 양은 % w/w로 기재하였다.
실시예 5: API의 연질 외피 캡슐 제제
API를 용매 비히클 중에 50 내지 200 mg/g 범위의 농도로 용해시킴으로써 API를 함유하는 충전 제제를 제조하였다. 탈이온수를 온화하게 혼합하며 제제 중량의 4%, 8%, 10%, 12%, 및 16%로 각각의 제제에 도입하였다 (예를 들어, 4% 및 16% 물 첨가 실험에서는 각각 물 4 mg 및 16 mg을 제제 100 mg에 첨가하였다). 이들 농도의 물을 제제에 첨가하여 연질 젤라틴 캡슐 제조 및 후속되는 평형화 과정 동안 젤라틴 외피로부터 캡슐화된 충전 제제로의, 또한 그 반대의 물 이동을 각각 모방하였다. 이들 제제의 물리적 안정성을 -20℃, 5℃, 및 주변 온도에서 평가하였다. 이 평가에서는, 용액을 API의 결정 형성 존재에 대하여 일정한 간격으로 육안으로 또한 현미경으로 관찰하였다. 이들 제제의 화학적 안정성을 주변 조건 하에, 또한 40±2℃/75±5% RH (가속화된 안정화 조건)에서 평가하였다.
임의의 API 결정화의 부재에 의해 나타나는, 상이한 저장 조건 하에 안정성을 나타내는 용액 충전 제제를 추가의 연질 젤라틴 외피-충전 상용성 연구를 위해 선택하였다. 각각의 비히클에 대해 물리적으로 안정한 API 농도는 8% 이하의 물을 함유하는 제제를 기준으로 한 것이며, 이는 상기 함량이 캡슐화된 충전 제제 중의 평형 물 함량으로 가정됨에 따른 것이었다.
0.5 mL의 API 용액 제제 31 및 35를 공기 충전물로 캡슐화함으로써 API 연질 젤라틴 공기 충전된 캡슐을 제조하였다. 이어서, 공기 충전물을 용융 젤라틴을 사용하여 밀봉하였다. 이들 원형 API 공기 충전된 캡슐 제제를 물리적 및 화학적 안정성 평가를 위해 제조하였다.
API 연질 젤라틴 공기 충전된 캡슐의 물리적 및 화학적 안정성을 주변 조건 하에, 또한 40±2℃/75±5% RH (가속화된 안정화 조건)에서 평가하였다. API 캡슐의 물리적 안정성을, 물리적 외관의 임의의 변화에 대해, 또한 충전 제제로부터 API의 재결정화에 대해 평가하였다. 적합한 HPLC 분석 절차를 이용하여 모 화합물 API 및 그의 분해 생성물을 분석함으로써 화학적 안정성을 평가하였다. USP 용해 장치를 이용하여 API 캡슐에 대해 용해 테스트를 달성하였다.
연질 젤라틴 캡슐은, 젤라틴 시쓰 제제의 용융물을 저장용기로부터 2개의 냉각 드럼 상에 공급하여 반-용융 상태의 젤라틴의 2개의 시쓰를 형성하는 통상의 회전 다이 공정을 이용하여 제조할 수 있었다. 이어서, 이들 리본을 롤러 주위에 공급하고, 대향하는 다이 공동을 포함하는 한 쌍의 롤러 다이 사이에 수렴 각도로 함께 배치하였다.
캡슐화된 충전 제제를 쐐기형 부품 내에 공급하고, 이어서 이를 젤라틴 리본으로 덮인 다이 공동 내에 주입하였다. 젤라틴 리본을, 소정량의 충전 제제가 다이 공동 내의 시트 사이에 포획되도록 하면서 다이 사이에서 계속적으로 이송하였다. 이어서, 시트를 함께 압착시키고, 각각의 다이 주위에서 분리시켜 시트의 대향하는 연부가 함께 유동되어 포획된 충전 제제 주위에 연속적인 젤라틴 시쓰가 형성되도록 하였다. 이렇게 형성된 연질 젤라틴 캡슐을 수집하고, 조절된 건조 조건 하에 추가로 건조시켰다. 이어서, 건조된 연질 젤라틴 캡슐을 선별하고, 검사하고, 연마하고, 프린팅하고, 적절히 포장하였다.
당업자에게 공지된 각종 시쓰 제제를 사용하여 본 발명의 충전 제제를 캡슐화할 수 있다. 적합한 시쓰 제제는 젤라틴, 가소제(들), 물, 유백제(들), 착색제, 미감 변화제(들), 및 보습제를 포함할 수 있다. 젤라틴은 통상적으로 약 50 내지 약 300의 블룸(bloom) 강도 (즉, 10℃에서 12.5 mm 직경의 플런저 4 mm를 표준 6.667% w/v 젤라틴 겔 112 g으로 압착시키는 데 필요한 힘 (g))를 갖고, 이는 유형 A 또는 B 젤라틴 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 석회 뼈, 산성 뼈, 소, 돼지, 어류 젤라틴, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 가소제는 바람직하게는 글리세린, 소르비톨, 소르비톨 스페셜 (소르비톨과 소르비탄의 혼합물), 말티톨, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이다.
이산화티타늄은 젤라틴 시쓰 제제에 전형적으로 사용되는 유백제이다. 미감 변화제는 비환원 당, 예컨대 크실리톨, 말티톨, 또는 라이카신(Lycasin) RTM을 포함한다. 적합한 보습제의 일부 예로는, 셀룰로스, 셀룰로스 화합물, 전분, 전분 화합물, 식물성 검, 비-흡습제, 단당류, 이당류 및 올리고당류, 및 이산화규소가 포함된다. 다양한 FD&C 및 D&C 착색제를 사용하여 캡슐에 요망되는 색을 부여할 수 있다.
실시예 6: API의 고체 제형
상기에서 도입된 SEDDS 및 SMEDDS 제제는, 요망되는 API 투여량이 보다 적은 경우 보다 용이하게 삼켜지는 보다 작은 크기의 캡슐을 제공한다. 그러나, 보다 많은 양의 API 투여량을 전달하도록 보다 큰 부피의 SEDDS 및 SMEDDS 제제를 캡슐화하기 위해 요구되는 캡슐의 크기는, 특히 보다 어리거나 늙은 환자가 삼키기에는 지나치게 클 수 있다. 소비자에게 허용가능하게 되도록 하기 위해, 제약학적 제형은 용이하게 삼켜지는 크기를 가져야 한다. 압축된 고체 제형 (즉, 정제 및/또는 치밀화된 분말)은 보다 많은 투여량의 경우에도 보다 작은 크기의 제형을 제공한다. 따라서, 본원 개시내용의 한 가지 목적은, 위장관 내 API의 용해 속도를 향상시키고, 또한 이로써 이들 압축된 고체 제형으로부터의 그의 생체이용률을 향상시키는 것이다.
1차 고체 제형은 고온 용융 방법 또는 용매 용해/증발 방법을 이용하여 제조하였다.
고온 용융 방법. 고온 용융 방법에서는, 1차 제제 성분들을 블렌더에서 혼합하여 분말 블렌드를 형성하고, 용융시키고, 용융물을 철저히 혼합하여 균질한 약물 용액 또는 약물 분산액을 얻었다. 별법으로, 분말 블렌드에 대한 혼합 및 용융 조작은 고온 용융 압출기에서, 바람직하게는 단일축 또는 이축 압출기에서 약 40 내지 약 160℃의 온도 범위에서 수행할 수도 있었다. 이어서, 용융물을 2부분 캡슐에 직접 충전시키거나, 또는 먼저 구형화하고, 이어서 2부분 경질 캡슐에 충전시켰다. 용융물은 또한, 한 쌍의 역회전 냉각 성형 롤을 갖는 성형 캘린더를 사용하여 요망되는 형상의 정제로 성형할 수 있었다. 별법으로, 용융물을 냉각시키고, 밀링, 체질, 다른 부형제와의 혼합, 및 정제 제형으로의 압축을 통해 추가로 가공하였다.
제제 58
포비돈 및 API를 고전단 혼합기를 사용하여 철저히 혼합하며 70±10℃에서 PEG 8000 및 폴리옥실 150 스테아레이트의 용융 담체 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 VMA10 고전단 과립제조기 (L.B. 볼레, 인코포레이티드(L.B. Bohle, Inc.)로부터 입수가능함)의 사발로 옮기고, 70±10℃에서 유지시켰다. 별법으로, 용액을 70±10℃에서 VMA10의 사발 내에서 직접 제조할 수 있었다. 교반기로 용액을 혼합하면서, 크로스포비돈을 사발에 서서히 첨가하였다. 크로스포비돈의 첨가가 완료되면, 사발의 내용물을 철저히 혼합하여 균질한 분산액을 얻었다. 이어서, 분산액을 교반기로 계속해서 또한 초퍼(chopper)로 간헐적으로 혼합하며 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 형성된 1차 제제의 과립을 크기측정하고 스크리닝하였다. 이어서, 프로필® 시스템 (토르팩® (미국 뉴저지주 페어필드 소재)로부터 입수가능함)을 사용하여, 스크리닝된 과립 (334 mg; 50 mg의 API와 동등한 양임)을 크기 0의 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다. 별법으로, 스크리닝된 과립을 V자형 블렌더에서 크로스포비돈, 미세결정 셀룰로스, 및 이산화규소와 혼합하였다. 물질을 평균 중량 400 mg의 정제 (50 mg의 API와 동등한 양임)로 압축시켰다. 마지막으로 정제 및 캡슐을 HDPE 병 또는 블리스터 팩 내에 포장하였다.
Figure 112009010689647-PCT00022
Figure 112009010689647-PCT00023
Figure 112009010689647-PCT00024
제제 59
상기 제제를 제제 58에서 이용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009010689647-PCT00025
Figure 112009010689647-PCT00026
제제 60
API를, 고전단 혼합기를 사용하여 철저히 혼합하며 60±10℃에서 MPEG 5000 (MPEG 5000; 다우 케미칼 컴파니(Dow Chemical Co.)) 및 DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGSTM;이스트만 케미칼 컴파니(Eastman Chemical Co.))의 용융 담체 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 VMA10 고전단 과립제조기 (L.B. 볼레, 인코포레이티드로부터 입수가능함)의 사발로 옮기고, 60±10℃에서 유지시켰다. 별법으로, 용액을 60±10℃에서 VMA10의 사발 내에서 직접 제조할 수 있었다. 교반기로 용액을 혼합하면서, 크로스포비돈을 사발에 서서히 첨가하였다. 크로스포비돈의 첨가가 완료되면, 사발의 내용물을 철저히 혼합하여 균질한 분산액을 얻었다. 이어서, 분산액을 교반기로 계속해서 또한 초퍼로 간헐적으로 혼합하며 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 형성된 1차 제제의 과립 (이제 고체 분산액임)을 크기측정하고 스크리닝하였다. 스크리닝된 과립을 V자형 블렌더에서 크로스포비돈 및 활석과 혼합하였다. 물질을 평균 충전 중량 600 mg의 정제 (50 mg의 API와 동등한 양임)로 압축시켰다. 이어서, 정제를 HDPE 병 또는 블리스터 팩 내에 포장하였다.
Figure 112009010689647-PCT00027
Figure 112009010689647-PCT00028
제제 61
API를 프로펠러 블레이드를 사용하여 철저히 혼합하며 70±10℃에서 PEG 1000 및 겔루시레® 44/14의 용융 담체 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50±10℃로 냉각시키고, 이어서 250 mg 분취량의 고온 용융 용액을 정변위 피펫을 사용하여 크기 2의 경질 젤라틴 캡슐 (HGC)로 수동 충전시켰다. 충전된 경질 외피 캡슐을, 먼저 물/에탄올 (1:1) 용액의 운무를 캡슐 헤드의 내측 립 상에 분무하여 (습윤화하여) 접착성 겔을 형성하고; 헤드를 캡슐 바디 상부 위치에 단단히 배치하고; 형성된 캡슐을 10 내지 15분 동안 35℃ 내지 55℃에 노출시키고 (가열하고); 마지막으로 접착성 겔 밀봉재를 경화시킴으로써 밀봉하였다. 따라서, 각각의 캡슐은 API 50 mg 및 담체 200 mg을 함유하였다. 캡슐을 HDPE 병 내에 포장하였다.
Figure 112009010689647-PCT00029
Figure 112009010689647-PCT00030
용매 용해/증발 방법을 이용한 고체 용액 및 분산액. 용매 용해/증발 방법에서는, 1차 제제 성분들을 혼합하여 공통의 용매 중에 용해시켰다. 진공 하에서의 통상의 트레이 건조 또는 분무 건조를 이용하여 혼합물로부터 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 고체 물질을 분쇄하고, 체질하고, 2부분 경질 캡슐로 충전시켰다. 별법으로, 이들 제제를 밀링, 체질, 및/또는 다른 부형제와의 혼합, 및 정제 제형으로의 압축을 통해 추가로 가공할 수 있었다.
제제 62
포비돈 및 API를, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하여 둥근 바닥 플라스크 내에서 70±10℃에서 MeOH (API 100 mg마다 MeOH 2 mL) 등의 제제화 보조제 중에 용해시켰다. 이어서, PEG 8000을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 혼합하였다. 이어서, 용액을 함유하는 플라스크를 회전 증발기에 부착시키고, MeOH를 70±10℃에서 진공 하에 제거하였다. 혼합물로부터 MeOH를 제거한 후, 이어서 플라스크를 냉수조 내에 배치하고, 진공을 추가의 2시간 동안 유지시켰다. 생성된 고체를 플라스크로부터 트레이 상으로 옮기고, 진공 하에 실온에서 추가의 6시간 동안 건조시켜 임의의 잔류 MeOH를 제거하였다. 이어서, 분산액을 분쇄하고, 추가의 연구를 위해 250 ㎛ 미만 크기의 과립을 스크리닝에 의해 수집하였다.
스크리닝된 과립 (400 mg; 100 mg의 API와 동등한 양임)을 크기 0의 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다. 별법으로, 스크리닝된 과립을 소형 블렌더에서 크로스포비돈, 미세결정 셀룰로스 (MCC), 및 이산화규소와 혼합하였다. 이어서, 물질을 평균 중량 550 mg의 정제 (100 mg의 API와 동등한 양임)로 압축시켰다. 정제 및 캡슐을 HDPE 병, 또는 블리스터 팩 내에 포장하였다.
Figure 112009010689647-PCT00031
1 제제화 보조제는 가공 후에 완전히 제거됨.
Figure 112009010689647-PCT00032
블렌딩, 압출, 크기측정, 캡슐화, 밀봉, 충전, 압착, 및 제약 제제 제조에서의 다른 공정을 보조하기 위해 많은 적절한 장치 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 다양한 유형의 2부분 경질 캡슐로는, 2부분 HGC, HPMC 캡슐, 및 천연 풀룰란 캡슐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 모든 이러한 캡슐 외피는 활석 및 이산화티타늄 등의 유백제, 및 착색제를 함유할 수 있다. 실험 과정에 사용된 많은 장치가 본원에 기재되었지만, 산업적 셋팅에는 많은 상이한 구성, 모델, 및 제조업체가 존재함에 따라 이들은 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 블렌딩 장비는 PK V-블렌더, 원추형 텀블 블렌더, 유체층 과립제조기 (글래트 에어 테크닉스(Glatt Air Techniques) 및 니로 파마 시스템(Niro Pharma System)으로부터 입수가능함), 플라네터리 혼합기(planetary mixer), 및 리본 블렌더를 포함할 수 있다. 고온 용융 압출 장비는 ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; 마이크로(Micro) 18; 및 마이크로 27 동시회전 및 역회전 이축 압출기 (아메리칸 레이스트릿츠 익스트루더 코포레이션(American Leistritz Extruder Corporation)으로부터 입수가능함); 단일축 19/20 DN, 및 이축 DSE 25 & DSE 35 동시회전 & 역회전 이축 압출기 (브라벤더 메져먼트 & 컨트롤 시스템즈(Brabender Measurement & Control Systems)로부터 입수가능함); 및 칼레바(Caleva) 압출기 모델 20, 40, 및 100 (칼레바 프로세스 솔루션즈 리미티드(Caleva Process Solutions Ltd.)로부터 입수가능함)을 포함할 수 있다. 크기측정 장비는 코밀(Comil) 크기측정기 (쿼드로(Quadro)로부터 입수가능함); 해머밀(Hammermill) 크기측정기 (핏츠패트릭(Fitzpatrick)으로부터 입수가능함); 진동자 크기측정기 (많은 공급업체로부터 입수가능함)를 포함할 수 있다. 용융물 충전을 위한 경질 캡슐 충전 기계는 퀄리캡스 F-40-리크필수퍼40, 퀄리캡스 F-80-리크필수퍼80, 퀄리캡스 F-120-리크필수퍼120, 퀄리캡스 F-150-리크필수퍼150, 및 캡슈겔 CFS 1000 캡슐 충전 및 밀봉 기계 등을 포함한다. 경질 캡슐 밀봉 기계는 퀄리캡스 S-40 하이캡실 및 퀄리캡스 S-100 하이캡실 등을 포함한다. 고체 분말 충전을 위한 경질 캡슐 충전 기계는 MG2로부터의 MG, 보쉬(Bosch)로부터의 GKF, 및 IMA로부터의 자나시(Zanasi)를 포함한다. 정제 압착 장비는 마네스티(Manesty), 페테(Fette), 및 코르토이(Courtoy)로부터 입수가능하다. 정제 코팅 장비는 니로 파마 시스템즈로부터 (예컨대, 시로코(SIROCCO)®; 멀티-프로세서(MULTI-PROCESSOR)®; MP-마이크로(MP-MICRO)®; 스트레아(STREA)-1®; 및 MP-1 멀티-프로세서®), 또한 글래트로부터 (예컨대, 이들의 유체층 과립제조기/건조기/코팅기) 입수가능하다.
정제 제형의 추가의 개질. 정제 제형은 외관, 간결함, 및/또는 미감 개선을 위해 코팅될 수도 있다. 일부 경우에, 정제는 당, 셀룰로스 중합체, 및/또는 폴리메타크릴레이트 중합체로 코팅된다. 상업적으로 입수가능한 코팅 물질의 일부 예로는, 상표명 오파드라이(OPADRY)®, 수렐리즈(SURELEASE)®, 아쿠아코트(AQUACOAT)®, 및 유드라기트(EUDRAGIT)®의 것이 있다. 코팅 물질은 제약학적으로 허용가능한 착색제 및/또는 제약학적으로 허용가능한 유백제 (이산화티타늄 또는 활석 등의 유백제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)를 추가로 함유할 수 있다. 별법으로, 정제 제제는 젤라틴으로 코팅되거나, 또는 젤라틴 시쓰 내에 캡슐화될 수 있다. 젤라틴 시쓰 물질은 제약학적으로 허용가능한 착색제 및/또는 제약학적으로 허용가능한 유백제를 추가로 함유할 수 있다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물; 및
    친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분
    을 포함하는 제제.
    <화학식 I>
    Figure 112009010689647-PCT00033
  2. 제1항에 있어서, 상기 성분이 친수성 용매와 친지질성 용매의 혼합물인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 성분이 친수성 용매, 친지질성 용매 및 유화제의 혼합물인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제제인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 친수성 용매가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에탄올, 글리세린, 글리코푸롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  6. 제4항에 있어서, 친지질성 용매가 지방산, 중쇄 글리세리드, 장쇄 글리세리드, 지방산의 에틸 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프릴산 에스테르; 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프르산 에스테르; 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  7. 제4항에 있어서, 유화제가 당 지방산 에스테르; 수크로스 모노-, 디-, 또는 트리-지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 화합물; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 모노- 또는 디-지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-지방산 에스테르; C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 또는 디-에스테르의 혼합물; C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-에스테르, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  8. 제4항에 있어서, 친지질성 용매가 옥수수유, 면실유, DL-α-토코페롤, 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 올리브유, 팔미토스테아르산, 땅콩유, 박하유, 폴리글리세릴 올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레에이트, 프로필렌 글리콜 디라우레에이트, 홍화유, 참기름, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 대두유, 스테아르산, 테트라글리세릴 모노올레에이트, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  9. 제4항에 있어서, 유화제가 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 40 올레에이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르, DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  10. 제4항에 있어서, 산화방지제, 착색제, 시클로덱스트린, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함하는 제제.
  11. 제5항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 100 g/mol 내지 약 1,000 g/mol의 평균 분자량을 갖고, 메톡시폴리에틸렌 글리콜이 약 100 g/mol 내지 약 1,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 제제.
  12. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 제제.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 양이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 양이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%인 제제.
  15. 제4항에 있어서, 친수성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재하는 제제.
  16. 제4항에 있어서, 유화제가 존재하는 경우, 이것이 제제의 총 중량을 기준으 로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 제제.
  17. 제4항에 있어서, 친지질성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재하는 제제.
  18. 제4항에 있어서, 캡슐 내에 함유되는 제제.
  19. 제18항에 있어서, 캡슐 내의, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량이 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위인 제제.
  20. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제.
  21. 제4항에 있어서, 친수성 용매가 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 포함하는 제제.
  22. 제21항에 있어서, 에탄올이 제제의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 이하로 존재하는 제제.
  23. 제21항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재하는 제제.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 제제인 제제.
  25. 제24항에 있어서, 친수성 용매가 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  26. 제24항에 있어서, 친지질성 용매가 지방산, 중쇄 글리세리드, 장쇄 글리세리드, 지방산의 에틸 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프릴산 에스테르; 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-카프르산 에스테르; 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  27. 제24항에 있어서, 유화제가 당 지방산 에스테르; 수크로스 모노-, 디-, 또는 트리-지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 화합물; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 모노- 또는 디-지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 글리세릴 모노-, 디-, 또는 트리-지방산 에스테르; C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 또는 디-에스테르의 혼합물; C8-C22 지방산의 글리세릴 모노 -, 디-, 또는 트리-에스테르, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  28. 제24항에 있어서, 친지질성 용매가 옥수수유, 면실유, DL-α-토코페롤, 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 올리브유, 팔미토스테아르산, 땅콩유, 박하유, 폴리글리세릴 올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레에이트, 프로필렌 글리콜 디라우레에이트, 홍화유, 참기름, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 대두유, 스테아르산, 테트라글리세릴 모노올레에이트, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  29. 제24항에 있어서, 유화제가 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 40 올레에이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르, DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  30. 제24항에 있어서, 중합체 담체, 인지질 담체, 흡착성 담체, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함하는 제제.
  31. 제30항에 있어서, 중합체 담체가 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 다가음이온성-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산-에틸 아크릴레이트), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트), 약 20,000 내지 약 200,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘/비닐아세테이트, 약 2,500 내지 약 300,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택되는 제제.
  32. 제30항에 있어서, 인지질 담체가 디포스파티딜글리세롤, 당지질, 포스파티드 산, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택되는 제제.
  33. 제30항에 있어서, 흡착성 담체가 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄, 벤토나이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 락토스, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분, 수크로스, 활석, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물인 제제.
  34. 제25항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖고, 메톡시폴리에틸렌 글리콜이 약 1000 g/mol 이상의 평균 분자량을 갖는 제제.
  35. 제34항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 1000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖고, 메톡시폴리에틸렌 글리콜이 약 1000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 제제.
  36. 제25항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재하는 제제.
  37. 제24항에 있어서, 산화방지제, 착색제, 시클로덱스트린, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함하는 제제.
  38. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내 지 약 40 중량%의 양으로 추가로 포함하는 제제.
  39. 제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 양이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%인 제제.
  40. 제39항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 양이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%인 제제.
  41. 제24항에 있어서, 친수성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 존재하는 제제.
  42. 제24항에 있어서, 유화제가 존재하는 경우, 이것이 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 제제.
  43. 제24항에 있어서, 친지질성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재하는 제제.
  44. 제24항에 있어서, 캡슐 또는 정제 내에 함유되는 제제.
  45. 제44항에 있어서, 캡슐 또는 정제 내의, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량이 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위인 제제.
  46. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제.
  47. (a) 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 친수성 용매, 친지질성 용매, 유화제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 성분과 조합하여 제제를 형성하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009010689647-PCT00034
  48. 제47항에 있어서, 친수성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이 하로 존재하는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 유화제가 제제의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 친지질성 용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이하로 존재하는 것인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물, 및 상기 성분을, 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물과 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 액체 제제인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 친수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물을 제제의 총 중량을 기준으로 약 90 중량% 이하로 포함하는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 친수성 용매가 에탄올을 제제의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 이하로 포함하는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, (b) 제제를 함유하는 하나 이상의 캡슐을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 캡슐 내의, 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량이 약 1 mg 내지 약 400 mg인 방법.
  57. <누락>
  58. 제55항에 있어서, 캡슐이 젤라틴 캡슐 또는 경질 외피 캡슐인 방법.
  59. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 고체 제제인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물, 및 상기 성분을 제제화 보조제 내에서 조합하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 제제화 보조제가 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 조합 후에 제제화 보조제를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제59항에 있어서, 제제를 함유하는 하나 이상의 캡슐 또는 정제를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 캡슐 또는 정제 내의, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 이들 2종 이상의 혼합물의 총 질량이 약 1 mg 내지 약 400 mg인 방법.
  65. 제59항에 있어서,
    (b) 제제를 용융시켜 용융된 제제를 형성하는 것; 및
    (c) 용융된 제제로부터 정제를 형성하는 것
    을 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 정제를 한 쌍의 역회전 냉각 성형 롤을 포함하는 성형 캘린더를 사용하여 성형하는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, (d) 용융된 제제로부터 과립을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 단계 (d)가 용융된 제제를 분무 건조 또는 분무 응고시키는 것을 포함하는 것인 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
PE20130814A1 (es) * 2006-08-30 2013-08-08 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
MY148438A (en) 2007-03-02 2013-04-30 Novartis Ag Solid forms of a raf kinase inhibitor
US20100087481A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lee Kathleen M Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
JO3434B1 (ar) * 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
JP5936609B2 (ja) * 2010-06-29 2016-06-22 ベラステム インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの経口製剤
NZ604801A (en) 2010-06-30 2015-03-27 Verastem Inc Synthesis and use of focal adhesion kinase inhibitors
CN102336740B (zh) * 2010-07-27 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 一类咪唑类化合物及其用途
CN103301067B (zh) * 2012-03-15 2018-09-11 苏州泽璟生物制药有限公司 一种改善吸收性能的固体分散体及其制备
US9724354B2 (en) 2013-03-22 2017-08-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mTORC1/2 inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase
US10561627B2 (en) * 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
US12053447B2 (en) 2019-06-25 2024-08-06 NuBioPharma, LLC Oral solution and powder to liquid compositions of balsalazide

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
US6358932B1 (en) * 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6391636B1 (en) * 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6037136A (en) * 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6281193B1 (en) * 1996-05-23 2001-08-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Compounds that inhibit the binding of RAF-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of IL-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9716557D0 (en) * 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) * 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US6391683B1 (en) * 2000-06-21 2002-05-21 Siliconware Precision Industries Co., Ltd. Flip-chip semiconductor package structure and process for fabricating the same
AU2001285349A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2
EP1322289B1 (en) * 2000-09-20 2007-07-25 Jagotec AG Spray drying process of compositions containing fenofibrate
US20040131670A1 (en) * 2001-04-17 2004-07-08 Ping Gao Pellicle-resistant gelatin capsule
US20030198666A1 (en) * 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE447404T1 (de) * 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
US20050082192A1 (en) * 2002-06-17 2005-04-21 Eric Smarr End cap support for jumbo rolls of material
EP1751124A4 (en) * 2004-05-07 2010-04-14 Exelixis Inc RAF MODULATORS AND METHODS OF USE
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
US20100231394A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Bobby Eugene Finchum Carbon monoxide detection and dissipation apparatus

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