TWI597063B

TWI597063B - 藥物組成物及其製備方法

Info

Publication number: TWI597063B
Application number: TW101133017A
Authority: TW
Inventors: 金東淵; 申在洙; 林炫兌; 金大盛; 李承玹; 成準鎬
Original assignee: 一洋藥品股份有限公司
Priority date: 2012-03-27
Filing date: 2012-09-10
Publication date: 2017-09-01
Also published as: KR101956586B1; WO2013147414A1; IL234614B; BR102012027409A2; AR086951A1; ZA201203616B; SA112330839B1; TW201338780A; UA110882C2; KR20130109425A; BR102012027409B1

Description

藥物組成物及其製備方法

本發明關於一藥物組成物及其製備方法，該藥物組成物包含4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽。

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(gleevec，韓國專利公開號1993-0021624)，其通常被用來當作慢性髓細胞白血病的治療劑，並顯示出其對慢性髓細胞白血病之病人有卓越的療效，但卻有一個問題，其最近發生於耐藥患者之身上。

一般而言，傳統之慢性髓細胞白血病的治療劑中之原料在水中溶解度非常低，因此，由於低溶解度，在胃腸道內之釋放效率也相當低。所以，它們具有低的生物吸收性。而且，它們具有強的黏附-凝聚力。因此，在配製成藥片或膠囊時，它們容易黏附在混和器、衝頭及模子上，為此原因，它們會有低的配製加工性的問題。為了經由改善治療化合物之缺點，而使其具體較好的治療效果，治療化合物必須以水溶液之形成呈現，且必須具備水之溶解性。較不易溶解的化合物顯示不安全的，且有不規則的吸收率，因而治療效果較低。而且，不易溶解的藥物有時顯示不完全的吸收率。為了有效增加特別不易溶解藥物的溶解度，依據藥物之化學結構的特性，可使用化學改質的方法，像製造更可溶解的衍生物(例如，鹽類、脂類或可溶的前藥等)，或是使用物理改質的方法，像顆粒大小的調整(微米大小、奈米大小)、晶質改質、固體分散及錯合(夾雜物)/溶出等。美國第5,145,684號專利案揭露一代表性的方法，用來對不易溶解之藥物製備奈米大小的活化劑組成。而且美國第5,518,187號及第5,862,999號專利案與美國第5718,388號及第5,510,118號專利案揭露有一方法，用來製備奈米大小的活化劑組成。

如上所述，在習知技藝中，白血病之治療化合物已經發生了幾個問題，為了解決上述之問題，本發明之發明人研究了N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或是其鹽類，它們顯示了對於慢性髓細胞白血病之治療具有比甲磺伊馬替尼較好的藥物療效。

為了解決問題，經由不斷的研究，發明人發現了4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽特別適合口服藥物組成物，其可改善生物吸收性。而且，發明人也發現了利用有機溶劑或助溶劑(水溶液/有機溶劑)或含表面活性劑之助溶劑可將此化合物配製成顆粒狀，其可提高此化合物之溶解度且大幅改善藥物釋出率。

因此，本發明之目的係要提供具有改善的生物吸收性的口服藥物組成物，及其製備方法。

在本發明中，4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，其具有提高的溶解度及大幅改善的藥物釋出率。因此，本發明可以提供含有提高生物吸收性之化合物的口服藥物組成物及其製備方法。而且，本發明可以改善不易溶解藥物之溶解度，且包含此藥物之藥物組成物具有穩定性，減少靜電特性及吸附性，並改善釋出率及生物吸收性。

本發明之上述及其他目的、特徵、及優點可由下面參考圖式之詳述得到更清楚的了解。

此後，本發明之較佳實施例將參考附圖加以說明。在下面之說明及圖式中，相同的參考數字被用來標記相同的或相似的元件，所以將省略相同的或相似的元件的說明。

本發明關於藥物組成物，其含有N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或其鹽類，較佳的是4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺或其藥物上可接受之鹽類，特佳的是用做治療化合物的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，及藥物上可接受的賦形劑。

藥物組成物所包含的治療化合物，其量由20到1000mg。而且，治療化合物，相對於治療組成，其量可為40wt%或更多，而較佳的是40~60wt%，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或其鹽類之平均顆粒大小，較佳的是約50μm或更小，更佳的是約30μm或更小。

本發明之治療化合物可與賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等，製備成顆粒狀混合物，也可製備成口服藥用之形狀，像顆粒、粉末、片錠、硬/軟膠囊(經由填充)等。

在本發明中，為了改善溶解度，較佳地使用有機溶解劑，助溶劑(水溶液/有機的溶液)，或是含有表面活性劑之助溶劑。使用這些物質可以改善溶解度，在下面之本發明的例子中將有所證明。

在本說明書中，術語「治療的化合物」係指治療上或藥理上的活性成份，特別適合口服藥用，且特別指任何化合物、物質、藥物、藥或活性成份，適合哺乳類(例如人類)之給藥。此治療化合物可以提高Bcr-Abl蛋白(癌基因產物)及pCrkL的磷酸化作用來抑制酪氨酸激酶的酶活性(enzymatic activity of tyrosine kinase)，其適合用來製備藥物組成物而用於慢性髓細胞白血病及骨隨增生性疾病的靶向癌症之治療。本發明之治療的化合物是N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或是鹽類，較佳的是4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺或其藥物上可接受之鹽類，特佳的是用做治療化合物的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽。

在本發明中，4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽係一非常不溶之物質，其不溶於像乙醇、甲醇之有機之溶劑，或是像水之極性溶劑中，其溶解度很低。由於低溶解度，故治療的化合物的優點很難轉移給病患(換句話說，此治療化合物具有低的生物吸收性)。因此，需要將此化合物配製成一種型態，用來改善其溶解度並提高其生物吸收性。本發明提供具有提高的生物吸收性的藥物組成物，及其製備方法。

利用藥物上可接受的賦形劑可將本發明之治療的化合物製備成顆粒狀。此外，在製備過程中，可單獨或一起利用表面活性劑、崩解劑或潤滑劑等。化合物可被製備成物理上的混合物，但由下面之例子中，發現到顆粒狀之形態較好。例如，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、羥基硬脂酸聚乙二醇甘油(macrogolglycerol hydroxystearate)，或是卵磷脂等可與4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽一起以濕法造粒成顆粒。

在本發明中，藥物上可接受的表面活性劑至少是一種物質，其選自下面之表面活性劑，像蓖麻油(castor oil)(例如，羥基硬脂酸聚乙二醇甘油、聚氧乙烯蓖麻油RH 40、聚氧乙烯蓖麻油RH 60)、卵磷脂(Egg)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯山梨糖醇酐，或其混合物、山梨糖醇脂及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如，聚山梨酯80)、月桂醇硫酸酯鈉、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸(如，格魯磁熱44/14)，但本發明不限於前述者。

其中，羥基硬脂酸聚乙二醇甘油特別有用。表面活性劑之用量，相對於100份重的本發明活性成分而言，較佳的是1到50份重，更佳的是5到20份重。而且，相對於藥物組成物上總重量而言，表面活性劑之用量為0.1份到30份的重量濃度。

在本發明中，賦形劑至少是一種選自下列之物質：纖維素或其衍生物(如微晶纖維素)、羥丙基甲基纖維素、乳糖水合物及無水物、磷酸氫鈣、輕質矽酸酐、澱粉、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂等，但本發明並不受限於這些。賦形劑之用量，相對於本發明活性成份之100份重量而言，由0.01到60份重，較佳的是1到50份重。

在本發明中，藥物上可接受的崩解劑至少是一種選自下列之物質：交聯聚乙烯吡咯烷酮或是交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、及藻酸鹽等，但本發明並不受限於這些。崩解劑之用量，相對於藥量組成而言，由1到40wt%。

在本發明中，藥物上可接受之潤滑劑至少是一種選自下列之物質：硬脂酸鎂、滑石、輕質矽酸酐、山崳酸甘油酯、硬脂酸、及硬脂酰富馬酸鈉等。潤滑劑之用量，相對於組成之重量而言，由0到10wt%，較佳的是0.5到2wt%。

在依據本發明之例子中，為了製備混合物，至少一種物質可選自上述之物質群。一般上，濕法造粒過程包括混合步驟、使用液體的耦合步驟、乾燥步驟、及大小調整步驟等。在濕法過程中，首先，利用適當的製藥設備，例如高速混合機、液化床造粒機、噴霧乾燥器、或是冷凍乾燥器等，將治療的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑混合在一起，以形成粉末混合物。但本發明並不受限於這些造粒設備。在濕法造粒中，溶劑液體，像極性溶劑之水，像乙醇、甲醇、異丙醇、及丙酮等之有機溶劑，可單獨或一起使用，而且有機溶劑可被單獨或一起使用。

藥物造粒設備或適當的乾燥設備，可用來乾燥濕法造粒的混合物，在乾燥步驟中，顆粒被乾燥到約3wt%或更少的LOD，例如2wt%或更少。在乾燥步驟之後，利用篩網可得到合適的顆粒大小。這樣的顆粒混合物可被填充入膠囊中而製成膠囊，或是被製成片錠。膠囊的例子包括硬明膠膠囊，及硬HPMC膠囊。膠囊的大小由#00到#5，但本發明並不受限於這些。一膠囊內可包含20mg到1000mg之治療的藥物組成物。特別是，一膠囊可包含20mg到800mg之治療的藥物組成物。例如，更特別的是，一膠囊可含有50mg、100mg或200mg之治療的藥物組成物。依據所用填加物的量，治療的化合物與賦形劑之混合物可具有流動性及配方之均勻性，而適當地填充於膠囊中。為了改善治療化合物的溶出率並保證治療化合物的高釋出率，崩解劑對助溶劑(即，表面活性劑)之比率是重要的。崩解劑/助溶劑之比率必須是0.66或更多(例如，交聯聚維酮/羥基硬脂酸聚乙二醇甘油，為0.66~0.80)。

而且，在本發明中，在利用噴霧乾燥技術製備的較佳的藥物組成物中，賦形劑、表面活性劑、或是油性物質的含量可依所要組成之特性而變。調整賦形劑、表面活性劑、油性物質的量是重要的，而且本發明活性物質也要改變以調整其濃度。當添加劑之濃度低時，會減小製備效率，且不易製備顆粒狀組成。當濃度高時，會增加黏滯性，且在分散時會以非常高的速率產生沉澱物。因此，噴嘴容易被堵塞。較佳地，在組成內包括溶劑之賦形劑之濃度為0.1到20份重，表面活性劑之濃度為0.1到50份重，而油性物質之濃度為0.1到5份重。

在本發明中，例如賦形劑至少是一種選自下列之物質：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇，及丙烯酸樹脂。其使用量相對於100份重量的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽而言，較佳的是0.1到20份重，更佳的是1到10份重。

在本發明中，表面活性劑至少是一種選自下列之物質：蓖麻油(例如，羥基硬脂酸聚乙二醇甘油、聚氧乙烯蓖麻油RH 40、聚氧乙烯蓖麻油RH 60)、卵磷脂(Egg)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯山梨糖醇酐，或其混合物、山梨糖醇脂及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如，聚山梨酯80)、月桂醇硫酸酯鈉、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸(如，格魯磁熱Gelucire 44/14)等。表面活性劑之用量，相對於100份重之N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或是其鹽類而言，較佳的是1到60份重，更佳的是5到50份重。

在本發明中，油狀物質至少是一種選自下列之物質：天然油及動物油(如大豆油、魚油等)，脂肪酸甘油三酯、烴類、聚乙二醇660羥基硬脂酸酯等等。其用量相對於100份重之N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或是其鹽類而言，較佳的是0.1到1份重。

本發明之藥物組成物的製備方法有濕法造粒/乾法造粒/熔融造粒等。換言之，本發明之組成可利用濕法造粒製備法，乾法造粒製備法，或是熔融造粒製備法(熱熔擠出法)等來製備。在濕法造粒製備法中，經由混合物液體之懸浮、乾燥、及分散可得到組成，混合物液體含有表面活性劑，賦形劑或其混合物、油性物質、活性物質(N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，或其鹽類)、乙醇及純水等。在乾法造粒製備法中，組成之製備係混合表面活性劑、賦形劑或其混合物、油性物質、活性物質(N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，或其鹽類)，填加乙醇及純水的混合物，其用量是混合物的2%或更多，並將所得混合物經由滾子壓縮造粒。在熔融造粒製備法中，組成之製備係混合衍生物混合物及乙醇和純水之混合液體，相對於混合物而言，混合液體之用量為2%或更多。

例如，為了得到懸浮液體，先將乙醇及純水之混合液體填加入表面活性劑、賦形劑或其混合物、及油性物質中，再加以攪拌，而後將所得混合物加以溶解、懸浮或濕潤，並慢慢地添加到4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽。

在藥物組成物之製備中，懸浮液體之乾燥可利用藥物學領域常用的乾燥方法，像噴霧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥，或利用經由滾子壓實之壓力的熱乾燥來乾燥，或是利用熔融造粒製備法中之熱乾燥來乾燥。在乾燥步驟所用之載體是藥物可接受之物質，其可包含賦形劑(如微晶纖維素、磷酸氫鈣、輕質矽酸酐)、崩解劑(如交聯聚維酮或其衍生物、聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低置換的羥基纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸)，及表面活性劑(如月桂醇硫酸鈉)等。

藥物組成物包含N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或其鹽類，較佳的是 4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺或其藥物上可接受之鹽類，特別是4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，以及賦形劑或表面活性劑、油性物質、或其混合物，其可調製成各種不同之型態。其可調製成固體型態，如顆粒、膠囊、片錠、粉末等，或是調製成懸浮型態。較佳的，其可被調製成片錠或膠囊。

例如，含有4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之由造粒法造粒的藥物組成物可直接與藥物上可接受的載體相混合。然後將混合物填充入膠囊中，也可利用製片機器將其壓成片錠，或是，也可為了外觀、味道、安全及方便而塗上一層腸溶性薄膜。

在本發明中，藥物上可接受的載體，其選擇必須能確保治療化合物的穩定性。如下面表1中所說明的，治療化合物(API)與載體的均勻混合物在40℃、75% RH下存放六週，除了乳糖之外，在所有的載體中，都沒發現到變色，治療藥物含量減少，或是有關物質產生等問題。對於4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，其穩定性會受到濕度之影響。對於具有高濕氣之載體，像乳糖，在混合過程中，會發生一些問題，像變色及含量減少等。

【表1】

下面，將參考例子及比較例子來更詳細說明本發明。然而，這些例子及比較例子僅供說明用，並非用來限制本發明。

例子

例1

量測下列藥物之溶解度：4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(A)及甲磺酸伊馬替尼(B)。

例1-1,1-2：將蓖麻油60(18g)裝入100mL之燒杯，再加入水(22.5mL)及乙醇(9mL)，攪拌1小時。當物質溶解了之後，各0.5 g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-5,1-6：將蓖麻油60(18g)裝入100mL之燒杯，再加入水(22.5mL)及丙酮(9mL)，攪拌1小時。當物質溶解了之後，各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體則用為測試溶液。

例1-9,1-10：將蓖麻油60(18g)裝入100mL之燒杯，再加入水(22.5mL)及IPA(異丙醇9mL)，攪拌1小時。當物質溶解了之後，各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-3,1-4：將水(22.5mL)及IPA(異丙醇9mL)裝入100mL之燒杯，攪拌10分鐘。各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-7,1-8：將水(22.5mL)及丙酮(9mL)裝入100mL之燒杯，攪拌10分鐘。各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-11,1-12：將水(22.5mL)及丙酮(9mL)裝入100mL之燒杯，攪拌10分鐘。各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-13,1-14：將水(31.5mL)裝入100mL之燒杯，加入各0.5g之A及B加入所得混合物，再充分攪拌約2小時。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得產物。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-15,1-16：將各0.5g之A及B裝入100mL之燒杯，然後，加入乙醇(每次5mL)，使A與B溶解。換句話說，乙醇加入總量為31.5mL。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得溶液。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-17,1-18：將各0.5g之A及B裝入100mL之燒杯，然後，加入丙酮(每次5mL)，使A與B溶解。換句話說，丙酮加入總量為31.5mL。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得溶液。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

例1-19,1-20：將各0.5g之A及B裝入100mL之燒杯，然後，加入IPA(異丙醇，每次5mL)，使A與B溶解。換句話說，加入IPA總量為31.5mL。利用0.45um GHP過濾器及注射器，過濾5mL之所得溶液。然後，收集1mL之產品並裝入100mL之瓶中，再加入溶解液(DMSO：MeOH=3：7)直到標記處，此液體被用來作為測試溶液。

1)分析4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(A)之溶解度。

準備標準溶液：精確量測參考標準A(106.8mg)，並裝入50mL之燒杯，加入DMSO直到標記處。收集5ml之此液體，並裝入50mL之燒杯，加入稀釋劑(二甲亞碸：甲醇=30：70)直到標記處。將10mL之此液體再裝入100mL之瓶中，並加入稀釋劑直到標記處。準備5ppm,10ppm,15ppm，及20ppm濃度的此種液體，並分析其校準曲線。利用校準曲線的線性方程式，來計算測試樣本的溶出量。

-分析條件-

柱：MG II,C18(4.6×150mm,5μm)，或類似之柱。

柱的溫度：35℃

移動相：醋酸銨緩衝溶液(pH 4.0)：甲醇=25：75

偵測器：UV 270nm

流率：1.0mL/分

注入體積：10μl

緩衝溶液之製備方法：裝入醋酸(100)(1.2ml)及醋酸銨(0.25g)，再加入水，得到1L之總體積。利用0.2mol/L之鹽酸及0.2mol/L之氫氧化鈉將pH調到4.0。

2)分析甲磺酸伊馬替尼(B)之溶解度

標準溶液之製備：精確量測參考標準A(20mg)，並將其裝入100mL之瓶中直到標記處。收集5m1之此液體並裝入50mL之瓶中，將溶劑(甲醇：0.1M鹽酸=6：4)加入直到標記處。製備5ppm,10ppm,15ppm，及20ppm濃度的此種液體，並分析其校準曲線。利用校準曲線的線性方程式，來計算出伊馬替尼之測試樣本的溶出量。

-分析條件-

離子對試劑：將1-辛磺酸鈉鹽無水物(7.5g)溶解在800mL之水中。所得溶液以10% o-磷酸加以酸化到pH 2.5，而後稀釋到1000 mL。

移動相A：離子對試劑+甲醇(420+580)

移動相B：離子對試劑+甲醇(40+960)

柱：對稱C18,5μm(Water)，長度150mm，內部直徑3.9mm，或是其類似的柱

柱溫度：25℃

偵測器：UV 268nm

流率：1.2ml/分

注入容積：10μl

運轉時間：30分

如上面表2之所述，可以得知在各種不同的水溶液/有機溶液中，4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(A)比甲磺酸伊馬替尼(B)更難溶解。

例2

依下面表3所記之組成來配製本發明之含有4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之藥物組成物。

利用高速混合器，將4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽、微晶纖維素、磷酸氫鈣水合物、輕質矽酸酐、及交聯聚維酮混合形成粉末混合物。此外，將羥基硬脂酸聚乙二醇甘油溶解於乙醇：水之混合液體中，以提供造粒用之液體。液體在高速混合器內與製備好的粉末混合物混合在一起，以便用於濕式造粒而成為粉末混合物。而後，利用乾燥器，在適當之條件下將粉末混合物乾燥適當之時間，之後配製成顆粒，經由過篩，將乾燥的顆粒篩檢成最佳的顆粒大小，再另外加入交聯聚維酮及硬脂酸鎂，以提供最後的造粒的混合物，將此顆粒混合物填充入硬膠囊中。

例3

依例2所述之相同方式，經由混合、造粒、乾燥、潤滑、片化、及塗上薄膜等步驟，將本發明之組成製成片錠。

例4

依下面表4所列之組成來配製本發明之藥物組成物，其中，已排除例2中之表面活性劑。

依例2所述之相同方式，將本發明組成配製成顆粒混合物，並填充入膠囊內，其已除去羥基硬脂酸聚乙二醇甘油之表面活性劑。

比較例1

依例4中相同之組成，下面表5之所列，其成份不造粒而是物理上混合以得到粉末混合物。而後，比較分析表面活性劑及釋出率隨製備方法變化之情形。

依表4中相同之組成，成份僅簡單地物理上混合，而將所得粉末填充入膠囊中。

比較例2

依例2中相同的組成，將羥基硬酸聚乙二醇甘油物理地混合，所得混合物則填充入膠囊中。

比較例3

利用空膠囊之填充，將213.6mg之4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽配製成膠囊之型態。

比較例4

將213.6mg之4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽及羥基硬脂酸聚乙二醇甘油配製成物理的混合物，並填充入膠囊。

測試例1. 溶出曲線

依韓國藥典之釋出測試方法中的方法2(槳攪動法)，來測試例2~4及比較例1~4之膠囊，測試中利用恆溫槽將釋出溫度調整為37℃，利用900mL之溶出媒介(填加SLS 1%)，於100rpm槳攪動速率測試釋出率。利用HPLC來量測溶出的藥物物質的量。

4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之釋出率(%)隨時間之變化顯示於圖1及表6中。

如圖1及表6所示，比較例2及例4之膠囊，可知填加非離子性表面活性劑會增加釋出率。另外，比較例2及比較例4之膠囊，可發現到造粒法明顯增加釋出率，與比較例3之膠囊比較，可知比較例1,2及4之物理性混合物具有較低的溶出率。

例5. 利用噴霧乾燥技術來製備藥物組成物

將20g的羥基硬脂酸聚二乙醇甘油與27g的聚乙烯吡咯烷酮溶解在1870ml的乙醇與純水(1：2.5)的混合液體中，利用機械式攪拌器攪拌所得產物，同時加入100g的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，使其懸浮。以300rpm或更大的旋轉速率攪拌所得產物3小時，並利用微流化器在10000到15000之壓力下，使其均勻。而後利用噴霧乾燥器製備藥物組成物。噴霧乾燥過程中，流入空氣之溫度為100~120℃，而流出空氣之溫度為70到90℃。

依下面表7所列之成份及含量，以例5所述之相同過程來製備組成。乙醇與純水之混合液體的用量，相對於所用成份總量為1g而言，係10ml。

例15. 利用流化床造粒技術來製備藥物組成物

將30g之羥基硬脂酸聚乙二醇甘油溶解在乙醇與純水之混合物液體中。利用機械式攪拌器攪拌所得產物，同時加入100g的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，使之懸浮。以300rpm或更大的旋轉速率攪拌所得產物3小時，使之均勻化。而後將微晶纖維素(20g)、交聯聚維酮(15g)、輕質矽酸酐(5g)、及磷酸氫鈣(25g)等之媒介充分混合。將混合物裝入流化床造粒器使之流化，同時將懸浮液體噴霧乾燥，以裝備顆粒形狀的藥物組成物。

依下面表8所列之成份及含量，以例15中所述之相同過程來製備含藥物組成物之顆粒。乙醇與純水之混合液體，相對於1g之所有成份之總量而言，其用量為1.2ml。

例24. 膠囊之製備

將50g之例14的藥物組成物與微晶纖維素(4%)、交聯聚維酮(6%)、磷酸氫鈣(6%)、及硬脂酸鎂(1.5%)混合，以製備含100mg 的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之膠囊。

例25. 膠囊之製備

將50g之例13的藥物組成物與微晶纖維素(4%)、交聯聚維酮(4.2%)、磷酸氫鈣(6%)、及硬脂酸鎂(1.5%)混合，以製備含100mg的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之膠囊。

例26. 膠囊之製備

將100g含有例15之藥物組成物之顆粒與交聯聚維酮(5%)，及硬脂酸鎂(1.5%)混合，以製備含100mg的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之膠囊。

例27. 膠囊之製備

將100g含有例21之藥物組成物之顆粒與交聯聚維酮(5%)，及硬脂酸鎂(1.5%)混合，以製備含100mg的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之膠囊。

例28. 膠囊之製備

將50g之例10的藥物組成物與微晶纖維素(4%)、交聯聚維酮(4.2%)、磷酸氫鈣(6%)、及硬脂酸鎂(1.5%)混合，以製備含100mg的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之膠囊。

測試例2. 溶出測試

為了決定含有4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，或其衍生物之藥物組成物的穩定性的改善程度，對膠囊實施藥物釋出測試，該膠囊之製備係將例5之藥物組成物與微晶纖維素(20%)、羥基乙酸澱粉鈉(6%)、輕質矽酸酐(1%)、及硬脂酸鎂(1.5%)混合而製得，或是將含有例16及例21之藥物組成物的顆粒與潤滑劑混合並填充入膠囊中，或是由例24到28製得之膠囊。

在比較例5中，膠囊之製備，係將4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(67.5%)與微晶纖維素(20%)、交聯聚維酮(10%)、輕質矽酸酐(1%)、及硬脂酸鎂(1.5%)混合而製得。依韓國藥典之溶出測試法(方法2)的條件來實施溶出測試，其使用900ml之溶出媒介。在溶出測試45分鐘之後，實施HPLC分析，其結果列於表9中。

【表9】

如上表之所示，可以發現到本發明藥物組成物之藥物釋出率由於穩定性的改善而有顯著的增加。

測試例3. 藥物代謝動力學的測試

約10kg的雄性獵兔犬被選用且秤重，並檢查其是否有任何受傷。在給予測試物質之前，牠們被禁食16小時。每組有3隻獵兔犬。比較例5之膠囊被使用，其製備係將4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽與微晶纖維素、交聯聚維酮、輕質矽酸酐、及硬脂酸鎂(1.5%)混合，再將混合物填充入膠囊內。例24、例27、例28及例2之藥物給予口服，再經由LC-MS/MS分析。其結果，比較例5 之AUC(電漿濃度對時間之曲線的面積)是137.4ng/ml，而其他例子之AUC則分別為922.0ng/ml,816.0ng/ml，及1586.7ng/ml。換句話說，與比較例5相比較，例子顯示有5到10倍或更高的AUC。而且可以發現到例子顯示具有比比較例5高4到18倍的血液中最大的濃度(Cmax)。此結果顯示於圖2中。

藥物代謝動力學之參數列於下面的表10中，並利用梯形法來計算電漿濃度對時間之曲線下的面積(AUC)。

測試例4. 穩定性之測試

例2之膠囊被包在PTP包裹中，而施行長期穩定性之測試(25±2℃,60±5% RH)，及高溫穩定性之測試(60±2℃)。長期穩定性測試(25±2℃,60±5% RH)之結果列於下面之表11中，而高溫穩定性測試(60±2℃)之結果則列於下面之表12中。由表11及12之結果，看不到含量隨時間之經過的明顯變化。

例29

依下面表13中所列之組成，如例4來調整不含表面活性劑之藥物組成物。

此組成係顆粒混合物，其依例2所述之相同方法來製備，但不包含表面活性劑(羥基硬脂酸聚乙二醇甘油)。其被填充於膠囊中。

例30

依例29所述之相同方法來製備不含表面活性劑(羥基硬脂酸聚乙二醇甘油)之顆粒混合物。再將其填充入膠囊中。

例31

測試例5. 溶出曲線

測試例29到例31所製備的顆粒混合物膠囊，其係依韓國藥典溶出測試方法中的方法2(槳攪動法)，利用恆溫槽控制溶出溫度於37℃。溶出媒介為900mL之pH 1.2的緩衝溶液(填加SLS 1%)，溶出測試在100rpm槳攪動速率下實施。利用HPLC來量測溶出的藥物物質的量。4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽水合物、二鹽酸鹽、及甲烷磺酸鹽的溶出率(%)隨時間的變化情形顯示於圖3及表14中。

如表14及圖3之所示，含鹽酸鹽水合物之例29比例30及例31有大很多的溶出率，而且比較例4與例29可以看出，含鹽酸鹽之填加鹽會有較佳的溶出率。

雖然，為了說明之目的已詳細說明了本發明之較佳實施例，但本領域之專業人士應了解到，在不違背揭露於隨附的申請專利的本發明的範圍與精神之下，可對本發明之較佳實施例做修正、填加、及取代等。

圖1顯示之曲線，用來說明依據本發明之例子及比較例子中之藥物(在體外)的釋出率。

圖2顯示之曲線，用來說明依據本發明之例子及比較例子中之獵兔犬內藥物之PK吸收率。

圖3係一曲線圖，用來說明依據本發明之例子中在體外量測的藥物的溶出率。

Claims

一種藥物組成物，其含有4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之活性成份，及選自由蓖麻油、卵磷脂和聚乙二醇甘油脂肪酸所組成的群組中之至少一者之一表面活性劑。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物被調製成顆粒、粉末、片錠、膠囊或懸浮液，其含有20mg到1000mg之活性成份。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該活性成份之平均顆粒大小約50μm或更小。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該蓖麻油是選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油、聚氧乙烯蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油RH60所組成的群組。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該聚乙二醇甘油脂肪酸是格魯磁熱44/14。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物更包括一賦形劑，該賦形劑至少是一種選自於下列之物質所組成的群組：纖維素(cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、乳糖水合物(lactose hydrate)、乳糖無水物(lactose anhydrate)、磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)、輕質矽酸酐(light silicic acid anhydride)、澱粉、甘露醇(mannitol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚乙二醇(polyethylene glycol)及丙烯酸樹脂(eudragit)。
如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中該纖維素是微晶纖維素(microcrystalline cellulose)。
如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中該賦形劑之用量相對於100份重之活性成份而言，由0.01到60份重。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其另含有崩解劑、潤滑劑，或是其混合物。
如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該表面活性劑之濃度，相對於組成之總量，由0.1份到30份重。
如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物，其中該崩解劑至少是一種選自於下列之物質：交聯聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinyl pyrrolidone)、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、澱粉及藻酸鹽(alginate)。
如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物，其中該崩解劑對表面活性劑之比率為0.66或更多。
一種藥物組成物之製備方法，該藥物組成物含有4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，該方法包含一濕式造粒步驟，其使用表面活性劑及助溶劑做為藥物組成物之活性成份的溶解化劑，其中該表面活性劑是選自由蓖麻油、卵磷脂和聚乙二醇甘油脂肪酸所組成的群組中之至少一者；以及該助溶劑包括水和選自由乙醇、甲醇、異丙醇和丙酮所組成的群組之有機溶劑。
如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該蓖麻油是選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油、聚氧乙烯蓖麻油的RH 40、聚氧乙烯蓖麻油RH60所組成的群組。
如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該聚乙二醇甘油脂肪酸是格魯磁熱44/14。
如申請專利範圍第13項所述之方法，另包括形成造粒化液體的步驟，且其係使用該表面活性劑以及該助溶劑。
如申請專利範圍第16項所述之方法，其中所用之造粒化液體具有0.2mg/mL或更大的溶解度。
一種藥物組成物之製備方法，該方法包括下列之步驟：利用4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，及至少一種藥物上可接受之賦形劑來形成粉末混合物；將粉末混合物與表面活性劑及助溶劑結合成為造粒化液體之濕-顆粒；將濕-顆粒乾燥而形成顆粒；以及過篩；其中該表面活性劑是選自由蓖麻油、卵磷脂和聚乙二醇甘油脂肪酸所組成的群組中之至少一者；以及該助溶劑包括水和選自由乙醇、甲醇、異丙醇和丙酮所組成的群組之有機溶劑。
如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該蓖麻油是選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油、聚氧乙烯蓖麻油的RH 40、聚氧乙烯蓖麻油RH60所組成的群組。
如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該聚乙二醇甘油脂肪酸是格魯磁熱44/14。