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KR20080007229A - 치환된 피롤로-피리딘, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 피롤로-피리딘, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20080007229A
KR20080007229A KR1020077024847A KR20077024847A KR20080007229A KR 20080007229 A KR20080007229 A KR 20080007229A KR 1020077024847 A KR1020077024847 A KR 1020077024847A KR 20077024847 A KR20077024847 A KR 20077024847A KR 20080007229 A KR20080007229 A KR 20080007229A
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KR
South Korea
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pyridine
pyrrolo
phenyl
carboxamide
ureido
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077024847A
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English (en)
Inventor
미쉘 따바르뜨
에릭 박꿰
프란끄 할르이
밥띠스뜨 로난
파스깔 드스마즈아우
파브리쎄 비비아니
싸떼리느 쏘우아일르
Original Assignee
아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마 소시에떼아노님 filed Critical 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Publication of KR20080007229A publication Critical patent/KR20080007229A/ko
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Abstract

본 발명은 치환된 피롤로-피리딘, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 피롤로-피리딘 제제, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 약제, 특히 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007077063712-PCT00075
단백질, 키나제의 활성 조정, 항암 활성, 치환된 피롤로피리딘

Description

치환된 피롤로-피리딘, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도{SUBSTITUTED PYRROLO-PYRIDINES, COMPOSITION CONTAINING THEM, METHOD FOR THEIR PRODUCING AND USE THEREOF}
본 발명은 특히 신규한 화학 화합물, 특히 치환된 피롤로피리딘, 이를 포함하는 조성물, 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성 조정을 통해, 항암 활성을 갖는 신규한 특이적 치환된 피롤로피리딘에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용되는 대부분의 시판 화합물은 부작용 및 환자 내성의 주요 문제를 가지고 있다. 사용되는 약제들이 건강한 세포를 배제한 암 세포에 선택적으로 작용한다면, 이러한 작용들이 제한될 수 있다. 이에 따라 화학요법의 유해 작용을 제한하기 위한 해결책 중 하나는 주로 암 세포에서는 발현되지만 건강한 세포에서는 드물게 발현되거나 또는 발현되지 않는 대사 경로에 작용하거나 또는 이러한 경로의 요소로 구성된 약제를 사용하는 것일 수 있다.
단백질 키나제는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기와 같은 단백질의 특이적 잔기의 히드록실 기의 인산화를 촉매화하는 효소 족이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 개질시킬 수 있으며, 이에 따라 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 포함하는 매우 다양한 세포 프로세스를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제의 활성과 관련되는 다양한 세포 기능 중에서, 어떤 프로세스는 암 질환 및 다른 질환의 치료에 있어 매력적인 표적이 된다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 특히 키나제에 대해 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제안하는 것이다. 활성의 조정이 요구되는 키나제 중에서, KDR 및 Tie2가 선호된다.
이러한 화합물은 하기 화학식 (I)에 상응한다:
Figure 112007077063712-PCT00001
상기식에서:
1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
2) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O- CO-NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
3) Y 및 Z 중 하나는 N 및 NO로부터 선택되고, Y 및 Z 중 다른 것은 C(R5)이고, W는 C(R6)이고;
4) R1, R5, 및 R6은 각각 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2, R3, R4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2 및 R3이 기 R1, R5 및 R6 중 하나에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
5) Ra는 H, (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
Ra는 유리하게는 H이다.
R1, R5 및 R6은 H, 할로겐, OMe 및 메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 F로부터 선택되고, 더더욱 바람직하게는 R1, R5 및 R6은 H이다. 치환기들의 허용 가능한 조합에는 R1, R5 및 R6이 H이고 Y 및 Z 중 하나가 N 및 NO로부터 선택되는 것들이 포함된다.
본 발명에 따른 치환기 Ar은 R5와 동일한 정의를 갖는 R11로 치환된, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택될 수 있다. R11은 바람직하게는 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
치환기 Ar은 바람직하게는 비치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 치환기 L-A는 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택될 수 있고, 특히 NH-CO-NH-A일 수 있다.
본 발명에 따른 치환기 A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 및 벤조티아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고; 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 치환기 A는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고; 임의로 치환된다. 더욱 바람직한 치환기 A는 페닐이다.
A는 유리하게는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제1 치환기로 치환되고, 각각은 (C1-C3)알킬, 할로겐, O-(C1-C3)알킬, N(R8)(R9)로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알 킬COOM, (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속의 양이온이다.
나아가, A는 또한 유리하게는 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환되고; 여기서 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM, (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속의 양이온이고; 여기서 R10은 H 또는 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클이다.
A가 이치환된 경우, 2개의 치환기는 서로 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
바람직한 일 실시태양에 따르면, A는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, S-(C1-C4)할로알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된, 페닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 여기서 A가 이치 환된 경우, 2개의 치환기는 서로 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은
1) 비키랄 형태일 수 있거나, 또는
2) 라세미 형태일 수 있거나, 또는
3) 하나의 입체이성질체가 풍부할 수 있거나, 또는
4) 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있으며,
임의로 염화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 병리학적 상태, 특히 암의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제, 및 선택된 투여 모드에 따라 제약상 허용되는 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태 또는 리포좀 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 고체 조성물에는 분말, 겔 캡슐 및 정제가 있다. 포함될 수 있는 경구 형태 중에는 위의 산성 매질에 대하여 보호된 고체 형태가 있다. 고체 형태에 사용되는 담지체는 특히 무기 담지체, 예를 들어 포스페이트 또는 카르보네이트, 또는 유기 담지체, 예를 들어 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체로 이루어진다. 액체 형태는 용액, 현탁액 또는 분산액으로 이루어진다. 이들은 분산성 담지체로서 물 또는 유기 용매 (에탄올, NMP 등) 또는 계면활성제와 용매의 혼합물, 또는 착화제와 용매의 혼합물이 포함된다.
액체 형태는 바람직하게는 주사가능할 것이며, 결과적으로 이러한 용도에 허용가능한 제형을 가질 것이다.
주사를 통해 허용가능한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 투여를 포함하며, 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여 용량은 환자에의 투여 경로 및 환자의 상태의 함수로서 실무자에 의해 채택될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암제와 혼합물로서 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 가능한 조합에는 하기의 것들이 있다:
· 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민
· 백금 유도체 예컨대, 특히, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴
· 항생제 예컨대, 특히, 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신
· 항마이크로튜불제 예컨대, 특히, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀)
· 안트라시클린 예컨대, 특히, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 로속산트론
· I군 및 II군 토소이소머라제 억제제 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스
· 플루오로피리미딘 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 및 플록스우리딘
· 시티딘 유사체 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토무린 및 6-티오구아닌
· 아데노신 유사체 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트
· 메토트렉세이트 및 폴린산
· 다양한 효소 및 화합물 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레틴산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴 및 헤르셉틴, 및 나아가 오에스트로겐-기재 및 안드로겐성 호르몬
· 항혈관제 예컨대 콤브레타스타틴 유도체, 예를 들어 CA4P, 찰콘 또는 콜치신 유도체, 예를 들어 ZD6126, 및 이들의 전구약물.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 조합하는 것 또한 가능하다. 이러한 치료제들을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료제는 치료받는 환자의 함수로서 실무자에 의해 채택될 것이다.
본 발명의 화합물은 키나제, 특히 FAK, KDR, Tie2, 오로라(Aurora) A, 오로라 B 및 CDK2에 의해 촉매화되는 반응의 억제제로서 유용하다. FAK, KDR 및 Tie2는 본 발명의 화합물이 억제제로서 특히 유용한 키나제이다.
이러한 키나제가 선택되는 이유는 하기에서 논의된다:
FAK
FAK는 헤테로이량체성 세포 부착 수용체 족인 인테그린에 의해 전달되는 신 호를 도입시키는데 중요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나제이다. FAK와 인테그린은 부착 플라크로서 공지된 페리막(perimembrane) 구조에 배치된다. FAK 및 티로신 잔기상에서의 이의 인산화 및 특히 티로신 397 상에서의 이의 자가인산화는 이들의 세포외 리간드에의 인테그린의 결합에 의존하며, 이에 따라 세포성 부착 동안 유도됨이 많은 유형의 세포에서 밝혀졌다 [Kornberg L. et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. FAK의 티로신 397 상의 자가인산화는 이의 SH2 도메인을 통한 또다른 티로신 키나제인 Src에 대한 결합 부위를 나타낸다 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421. 1994]. 이 때 Src는 티로신 925 상에서 FAK를 인산화시킬 수 있고, 이에 따라 어댑터 단백질 Grb2를 동원하여 임의의 세포에서 세포 증식 조절과 관련있는 ras 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 유도할 수 있다 [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195. 1997]. FAK의 활성화는 또한 jun NH2-말단 키나제 (JNK) 신호전달 경로를 유도할 수 있어서 세포 주기의 G1 기로 세포를 진행시킬 수 있다 [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469. 1999]. 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나제 (PI3-키나제)는 또한 티로신 397 상의 FAK에 결합하는데 이러한 상호작용은 PI3-키나제의 활성화에 필요할 수 있다 [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544. 1999]. FAK/Src 복합체는 다양한 기질, 예를 들어 섬유모세포 중의 p130CAS 및 팍실린을 인산화시킨다 [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
다양한 연구 결과는 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가설을 지지한다. 연구들은 FAK가 시험관 내에서의 세포 증식 및/또는 생존에 중요한 역할을 할 수 있을 것임을 암시하였다. 예를 들어, CHO 세포에 있어, 몇몇 저자들은 p125FAK의 과발현이 G1에서 S로의 전이의 축적을 유발함을 증명하였는데, 이는 p125FAK가 세포 증식을 촉진시킴을 암시한다 [Zhao J.-H. et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008. 1998]. 다른 저자들은 FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 종양 세포가 이들의 부착성을 잃어버리고 아폽토시스로 들어감을 밝혔다 (Xu et al., Cell Growth Differ. 4: 413-418. 1996). FAK가 시험관 내에서 세포의 이동을 촉진시킴 또한 증명되어졌다. 이에 따라 FAK 발현이 결핍된 섬유모세포 (FAK "녹아웃(knocknout)" 마우스)는 둥근 형태 및 화학주성 신호에 대한 반응에의 세포 이동의 결핍을 보이며, 이러한 결함들은 FAK의 재발현에 의해 제거된다 [D.J. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91. 1999]. FAK의 C-말단 도메인 (FRNK)의 과발현은 부착 세포의 신장을 차단하여 시험관 내에서의 세포 이동을 감소시킨다 [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380: 538-540. 1996]. CHO 또는 COS 세포 또는 인간 별아교종세포에서의 FAK의 과발현은 세포의 이동을 촉진시킨다. 시험관 내의 많은 유형의 세포에서의 세포 증식 및 이동의 촉진에 있어서의 FAK의 관련성은 종양성 프로세스에서의 FAK의 잠재적인 역할을 암시한다. 최근 연구는 인간 별아교종세포에서 FAK의 발현의 유발 후 생체 내에서 종양 세포 증식이 증가함을 효과적으로 증명하였다 [Cary L. A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94. 1996; Wang D.et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230. 2000]. 더욱이, 인간 생검의 면역조직화학 연구는 FAK가 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현됨을 증명하였는데, FAK 발현 수준은 가장 공격적인 표현형으로 나타나는 종양과 직접적으로 서로 관련이 있다 [Weiner T.M. et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025. 1993; Owens et al. Cancer Research. 55: 2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18: 6824-6828. 1999; Wang D. et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230. 2000].
KDR
VEGF-R2 (혈관 내피 성장 인자 수용체 2)로서도 또한 알려진 KDR (키나제 삽입 도메인 수용체)은 단지 내피 세포에서 발현된다. 이러한 수용체는 혈관형성 성장 인자 VEGF에 결합하고, 이에 따라 이의 세포내 키나제 도메인의 활성을 통한 신호 도입 매개자로서의 작용을 한다. VEGF-R2의 키나제 활성의 직접적 억제는 외인성 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 존재하의 혈관형성의 현상을 감소시킬 수 있게 한다 (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). 이러한 프로세스는 특히 VEGF-R2 변이체를 사용하여 증명되었다 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). VEGF-R2 수용체는 VEGF의 혈관형성 활성과 연관되어 있는 것 이외에는 성인에서 다른 기능을 가지지 않는 것처럼 보인다. 이에 따라, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적 억제제는 거의 독성이 없는 것으로 보여질 수 있다.
역동적인 혈관형성 프로세스에서의 이러한 중심적 역할 이외에도, VEGF의 발 현은 화학요법 및 방사선요법 후 종양 세포의 생존에 기여함이 최근 연구를 통해 암시되었는데, 이를 통해 KDR 억제제의 다른 제제와의 가능한 상승작용이 예상된다 (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2
Tie-2 (TEK)는 내피 세포에 특이적인 티로신 키나제 수용체 족의 일원이다. Tie2는 신호전달 수용체 및 세포의 자가인산화를 자극하는 작용제 (안지오포이에틴 1 또는 Ang1) [S. Davis et al. (1996) Cell 87, 1161-1169], 및 길항제 (안지오포이에틴 2 또는 Ang2) [P.C.Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60] 양쪽 모두에 대해 공지된 티로신 키나제 활성을 갖는 제1 수용체이다. 안지오포이에틴 1은 신생혈관형성의 최종 단계에서 VEGF와 상승작용할 수 있다 [Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]. Tie2 또는 Ang1 발현의 녹-아웃 실험 및 형질전환 조작에 의해 혈관화 결함을 제공하는 동물이 얻어진다 [D.J. Dumont et al. (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 and C.(1996) Cell 87, 1171-1180]. Ang1의 이의 수용체에 대한 결합은 Tie2의 키나제 도메인의 자가인산화를 유발하였는데, 이는 신생혈관화 및 혈관의 혈관주위세포 및 평활근 세포의 동원 및 이들과의 상호작용에 필수적이며; 이러한 현상은 새롭게 형성된 혈관의 성숙 및 안정화에 기여한다 [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 5560]. 문헌 [Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078] 및 [Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834]는 Tie-2의 세포외 도메인 (Tek)의 흑색종 및 유방 종양 이종이식의 모델로의 주입 및 아데노바이러스성 감염 동안의 종양 성장 및 혈관화의 억제 및 나아가 폐 전이의 감 소를 밝혔다.
Tie2 억제제는 신생혈관화가 부적절하게 발생하는 상황 (즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 황반 변성에 따른 만성 신생혈관화, 류마티스 관절염, 유아성 혈관종 및 암)에 사용될 수 있다.
세포 주기의 진행은 종종 사이클린(cycline) 족에 속하는 단백질과의 상호작용에 의해 활성화되는 사이클린-의존성 키나제 ( CDK )에 의해 지배되는데, 이러한 활성화는 결국 기질의 인산화 및 최종적으로 세포 분열로 이어진다. 나아가, 활성화되는 CDK의 내인성 억제제 (INK4 및 KIP/CIP 족)는 CDK의 활성을 음성적으로 조절한다. 정상 세포의 성장은 CDK 활성자 (사이클린)와 CDK의 내인성 억제제 간의 균형에 의한 것이다. 몇몇 유형의 암에서는, 이러한 몇몇 세포 주기 조절자의 이상적 발현 또는 활성이 나타났다.
사이클린 E는 키나제 Cdk2를 활성화시키는데, 이는 이 때 세포 분열 및 S 기로의 전이의 비가역적 진입을 발생시키는 단백질 pRb (망막모세포종 단밸질)의 인산화에 작용한다 (P.L. Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6); 487-498). 키나제 CDK2 및 가능하게는 CDK3은 GI 기로의 진행 및 S 기로의 진입에 필요하다. 사이클린 E와의 복합체 형성 동안, 이들은 G1 기에서 S 기로의 진행을 돕기 위해 pRb의 과인산화를 유지시킨다. 사이클린 A와의 복합체에서, CDK2는 E2F의 불활성화에 일정 역할을 하며 S 기를 달성하는데 필요하다 (T.D. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).
CDK1/사이클린 B 복합체는 G2 기와 M 기 사이의 세포 주기의 진행을 조절한 다. CDK/사이클린 B 복합체의 음성 조절은 G2 기가 올바르고 완전하게 종결되기 전 정상 세포가 S 기로 진입하는 것을 막는다 (K.K. Roy and E.A. Sausville, Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687).
CDK 활성의 조절 수준이 존재한다. 키나제의 사이클린-의존성 활성자 (CAK)는 CDK를 조절하는데 있어서 양성 작용을 갖는다. CAK는 트레오닌 잔기 상에서 CDK를 인산화시켜 목적 효소를 완전히 활성화시킨다.
세포 주기와 관련된 분자의 결함의 존재는 CDK를 활성화시키고 주기를 진행시키는데; 암 세포의 세포 성장을 차단하기 위해서는 CDK 효소의 활성을 억제하는 것이 일반적으로 요구된다.
염색체 분리 및 방추 어셈블리와 관련된 많은 단백질이 효모 및 초파리에서 동정되었다. 이러한 단백질의 해체는 염색체의 비분리 및 단극 또는 해체된 방추를 유발한다. 이러한 단백질 중에서, 오로라 및 Ipl1을 포함하며, 각각 초파리 및 S. 세레비시애(S. cerevisiae)로부터 유래한 임의의 키나제는 염색체 분리 및 중심체의 분리에 필요하다. 호모 Ipl1의 인간 유사체는 여러 연구소에 의해 클로닝되어 특징지어졌다. 오로라2, STK15 또는 BTAK로서 알려진 이러한 키나제는 세린/트레오닌 키나제 족에 속한다. 비쇼프 등(Bischoff et al.)은 오로라2가 종양원성이고 인간 직장결장암에서 증폭됨을 밝혔다 (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). 이는 또한 상피 종양과 관련있는 암, 예컨대 유방암에서 설명되어졌다.
정의
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소-기재 치환기를 지칭한다. 치환기 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 알킬 치환기의 예이다.
용어 "알킬렌"은 1 이상의 불포화도를 가지며 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소-기재 치환기를 지칭한다. 치환기 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부트-1,3-디에닐, 1-메틸리데닐프로프-2-에닐, Z-2-메틸부트-1,3-디에닐, E-2-메틸부트-1,3-디에닐, 2-메틸-1-메틸리데닐프로프-2-에닐, 운데스-1-에닐 및 운데스-10-에닐이 알킬렌 치환기의 예이다.
용어 "알키닐"은 한 쌍의 비시날 탄소 원자에 의해 형성된 2 이상의 불포화도를 포함하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소-기재 치환기를 지칭한다. 치환기 에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 및 부트-1-이닐이 알키닐 치환기의 예이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 페닐, 나프트-1-일; 나프트-2-일; 안트라센-9-일; 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일; 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일 이 아릴 치환기의 예이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 피롤-1-일; 피롤-2-일; 피롤-3-일; 푸릴; 티에닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 피리딜; 피리미딜; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐; 인돌릴; 벤조[b]푸릴; 벤조[b]티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 아자인돌릴; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 카르바졸릴; 및 아크리딜이 헤테로아릴 치환기의 예이다.
본원의 용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 2가 이상의 원자를 지칭한다. N; O; S; 및 Se가 헤테로원자의 예이다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소-기재 치환기를 지칭한다. 치환기 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로펜테닐; 시클로펜타디에닐; 시클로헥실; 시클로헥세닐; 시클로헵틸; 비시클로[2.2.1]헵틸; 시클로옥틸; 비시클로[2.2.2]옥틸; 아다만틸; 및 퍼히드로나프틸이 시클로알킬 치환기의 예이다.
용어 "헤테로시클릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소-기재 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소-기재 치환기는 모노시클릭일 것이며 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 것이다.
용어 "치환된"은 1 이상의 H 이외의 치환기, 예를 들어 할로겐; 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 알킬렌; 알키닐; OH; O-알킬; O-알킬렌; O-아릴; O-헤테로아릴; NH2; NH-알킬; NH-아릴; NH-헤테로아릴; N-알킬-알킬'; SH; S-알킬; S-아릴; S(O2)H; S(O2)-알킬; S(O2)-아릴; SO3H; SO3-알킬; SO3-아릴; CHO; C(O)-알킬; C(O)-아릴; C(O)OH; C(O)O-알킬; C(O)O-아릴; OC(O)-알킬; OC(O)-아릴; C(O)NH2; C(O)NH-알킬; C(O)NH-아릴; NHCHO; NHC(O)-알킬; NHC(O)-아릴; NH-시클로알킬; NH-헤테로시클릴을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물을 유기 화학의 통상적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식 1은 치환된 6-아자-인돌에 관한 실시예 1의 제조에 사용되는 방법을 도시한다. 이와 관련하여, 이는 청구된 화합물의 제조 방법에 관한 본 발명의 범위를 제한할 수 없다. 3번 위치가 치환된 6-아자-인돌-2-카르복사미드 유도체의 제조:
Figure 112007077063712-PCT00002
하기 반응식 2는 치환된 7-아자-인돌에 관한 실시예, 특히 실시예 7의 제조에 사용되는 방법을 도시한다. 이와 관련하여, 이는 청구된 화합물의 제조 방법에 관한 본 발명의 범위를 제한할 수 없다. 3번 위치가 치환된 7-아자-인돌-2-카르복사미드 유도체의 제조:
Figure 112007077063712-PCT00003
Ra가 H 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 암모니아를 가아민분해에 의해 상응하는 1차 알킬아민으로 대체함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 대상은 또한
하기 화학식 (V)의 화합물을
Figure 112007077063712-PCT00004
a) 3번 위치에서 할로겐화시키는 단계; 이어서
b) 3번 위치에서 스즈끼(Suzuki) 커플링시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계, 이어서
Figure 112007077063712-PCT00005
c) 2번 위치의 에스테르의 아미드화를 통해 하기 화학식 (II)의 화합물을 얻는 단계, 이어서
Figure 112007077063712-PCT00006
d) 3번 위치의 아미노페닐 기를 아실화시키는 단계
를 거치는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체 화합물인, 하기 화학식 (II)의 화합물이다.
<화학식 II>
Figure 112007077063712-PCT00007
상기식에서, R1, Ra, Z, Y 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
HP 1100 기계와 연결된 LCT 마이크로매스(Micromass) 기계 상에서 LC/MS 분석을 수행하였다. 200 내지 600 nm의 파장 범위의 HP G1315A 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광 산란 검출기를 사용하여 화합물의 존재를 측정하였다. 180 내지 800의 범위에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 마이크로매스 매스린크스 소프트웨어(Micromass MassLynx software)를 사용하여 데이타를 분석하였다. 0.05% (v/v)의 트리플루오로아세트산 (TFA)를 포함하는 물 중 0.05% (v/v)의 TFA를 포함하는 5% 내지 90% 아세토니트릴의 선형 기울기로 3.5 분에 걸쳐 1 ml/분의 유속으로 용출하는, 하이퍼실(Hypersil) C18, 3 ㎛ (504.6 mm) 컬럼 상에서 분리를 수행하였다. 컬럼 재평형 시간을 포함한 총 분석 시간은 7 분이었다.
플랫폼(Platform) II (마이크로매스) 기계 상의 전기분무 (ES+) 모드에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 관찰되는 주요 이온을 기재하였다.
메틀러(Mettler) FP62 기계 상에서, 30℃ 내지 300℃의 범위에 걸쳐 분 당 2℃의 온도 상승을 통해, 모세관에 의해 녹는점을 측정하였다.
LC / MS 에 의한 정제:
워터스(Waters) 600 기울기 펌프, 워터스 515 재생 펌프, 워터스 리에이전트 매니저(Waters Reagent Manager) 희석 펌프, 워터스 2700 자가-주입기, 2개의 레오딘 랩프로(Rheodyne LabPro) 밸브, 워터스 996 다이오드 어레이 검출기, 워터스 ZMD 질량 분석기 및 길손(Gilson) 204 분획 수거기로 구성된 워터스 프랙션스린크스(Waters FractionsLynx) 시스템을 사용하는 LC/MS에 의해 화합물을 정제할 수 있었다. 시스템은 워터스 프랙션린크스 소프트웨어에 의해 조절되었다. 2개의 워터스 시메트리(Waters Symmerty) (C18, 5㎛, 19 x 50 mm, 카탈로그 참조번호 186000210) 컬럼 상에서 교대로 분리를 수행하였는데, 하나의 컬럼은 0.07% (v/v)의 트리플루오로아세트산을 포함하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 재생시켰고, 다른 컬럼은 분리를 위해 사용되었다. 물 중 0.07% (v/v)의 트리플루오로아세트산을 포함하는 5% 내지 95% 아세토니트릴의 선형 기울기를 사용하여 10 ml/분의 유속으로 컬럼을 용출시켰다. 분리 컬럼을 떠날 때, LC 패킹 아큐레이트(LC Packing Accurate) 기계를 사용하여 1/1000의 유출물을 분리시키고, 0.5 ml/분의 유속에서 메탄올로 희석시키고, 검출기로 이송시켰는데, 75%의 분율은 다이오드 어레이 검출기로, 나머지 25%는 질량 분석기로 이송시켰다. 나머지 유출물 (999/1000)을 분획 수거기로 이송시켰는데, 여기서 예측 화합물의 질량이 프랙션린크스 소프트웨어에 의해 검출되지 않는 경우에는 유동물을 폐기시켰다. 예측 화합물의 분자식을 프랙션린크스 소프트웨어에 입력하고, 검출되는 질량 신호가 [M+H]+ 이온 및/또는 [M+Na]+ 이온에 해당하는 경우 화합물을 수거하였다. 임의의 경우, LC/MS 분석 결과에 따라, [M+2H]++에 해당하는 강한 이온이 검출된 경우, 계산된 분자량의 반에 해당하는 값 (MW/2)을 또한 프랙션린크스 소프트웨어에 입력하였다. 이러한 조건 하에, [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++ 이온의 질량 신호가 검출되는 경우 또한 수거하였다. 중량이 측정된 유리 튜브에 화합물을 수거하였다. 수거 후, 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네바크(Genevac) HT8 원심 증발기에서 용매를 증발시키고, 용매 증발 후의 튜브의 중량을 칭량하여 화합물의 질량을 결정하였다.
본 발명의 또다른 대상은 하기 실시예의 화합물에 관한 것인데, 이는 본 발명을 비제한적 방식으로 예시한다.
실시예 1: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00008
5 mL의 테트라히드로푸란 중 90 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 50 ㎕의 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고 흡입을 통해 배출시켰다. 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 115 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3455; 1661; 1602; 1542; 1444; 1341; 1312; 1127; 1070 및 819　cm-1
1H NMR: 6.98 (넓음 s, 1H); 7.39 (넓음 m, 1H); 7.42 내지 7.56 (m, 4H); 7.60 (넓음 d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.74 (넓음 s, 1H); 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.65 (넓음 d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.94 (넓음 s, 1H); 9.31 (s, 1H); 12.15 (넓음 s, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 458 [M+H]+
녹는점: 286℃ (쾨플러(Koepler)).
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드:
메탄올 중 62 mL의 3N 용액의 암모니아에서의 600 mg의 에틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 11 mL의 22% 암모니아 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 80℃ (12 bar)에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 100 mL의 메탄올에 희석시키고, 카본 블랙으로 처리하고, 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 고온 동안 셀라이트(Celite)로 여과시킨 후 2 x 10 mL의 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 폼 형태의 490 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI) m/z = 252 [M]+, m/z = 235 [M-NH3]+
에틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트:
100 mL의 디옥산 중 1 g의 에틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 9 mL의 물 중 773 mg의 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 및 1.1 g의 포타슘 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 15 분 동안 교반시켰다. 425 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 630 ㎕의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 카본 블랙으로 처리하고, 이어서 셀라이트®로 여과시킨 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 아세토니트릴 (부피로 90/5/5)의 혼합물로 용출하는 실리카의 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켰다 (60; 35-70 μM). 600 mg의 에틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI) m/z =281 [M]+, m/z = 235 [M-OEt]+
에틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트:
150　mL의 피리딘 중 2.24 g의 에틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이 트의 용액에 30 mL의 피리딘 중 3.53 g의 피리디늄 트리브로마이드의 용액을 5℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 500　mL의 빙냉수로 세척하였다. 현탁액을 여과시켰다. 생성된 고체를 물로 세척한 후, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 1.97 g의 에틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI) m/z = 269 [M]+, m/z = 189 [M-Br]+, m/z = 144 [M-OEt]+
에틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트:
1.8 g의 10% 목탄 상 팔라듐을 오토클레이브에 충전시키고, 이어서 이의 분위기를 아르곤 스트림으로 비활성화시켰다. 72 mL의 무수 알콜 중 6 g의 에틸 3-(3-니트로-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응 매질을 3 시간 동안 수소의 2 bar의 압력 하 20℃에서 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 셀라이트®로 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시키고 40℃에서 오븐-건조시켜 4 g의 에틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI) m/z = 190 [M+], m/z = 144 [M-OEt]+
에틸 3-(3-니트로-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트:
50 mL의 무수 알콜 중 930 mg의 나트륨의 용액에 26 mL의 디에틸 옥살레이트 를 빠르게 첨가하였다. 반응 매질을 15 분 동안 20℃에서 교반시켰다. 이어서 50 mL의 무수 알콜 중 3.8 g의 4-메틸-3-니트로피리딘의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 20℃ 영역의 온도에서 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 에틸 에테르에 녹인 후, 여과시켰다. 고체를 40 mL의 5N 염산으로 교반시킨 후, 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하 40℃에서 건조시켜, 하기의 특징을 갖는 6.2 g의 에틸 3-(3-니트로-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트를 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI) m/z = 238 [M+].
실시예 2: 3-{4-[3-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00009
5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 54.4 ㎕의 2-메톡시-5-메틸페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동 안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡입을 통해 배출시켰다. 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 40 mg의 3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr), 3458; 3331; 1664; 1595; 1537; 1315; 1285; 1213; 1135; 1033 cm-1
1H NMR: 2.24 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 6.75 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.85 내지 6.95 (m, 2H); 7.43 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 7.58 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.73 (넓음 s, 1H); 8.02 (넓음 s, 1H); 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.44 (넓음 s, 1H); 12.1 (넓음 s, 1H).
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 415 [M+]
녹는점: 227℃
실시예 3 : 3-{4-[3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-카 르복사미 드 트리플루오로아세테이트 .
Figure 112007077063712-PCT00010
5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 45.2 ㎕의 3-클로로페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡입을 통해 배출시켰다. 분취용 LC/MS를 통해 최종 정제시켜, 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 트리플루오로아세테이트 염 형태의 70 mg의 3-{4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3390; 1672; 1592; 1537; 1483; 1203; 1138; 836; 722 cm-1
1H NMR: 7.03 (m, 1H); 7.26 내지 7.34 (m, 2H); 7.42 내지 7.52 (m, 3H); 7.63 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.74 (넓음 s, 1H); 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.06 (넓음 s, 1H); 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 9.03 (넓음 s, 2H); 9.13 (s, 1H); 13.35 (넓음 m, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 406 [MH+]
녹는점: 221℃
실시예 4: 3-{4-[3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00011
5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 46.2 ㎕의 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡입을 통해 배출시켰다. 분취용 LC/MS를 통해 최종 정제시켜, 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 트리플루오로아세테이트 염 형태의 105 mg의 3-{4-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3452; 1673; 1601; 1544; 1500; 1208; 1143; 836; 803; 722 cm-1
1H　NMR: 7.32 내지 7.38 (m, 2H); 7.44 내지 7.54 (m, 3H); 7.64 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.84 (넓음 d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.09 (넓음 s, 1H); 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 9.10 (넓음 s, 2H); 9.16 (s, 1H); 13.4 (넓음 m, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 424 [MH+]
녹는점: 214℃
실시예 5: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00012
5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 48.3 ㎕의 2-플루오로-5-메틸페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡입을 통해 배출시켰다. 분취용 LC/MS를 통해 최종 정제시켜, 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 트리플루오로아세테이트 염 형태의 36 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도]페 닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3452; 1675; 1603; 1544; 1314; 1202; 1144; 836; 805; 722 cm-1
1H NMR: 2.29 (s, 3H); 6.82 (m, 1H); 7.12 (dd, J = 8.5 및 11.5 Hz, 1H); 7.46 내지 7.51 (m, 3H); 7.62 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.97 내지 8.03 (m, 2H); 8.08 (넓음 s, 1H); 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 8.54 (넓음 d, J = 2.5 Hz, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 13.4 (넓음 m, 1H)
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 404 [MH+]
녹는점: 222℃
실시예 6: 3-[4-(3-m- 톨릴우레이도 ) 페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00013
5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 47.8 ㎕의 m-톨릴 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡입을 통해 배출시켰다. 분취용 LC/MS를 통해 최종 정제시켜, 진공 하 40℃에서 건조시킨 후, 트리플루오로아세테이트 염 형태의 40 mg의 3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3408; 1699; 1595; 1526; 1203; 1138; 834; 797; 724 cm-1
1H NMR: 2.29 (s, 3H); 6.81 (넓음 d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.25 (넓음 d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 (넓음 s, 1H); 7.44 (넓음 s, 1H); 7.47 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.62 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.96 (넓음 m, 1H); 8.06 (넓음 s, 1H); 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.86 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 13.3 (넓음 m, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 386 [MH+]
실시예 7: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }- 1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00014
5 mL의 테트라히드로푸란 중 130 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 용액에 85 ㎕의 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16 시간 동안 아르곤 분위기 하 실온에서 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다(용출액: 부피로 9/1 디클로로메탄/메탄올). 기대되는 화합물을 포함하는 분획물을 감압하에 농축시켰다. 237 mg의 백색 고체 형태의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 1659; 1623; 1542; 1443; 1339; 1316; 1119 cm-1
1H　NMR: 7.08 (넓음 m, 1H); 7.14 (dd, J = 5.0 및 8.0 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.46 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.51 (m, 1H); 7.57 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.55 내지 7.60 (차폐 m, 1H); 7.92 (넓음 d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.38 (넓음 d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.64 (넓음 d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.01 (넓음 s, 1H); 9.36 (넓음 s, 1H); 12.1 (넓음 s, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 458 [M+H+]
녹는점: 232℃ (쾨플러).
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드:
메탄올 중 30 mL의 7N 용액의 암모니아에서의 260 mg의 메틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 5 mL의 22% 암모니아 수용액을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃ (12.6 bar)에서 오토클레이브 중에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카의 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다(용출액: 부피로 9/1 디클로로메탄/메탄올). 기대되는 화합물을 포함하는 분획물을 감압 하에 농축시켰다. 140 mg의 엷은 황색 고체 형태의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
녹는점: 139℃
메틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트:
50 mL의 톨루엔 및 50 mL의 메탄올 중 0.64 g의 메틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 1.08 g의 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 및 0.9 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 15 분 동안 교반시켰다. 144 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 0.3 g의 리튬 클로라이드, 0.66 g의 탄산 나트륨 및 7.5 mL의 증류수를 연이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 감압 하에 교반시켰다. 셀라이트®로 여과시킨 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (부피로 7/3)로 용출하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켰다. 400 mg의 황색 고체 형태의 메틸 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
녹는점: 236℃
메틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트:
165 mL의 피리딘 중 3.2 g의 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 용액에 35 mL의 피리딘 중 5.04 g의 피리디늄 트리브로마이드의 용액을 아르곤 분위기 하 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 교반시킨 후, 250 g의 분쇄된 얼음과 750 mL의 증류수의 혼합물 상에 부었다. 현탁액을 여과시키고 고체를 25 mL의 증류수로 2 번 세척한 뒤, 개방 공기에서 건조시켰다. 0.87 g의 베이지색 고체 형태의 메틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
질량 스펙트럼　(ES+): m/z = 256 [M+H+]
메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드:
100 mL의 메탄올 중 4 g의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 용액에 6 mL의 티오닐 클로라이드를 실온에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 50 mL의 에틸 에테르에서 처리한 후, 진공 하 40℃에서 건조시켰다. 3.22 g의 엷은 황색 고체 형태의 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 얻었는데, 이는 후속 단계에서 변형되지 않은 형태로 사용되었다.
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
75 mL의 무수 THF 중 6.03 g의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 -70℃로 냉각된 용액에 33 mL의 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 적가하였다. 15 분 동안 -70℃에서 교반시킨 후, 20 g의 카르디스(cardice)의 덩어리를 용액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 감압하에 농축하였다. 8.4 g의 백색 고체를 얻었는데, 이 생상물을 175 mL의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 이러한 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, 35 mL의 헥산 중 t-부틸리튬의 1.5 M 용액을 적가하였다. 30 분 동안 -70℃에서 교반시킨 후, 20 g의 카르디스의 덩어리를 용액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각된 50 mL의 증류수에 부었다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 잔류 수용액을 150 mL의 증류수로 희석하고, 100 mL의 디클로로메탄으로 2 번 세척하고, 30 mL의 5N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 10.01 g의 페이스트 고체를 얻었고, 이를 50　mL의 메탄올로부터 재결정시켰다. 얻 어진 고체를 50 mL의 7N 히드로클로릭 이소프로판올과 50 mL의 이소프로필 에테르의 혼합물로 처리하였다. 공기 중에서 건조시킨 후, 5.71 g의 크림색 고체 형태의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 162 [M+]
실시예 8: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-7-옥시-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00015
2 mL의 클로로포름 중 50 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 0℃로 유지된 용액에 0.31 mL의클로로포름 중 메타-클로로퍼벤조산의 0.7 M 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 3 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, No. 4 소결 깔대기로 여과시키고, 얻어진 고체를 3 mL의 디클로로메탄으로 2 번 세척한 후, 공기 중에서 건조시켰다. 40 mg의 엷은 황색 고체 형태의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 얻었는데, 이의 특징은 다음과 같다:
IR (KBr): 3352; 1671; 1609; 1545; 1442; 1340; 1315; 1239; 1119; 1069 및 885 cm-1
1H　NMR: 7.16 (m, 1H); 7.35 내지 7.58 (m, 7H); 7.63 (넓음 m, 1H); 7.77 (넓음 m, 1H); 8.31 (넓음 d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.65 (넓음 d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.94 (넓음 s, 1H); 9.29 (s, 1H); 12.5 내지 13.2 (매우 넓음 m, 1H).
질량 스펙트럼 (ES+): m/z = 474 [M+H+]
녹는점: 220℃ (쾨플러).
실시예 9: 3-{4-[3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00016
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 66.6 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기 술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점 = 268.7℃ (뷔키(Buechi))
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 390
체류 시간 (min): 3.71
실시예 10: 3-{4-[3-(2- 메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00017
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 83.6 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 227.1℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 402
체류 시간 (min): 3.77
실시예 11: 3-{4-[3-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-b]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00018
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 77.6 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(4-트리플루로메틸페닐)우레이도]페닐}1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시 예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 296.2℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 440
체류 시간 (min): 4.24
실시예 12: 3-{4-[3-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00019
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 40.56 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 188.3℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 474
체류 시간 (min): 4.51
실시예 13: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00020
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 79 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 265.4℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 4.24
실시예 14: 3-{4-[3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }- 1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00021
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 76.5 mg의 갈색 고체 3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 234.7℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 4.22
실시예 15: 3-{4-[3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }- 1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00022
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-카르복사미드 및 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 78.1 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 257.5 ℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 4.42
실시예 16: 3-{4-[3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00023
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 92.3 mg의 갈색 분말 3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 258.9℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 456
체류 시간 (min): 4.29
실시예 17: 3-{4-[3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-b]피 리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00024
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3,4-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 79 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 223.7℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 432
체류 시간 (min): 3.27
실시예 18: 3-{4-[3-(2,5- 디메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00025
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2,5-디메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 75.9 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 308.8℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 3.90
실시예 19: 3-{4-[3-(3- 메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘 -2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00026
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 55.5 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 306.2℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 402
체류 시간 (min): 3.39
실시예 20: 3-{4-[3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 - [2,3-b]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00027
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 56.5 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 263.6℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 440
체류 시간 (min): 3.95
실시예 21: 3-{4-[3-(3,4- 디메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00028
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3,4-디메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 45.2 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 274.7℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 3.75
실시예 22: 3-{4-[3-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00029
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-메톡시-5-메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 44.9 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 327.7℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 416
체류 시간 (min): 3.76
실시예 23: 3-[4-(3-m- 톨릴우레이도 ) 페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00030
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 m-톨릴 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 62.5 mg의 베이지색 고체 3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제 조하였다.
녹는점: 266℃ (뷔키)
질량 스펙트럼　(ES+): [M + H]+ = 386
체류 시간 (min): 3.60
실시예 24: 3-{4-[3-(4- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘-2-카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00031
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 49.7 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기 술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 299.9℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 390
체류 시간 (min): 3.45
실시예 25: 3-[4-(3-p- 톨릴우레이도 ) 페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00032
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 p-톨릴 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 68.4 mg의 베이지색 고체 3-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 293℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 386
체류 시간 (min): 3.58
실시예 26: 3-{4-[3-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00033
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 47.1 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 285℃
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 454
체류 시간 (min): 4.10
실시예 27: 3-{4-[3-(4- 디플루오로메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00034
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 47.5 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 283.5℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M+H]+ = 438
체류 시간 (min): 3.64
실시예 28: 3-{4-[3-(3,5- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-b]피 리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00035
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 59.2 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 266.5℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 432
체류 시간 (min): 3.45
실시예 29: 3-{4-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00036
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 29.8 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 311.1℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 474
체류 시간 (min): 4.22
실시예 30: 3-{4-[3-(2,5- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-b]피리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00037
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2,5-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 33.1 mg의 황색 동결건조물 3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 432 (+) = (M + H)(+);
430 (-) = (M - H)(-)
체류 시간 (min): 3.53
실시예 31: 3-{4-[3-(3- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘-2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00038
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3-플루오로페 닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 31.5 mg의 백색 동결건조물 3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼 LC-MS-DAD-ELSD: 390(+) = (M+H)(+);
388(-) = (M-H)(-)
체류 시간 (min): 3.55
실시예 32: 3-{4-[3-(2- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00039
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 50 mg의 베이지색 고체 3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 221℃ (쾨플러-승화)
질량 스펙트럼 LC-MS-DAD-ELSD: 470(+) = (M+H)(+)
468(-) = (M-H)(-)
실시예 33: 3-{4-[3-(2- 아세틸아미노 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ]- 페닐 }-1H-피 롤로[2,3-c]피리 딘-2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트 .
Figure 112007077063712-PCT00040
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-아세틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 12 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(2-아세틸아미노-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 497
체류 시간 (min): 2.63
실시예 34: 3-{4-[3-(2- 메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00041
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 25 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 216℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 402
체류 시간 (min): 3.06
실시예 35: 3-{4-[3-(2- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드 .
Figure 112007077063712-PCT00042
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 80 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 228℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 440
체류 시간 (min): 3.17
실시예 36: 3-{4-[3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-c]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00043
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 77 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 256℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 440
체류 시간 (min): 3.48
실시예 37: 3-{4-[3-(4- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00044
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 73 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 271℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 390
체류 시간 (min): 2.93
실시예 38: 3-{4-[3-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-c]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00045
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 91 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 289℃
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 440
체류 시간 (min): 3.48
실시예 39: 3-[4-(3-p- 톨릴우레이도 ) 페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00046
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 p-톨릴 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 76 mg의 황색 고체 3-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 277℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 386
체류 시간 (min): 3.13
실시예 40: 3-{4-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00047
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-클로로-3-트 리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 103 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 228℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 474
체류 시간 (min): 3.64
실시예 41: 3-{4-[3-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00048
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 76 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 243℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 474
체류 시간 (min): 3.56
실시예 42: 3-{4-[3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00049
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 94 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 276℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 456
체류 시간 (min): 3.63
실시예 43: 3-{4-[3-(4- 디플루오로메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00050
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 87 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 257℃
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 438
체류 시간 (min): 3.23
실시예 44: 3-{4-[3-(3,4- 디메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00051
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3,4-디메틸페 닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 82 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 230℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 3.32
실시예 45: 3-{4-[3-(3,5- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00052
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 87 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 225℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 432
체류 시간 (min): 3.07
실시예 46: 3-{4-[3-(2,5- 디메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00053
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2,5-디메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 87 mg의 황색 고체 3-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 261℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 3.25
실시예 47: 3-{4-[3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-c]-피리딘-2-카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00054
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 59 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 242℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 390
체류 시간 (min): 2.41
실시예 48: 3-{4-[3-(3- 플루오로페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-c]-피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00055
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 63 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(3-플루 오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 252℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 390
체류 시간 (min): 2.55
실시예 49: 3-{4-[3-(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00056
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 69 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 240℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 2.75
실시예 50: 3-{4-[3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00057
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 69 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 261℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 2.88
실시예 51: 3-{4-[3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00058
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 56 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 201℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 458
체류 시간 (min): 2.85
실시예 52: 3-{4-[3-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00059
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 61 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 199℃
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 454
체류 시간 (min): 2.84
실시예 53: 3-{4-[3-(3- 메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-c]-피리딘-2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00060
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 33.3 mg의 황색 동결건조물 3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 402
체류 시간 (min): 2.60
실시예 54: 3-{4-[3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00061
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3,4-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 80.5 mg의 황색 동결건조물 3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 432
체류 시간 (min): 2.27
실시예 55: 3-{4-[3-(2,5- 디메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 -[2,3-c]피리딘-2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007077063712-PCT00062
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 2,5-디메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 90.7 mg의 황색 동결건조물 3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 432
체류 시간 (min): 2.62
실시예 56: 3-[4-(3-o- 톨릴우레이도 ) 페닐 ]-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00063
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 o-톨릴 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 75.3 mg의 엷은 황색 고체 3-[4-(3-o-톨릴우레이도) 페닐]-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 270℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 386
체류 시간 (min): 2.54
실시예 57: 3-{4-[3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00064
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 51.1 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 275℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 402
체류 시간 (min): 2.28
실시예 58: 3-{4-[3-(3- 클로로 -4- 디플루오로메톡시페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00065
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 93 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 267℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 472
체류 시간 (min): 2.90
실시예 59: 3-{4-[3-(3,5- 디메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00066
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 61 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 188℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 2.68
실시예 60: 3-{4-[3-(3- 에틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-c]-피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007077063712-PCT00067
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 및 3-에틸페닐 이 소시아네이트를 출발 물질로 하여, 61 mg의 엷은 황색 고체 3-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
녹는점: 257℃ (뷔키 B-545)
질량 스펙트럼 (ES+): [M + H]+ = 400
체류 시간 (min): 2.97
실시예 61: 3-{4-[3-(3- 에틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007077063712-PCT00068
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 및 3-에틸페닐 이소시아네이트를 출발 물질로 하여, 0.8 mg의 백색 고체 3-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 실시예 7에 기술된 바와 같 이 제조하였다.
녹는점: 254℃ (뷔키)
질량 스펙트럼 (ES+): [M+H]+ = 400
체류 시간 (min): 7.18
화합물의 활성 결정 - 실험 프로토콜
1. FAK
시간-분해 형광 시험(HTRF)을 사용하는 효소의 자가인산화의 억제를 측정함으로써 FAK에 대한 화합물의 억제 활성을 결정하였다.
N-말단이 히스티딘으로 표지된 인간 FAK의 전체 cDNA를 pFastBac HTc 바큘로바이러스 발현 벡터에서 클로닝시켰다. 단백질을 발현시켜 약 70% 동질성으로 정제하였다.
50 mM 헤페스(Hepes) pH = 7.2, 10 mM MgCl2, 100 ㎛ Na3VO4, 15 μM ATP 완충액 중에서 여러 농도의 시험 화합물을 사용하여 1 시간 동안 37℃에서 효소 (6.6 μg/ml)를 인큐베이션시킴으로써 키나제 활성을 결정하였다. 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1% BSA를 포함하는 헤페스 pH = 7.0 완충액을 첨가함으로써 효소적 반응을 중지시키고 표지를 수행하고, 1 내지 2 시간 동안 실온에서 이 완충액을 첨가함으로써 항-히스티딘 항체를 XL665로 표지하고 티로신 포스포특이적 모노클로날 항체를 유로퓸 크립테이트 (Eu-K)에 접합시켰다. 2개의 형광단의 특징은 문헌 [G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에서 알 수 있다. 여기된 유로폼 크립테이트에서 수용체 XL665로의 에너지 이동은 FAK의 자가인산화도에 비례한다. XL665에 대해 특이적인 장시간 지속되는 신호를 패커드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 계수기에서 측정하였다. 모든 시험을 2벌로 수행하였고 두 시험의 평균을 계산하였다. 본 발명의 화합물에 의한 FAK의 자가인산화 활성의 억제도를 시험 화합물의 부재하에 측정된 대조군 활성에 대한 억제도 백분율로 표현하였다. 억제도 백분율을 계산하기 위해, 비율 [665 nm에서의 신호/620 nm에서의 신호]를 고려하였다.
2. KDR
효소 KDR을 갖는 기질의 인산화의 시험관 내 시험에서 섬광 기법을 통해, 화합물의 억제 작용을 결정하였다 (96-웰 플레이트, NEM).
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 pFastBac 바큘로바이러스 발현 벡터에서 GST 융합 형태로 클로닝시켰다. 단백질을 SF21 세포에서 발현시켜 약 60% 동질성으로 정제하였다.
20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 μM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-글리세로포스페이트, pH = 7.2 중에서 10 mM MgCl2, 100 ㎛ Na3VO4, 1 mM NaF의 존재하에 KDR 키나제 활성을 측정하였다. 10 ㎕의 화합물을 4℃에서 100 ng의 KDR 효소를 포함하는 70 ㎕의 키나제 완충액에 첨가하였다. 2 μg의 기질 (GST 융합 단백질의 형태로 발현된 PLCγ의 SH2-SH3 분획), 2 μCi의 γ33P[ATP] 및 2 ㎛의 냉 각 ATP를 포함하는 20 ㎕의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션 후, 1 부피 (100 ㎕)의 200 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거하고 웰을 300 ㎕의 PBS로 3번 세척하였다. 각각의 웰의 방사선활성을 탑 카운트 NST(Top Count NST) 방사선활성 계수기 (패커드)를 사용하여 측정하였다.
방사선활성 ATP 및 기질만을 포함하는 4개의 상이한 웰에서 방사선활성을 측정함으로써 배경 소음을 결정하였다.
모든 시약 (γ33P-[ATP], KDR 및 기질 PLCγ)을 포함하지만 화합물이 없는 4개의 상이한 웰에서 총 활성 대조군을 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 FAK 활성의 억제도를 화합물의 부재하에 결정된 대조군 활성의 억제도 백분율로 표현하였다.
억제도 대조군으로서 각각의 플레이트에 화합물 SU5614 (칼바이오켐, Calbiochem) (1 μM)을 포함하였다.
3. Tie2
세포내 도메인 776-1124의 아미노산에 상응하는 인간 Tie2의 코딩 서열을 인간 태반으로부터 단리된 cDNA를 모델로 사용하여 PCR에 의해 생성하였다. 이러한 서열을 GST 융합 단백질의 형태로 pFastBacGT 바큘로바이러스 발현 벡터에 도입시켰다.
약 80% 동질성으로 정제된 GST-Tie2의 존재하에 PLC의 Tie2로의 인산화 시험 에서 분자의 억제 작용을 결정하였다. 기질은 GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLC의 SH2-SH3 분획으로 구성되었다.
Tie2의 키나제 활성을 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM의 글리세로포스페이트를 포함하는 MOPS 20mM pH 7.2 완충액에서 측정하였다. 얼음 상에서 유지된 96-웰 플래시플레이트(FlashPlate) 플레이트에, 웰 당 100 ng의 효소 GST-Tie2를 포함하는 70 ㎕의 키나제 완충액으로 구성된 반응 혼합물을 두었다. 이어서, DMSO에서 최대 10% 농도로 희석된 10 ㎕의 시험 분자를 첨가하였다. 주어진 농도에 대한 측정을 각각 4회 수행하였다. 2 μg의 GST-PLC, 2 ㎛의 냉각 ATP 및 1 μCi의 33P[ATP]를 포함하는 20 ㎕의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션 후, 1 부피 (100 ㎕)의 200 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거한 후, 웰을 300 ㎕의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로베타1450 월락(MicroBeta1450 Wallac) 상에서 방사선활성을 측정하였다.
Tie2 활성의 억제도를 계산하여 화합물의 부재하에 결정된 대조군 활성에 대한 억제도 백분율로서 나타내었다.
4. 오로라1 및 오로라2
방사선활성 검출을 사용하는 효소적 시험을 사용함으로써 키나제 오로라1 및 오로라2에 대한 화합물의 억제 작용을 결정하였다.
니켈 킬레이트가 마이크로플레이트의 표면에 결합된 96-웰 플래시플레이트 플레이트를 사용하여 방사선표지된 ATP ([33P]ATP)의 존재하에 기질 누마(Numa)-히스티딘의 인산화를 통해 오로라1 및 오로라2의 키나제 활성을 평가하였다. NuMA 기질에 도입된 33P 포스페이트의 양은 효소 오로라1 또는 오로라2의 양에 비례하였다.
단백질:
사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis) 그룹의 단백질 제조 연구소에서 단백질을 제조하였다.
오로라1: 오로라-B의 N-말단이 히스티딘으로 표지된 오로라-B/INCENP-C3 재조합 복합체로, 약 50%로 정제됨.
오로라2: N-말단 히스티딘 꼬리를 포함하는 전 재조합 단백질로, E. coli에서 발현되고 82% 초과로 정제됨.
NuMA (유사분열 장치와 결합한 핵 단백질): N-말단이 히스티딘으로 표지되고 2개의 오로라 효소에 대한 기질로 사용되는 424-아미노산 분획으로, E. coli에서 발현됨.
프로토콜:
사용된 마이크로플레이트는 니켈 킬레이트의 96-웰 플래시-플레이트 플레이트였다 (페르킨-엘머(Perkin-Elmer), 모델 SMP107).
50 mM Tris/HCl (pH 7.5), 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 (오로라-B) 또는 10 mM MgCl2 (오로라-A) 및 1 mM DTT로 구성된 완충액 중 500 nM의 NuMA 기질, 10 nM의 오로라1 또는 오로라2의 존재 하에, 웰 당 100 ㎕의 반응 부피 중 37℃에서 평가하고자 하는 화합물을 인큐베이션시켰다.
80 ㎕의 효소/기질 인큐베이션 완충액을 각각의 웰에 분포시킨 후, 가변적 농도의 평가하고자 하는 화합물 10 ㎕를 분포시켰다. 0.2 μCi의 [33P]ATP (10 ㎕)를 포함하는 최종 1 ㎛의 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 30 분 동안 인큐베이션 후, 반응 완충액의 간단한 제거를 통해 반응을 켄칭시키고 각각의 웰을 300 ㎕의 Tris/HCl 완충액으로 2회 세척하였다. 그 후 패커드, 탑-카운트 모델 섬광 기계를 사용하여 각각의 웰에서 방사선활성을 측정하였다.
배경 소음을 제거한 후 30 분에 걸쳐 얻어진 분 당 계수로 오로라의 대조군 효소 활성을 나타내었다 (어떠한 효소도 포함하지 않는 반응 혼합물). 다양한 시험 화합물의 평가를 대조군에 대한 오로라 활성의 억제도 백분율로 나타내었다.
5. CDK2 / 사이클린 E:
IMAC (고정화 금속 친화도 크로마토그래피, Immobilized Metal Affinity Chromatography)에 의한 CDK2 / 사이클린 E-( His ) 6 복합체의 정제:
각각 CDK2 및 사이클린E (후자는 C-말단 헥사히스티딘 태그를 보유함)를 코딩하는 인간 서열을 보유하는 2개의 재조합 바큘로바이러스를 Sf21 곤충 세포를 동시감염시키는데 사용하였다. 동시감염의 시작 후 2 내지 3 일째에, 원심분리를 통해 세포를 수거한 후 사용시까지 40℃에서 저장하였다. 세포의 해동 및 기계적 용 해 후, 용해 상등액에 존재하는 복합체를 니켈 상 친화도 크로마토그래피(IMAC)를 통해 정제하여, 80℃에서 저장하였다.
96-웰 포맷에서의 CDK2 / 사이클린 E 플래시플레이트 시험
CDK2/사이클린 E의 키나제 활성에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위해 스트렙타비딘-코팅된 96-웰 플레이트 중의 포맷을 사용하였다.
이 시험을 수행하기 위해, 바이오티닐화 펩티드 기질인 단백질 pRb의 분획 (바이오티닐-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)을 키나제 완충액 (헤페스/NaOH 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.5) 중 1 mM의 농도로 용해시켜, 110 ㎕ 분취액 형태로 -20℃에서 저장되는 스톡 용액을 구성하였다. 실험 당일에, 이 용액의 분취액을 해동시키고 1 mM의 디티오트레이톨을 포함하는 키나제 완충액에 희석시키고, 즉시 완충액을 첨가하여, 14.3 μM의 농도를 얻었다. 100 ㎕의 최종 반응 매질 부피에서 수행되는 효소 반응 동안 70 ㎕의 이러한 용액을 플래시플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 10 μM의 최종 기질 농도를 얻었다 (하기 참조).
다양한 농도의 억제제 (본 발명의 화합물)의 중간 희석물을 별도의 튜브에서 스톡 용액으로부터의 DMSO에서 10 mM로 제조하였다. 이로써 1000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM 및 1.37 μM의 희석물을 제조하였다. 1 ㎕의 각각의 상기 용액 (또는 대조군으로 1 ㎕의 DMSO)을 시험 플레이트의 웰로 이동시켰다.
이어서 5.26 μM의 ATP 및 52.6 μCi/ml의 33P의 총 농도의 키나제 완충액 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 ATPγ33P의 혼합물 용액 19 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 웰 당 1 mM의 디티오트레이톨을 포함하는 키나제 완충액 중 CDK2/사이클린 E의 200 nM 용액 10 ㎕ (또는 반응 블랭크로서 1 mM의 디티오트레이톨을 포함하는 10 ㎕의 키나제 완충액)를 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다.
각각의 시료의 첨가 후, 각각의 웰의 최종 부피는 100 ㎕였고, 기질의 최종 농도는 10 μM이였고, 최종 억제제 농도는 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.123 μM, 0.041 μM 및 0.014 μM이였고 (중간 희석물의 농도에 따름), 최종 ATP 농도는 1 μM이였으며, 33P의 최종량은 1 μCi/웰이였고, CDK2/사이클린 E 복합체의 최종 농도는 20 nM이였다.
모든 시약을 첨가한 후, 시험 플레이트를 650 rpm에서 오비탈 진탕(orbital shaking) 시키면서 30℃에서 인큐베이션 시켰다.
인큐베이션 완료 후, 플레이트를 웰 당 PBS (포스페이트-완충 염수, pH=7.4, 칼슘 또는 마그네슘 없음, 참조번호 10010-015, 깁코 BRL(Gibco BRL)) 300 ㎕로 3 번 세척하였다. 패커드 탑카운트 NXT 기계를 사용하여 섬광을 계수함으로써 33P의 펩티드로의 도입을 정량화하였다. 효소 활성의 50% 감소를 가능하게 하는 억제 농도 (IC50)를 측정함으로써 본 발명의 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
Figure 112007077063712-PCT00069

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112007077063712-PCT00070
    상기식에서:
    1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    2) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    3) Y 및 Z 중 하나는 N 및 NO로부터 선택되고, Y 및 Z 중 다른 것은 C(R5)이고, W는 C(R6)이고;
    4) R1, R5, 및 R6은 각각 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2, R3, R4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2 및 R3이 기 R1, R5 및 R6 중 하나에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
    5) Ra는 H, (C1-C4)알킬 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R5, 및 R6이 H, 할로겐, OMe 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R5, 및 R6이 H 및 F로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1, R5, 및 R6이 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Y가 NO인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, Z가 NO인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ar은 R5와 동일한 정의를 갖는 R11로 치환된, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R11이 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Ar이 비치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L-A가 NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L-A가 NH-CO-NH-A인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A가 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, A가 임의로 치환된, 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, A가 페닐인 화합물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 알킬, 할로알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제1 치환기로 치환되고, 각각은 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환되고; 여기서 R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM, (C1-C3)알킬SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속의 양이온이고; 여기서 R10은 H 또는 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클인 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, S-(C1-C4)할로알킬로 치환된, 페닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 여기서 A가 이치환된 경우, 2개의 치환기는 서로 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 비키랄 형태이거나, 또는
    2) 라세미 형태이거나, 또는
    3) 하나의 입체이성질체가 풍부하거나, 또는
    4) 하나의 거울상이성질체가 풍부하며,
    임의로 염화된 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
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    3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
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    3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-{4-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-{4-[3-(2-아세틸아미노-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
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    3-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘- 2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
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    3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드,
    3-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염, 또는 다르게는 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  27. 키나제에 의해 촉매화되는 반응의 억제제로서의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 키나제가 FAK, KDR, Tie2, 오로라(Aurora) A, 오로라 B 및 CDK2로부터 선택되는 용도.
  29. 제28항에 있어서, 키나제가 KDR 및 Tie2로부터 선택되는 용도.
  30. 병리학적 상태의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 병리학적 상태가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  32. 하기 화학식 (V)의 화합물을
    <화학식 V>
    Figure 112007077063712-PCT00071
    a) 3번 위치에서 할로겐화시키는 단계; 이어서
    b) 3번 위치에서 스즈끼(Suzuki) 커플링시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계, 이어서
    <화학식 III>
    Figure 112007077063712-PCT00072
    c) 2번 위치의 에스테르의 아미드화를 통해 하기 화학식 (II)의 화합물을 얻는 단계, 이어서
    <화학식 II>
    Figure 112007077063712-PCT00073
    d) 3번 위치의 아미노페닐 기를 아실화시키는 단계
    를 거치는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  33. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체 화합물인, 하기 화학식 (II)의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007077063712-PCT00074
    상기식에서, R1, Ra, Z, Y 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
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