KR20060127944A

KR20060127944A - 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법

Info

Publication number: KR20060127944A
Application number: KR1020067015392A
Authority: KR
Inventors: 드렉 모에; 비카스 아가르왈; 왈리드 하비브
Original assignee: 시마 랩스 인크.
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2006-12-13
Anticipated expiration: 2024-12-30
Also published as: BRPI0418228B1; CY1111458T1; NZ548216A; CN102078310A; NO20063430L; AU2004311880A1; JP2013100347A; HRP20110336T1; CA2548915A1; EP1708686B1; US7862832B2; EP1708686A2; US8092832B2; EP1708686A4; BRPI0418228A; WO2005065319A3; EA200601253A1; IL176449A0; US20050169989A1; BRPI0418228B8

Abstract

본 발명은 펜타닐 함유 투약 제형(dosage form) 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 투약 제형은 공지된 경구 제형보다 실질적으로 더 적은 펜타닐 중량을 포함하고, 비용 및 부작용의 측면에서 이점을 갖는다. 상기 투약 제형은 구강 점막을 횡단하여 펜타닐을 경구 투여하기 위한 것이다.

발포성 경구 펜타닐, 펜타닐 함유 투약 제형

Description

일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법{GENERALLY LINEAR EFFERVESCENT ORAL FENTANYL DOSAGE FORM AND METHODS OF ADMINISTERING}

펜타닐(fentanyl)(CAS 등록 번호 제437-38-7호) N-페닐-N-[1-(2-페닐-에틸)-4-피페리디닐]프로판아미드 및 이의 염, 특히 이의 구연산 염(CAS 등록 번호 제990-73-8호)은 오피에이트(opiate)의 일종이고, 규제되는 물질이며, 극히 강력한 마약성 진통제이다. 펜타닐 및 이의 구연산 염은 현재 다수의 회사들에 의해 다수의 전달 제형으로 시판되고 있다. 구연산펜타닐은 예를 들어, 스틱(stick) 상의 주사가능한 로젠지(lozenge) 및 경구 로젠지로서 사용가능하고, 경구 로젠지는 상표명 액티크(ACTIQ) 하에 시판된다. 액티크에 관한 3개의 특허, 즉, 미국 특허 제4,671,953호, 제4,863,737호 및 제5,785,989호가 문헌 [FDA publication Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations(이하 "the Orange Book"이라 칭함)]에서 확인된다. 또한, 액티크의 제2 형태도 사용가능하다. 이 형태는 스틱 상에 압축된 정제일 수 있다. 통상의 액티크 로젠지와 유사하게, 이러한 제2 형태는 통상의 로젠지와 동일한 붕해 속도, T_max, C_max 및 AUC를 나타내는 것으로 간주된다. 따라서, 달리 명시적으로 언급하지 않거나 또는 문맥상 지시하는 바가 없으면, 이들은 총괄하여 논의될 것이다.

펜실베니아주 19380 체스터 브랜디 와인 파크웨이 웨스트 145 소재의 세팔론 인코포레이티드.(Cephalon, Inc.)에 의해 시판되는 액티크에 대한 패키지(package) 삽입 정보는 문헌 [Physician's Desk Reference, 57th ed. 2003 at page 1184]에서 이용가능하며 이를 검토하면 액티크를 복용하는 환자의 고통의 심각성을 즉각적으로 인지할 수 있다. 액티크 라벨에 따르면, "근원적인 지속성 암 통증에 대한 오피에이트 요법을 이미 받고 있으며 이 요법에 대한 내성을 나타내는 악성 종양을 가진 환자에서 돌발성 암 통증(breakthrough cancer pain)의 치료를 위해서만 액티크를 처방한다"(상기 라벨에서 본래 강조되어 있음). 액티크 라벨의 내용은 본 명세서에서 인용된다.

액티크 임상 시험에서 돌발성 암 통증이란, 지속적인 암 통증을 겪고 있거나, 또는 1일 60 mg 이상의 모르핀, 시간 당 50 ㎍의 경피 펜타닐 또는 1주 이상 동등진통(equianalgesic) 투여량의 또 다른 오피에이트를 비롯한 유지 투여량의 오피에이트 약물 처치로 조절되고 있는, 암 환자에게서 발생되는 중등 내지 심한 통증의 일시적인 발적(flare)으로서 정의된다. 따라서, 액티크를 투여받는 환자는 만성 진통제 치료를 받음에도 불구하고 발적이 일어나는 돌연한 참을 수 없는 통증을 갖는 환자이다. 이러한 돌발성 통증으로부터 환자의 통증을 완화시키는 것은 환자의 직접적인 삶의 질과 확실하게 연관되는 것이다. 또한 이러한 환자에게 돌발성 통증을 완화시켜 주는 것이 의학이 제공할 수 있는 유일한 것일 수 있다.

의약 중에 많은 것들의 경우와 마찬가지로, 오피에이트의 경우에도 항상 개선의 여지가 존재한다. 펜타닐은 제조자들이 그램 당 $100 이상의 비용을 소요해야 하는 값비싼 약물이다. 비용이 결코 최우선적인 문제는 아니지만, 약물 치료 비용은 고려되어야 할 문제이다. 펜타닐의 양을 감소시킬 수 있는 제형은 환자의 전체 치료 비용을 감소시킬 수 있을 것이다.

더욱 더 중요하게는, 여전히 암 환자의 돌발성 통증을 유리하게 치료하면서 이러한 강력한 오피에이트의 투여량을 감소시키는 것은 매우 어렵지만, 환자의 전체 치료 측면에서 바람직한 결과를 제공한다. 펜타닐을 비롯한 오피에이트 mu-수용체 아고니스트는 투여량 의존적 호흡 저하(respiratory depression)를 유발한다. 민감한 개체의 경우, 심지어 권장 투여량에서도 심각한 또는 치명적인 호흡 저하가 발생할 수 있다. 다른 강력한 오피에이트와 같이, 펜타닐은 오피에이트에 대한 내성이 없는 개체에서 심각한 치명적인 호흡 저하를 유발하는 것과 관련이 있다. 따라서, 돌발성 암 환자의 발작(episode)을 치료하는 데 사용되는 액티크의 초기 투여량은 200 ㎍이어야 하고, 각각의 환자를 개개로 적정하여 부작용을 최소화하면서 적합한 무통증을 제공해야 한다. 그리고, 부작용은 심지어 생명에 위협이 되는 것이 아닌 부작용도 상당할 수 있다.

또한, 펜타닐은 mu-오피에이트 아고니스트로서 약물 의존성 및 내성을 일으킬 수 있다. 약물 의존성은 저절로 그리고 스스로 특정 유형의 암 환자에게 반드시 문제가 되는 것은 아니다. 그러나 펜타닐은 다른 유형의 통증 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜에서, 의존성 및 내성은 상당한 문제가 될 수 있다. 더욱이, 암 환자는 일반적으로 힘든 약물 치료를 받는다. 보다 낮은 투여량의 약물 치료가 더 오래 제공될수록, 보다 더 바람직하다.

2001년 3월 13일 등록된 미네소타주 55344 에덴 프라이리에 밸리 뷰 로드 10000 소재의 시마 랩스 인코포레이티드.(CIMA LABS INC.)의 미국 특허 제6,200,604호는 36%의 발포성 물질(effervescence) 및 1.57 ㎎의 펜타닐 염을 각각 함유하는 2개의 펜타닐 제형을 예시하고 있다. 이는 상기 문헌의 실시예 I, 컬럼 5, 제60행 내지 컬럼 6, 제30행을 참조할 수 있다. 상기 미국 특허 제6,200,604호는 특히, 경구 약물 흡수에 영향을 미치기 위한 침투 강화제(penetration enhancer)로서의 발포성 물질의 용도를 기재하고 있다. 또한, 미국 특허 제6,759,059호 및 제6,680,071호도 참조할 수 있다. 또한, 문헌 [Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, 83 pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6]도 참조할 수 있다.

펜타닐의 투여량을 낮추었음에도 불구하고 유사한 통증 완화의 제공이 달성된다면, 환자들은 보다 저렴한 비용으로 보다 적은 양의 약물을 처방받고 부작용의 위험이 감소된다는 필적할 만한 이점을 얻을 수 있다. 따라서 펜타닐 투여에서의 개선이 여전이 요구된다.

발명의 개요

본 발명은 펜타닐 또는 이의 약학적 허용 염 중 하나 이상(여기서, 본 명세서에서 언급된 "펜타닐"은 문맥상 달리 언급이 없으면 모든 약학적 허용 염을 포함 하는 것으로 가정되어야 함)이 현재 입수가능한 비발포성 롤리팝(noneffervescent lollipop) 제형(로젠지 및 가압된 정제 양쪽 둘 다)에 비해 약 45% 이상 적은 펜타닐을 함유하는 투여량으로 경구 투여되는 것인 경구 붕해가능한/용해가능한 투약 제형(dosage form), 이러한 투약 제형의 제조 방법, 이러한 투약 제형을 통증 치료에 사용하는 방법 및 이의 의약 제조 용도에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 붕해가능한 경구 투약 제형은 낮은 투여량임에도 불구하고, 훨씬 많은 양, 예를 들어 약물을 약 2배 함유하는 다른 투약 제형과 동등한 C_max를 가져야 한다. 본 발명에서 "동등한"이란 용어는 본 발명의 투약 제형의 C_max가 펜타닐을 약 2배 갖는 액티크의 C_max에 비해 약 75% 이상인 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 정제 400 ㎍를 액티크 롤리팝 400 ㎍과 비교하고, 양쪽 모두를 액티크 롤리팝 800 ㎍과 비교한 경우, 본 발명에 따른 정제의 C_max는 액티크 제형 800 ㎍의 C_max의 약 75% 이상 내지 약 125% 이상일 것이다. 액티크 제형 400 ㎍는 훨씬 낮은 C_max를 갖게 된다. 이는 유리 형태의 펜타닐의 중량을 기준으로 약 800 ㎍ 이하의 투여량의 경우에 들어맞는다. 본 발명의 내용 (투여량) 중에서 "약"은 ± 10%를 의미함에 유념해야 한다. 따라서, 약 100 내지 약 800 ㎍은 90 내지 880 ㎍이다. 또한, 더욱 바람직하게는, 본 발명의 내용 중에서 "동등한"은 본 발명의 투약 제형의 C_max가 약 2배의 펜타닐 중량을 갖는 액티크 C_max에 비해 약 80 내지 약 120%인 것을 의미할 수도 있다. 또한, 이는 "더욱 동등한"이라고 지칭될 수도 있다. 또한, 훨씬 더 바람직하게는, 본 발 명의 내용 중에서 "동등한"은 본 발명의 투약 제형의 C_max가 약 2배의 펜타닐 중량을 갖는 액티크 C_max에 비해 약 85 내지 약 115%인 것을 의미할 수도 있다. 또한, 이는 "훨씬 더 동등한"이라고 지칭될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에서의 "경구 투약 제형"은 액티크^®와 같은 롤리팝-유사 로젠지를 제외한, 붕해가능한/용해가능한 경구 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 겔, 크림, 필름 등을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 투약 제형은 발포성 정제이다. 또한, 이들은 pH 조절제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 투약 제형은 구강내 특이적인 장소에 도포되거나 또는 이러한 장소에 위치하고, 이들이 붕해되고/되거나 용해되는, 일반적으로 약 10 내지 30분 동안 유지된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 펜타닐 및/또는 이의 약학적 허용 염을 연하가 아닌 구강을 통해, 예를 들어 협측, 치은(gingival) 또는 설하 투여 경로를 통해 투여하기 위해 디자인된 붕해가능한 발포성 경구 투약 제형이 제공된다. 바람직하게는, 이 제형은 환자의 손에서 용이하게 보유되거나 또는 투약 제형이 입 안에서 젖은 후 입으로부터 용이하게 보유되게 하는 스틱 또는 다른 이러한 장치를 포함하지 않는다. 또한, 본 발명의 투약 제형은 대응하는 액티크^® 제품에 비해 약 45% 이상(유리 염기 물질로서 계산된 이의 중량을 기준), 더욱 바람직하게는 약 45% 내지 약 55% 적은 펜타닐을 포함하게 된다. 그러나 이들은 C_max가 동등한, 바람직하게는 더욱 동등한, 훨씬 더 바람직하게는 매우 많이 동등할뿐 아니라 일반적으 로 동일한 효능을 갖게 된다.

따라서, 액티크^® 제형 중에 1600 ㎍의 펜타닐이 제공되는 경우, 본 발명에 따른 대응 투약 제형은 대략 880 ㎍ 이하의 펜타닐을 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 이는 약 800 ㎍의 펜타닐을 포함할 것이다. 그러나 이러한 약물의 양에서의 현저한 감소에도 불구하고, 다양한 약물에 대해 측정되는 종래의 약동학적 성질 중 하나 이상, 예를 들어 C_max는 더 뛰어나지는 않더라도 유사할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 본 발명의 제형은 펜타닐 중량을 80% 이상 많이 함유하는 대응하는 액티크^® 생성물에 비해 최대 농도에 도달되는 시간인 T_max가 더 짧을 수 있고/있거나 투여 후 환자의 혈액에서 관찰되는 최고 농도인 C_max가 더 뛰어나지는 않더라도 동등할 수 있다. 일반적으로, AUC 또는 곡선 하 면적은 고려되는 투여 범위에 대해 펜타닐 함량이 증가하는 투약 제형의 경우 선형이다.

본 발명의 특히 바람직한 측면에서, 본 발명자들은 구체적으로, 투여량 당 약 100 내지 800 ㎍의 투여량에 대한 펜타닐의 투여량(유리 염기로서 중량을 기준으로 측정)과 C_max 사이에 거의 선형인 관계를 갖는 제형을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. "선형"은 펜타닐 투여량을 90 내지 880 ㎍으로 변화시키면서 일련의 3개 이상의 투약 제형의 일부로서 제형화하는 경우, 0.15의 p(p는 0.15 이하임) 내에서 ANOVA를 사용하여 투여량 90 내지 880 ㎍(더욱 바람직하게는 100 내지 810 ㎍)으로 투여량-표준화 C_max에서 상당한 차이가 없음을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 이는 본 발명에 따른 선형성을 결정하는 바람직한 방법이다. 또 다른 방식으로 언급하면, ln(C_max) 대 ln(투여량)의 기울기는 1 ± 15% (0.85 내지 1.15)이어야 한다. 본 명세서에서 논의되는 연구에서 언급되는 바와 같이, 투여량 200, 500 및 810 ㎍은 본 발명에 따라 "선형"이었다. 투여량 1080 ㎍은 선행 기술보다 훨씬 더 뛰어났지만, 다른 투여량과 비교한 C_max 대 투여량의 측면에서 본 명세서에 정의된 "선형"이 아니었다.

이 투여 범위에서 C_max 대 투여량의 비율은 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍이다. 이는 혈청의 1 ㎖ 당 펜타닐 염기 1 pg, 또는 1 ㎍의 투여량 당 정상화된 혈액 또는 다른 유체에서 결정되는 경우의 비례량이다. 본 발명에 따르면 "...와 ... 사이(between)"는 종점을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 비율은 약 2.5 내지 약 3.5, 훨씬 더 바람직하게는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍이다. 이러한 범위는 적합한 임상 시험에서 10개 이상의 특허에 대해 계산된 평균 데이터를 기초로 한다. 반대로, 액티크가 약 1.4 pg/㎖/㎍의 비율을 제공하는 시험이 정립되었다. 따라서, 동일한 양의 펜타닐을 함유하는 투약 제형의 경우, 본 발명은 본 발명을 사용하여 880 ㎍ 이하, 예를 들어 약 800 ㎍ 이하의 투여량으로 더 많지는 않더라도 약 2배의 C_max를 제공할 수 있다. 또한, 또 다른 구체예에서, 이러한 투약 제형은 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐(유리 염기) 또는 염의 비례량의 범위에 대해 제형화된 경우 투여량과 C_max 사이에 선형 관계를 제공할 것이다. 물론, 단일 투여량 강도의 경 우, 이는 이러한 투여량에 대한 투여량 대 C_max의 비율이 상기한 범위에 대해 펜타닐을 다소 포함하도록 단순히 동일한 제형을 변화시킴으로써 생성된 계열에 대해 선형 관계를 가질 것이라는 것을 의미한다.

또한, 본 발명의 한 측면에 따르면, 유리 염기 물질의 중량을 기준으로 880 ㎍ 이하의 펜타닐 중량을 함유하고 약 1.5시간 미만, 가장 바람직하게는 약 1시간 미만의 T_max를 갖는, 협측, 치은 또는 설하로 투여하기 위해 디자인된 펜타닐의 발포성 투약 제형도 바람직하다. 그러나 이러한 투약 제형은 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍의 앞서 논의한 바람직한 C_max를 가질 것이다. 또한, 이러한 투약 제형을 투여하여 통증을 치료하는 방법도 고려된다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 구체예에서, 이러한 제형은 바람직하게는 추가적인 pH 조절제와 함께 또는 이러한 물질 없이 침투 강화제로서 작용하는 발포성 물질을 포함한다. 가장 바람직하게는, pH 조절제는 발포성 물질을 생성하는 데 사용되는 성분, 화합물 또는 분자 중 하나 이외의 것이다. 또한, 특히 바람직한 투약 제형은 본 명세서에 기재된 투여량 감소, 선형성 및/또는 C_max 대 투여량의 비율을 가능케 하는 붕해제를 포함한다. 붕해제의 특히 바람직한 일례로는 전분 글리콜레이트가 있다. 또한, 상기한 붕해제와 동일한 성능을 촉진시키는 충진제를 포함하는 투약 제형도 바람직하다. 가장 바람직하게는, 충진제는 만니톨이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 구체예에서, 유리 염기로서 측정된 중량을 기준으로 1 ㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 100, 200, 300, 400, 600 또는 800 ㎍의 펜 타닐을 함유하고, 하나 이상의 발포성 커플(effervescent couple), 하나 이상의 pH 조절제 및 적합한 부형제를 추가로 포함하는, 협측, 설하 또는 치은 투여에 적합한 경구 투약 제형이 제공된다. 바람직하게는, 이러한 제형은 1.5시간 이하의 T_max 및/또는 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍의 C_max를 제공할 수 있을 것이다. 달리 말하면, 본 발명의 투약 제형의 C_max는 펜타닐 중량을 약 80% 이상 더 함유하는 액티크^® 제형의 C_max와 동등하다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 이러한 투약 제형은 펜타닐 유리 염기 중량을 약 80% 이상 더 갖는 액티크^®의 경우의 약 25% 이내, 바람직하게는 약 20% 이내, 훨씬 더 바람직하게는 약 15% 이내로 존재하는 C_max를 갖는다.

본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 유리 염기로서 측정된 약 100, 200, 300, 400, 600 또는 800 ㎍의 펜타닐, 하나 이상의 발포성 커플, 및 하나 이상의 pH 조절제뿐 아니라 적합한 부형제를 함유하는, 협측, 설하 또는 치은 투여에 적합한 붕해가능한 경구 정제가 제공되며, 이러한 투약 제형은 약 1.5시간 이하의 T_max 및/또는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max를 제공할 수 있다.

또한, 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따르면, 본 명세서에서 앞서 언급한 제형 중 임의의 것은 바람직하게는, 약 800 ㎍ 이하(즉, 880 ㎍ 이하)의 펜타닐, 발포성 커플, 하나 이상의 pH 조절제 및 적합한 부형제로 필수적으로 이루어질 수 있으며, 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5 pg/ ㎖/㎍, 가장 바람직하게는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max를 제공할 수 있고, 동등한 C_max를 제공하는 액티크^® 투약 제형보다 약 45% 이상 적은 펜타닐을 함유할 수 있다. 본 발명의 내용 중에서, "필수적으로 이루어진"은 본 발명의 기본적인 신규한 특징을 변화시키지 않는 임의의 부형제 또는 부형제의 조합물 또는, 적합하게는, 임의의 임의의 부형제 또는 부형제의 조합물뿐 아니라 임의의 pH 조절제 또는 임의의 pH 조절제를 제외하는 것을 의미한다. 따라서, T_max를 2.5시간 이상으로 증가시키는 특정 부형제 또는 부형제의 혼합물은 제외된다. 유사하게, 또한 오직 예시의 목적으로, C_max를 고려되지 않는 수준으로 변화시키는 특수한 양으로 제공되는 부형제의 조합물은 제외된다. 본 발명의 투약 제형의 T_max 또는 C_max를 현저하게 변화시키지는 않지만, 일반적으로 바람직하지 않은 소량의 가교 결합된 PVP 및/또는 락토스 일수화물도 역시 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 함께 각각 5% 및 20%의 양으로 사용되는 경우, 성질을 유해하게 변화시킬 수 있다. 따라서, 이러한 부형제의 이러한 양들은 함께 제외된다.

본 발명의 이러한 측면의 특히 바람직한 구체예에서, 펜타닐 유리 염기로서 계산된 90 내지 880 ㎍의 펜타닐 또는 이의 염, 나트륨 전분 글리콜레이트, 만니톨, 하나 이상의 pH 조절제 및 하나 이상의 발포성 커플로 필수적으로 이루어진 투약 제형이 제공된다. 바람직하게는, 이러한 투약 제형은 약 1.5시간 이하의 T_max, 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율, 투여량과의 선형 C_max 및/또는 본 명세서에 정의된 동등한 C_max를 제공하며, 협측, 설하 또는 치은 투여에 적합하다. 더욱 바람직하게는, 유리 염기로서 측정된 펜타닐의 양은 100 내지 800 ㎍이다.

또한, 일반적으로 등 통증, 하부 등 통증, 관절통, 관절염 통증의 임의의 형태, 외상 또는 사고로부터의 통증, 신경병증성 통증, 수술 또는 수술 후 통증, 암 이외의 질환 또는 상태로부터의 통증, 암 통증 및 특히, 암의 결과로 발생하는 돌발성 통증을 포함하며 이에 한정되지 않는 통증을 경험하는 환자에게 펜타닐을 투여하는 방법도 본 발명의 또 다른 측면으로서 고려된다. 바람직한 방법은 약 100 내지 800 ㎍(유리 염기로서 측정됨)의 투여량의 펜타닐을 포함하는 협측, 치은 또는 설하 투여용인 본 명세서에 개시된 임의의 붕해가능한 발포성 경구 정제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계, 및 상기 투여량(또는 이의 치료적으로 중요하고/하거나 유효한 부분)을 구강으로부터 혈류로 수송하기에 충분한 시간 동안 환자의 입에서 상기 투약 제형을 보유하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 투약 제형을 연하하지 않고, 대신 실행가능한 정도로 펜타닐이 입 안 표면 및 구강 중 하나 이상을 통해 신체로 들어가도록 환자에게 지시하거나, 환자를 훈련시키거나 또는 감시한다. 또한, 바람직하게는, 상기 방법은 실질적으로 구강 내에서 이를 움직이지 않고 입 안에서 투약 제형을 보유하는 단계를 포함한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 상기 투약 제형은 용해/붕해되거나 또는 5 내지 30분의 평균 체류 시간을 갖는다.

이러한 한 방법으로는 펜타닐 유리 염기로서 측정된 약 100 ㎍의 펜타닐 또는 등가량의 이의 염의 초기 투여량을, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 및 투약 제형 중 0.25 내지 약 20 중량%의 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 제형으로 제공하는 단계를 포함하는 돌발성 암 통증의 발작을 치료하는 방법이 있다. 상기 투약 제형은 환자의 구강 점막을 통해 상기 펜타닐을 전달하기 적합하다. "제공하는"은 상기 투약 제형을 패키지로부터 제거하는 것, 또는 이러한 투약 제형을 나누어주거나 분배하는 누군가를 갖는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본 방법은 치료적 유효량의 상기 펜타닐을 상기 구강 점막을 통해 전달하기에 충분한 시간 동안 투약 제형을 뺨과 상악 잇몸 또는 하악 잇몸 사이 환자의 입에 위치시키는 것을 포함한다. 동일한 방법이 임의의 타입의 등 통증, 수술 또는 수술 후 통증 및 신경병증성 통증을 비롯한 다른 타입의 통증의 치료에 사용될 수 있다.

1.5시간 이하의 T_max를 제공할 수 있고, 유리 염기로서 측정된 880 ㎍ 이하의 펜타닐을 함유할 수 있고, 바람직하게는 바람직한 C_max를 가질 수 있는 구강 내 펜타닐 투여를 위해 디자인된 붕해가능한 경구 정제를 제조할 수 있다는 점은 이전에는 예측되지 못한 것이었다. 액티크 로젠지에 대한 소정의 문헌에는 약 45분의 T_max를 제시하고 있지만, 시험 결과는 거의 2시간이 넘는 것으로 나타났다.

동등한 C_max 데이터를 제공하는 액티크^® 투약 제형보다 펜타닐을 약 45% 이상 적게 함유하는 협측, 설하 또는 치은 투여 경로를 통해 구강으로 펜타닐을 투여하기 위해 디자인된 붕해가능한 경구 투약 제형을 제조하는 것이 가능하다는 점은 이전에는 예측되지 못한 것이었다.

또한, 치료적 유효량(어느 정도의 통증 완화를 제공할 수 있는 양), 일반적으로 펜타닐 투여량의 75% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 이상이 구강 점막을 통해 구강으로부터 혈류로 흡수되는 것인 붕해가능한 경구 투약 제형을 제조하고, 통증, 특히 암 환자가 경험하는 돌발성 통증을 치료하는 데 이를 사용하는 것이 가능하다는 것도 이전에는 예측되지 못한 것이었다.

또한, 현재 판매되는 제품이 비해 훨씬 적은 활성 약물을 갖는 투약 제형의 C_max가 예를 들어, 약 100 내지 약 800 ㎍(90 내지 880 ㎍)의 범위에 대해 ± 15% 신뢰 구간에서 C_max 대 투여량에 대해 선형일 수 있다는 것도 이전에는 예측되지 못한 것이었다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약 100 내지 약 800 ㎍의 범위에 대한 투여량과 C_max 사이의 선형 관계, 동일한 투여량에서 비발포성 제형, 예를 들어 액티크에 비해 약 45% 이상 적은 펜타닐의 투여량에서의 동등한 C_max 및 2.0 내지 4.0 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율 중 하나 이상을 제공할 수 있는 협측, 치은 또는 설하 투여용 발포성 펜타닐 투약 제형을 제조하는 방법이 제공된다. 이는, 투약 제 형 당 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐(유리 염기의 중량 기준)을, 유효량의 발포성 커플, pH 조절제를 갖지 않는 동일한 제형에 비해, 환자의 입 안에 위치한 후 구강 점막의 표면 접촉 구역 및 투약 제형에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 것인 미세환경 중의 국한된(localized) pH("국한된 pH")를 0.5 pH 단위 이상 변화시킬 수 있는 유효량의 pH 조절제, 및 상기한 바와 같은 투여량 감소, 선형성 및 C_max 대 투여량의 비율을 가능케 하는 붕해제와 혼합시킴으로써 수행된다. 이들을 정제 내로 압축시키거나 또는 통상적인 기술을 사용하여 투약 제형으로 형성시킨다. 바람직하게는, 비록 사용되는 개개의 물질을 혼합 전 과립화시킬 수 있지만 이 공정은 과립화 없이 수행된다. 습윤 과립화된 당은 다른 건식 직접 압축 공정에서 충진제로 사용할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 이 방법을 사용하여, 약 100 내지 약 800 ㎍의 범위에 대한 투여량과 C_max 사이의 선형 관계, 동일한 투여량에서 액티크에 비해 약 50% 이상 적은 펜타닐의 투여량에서의 더욱 동등한 C_max 및/또는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율을 생성하는 투약 제형, 바람직하게는 정제를 제조한다. 이는, 각각 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐을 갖는 미리 정해진 수의 투약 제형을 제공하기 적합한 양의 펜타닐 또는 이의 염을 완성된 투약 제형(w/w) 중 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플, 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 만니톨을 갖거나 또는 갖지 않는 약 0.25 내지 약 20 중량%의 전분 글리콜레이트와 혼합시키고, 건조 상태에서 이를 정제 내로 압축시킴으로써 수행된다. 바람직하게는, pH 조 절제는 pH 조절제를 갖지 않는 동일한 제형에 비해 약 1 pH 단위 이상의 국한된 pH 변화를 제공한다.

청구 범위를 비롯한 본 명세서 전체에서, 용어 "포함한다" 및 이의 어미 변화 용어, 예를 들어 "포함하는"뿐 아니라, "가진다", "가지는" "포괄한다" "포괄하는" 및 "비롯한" 및 이의 어미 변화 용어는 그것이 사용되는 지정된 단계, 요소 또는 물질이 필수적이지만, 다른 단계, 요소 또는 물질도 첨가될 수 있고, 여전히 특허청구범위 또는 개시내용의 범위 내에 포함된다는 것을 의미한다. 이들 용어가 본 발명을 기재함에 있어서, 그리고 특히 특허청구범위에서 언급되는 경우, 본 발명 및 청구되는 사항이 기재되어 있는 것 그리고 잠재적으로는 그 이상의 것으로 간주됨을 의미한다. 이러한 용어들은, 특히 특허청구범위에 적용되는 경우, 포괄적이거나 제한이 없는 것이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외시키는 것이 아니다.

본 발명의 목적을 위해, 특정한 특성, 특징 또는 변수에 대해 달리 정의하지 않는 한, 임의의 기준, 예를 들어 특성, 특징 또는 변수에 적용되는 용어 "실질적으로"는 달성될 이점, 또는 원하는 조건 또는 특성 값이 충족된다고 당업자에게 이해되는 방식으로 기재된 기준을 충족시킨다는 것을 의미한다.

한 측면에서, 본 발명은 협측, 설하 또는 치은 투여에 적합한 펜타닐 유리 염기로서 측정된 약 100 내지 약 800 ㎍(㎍)의 펜타닐 또는 이의 염을 포함하는 투약 제형을 포함한다. 투약 제형을 충분한 시간 동안 구강 점막과 접촉시킴으로써 적합하게 투여되는 경우, 투약 제형은 1.5시간 이하의 T_max를 제공할 수 있다. 또한 또는 그 대신으로, 약 2.0 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.3 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율이 실현되게 된다. 가장 바람직하게는, 투여량과 C_max 사이의 관계는 동일한 방식으로 제형화된 다른 투약 제형에 비해 약 100 내지 약 800 ㎍의 투여량에 대해 선형이다.

바람직하게는, 본 발명의 투약 제형은 하나 이상의 pH 조절제 및 하나 이상의 발포성 커플을 추가로 포함한다. 이들은 각각 원하는 T_max 및/또는 C_max를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또한, 바람직하게는 이 투약 제형은 하나 이상의 pH 조절제 및 하나 이상의 발포성 커플과 함께 원하는 T_max 및/또는 C_max를 제공하는 양으로 선택되고 제공되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.

통증을 경험하는 환자에게 펜타닐을 투여하는 방법은 본 발명의 또 다른 측면이다. 이 방법은 붕해가능한 경구 투약 제형을 이를 필요로 하는 환자의 구강 점막과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 투약 제형은 투약 제형 당 약 100 내지 800 ㎍(90 내지 880 ㎍)(유리 염기로서 측정됨)의 투여량의 펜타닐 또는 이의 염을 포함한다. 이러한 투약 제형은 바람직하게는, 상업적으로 공지된 전달 형식을 사용하여 처방되는 경우보다 45% 이상 적은 펜타닐을 포함하는 투약 제형의 경우 1.5시간 이하의 T_max 및/또는 약 2.0 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.3 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율 및/또는 C_max와 투여량 사이의 선형 관계를 제공할 수 있다. 이러한 투약 제형은 펜타닐 중 치료적으로 중요하거나 또는 유효한 부분, 바람직하게는 투여량 중 75% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 이상을 구강으로부터 구강 점막을 통해 혈류로 수송하기에 충분한 시간 동안 환자의 구강 점막과 접촉하며 보유된다.

본 발명의 또 다른 측면은 펜타닐 유리 염기로서 측정된 투약 제형 당 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐을 포함하는 투약 제형을 제공한다. 펜타닐 염을 사용하는 경우, 이는 중량을 기준으로 등가량의 펜타닐 유리 염기를 제공하는 양으로 사용된다. 투약 제형은 협측, 설하 또는 치은 투여에 적합하다. 투약 제형을 충분한 시간 동안 구강 점막에 접촉시켜 적합하게 투여하는 경우, 투약 제형은 80% 이상 더 많은 펜타닐 중량을 포함하는 액티크^® 제형의 경우의 약 75 내지 약 125% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 120% 이상, 가장 바람직하게는 약 85% 내지 약 115% 이상의 C_max를 제공할 수 있다. 또한, 바람직하게는, 이 투약 제형은 언급된 C_max를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 pH 조절제 및 하나 이상의 발포성 커플을 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 이러한 투약 제형은 하나 이상의 pH 조절제 및/또는 하나 이상의 발포성 커플과 함께 소정의 C_max를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.

또한, 붕해가능한 경구 투약 제형을 필요로 하는 환자의 구강 점막을 투약 제형 당 약 100 내지 800 ㎍(유리 염기로서 측정된)의 투여량의 펜타닐 또는 등가량의 이의 염을 포함하는 붕해가능한 경구 투약 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 통증을 경험하는 환자에게 펜타닐을 투여하는 방법도 고려된다. 이러한 투약 제형은 펜타닐을 80 중량% 이상 포함하는 액티크^® 제형의 경우의 약 75% 내지 약 125% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 및 약 120% 이상, 가장 바람직하게는 약 85% 내지 약 115% 이상의 C_max를 나타낸다. 이러한 투약 제형은 펜타닐 중 치료적으로 중요하거나 또는 유효한 부분, 바람직하게는 투여량 중 75% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 이상을 구강으로부터 구강 점막을 통해 혈류로 수송하기에 충분한 시간 동안 환자의 구강 점막과 접촉하며 보유된다.

본 발명자들은 발포성 물질 및 pH 조절제가 특히 전분 글리콜레이트와 합쳐진 경우, 특히 투여에 요구되는 펜타닐의 측면에서 상당한 이점을 제공할 수 있는 발포성 물질 및 pH 조절제의 용도를 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 특정한 부형제를 발포성 커플 및 pH 조절제와 병용하는 경우, 심지어 우수한, 매우 예기치 못한 결과를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.

특정한 제형이 본 명세서에 기재된 결과를 달성할 수 있는 지를 결정하기 위해, 10명 이상의 환자에서의 상기 제형의 통상적인 인간 임상 연구만을 수행을 필요로 한다. 적합한 임상 연구는 전통적인 모델 중 임의의 종래의 모델을 사용한다. 적합한 연구의 예는 다음과 같다:

임상 연구 디자인 및 수행

이 연구 및 고지에 의한 피험자 동의서(Informed Consent Forms; ICF)는 임상시험심사위원회(Institutional Review Board; IRB)의 승인을 받았다. 연구 개시전, 모든 피험자는 IRB-승인 ICF를 읽고 서명하였다. 서명 및 증명된 ICF는 파일 형태로 보관되었다.

첫 2 주기 동안, 본 연구는 지정된 시험 물질 및 기준 물질의 단회 투약, 무작위 비맹검(open-label) 투-웨이 크로스오버(2-way crossover) 디자인을 이용하였고, 피험자는 무작위로 배정되어 제3기 동안 3개의 추가 시험 제형 중 하나를 투여받았다. 모든 피험자는 무작위로 배정되어, 10시간 동안 밤새 금식한 후 금식 상태에 있게 하였다. 3회의 투여량 투여 사이에 7일의 약물 제거 기간을 두었다. 피험자는 펜타닐 투여 후 36시간 동안 클리닉에만 있었다.

연구 참여 전 21일 내에 피험자를 스크리닝하였다. 스크리닝 절차는 병력, 물리적 검사(신장, 체중, 골격 크기, 바이탈 사인(vital sign) 및 ECG), 및 임상 실험실 시험(혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사, 소변 검사, HIV 항체 스크린, B형 간염 표면 항원 스크린, C형 간염 항체 스크린, 혈청학적 임신 검사[여성의 경우만]) 및 칸나비노이드(cannabinoid) 및 오피오이드(opioid)에 대한 스크린을 포함하였다.

본 연구에 참여한 모든 피험자들은 프로토콜에 기재된 포함/제외 기준을 만족하였다. 총 42명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 25명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 39명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 22명의 여성이 이 연구를 완수하였다.

피험자들은 각각의 투약 전 아침에 클리닉에 보고하였고, 투약 19시간 전에 점심 식사를 하고, 투약 14시간 전에 저녁 식사를 하고, 투약 11시간 전에 간식을 먹었다. 그 다음, 피험자는 10시간 동안의 밤새 금식을 준수하였다. 제1일에, 표준화된 식사 스케쥴은 투약 후 4.5시간에서의 점심 식사, 그리고 투약 후 9.5시간에서의 저녁 식사, 투약 후 13시간에서의 간식으로 시작되었다. 제2일에, 투약 후 24.5시간에서의 아침 식사, 투약 후 28.5시간에서의 점심 식사, 그리고 투약 후 33시간에서의 저녁 식사가 제공되었다.

피험자가 각각의 외출 금지 기간 전 48시간 동안과 각각의 외출 금지 기간 동안 임의의 알코올-, 브로콜리-, 감귤류-, 카페인- 또는 크산틴-함유 음식 또는 음료를 섭취하지 않게 했다. 피험자는 연구에 참여하기 전 6개월 이상 동안 니코틴을 섭취하지 않고 금연 상태여야 했다. 또한, 처방전 없이 구입할 수 있는 약은 투여 전 7일 및 연구 기간 동안 금지되었다. 처방 약물 치료는 투여 전 14일 및 연구 기간 동안 허용되지 않았다(여성용 호르몬 피임약은 제외됨).

연구 기간 동안 , 피험자는 구연산펜타닐을 투여받은 후 4시간 동안 좌정 상태를 유지하였다. 투여 후 0시간부터 4시간까지는 물을 제한하였다. 투여 전 10시간부터 투여 후 4시간까지는 음식을 제한하였다. 연구 기간 동안 , 피험자가 어떠한 격렬한 활동도 하지 못하게 하였다.

피험자는 이하 상술하는 바와 같이 각 주기에서 날트렉손(naltrexone)을 투여받았다.

투여 1: 레비아(ReVia)^® 50 mg(날트렉손 염산염 정제)

브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니(Bristol-Myers Squibb

Company)에 의해 제조됨

제조 번호: 5C269A

유효 기간: 2004년 4월

제조 번호: TB1798

유효 기간: 2005년 3월

치료 A, B, C 및 D에 배정된 피험자는 펜타닐 투약 15시간 전 및 3시간 전에, 그리고 펜타닐 투약 12시간 후에 240 ㎖의 물과 함께 1정의 50 mg 날트렉손 정제의 경구 투약을 제공받았다.

치료 E에 배정된 피험자는 펜타닐 투약 15시간 전 및 3시간 전에 240 ㎖의 물과 함께 1정의 50 mg 날트렉손 정제의 경구 투약을 제공받았다.

피험자는 3가지 주기 각각에서 하기 펜타닐 치료 중 하나를 제공받았다:

A: 오라베슨트(OraVescent)^® 구연산펜타닐 정제 1080 ㎍

(펜타닐 염기로서)

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930502

치료 A로 무작위 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1080 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 상기 정제가 붕해되게 하였다. "오라베슨트^®"는 일반적인 제형과 본 발명에 따른 투약 제형을 표시함에 유념해야 한다.

B: 1600 ㎍에 해당하는 액티크^®(경구 경점막 펜타닐 시트레이트)

세팔론 인코포레이티드. 또는 아네스타(Anesta)에 의해 제조됨

제조 번호: 02 689 W3

치료 B로 무작위 배정된 피험자는 뺨과 하악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1600 ㎍ 액티크^® 유니트의 단회 경구 투약을 제공받았다. 이 유니트는 자유자재로 좌우로 이동시켜, 15분 동안 용해되게 하였다.

C: (펜타닐 염기로서의) 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 1300 ㎍

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930503

치료 C로 무작위 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1300 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

D: (펜타닐 염기로서의) 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 810 ㎍

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930501

치료 D로 무작위 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 810 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

E: (펜타닐 염기로서의) 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 270 ㎍

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930500

치료 E로 무작위 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 270 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

이들 구연산펜타닐 정제 각각의 조성은 하기 실시예 1-4에 기재되어 있다.

좌정시 바이탈 사인(혈압, 맥박 및 호흡)을 투약 전 아침마다(0시간) 평가하고, 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 및 36시간 째에 평가하였다. 연속 맥박 산소측정을 투약 후 처음 8시간 동안 수행하였다. 12-유도(12-lead) 심전도, 임상 실험실 평가(혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사 및 소변검사), 및 완전 바이탈 사인을 사용한 물리적 검사를 연구 완료시에 수행하였다. 구강 자극 평가를 투약 후 4시간 째에 수행하였다. 피험자에게 연구 기간 동안 발생하는 임의의 이상 반응을 연구 임상의 및/또는 간호사에게 알려줄 것을 지시하였다.

투여 전(0시간), 및 투여 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 및 36시간에서, 치료 A 내지 D에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다: 투여 전(0시간), 및 투여후 10, 20, 30 및 45분; 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 및 24시간에서, 치료 E에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다. 총 54개의 혈액 샘플(378 ㎖)을 약물 분석 연구 기간 동안 채취하였다. 샘플을 모아, 형광 조명 하의 실온에서 처리하였다. 혈청 샘플을 응고시키고, 원심분리에 의해 분리하고, -20℃에서 동결시키고, 분석할 때까지 동결 상태로 보관하였다.

분석 방법

인간 혈청 중의 펜타닐의 LC-MS/MS(액체 크로마토그래피 - 질량 분광 분석/질량 분광 분석).

약동학적 및 통계적 방법

약동학적 및 통계적 분석은 미국 식약청의 약물 평가 및 연구 센터(CDER)의 2001년 1월 발행된 "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" 표제의 산업상 가이던스 및 2003년 3월 발행된 "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations" 표제의 산업상 가이던스를 기초로 한 것이다.

윈논린 스탠다드 에디션 버젼(WinNonlin Standard Edition version) 2.1을 사용하여 각각의 치료에 대한 펜타닐 농도 - 시간 데이터로부터 하기 비구획(noncompartmental) 약동학적 파라미터를 컴퓨터로 계산하였다. 이 분석에서는 (공칭 샘플링 시간이 아니라) 실제 샘플링이 이용되었다.

AUC(0-t) 0 내지 t 시간에서 선형 사다리꼴 가산을 이용하여

계산된 펜타닐 농도 - 시간 곡선 하의 면적으로서,

t는 마지막 측정가능한 농도의 시간(Ct)이다.

AUC(0-inf) 0시간부터 무한대까지의 펜타닐 농도 - 시간 곡선 하의 면적으로서,

AUC(0-inf)는 AUC(0-t) + Ct/Kel이며,

Kel은 소실 속도 상수이다.

AUC(0-t)/AUC(0-inf) AUC(0-t) 대 AUC(0-inf)의 비율로서,

AUCR로도 지칭된다.

AUC(0-t_max) 선형 사다리꼴 가산을 이용하여 계산된,

기준 제형의 시간 0 내지 중앙 T_max의 부분 면적.

Kel 로그 농도 대 시간 곡선의 말단 선형 부분 선형 회 귀에 의해 계산된 소실 속도 상수로서,

Kel은 - 기울기이다. 말단 선형 부분은

육안 조사에 의해 결정하였다.

T1/2 ln(2)/Kel로서 계산된 소실 반감기.

C_max 관찰된 최대 펜타닐 농도.

T_max 최대 펜타닐 농도에서의 시간(보간법을 이용하지 않고 얻음).

본 연구는 지정된 시험 물질 및 기준 물질의 단회 투약, 무작위 비맹검 투-웨이 크로스오버였다.(치료 A 및 치료 B, 1기 및 2기)로 무작위 배정된 피험자들은 3기 동안 3가지 추가 시험 제형(치료 C, 치료 D 또는 치료 E) 중 하나를 투여받았다. 피험자의 수가 보다 많기 때문에, 연구를 두 군으로 나누어 진행하였다. 이 연구에서는 1차적으로 치료 A와 치료 B를 비교하였다. 이러한 두 치료를 비교하는 분산(variance) 분석을 위해, 오직 2가지 순서(AB, BA), 두 주기(1, 2) 및 두 치료(A, B)만을 고려하였다.

파라미터(정상-이론) 일반 선형 모델을 치료 A 및 치료 B로부터의 로그-변환 AUC(0-inf), AUC(0-t) 및 C_max 값에 적용하였다.^5-7 전체 분산 분석(ANOVA) 모델은 모델로서 군으로 간주되었고, 다음과 같은 인자들, 즉, 군, 군 내의 주기, 치료, 순서, 군에 따른 순서, 군에 따른 순서 내의 피험자 및 군에 따른 치료를 포함하였다. 군 상호작용에 따른 치료는 의미가 없기 때문에, 모델을 순서, 순서 내의 피험자, 주기 및 치료로 환산하켰다. 순서 평균 제곱 내의 피험자를 이용하여 순서 효과를 시험하고, 잔차(residual error)(오차 평균 제곱)를 이용하여 모든 다른 주요 효과를 시험하였다. 시험 평균과 기준 평균(치료 A 대 치료 B)의 비에 대한 90% 신뢰 구간을 작도하여 AUC(0-t), AUC(0-inf) 및 C_max에 대해 5% 수준에서 2개의 단측 가설을 시험하였다.

윌콕손 사인드 랭크스 테스트(Wilcoxon Signed Ranks Test)를 이용하여 치료 A 및 치료 B에 대한 T_max의 차이를 평가하였다(α = 0.05).

또한, 치료 C, 치료 D 및 치료 E(각각 1300 ㎍, 810 ㎍ 및 270 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제) 후, 혈청 펜타닐 농도 및 약동학적 파라미터를 결정하였다. 오라베슨트^® 구연산펜타닐 제형의 투여량 비례관계(proportionality)를 평가하기 위해, 혼합 선형 모델을 치료 A, 치료 C, 치료 D 및 치료 E의 투여량-표준화 C_max 및 AUC 파라미터에 적용하였다.^5-7 전체 모델은 군으로 간주되었고, 다음의 인자들, 즉, 군, 군 내의 주기, 치료, 순서, 군에 따른 순서, 군에 따른 순서 내의 피험자 및 군에 따른 치료를 포함하였다. 군 상호작용에 따른 치료는 3가지 파라미터 중 2가지[C_max 및 AUC(0-t)]에 대해서는 의미자 없고, 상기 모델을 치료 인자를 이용한 원-웨이(one-way) ANOVA로 환산시켰다. 전체 처리 효과가 발견된 경우, 치료 A를 기준으로 이용하여 페어와이즈(pairwise)로 비교를 수행하였다.

체류 시간 값(제형이 구강 내에 존재하는 시간)은 제형의 소멸이 감지되어 기록된 시간에서 치료 투여 시간을 빼서 계산하였다. 이 값은 표로 만들고, 개략적인 통계치를 제공하였다.

결과

피험자의 인구 통계 및 배치

총 42명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 25명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 39명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 22명의 여성이 이 연구에 끝까지 참여하였다.

3명의 피험자가 이 연구로부터 중도 하차하였다. 이 중 한 명의 피험자는 연구에 계속 참여하길 원하지 않았기 때문에 2기 전에 그만두었다. 상기 3명 중 다른 한 명의 피험자는 연구에 계속 참여하길 원하지 않았기 때문에 3기 전에 그만두었다. 상기 3명 중 나머지 한 명의 피험자는 항생제를 복용했기 때문에 2기 전에 그만두었다.

피험자의 평균 연령은 27세(19-55세의 범위)이고, 평균 신장은 68 인치(62-74 인치 범위)이고, 평균 체중은 152.1 파운드(109.0-197.0 파운드 범위)였다.

프로토콜 이탈 및 불리한 사건

연구를 수행하는 동안 하기 프로토콜 편차가 발생하였다.

상기 프로토콜에 따르면, 피험자는 3.5시간 바이탈 사인 시점에서 호흡을 하게 되어 있었다. 2기 동안 한 명의 피험자가 3.5시간 시점에서 호흡하지 못했다. 2기의 3시간 시점에서 두 명의 피험자에 대해 바이탈 사인 재검사를 수행하지 못하였다. 3기의 2.25시간 시점에서 한 명의 피험자에 대해 바이탈 사인 재검사를 수행하지 못하였다. 상기 두 명의 피험자의 혈액 샘플은 1기의 33시간 시점(치료 A)에서 적합하게 표지되지 않았다. 이들 샘플은 분석하지 않았다. 상기 프로토콜에 따르면, 피험자는 3.5시간 바이탈 사인 시점에서 맥박을 검사하게 되어 있었다. 1기 동안 한 명의 피험자에 대해 3.5시간 시점에서 맥박을 검사하지 못하였다. 어떠한 피험자도 상기 이탈들 중 1 초과의 이탈에 노출되지 않았다. 어떠한 심각한 불리한 사건도 보고되지 않았다.

이 연구로부터 임상 샘플을 처리하기 위해 총 15개의 배치(batch)를 필요로 하였다. 이 15개의 배치 중 14개가 허용가능하였다. 이 연구에 사용된 인간 혈청용 허용가능한 배치 14개에 대해 역계산된(back-calculated) 표준 농도는 50.0 내지 5000.0 pg/㎖ 범위이고, 정량화의 한계치는 50.0 pg/㎖였다. 각각의 허용가능한 배치를 사용하여 분석한 품질 조절 샘플은 7.89%의 이하의 변이 계수를 가졌다.

체류 시간

체류 시간 데이터를 하기 표 1에 요약한다.

[표 1]

<정제/로젠지 체류 시간의 요약>

	치료 A	치료 B	치료 C	치료 D	치료 E
피험자 수	시간 (분)	시간 (분)	시간 (분)	시간 (분)	시간 (분)
평균	21	34	19	25	22
SD	12	15	11	14	17
CV	58	44	56	57	75
SEM	2	2	3	4	4
N	40	42	12	13	14
최소값	3	9	4	4	4
최대값	48	77	33	50	62

치료 A = 1 × 1080 mcg 오라베슨트 펜타닐시트레이트 정제: 시험

치료 B = 1 × 1600 mcg 경구 경점막 구연산펜타닐(액티크): 기준

치료 C = 1 × 1300 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제: 시험

치료 D = 1 × 810 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제: 시험

치료 E = 1 × 270 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제: 시험

SD = 표준 편차; CV = 변이 계수(coefficient variance); SEM = 평균의 표준 오차; N = 수(관측수)

한 명의 피험자는 치료 C 후 발생한 경미한 구강 자극(1 내지 10 등급 중 2 등급)을 보고하였다. 이 자극은 3기 동안 시험 물질 투여 후 입의 우측 상에 존재하였다. 연구 직원에 의한 이 영역의 육안 검사 시 치료 E 후 발생한 홍조(redness)의 한 보고가 있었다. 이 홍조는 3기 동안 시험 물질 투여 후 우측 상부 협측에서 존재하였다.

참여한 42명의 피험자 중 40명의 피험자가 1기 및 2기를 완수하였고, 치료 A 및 치료 B에 대한 개략적인 통계치, ANOVA 분석 및 평균 계산에 포함시켰다. 39명의 피험자가 1기, 2기 및 3기를 완수하였고, 투여량 비례관계에 대한 통계적 분석에 포함시켰다.

치료 A 및 치료 B 후 혈청 펜타닐 약동학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차, 및 통계적 비교치를 하기 표 2에 요약한다.

[표 2]

<치료 A 및 치료 B에 대한 혈청 펜타닐의 약동학적 파라미터의 요약>

* = 표 13으로부터의 LS 평균에 기초.

치료 A = 1 × 1080 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제: 시험

치료 B = 1 × 1600 mcg 경구 경점막 구연산펜타닐(액티크): 기준

윌콕손 사인드 랭크 테스트의 결과는 치료 A에 대한 중앙 T_max(0.998시간)가 치료 B(1.999시간)에 비해 상당히 빨리 나타남을 보여주었다(p < 0.0001).

치료 C, 치료 D 및 치료 E에 대한 개개의 혈청 펜타닐 약동학적 파라미터 및 평균 혈청 펜타닐 약동학적 파라미터를 계산하였다. 치료 E에서는 Kel을 계산할 수 없는 5명의 피험자가 존재하였다. 따라서, 이 경우에서는 AUC(0-inf), AUCR 및 T1/2를 계산할 수 없었다.

치료 C, 치료 D 및 치료 E 후 혈청 펜타닐 약동학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차를 하기 표에 요약한다.

[표 3]

<치료 C, 치료 D 및 치료 E에 대한 혈청 펜타닐의 약동학적 파라미터의 요약>

치료 C = 1 × 1300 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 D = 1 × 810 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 E = 1 × 270 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

AUCR은 AUC₀ _-t/AUC₀ _- _inf의 비율이다.

치료 A, 치료 C, 치료 D 및 치료 E에 대한 p-값을 포함하는 투여량 비례관계 평가를 하기 표에 요약한다.

[표 4]

<치료 A, 치료 C, 치료 D 및 치료 E에 대한 혈청 펜타닐의 약동학적 파라미터 요약>

치료 A = 1 × 1080 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 C = 1 × 1300 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 D = 1 × 810 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 E = 1 × 270 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

Kel 값에 대한 시간 간격을 결정하였다.

본 연구의 1차적인 목적은 금식 조건 하에서, 시판되는 1600 ㎍의 경구 경점막 구연산펜타닐, 액티크^®(치료 B, 기준물)과 비교할 때 1080 ㎍ 투여량의 시마 랩스 인코포레이티드. 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제(치료 A, 시험물)의 생물학적 등가성(bioequivalence)을 평가하는 것이었다. 본 연구는 1기 및 2기에 대한 단회 투약, 무작위 비맹검 투-웨이 크로스오버 디자인이었다. 또한, 3가지 오라베슨트^® 구연산펜타닐 시험 제형: 1300 ㎍(치료 C), 810 ㎍(치료 D), 또는 270 ㎍(치료 E) 중 하나의 투여를 위해 모든 피험자를 3기로 돌려보냈다. 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 제형(치료 A, 치료 C, 치료 D 및 치료 E)의 투여량-비례관계를 평가하였다.

먼저, 총 42명의 건강한 피험자가 본 연구에 참여하였다. 39명의 피험자가 본 연구의 3주기 모두를 완수하였고, 40명의 피험자가 치료 A 및 치료 B(1기 및 2기) 둘 다를 완수하였다. 치료 A 및 치료 B를 완수한 40명의 피험자로부터의 데이터를 약동학적 및 통계적 분석에 포함시켰다.

치료 A 대 치료 B에 대한 펜타닐 C_max, AUC(0-t) 및 AUC(0-inf)에 대한 최소 자승 기하 평균의 비율(시험물/기준물)은 각각 123.4%, 101.4% 및 101.1%였다. 이러한 데이터는 평균 펜타닐 노출(exposure)은 유사하지만, 피크 노출은 치료 B에 비해 치료 A의 경우에 더 높다는 것을 시사한다. 치료 A에 대한 T_max(0.998시간)는 치료 B에 대한 T_max(2.00시간)보다 한 시간 빠르게 발생하였고, C_max는 23% 더 높았으며, 이는 치료 B에 비해 치료 A의 펜타닐 흡수 속도가 현저히 더 빠르다는 것을 시사하였다.

111.82%-136.20%에서의 C_max, 94.42%-108.86%에서의 AUC(0-t) 및 93.60%-109.23%에서의 AUC(0-inf)에 대한 90% 신뢰 구간은 치료 A 및 치료 B가 AUC에 대한 생물학적 등가성에 대한 요건은 충족시키지만, C_max에 대한 생물학적 등가성에 대한 요건은 충족시키지 못한다는 점을 시사하였다. 사실상, 치료 A의 C_max는, 실시예 1에 예시된 오라베슨트^® 제형을 사용하여 제공된 약 30 내지 35 중량% 미만의 펜타닐 투여량이 1600 ㎍의 액티크^® 제형에 비해 통계적으로 유의하게 높은 C_max를 제공한다는 점을 시사한다. C_max의 관점에서 생물학적 등가성 결과를 얻기 위해, 즉, 사실상 필적할 만한 결과를 얻기 위해서는, 비교용 액티크^® 정제에서 발견되는 것보다 약 45% 이상, 더욱 바람직하게는 약 47.5%, 훨씬 더 바람직하게는 약 50% 정도 더 적은 펜타닐(중량 기준으로 유리 펜타닐로서 계산됨)을 포함하는 오라베슨트^® 펜타닐 제형을 사용해야 할 것이다. 이러한 경우, 대략 800-880 ㎍은 1600 ㎍의 액티크에 필적할만하였다.

따라서, 본 발명자들은 1 ㎎ 이하의 투약 제형의 경우, 본 발명을 이용하면 처음에 생각했던 것보다 훨씬 적은 펜타닐을 가진 필적할만한 C_max를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 빠른 T_max도 달성되었다. 이는 효능의 감소와 관련 없는 투여량 감소로부터 얻는, 본 명세서에 상술된 이점을 고려한 투여량에서의 추가 감소를 가능케 하였다.

펜타닐 AUC는 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 제형을 투여한 후, 270 내지 1300 ㎍의 범위에서 투여량에 비례하여(본 명세서에 정의된 선형으로) 증가하였다. 4가지 오라베슨트^® 투여량 사이에는 투여량-표준화 AUC(0-t) 또는 AUC(0-inf)에서의 유의한 차이가 없었다. 투여량-표준화 C_max의 비교를 위해 유의한 전체 치료 효과를 발견하였다. 모든 피험자가 치료 A를 제공받았기 때문에, 치료 A를 기준으로 사용하여 페어와이즈 비교를 수행하였다. 이러한 페어와이즈 비교에서는 어떠한 페턴도 관찰되지 않았다. 치료 D(810 ㎍)와 치료 A(1080 ㎍) 사이에는 유의한 차이가 발견되었다.

1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제의 평균 체류 시간(21분)은 액티크^®(34분)에 대한 경우보다 13분 더 짧았다. 다른 3가지 투여량의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 제형에 대한 평균 체류 시간(19, 25 및 22분)은 1080 ㎍의 오라베슨트 제형과 유사하였다.

한 명의 피험자가 구강 점막에서의 가벼운 자극을 보고하였고, 한 명의 피험자는 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 투여 후 홍조를 경험하였다. 액티크^® 투여 후 보고된 자극 또는 홍조는 없었다.

1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제 및 1600 ㎍의 경구 경점막 구연산펜타닐(액티크^®)의 투여 후 혈청 펜타닐 약동학의 비교는 두 정제 사이에 평균 펜타닐 노출은 유사하지만, 흡수 속도가 상이하다는 것을 보여주었다. AUC(0-t)와 AUC(0-inf)에 대한 최소 자승 기하("LS") 평균 비율은 거의 100%였고, 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 내에 있었다. LS 기하 평균 C_max는 1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐의 경우 23% 더 높았고, 치료/기준 비율에 대한 90% 신뢰 구간의 상한은 125%를 초과하였으며, 이는 이 파라미터가 생물학적 등가성 기준을 충족시키지 못한다는 것을 시사하였다. 따라서, 훨씬 더 큰 투여량 감소가 달성될 수 있다. T_max는 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제의 경우 빨리 나타났다(1시간 더 빠름).

펜타닐 AUC는 투여량에 비례하여 증가하지만, 오라베슨트^® 구연산펜타닐 제형의 경우에는 270 내지 1300 ㎍의 범위에서 투여량 범위 전체에서 완전히 선형은 아니었다.

1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제의 평균 체류 시간(21분)은 액티크^®의 체류 시간(34분)보다 13분 더 짧았다. 본 발명에 따른 "체류 시간"은 투약 제형의 사용을 시작(입으로의 삽입)하는 시간과 모든 가시적으로 확인가능한 투약 제형이 소멸되는 시간 사이의 양이다.

연구 동안, 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건은 발생하지 않았다. 구강 점막은 상기 제형 둘 다를 잘 견디어 내었다.

참고 문헌

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3. Streisand YB, et al. Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate. Anesthesiology 88: 305-309, 1998.

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5. SAS Institute, Inc., SAS^®/STAT User's guide, Ver. 6. 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989.

6. SAS Institute, Inc., SAS^®/STAT User's guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989.

7. SAS Institute, Inc., SAS^® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990.

두 번째 연구도 수행하였다. 본 연구는 일반적으로 100-800 ㎍의 투여량 범위에 대해 투여량과 C_max 사이에 선형 관계가 있음을 나타내었다.

본 연구는 본 발명에 따른 정제(본 명세서에서는 오라베슨트^® 정제로서 지칭됨) 중에 제형화된 구연산펜타닐의 경우 치료적으로 사용될 수 있는 범위에 걸쳐 투여량 비례관계(AUC 및 C_max)가 존재하는 정도를 앞서 기재한 연구의 C_max 관측값을 확인하기 위해 수행하였다.

프로토콜 및 피험자 동의서는 임상시험심사위원회(IRB)의 승인을 받았다. 연구 개시 전, 모든 피험자는 IRB-승인 ICF를 읽고 서명하였다. 이 연구는 단회 투약, 무작위 비맹검, 4-치료, 4-주기, 크로스오버 디자인을 사용하였다.

연구 참여 전 21일 내에 피험자를 스크리닝하였다. 스크리닝 절차는 병력, 물리적 검사(신장, 체중, 골격 크기, 바이탈 사인 및 ECG), 및 임상 실험실 시험(혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사, 소변 검사, HIV 항체 스크린, B형 간염 표면 항원 스크린, C형 간염 항체 스크린, 혈청학적 임신 검사[여성의 경우만]) 및 칸나비노이드 및 오피오이드에 대한 스크린을 포함하였다.

본 연구에 참여한 모든 피험자들은 프로토콜에 기재된 포함/제외 기준을 만족하였고, 대표 연구자가 병력, 임상 실험실 평가, 및 피험자가 연구에 참여하기 전에 수행된 물리적 검사를 검토하였다. 총 28명의 피험자, 즉 16명의 남성 및 12명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 25명의 피험자, 즉 14명의 남성 및 11명의 여성이 연구를 완수하였다.

피험자들은 투약 전 오후에 클리닉에 보고하였고, 14:00에 점심 식사를 하고, 19:00에 저녁 식사를 하고, 22:00에 간식을 먹었다. 그 다음, 피험자는 10시간 동안 밤새 금식하였다. 제1일에, 표준화된 식사 스케쥴은, 13:30에 점심 식사, 18:30에 저녁 식사, 그리고 22:00에 간식으로 개시하였다. 제2일에, 표준화된 식사 스케쥴(아침 식사 포함)을 개시하였다.

피험자가 각각의 외출 금지 기간 전 48시간 동안 및 외출 금지 기간 동안 임의의 알코올-, 브로콜리-, 카페인- 또는 크산틴-함유 음식 또는 음료를 섭취하지 않게 했다. 투약 10일 전 및 연구 기간 내내, 포도를 제한하였다.

피험자는 연구 수행 6개월 전 및 연구 기간 내내 6개월 이상 동안 니코틴을 섭취하지 않고 금연 상태여야 했다. 또한, 처방전 없이 구입할 수 있는 약은 투여 전 7일 및 연구 기간 동안 금지되었다. 처방 약물(MAO 억제제 포함) 치료는 투여 전 14일 및 연구 기간 동안 허용되지 않았다.

연구 기간 도중, 피험자에게 구연산펜타닐을 투여한 후 4시간 동안 피험자를 직립하여 자세를 유지하게 하였다. 투약 시점으로부터 투약 후 4시간까지 물을 제한하였다. 투약 전 10시간부터 투약 후 4시간까지 음식을 제한하였다. 연구 기간 동안 , 피험자가 어떠한 격렬한 활동도 하지 못하게 하였다.

피험자를 무작위로 배정하여 하기 치료를 제공받게 하였다:

투여: 레비아^®(날트렉손 염산염 정제) 50 mg

듀라메드 파마슈티칼스, 인코포레이티드

(Duramed Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 제조됨

제조 번호: 402753001T

유효 기간: 2006년 6월

치료 A의 경우 투약 15시간 전 및 3시간 전에, 피험자는 240 ㎖의 물과 함께 1정의 레비아^® 50 mg 정제의 경구 투여량을 복용하였다.

치료 B, 치료 C 및 치료 D 투약 15시간 전 및 3시간 전에, 및 투여 12.17시간 후에, 피험자는 240 ㎖의 물과 함께 1정의 레비아^® 50 mg 정제의 경구 투여량을 복용하였다.

A: 오라베슨트^® 구연산펜타닐 200 ㎍ 정제

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930859

치료 A에 무작위로 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 200 ㎍ 정제로 된 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

B: 오라베슨트^® 구연산펜타닐 500 ㎍ 정제

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930860

치료 B에 무작위로 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 500 ㎍ 정제로 된 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

C: 오라베슨트^® 구연산펜타닐 810 ㎍ 정제

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930501

치료 C에 무작위로 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 810 ㎍ 정제로 된 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

D: 오라베슨트^® 구연산펜타닐 1080 ㎍ 정제

시마 랩스 인코포레이티드.에 의해 제조됨

제조 번호: 930502

치료 D에 무작위로 배정된 피험자는 어금니 위쪽 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 1080 ㎍ 정제로 된 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.

좌정시 바이탈 사인(혈압, 맥박 및 호흡)을 투약 전 아침마다 평가하고, 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 및 36시간째에 평가하였다. 투약 후 첫 8시간 동안, 그리고 투약 후 첫 12시간 동안 피험자가 자려고 할 때마다 연속 맥박 산소측정값을 얻었다. 12-유도 ECG, 임상 실험실 평가(혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사 및 소변검사) 및 완전한 바이탈 사인을 사용한 간략한 물리적 검사를 연구 완료시에 수행하였다. 구강 자극 평가를 투약 후 4시간 째에 수행하였다. 각각의 체크-인(check-in)에서, 구강을 조사하여 피험자가 약물 투여 영역에서 구각 미란(canker sore)을 갖지 않음을 확인하였다. 피험자에게 연구 기간 동안 발생하는 임의의 불리한 사건을 연구 의사 및/또는 간호사에게 알려줄 것을 지시하였다.

치료 A에 배정된 피험자에 대해서는 투약 전(0시간), 투약 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 및 24시간 째에 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다. 치료 B, 치료 C 및 치료 D에 배정된 피험자에 대해서는 투약 전(0시간), 투약 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 및 36시간 째에 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다.

감도가 높고 특수한 LC-MS/MS 방법으로 인간 혈청 샘플을 펜타닐 농도에 대해 분석하였다.

윈논린 스탠다드 에디션 버젼 2.1을 사용하여 각각의 치료에 대한 펜타닐 농도 - 시간 데이터로부터 하기 비구획 약동학적 파라미터를 컴퓨터로 계산하였다. 이 분석에서는 (공칭 샘플링 시간이 아니라) 실제 샘플링이 이용되었다.

AUC(0-t) 0 내지 t 시간에서 선형 사다리꼴 가산을 이용하여

계산된 펜타닐 농도 - 시간 곡선 하의 면적으로서,

t는 마지막 측정가능한 농도의 시간(Ct)이다.

AUC(0-inf)는 AUC(0-t) + Ct/Kel이며,

Kel은 소실 속도 상수이다.

AUC(0-t)/AUC(0-inf) AUC(0-t) 대 AUC(0-inf)의 비율로서,

AUCR로도 지칭된다.

Kel은 - 기울기이다. 말단 선형 부분은

육안 조사에 의해 결정하였다.

T1/2 ln(2)/Kel로서 계산된 소실 반감기.

C_max 관찰된 최대 펜타닐 농도.

치료 및 시점에 따른 기술(descriptive) 통계학(평균, 표준 편차[SD], 변이 계수[CV], 평균의 표준 오차[SEM], 샘플 크기, 최소값, 최대값 및 중앙값)을 사용하여 펜타닐에 대한 혈장 농도 값을 기재하고 요약하였다.^9-11 최저 정량 한계(LOQ) 미만의 값은 0으로 설정하였다. 평균 및 개개의 농도-시간 플롯을 제공하였다. 펜타닐 약동학적 파라미터 및 투여량-표준화 약동학적 파라미터를 치료에 따라 표로 만들고, 개략적인 통계치를 계산하였다.

문헌 [Smith et al.]에 기재된 방법론을 이용하여 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 투여량 비례관계를 평가하였다.⁸ 먼저, 투여량의 로그-변환뿐 아니라 절편(intercept)에 대한 고정된 효과 및 랜덤 효과를 포함하는 혼합 효과 모델을 사용하여 로그-변환된 파라미터를 분석하였다. 이 모델을 SAS 프록 믹스트(Proc Mixed)를 사용하여 피팅(fitting)시켰다.^9-11

기울기(β₁)에 대한 고정 효과에 관하여 90% 신뢰 구간(CI)을 계산하고, 이 연구에서 조사된 투여량 범위에 의해 제공된 적절한 임계 범위인 범위(0.8677, 1.1323)와 비교하였다.

결론은 하기에 기초한다:

1) β₁에 대한 90% CI가 상기 범위(0.8677, 1.1323)에 완전히 포함되는 경우, 투여량 비례관계인 것으로 결론지었다.

2) β₁에 대한 90% CI가 이 범위를 완전히 벗어나는 경우, 투여량 비례관계가 없는 것으로 결론지었다.

3) β₁에 대한 90% CI가 이 범위에 부분적으로는 속하지만, 부분적으로는 벗어나는 경우, 결과는 "결론에 이르지 못함"으로 간주하였다. 이 경우, 이상적인 비례관계로부터의 편차의 가장 우수한 추정치로서의 β₁의 값, 및 90% CI의 상한 및 하한은 약물 안전성, 효능 또는 약리학적 효과 데이터의 측면에서 고려될 수 있다.⁸

결론에 이르지 못한다는 결과가 관찰되는 경우, β₁에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 포함되게 하는 최대 투여량의 비율, 및 β₁에 대한 90% CI가 임계 범위를 완전히 벗어나게 하는 투여량의 비율을 계산하였다. 이러한 투여량의 비율은 스미스(Smith) 등에 의한 문헌에서 각각 ρ₁ 및 ρ₂로 지칭되고 있다.

ρ₁ = θ_H^ [1/_max(1-L, U-1)](여기서, θ_H = 1.25),

L = 90% CI의 하한,

U = 90% CI의 상한.

ρ₂ = θ_H^[1/_max(L-1, 1-U)](여기서, θ_H, L 및 U는 앞서 정의한 바와 같음).

3가지 최저 투여량 수준(200 ㎍, 500 ㎍ 및 810 ㎍) 사이의 투여량-표준화 C_max의 차이를 조사하는 2차 분석을 수행하였다. 파라미터(정상-이론) GLM을 로그-변환 후 치료 A, 치료 B 및 치료 C로부터의 투여량-표준화 C_max 값에 적용하였다. 분산 분석(ANOVA) 모델은 치료, 순서, 순서 내의 피험자 및 주기를 포함하였다. 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

3명의 피험자가 이 연구로부터 중도 하차하였다. 이 중 한 명의 피험자는 연구에 계속 참여하길 원하지 않았기 때문에 3기 전에 그만두었다. 상기 3명 중 다른 한 명의 피험자는 연구에 불리한 사건으로 인해 2기 전에 그만두었다. 피험자의 평균 연령은 27세(19-55세의 범위)이고, 평균 신장은 68.6 인치(60-76 인치 범위)이고, 평균 체중은 160.9 파운드(110-215 파운드 범위)였다.

연구를 수행하는 동안 하기 프로토콜 편차가 발생하였다. 한 명의 피험자는 2기의 0.5시간에서 바이탈 사인 재검사를 받지 못하였다. 한 명의 피험자는 3기의 2.5시간에서 바이탈 사인 재검사를 받지 못하였다. 한 명의 피험자는 3기에서 날트렉손 투약 15시간 전 이용가능한 혈청 임신 시험 결과를 제공하지 못하였다. 결과는 날트렉손 투약 3시간 전 이용가능하게 되었다. 한 명의 피험자는 4기의 36시간 동안의 ECG를 잘못 두었다. 한 명의 피험자는 조기 종결 절차를 완수하지 못하였다. 이 피험자는 사후 관리 실패(lost to follow-up)로 간주된다. 그리고, 3기 동안 모든 피험자에 대해, 구강 자극 평가를 투약 후 3.83시간에서 수행했었다. 이 사건을 담당한 간호사가 평가를 수행한 것을 기억하였으나, 구강 자극 평가 형식이 사건의 발생 시점에서 완성되지 않았다고 진술하였다. 따라서, 평가 정보는 검증될 수 없었고, 수행되지 않은 것으로 간주해야 했다.

체류 시간 데이터를 하기 표에 요약한다.

[표 5]

	치료 A	치료 B	치료 C	치료 D
피험자 수	시간 (분)	시간 (분)	시간 (분)	시간 (분)
평균	14	14	17	15
SD	8	6	10	11
CV	59	45	57	72
SEM	2	1	2	2
N	25	26	27	27
최소값	4	6	5	4
최대값	37	33	41	60

치료 A = 200 ㎍

치료 B = 500 ㎍

치료 C = 810 ㎍

치료 D = 1080 ㎍

체크-인 구강 평가 동안, 한 명의 피험자가 4기의 개시시에 우측 하부 내부 협측에 구각 미란을 가졌으나, 3기 동안의 시험 물질 투여는 우측 상부 협측 상에서 이루어졌다는 점이 주목된다. 대표 연구자는 이 구각 미란이 아프타성 궤양(apthous ulcer)이 아닌 것으로 확인하였고, 4기 동안 피험자에게 투약을 승인하였다.

두 명의 피험자가 치료 A 후 발생한 경미한 구강 자극(1 내지 10 등급 중 2 등급 및 3 등급)을 보고하였다. 이러한 자극은 양쪽 모두의 피험자에 대해 2기 동안 시험 물질의 투여 후 입의 좌측에서 발생하였으며, 이 피험자들 중 한 명은 연구 직원에 의한 영역의 육안 검사시 홍조도 나타냈다. 한 명의 추가 피험자는 치료 C 후 11분에 잇몸 선 중 상부 좌측 협측 영역에서의 통증을 보고하였다. 어떠한 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건도 보고되지 않았다.

참여한 28명의 피험자 중, 25명의 피험자가 치료 A를 완수하였고, 26명의 피험자가 치료 B를 완수하였고, 27명의 피험자가 치료 C 및 치료 D를 완수하였다. 모든 피험자에 대한 약동학적 데이터에 대해 통계적 분석을 수행하였다. 말기에 제한된 데이터 점이 존재하였기 때문에 치료 A 중의 한 명의 피험자에서 소멸 속도 상수를 계산할 수 없었다. 따라서, 이 피험자에 대해서는 AUC(0-inf), AUCR 및 T1/2를 계산할 수 없었다.

모든 치료 후 혈청 펜타닐 약동학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차를 하기 표에 요약한다.

[표 6]

<혈청 펜타닐의 약동학적 파라미터의 요약>

* 중앙값 및 최소-최대값은 T_max에 대해 기록한다.

치료 A = 1 × 200 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 B = 1 × 500 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 C = 1 × 810 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

치료 D = 1 × 1080 mcg 오라베슨트 구연산펜타닐 정제

1.0574 및 0.9983에서 ln[AUC(0-t)] 대 ln(투여량) 및 ln[AUC(0-inf)] 대 ln(투여량)의 기울기는 각각 1이고, 각각의 파라미터에 대한 90% CI는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 투여량 비례관계에 대해 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되었다. 0.8746의 ln(C_max) 대 ln(투여량)의 기울기는 1 미만이고, 90% CI(0.8145-0. 9347)는 투여량 비례관계라는 결론에 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되지 않았다. β₁에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 속하게 하는 최대 투여량의 비율은 3.33이었다. β₁에 대한 90% CI가 임계 범위를 완전히 벗어나게 하는 최대 투여량의 비율은 30.48이었다. 치료 A, 치료 B 및 치료 C에 대한 투여량-표준화 C_max의 ANOVA의 결과는 200 ㎍ 내지 810 ㎍의 투여량 범위에서의 투여량-표준화 C_max에서 통계적으로 유의한 차이가 없음을 시사한다(p = 0.13).

본 연구의 1차적인 목적은 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제로서 200 ㎍(치료 A), 500 ㎍(치료 B), 810 ㎍(치료 C) 및 1080 ㎍(치료 D)의 펜타닐을 투약한 후 펜타닐 AUC 및 C_max에 대해 투여량 비례관계가 존재하는 정도를 평가하는 것이었다. 또한, 본 연구는 810 ㎍ 및 1080 ㎍ 투여량의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제를 투여한 후 C_max에 대한 상기 관측 결과를 확인하기 위하여 수행하였다. 본 연구는 단회 투약, 무작위 비맹검 투-웨이 4기 크로스오버 디자인이었다.

참여한 28명의 피험자 중, 25명의 피험자가 치료 A를 완수하였고, 26명의 피험자가 치료 B를 완수하였고, 27명의 피험자가 치료 C 및 치료 D를 완수하였다. 모든 피험자에 대한 약동학적 데이터에 대해 통계적 분석을 수행하였다.

1.0574 및 0.9983에서의 ln[AUC(0-t)] 대 ln(투여량) 및 ln[AUC(0-inf)] 대 ln(투여량)의 기울기는 각각 1에 근사하였고, 각각의 파라미터에 대한 90% CI는 투여량 비례관계에 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되었다. 이 결과는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 연구 투여량에서 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제의 각 증가하는 투여량 수준에 비례하여 펜타닐 AUC가 증가하였다는 점을 시사한다.

0.8746의 ln(C_max) 대 ln(투여량)의 기울기는 1 미만이었고, 이는 펜타닐 C_max가 투여량에 다소 비례하여 증가한다는 점을 시사한다. 90% CI(0.8145-0.9347)는 임계 범위 내에 완전히 포함되지 않았다. 이러한 다소의 비례적 증가는 최대 투여량(1080 ㎍)에서 관찰되었고, 최대 투여량 다음으로 낮은 투여량(810 ㎍)에서 다소 적은 정도로(± 11% 신뢰 구간) 관찰되었다. C_max는 200 ㎍부터 500 ㎍까지 비례적으로 증가하였다. ρ₁ 값(β₁에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 속하게 하는 최대 투여량의 비율)은 3.33인 한편, 810 ㎍:200 ㎍의 비율은 4.05였다. 이는 이 제형이 약 800 ㎍의 투여량까지는 본 발명에 따라 선형이라는 것을 시사한다.

200 ㎍, 500 ㎍ 및 810 ㎍의 투여량으로부터의 투여량-표준화 C_max를 비교하기 위해 ANOVA를 이용한 2차 분석은 이들 투여량 수준 사이에 통계적으로 유의한 차이(p = 0.13)가 없음을 시사하였다. ln(C_max/투여량)에 대한 LS 평균은 1.06(200 ㎍), 1.06(500 ㎍) 및 0.94(810 ㎍)였으며, 이는 200 ㎍과 500 ㎍의 투여량 사이에는 차이가 없고, 810 ㎍의 투여량에서는 보다 낮은 투여량에 비해 최소한의(15% 미만) 차이가 있음을 보여준다. 810 ㎍의 투여량과 보다 낮은 2가지 투여량(200 ㎍과 500 ㎍) 사이의 차이가 적은 것과 함께 ANOVA로부터의 유의한 차이가 없는 것은 200 ㎍부터 810 ㎍까지 C_max에서의 투여량 비례관계에 있어서 임상적으로 중요한 편차가 없음을 시사한다. 따라서, 이들은 본 명세서에 정의된 "선형"이다.

200 ㎍, 500 ㎍, 810 ㎍ 및 1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제에 대한 평균 체류 시간은 각각 14분, 14분, 17분 및 15분에서 유사하였다.

2명의 피험자는 구강 점막에 대한 가벼운 자극을 보고하였고, 1명의 피험자는 베슨트^® 구연산펜타닐 정제 투여 후 홍조를 경험하였다.

펜타닐 AUC는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 범위에서 증가하는 투여량에 비례하여 증가하였다. 펜타닐 C_max는 두 최고 투여량 수준에서 투여량에 다소 비례하여 증가하였다. 그러나, 이러한 증가는 거의 1 ㎎ 초과의 투여량에서 본 명세서에 정의된 바와 같이 선형이었다. 810 ㎍의 투여량에 대한 평균 ln(C_max/투여량)은 200 ㎍ 내지 500 ㎍의 투여량보다 10 내지 11% 더 낮았다. 1080 ㎍의 투여량에 대한 평균 ln(C_max/투여량)은 200 ㎍ 내지 500 ㎍보다 20 내지 21% 낮았다. 200 ㎍ 내지 810 ㎍으로부터의 C_max에서의 투여량 비례관계에 있어서 임상적으로 중요한 편차는 없었다. 200 ㎍, 500 ㎍, 810 ㎍ 및 1080 ㎍의 오라베슨트^® 구연산펜타닐 정제에 대한 평균 체류 시간은 각각 14분, 14분, 17분 및 15분에서 유사하였다.

연구 기간 동안, 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건은 발생하지 않았다. 구강 점막은 양쪽 모두의 제형을 잘 견디어 내었다.

참고 문헌

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10. SAS Institute, Inc., SAS^®/STAT Users guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989.

11. SAS Institute, Inc., SAS^® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990.

12. Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq^®). Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.

본 명세서에서 고려되는 투여량 수치로 펜타닐을 협측, 치은 또는 설하 투여하는 데 유용한 투약 제형을 제공할 수 있고, 본 명세서에 개시된 투여량 감소 및/또는 투여량 대 C_max 관계를 제공할 수 있는 것인, 바람직하게는 적합한 붕해제와 함께 충분한 발포성 물질 및 pH 조절제를 함유하는 임의의 제형이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 1.5시간 이하의 T_max를 갖는 투약 제형을 생성하고/하거나 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량 비를 제공하는 양으로 제공될 수 있는 약 100-800 ㎍의 펜타닐(유리 염기로서 계산됨), 임의의 발포성 커플 및/또는 pH 조절제를 함유하는 투약 제형이 사용될 수 있다. 또한, 바람직하게는, 본 투약 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같이 C_max와 투여량 사이에서 선형 관계를 나타내게 된다. 이는 펜타닐의 양은 상이하지만 동일한 조성을 갖는 본 발명의 펜타닐 100 ㎍ 내지 800 ㎍의 3 이상의 일련의 상이한 투여량에 의해 생성된 선(p ≤ 0.15)을 따라 C_max 대 투여량의 비율이 존재한다는 것을 의미한다.

유사하게, 펜타닐을 약 80% 이상 더 갖는 액티크 제형에 비해 동등한 C_max를 갖는 투약 제형을 제공하는 임의의 발포성 커플 및 pH 조절제가 고려된다. 즉, 이는 45% 이상 적은 펜타닐(유리 염기로서 계산됨)을 가짐에도 불구하고 이러한 액티크 제형 C_max의 75% 내지 125% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 내지 약 125% 이상(p는 0.15 이하), 가장 바람직하게는 약 85% 내지 약 115% 이상을 갖는다. 특히 바람직한 구체예에서, 이러한 제형은 이러한 성능 특징을 방해하지 않는 임의의 붕해제 또는 부형제 또는 부형제의 조합물을 상당량 포함하지 않는다. 분무 건조된 만니톨은 바람직한 충진제가다. 또 다른 바람직한 부형제는 전분 글리콜레이트, 특히 나트륨 전분 글리콜레이트인 붕해제이다. 전자는 전형적으로 충진제로서 특성화되고, 후자는 붕해제로서 특성화된다. 그러나, 이러한 특성화가 지배적인 것은 아니다.

20%를 초과하는 양의 락토스 일수화물 및/또는 약 20% 이상의 미세결정성 셀룰로스 및 5% 이상의 가교 결합된 PVP를 포함하는 '604 특허의 제형은 pH 조절제 및 발포성 커플의 존재에도 불구하고 본 발명에서 논의된 양의 C_max 및 바람직한 투여량의 선형 특성을 가진 제형을 제공할 수 없는 것으로 생각되고 있다. 또한, '604 특허의 제형은 880 ㎍ 이상의 펜타닐을 갖는다.

본 발명에 따른 바람직한 발포성 붕해가능한 경구 투약 제형은 유리 염기 물질의 중량을 기준으로, 약 100 내지 800 ㎍의 펜타닐(90 내지 880), 또는 비례 중량의 이의 약학적 허용 염 중 하나를 포함하는 것이다. 또한, 이러한 수들은 정상 가공 변이성, 예를 들어 함량 균일성 등을 포함하는 것을 의미한다. 특히 바람직한 투여량은 각각 약 100 ㎍, 약 200 ㎍, 약 300 ㎍, 약 400 ㎍, 약 600 ㎍ 및 약 800 ㎍이다.

본 발명의 제형에 사용된 펜타닐의 레이저 회절 기술에 의해 결정된 평균 입도는 약 0.2 내지 약 150 미크론, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 미크론, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 20 미크론인 것이 바람직하다.

발포제 또는 발포성 커플로서, 임의의 공지된 조합물이 사용될 수 있다. 이들은 미국 특허 제5,178,878호 및 미국 특허 제5,503,846호에 기재된 것들을 포함하고, 이 문헌의 내용은 다양한 발포성 커플 및 이들의 제조를 논의하는 범위 내에서 본 명세서에 참조 인용된다. 일반적으로, 발포성 커플은 통상 수분을 거의 또는 전혀 흡수하지 않은 무수 상태로 또는 안정한 수화 형태로 유지되는 수활성화 물질 또는 타액 활성화 물질이다. 통상적으로, 이들은 1 이상의 산 공급원 및 1 이상의 반응성 염기의 공급원, 통상 탄산염 또는 중탄산염을 포함한다. 발포성 커플의 각각의 성분은 인간이 소비하기에 안전한 임의의 것일 수 있다.

일반적으로, 산은 식품성 산, 산 무수물 및 산 염을 포함한다. 식품성 산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸메르산, 아디프산, 아스코르브산 및 숙신산을 포함한다. 이러한 산의 산 무수물 또는 염을 사용할 수 있다. 본 발명의 내용 중에서, 염은 임의의 공지된 염을 포함할 수 있으나, 특히 인산이수소나트륨, 인산이수소이나트륨, 시트르산 염 및 황산나트륨을 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따른 유용한 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등을 포함한다. 또한, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등도 발포성 커플의 일부로 사용되는 정도까지 사용할 수 있다. 그러나, 더욱 바람직하게는, 이들은 pH 조절제로서 사용된다. 바람직하게는, 화학량론적 등가량의 산, 산 무수물 또는 산 염 및 염기를 사용한다. 그러나, 약간 과량의 산 또는 염기를 사용하는 것도 가능하다. 그러나 특히 임의의 이러한 성분의 전체적인 pH 조정 효과라는 측면에서는, 제형을 제형화하는 경우 주의를 기울여야 한다. 과다량은 흡수에 영향을 미칠 수 있다.

본 발명에 따른 유용한 발포성 물질의 양은 유효량이고, 입에서 정제의 붕해를 달성하는 데 필요한 것들 이외의 특성을 기초로 결정된다. 대신, 발포제는 구강에서 협측, 치은 또는 설하 투여를 통해 점막 막을 횡단하는 펜타닐의 운반을 증강시키기 위한 것으로서 사용된다. 따라서, 발포성 커플의 양은 총 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 60%, 훨씬 더 바람직하게는 약 30 내지 45%, 가장 바람직하게는 약 35 내지 약 40% 범위여야 한다. 물론, 산 염기의 상대비는 특수한 성분(예를 들어, 일양성자성, 이양성자성 또는 삼양성자성 산인지에 따라) 상대 분자량 등에 따라 좌우되게 된다. 그러나 비록 과량도 허용가능하지만 각각의 화학량론적 양을 제공하는 것이 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 1 이상의 pH 조절제를 포함한다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 이는 용해뿐 아니라 구강 내의 막 또는 조직 중 하나 이상, 예를 들어 구강 점막을 횡단하는 운반에 적합한 조건을 보장함으로써 이온화 상태에서 변화를 받기 쉬운 약물이 확실히 투여될 수 있게 한다. 약물의 전달에 대한 이상적인 조건이 염기성인 경우, 충분한 과량의 적합한 강산을 발포성 커플 제조의 일부로서 또는 pH 조절제로서 첨가하는 것은 적절한 것일 수 없다. 발포제와는 별개로 작용하는 또 다른 pH 조절제, 예를 들어 무수 탄산나트륨을 선택하는 것이 적절하고 바람직하다.

본 발명에 따른 pH 조절제를 사용하여 추가 침투 증강을 제공할 수 있다. 적절한 pH 조절제의 선택은 투여되는 약물, 특히 이온화되거나 또는 비이온화된 pH, 및 이온화되거나 또는 비이온화된 형태가 구강 점막을 횡당하는 운반을 촉진시키는지의 여부에 따라 좌우된다. 펜타닐 및 이의 염에 있어서, 염기성 물질이 펜타닐의 전달에 적합하다. 본 발명에 따른 pH 조절제는 일반적으로 약 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 9 범위의 pH를 제공하는 양으로 국한된 pH를 조정하여 구강 내의 막을 횡단한 운반을 촉진시킬 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있으며 이에 한정되지 않는다. pH는 환자의 입 중 구강 점막과 투약 제형 또는 이의 임의의 부분(예를 들어, 이것이 붕해되는 경우)의 표면 접촉 영역에서의 미세환경에서 "국한된 pH"이다. 본 발명의 목적을 위해, 국한된 pH는 다음과 같이 결정할 수 있다: 당해 정제에 의해 나타나는 동적인 pH 변화의 특성을 규명하기 위해, 시험관내 pH 측정을 이용하였다. 본 방법은 적절한 크기의 시험 튜브 또는 유사한 용기 내의 0.5 내지 10 ㎖의 포스페이트 완충 식염수를 사용하는 것으로 이루어졌다. 매질의 양은 정제 크기 및 투여량에 따라 좌우된다. 예를 들어, 펜타닐 정제에 대한 pH 프로파일을 측정하는 경우, 중량이 100 mg인 정제에 대해 1 ㎖의 부피를 이용하였다. 정제가 매질과 접촉한 직후, 용액의 pH 프로파일을 마이크로-조합 pH 전극을 이용하여 시간의 함수로 모니터링한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 pH 조절제로서 사용될 수 있는 물질은 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘, 또는 인산염, 예를 들어 인산칼슘 또는 인산나트륨을 포함한다. 탄산나트륨이 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 유용한 pH 조절제의 양은 사용되는 pH 조절제의 유형, 발포성 커플로부터의 임의의 과량의 산 또는 염기의 양, 잔여 성분의 성질 및 펜타닐인 약물의 성질에 따라 변할 수 있다.

가장 바람직하게는, pH 조절제의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 20%, 훨씬 더 바람직하게는 약 5 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 약 7 내지 약 12 중량%일 것이다. 가장 바람직한 pH 조절제는 탄산염, 중탄산염 또는 인산염이다. 또한, 적합한 양으로 제공되는 경우, pH 조절제를 갖지 않는 동일한 제형에 비해 약 0.5 pH 단위 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.0 pH 단위 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 2.0 pH 단위 이상의 국한된 pH 변화를 제공할 수 있는 pH 조절제도 바람직하다.

생성되는 투약 제형이 본 명세서에 기재된 결과를 달성하는 한, 임의의 충진제 또는 임의의 충진제를 사용할 수 있다. 충진제 중 가장 바람직한 것은 당 및 당 알코올이고, 이들은 비-직접적 압축 및 직접적 압축 충진제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 비-직접적 압축 충진제는, 적어도 제형화되는 경우, 이들이 일종의 증대 또는 조정 없는 고속 타정 공정에 사용하기에는 비실용적이되게 하는 유동 및/또는 압축 특징을 갖는다. 예를 들어, 제형은 충분히 잘 유동하지 못할 수 있기 때문에, 유동화제, 예를 들어 이산화규소를 첨가하는 것이 필요할 수 있다.

반대로, 직접적 압축 충진제는 유사한 허용성을 필요로 하지 않는다. 일반적으로, 이들은 이들이 직접 사용되게 하는 압축성 및 유동성 특징을 갖는다. 제형이 제조되는 방법에 따라, 비-직접적 압축 충진제에 직접적 압축 충진제의 특성이 부여될 수 있다는 점을 인식해야 한다. 또한, 그 역의 경우도 성립한다. 일반적으로, 비-직접적 압축 충진제는 직접적 압축 충진제에 비해 상대적으로 더 적은 입도를 갖는 경향이 있다. 그러나, 특정한 충진제, 예를 들어 분무 건조된 만니톨은 상대적으로 더 적은 입도를 갖지만, 이들이 추가 가공되는 방법에 따라 종종 직접적으로 압축가능하다. 또한, 비교적 큰 비-직접적 압축 충진제도 존재한다.

본 발명에 따른 바람직한 충진제는 이들의 사용이 본 명세서에 기재된 결과를 제공할 수 있는 범위 내에서 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트로오스, 슈크로오스, 크실리톨 및 글루코오스를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 충진제는 제형의 중량을 기준으로 20% 이상의 양으로 사용되는 락토스 일수화물은 아니며, 훨씬 더 바람직하게는 락토스 일수화물은 사용하지 않는다. 본 발명에 따르면, 분무 건조된 만니톨을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 충진제의 양은 제형 중 10 내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 35 내지 약 60 중량% 범위일 수 있다.

또한, 붕해제도 본 명세서에 기재된 투여량 감소, 선형성 및/또는 C_max 대 투여량의 비율을 가능케 하거나 또는 심지어 촉진시키는 경우에, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 또한, 이들은 붕해 특성을 갖는 결합제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈(PVP-XL), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 가교 결합된 히드록시프로필 셀룰로스 등을 포함할 수 있다. 물론, 붕해제의 선택은 주어진 시스템에서 본 명세서에 기재된 결과를 얻을 수 있는지 여부에 따라 좌우된다. 더욱 바람직하게는, 본 제형은 특히, 추가 20% 락토스 일수화물을 포함하는 제형에서 약 20%를 초과하는 미세결정성 셀룰로스 및 약 5% 이상의 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈를 함유하지 않게 된다. 전분 글리콜레이트, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트가 붕해제로 사용하기에 가장 바람직하다. 실제로, 본 발명의 제형 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용하는 것이 pH 조절제 및 다른 붕해제를 포함하는 발포성 제형에 비해 동등한 C_max를 여전히 제공하면서도 투여량 감소 정도를 상당히 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 유용한 나트륨 전분 글리콜레이트 중 하나는 프랑스 레스뜨렝 소재의 로끄에뜨(Roquette)로부터 입수가능한 GLYCOLYS^®(표준 등급)이다. 이러한 제형은 미세결정성 셀룰로스 및 가교 결합된 PVP를 모두 포함하지 않는 것이 훨씬 더 바람직하다.

붕해제의 양은 공지된 인자들, 예를 들어 투약 제형의 크기, 사용되는 다른 성분들의 양 및 특성 등에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 이러한 양은 최종 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 약 10 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%의 범위이어야 한다. 또한, 이는 완성된 제형의 중량을 기준으로 한다.

또한, 일반적으로 본 발명에 따르면, 타정 또는 방출 윤활제도 유용하다. 가장 잘 공지된 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 타정 윤활제에 대한 통상적인 지식은 적을 수록 바람직하다는 것이다. 대부분의 환경에서 약 1% 미만의 타정 윤활제를 사용하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 양은 0.5% 이하여야 한다. 그러나, 사용되는 스테아르산마그네슘의 양은 1.0%를 초과할 수 있다. 실제로, 이는 바람직하게는 약 1.5% 초과, 가장 바람직하게는 약 1.5% 내지 약 3%이다. 약 2%의 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 일부 또는 모든 스테아르산마그네슘 대신에 다른 통상적인 타정 윤활제, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산칼슘 등도 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 발포성 정제는 비교적 연질이거나 또는 경질일 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 제5,178,878호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 일반적으로 약 15 뉴톤(Newton) 미만의 경도를 가질 것이다. 상기 '878 특허에 기재된 제형과는 달리, 여기서 활성 성분은 반드시 보호 물질로 코팅되지는 않을 것이다. 실제로, 바람직하게는, 펜타닐 활성 성분은 코팅되지 않을 것이다. 상기 '878 특허의 제형만큼 연질이고 유연한/무른 정제를 제조하는 경우, 이들을 블리스터(blister) 패키지, 예를 들어 미국 특허 제6,155,423호에 기재된 것 중에 포장하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,024,981호에 기재된 절차에 따라 제조된 경우, 상기 정제는 약 15 뉴톤 초과의 경도를 가진 경질 정제일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 펜타닐 투약 제형은 어린이에게 안전한 블리스터 패키지 내에 제공된다. 예를 들어, 2000년 12월 5일 발행되고 시마 랩스 인코포레이티드.에 양도된 카트츠너(Katzner)와 그 연구진의 미국 특허 제6,155,423호를 참조할 수 있으며, 이 문헌의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 가장 바람직하게는, 상기 패키지는 [16 U.S.C. § 1700.15 및 1700.20(2003)]에 기재된 기준을 충족시킨다. 또한, 바람직한 패키지는 소위 "F1" 및 "F2" 패키지로서 당분야에서 통상적으로 불리는 것들을 포함한다. "F1" 패키지가 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 정제는 협측, 치은, 또는 설하 투여용으로 약간 상이하게 디자인될 수 있다. 그러나, 각각의 경우, 제형에 의해 달성되는 구강내 붕해 시간/용해 시간(체류 시간)은 바람직하게는 약 30분 미만, 가장 바람직하게는 약 20분 이하이다. 이는 통상 5분 초과, 가장 흔히 10분 이상이다. 이는 환자의 반응을 기초로 한 주관적인 판단이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐(중량 기준의 유리 염기의 중량 기준), 유효량의 발포성 커플 및 유효량의 pH 조절제 및 전분 글리콜레이트를 포함하는 펜타닐의 협측, 설하 또는 치은 투여를 위해 디자인된 발포성 붕해가능한 경구 정제 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다. 이 제형은 만니톨을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 이 구체예의 특히 바람직한 측면에서, 상기한 제형은 약 45% 이상의 펜타닐 중량으로 된 액티크^®를 기준으로 투여량 감소를 얻을 수 없게 하는 락토스 일수화물 및/또는 가교 결합된 PVP의 양을 포함하지 않는다. 특히, 제형 중 약 10 중량% 이하가 락토스 일수화물 또는 미세결정성 셀룰로스 및 약 4% 이하의 가교결합된 PVP인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 제형은 거의 유의하지 않은 양의 상기 부형제를 함유하지 않는다. 본 발명에 따르면, 나트륨 전분 글리콜레이트를 붕해제로 사용하고, 만니톨을 충진제로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 가장 바람직한 충진제는 분무 건조된 만니톨을 포함한다.

본 발명에 따른 제형은 본 명세서에 기재된 이점을 손상시키지 않는 정도의 일반적으로 공지된 양으로 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 이들은 결합제, 감미제, 착색 성분, 향미, 활택제, 윤활제, 방부제, 붕해제 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 바람직한 투약 제형인 정제를 임의의 공지된 타정 기술에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 사용되는 물질을 건조 블렌딩하고, 직접 압축시킨다. 정제는 과립화시켜 얻을 수 있으나, 이는 바람직하지 않다. 물론, 본 발명에 따른 제형에 사용된 특정 부형제 및 물질은 습식 또는 건식 과립화될 수 있다. 예를 들어, 과립화된 만니톨은 충진제로서 사용될 수 있다. 또한, 최종 블렌딩 및 압축 전에 제형의 일부 부분을 과립화시키거나 또는 사전혼합(pre-mix)시키는 것이 바람직할 수 있다. 본 물질을 본 명세서에 기재된 적절한 투여량 및 함량 균일성 및 투여량 감소, C_max/투여량의 비율 및/또는 투여량 선형성을 제공하도록 사전 선택한다. 따라서, 적정량의 발포성 커플, 적합하고 적절한 pH 조절제 및 적합한 붕해제를 선택하고, 미리 정해진 양으로 제공하고, 투약 제형, 바람직하게는 정제로 제형화한다.

바람직한 pH 조절제는 탄산염, 중탄산염 또는 인산화염이고, 바람직한 붕해제는 전분 글리콜레이트이다. 각각 사용되는 양은 본 명세서의 다른 부분에 기재되어 있다. 그러나 바람직하게 붕해제는 붕해제 없이 발포성 커플 및 pH 조절제를 함유하는 동일한 제형에 비해, 사용되는 펜타닐의 양에 추가의 투여량 감소를 제공할 수 있는 양으로 선택되고 제공된다. 바람직하게는, pH 조절제는 0.5 pH 단위 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 pH 단위 이상, 가장 바람직하게는 약 2.0 pH 단위 이상의 국한된 pH의 변화를 제공하기에 충분한 양으로 선택되고 제공된다. 정제를 임의의 경도까지 및/또는 무르게 압축시킬 수 있지만, 이는 체류 시간 및 약물 방출 및 구강 점막을 통한 전달에 유해한 영향 없이 수행되어야 한다. 가능하다면, 펜타닐 투약 제형을 약 5 내지 약 100 뉴톤, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 50 뉴톤의 경도를 갖는 압축된 정제로 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 투약 제형은 임의의 통증 형태, 특히 오피에이트가 통상적으로 처방되는 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 모든 오피에이트와 마찬가지로, 펜타닐 생성물, 특히 본 발명의 펜타닐 생성물은 항상 의사의 엄격한 간호 및 감독 하에 의사의 상담에 따라 투여되어야 한다. 문헌 [Physician's Desk Reference]에서 기재되어 있는 바와 같이, 앞서 언급한 표지에 기재된 액티크 생성물에 대한 일반적인 사용 지침 및 경고 및 그 안에 기재된 금기 사항은 본 발명에 따른 투약 제형의 사용에도 널리 적용가능하다. 일반적으로, 이는 투여량을 단계적으로 확대하기 전 낮은 투여량으로 환자를 적정하는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 투약 제형은 환자의 구강, 바람직하게는 설하 또는 협측과 잇몸 사이에 위치시켜 투여하고, 이들은 그들의 용해/붕해가 실질적으로 완결되고 투약 제형으로서 더 이상 인식가능하지 않을 때까지 남아 있는다. 바람직하게는, 연하를 최소화하여 인접한 구강 점막을 통해 펜타닐의 최대 전달을 촉진하는 것을 보조한다.

추가적인 투여량을 필요에 따라 투여한다. 앞서 언급한 바와 같이, 단일 투여량, 예를 들어 800 ㎍의 펜타닐을 본 발명에 따른 단일 투약 제형으로 투여하거나 또는 다중 투약 제형, 예를 들어 각각 400 ㎍의 펜타닐을 함유하는 2개의 본 발명의 투약 제형 또는 각각 대략 200 ㎍의 펜타닐을 함유하는 4개의 본 발명에 따른 투약 제형으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 이러한 다중 투약 제형 투여는 1시간 내에, 더욱 바람직하게는 동시에 이루어지지 않더라도 거의 동시 투여되는 모든 투약 제형을 포함한다.

특히, 협측, 치은 또는 설하 투여에 유용한 본 발명에 따른 정제 또는 등가량의 염을 제조하는 한 방법은 투여량(펜타닐 염기로 측정됨) 당 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐 또는 이의 염을 제공하는 것을 포함한다. 또한, 투약 제형 중 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 25 중량%의 하나 이상의 pH 조절제 및 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%의 양으로 제공되는 하나 이상의 붕해제, 바람직하게는 전분 글리콜레이트도 제공된다. 이들을 블렌딩하고 압축하여 정제로 만든다. 바람직한 구체예에서, 충진제도 사용된다. 바람직한 특정 구체예에서, 충진제 부분은 펜타닐 또는 또다른 부형제, 예를 들어 착색제와 함께 예비 블렌딩할 수 있다.

또한, 종종 본 발명에 따라 사용되는 부형제 중 하나는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이다. 일반적으로, 이를 블렌딩 기간 종료 즈음에 첨가한다. 블렌딩을 종종 중단한 뒤, 블렌딩을 재개하기 전 추가 수 분간 스테아르산마그네슘을 첨가한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명에 따라 본 발명으로부터의 투약 제형을 함유하는 블리스터 패키지는 제품 사용 직전에 개방해야 한다. 환자는 투약 제형을 구강, 바람직하게는 협측 및 상악 잇몸 또는 하악 잇몸에 위치시켜야 한다. 이 투약 제형을 빨거나 또는 씹어서는 안 된다. 펜타닐은 많은 오피에이트와 마찬가지로 바람직하게는 비교적 낮은 투여량의 초기 투여량으로 적정되어야 한다. 본 발명에 따른 펜타닐 제형, 특히 돌발성 암 통증의 발작을 치료하는 데 사용되는 것들에 대한 투약 제형에 대한 초기 투여량은 100 ㎍이어야 한다. 환자는 100 ㎍의 투약 제형으로 된 제한된 초기 적정 공급을 제공받아야 하므로, 적정 동안 가정에서의 유니트 수를 제한해야 한다. 그 후, 의사의 간호 하에서 투여량을 단계적으로 늘릴 수 있다.

제조 방법

실시예 1-7 및 실시예 9-11에 대한 각 경우에서, 물질을 사용 전에 스크리닝하고, V-블렌더(blender) 내에 충전시키고, 임의의 다른 적절한 저 전단 블렌더 내에서 적절한 시간 동안 블렌딩할 수 있다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 물질을 표준 회전 타정 프레스(press) 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 100 또는 200 mg의 표적 중량까지 각 실시예에 기재된 바와 같이 압축시켰다.

실시예 1 - 형태 A

오라베슨트^® 펜타닐, 1080 mcg, 5/16" 정제, 적색

* 분무 건조됨(SPI Pharma에 의한 Mannogem EX)

실시예 2 - 형태 C

오라베슨트^® 펜타닐, 1300 mcg, 5/16" 정제, 적색

* 분무 건조됨

실시예 3 - 형태 D

오라베슨트^® 펜타닐, 810 mcg, 5/16" 정제, 황색

* 분무 건조됨

실시예 4 - 형태 E

오라베슨트^® 펜타닐, 270 mcg, 5/16" 정제, 백색

* 분무 건조됨

실시예 5

오라베슨트^® 펜타닐, 500 mcg, 5/16" 정제, 오렌지색

* 분무 건조됨

실시예 6

오라베슨트^® 펜타닐, 200 mcg, 5/16" 정제, 백색

* 분무 건조됨

실시예 7

오라베슨트^® 펜타닐, 100 mcg, 1/4" 정제, 백색

* 분무 건조됨

실시예 8

물질을 사용 전에 스크리닝하거나, V-블렌더 또는 다른 적절한 저 전단 블렌더 내에 충전시키고 적절한 시간 동안 블렌딩할 수 있었다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 각각의 실시예에 기재된 바와 같이 물질을 표준 회전 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 200 mg/정제의 표적 중량까지 압축시킬 수 있다.

오라베슨트^® 펜타닐, 300 mcg, 5/16" 정제, 연한 황색

* 분무 건조됨

실시예 9

오라베슨트^® 펜타닐, 400 mcg, 5/16" 정제, 분홍색

* 분무 건조됨

실시예 10

오라베슨트^® 펜타닐, 600 mcg, 5/16" 정제, 오렌지색

* 분무 건조됨

실시예 11

오라베슨트^® 펜타닐, 800 mcg, 5/16" 정제, 황색

* 분무 건조됨

실시예 12

하기 물질의 중량을 측정하고 스크리닝한다.

#	설명	양/정제 (%w/w)	양/배치 (kg)
1	구연산펜타닐	0.6285	502.8 g*
2a	만니톨 EZ	23.875	19.1
2b	만니톨 EZ	24.014	19.2
3	중탄산나트륨, No. 1	21.0000	16.8
4	시트르산, 무수, 미세 과립	15.0000	12.0
5	탄산나트륨, 무수	10.0000	8.000
6	나트륨 전분 글리콜레이트	3.0000	2.400
7	황색 10 산화철	0.5000	0.400
8	스테아르산마그네슘, 소 아님(Non-Bovine)	2.0000	1.600

	총계	100.0000	80.0

만니톨 EZ(2a.) 및 황색 10 산화철을 V-블렌더로 옮기고, 30분 동안 블렌딩하였다. 예비블렌드(preblend)를 배출하고 압연시켰다. 총량의 예비 블렌드(preblend), 구연산펜타닐, 중탄산나트륨, 시트르산, 탄산나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 V-블렌더에 첨가하고, 30분 동안 블렌딩하였다. 만니톨(2b)을 V-블렌더에 충전시키고, 13분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 V-블렌더에 충전시키고, 5분 동안 블렌딩하였다. 이 최종 블렌드로부터 정제를 압축시켰다. 이 정제는 1/4"의 원형이고, 편평한 면을 가지며, 경사진 가장자리를 가진 백색이었다. 이들을 완전히 공구화된 36 스테이션 페트(station Fette) 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 평균 경도까지 압축시켰다.

Claims

펜타닐 유리 염기로서 계산된, 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐 또는 등가량의 이의 염, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플(effervescent couple), 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 및 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%의 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 제형으로서, 협측, 치은(gingival) 또는 설하 투여에 의해 상기 펜타닐을 환자의 구강 점막을 횡단하여 전달하기에 적합한 투약 제형.
제1항에 있어서, 상기 pH 조절제는 국한된 pH를 적어도 0.5 pH 단위로 변화시킬 수 있는 양으로 선택되고 제공되는 것인 투약 제형.
제2항에 있어서, 상기 pH 조절제는 탄산염 또는 중탄산염인 것인 투약 제형.
제1항에 있어서, 충진제를 추가로 포함하는 투약 제형.
제4항에 있어서, 상기 충진제는 약 10 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 투약 제형.
제4항에 있어서, 상기 충진제는 만니톨인 투약 제형.
제1항에 있어서, 압축된 정제인 투약 제형.
제1항에 있어서, 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max에 필적할 만한 C_max를 나타내는 투약 제형.
제8항에 있어서, 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max에 매우 필적할 만한 C_max를 나타내는 투약 제형.
제9항에 있어서, 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max보다 극도로 필적할 만한 C_max를 나타내는 투약 제형.
제1항에 있어서, 투여량과 C_max 사이에 선형 관계를 나타내는 투약 제형.
제1항에 있어서, 상기 C_max 대 투여량의 비율은 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍ 인 것인 투약 제형.
제12항에 있어서, 상기 C_max 대 투여량의 비율은 약 2.5 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍인 것인 투약 제형.
제13항에 있어서, 상기 C_max 대 투여량의 비율은 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍인 것인 투약 제형.
펜타닐 유리 염기로서 계산된 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐 또는 등가량의 이의 염, 발포성 커플, 국한된 pH를 적어도 0.5 pH 단위로 변화시킬 수 있는 양으로 선택되고 제공된 pH 조절제, 및 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 제형으로서, 상기 펜타닐이 협측, 치은 또는 설하 투여에 의해 환자의 구강 점막을 횡단하여 전달되기에 적합하고, 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율, 투여량과 C_max 사이의 선형 관계, 또는 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max에 필적할 만한 C_max를 제공하기에 적합한 투약 제형.
제15항에 있어서, C_max 대 투여량의 비율이 약 2.7 내지 약 3.5 pg/㎖/㎍인 투약 제형.
제16항에 있어서, 투여량과 C_max 사이의 선형 관계를 추가로 제공하는 투약 제형.
제15항에 있어서, 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max에 필적할 만한 C_max를 제공하는 투약 제형.
제18항에 있어서, 투여량과 C_max 사이의 선형 관계를 추가로 제공하는 투약 제형.
제15항, 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 커플은 상기 투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 중량%의 양으로 존재하고, 상기 pH 조절제는 상기 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분 글리콜레이트는 상기 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 투약 제형.
제20항에 있어서, 상기 발포성 커플은 상기 투약 제형의 중량을 기준으로 약 15 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하고, 상기 pH 조절제는 상기 투약 제형의 중량 을 기준으로 약 2 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분 글리콜레이트는 상기 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 투약 제형.
제20항에 있어서, 충진제를 추가로 포함하는 투약 제형.
제22항에 있어서, 상기 충진제는 약 10 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 투약 제형.
제23항에 있어서, 상기 충진제는 만니톨인 투약 제형.
제1항 또는 제15항에 있어서, F1 패키지 내에 포장되어 있는 투약 제형.
펜타닐 유리 염기로서 계산된, 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐, 또는 등가량의 이의 염, 발포성 커플, 국한된 pH를 적어도 0.5 pH 단위로 변화시킬 수 있는 양으로 선택되고 제공된 pH 조절제, 및 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 제형을 환자의 구강 점막과 접촉되는 상태로 통증의 치료가 필요한 환자의 입안에 위치시키는 단계, 및 치료적 유효량의 상기 펜타닐을 상기 구강 점막을 횡단하여 전달하기에 충분한 시간 동안 상기 투약 제형을 상기 구강 점막과 직접적으로 접촉되는 상태로 유지시키는 단계를 포함하는, 상기 환자의 통증을 치료하는 방법으로서, 상 기 투약 제형은 협측, 치은 또는 설하 투여에 의해 상기 펜타닐이 상기 환자의 구강 점막을 횡단하여 전달되기에 적합하고, 약 2.0 내지 약 4.0 pg/㎖/㎍의 C_max 대 투여량의 비율, 투여량과 C_max 사이의 선형 관계, 또는 펜타닐이 약 80% 이상인 액티크(ACTIQ)^® 투약 제형의 C_max에 필적할 만한 C_max를 제공하기에 적합한 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 투약 제형은 약 10 내지 약 30분 동안 상기 구강 점막과 접촉 상태에 있는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 투약 제형은, 상기 펜타닐 투여량의 약 75% 이상이 상기 환자의 혈류 내로 흡수되기에 충분한 시간 동안 상기 구강 점막과 접촉 상태에 있는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 통증은 돌발성 암 통증(breakthrough cancer pain), 등 통증, 신경병증성 통증, 수술 통증 또는 수술 후 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 및 투약 제형의 중량을 기준으로 0.25 내지 약 20 중량%의 전분 글리콜레이트를 포함하고, 펜타닐이 환자의 구강 점막을 횡단하여 전달되기에 적합한 투약 제형 중에 펜타닐 유리 염기로서 계산된 약 100 ㎍의 펜타닐 또는 등가량의 이의 염으로 된 초기 투여량을 제공하는 단계, 및 치료적 유효량의 상기 펜타닐이 상기 구강 점막을 횡단하여 전달되기에 충분한 시간 동안 상기 투약 제형을 뺨과 상악 잇몸 또는 하악 잇몸 사이의 환자 구강 내에 위치시키는 단계를 포함하는, 돌발성 암 통증의 발작(episode)을 치료하는 방법.
펜타닐 염기로서 측정된 1회 투약 당 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐 또는 이의 염, 또는 등가량의 이의 염을 제공하는 단계, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 및 투약 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%의 전분 글리콜레이트를 제공하는 단계, 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제 및 상기 전분 글리콜레이트를 블렌딩하는 단계, 및 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 포함하는, 펜타닐의 협측, 치은 또는 설하 투여용 정제의 제조 방법.
제31항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 80 중량%의 충진제를 제공하는 단계, 및 이를 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제 및 상기 전분 글리콜레이트와 블렌딩시킨 후 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키기는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 충진제가 만니톨인 방법.
제34항에 있어서, 상기 만니톨이 분무 건조된 만니톨인 방법.
제33항에 있어서, 윤활제를 블렌드에 첨가한 후 상기 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제36항에 있어서, 상기 윤활제를 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제, 전분 글리콜레이트 및 상기 충진제와 블렌딩한 후 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 정제는 약 5 내지 약 100 뉴톤(Newton)의 경도까지 압축시키는 것인 방법.
제38항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 상기 정제를 약 15 내지 약 100 뉴톤의 경도까지 압축시키는 것인 방법.
제40항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
펜타닐 유리 염기로서 측정된 약 100 내지 약 800 ㎍의 펜타닐, 또는 등가량의 이의 염을 제공하는 단계, 발포성 커플, 적어도 0.5 pH 단위로 국한된 pH를 변화시킬 수 있는 양으로 선택되고 제공된 pH 조절제, 및 전분 글리콜레이트를 제공하는 단계, 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제 및 상기 전분 글리콜레이트를 블렌딩하는 단계, 및 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 포함하는, 펜타닐의 협측, 치은 또는 설하 투여용 정제의 제조 방법으로서, 투약 제형은 상기 펜타닐이 협측, 치은 또는 설하 투여에 의해 환자의 구강 점막을 횡단하여 전달되기에 적합한 것인 방법.
제42항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제42항에 있어서, 투약 제형의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 80 중량%의 충진제를 제공하는 단계. 및 이를 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제 및 상기 전분 글리콜레이트와 블렌딩한 후 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 상기 충진제가 만니톨인 방법.
제45항에 있어서, 상기 만니톨이 분무 건조된 만니톨인 방법.
제44항에 있어서, 윤활제를 블렌드에 첨가한 후 상기 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제47항에 있어서, 상기 윤활제를 상기 펜타닐, 발포성 커플, pH 조절제, 전분 글리콜레이트 및 상기 충진제와 블렌딩한 후 생성된 블렌드를 1 이상의 정제 내로 압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제48항에 있어서, 상기 정제를 약 5 내지 약 100 뉴톤의 경도까지 압축시키는 것인 방법.
제49항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제42항에 있어서, 상기 정제를 약 5 내지 약 100 뉴톤의 경도까지 압축시키는 것인 방법.
제51항에 있어서, 상기 정제를 F1 패키지 내에 포장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.