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KR20060120187A - 3-페닐(티오)우라실 및 3-페닐디티오우라실의 제조 방법 - Google Patents

3-페닐(티오)우라실 및 3-페닐디티오우라실의 제조 방법 Download PDF

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KR20060120187A
KR20060120187A KR1020067010895A KR20067010895A KR20060120187A KR 20060120187 A KR20060120187 A KR 20060120187A KR 1020067010895 A KR1020067010895 A KR 1020067010895A KR 20067010895 A KR20067010895 A KR 20067010895A KR 20060120187 A KR20060120187 A KR 20060120187A
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미카엘 케일
로베르트 레인하트
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귀도 마이어
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바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 화학식 III의 에나민과 반응시키고, 임의로 R1이 수소일 때는, 추가의 단계에서 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1=아미노)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제공함으로써, 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제조하는 방법 (여기서, 가변기 R1, R1a, R2, R3, R4, X1, X2, X3, Ar, A 및 L1은 청구항 1에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
페닐 이소(티오)시아네이트, 에나민, 3-페닐(티오)우라실, 3-페닐디티오우라실

Description

3-페닐(티오)우라실 및 3-페닐디티오우라실의 제조 방법 {Method for Producing 3-Phenyl(thio)uracils and 3-Phenyldithiouracils}
본 발명은 하기 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 및 3-페닐디티오우라실의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006039279088-PCT00001
식 중, 가변기는 각각 하기와 같이 정의된다.
R1은 수소, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C3-시아노알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알키닐 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이고,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
Ar은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐이고,
A는 1차 아민 또는 2차 아민으로부터 유래된 라디칼 또는 NH2이다.
화학식 I의 3-페닐우라실 및 상응하는 티오- 및 디티오우라실은 기본적으로 WO 01/83459로부터 공지되어 있다. 이들은 WO 01/83459의 교시에 따라 하기 방법 A 내지 C에 의해 제조된다. 하기 반응식 A 내지 C에서, 가변기 Ar 및 A는 각각 전술한 바와 같고, Hal은 할로겐이고, Q는 임의로 치환된 우라실, 티오우라실 또는 디티오우라실 라디칼이다.
(A) 하기 반응식 A에 따라서, N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재하에서 치환된 벤조산을 치환된 황화 디아미드와 축합시키거나 또는 카르복실산을 그의 산 염화물로 전환시킨 후에 산 염화물과 황화 디아미드를 반응시키는 방법.
Figure 112006039279088-PCT00002
상기 절차의 단점은 사용되는 벤조산이 다만 상응하는 염 형성과 함께 붕소 트리브로마이드를 사용하는 절단에 의해 에스테르 전구체로부터 수득가능하다는 것이다. 또한, 술폰 디아미드와의 축합물 수율은 다만 16 내지 45％이다. 앞서 제조된 산 염화물을 통한 우회는 다만 26％의 수율로 목적하는 벤조일황화 디아미드 를 유도하고, 이는 추가로 크로마토그래피에 의해 그의 불순물이 제거되어야 한다.
(B) 하기 반응식 B에 따라서, 할로겐 원자를 우라실, 티오우라실 또는 디티오우라실 라디칼에 의해 대체하는 방법.
Figure 112006039279088-PCT00003
상기 방법 B는 최초 사용되는 할로방향족이 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 복잡한 방식으로 제조되어야 한다는 단점이 있다. 또한, 할로겐 라디칼에 대한 반응의 선택성이, 또다른 할로겐 치환기가 Ar에 존재할 때는 만족스럽지 않다.
(C) 하기 반응식 C에 따라서, 아닐린 화합물과 옥사지논을 반응시킨 후에 염기의 존재하에서 생성된 3-페닐우라실을 알킬화하는 방법.
Figure 112006039279088-PCT00004
상기 반응식에서, 가변기 R1은 전술한 바와 같다.
최초 사용되는 옥사지논이 아미노크로톤산 에스테르와 디알킬카르바모일 클 로라이드를 반응시킨 후에 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 고리화함으로써 값비싸고 불편한 방식으로 제조되어야 한다는 단점이 있다. 상기 방법 역시 사용되는 출발 물질 및 반응 단계로 인해 경제적으로 충분히 실현가능하지 않다.
3-페닐우라실이 페닐 이소시아네이트와 아미노알켄카르복실산 에스테르를 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것은 공지되어 있다 (예를 들어, 유럽 특허 제0 831 091호 참조). 그러나, 유럽 특허 제0 831 091호에서 사용되는 페닐 이소시아네이트에는 아실술폰아미드기가 없다.
게다가, 이소(티오)시아네이트기가 술폰아미드기와의 수많은 상이한 반응에 참여할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 이소(티오)시아네이트기는 질소 원자 상에 수소 원자를 지니고 있는 술폰아미드기와 반응하여 술포닐우레아를 형성할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Cervello and T. Sastre in Synthesis 1990, 221-222]에는 톨릴술폰아미드와 아릴 이소시아네이트를 반응시켜 상응하는 N-토실우레아를 형성하는 것이 개시되어 있다.
미국 특허 제4,309,209호에는 페닐 이소시아네이트가 클로로메탄(N-메틸)술폰아미드 (= ClCH2SO2NHCH3)와 반응하여 1,2,4-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 형성한다는 것이 개시되어 있다.
페. 슈벤크라우스(P. Schwenkkraus) 및 하. 하. 오토(H. H. Otto)는 문헌 [Arch. Pharm. (Weinheim) 326, 437-441 (1993)]에서 3-할로알킬-β-술탐, 즉 시클릭 술폰아미드와 페닐 이소시아네이트를 반응시켜 카르바모일 화합물을 형성하는 것을 개시하고 있다.
독일 특허 제3433391호에는 시클릭 술폰아미드 사카린을 아실 이소시아네이트와 반응시켜 N-아실화 사카린 유도체를 제공하는 것이 개시되어 있다.
베. 아. 아르부조프(B. A. Arbuzov), 엔. 엔. 조보바(N. N. Zobova) 및 엔. 에르. 페도타파(N. R. Fedotava)는 문헌 [Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Sciences, vol. 39, (1990) p. 2610]에서 트리플루오로아세틸 이소시아네이트와의 반응에 의한 사카린의 N- 및 O-아실화를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 고 수율과 고 순도로 유용성 있는 생성물의 달성을 가능하게 하는 간단하고 경제적으로 실현가능한 3-페닐(티오)우라실의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적이 하기 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 하기 화학식 III의 에나민과 반응시키고, R1이 수소일 때는, 적합하다면, 추가 단계에서, 생성된 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1은 아미노임)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제공하는 방법에 의해 달성된다는 것을 발견하였다.
Figure 112006039279088-PCT00005
Figure 112006039279088-PCT00006
H2N-L1
식 중,
가변기 X1, X3, Ar 및 A는 각각 전술한 바와 같고,
R1a는 R1에 대해 전술한 바와 같되, 아미노를 제외하고,
R2, R3 및 X2는 각각 전술한 바와 같고,
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3-알킬티오-C1-C3-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알키닐, C3-C7- 시클로알킬, C1-C6-시아노알킬, 또는 그 자체가 비치환되거나 또는 페닐 고리에서 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로겐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 벤질, 바람직하게는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알키닐 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬이고,
L1은 친핵성 이탈기이다.
따라서 본 발명은 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트와 화학식 III의 에나민을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 아민화제 또는 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I (여기서, R1은 수소가 아님)의 전술한 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 고 수율 및 고 순도로 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 및 -디티오우라실을 제공한다. 이는 사용되는 기질이, 함께 반응하여 올리고머 및 중합체 형성을 비롯한, 수많은 부반응을 초래하는 것으로 예상되는 이소(티오)시아네이트기 및 술폰아미드기를 둘 다 갖는다는 사실을 고려할 때 예상밖이다.
페닐, 나프닐 또는 헤테로시클릭 고리의 치환기의 정의에서 또는 라디칼로서 열거된 유기 분자 잔기는, 할로겐 정의와 마찬가지로, 각 군 구성원의 각 목록에 대한 총체적인 용어를 구성하고, Cn-Cm이라는 표현은 분자 잔기에서 가능한 탄소 원자 수를 나타낸다. 모든 탄소 쇄, 즉 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 할로겐화 치환기는 바람직하게는 1개 내지 6개의 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자를 갖는다. 각 경우에 할로겐 정의는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
정의의 예로 하기를 포함한다.
- C1-C4-알킬: 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸;
- C1-C10-알킬: 탄소 원자수 1 내지 10의 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 전술한 바와 같은 C1-C4-알킬과, 또한 예를 들면, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-3-메틸프로필, n-헵틸, n-노닐, n-데실, 1-메틸헥실, 1-에틸헥실, 1-메틸헵틸, 1-메틸옥틸, 1-메틸노닐;
- C2-C10-알케닐: 탄소 원자수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 6의 일불포화 올레핀계 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에테닐, 프로프-2-엔-1-일 (=알릴), 프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-4-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 1-펜텐-3-일, 1-펜텐-4-일, 2-펜텐-4-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-메틸부트-2-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일, 1-메틸부트-3-엔-1-일, 2-메틸부트-3-엔-1-일, 3-메틸부트-3-엔-1-일, 1,1-디메틸프로프-2-엔-1-일, 1,2-디메틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸프로프-1-엔-2-일, n-헥스-1-엔-1-일, n-헥스-2-엔-1-일, 헥스-3-엔-1-일, 헥스-4-엔-1-일, 헥스-5-엔-1-일, 1-메틸펜트-1-엔-1-일, 2-메틸펜트-1-엔-1-일, 3-메틸펜트-1-엔-1-일, 4-메틸펜트-1-엔-1-일, 1-메틸펜트-2-엔-1-일, 2-메틸펜트-2-엔-1-일, 3-메틸펜트-2-엔-1-일, 4-메틸펜트-2-엔-1-일, 1-메틸펜트-3-엔-1-일, 2-메틸펜트-3-엔-1-일, 3-메틸펜트-3-엔-1-일, 4-메틸펜트-3-엔-1-일, 1-메틸펜트-4-엔-1-일, 2-메틸펜트-4-엔-1-일, 3-메틸펜트-4-엔-1-일, 4-메틸펜트-4-엔-1-일, 1,1-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,1-디메틸부트-3-엔-1-일, 1,2-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,2-디메틸부트-3-엔-1-일, 1,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,3-디메틸부트-3-엔-1-일, 2,2-디메틸부트-3-엔-1-일, 2,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 2,3-디메틸부트-3-엔-1-일, 3,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 1-에틸부트-2-엔-1-일, 1-에틸부트-3-엔-1-일, 2-에틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸부트-3-엔-1-일, 1,1,2-트리메틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸-1-메틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸-2-메틸프로프-2-엔-1-일, 헵트-2-엔-1-일, 옥트-2-엔-1-일, 논-2-엔-1-일, 데크-2-엔-1-일;
- C2-C10-알키닐: 삼중결합을 갖는, 탄소 원자소 2 내지 10, 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 6의 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에티닐, 프로프-2-인-1-일 (=프로파길), 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 펜트-1-인-1-일, 펜트-1-인-3-일, 펜트-1-인-4-일, 펜트-1-인-5-일, 펜트-2-인-1-일, 펜트-2-인-4-일, 펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, 헥스-1-인-3-일, 헥스-1-인-4-일, 헥스-1-인-5-일, 헥스-1-인-6-일, 헥스-2-인-1-일, 헥스-2-인-4-일, 헥스-2-인-5-일, 헥스-2-인-6-일, 헥스-3-인-1-일, 헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일, 4-메틸펜트-2-인-5-일, 헵트-2-인-1-일, 옥트-2-인-1-일, 논-2-인-1-일, 데크-2-인-1-일;
- C1-C4-할로알킬: 부분적으로 또는 전체가 불소, 염소, 브롬 및(또는) 요오드에 의해 치환된, 전술한 바와 같은 C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들면 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 또는 노나플루오로부틸;
- C1-C10-할로알킬: 1개 내지 6개의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및(또는) 염소에 의해 치환된, 전술한 바와 같은 C1-C10-알킬, 예를 들면 전술한 바와 같은 C1-C4-할로알킬과, 또한 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 5-브로모펜틸, 5-요오도펜틸, 운데카플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로헥실, 6-브로모헥실 또는 6-요오도헥실;
- C2-C10-할로알케닐: 1개 내지 6개의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및(또는) 염소에 의해 치환된, 전술한 바와 같은 C2-C10-알케닐, 예를 들면 2-클로로알릴, 3-클로로알릴, 2,3-디클로로알릴, 3,3-디클로로알릴, 2,3,3-트리클로로알릴, 2,3-디클로로부트-2-엔-1-일, 2-브로모알릴, 3-브로모알릴, 2,3-디브로모알릴, 3,3-디브로모알릴, 2,3,3-트리브로모알릴 또는 2,3-디브로모부트-2-엔-1-일;
- C2-C10-할로알키닐: 1개 내지 6개의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및(또는) 염소에 의해 치환된, 전술한 바와 같은 C2-C10-알키닐, 예를 들면 1,1-디플루오로프로프-2-인-1-일, 1,1-디플루오로부트-2-인-1-일, 4-플루오로부트- 2-인-1-일, 4-클로로부트-2-인-1-일, 5-플루오로펜트-3-인-1-일 또는 6-플루오로헥스-4-인-1-일;
- C1-C10-시아노알킬: CN기에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 예를 들면 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노프로필, 2-시아노프로필, 3-시아노프로필, 1-시아노프로프-2-일, 2-시아노프로프-2-일, 1-시아노부틸, 2-시아노부틸, 3-시아노부틸, 4-시아노부틸, 1-시아노부트-2-일, 2-시아노부트-2-일, 1-시아노부트-3-일, 2-시아노부트-3-일, 1-시아노-2-메틸프로프-3-일, 2-시아노-2-메틸프로프-3-일, 3-시아노-2-메틸프로프-3-일, 3-시아노-2,2-디메틸프로필, 6-시아노헥스-1-일, 7-시아노헵트-1-일, 8-시아노옥트-1-일, 9-시아노논-1-일, 10-시아노데크-1-일;
- C3-C10-시클로알킬: 탄소 원자수 3 내지 10의 지환족 라디칼, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실;
- C3-C10-시클로알케닐: 이중결합을 갖는, 탄소 원자수 3 내지 10의 지환족 라디칼, 예를 들면 시클로프로펜-1-일, 시클로부텐-1-일, 시클로펜텐-1-일, 시클로헥센-1-일, 시클로헵텐-1-일, 시클로옥텐-1-일, 시클로노넨-1-일, 시클로데센-1-일, 시클로펜트-2-엔-1-일, 시클로헥스-2-엔-1-일, 시클로헵트-2-엔-1-일, 시클로옥트-2-엔-1-일, 시클로논-2-엔-1-일, 시클로데크-2-엔-1-일, 시클로헥스-3-엔-1-일, 시클로헵트-3-엔-1-일, 시클로옥트-3-엔-1-일, 시클로옥트-4-엔-1-일, 시클로논-3-엔-1-일, 시클로논-4-엔-1-일, 시클로데크-4-엔-1-일 또는 시클로데크-3-엔- 1-일;
- C1-C4-알킬카르보닐: 카르보닐기를 통해 결합된, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴;
- (C1-C4-알킬아미노)카르보닐: 예를 들면, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 1-메틸에틸아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 2-메틸프로필아미노카르보닐 또는 1,1-디메틸에틸아미노카르보닐;
- 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐: 예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N,N-디(1-메틸에틸)아미노카르보닐, N,N-디프로필아미노카르보닐, N,N-디부틸아미노카르보닐, N,N-디(1-메틸프로필)아미노카르보닐, N,N-디(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N,N-디(1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-프로필아미노카르보닐, N-메틸-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐, N-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-(1-메틸프로필)아미노카르보닐, N-메틸-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N-(1,1-디메틸에틸)-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-프로필아미노카르보닐, N-에틸-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐, N-부틸-N-에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-(1-메틸프로필)아미노카르보닐, N-에틸-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N-에틸-N-(1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐, N-(1-메틸에틸)-N-프로필아미노카르보닐, N-부틸-N-프로필아미노카르보닐, N-(1-메틸프로필)-N-프로필아미노카르보닐, N-(2-메틸프로필)-N-프로필아미노카르보닐, N- (1,1-디메틸에틸)-N-프로필아미노카르보닐, N-부틸-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐, N-(1-메틸에틸)-N-(1-메틸프로필)아미노카르보닐, N-(1-메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N-(1,1-디메틸에틸)-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐, N-부틸-N-(1-메틸프로필)아미노카르보닐, N-부틸-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N-부틸-N-(1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐, N-(1-메틸프로필)-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐, N-(1,1-디메틸에틸)-N-(1-메틸프로필)아미노카르보닐 또는 N-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)아미노카르보닐;
- C1-C4-알콕시: 산소 원자를 통해 결합된, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시;
- C1-C4-알콕시카르보닐: 카르보닐기를 통해 결합된, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 라디칼, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐 또는 1,1-디메틸에톡시카르보닐;
- C1-C4-알킬티오 (C1-C4-알킬술파닐: C1-C4-알킬-S-): 황 원자를 통해 결합된, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오;
- C1-C4-알킬술피닐 (C1-C4-알킬-S(=O)-): 예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피 닐, 프로필술피닐, 1-메틸에틸술피닐, 부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐, 2-메틸프로필술피닐 또는 1,1-디메틸에틸술피닐;
- C1-C4-알킬술포닐 (C1-C4-알킬-S(=O)2-): 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 1-메틸에틸술포닐, 부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 2-메틸프로필술포닐 또는 1,1-디메틸에틸술포닐;
- 페닐-C1-C4-알킬: 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로프-1-일, 2-페닐프로프-1-일, 3-페닐프로프-1-일, 1-페닐부트-1-일, 2-페닐부트-1-일, 3-페닐부트-1-일, 4-페닐부트-1-일, 1-페닐부트-2-일, 2-페닐부트-2-일, 3-페닐부트-2-일, 4-페닐부트-2-일, 1-(페닐메트)에트-1-일, 1-(페닐메틸)-1-(메틸)에트-1-일 또는 -(페닐메틸)-1-(메틸)프로프-1-일, 바람직하게는 벤질;
- 3원 내지 8원의 헤테로시클릴: 1개, 2개 또는 3개의 고리 구성원이 산소, 황, 질소 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 헤테로원자인, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 고리 구성원을 갖는 헤테로시클릭 라디칼. 또한, 헤테로환은, 적합하다면, 고리 구성원으로서 1개 또는 2개의 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 가질 수 있다. 헤테로환은 방향족 (헤테로아릴)이거나 또는 부분적으로 또는 전체가 포화될 수 있다.
포화 헤테로환의 예로는, 옥시란-1-일, 아지리딘-1-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 티에탄-2-일, 티에탄-3-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라 히드로티오펜-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-옥사졸리딘-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,3-옥사졸리딘-4-일, 1,3-옥사졸리딘-5-일, 1,2-옥사졸리딘-2-일, 1,2-옥사졸리딘-3-일, 1,2-옥사졸리딘-4-일, 1,2-옥사졸리딘-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-5-일, 테트라히드로피라졸-1-일, 테트라히드로피라졸-3-일, 테트라히드로피라졸-4-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 테트라히드로티오피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 헥사히드로피리다진-1-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 헥사히드로피리미딘-1-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 헥사히드로-1,3,5-트리아진-1-일, 헥사히드로-1,3,5-트리아진-2-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 티에판-2-일, 티에판-3-일, 티에판-4-일, 1,3-디옥세판-2-일, 1,3-디옥세판-4-일, 1,3-디옥세판-5-일, 1,3-디옥세판-6-일, 1,3-디티에판-2-일, 1,3-디티에판-4-일, 1,3-디티에판-5-일, 1,3-디티에판-2-일, 1,4-디옥세판-2-일, 1,4-디옥세판-7-일, 헥사히드로아제핀-1-일, 헥사히드로아제핀-2-일, 헥사히 드로아제핀-3-일, 헥사히드로아제핀-4-일, 헥사히드로-1,3-디아제핀-1-일, 헥사히드로-1,3-디아제핀-2-일, 헥사히드로-1,3-디아제핀-4-일, 헥사히드로-1-4-디아제핀-1-일 및 헥사히드로-1,4-디아제핀-2-일을 들 수 있다.
불포화 헤테로환의 예로는 디히드로푸란-2-일, 1,2-옥사졸린-3-일, 1,2-옥사졸린-5-일, 1,3-옥사졸린-2-일을 들 수 있다.
방향족 헤테로시클릴의 예로는, 5원 및 6원의 방향족 헤테로시클릭 라디칼, 예를 들면 2-푸릴 및 3-푸릴과 같은 푸릴, 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 티에닐, 2-피롤릴 및 3-피롤릴과 같은 피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴과 같은 이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴과 같은 이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 및 5-피라졸릴과 같은 피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴과 같은 옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴과 같은 티아졸릴, 2-이미다졸릴 및 4-이미다졸릴과 같은 이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일과 같은 옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 및 1,3,4-티아디아졸-2-일과 같은 티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 및 1,2,4-트리아졸-4-일과 같은 트리아졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐과 같은 피리디닐, 3-피리다지닐 및 4-피리다지닐과 같은 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 및 5-피리미디닐과 같은 피리미디닐과, 또한 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일, 특히 피리딜, 푸라닐 및 티에닐을 들 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, 가변기 R1, R2 및 R3 각각은, 각 경우에 단독으로 또는 함께 하기와 같이 정의된다.
R1은 수소, 아미노 또는 C1-C4-알킬, 특히 수소, 아미노, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬, 특히 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 산소이다.
Ar기는 바람직하게는 하기 화학식 Ar-1의 기이다.
[화학식 Ar-1]
Figure 112006039279088-PCT00007
식 중,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알 킬 또는 시아노이고,
＊은 Ar의 C(X3)기와의 결합을 나타내고,
＊＊은 Ar의 (티오)우라실, 디티오우라실 라디칼 또는 이소(티오)시아나토기의 질소 원자와의 결합을 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 실시양태에서, 가변기 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은, 각 경우에 단독으로 또는 함께 하기와 같이 정의된다.
Ra는 수소, 시아노 또는 C1-C4-할로알킬, 특히 불소, 염소, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
Rb, Rd는 각각 수소이고,
Rc는 수소 또는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 수소이다.
1차 아민 또는 2차 아민으로부터 유래된 A 라디칼은 일반적으로 화학식 -NR5R6의 기이고, 식 중 가변기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 하기와 같이 정의된다.
R5 및 R6은 각각 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 [여기서, 이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, CN, NO2, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-디알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C3-C10-시클로알킬, O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6알키닐임)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 (여기서, 페닐은 그 자체가 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시카르보닐, 트리플루오메틸술포닐, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노, 포르밀, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 가질 수 있음) 중 하나에 의해 치환될 수 있음], C1-C10-할로알킬, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-할로알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 또는 나프틸이며, 상기 C3-C8-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 또는 나프틸은 각각 그 자체가 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐, 포르밀, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노, 페녹시, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는
R5 및 R6은 함께, 고리 구성원으로서 1개 또는 2개의 카르보닐기, 티오카르 보닐기 및(또는) O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-할로알킬에 의해 치환될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 내지 8원의 질소 헤테로환을 형성한다.
바람직한 치환기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 [여기서, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬티오, C3-C8-시클로알킬, 페닐 (여기서, 페닐은 그 자체가 할로겐 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨], 푸릴, 티에닐 또는 C1-C3-디옥솔라닐이다.
추가의 바람직한 치환기 R5 및 R6은 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 니트로 또는 C1-C3-디알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 나프틸 또는 피리딜이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6은 함께, 고리 구성원으로서 N, O, 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고(있거나) C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 질소 헤테로환을 형성한다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, R5 또는 R6 라디칼 중 하나는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이고, R5 또는 R6 라디칼 중 나머지 하나는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로헥실 또는 페닐이다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I (여기서, Ar은 Ar-1임)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 하기 화학식 IA로 표시된다.
Figure 112006039279088-PCT00008
식 중,
가변기 R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, X3 및 A는 각각 전술한 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 IIA의 페닐 이소(티오)시아네이트의 전환을 포함한 다.
Figure 112006039279088-PCT00009
식 중,
X1, X3은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고,
A는 전술한 바와 같고, 특히 NR5R6기 (여기서, R5 및 R6은 각각 전술한 바와 같음)이고, 특히 바람직하거나 또는 보다 바람직한 것으로 언급된 정의를 의미한다.
특히 본 발명은 화학식 IA의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법에 관한 것이고, 식 중, A는 NR5R6이고, 가변기 R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로, 그러나 바람직하게는 서로 함께, 하기와 같이 정의된다.
R1은 수소, 아미노 또는 C1-C4-알킬, 특히 수소, 아미노, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬, 특히 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 수소이고,
Ra는 할로겐, 시아노 또는 C1-C4-할로알킬, 특히 불소, 염소, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
Rb, Rd는 각각 수소이고,
Rc는 수소 또는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 수소이고,
X1, X2 및 X3은 각각 산소이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 화학식 III의 에나민과 반응시켜 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제공하고, R1이 수소일 때는, 적합하다면, 추가의 단계에서 생성된 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1=아미노)의 3-페닐(티오)우 라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제공하는 단계를 포함한다.
<반응식>
Figure 112006039279088-PCT00010
일반적으로, 화학식 III의 에나민을 염기의 존재하에서 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트와 반응시킨다.
유용한 염기는 모든 통상적인 유기 및 무기 염기이다. 적합한 무기 염기로는 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드라이드, 예컨대 리튬 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 또는 칼슘 히드라이드가 포함된다.
적합한 유기 염기로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼슘 에톡사이드, 나트륨 n-프로폭사이드 또는 이소프로폭사이드, 칼륨 n-프로폭사이드 또는 이소프로폭사이드, 나트륨 n-부톡사이드, 이소부톡사이드, sec-부톡사이드, 또는 tert-부톡사이드, 칼륨 n-부톡사이드, 이소부톡사이드, sec-부톡사이드 또는 tert-부톡사이드, 나트륨 n-펜톡사이드, 이소펜톡사이드, sec-펜톡사이드 또는 tert-펜톡사이드, 칼륨 n-펜톡사이드, 이소펜톡사이드, sec-펜톡사이드 또는 tert-펜톡사이드 (= tert-아밀레이트), 3차 아민, 예컨대 트리부틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄(DABCO)이 포함된다.
적합한 염기는 또한 유기리튬 화합물, 예컨대 n-부틸리늄, sec-부틸리튬, 페닐리튬 및 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 및 나트륨 (비스(트리메틸실릴)아미드이다. 세슘 플루오라이드와, 또한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록사이드, 예컨대 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 리튬 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드도 적합하다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 특히 전술한 C1-C5-알칸올의 리튬, 나트륨 및 칼륨 알콕사이드, 전술한 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트 및 아미딘 염기이다. 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, 사용되는 염기는 나트륨 히드라이드 또는 칼륨 메톡사이드이다.
일반적으로, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트 몰당 0.9 내지 6, 바람직하게는 0.9 내지 3, 특히 1.0 내지 3, 가장 바람직하게는 1.8 내지 2.6 당량의 염기가 사용된다.
화학식 III의 에나민은 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 기준으로, 화학량론적 양보다 적은 양, 동몰량 또는 화학량론적 양보다 많은 양으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트의 몰당 0.9 내지 1.3몰, 바람직하게는 0.95 내지 1.15몰의 화학식 III의 에나민이 사용된다.
화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 전형적으로 용매 또는 희석제 중에서 화학식 III의 에나민과 반응시킨다. 상기 목적을 위해, 유용한 용매는 모든 불활성 유기 용매 또는 용매 혼합물이다. 상기 반응을 위해 사용되는 용매는, 온도 범위에 따라 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-디클로로벤젠, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 안니솔, 글리콜 에테르, 예컨대 디메틸 글리콜 에테르, 디에틸 글리콜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부티레이트, 이소부틸 아세테이트, 카르보네이트, 예컨대 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 에틸렌 카르보네이트, 카르복사미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈, 니트로히드로카본, 예컨대 니트로벤젠, 테트라알킬우레아, 예컨대 테트라에틸우레아, 테트라부틸우레아, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 또는 이소부티로니트릴, 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드 또는 상기 용매의 혼합물이다.
염기가 용매 성질을 갖는 한, 피리딘 및 트리부틸아민의 경우에서와 마찬가 지로, 염기 또는 염기와 전술한 용매 중 하나의 혼합물 또한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 위한 용매 또는 희석제로서 사용될 수 있다.
또한 상이한 비양성자성 극성 용매의 혼합물 및 상이한 비양성자성 극성 용매와 비양성자성 비극성 용매의 혼합물을 포함하는 비양성자성 극성 용매 시스템이 특히 바람직하다. 이러한 용매 시스템에서 극성 비양성자성 용매의 비율은 50 부피％ 이상, 바람직하게는 75 부피％ 이상, 특히 85 부피％ 이상이다. 바람직한 비양성자성 극성 용매는 상기 지방족 C1-C4-카르복실산의 N,N-디메틸아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세타미드, N-메틸락탐, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 카르보네이트, 예컨대 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 에틸렌 카르보네이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴, 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물이고, 이들 중에서 디메틸카르복사미드가 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 비양성자성 극성 용매는 단독 용매 시스템 (총 부피를 기준으로 99 부피％ 초과)으로 사용되는데, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란의 혼합물이 사용된다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매 외에, 특히 보다 바람직한 비양성자성 극성 용매 외에, 0.5 내지 25 부피％의 1종 이상의 비양성자성 비극성 용매, 특히 1종 이상의 방향족 또는 지방족 탄화수소, 특히 톨루엔 또는 헥산을 포함하는 용매 시 스템이 사용된다. 따라서, 상기 혼합물 중 비양성자성 극성 용매의 비율은 75.0 내지 99.5 부피％이다. 바람직한 비양성자성 비극성 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 n-헥산, 이소헥산 (시판용 헥산 혼합물), n-헵탄, 데칸, 석유 에테르, 지환족 탄화수소, 예컨대 시클로헥산 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌이다.
조사를 통해 유용한 화학식 I 생성물의 수율은 반응 혼합물 중 미량의 물의 존재에 의해서 감소한다는 것을 알 수 있었다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 물질은 비양성자성 극성 용매 중의 물의 함량이 반응물 II, 반응물 III 및 용매의 총량을 기준으로, 0.5 중량％ 이하, 흔히는 0.2 중량％ 이하, 바람직하게는 0.05 중량％ 이하, 특히 0.02 중량％ 이하일 정도까지 건조된다. 물의 정량 측정은 화학적으로, 예를 들면 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해, 또는 물리적으로, 예를 들면 유전 상수를 측정함으로써, 또는 정량적 HPLC에 의해 실시될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은, 바람직한 실시양태에서 또한 용매 또는 희석제 및(또는) 반응물을 전처리하여 사용되는 화학물질을 건조시키는 것을 포함한다. 용매 건조 방법은 유기 합성 분야의 전문가에게 공지되어 있고, 그 예로 건조제 사용을 들 수 있다.
바람직한 방법은 공비 건조에 의한 건조를 포함한다. 공비 건조에서, 건조될 물질을 물과 공비혼합물을 형성하는 화학물질 (공비제)과 혼합한 후에 수성 공비혼합물을 증류 수단에 의해 제거한다. 전형적으로, 공비제는 유기 용매이다. 그 예로는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄 또는 헥산, 염화방향족, 예컨대 클로로벤젠 및 지방족 카르복실산의 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트를 들 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 화학식 III의 에나민을 비양성자성 극성 용매 또는 희석제, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드에 초기에 충전한다. 그 후에, 비양성자성 극성 용매 또는 희석제를 기준으로, 20 내지 200 부피％, 바람직하게는 50 내지 150 부피％, 특히 80 내지 130 부피％의 상기 목적에 적합한 공비제를 첨가하고 혼합물을 공비 건조시킨다. 필요한 건조 시간은 자연적으로 사용되는 물질의 물 함량, 뱃치 크기 및 사용되는 장치에 좌우되고, 당업자에 의한 일상적인 방법으로 결정될 수 있다. 최종적으로, 화학식 III의 에나민을 후술되는 방식으로 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트와 반응시킨다.
본 발명에 따른 방법에서, 반응물 및 시약은 기본적으로 임의 순서로 조합될 수 있는데, 즉 반응물 및 염기를 반응 용기에 도입하고 개별적으로 동시에 또는 연속적으로 반응시킬 수 있다. 모든 방법 변수에서, 전술한 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 희석된, 화학식 III의 에나민, 염기 및(또는) 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 반응시키는 것이 바람직하다.
유리하게는, 화학식 III의 에나민을 초기에 충전하고 염기를 반응 혼합물에 혼합, 예를 들면 교반하면서 첨가한다. 염기를 첨가할 때 반응 온도는 사용되는 염기의 반응성에 좌우된다. 일반적으로, -20℃ 내지 80℃의 범위에 있다. 유리하게는, 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 또는 보다 높은 온도에서 교반을 계 속한다. 필요한 반응 시간은 일상적인 방법을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유리하게는, 염기를 화학식 III의 에나민에 첨가한다. 일반적으로, 염기의 첨가는 온도 제어하에 실시된다. 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드라이드를, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃의 온도에서 화학식 III의 에나민에 첨가하고, 이 온도 범위에서 교반하여 에나민의 탈양성자화를 완료한다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트가 사용될 때, 염기를 일반적으로 50℃ 이하, 특히 45℃ 이하, 예를 들면 20℃ 내지 50℃에서 화학식 III의 에나민에 첨가하고, 80℃ 이하, 예를 들면 35 내지 80℃의 온도에서 교반을 계속한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕사이드가 사용될 때는, 염기를 특히 -20℃ 내지 50℃, 유리하게는 -15℃ 내지 20℃의 온도에서 첨가하고, -10℃ 내지 80℃의 온도에서 교반을 계속한다. 그 후에, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 첨가하고 반응을 완료할 때까지 실시한다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 또는 카르보네이트가 사용될 경우에는, 염기를 또한 건조된 극성 용매에 초기에 충전한 후, 화학식 III의 에나민을 전술한 건조된 극성 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 첨가하거나, 또는 전술한 바와 같이 공비 건조시킨 후 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 첨가할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 별법으로, 화학식 II 및 III의 화합물을 또한 전술한 건조된 극성 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 혼합물로서 초기에 충전한 후 염기를 전술한 건조된 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 첨가한다. 본 발명에 따른 방 법의 추가의 변형된 방법에서, 염기를 전술한 건조된 용매 또는 용매 혼합물에 초기에 충전한 후, 화학식 II 및 III 화합물의 혼합물을 전술한 건조된 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 첨가한다.
염기를 전술한 건조된 용매 또는 용매 혼합물 중 하나 중의 화학식 III의 에나민에 첨가하는 방식으로 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 교반을 계속한 후에, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 전술한 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 첨가하고 반응을 계속한다.
화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트와 화학식 III의 에나민을 염기의 존재하에서 반응시키는 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80℃이다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드라이드가 염기로서 사용될 때는, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 일반적으로는 -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 염기와 화학식 III의 에나민의 혼합물에 첨가하고, 그 후에 교반을 50℃ 이하, 예를 들면 20℃ 내지 50℃의 온도에서 계속한다.
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕사이드가 사용될 때는, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 전형적으로 -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 10℃의 온도에서 염기와 화학식 III의 에나민의 혼합물에 첨가하고, 교반을 80℃ 이하, 예를 들면 0℃ 내지 80℃의 온도에서 계속한다.
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트가 사용될 때는, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 전형적으로 50℃ 이하, 예를 들면 20℃ 내지 50℃의 온도에서 염기와 화학식 III의 에나민의 혼합물에 첨가한 후, 반응을 완료하기 위해, 교반을 80℃ 이하, 예를 들면 20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 계속한다. 목적하는 전환을 달성하기 위해 필요한 반응 시간은 당업자에 의해 일상적인 방법에 의해 결정될 수 있다.
반응을 대기압에서 실시할 수 있고, 또한 감압 또는 승압하에서 연속적으로 또는 뱃치식으로 실시할 수 있다. 일반적으로, 보호성 기체, 예컨대 질소 대기하에서 반응을 실시하는 것이 유리하다.
표적 생성물을 회수하기 위한 작업을 이러한 목적으로 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 상기 목적을 위해, 염기성 반응 혼합물의 pH를 일반적으로 산을 첨가함으로써 4 이하, 특히 2 이하의 pH로 조정할 것이고, 그 후에 물을 첨가함으로써 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 침전시킬 것이다. 산 및 물의 첨가는 또한 동시에, 예를 들면 묽은 수성 산을 첨가함으로써 실시될 수 있다. 기본적으로, 반응 혼합물을 또한 수성 추출에 의해 작업할 수 있는데, 예를 들면 알칼리성 반응 혼합물을 중화시키고, 그 후에 적합하다면, 대부분의 용매를 제거한 후에 물과 수-혼화성 유기 용매 사이에서 분획화한 다음 화학식 I의 화합물을 유기상으로부터 단리함으로써 작업할 수 있다. 상기 방법 후에 정제를 위한 추가 단계, 예를 들면 침전, 결정화 및(또는) 추출 단계가 이어질 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 실시하기 위해 반응물로서 필요한 화학식 III의 에나민은 공지된 화합물이고(이거나) 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [A. Lutz and S. Troto, J. of Heterocyclic Chem. 1972, 9, 3, 513-522])과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트 및 그의 제조 방법은 선행 독일 특허 출원 제102 50 614.0호의 주제이고, 상기 특허기술 내용은 참조로 인용된다. 상기 방법은 고 수율 및 순도로 화학식 VI의 화합물을 포스겐화제, 예컨대 포스겐, 티오포스겐 또는 디포스겐과 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112006039279088-PCT00011
식 중,
X3, Ar 및 A는 각각 전술한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물을 전형적으로 불활성 유기 용매 중에서 포스겐화제와 반응시킨다. 이러한 반응을 위해 유용한 용매는, 온도 범위에 따라, 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2,-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-디클로로벤젠, 에테르, 예컨대 1,4-디옥산, 안니솔, 글리콜 에테르, 예컨대 디메틸 글리콜 에테르, 디에틸 글리콜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부티레이트, 이소부틸 아세테이트, 카르복사미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 카르보네이트, 예컨대 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 니트로탄화수소, 예컨대 니트로벤젠, 테트라알킬우레아, 예컨대 테트라에틸우레아, 테트라부틸우레아, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 또는 이소부티로니트릴, 또는 각 용매의 혼합물이다.
포스겐이 사용될 때는, 양성자성 불순물, 예컨대 물 및 알콜이 실질적으로 없는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 이소티오시아네이트가 제조될 때는, 문헌 [Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, vol. IX, p. 875]을 기초로, 화학식 II의 화합물과 티오포스겐을 물 및 수-혼화성 유기 용매로 이루어진 2상 시스템 또는 수중에서 반응시키는 것 또한 가능하다.
반응 온도는 일반적으로 180℃, 바람직하게는 120℃, 특히 100℃를 초과하지 않을 것이고, 일반적으로 40℃ 이상, 바람직하게는 150℃ 이상일 것이다. 흔히는, 적어도 대부분의 포스겐화제를 저온, 예를 들면 0℃ 내지 40℃에서, 특히 10℃ 내지 40℃에서, 특히 20℃ 내지 30℃에서 첨가하고, 첨가하는 중에 또는 첨가를 완료한 후에, 온도를 40℃ 내지 180℃, 특히 50℃ 내지 120℃, 특히 70℃ 내지 100℃의 온도로 전환이 완료될 때까지 가열하는 절차로 이루어질 것이다.
일반적으로, 화학식 VI의 화합물 몰당 0.9 내지 2, 바람직하게는 0.95 내지 1.5, 보다 바람직하게는 0.98 내지 1.09 몰당량의 포스겐화제를 사용한다.
적합하다면, 화학식 VI 화합물의 전환을 염기의 존재하에서 실시한다. 유용한 염기는 예를 들면, 염기성 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드, 탄산수소 또는 카르보네이트이다. 그러나, 상기 반응은 또한 유 기 염기, 예를 들면 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, α-, β-, γ-피콜린, 2,4-, 2,6-루티딘, N-메틸피롤리딘, 디메틸아닐린, N,N-디메틸시클로헥실아민, 퀴놀린 또는 아크리딘의 존재하에서 실시할 수 있다. 염기 (염기 당량으로 계산됨)를 화학식 VI의 화합물을 기준으로, 화학량론적 양보다 적은 양, 화학량론적 양보다 많은 양 또는 동몰량으로 사용할 수 있다. 화학식 VI 화합물의 몰당, 일반적으로 0.01 내지 6몰, 바람직하게는 0.1 내지 3몰의 염기를 사용한다.
상기 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 반응을 염화수소의 존재하에서 실시한다. 그 후에 염화수소의 양은 전형적으로 화학식 VI 화합물의 몰당 0.9 내지 5.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.5몰, 특히 1.0 내지 1.2몰의 염화수소이다. 일반적으로 초기에 전술한 양의 기체 염화수소를 전술한 용매 중 하나 중의 화학식 VI의 화합물의 용액 또는 현탁액에 도입하거나, 또는 용매 중의 염화수소 용액을 첨가하고, 그 후에 전술한 방식으로 포스겐화제를 첨가한 후, 반응을 전술한 방식으로 계속하는 절차로 이루어질 것이다. 염화수소를 전형적으로는 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 도입한다.
상기 방법을 염화수소의 존재하에서 실시할 때는, 활성탄을 촉매로서 사용할 수 있다. 적합하게는, 활성탄의 양은 화학식 VI 화합물의 중량을 기준으로 1 내지 10 중량％, 바람직하게는 1 내지 3 중량％이다.
화학식 VI의 화합물은 마찬가지로 선행 독일 특허 출원 제102 50 614.0호에 개시되어 있다. 화학식 VI의 화합물은 공지된 아닐린의 제조 방법과 유사한 방식 으로 수득할 수 있다.
화학식 VI의 아닐린 화합물을 예를 들면, 하기 반응식 1에 따라, 화학식 VII의 아로일 화합물을 화학식 VIII의 황화 디아미드와 축합 반응으로 초기에 반응시켜 화학식 IX의 N-아로일황화 디아미드를 제공하고, 그 후에 화학식 IX의 생성된 N-아로일황화 디아미드를 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006039279088-PCT00012
반응식 1에서, 가변기 A, Ar 및 X3은 각각 전술한 바와 같다. 화학식 VII의 아로일 화합물과 화학식 VIII의 황화 디아미드를 축합시켜 화학식 IX의 상응하는 벤조일술파미드를 제공하는 것은 공지된 방법, 예를 들면 WO 01/83459, p. 31-35, PCT/EP03/05126에 기술된 방법을 기초로 하며, 상기 특허기술 내용은 참조로 인용된다.
화학식 IX의 니트로 화합물을 화학식 VI의 아닐린으로 환원시키는 것은, 예를 들면 발생기 수소를 사용하여 가능해진다. 상기 목적을 위하여, 화학식 IX의 니트로 화합물을 염기 금속의 존재하에서 산과 반응시킨다. 본래, 염기 금속은 브론스테드산으로부터 수소의 방출과 함께 유리되는 것들이다. 이러한 금속은 일반적으로 0 V 미만, 특히 -0.1 V 이하, 예를 들면 -0.1 내지 -1.0 V (15℃ 및 1 bar 에서 산성 수용액 중에서)의 표준 전위를 갖는다. 적합한 금속의 예로는 Zn, Fe 및 Sn, 특히 Fe를 들 수 있다. 상기 목적을 위하여 유용한 산은 무기산, 예를 들면 염산 또는 묽은 황산, 또는 무기산과 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면 에테르 또는 알콜 또는 이들의 혼합물 중의 기체 HCl, 또는 유기 카르복실산, 적합하게는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산이다.
유용한 환원제는 또한 금속 히드라이드 및 반금속 히드라이드, 예컨대 알루미늄 히드라이드 및 이로부터 유래된 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 보로히드라이드, 예컨대 디보란 및 이로부터 유래된 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드이다. 상기 목적을 위하여, 화학식 IX의 니트로 화합물을 불활성 용매 중 10 내지 65℃, 유리하게는 20 내지 50℃에서 착화물 금속 히드라이드와 접촉시킨다.
화학식 IX의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 전환시키기 위한 추가의 적합한 환원제는 전이 금속 또는 전이 금속 화합물, 특히 8족 전이 금속 군의 촉매량의 존재하의 수소이다.
화학식 IX의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 환원시키는 것은 또한 문헌 [Org. Syn., Coll. Vol., 3, 82 (1955)]에 기술된 방법에 따라, 유리하게는 암미노아 수용액 중, 암모늄 클로라이드의 존재하에서 나트륨 술파이드를 사용하여 실시할 수 있다.
반응식 1에서 사용되는 화학식 VII의 아로일 화합물은 선행기술의 방법에 따라 수득가능하거나 또는 공지된 방법을 기초로 하여, 예를 들면 미국 특허 제 6,251,829호, 유럽 특허 제415 641호, 동 제908 457호, 동 제1176133호 및 WO 01/087872에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 고 수율 및 우수한 순도로 화학식 I의 유용한 생성물의 제조가 가능해지고, 그에 따라 복잡한 정제 과정이 필요하지 않다. 따라서 본 발명에 따른 방법은 선행기술에서 공지된 방법보다 더욱 간단하게 그리고 더욱 경제적으로 실현가능한 방식으로 실시될 수 있다. 반응을 R1a가 예를 들어, C1-C6-알킬, 특히 메틸인 화학식 III의 에나민을 사용하여 실시할 경우, WO 01/83459에 개시된 화합물이 고 수율 및 고 순도로 직접적으로 수득된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 (A) 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, 가변기 R2, R3, X1, X2, X3, Ar 및 A는 각각 전술한 바와 같고, 바람직하게는 바람직한 정의를 의미하며, R1은 아미노임)의 화합물을 수득하거나, 또는 (B) 화학식 V의 알킬화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, 가변기 R2, R3, X1, X2, X3, Ar 및 A는 각각 전술한 바와 같고, 바람직하게는 바람직한 정의를 의미하며, R1은 R1b에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 것을 제공한다.
<화학식 IV>
H2N-L1
R1b-L2
식 중,
L1은 친핵성 치환가능한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 황산수소염, C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-할로알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 또는 페닐옥시 (여기서, 페닐 고리는 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 보다 바람직하게는 할로겐, 황산수소염, C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-할로알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-클로로페닐술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시 또는 p-니트로페닐술포닐옥시, 특히 바람직하게는 염소, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시이고,
R1b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬이고,
L2는 친핵성 치환가능한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 황산수소염, C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-할로알킬술포닐옥시 또는 페닐옥시 (여기서, 페닐은 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 보다 바람직하게는 할로겐, 황산수소염, C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-할로알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-클로로페닐술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시 또는 p-니트로페닐술포닐옥시, 특히 바람직하게는 염소, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시이다.
R1을 지니고 있는 화학식 I 화합물의 알킬화 또는 아민화 방법은 상응하는 N-알킬술폰아미드의 형성 또는 N-알킬술폰아미드 또는 N-알킬-치환된 (티오)우라실 또는 디티오우라실의 혼합물의 형성이 예상된다는 점에서 예상밖이다. 황화 디아미드가 염기의 존재하에서 황화 디에스테르 또는 아렌술폰산 에스테르를 사용하여 간단한 방식으로 알킬화된다는 것은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [R. Sowada, J. Prakt. Chem. 25, 88 (1964)] 참조). 삼치환된 황화 디아미드일 경우에는, 사치환된 황화 디아미드의 형성이 공지되어 있다 (문헌 [B. Unterhalt, E. Seebach, Arch. Pharm. 314, 51 (1981)] 참조). 아미드 관능기가 이미 아실 라디칼을 지니고 있는 황화 디아미드 또한 알킬화될 수 있다 (문헌 [K. C. C. Bancroft et al., J. Heterocycl. Chem. 15, 1521 (1978)], [A. Martinez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (21), 3133 (1999)] 참조). 따라서 당업자라면, 술파미드 측쇄의 용이한 알킬화 가능성으로 인해, 술폰아미드 질소 원자의 선택적인 알킬화 또는 적어도 디알킬화 생성물의 형성을 예상할 것이다.
(티오)우라실 고리 또는 디티오우라실 고리의 아미노기의 도입은 놀랍게도 우라실 질소의 아미노기를 도입하는 공지된 방법을 기초로 하여 가능해진다. 이러한 방법은 예를 들어, 독일 특허 제196 52431호에 개시되어 있고, 친전자성 아민화에 관한 상기 특허기술 내용은 본원에 참조로 인용된다. 화학식 IV 화합물의 적합한 아민화 시약에는 예를 들어, 1-아미노옥시-2,4-디니트로벤젠 또는 O-메시틸렌술포닐히드록실아민이 포함된다.
적합하다면, 전환은 염기의 존재하에서 실시된다. 유용한 염기는 모든 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 적합한 염기는 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 언급한 염기들이다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 특히 나트륨, 리튬, 또는 칼륨 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드, 칼륨 tert-펜톡사이드, 알칼리 금속 히드라이드, 예컨대 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 또는 3차 아민, 특히 아미딘 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 일반적으로, 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물 및 염기를 적합한 동몰량으로 사용한다.
화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 화학식 IV의 아민화제와 반응시키는 것은 일반적으로 불활성 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 실시한다. 상기 목적을 위해 바람직한 용매는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 카르보네이트, 예컨대 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 에틸렌 카르보네이트와, 또한 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 및 N-메틸피롤리돈이다. 염기성을 갖는 유기 용매, 예를 들면 전술한 3차 아민, 예컨대 트리알킬아민 및 피리딘 화합물 또한 적합하다.
일반적으로, 반응을 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 60℃의 온도에서 실시할 것이다. 상기 목적을 위해, 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물 및 화학식 IV의 아민화제는 일반적으로 적합한 동몰량으로 사용된다. 그러나, 과량으로 존재하는 성분이 부족하게 존재하는 성분을 기준으로, 바람직하게는 50 몰％를 초과하지 않는 경우에는, 성분 중 하나를 보다 과량으로 사용하는 것도 가능하다.
생성된 반응 혼합물의 작업은 공지된 방법, 예를 들면 수성-추출 작업에 의해 실시된다. 이러한 방식으로, 화학식 I (여기서, R1은 NH2임)의 페닐(티오)우라실 및 페닐디티오우라실을 간단하고 경제적으로 실현가능한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 변형된 방법에서, 화학식 III (여기서, R1a는 수소임)의 에나민을, 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 단리하거나 또는 정제하지 않으면서, 과량의 염기의 존재하에서 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네 이트와 초기에 반응시킨다. 그 후에, 반응 혼합물을 화학식 IV의 아민화제와 혼합하여, 화학식 I (여기서, R1은 아미노임)의 화합물을 직접 수득한다.
유리 (티오)우라실 질소 원자에의서 화학식 I의 N-알킬화는 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물과 화학식 V의 알킬화제 (R1b-L2)를 전술한 바와 같이, 예를 들면 미국 특허 제4,943,309호에서와 같이 반응시킴으로써 우라실에 대해 그 자체가 공지되어 있는 방식으로 가능해지고, 알킬화에 관한 상기 특허기술 내용은 본원에 참조로 인용된다.
적합한 친핵성 치환가능한 이탈기 L2의 예로는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드, 술페이트, 페닐술포닐옥시 (여기서, 페닐 라디칼은 할로겐, 니트로 또는 C1-C6-알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 예컨대 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-클로로페닐술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시 또는 p-니트로페닐술포닐옥시, C1-C6-알킬술포닐옥시, 예컨대 메틸술포닐옥시, C1-C6-할로알킬술포닐옥시, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시를 들 수 있다.
R1b는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
따라서 바람직한 알킬화제는 C1-C4-알킬 할라이드, 디-C1-C4-알킬 술페이트, C1-C4-알킬 페닐술포네이트 (여기서, 페닐 라디칼은 할로겐, 니트로 또는 C1-C6-알킬 에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)이다. 특히 바람직한 알킬화제는 메틸화제 또는 에틸화제, 예컨대 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드, 메틸 또는 에틸 C1-C6-알킬술포네이트, 또는 전술한 페닐술폰산의 메틸 또는 에틸 에스테르이다. 보다 더 바람직한 메틸화제는 디메틸 술페이트이다.
본 발명에 따른 방법에서, 알킬화제는 화학식 I의 화합물을 기준으로 동몰량으로 또는 화학량론적 양보다 적은 양으로 또는 화학량론적 양보다 많은 양으로 사용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물을 기준으로 동몰량 이상의 알킬화제 (화학식 V)가 사용된다. 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물이 화학식 V의 알킬화제에 대해 사용되는 몰비는 일반적으로 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.3 (화학식 I의 화합물 대 화학식 V의 알킬화제의 비율)이다.
전형적으로, 알킬화를 염기의 존재하에서 실시한다. 유용한 염기는 기본적으로 락탐 질소 원자를 탈양성자화시킬 수 있는 모든 화합물이다. 적합한 염기는 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 언급한 염기들이다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록사이드, 예컨대 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드, 알킬리 금속 및 알칼리 토금속 옥사이드, 예컨대 칼슘 옥사이드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 마그네슘 카르 보네이트, 칼슘 카르보네이트, 아연 카르보네이트 또는 바륨 카르보네이트로부터 선택된다. 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, 사용되는 염기는 나트륨 히드록사이드 또는 칼륨 카르보네이트이다.
염기는 화학식 I의 화합물을 기준으로 화학량론적 양보다 적은 양으로, 화학량론적 양보다 많은 양으로 또는 동몰량으로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 기준으로, 동몰량 이상의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 양은 일반적으로 화학식 I의 화합물 1몰을 기준으로, 1.3몰 이하일 것이다.
화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 화학식 V의 알킬화제와 반응시키는 것을 유리하게는 용매의 존재하에서 실시한다. 상기 반응에 유용한 용매는, 온도에 따라서, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 염소화 지방족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 디클로로톨루엔, 개방-쇄 디알킬 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, 디-n-이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 안니솔, 글리콜 에테르, 예컨대 디메틸 글리콜 에테르, 디에틸 글리콜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, C1-C4-알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 부타논, 카르보 네이트, 예컨대 디에틸 카르보네이트 및 에틸렌 카르보네이트, N,N-디알킬아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세타미드, N-알킬락탐, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드, 테트라알킬우레아, 예컨대 테트라메틸우레아, 테트라에틸우레아, 테트라부틸우레아, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
-5℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 특히 20℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 I 화합물의 알킬화를 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 박막 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 일상적인 방법에 의해 그 자체가 통상적인 방법으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학식 V의 알킬화제 및 염기를 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 첨가할 수 있다.
유리하게는, 화학식 I (여기서, R1은 수소가 아님)의 화합물을 제조하는 다단계 방법은 또한 단일 용기내 반응 (one-pot reaction)으로 실시할 수 있다. 과량의 염기의 존재하에서 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 화학식 III (여기서, R1a는 수소임)의 에나민과 반응시키면 초기에 우라실 염이 생성되고 그 후에 단리 또는 정제하지 않고 알킬화제와 반응시킨다. 그 후에, 반응을 특정 온도 범위에서 완료될 때까지 실시한다.
본 발명에 따른 방법의 또다른 변형된 방법에서, 반응을 또한 수성 다상 시스템에서, 바람직하게는 상 전이 촉매, 예컨대 4차 암모늄염 또는 포스포늄염의 존재하에서 실시할 수 있다. 적합한 4차 암모늄염으로는 테트라(C1-C18)알킬암모늄 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 또는 테트라플루오로보레이트, 예컨대 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄테트라플루오로보레이트, N-벤질트리(C1-C18)알킬암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 플루오라이드, 예컨대 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드가 포함된다. 적합한 포스포늄염은, 예를 들면 테트라페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라(C1-C18)알킬포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 테트라부틸포스포늄 브로마이드이다. 일반적으로, 상 전이 촉매는 화학식 I (여기서, R1은 수소임)의 화합물을 기준으로, 20 몰％ 이하, 바람직하게는 1 내지 15 몰％, 특히 2 내지 12 몰％의 양으로 사용된다.
다상 시스템은 수성상 및 하나 이상의 유기 액체상을 포함한다. 또한, 고체상이 반응 진행 중에 발생할 수 있다. 수성상은 바람직하게는 수중 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 카르보네이트 용액이다. 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 카르보네이트에 대해서는, 전술한 것들을 참조한다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드, 특히 나트륨 히드록사이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 유기상의 경우에는, 지방족, 지환족 또 는 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 시클릭 또는 개방-쇄 에테르 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 지방족, 지환족 또는 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 시클릭 또는 개방-쇄 에테르에 대해서는 전술한 것들을 참조한다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 다상 시스템은 수성상으로서 수성 나트륨 히드록사이드 및 유기상으로서 톨루엔 및 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란으로 이루어진다.
다상 시스템이 사용될 때는, 화학식 I의 화합물을, 예를 들면 전술한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 하나에 초기에 충전할 수 있다. 그 후에, 염기, 알킬화제 및 상 전이 촉매의 수용액을 혼합하면서 첨가하고 그 후에 전환을 언급한 온도에서 완료시킨다.
반응은 적합하다면, 불활성 기체의 대기압, 감압 또는 승압하에서, 연속적으로 또는 뱃치식으로 실시할 수 있다.
반응 혼합물을 작업하여, 화학식 I의 표적 생성물을 회수 목적으로 통상적인 방법에 의해 회수할 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용매는 통상적인 방법으로, 예를 들면 증류에 의해 제거될 것이다. 그 후에 화학식 I의 표적 화합물을 수-혼화성 유기 용매 중에 취할 수 있고, 임의의 불순물을 물로 추출할 수 있고, 적합하다면 산성화하여, 화학식 I의 표적 화합물을 건조시킬 수 있고 용매를 감압하에서 제거한다. 추가의 정제를 위해, 통상적인 방법, 예컨대 결정화, 침전 또는 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 2상 시스템이 사용될 때는, 작업을 일반적으로 추출에 의해 실시할 것이다.
화학식 I (여기서, X1, X2 또는 X3 라디칼 중 하나 또는 X1, X2 및 X3 라디칼 각각은 산소임)의 화합물을 공지된 방법에 의해 황화제로 처리함으로써 화학식 I (여기서, X1, X2 또는 X3 라디칼 중 하나 또는 X1, X2 및 X3 라디칼 각각은 황임)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 황화제의 예는 유기인 술파이드, 예컨대 로에손(Lawesson) 시약, 유기주석 술파이드 또는 인(V) 술파이드이다 (문헌 [J. March, Advanced Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience 1985, p. 794] 및 그의 인용문헌 참조). 상기 반응을 용매 또는 물질 중에서 실시할 수 있다. 적합한 용매는 전술한 불활성 용매와, 또한 염기성 용매, 예컨대 피리딘 등이다. 반응을 위해 필요한 온도는 일반적으로 실온을 초과한 온도이고, 특히 50 내지 200℃이다. 화학식 III의 에나민을 화학식 II (여기서, X1 라디칼은 황임)의 이소티오시아네이트와 반응시키면, 상응하는 2-티옥소우라실 (여기서, X1은 황임)이 직접적으로 수득된다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 우라실 화합물을 양호한 전체 수율 및 고 순도로 제공한다. 또한, 선행기술의 방법보다 덜 복잡하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 염기로서 나트륨 히드라이드를 사용하는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메 틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법
Figure 112006039279088-PCT00013
질소하에서, N,N-디메틸포름아미드 20 ml 및 n-헥산 20 ml 중 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 1.70 g (9.29 mmol)의 혼합물을 물 분리기에서 환류하에 40분 동안 교반하였다. 그 후에, n-헥산을 감압하에서 제거하고, 잔류 혼합물을 5 내지 8℃로 냉각시키고, 60％의 나트륨 히드라이드 (광유 중) 0.8 g (20 mmol)을 5회로 나누어 교반하면서 첨가하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소시아네이토벤조일)-N'-메틸-(1-메틸에틸)술파미드 2.8 g (8.0 mmol)의 용액을 황색 용액에 교반하면서 첨가하고 최종적으로 22℃에서 교반을 2시간 동안 계속하였다.
반응 혼합물을 빙초산 2.0 g (33 mmol) 및 물 80 ml와 교반하면서 혼합하였다. 40분 동안 교반한 후에, 결정화를 개시하였다. 결정화를 완료하기 위해, 수성 반응 혼합물의 pH를 진한 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 추가로 물 40 ml를 첨가하였다. 생성된 미세 결정질의 엷은 황색 침전물을 흡인시키면서 여과하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 나트륨 술페이트 상에서 메틸렌 클로라이드 중에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜 융점이 233 내지 236℃ (분해)인 표제 화합물 3.9 g (이론치의 100％)을 수득하였다.
Figure 112006039279088-PCT00014
실시예 2: 염기로서 칼륨 메톡사이드를 사용하는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법
실시예 1에 기술되어 있는 방식으로, N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 1.70 g (9.29 mmol)을 n-헥산으로 처리하였다. 그 후에, 잔류 혼합물을 -12℃로 냉각시키고 95％의 칼륨 메톡사이드 1.47 g (19.9 mmol)을 한번에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소시아네이토벤조일)-N'-메틸-(1-메틸에틸)술파미드 2.8 g (8.0 mmol)의 용액을 황색 용액에 -10℃ 내지 -15℃에서 10분 내에 교반하면서 첨가하고 혼합물을 -10℃ 내지 -12℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 박막 크로마토그래피로 조사하였고 최종 2시간 동안 반응 혼합물의 조성에는 변화가 없었다는 것이 밝혀졌다.
반응 혼합물을 작업하기 위해서, 반응 혼합물을 빙초산 2.0 g (33 mmol) 및 물 120 ml와 혼합하고, 수성 반응 혼합물의 pH를 진한 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 침전된 고형물을 흡인시키면서 여과하였다. 보다 신속한 건조를 위해, 습기있는 침전물을 메탄올 5 중량％를 첨가하면서 디클로로메탄에 용해시키고 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 유기상을 제거하였다. 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨 후에, 융점이 230 내지 233℃ (분해)인 표제 화합물 3.16 g (이론치의 81％)을 수득하였다. HPLC 분석에 따르면 화합물의 순도는 98.2％이었다 (HPLC 컬럼: 250 x 4 mm, RP 18 LiChrospher, 100 (5 ㎛) Merck, 이동상: 1분에 걸쳐서 60/40 부피％의 아세토니트릴/물, 그 후에 7분에 걸쳐서 80/20 부피％의 아세토니트릴/물 및 최종적으로 60/40 부피％의 아세토니트릴/물; 유속: 1 ml/분, UV 254 nm, RT: 1.26분).
실시예 3: 염기로서 칼륨 카르보네이트를 사용하는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법
질소하에서, N,N-디메틸포름아미드 20 ml 및 n-헥산 25 ml 중 칼륨 카르보네이트 3.3 g (23.8 mmol)의 혼합물을 물 분리기에서, 70℃의 내부 온도에서 교반하면서 30분 동안 환류까지 가열하였다. 혼합물을 질소하에서 40℃로 냉각시킨 후 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 1.7 g (9.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 환류까지 가열하고, 그 후에 n-헥산을 감압하에서 제거하였다. 교반하면서, 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소시아네이토벤조일)-N'-메틸-(1-메틸에틸)술파미드 2.8 g (8.0 mmol)을 생성된 엷은 적색 혼합물에 첨가하고, 22℃로 냉각시키고, 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반한 후, 50 내지 55℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 2에서 기술한 조건하에서 HPLC에 의해 조사하였고 감압하에서 농축된 샘플의 반응 혼합물은 RT = 1.26분인 표제 화합물 (이론치의 45％)을 포함한다는 것이 밝혀졌다.
실시예 4: N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소시아네이토벤조일)-N'-메틸-(1-메 틸에틸)술파미드를 에틸 3-메틸아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트와 반응시키는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸-(1-메틸에틸)아미노]-술포닐]벤자미드의 제조법
Figure 112006039279088-PCT00015
질소하에서, N,N-디메틸포름아미드 25 ml 및 n-펜탄 50 ml 중 에틸 3-메틸아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 0.99 g (5.021 mmol)을 물 분리기에서 45분 동안 환류에서 교반하였다. 그 후에, n-펜탄을 70℃의 내부 온도까지 증류시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후에, 칼륨 tert-부톡사이드 1.13 g (10.043 mmol)을 45℃ 이하의 온도에서 3회로 나누어 15분 내에 교반하면서 첨가하여 적갈색 용액을 제공하였다. 40℃에서 20분 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고, 그 후에 N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소시아네이토벤조일)-N'-메틸-(1-메틸에틸)술파미드 1.55 g (4.419 mmol)을 -15℃ 내지 -10℃에서 2분 내에 첨가하면, 즉각적인 용해가 일어났다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 22℃로 가온하고 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다.
부드럽게 냉각시키면서, 생성된 반응 혼합물을 20 내지 22℃에서 디옥산 3.1 ml 중 4 N의 염산 0.46 g (12.553 mmol)을 사용하여 산성화하고 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 100 ml 및 물 100 ml의 용매 혼합물 중에서 분획화하였다. 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 알테크(Alltech) 사용 직전의 컬럼 (10 g/60 ml)을 통해 여과한 후, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 생성된 잔류물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 유리질 잔류물로서 1H NMR 순도가 95％인 표제 화합물 0.97 g (이론치의 41.6％)을 수득하였다. 여과물을 농축시키면, 유리질 수지 0.9 g이 수득되고, 1H NMR 스펙트럼에 따르면, 여전히 표제 화합물 약 0.45 g (이론치의 20.3％)을 포함하였다.
Figure 112006039279088-PCT00016
실시예 5: 상 전이 촉매작용 없이, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 메틸화에 의한 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸-(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법
디메틸 술페이트 1.14 g (9.04 mmol) 및 K2CO3 0.283 g (2.055 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 중 실시예 1로부터의 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드 2.0 g (4.11 mmol)에 첨가한 후 혼합물을 25℃에서 16시간 동 안 교반하였다. 그 후에, N,N-디메틸포름아미드를 30℃ 및 감압하에서 증류시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 약 250 ml 중에 취하였다. 반응 혼합물을 10％ HCl을 사용하여 산성화한 후 물을 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증류시켜 조질 생성물 1.95 g을 수득하였다. 1H NMR 및 HPLC에 따르면, 유용한 생성물의 순도는 77％ (73％의 수율에 해당함)이었다. 정제하기 위하여, 조질 생성물 0.92 g을 9/1 내지 1/1의 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (28 x 4.5 cm 컬럼) 상에서 크로마토그래피하여 4가지 분획을 수득하였다. 제3 분획 (0.58 g; 59％의 단리 수율에 해당함)은 순수한 형태로 유용한 목적하는 생성물을 포함하였다.
Figure 112006039279088-PCT00017
실시예 6: 상 전이 촉매 작용이 일어나는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 메틸화에 의한 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸-(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법 (유기상으로서 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 사용하고 상 전이 촉매로서 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용함)
실시예 1로부터의 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드 12.45 g (0.024 mol) (93.9％)을 톨루엔 135 g 및 테트라히드로푸란 27 g의 용매 혼합물에 25℃에서 첨가한 후, 혼합물을 물 57.5 g 중 나트륨 히드록사이드 2.3 g (0.0288 mol) (50％)의 용액과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.77 g (0.0024 mol) 및 디메틸 술페이트 3.69 g (0.0293 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 격렬하게 교반하였다.
그 후에, 수성상을 제거하고 유기상을 매회 물 100 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후에, 용매를 감압하에서 증류시켜 조질 생성물 13.8 g을 수득하였고, 이는 정량적 HPLC에 따르면 표제 화합물을 77.5％ (88.9％의 수율에 해당함) 포함하였다.
실시예 7: 상 전이 촉매작용이 일어나는, 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 메틸화에 의한 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸-(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드의 제조법 (유기상으로서 테트라히드로푸란 및 메틸렌 클로라이드를 사용하고 상 전이 촉매로서 테트라부틸암모늄 요오다이드를 사용함)
실시예 1로부터의 2-클로로-5-[3,6-디히드로-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[메틸(1-메틸에틸)아미노]술포닐]벤자미드 5 g (10.3 mmol)을 디클로로메탄 250 ml 및 테트라히드로푸란 125 ml의 용매 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 물 375 ml 중 NaOH 0.411 g (10.3 mmol)의 용액과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.38 g (1.03 mmol) 및 디메틸 술페이트 1.36 g (10.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 2상 혼합물을 1000회/분으로 14시간 동안 교반하였다.
수성상을 제거하고 유기상을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제를 실시예 5에 기술된 방식으로 실시하여 4가지 분획을 수득하였다. 용매를 제거한 후에, 제1 분획은 혼합물 0.54 g을 포함하고, 1H NMR에 따르면 유용한 목적하는 생성물 90％로 이루어져 있었고, 제2 분획은 순도가 95％를 초과한 유용한 생성물 2.4 g을 포함하고 있었다 (두 분획 모두를 기준으로 하는 수율 56％).
실시예 8: 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-6-옥소-2-티옥소-1-(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[(1-메틸에틸)프로필아미노]술포닐]벤자미드
Figure 112006039279088-PCT00018
질소하에서, N,N-디메틸포름아미드 30 ml 및 n-헥산 50 ml의 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 환류까지 가열한 후 헥산을 80 내지 90℃의 내부 온도에서 증류시켰다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고 에틸 3-메틸아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 0.75 g (3.828 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 95％의 나트륨 히드라이드 0.2 g (7.92 mmol)을 3회로 나누어 교반하면서 첨가하여 황색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 -15℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후에, N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소티오시아네이토벤조일)-N'-알릴-(1-프로필)술파미드 1.5 g (3.828 mmol)을 -15℃에서 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 갈색 용액이 형성되었다. 그 후에 교반을 -15℃에서 1시간 동안 계속한 후 22℃에서 8시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 1 N의 염산 100 ml에 붓고 수성 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1 N의 염산으로 재추출한 후, 유기상을 물로 세척하고 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후에, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (3 x 20 cm 컬럼, 용출액: 디클로로메탄) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 용출액을 감압하에서 농축시킨 후, 융점이 74 내지 75℃인 표제 화합물 0.65 g (이론치의 31.3％)을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼에 따르면, 회전이성질체 혼합물이 7:3의 비율로 존재하였다. HPLC 분석에 따르면, 이들의 생성물 피크는 5.3분 및 5.48분에서 나타나고 각각 70 및 25 면적률을 갖는다.
실시예 9: 2-클로로-5-[3,6-디히드로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-6-옥소-2-티옥소-1-(2H)-피리미디닐]-4-플루오로-N-[[(메틸에틸)프로파길아미노]술포닐]벤자미드]
Figure 112006039279088-PCT00019
실시예 8에 기술된 방식으로, N-(2-클로로-4-플루오로-5-이소티오시아네이토벤조일-N'-프로파길-(1-메틸에틸)술파미드 1.0 g 및 에틸 3-메틸아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 0.61 g (3.078 mmol)으로 출발하여, 융점이 94 내지 105℃인 표제 화합물 0.388 g (이론치의 28％)을 6:4의 회전이성질체 혼합물로서 수득하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트를 하기 화학식 III의 에나민과 반응시키고, R1이 수소일 때는, 적합하다면, 추가 단계에서, 생성된 화학식 I (여기서, R1=R1a)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1은 아미노임)의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006039279088-PCT00020
    <화학식 II>
    Figure 112006039279088-PCT00021
    <화학식 III>
    Figure 112006039279088-PCT00022
    <화학식 IV>
    H2N-L1
    식 중, 가변기는 하기와 같이 정의된다.
    R1은 수소, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C3-시아노알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알키닐 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이고,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
    Ar은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐이고,
    A는 1차 아민 또는 2차 아민으로부터 유래된 라디칼 또는 NH2이고,
    R1a는 R1에 대해 전술한 바와 같되, 아미노를 제외하고,
    R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3-알킬티오-C1-C3-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알키닐, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-시아노알킬, 또는 그 자체가 비치환되거나 또는 페닐 고리에서 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로겐, 니트로 또는 시아노에 의해 치환된 벤질이고,
    L1은 친핵성 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응을 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕사이드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드라이드 및 3차 아민으로부터 선택된 염기의 존재하에서 실시하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 1종 이상의 비양성자성 극성 용매 중에서 실시하고, 상기 비양성자성 극성 용매는 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 용매의 총량을 기준으로, 0 내지 0.5 중량％의 물 함량을 갖는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매가 카르복사미드, 카르복실산 에스테르, 카르보네이트, 니트릴 및 술폭사이드로부터 선택된 비양성자성 극성 용매를 50 부피％ 이상 포함 하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 비양성자성 극성 용매를 80 중량％ 이상 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 몰당 0.9 내지 1.3몰의 화학식 III의 에나민을 사용하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 몰당 0.9 내지 3 당량의 염기를 사용하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소일 때는, 상기 화학식 I의 화합물을 이어서 (A) 화학식 IV의 아민화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1은 아미노이고, 가변기 R2, R3, X1, X2, X3, Ar 및 A는 각각 제1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을 수득하거나, 또는 (B) 화학식 V의 알킬화제와 반응시켜 화학식 I (여기서, R1은 R1b에 대해 정의한 바와 같고, 가변기 R2, R3, X1, X2, X3, Ar 및 A는 각각 제1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    H2N-L1
    <화학식 V>
    R1b-L2
    식 중,
    L1은 친핵성 치환가능한 이탈기이고,
    R1b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이고,
    L2는 친핵성 치환가능한 이탈기이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 페닐 이소(티오)시아네이트가 화학식 IIA로 표시되는 것인 방법.
    <화학식 IIA>
    Figure 112006039279088-PCT00023
    식 중,
    X1, X3 및 A는 각각 제1항에 정의한 바와 같고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 IIA에서 Ra가 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고, Rc가 수소 또는 할로겐이고, Rb 및 Rd가 각각 수소인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A 라디칼이 -NR5R6인 방법.
    식 중,
    가변기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 [여기서, 이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, CN, NO2, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-디알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C3-C10-시클로알킬, O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 (여기서, 페닐은 그 자체가 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시카르보닐, 트리플루오메틸술포닐, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노, 포르밀, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 가질 수 있음) 중 하나에 의해 치환될 수 있음], C1-C10-할로알킬, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-할로알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 또는 나프틸이며, 상기 C3-C8-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 3원 내지 8원의 헤테로시클릴, 페닐 또는 나프틸은 각각 그 자체가 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐, 포르밀, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노, 페녹시, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는
    R5 및 R6은 함께, 고리 구성원으로서 1개 또는 2개의 카르보닐기, 티오카르보닐기 및(또는) O, S, N 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있 고 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-할로알킬에 의해 치환될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 내지 8원의 질소 헤테로환을 형성한다.
  12. 제11항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 [여기서, 이들은 적합하다면, 할로겐, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬티오, C3-C8-시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 1,3-디옥솔라닐 및 페닐 (여기서, 페닐은 그 자체가 할로겐 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함할 수 있음], C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐은 적합하다면, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 니트로 및 C1-C3-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 포함할 수 있음), 나프틸 또는 피리딜이거나, 또는
    R5 및 R6이 함께, 고리 구성원으로서 N, O, 및 NR7기 (여기서, R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고(있거나) C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 질소 헤테로환을 형성하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X3이 각각 산소인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 아미노 또는 C1-C4-알킬인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  17. R1이 수소일 때는, 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실을 하기 화학식 V의 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-페닐(티오)우라실 또는 3-페닐디티오우라실의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006039279088-PCT00024
    <화학식 V>
    R1b-L2
    식 중,
    R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이고,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 산소 또는 황이고,
    Ar은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐이고,
    A는 1차 아민 또는 2차 아민으로부터 유래된 라디칼 또는 NH2이고,
    L2는 친핵성 치환가능한 이탈기이고,
    R1b는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C6-할로알키닐이다.
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