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DE19741411A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Aryluracilen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Aryluracilen

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Publication number
DE19741411A1
DE19741411A1 DE1997141411 DE19741411A DE19741411A1 DE 19741411 A1 DE19741411 A1 DE 19741411A1 DE 1997141411 DE1997141411 DE 1997141411 DE 19741411 A DE19741411 A DE 19741411A DE 19741411 A1 DE19741411 A1 DE 19741411A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
compound
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1997141411
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Rolf Dr Sting
Urs Siegrist
Martin Dr Studer
Peter Baumeister
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE19741411A1 publication Critical patent/DE19741411A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyluracilen.
3-Phenyluracile können z. B. durch Bildung des Uracilringes aus offenkettigen Anilinderivaten welche bereits das gewünschte Substitutionsmuster aufweisen hergestellt werden. So ist z. B. aus US-A-5,183,492 bekannt, 3-Phenyluracile der Formel VIII
worin u. a.
R₁₀ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder C₃-C₄-Alkinyl
R₁₁ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl;
R₁₃ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃- Halogenalkoxy, Cyano oder Hydroxy;
R₁₂ Wasserstoff, Fluor oder Chlor; und
R₁₄ (C₃-C₆-Alkenyloxy)carbonyl-C₁-C₄-alkyl bedeuten, in der Weise herzustellen, daß man
A) bei Verbindungen der Formel VIII, worin R₁₁ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel IX
worin R₁₂, R₁₃ und R₁₄ die unter Formel VIII angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel X
worin R₁₁ C₁-C₄-Alkyl und R₁₅ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, in die Verbindung der Formel XI
worin R₁₁ C₁-C₄-Alkyl bedeutet und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, diese einer Cyclisierung unter basischen Bedingungen unterwirft und anschließend die 1-Position des erhaltenen 3-Phenyluracils alkyliert, oder
B) bei Verbindungen der Formel VIII, worin R₁₁ C₁-C₄-Halogenalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel XII
worin R₁₁ und R₁₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
worin R₁₂, R₁₃ und R₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einer Verbindung der Formel XIIIa
worin R₁₂ und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die Verbindung der Formel XI
worin R₁₁ C₁-C₄-Halogenalkyl bedeutet und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, diese einer Cyclisierung unter basischen Bedingungen unterwirft und anschließend die 1-Position des erhaltenen 3-Phenyluracils alkyliert.
In WO 95/32952 wurde beschrieben, daß man 3-Phenyluracile herstellen kann, indem man als Ausgangsverbindung anstelle eines Aminocarbonylaminophenylderivates der Formel IX oder Isocyanatophenylderivates der Formel XIII bzw. Alkyloxycarbonylaminophenylderivates der Formel XIIIa eine durch Reduktion eines entsprechenden Nitrophenylderivates erhaltene Anilinverbindung einsetzt, diese mit einem β-Ketoester oder einem β-Ketocarbonsäurehalogenid in ein Acetoacetanilid umsetzt, welches mit einem Ammoniumsalz in ein Enamin überführt wird, aus dem man nach Cyclisierung und Alkylierung die unten aufgeführte Verbindung der Formel A erhält.
Gemäß WO 95/32952 werden Verbindungen der Formel A
worin
R die Gruppe -(Y-Q)m-[C(O)]n-X-R₂ bedeutet;
R₁ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder C₃-C₄-Alkinyl;
R₂ C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₈-Bicycloalkenyl oder C₃-C₆-Halogenalkenyl;
R₃ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃-Halogenalkoxy, Cyano oder Hydroxy ist; oder
R₃ und R zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden;
R₄ Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
Y Sauerstoff, Schwefel, N-R₆ oder C(O)-X₁;
X Sauerstoff, Schwefel oder N-R₇;
X₁ Sauerstoff, Schwefel oder N-R₈;
R₆, R₇ und R₈ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
m 0 oder 1;
n 0 oder 1;
Q eine C₁-C₁₀-Alkylengruppe, deren Kohlenstoffatome einen 1,1- oder 1,2- verknüpften C₃-C₈-Cycloalkylring bilden können;
n₁ 0 oder 1;
X₃ Sauerstoff oder Schwefel; und
R₁₇ C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß m für 0 steht wenn n 0 bedeutet,
hergestellt, indem man
a) eine Verbindung der Formel B
worin
R, R₃ und R₄ die unter Formel A angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysators, der durch Blei, Quecksilber, Wismut, Germanium, Cadmium, Arsen, Antimon, Silber oder Gold modifiziertes Platin enthält, zu einer Verbindung der Formel C
worin R, R₃ und R₄ die unter Formel A angegebene Bedeutung haben, reduziert,
b) diese mit einer Verbindung der Formel D
worin R₅ die unter Formel A angegebene Bedeutung hat und R₉ für Chlor oder C₁-C₄-Alkoxy steht, in einem aprotischem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel E
worin R, R₃, R₄ und R₅ die unter Formel A angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
c) diese in Gegenwart eines Enaminierungsmittels wie z. B. Ammoniak, in die Verbindung der Formel F
worin R, R₃, R₄ und R₅ die unter Formel A angegebene Bedeutung haben, überführt,
d) diese in Gegenwart einer Base und einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel G
worin L₁ und L₂ unabhängig voneinander für Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, Imidazol-1-yl oder 1,2,4-Triazol-1-yl stehen₁ zur Verbindung der Formel H
worin R, R₃, R₄ und R₅ die unter Formel A angegebene Bedeutung haben, umsetzt und
e) diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel K
R₁-L₃ (K),
worin L₃ für Halogen oder OSO₂OR₁ steht und R₁ die unter Formel A angegebene Bedeutung hat, in die Verbindung der Formel A überführt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyluracilen durch Reduktion eines Nitrophenylderivates zu der entsprechenden Anilinverbindung, Umsetzung dieser Anilinverbindung mit Phosgen zum entsprechenden Isocyanat, aus dem man nach Umsetzung mit einem N-substituierten Enamin direkt die Verbindung der Formel I erhält, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß bei der Reduktion eines Nitrophenylderivates zu der entsprechenden Anilinverbindung ein ganz spezieller, neuer Katalysator verwendet wird und die Umsetzung des Isocyanats mit dem Enamin unter besonderen Reaktionsbedingungen stattfindet.
Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
R die Gruppe -(Y-Q)m-[C(O)]n-X-R₂ bedeutet;
R₁ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder C₃-C₄-Alkinyl;
R₂ C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₈-Bicycloalkenyl oder C₃-C₆-Halogenalkenyl;
R₃ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃- Halogenalkoxy, Cyano oder Hydroxy ist; oder
R₃ und R zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden;
R₄ Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
Y Sauerstoff, Schwefel, N-R₆ oder C(O)-X₁;
X Sauerstoff, Schwefel oder N-R₇;
X₁ Sauerstoff, Schwefel oder N-R₈;
R₆, R₇ und R₈ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆- Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
m 0 oder 1;
n 0 oder 1;
Q eine C₁-C₁₀-Alkylengruppe, deren Kohlenstoffatome einen 1,1- oder 1,2- verknüpften C₃-C₈-Cycloalkylring bilden können;
n₁ 0 oder 1;
X₃ Sauerstoff oder Schwefel; und
R₁₇ C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß m für 0 steht wenn n 0 bedeutet durch Reduktion
a) einer Verbindung der Formel VII
worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der Formel VI
worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
b) Umsetzung dieser Verbindung mit Phosgen oder Diphosgen zum Isocyanat der Formel V
worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
c) Umsetzung dieser Verbindung mit einem Enamin der Formel IV
worin R₁ und R₅ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₁₆ C₁-C₆-Alkyl bedeutet zur Verbindung der Formel I, im Verfahrensschritt a) als Katalysator Rhodium, Ruthenium, Platin-, Iridium- oder Palladiumkatalysatoren, welche mit einer anorganischen oder organischen Phosphorverbindung der Oxidationsstufe kleiner als 5 modifiziert sind, zu verwenden und den Verfahrensschritt c) in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl­ tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen als Lösungsmittel und in Gegenwart von 0,2 bis 0,4 Äquivalenten einer Base ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalimetallhydride und der Gruppe der Alkalimetallalkoholate bei einer Temperatur von -5°C bis +40°C durchzuführen.
Es ist bekannt, daß aromatische Nitroverbindungen in Gegenwart von Edelmetallkataly­ satoren und Wasserstoff mit guten Ausbeuten zu aromatischen Aminen reduziert werden können. Bei gleichzeitiger Anwesenheit von weiteren hydrierbaren Gruppen, wie zum Beispiel Kohlenstoffmehrfachbindungen, Nitril-, Imino- oder Carbonylgruppen sind besondere Maßnahmen erforderlich, um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verhindern, die sonst oft nur mit großem Aufwand oder in besonders ungünstigen Fällen gar nicht vom gewünschten Produkt abgetrennt werden können. Besonders schwierig ist die selektive Reduktion, wenn mehrere hydrierbare Gruppen in einer Verbindung vorliegen.
Der Stand der Technik enthält eine Anzahl von Vorschlägen zur selektiven Reduktion von mit hydrierbaren Gruppen substituierten Nitroaromaten. So wird beispielsweise in der WO 95/32941 und in der WO 95/32952 (siehe oben) ein Verfahren zur Hydrierung von Nitroaromaten, welche durch wenigstens eine Gruppe mit einer Kohlenstoffmehrfachbindung substituiert sind, beschrieben. Als Katalysatoren werden mit Blei, Quecksilber, Wismut, Germanium, Cadmium, Arsen, Antimon, Silber oder Gold modifizierte Edelmetallkatalysatoren vorgeschlagen. Diese Katalysatoren sind zwar grundsätzlich geeignet und können auch großtechnisch eingesetzt werden, trotzdem können derartige Katalysatoren hinsichtlich ihrer Aktivität und Selektivität nicht immer zufriedenstellen.
In der US-A-4 020 107 werden phosphorige Säure, hypophosphorige Säure oder deren Derivate als Zusatz bei der Hydrierung von am Aromaten mit Halogen substituierten Nitro­ aromaten mit Pt oder Pd/Aktivkohle und Wasserstoff vorgeschlagen.
Diese Systeme sind zwar gegenüber den im Molekül vorhandenen Halogensubstituenten selektiv, weisen aber häufig eine eingeschränkte Reaktivität auf. Es wird daher in vielen Fällen die Bildung erheblicher Mengen Arylhydroxylamin beobachtet (Catalysis of Organic Reactions, Vol 18, (1988), 135-147); idem, Catalysis in Organic Synthesis, 1980, 107-117).
Katalytische Hydrierungen von aromatischen Nitroverbindungen zu den entsprechenden aromatischen Aminen verlaufen über mehrere intermediäre Zwischenstufen. Von Bedeutung sind dabei die entsprechenden Nitrosoverbindungen und insbesondere die Hydroxylaminzwischenstufe. Dies ist zum Beispiel von M. Freifelder in Handbook of Practical Catalytic Hydrogenation, Verlag Wiley-lnterscience, New York, 1971 beschrieben.
Diese Hydroxylaminzwischenstufe stellt in der Praxis ein besonderes Problem dar, da sie sich unter bestimmten Bedingungen in der Reaktionslösung in großen Mengen akkumulieren kann. Dies gilt insbesondere für aromatische Nitroverbindungen, deren Hydrierung relativ stabile Arylhydroxylamine ergibt. Besonders kritisch ist dies, wenn die Hydrierung in einem Slurry-Batch-Reaktor in großtechnischem Maßstab durchgeführt wird. Im Extremfall können auf diese Weise mehrere Tonnen Arylhydroxylamin gebildet werden.
Die Akkumulation von Arylhydroxylaminen ist in vieler Hinsicht unerwünscht. Zum einen ist bekannt, daß solche Verbindungen oftmals thermisch instabil sind und beim Erhitzen mit oder ohne H₂ unter starker Wärmeabgabe disproportionieren können. Durch die freiwerdende Wärme können weitere Zersetzungsreaktionen ausgelöst werden, die dann in der Folge zu Ereignissen mit schweren Explosionen führen können. W. R. Tong et al, AICHE Loss Prev. 1977, (11), 71-75 beschreiben ein derartiges Ereignis bei der Reduktion von 3,4-Dichlornitrobenzol zu 3,4-Dichloranilin.
Diese Instabilität macht eine eingehende und aufwendige thermische Untersuchung von Hydriergemischen vor einer Produktionseinführung unerläßlich. Insbesondere muß das thermische Verhalten der möglichen Hydroxylaminzwischenstufen gründlich untersucht werden. F. Stoessel, J. Loss Prev. Process Ind., 1993, Vol. 6, No. 2, 79-85 beschreibt dieses Vorgehen am Beispiel der Hydrierung von Nitrobenzol zu Anilin.
Arylhydroxylamine sind weiterhin als starke Karzinogene bekannt und stellen deshalb bei abgebrochener oder unvollständiger Hydrierung ein großes Gefährdungspotential dar (J. A. Miller, Cancer Res. 3 (1970), 559).
Ein dritter Problemkreis ist die Herstellung eines reinen Amins. Sind während der Hydrierung oder am Schluß der Reaktion signifikante Mengen von Arylhydroxylamin vorhanden, so kann dies zu Kondensationen führen, wobei sich unerwünschte und gefärbte Azo- oder Azoxyprodukte bilden. Da sich von Ansatz zu Ansatz die Arylhydroxylaminmenge ändern kann, entsteht eine in Reinheit und Aspekt wechselnde Produktqualität.
Die vorstehend genannten Probleme werden noch dadurch verschärft, daß die auftretenden Konzentrationen oder gar die maximal möglichen Konzentrationen dieser Hydroxylaminzwischenstufe selbst bei bekannten und gut untersuchten Prozessen nicht vorausgesagt werden kann. Das Vorhandensein von Verunreinigungen im Spurenbereich kann die spontane Akkumulation von Hydroxylaminzwischenstufen in unvorhersehbarer Weise auslösen. So beschreibt zum Beispiel J. R. Kosak, in Catalysis of Organic Reactions, Vol 18, (1988), 135, daß die einfache Zugabe von 1% NaNO₃ die Akkumulation bei der Hydrierung von 3,4-Dichlornitrobenzol von ursprünglich <5% auf etwa 30% erhöht.
Entgegen den Erwartungen zeigte sich bei den erfindungsgemäß im Verfahrensschritt a) verwendeten Katalysatorsystemen, daß Nitroaromaten selektiv zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert werden können, ohne daß die ungesättigten Kohlenstoff-, -CN oder -CO Bindungen der Substituenten am Nitroaromaten gleichzeitig hydriert werden.
Überraschenderweise treten im Verfahrensschritt a) in vielen Fällen nur geringe Konzentrationen des unerwünschten Hydroxylamins auf. In den Fällen jedoch, in denen mit größeren Hydroxylaminmengen gerechnet werden muß, kann dies durch die Zugabe katalytischer Mengen eines Co-Katalysators, wie zum Beispiel einer Vanadiumverbindung, praktisch vollständig unterdrückt werden. Man beobachtet in der Regel Hydroxylamin Konzentrationen die unter 1% liegen. Dadurch ist es möglich geworden, höhere Konzen­ trationen an Nitroaromaten einzusetzen, was zu einer äußerst wirtschaftlichen Verfahrensführung beiträgt.
Die Aktivität und Selektivität der Katalysatorsysteme ist hoch, insbesondere bei sehr empfindlichen Verbindungen wie zum Beispiel Nitrobenzoesäurepropargylester.
Da keine weiteren Schwermetallverbindungen für die Modifizierung notwendig sind, kann es auch zu keiner Kontamination der Endprodukte mit Schwermetallen kommen.
Die Katalysatorsysteme können leicht aus bekannten und teilweise kommerziell erhältlichen Standard-Pt oder Pd Katalysatoren hergestellt werden, so daß eine konstante Katalysator­ qualität gewährleistet ist, was für eine großtechnische Produktion von Bedeutung ist.
In der Regel kann bei der Hydrierung ein geringer Druck (ca. 5 bar) und eine verhältnismäßig niedrige Temperatur (ca. 100°C) angewandt werden.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens gegenüber bekannten Reduktionsmethoden wie zum Beispiel der B´champ- oder Sulfid-Reduktion ist, daß in der Verfahrensstufe a) keine Fe- Schlämme und keine sauren oder schwefelhaltige Abwässer auftreten, die entsorgt werden müssen. Die Verbindung der Formel VI fällt in hoher Reinheit an, da praktisch keine Azo- oder Azoxy-Verbindungen entstehen und die Reaktion kann in gängigen Reaktoren geführt werden, ohne daß Sonderwerkstoffe verwendet werden müssen. Die Hydrierung, insbesondere die Schlußphase, verläuft rasch. Hieraus ergeben sich erhebliche Vorteile bezüglich Qualitätskonstanz und Wirtschaftlichkeit.
Das Verfahren weist eine hohe Betriebssicherheit auf, da in der Verfahrensstufe a) die Hydroxylaminbildung gegebenenfalls durch den Zusatz eines Co-Katalysators praktisch unterdrückt werden kann.
Alkyl ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
Halogenalkyl ist beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlor­ methyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl; vorzugsweise Trichlormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl und Dichlorfluormethyl.
Unter Alkenyl ist geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl zu verstehen, wie z. B. Allyl, Methallyl, 1-Methylvinyl, But-2-en-1-yl, Pentenyl oder 2-Hexenyl.
Die in den Definitionen der Substituenten vorkommenden Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein wie beispielsweise Propargyl, 3-Butinyl, 1-Methylpropargyl, 1-Pentinyl oder 2-Hexinyl.
Alkoxy ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und i-Propoxy.
In den obigen Definitionen ist unter Halogen, Fluor, Chlor, Brom und Jod vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom zu verstehen.
Cycloalkenyl steht beispielsweise für Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, 3-Methylcyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Q als C₁-C₁₀-Alkylengruppe bedeutet beispielsweise -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂- CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂- CH(CH₃)-, -C(CH₂CH₃)₂-, -C(CH₂CH₂CH₃)₂- oder -C(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂-.
Q als C₁-C₁₀-Alkylengruppe, deren Kohlenstoffatome einen 1,1- oder 1,2- verknüpften C₃-C₈-Cycloalkylring bilden, bedeutet beispielsweise
In denjenigen Fällen, wo R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1- X₃- bilden, erfolgt die Verknüpfung dieser Gruppe so, daß -N(R₁₇)- an die 3-Position von R und -X₃- an die 4-Position von R₃ am Phenylring zu liegen kommt.
Das Vorhandensein mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in den Verbindungen der Formel I, z. B. worin R die Gruppe -(Y-Q)m-[C(O)]n-X-R₂ bedeutet, und Q eine verzweigte C₁-C₁₀-Alkylengruppe ist, beispielsweise - CH(CH₃)- oder -CH(CH₃)-CH₂-, oder/und R₂ eine verzweigte C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppe darstellt, hat zur Folge, daß die Verbindungen sowohl in optisch aktiven Einzelisomeren, als auch in Form von racemischen Gemischen auftreten können. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können nach bekannten Trennverfahren, wie z. B. fraktionierte Kristallisation, aus den racemischen Gemischen erhalten werden. In der vorliegenden Erfindung sind unter den Wirkstoffen der Formel I sowohl die reinen optischen Antipoden als auch die Racemate bzw. Diastereomeren zu verstehen. Sofern nicht speziell auf die einzelnen optischen Antipoden hingewiesen wird, sind diejenigen racemischen Gemische unter der gegebenen Formel zu verstehen, die beim angegebenen Herstellungsverfahren entstehen.
Bevorzugt werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diejenigen Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R₅für C₁-C₄-Halogenalkyl steht; insbesondere worin R₅ für Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Trichlormethyl oder Pentafluorethyl steht.
Insbesondere werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch diejenigen Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; n₁ 0; und X₃ Schwefel bedeutet.
Bevorzugt werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls diejenigen Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; n₁ 1; und X₃ Sauerstoff bedeutet.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; R₁₇ Allyl, Methallyl, Propargyl oder 1-Methylpropargyl bedeutet.
Ferner hervorzuheben ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; R₁ Methyl; R₄ Wasserstoff oder Fluor; und R₅ C₁-C₄-Halogenalkyl ist; insbesondere worin R₅ Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluorchlormethyl, Difluormethyl oder Pentafluorethyl ist.
Außerdem ist die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I von Vorteil, worin R₄ für Wasserstoff oder Fluor steht.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ für Halogen steht.
Hervorzuheben ist auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für C₁-C₄-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Methyl, R₃ Chlor, R₄ Wasserstoff oder Fluor, und R₅ Trifluormethyl bedeutet, wobei vorzugsweise m und n für 1 steht.
Ferner ist die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I von Vorteil, worin Q für
steht; insbesondere worin Q für
steht.
Hervorzuheben ist auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y für C(O)X₁, n für 1 und X₁ und X für Sauerstoff stehen oder worin X-R₂C₃-C₆-Alkenyloxy bedeutet.
Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von
2-Cyano-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- benzoesäure-1-methylallylester;
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-1-methylallylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyri-midinyl)-4- fluorbenzallylamid;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- thiobenzoesäureallylamid;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-allylaminocarbonyl-1-methyl)-ethylester;
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-allylaminocarbonyl-1-methyl)-methylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- benzoesäure-(1-allyloxy carbonyl-1-methyl)-ethylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trichlormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- benzoesäure-(1-allyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)-4- fluorbenzoesäure-(1-allyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester; und
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-methylallyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester.
Bevorzugt setzt man als Edelmetallkatalysator Platin oder Palladium ein, besonders bevorzugt Platin.
Bevorzugt wird der Edelmetallkatalysator in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.%, bezogen auf die eingesetzte aromatische Nitroverbindung verwendet.
Bevorzugt ist die Verwendung eines Edelmetallkatalysators, der 1 bis 10 Gew.% Platin enthält. Das zur Modifizierung einsetzbare Platin kann als Platinschwarz, Platinoxid oder vorzugsweise in metallischer oder oxidierter Form auf einem Träger aufgebracht, eingesetzt werden. Besonders gut geeignete Träger sind Aktivkohle, Siliziumdioxid in Form von Kiesel­ säure oder Kieselgel, Aluminiumoxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Titanoxid, Magnesiumoxid, Eisenoxid, Bleioxid, Bleisulfat oder Bleicarbonat, besonders bevorzugt sind Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Siliziumdioxid. Auf obenge­ nanntes Trägermaterial aufgebrachtes Platin ist im Handel erhältlich oder kann nach dem Fachmann geläufigen Methoden, wie sie beispielsweise in der DE-OS-20 42 368 offenbart sind, hergestellt werden.
Als Modifikatoren können prinzipiell alle anorganischen oder organischen Phosphorverbin­ dungen eingesetzt werden, bei denen der Phosphor eine Oxidationsstufe von weniger als 5 aufweist. Beispiele für Derivate der phosphorigen Säure sind in der US-A-4 020 107 genannt.
Besonders geeignete Phosphorverbindungen sind Phosphine P(Ra)3-p(H)p, Phosphinige Säure HO-P(H)q(Ra)2-q, Phosphite P(ORa)₃, Phosphinoxide O=P(Ra)3-p(H)p,
Hypophosphonige Säuren
Hypophosphorige Säuren
O=P(OH)(H)q(Ra)2-q und Phosphorige Säuren O=P(OH)₂H oder O=P(OH)₂Ra, worin Ra lineares oder verzweigtes C₁-C₁₂-Alkyl, C₆-C₁₆ Aryl oder C₄-C₁₆ Heteroaryl bedeutet und q 0, 1 oder 2 und p 0, 1, 2 oder 3 ist.
Beispiele für Ra gleich C₁-C₁₂-Alkyl sind Methyl, Ethyl, die verschiedenen Isomeren von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Bei C₆-C₁₆ Aryl kann es sich um unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracyl, Tetralin, Inden, Azulin oder Biphenyl handeln.
C₄-C₁₆-Heteroaryl sind beispielsweise unsubstituiertes oder substituiertes Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Indol, Thiazol, Pyrazol, Oxazol, Imidazol oder Fluorenon.
Bevorzugt steht Ra für C₁-C₆-Alkyl oder für unsubstituiertes oder mit C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy substituiertes Phenyl.
Die Phosphorverbindungen können, sofern es sich um Säuren handelt, als freie Säuren, Salze, Ester oder Amide vorliegen.
Bevorzugt sind Diphenylphosphin, Triphenylphosphin, Phosphinige Säure, deren Salze, Amide und Ester, Diphenylphosphinsäure, Diphenylphosphit, Diethylphosphit, Phosphinoxide, Phosphorige Säure, deren Salze oder Ester, Hypophosphorige Säure, deren Salze, Amide und Ester.
Besonders bevorzugt sind Phosphorige Säure, deren Salze, Amide und Ester sowie Hypophosphorige Säure und deren Salze, Amide und Ester.
Als Salze sind bevorzugt solche zu nennen mit Kationen aus der Gruppe der Alkali-, Erdalkalimetalle oder das Ammoniumkation.
Bevorzugte Alkali- und Erdalkalimetalle sind Li, Na, K, Ca oder Mg.
Das Ammoniumkation kann NH₄⁺, (C₁-C₆-Alkyl)₄N⁺ oder ein mit H und C₁-C₆-Alkyl gemischt substituiertes Ammoniumkation sein.
Beispiele für C₁-C₆-Alkyl sind Methyl, Ethyl, die verschiedenen Isomeren von Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Die Modifikation der Edelmetallkatalysatoren kann grundsätzlich während oder im Anschluß an den Herstellungsprozeß des Hydrierkatalysators erfolgen. Bevorzugt wird sie jedoch vor der Katalysatorzugabe zum Reaktionsgemisch vorgenommen, oder sie erfolgt direkt im Reaktionsgemisch, indem man die Phosphorverbindung entweder gelöst oder dispergiert separat zugibt und beide zusammen mit der zu hydrierenden Lösung rührt. Es ist auch möglich, während der Modifizierung den pH-Wert der Katalysatormischung durch Zugabe von Säuren oder Basen auf einen bestimmten Wert einzustellen. Es ist ebenfalls möglich, den Edelmetallkatalysator zunächst mit der Phosphorverbindung zu modifizieren, indem man beide als Feststoffe miteinander vermischt oder die Phosphorverbindung in einem Lösungsmittel löst und den Edelmetallkatalysator mit der Lösung aufschlämmt und anschließend filtriert. Der modifizierte Katalysator kann gelagert und bei Bedarf der zu hydrierenden Lösung zugesetzt werden.
Bevorzugt erfolgt die Modifikation des Edelmetallkatalysators mit der Phosphorverbindung vor der katalytischen Hydrierung.
Die Phosphorverbindung kann im zu hydrierenden Reaktionsmedium löslich oder dispergiert sein.
Das Verhältnis von Edelmetallkatalysator zu der modifizierenden Phosphorverbindung beträgt bevorzugt 1 zu 0,1 bis 1 zu 1000, besonders bevorzugt 1 zu 5 bis 1 zu 200 Ge­ wichtsteile.
Eine bevorzugte Verfahrensführung ergibt sich, wenn man zusätzlich eine katalytische Menge eines Co-Katalysators zugibt. Der Zusatz des Co-Katalysators kann in vielen Fällen, in denen mit einer Akkumulation von Arylhydroxylamin gerechnet wird, diese wirksam verhindern.
Als Co-Katalysatoren kommen rein anorganische oder gegebenenfalls mit organischen Liganden komplex gebundene Ionen von Übergangsmetallen in Frage. Die Co-Katalysatoren können entweder im Reaktionsmedium gelöst, auf einem Trägermaterial, auf dem Katalysator oder dem modifizierten Katalysator aufgebracht sein.
Bevorzugte Ionen von Übergangsmetallen sind Fe2+, Fe3+, Ru3+, Mn2+, Mn3+, Co2+, Co3+ oder Vanadiumverbindungen in denen das Vanadium die Oxidationsstufe 0, II, III, IV oder V aufweist.
Besonders bevorzugt sind elementares Vanadium oder Vanadiumverbindungen in denen das Vanadium die Oxidationsstufe 0, II, III, IV oder V aufweist.
Die Co-Katalysatoren können in katalytischen Mengen im Reaktionsmedium gelöst oder dispergiert sein.
Eine andere ebenfalls bevorzugte Verfahrensführung wird erhalten, wenn die Vanadium­ verbindung mit dem Edelmetallkatalysator gemischt oder auf ihn aufgebracht ist. Der Edelmetallkatalysator kann dabei bereits mit der Phosphorverbindung modifiziert sein oder erst nachträglich modifiziert werden. Die Vanadiumverbindung kann grundsätzlich auch im Verlauf des Herstellungsprozesses des Hydrierkatalysators, vor oder nach der Modi­ fizierung mit einer Phosphorverbindung, auf diesen aufgebracht werden.
Ebenfalls bevorzugt ist, wenn die Vanadiumverbindung zunächst auf ein geeignetes Trägermaterial aufgebracht wird und in dieser Form im Reaktionsmedium dispergiert wird. Geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel alle für die Herstellung handelsüblicher pulverförmiger Hydrierkatalysatoren verwendeten Trägermaterialien wie sie vorstehend erwähnt sind. Besonders geeignet ist Aktivkohle.
Das Aufbringen auf den Katalysator oder das Trägermaterial erfolgt in einfacher Weise zum Beispiel durch Lösen der Vanadiumverbindungen, Aufschlämmen des Katalysators oder des Trägermaterials in der Lösung und anschließendes Filtrieren.
Gegebenenfalls wird während des Aufbringens der Vanadiumverbindung der pH-Wert der Aufschlämmung durch Zugabe von Säuren oder Basen auf den gewünschten Wert eingestellt.
Wenn die Vanadiumverbindungen nicht im Reaktionsmedium löslich sind, so können sie auch in dispergierter, aufgeschlämmter Form mit dem aufgeschlämmten Katalysator gemischt und zusammen abfiltriert werden.
Als Vanadiumverbindungen der Oxidationsstufe 0, II, III, IV oder V kommt elementares Vanadium sowie rein anorganische Verbindungen in Frage, aber auch organische Komplexe mit zum Beispiel Oxalat oder Acetylacetonat sind möglich.
Bevorzugt sind Vanadiumverbindungen wie V₂O₅, V₂O₄, Vanadium(III)acetylacetonat, Vanadium(IV)oxyacetylacetonat oder solche, die ein rein anorganisches Salz, Oxosalz oder das Hydrat eines rein anorganischen Salzes oder Oxosalzes darstellen. Beispiele sind VOCl₃, VCl₆⁻, [VO(SCN)₄]2-, VOSO₄, NH₄VO₃, VCl₃, VOCl, VCl₂ oder die entsprechenden Halogenide mit F oder Br. Die Verbindungen liegen in wäßriger Lösung je nach pH Wert in verschiedenen Hydratformen vor (F. A. Cotton, G. Wilkinson, Anorganische Chemie, Verlag Chemie Weinheim 1968, 2. Auflage Seite 757-766).
Besonders bevorzugt sind die Vanadate oder die Hydrate von Vanadaten der Oxidations­ stufe V sowie Vanadium(III)acetylacetonat, Vanadium(IV)oxyacetylacetonat und ganz besonders bevorzugt sind Vanadium(III)acetylacetonat, Vanadium(IV)oxyacetylacetonat.
Bei den Vanadaten sind die Ammonium, Li-, Na- oder K-Vanadate oder Hydrat dieser Vanadate bevorzugt.
Bevorzugt wird die Vanadiumverbindung in einer Menge von 1-2000 ppm, besonders bevorzugt in einer Menge von 5-1000 ppm bezogen auf die zu hydrierende aromatische Nitroverbindung eingesetzt.
Bevorzugt beträgt das Gewichtsverhältnis von Vanadiumverbindung zu Edelmetallkata­ lysator 1 zu 1 bis 1 zu 10000, besonders bevorzugt 1 zu 10 bis 1 zu 1000 und ganz besonders bevorzugt 1 zu 50 bis 1 zu 750.
Der Verfahrensschritt a) wird bei einem Druck von 1 bis 100 bar, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 40 bar und besonders bevorzugt bei einem Druck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Die Temperatur kann von +0° bis +160°C betragen, bevorzugt beträgt sie +200 bis +140°C und besonders bevorzugt 200 bis 100°C.
Wenn die zu hydrierende Verbindung bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, kann die Hydrierung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden oder, wenn die entstehende Aminoverbindung unter Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann diese als Lösungsmittel dienen.
Es ist aber auch möglich, Lösungsmittel zuzusetzen. Die unkritische Wahl des Lösungsmittels ist ein besonderer Vorteil des Verfahrensschritts a) des erfindungsgemäßen Verfahrens. Es können Lösungsmittel mit hohem Lösungsvermögen eingesetzt werden, die in Gegenwart nicht modifizierter Platinkatalysatoren nicht ausreichend inert sind, wie beispielsweise Ketone. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol n-Butanol, die isomeren Butanole und Cyclohexanol, Ether, Ester und Ketone wie beispielsweise Diethylether, Methyl-tert.-Butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Butyrolacton, Aceton, Methyl-Ethylketon, Methyl-i-Bu­ tylketon oder Cyclohexanon, Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Sulfolan, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, apolare Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, C₃-C₇-Alkane oder Cyclohexan.
Diese Lösungsmittel können in reiner Form oder als Gemische eingesetzt werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol in reiner Form oder als Gemische mit den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln insbesondere mit Alkoholen und/oder C₁-C₄- Carbonsäuren verwendet.
Wenn Lösungsmittel verwendet werden, beträgt die Konzentration an Nitroaromat in der Lösung bevorzugt 5 bis 50 Gewichts % besonders bevorzugt 10 bis 30 Gewichts %.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt a) wird vorzugsweise in der flüssigen Phase durchgeführt, insbesondere mit einem pulverförmigem Katalysator entweder kontinuierlich oder diskontinuierlich als Sumpfphasenhydrierung oder in der Blasensäule oder mit einem formierten Katalysator im Rieselbett. Ferner kann die Reaktion in der Gasphase mit einem pulverförmigem Katalysator im Fließbett oder mit einem formierten Katalysator im Festbett durchgeführt werden.
Das Verfahren eignet sich auch dann, wenn CC-, -CN Mehrfachbindungen, Carbonyl- und Halogengruppen gleichzeitig als Substituenten im gesamten Molekül oder in der Seitenkette vorkommen.
Der Verfahrensschritt b) ist im wesentlichen an sich bekannt. Die Reaktion wird vorzugsweise im Temperaturbereich von +20°C bis +140°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, und Ester in Frage, wie z. B.: Pentan, Hexan, Heptan, Octan; Benzol, Toluol; Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Diethylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Ethylacetat oder Butylacetat, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylacetat.
Die Bildung des Isocyanates wird in der Weise durchgeführt, indem man zuerst 0.1 bis 1.0 Äquivalente Phosgen oder Diphosgen, vorzugsweise Phosgen, in das Lösungsmittel einleitet und anschließend bei einer Temperatur von 40°C bis 100°C das Anilin zudosiert wobei gleichzeitig weitere 1,0 bis 2,0 Äquivalente Phosgen oder Diphosgen, vorzugsweise Phosgen, eingeleitet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird überschüssiges Phosgen oder Diphosgen sowie Salzsäure durch Aufheizen des Reaktionsgemisches auf Rückfluß entfernt. Das Isocyanat kann als Lösung oder gewünschtenfalls nach Abdestillieren des Lösungsmittels im folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden.
Aus WO 95/17391 ist bekannt, Verbindungen der Formeln A₁ und B₁
worin Z₁ und Z₂ für Sauerstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens eine der Gruppierungen für Schwefel steht; Rx für Alkyl, Ry für Wasserstoff oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Alkylcarbonyl, Rs für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Rt für Wasserstoff oder Halogen, Rv für Halogen, Cyano, Nitro, Amino oder eine Aminoalkylsulfonylalkylgruppe und Rz für Alkyl steht,in der Weise herzustellen, indem man ein Enamin der Formel C₁
mit einem Cyanoaryliso(thio)cyanat der Formel D₁
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die in den Herstellungsbeispielen spezifisch offenbarten Reaktionen werden in einem Dimethylformamid/Toluol-Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von -70°C bzw. -15°C durchgeführt, wobei als Base jeweils 1 Äquivalent Natriumhydrid verwendet wird. Die bei diesen Umsetzungen erzielten Ausbeuten von nur 9 bzw. 25% d. Th. sind jedoch insbesondere für großtechnische Anwendungen völlig unzureichend.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die Ausbeuten bei derartigen Reaktionen erheblich steigern kann, wenn man die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt c) in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen als Lösungsmittel in Gegenwart von 0,2 bis 0,4 Äquivalenten einer Base ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalimetallhydride oder der Gruppe der Alkalimetallalkoholate bei einer Temperatur von -5°C bis +40°C durchführt.
Bevorzugte Basen im Reaktionsschritt c) sind Kalium-tert.Butylat, Natrium­ tert.Butylat, Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumpentylat, Kaliumpentylat und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), ganz besonders bevorzugt sind Kalium­ tert.Butylat und Kalium-tert.Pentylat. Die Base wird besonders bevorzugt in einer Menge von 0,25 bis 0,35, insbesondere 0,3 Äquivalenten in Bezug auf das verwendete Enamin der Formel IV eingesetzt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich ist 0°C bis + 20°C, insbesondere 0°C bis +5°C.
Die Zugabe der Reagenzien kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Base in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen vorlegen, die Verbindung der Formel IV zugeben und anschließend die Verbindung der Formel V eingeben, oder die Verbindung der Formel IV und V als Gemisch vorlegen und anschließend die Base in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen zugeben oder die Base in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen vorlegen und anschließend ein Gemisch aus Verbindung der Formel IV und V zugeben. In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man im Reaktionsschritt c) die Base in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen vor und gibt dann die Verbindung der Formel IV und anschließend die Verbindung der Formel V zu.
Die Enamine der Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel XXIII
H-N-R₁ (XXIII)
umsetzt. Derartige Reaktionen sind beispielsweise in JP 05140060-A beschrieben.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII sind entweder bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel VII, worin m und n 1 bedeuten und Y für C(O)-X₁ steht, nach folgendem Schema hergestellt werden:
T₁ und T₂ stehen für Reagentien zur Einführung einer Abgangsgruppe L₄ bzw.
L₅ (z. B. SOCl₂, COCl₂, (COCl)₂, Ac₂O, (Imidazol-1′-yl)₂CO, Me₂N, oder Cyanursäurechlorid); und L₄ und L₅ bedeuten unabhängig voneinander Halogen (bes.Cl), O-CO-AlkylC1-4 oder Imidazol-1′-yl.
Die einzelnen Reaktionsschritte können z. B. wie folgt durchgeführt werden:
XIV → XVa:
Die Carbonsäure XIV wird in einem inerten Lösungsmittel (LM) bei -20 bis +150°C (bevorzugt 0 bis +100°C) mit einem geeigneten Reagens T₁ in das aktivierte Säurederivat XVa überführt. Als bevorzugtes Säurederivat XV sei das Chlorid (L₄ = Cl) genannt.
XVa → XVIIa:
Die Verbindung der Formel XVa wird in Gegenwart einer Base (s. unten) in einem inerten Lösungsmittel bei -10 bis +150°C, bevorzugt 0 bis +100°C mit einem Säure-Derivat XVI zu XVIIa umgesetzt.
Wenn X₁ Sauerstoff bedeutet, kann die Säure XIV alternativ mit dem Alkohol XVI durch säurekatalysierte Veresterung in einem inerten Lösungsmittel bei -10 bis +150°C zu XVIIa umgesetzt werden. Als Säurekatalysatoren können z. B. H₂SO₄, HCl, H₃PO₄, BF₃OEt₂ verwendet werden. Gegebenenfalls kann gebildetes Reaktionswasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, z. B. durch azeotrope Destillation in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol.
XVIIa → XVIIIa:
Die so erhaltene Verbindung der Formel XVIIa setzt man analog zu den für die Verbindung der Formel XIV beschriebenen Methode mittels T₂ in einem inerten Lösungsmittel (wie Toluol, Xylol, Essigsäureethylester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform, Ethylenchlorid, 1,1,1-Trichlorethan, Dichlormethan, bei einer Temperatur von -20 bis +150°C, bevorzugt 0 bis +100°C, zu XVIIIa um.
XVIIIa → VIIb:
Durch Acylierung mit der Verbindung der Formel XVIIIa wird HXR₂ (XIX) schließlich in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +150°C (bevorzugt 0° bis +60°C) in das Säurederivat der Formel VIIb umgesetzt. Falls erwünscht kann ein Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin zugegeben werden. Anstelle eines Lösungsmittels kann auch die verwendete organische Base, z. B. Pyridin oder Chinolin im Überschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Alternativ kann das aktivierte Säurederivat XVa in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel (LM) bei einer Temperatur von -20 bis +150°C, bevorzugt 0° bis +60°C, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin, mit einem Zwischenprodukt XX direkt zu VIIb umgesetzt werden.
Zwischenprodukte der Formel XX sind zum Teil aus US-A-5,183,492 bekannt oder lassen sich nach analogen Methoden herstellen.
Die Zwischenprodukte der Formel VII, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; n₁ 0; und X3 Schwefel ist (Edukte, die zu den 5-Amino-2(3H)-benzthiazolonen der Formel VIc in Tabelle 19 führen), sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in US-A-4 888 428 beschrieben, hergestellt werden.
Die entsprechenden Amine der Formel VIc sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in US-A-4 888428 beschrieben, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel VII, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; n₁ 0; und X₃ Sauerstoff ist (Edukte, die zu den 5-Amino-2(3H)-benzoxazolonen der Formel VIc in Tabelle 19 führen), sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in EP-A-0 415 642 beschrieben, hergestellt werden.
Die entsprechenden Amine der Formel VIc sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in EP-A-0 415 642 beschrieben, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel VII, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden; n₁ 1; und X₃ Sauerstoff oder Schwefel ist (Edukte, die zu den 6-Amino-3(4H)-benzoxa- bzw. -thiazinen der Formel VId in Tabelle 24 führen), sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in EP-A-0 170 191 oder EP-A-0 349 876 beschrieben, hergestellt werden.
Die entsprechenden Amine der Formel VId sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie z. B. in EP-A-0 170 191 oder EP-A-0 349 876 beschrieben, hergestellt werden.
Basen
Als Basen kommen z. B. Alkali und Erdalkalicarbonate (NaHCO₃, K₂CO₃) oder Erdalkalioxide wie CaO, oder tertiäre Amine wie Trialkylamine (NEt₃), Pyridinbasen wie Pyridin, Collidin oder Chinolin in Frage.
Falls erwünscht, können die Reaktionen unter Phasen-Transfer-katalytischen Bedingungen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I können z. B. als Wirkstoff in herbiziden Mitteln zur Bekämpfung von Unkräutern und Gräsern in Nutzpflanzenkulturen eingesetzt werden.
Herstellungsbeispiele Beispiel A1: Imprägnierung von Aktivkohle mit Ammoniumvanadat
In einem Rührgefäß legt man 300 mg Ammoniumvanadat mit 600 ml deionisiertem Wasser vor. Danach gibt man 20 g Aktivkohle hinzu und rührt 30 Minuten. Anschließend filtriert man die imprägnierte Aktivkohle ab und wäscht diese portionsweise mit 600 ml deionisiertem Wasser nach. Zum Schluß trocknet man die vanadiumhaltige Kohle im Vakuum- Trockenschrank bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 18,8 g modifizierte Kohle mit einem Vanadiumgehalt von 13,6 mg/g.
Beispiele B: Hydrierungen
Beispiel B1: Herstellung von 5-Amino-2-chlor-benzoesäure-1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethyl­ ester
In einem Rührautoklaven versetzt man eine Lösung von 16,1 g 2-(2-Chlor-5- nitrobenzoyloxy)-2-methyl-propionsäure-allylester und 100 ml Toluol mit 0,9 g einer nach Beispiel A1 hergestellten mit vanadiumhaltigen Aktivkohle. In einem separaten Glasgefäß legt man 82 mg Pt-Kohle-Katalysator mit 50 mg Hypophosphoriger Säure (50%) und 2 ml deionisiertem Wasser vor und rührt 10 Minuten. Die Katalysatorsuspension spült man anschließend mit 4 ml deionisiertem Wasser in den Autoklaven und hydriert 2 Stunden bei einer Temperatur von 100°C und einem Wasserstoffdruck von 20 bar. Nach Abkühlen und Inertisieren des Rührautoklaven mit Stickstoff wird der Katalysator abfiltriert und mit 20 ml Toluol gewaschen. Nach destillativer Aufarbeitung erhält man 14 g 5-Amino-2-chlor­ benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester mit einem Gehalt nach HPLC von 98,9% (Ausbeute 94,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz) 1,62 ppm (s, 6H); 3,65 ppm (s, 2H); 4,6 ppm (d,2 H); 5,2 ppm (q, 2 H); 5,85 ppm (m, 1 H); 6,65 ppm (m, 1 H); 7,0 ppm (m, 1 H); 7,1 ppm (m, 1 H).
Auf analoge Weise können die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel VIa hergestellt werden.
In den folgenden Tabellen 1 bis 10 bedeutet Y₃ die Gruppe X₁-Q-C(O)-X-R₂ oder -X-R₂, wobei X₁, Q, X und R₂ wie unter Formel I definiert sind.
Tabelle 1
Verbindungen der Formel VIa
Beispiel H2: Herstellung von 5-Isocyanato-2-chlor-benzoesäure 1- allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester
Bei einer Temperatur von 50°C leitet man 20 g Phosgen in 400 g Toluol ein. Anschließend dosiert man eine Lösung von 150 g 5-Amino-2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester und 200 g Toluol innerhalb von einer Stunde zu und leitet gleichzeitig dazu 80 g Phosgen ein. Nach dem Ende der Zugabe hält man die Temperatur für eine Stunde auf 50°C und heizt dann zur Entfernung von überschüssigem Phosgen und Salzsäure das Reaktionsgemisch zum Rückfluß auf eine Temperatur von 115 bis 120°C auf. Die anfallende toluolische Isocyanatlösung kann nach Bedarf konzentriert werden. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum bei einem Druck von 20-200 mbar und einer Temperatur von 65°C bis 90°C vollständig abdestilliert. Man erhält 5-Isocyanato- 2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester als Rohprodukt in einer Ausbeute von 98% d. Th.
Beispiel H3: Herstellung von 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4- trifluormethyl-1-(2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl­ ethylester
In 30 g wasserfreiem (Wassergehalt <0,01%) Dimethylformamid suspendiert man 0,347 g (Gehalt: 97%, 0,003 mol) Kalium-tert.Butylat und erwärmt auf eine Temperatur von 40°C. Anschließend gibt man bei einer Temperatur von 40 bis 45°C 1,97 g (Gehalt: 99,5%, 0,01 mol) 3-Methylamino-4,4,4-trifluorbut-2-ensäureethylester zu und hält diese Temperatur für weitere 30 Minuten, wobei eine rot-braune Lösung entsteht. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von 0°C dosiert man innerhalb von 30 Minuten 3,51 g (Gehalt: 97%, 0,0105 mol) 5-Isocyanato-2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1- methyl-ethylester zu wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Die entstandene dunkelbraune Lösung wird nach Entfernen des Kühlbades noch 30 Minuten lang gerührt und der ph-Wert der nunmehr dunkelroten Lösung mit 2,7 g 1 M HCl auf pH 7 gestellt (der Gehalt an 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1- (2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester in dieser Lösung beträgt 11%, was einer Ausbeute von 89% entspricht). Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand (5,6 g) in 12 g Isopropylalkohol umkristallisiert (die anorganischen Salze werden durch eine Heißfiltration entfernt). Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank (60°C/12 h) erhält man 4,10 g (86,3% d. Th.) 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1-(2H)pyr-imidinyl)- benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester mit einem Gehalt von 99%.
Beispiel H4: Herstellung von 2-Chlor-5-(3,8-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1- (2H)-pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester
In 20 g wasserfreiem (Wassergehalt < 0,01%) Dimethylformamid suspendiert man 0,347 g (Gehalt: 97%, 0,003 mol) Kalium-tert.Butylat und erwärmt auf eine Temperatur von 40°C. Anschließend gibt man bei einer Temperatur von 40 bis 45°C 1,97 g (Gehalt: 99,5%, 0,01 mol) 3-Methylamino-4,4,4-trifluorbut-2-ensäureethylester zu und hält diese Temperatur für weitere 30 Minuten, wobei eine rot-braune Lösung entsteht. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von 0°C dosiert man innerhalb von 30 Minuten 3,51 g (Gehalt: 97%, 0,0105 mol) 5-Isocyanato-2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1- methyl-ethylester zu wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Die entstandene dunkelbraune Lösung wird nach Entfernen des Kühlbades noch 30 Minuten lang gerührt und der ph-Wert der nunmehr dunkelroten Lösung mit 2,7 g 1 M HCl auf pH 7 gestellt (der Gehalt an 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1- (2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester in dieser Lösung beträgt 13,1%, was einer Ausbeute von 79% entspricht). Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand (5,4 g) in 12 g Isopropylalkohol umkristallisiert (die anorganischen Salze werden durch eine Heißfiltration entfernt). Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank (60°C/12 h) erhält man 3,68 g (77,5% d. Th.) 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1-(2H)pyr-imidinyl)- benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester mit einem Gehalt von 98,6%.
Beispiel H5: Herstellung von 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1- (2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester
In ein Gemisch aus 1,97 g (Gehalt: 99,5%, 0,01 mol) 3-Methylamino-4,4,4-trifluorbut-2- ensäureethylester und 3,51 g (Gehalt: 97%, 0,0105 mol) 5-Isocyanato-2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 5°C eine Suspension aus 20 g trockenem (Wassergehalt < 0,01%) Dimethylformamid und 0,347 g (Gehalt: 97%, 0,003 mol) Kalium-tert.Butylat in der Weise hinzu, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 5°C nicht übersteigt. Der ph-Wert der entstandenen dunkelroten Lösung wird mit 2,6 g 1 M HCl auf pH 7 gestellt (der Gehalt an 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6- dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1-(2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl­ ethylester in dieser Lösung beträgt 11,2%, was einer Ausbeute von 61,4% entspricht). Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand (5,5 g) in 10 g Isopropylalkohol umkristallisiert (die anorganischen Salze werden durch eine Heißfiltration entfernt). Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank (60°C/ 12 h) erhält man 2,75 g (58,1% d. Th.) 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4- trifluormethyl-1-(2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester mit einem Gehalt von 98,2%.
Beispiel H6: Herstellung von 2-Chlor-5-(3.6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1- (2H)pyrimidinyl)-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester
Zu einer Suspension aus 20 g trockenem (Wassergehalt < 0,01%) Dimethylformamid und 0,347 g (Gehalt: 97%, 0,003 mol) Kalium-tert.Butylat gibt man eine Mischung aus 1,97 g (Gehalt: 99,5%, 0,01 mol) 3-Methylamino-4,4,4-trifluorbut-2-ensäureethylester und 3,51 g (Gehalt: 97%, 0,0105 mol) 5-Isocyanato-2-chlor-benzoesäure 1-allyloxycarbonyl-1-methyl­ ethylester in der Weise hinzu, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Der ph-Wert der entstandenen dunkelroten Lösung wird mit 2,8 g 1 M HCl auf pH 7 gestellt (der Gehalt an 2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1-(2H)pyr-imidinyl)-benzoesäure 1- allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester in dieser Lösung beträgt 10,8%, was einer Ausbeute von 59,2% entspricht). Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand (5,5 g) in 10 g Isopropylalkohol umkristallisiert (die anorganischen Salze werden durch eine Heißfiltration entfernt). Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank (60°C/12 h) erhält man 2,75 g (58,1% d. Th.) 2-Chlor-5-(3,6- dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1-(2H)pyrimidinyl)-benzo-esäure 1- allyloxycarbonyl-1-methyl-ethylester mit einem Gehalt von 98,6%.
Auf analoge Weise können die in der folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
Tabelle 2
Verbindungen der Formel Ia
Tabelle 3
Verbindungen der Formel Ib
Tabelle 4
Verbindungen der Formel VIIa
Tabelle 5
Verbindungen der Formel XVII
Tabelle 6
Verbindungen der Formel XVIII
In den folgenden Tabellen 7 bis 9 bedeutet Y₀₃ die Gruppe -Y-Q-C(O)-X-R₂ oder -X-R₂, wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder NR₆ bedeutet; und Q, X, R₂ und R₆ wie unter Formel I definiert sind.
Tabelle 7
Verbindungen der Formel VIb
Tabelle 8: Verbindungen der Formel Ic
Die zur Herstellung der in Tabelle 8 genannten Uracil-Derivate der Formel Ic benötigten Nitroverbindungen der Formel VIId
worin R₂, R₃, R₄, X, Y, Q, m und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden entweder
a) durch Alkylierung entsprechend substituierter Nitrophenole (Y Sauerstoff), Nitrothiophenole (Y Schwefel) oder Nitroaniline (YNR₆) der Formel VIIc
worin R₃, R₄ und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der Verbindung der Formel XXI
L₄-Qm-[C(O)]n-X-R₂ (XXI),
worin R₂, X, Q, m und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und L₄ eine Abgangsgruppe ist, oder entsprechend substituierter Nitrobenzoylderivate der Formel VIIe
worin R₃, R₄ und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der Verbindung der Formel XXII
R₂-L₄ (XXII),
worin R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und L₄ eine Abgangsgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie chlorierte Alkane z. B. Dichlormethan oder Chloroform, Ketone z. B. Aceton, Nitrile z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid erhalten werden, wobei die Reaktionstemperaturen bei -10°C bis 150°C, vorzugsweise 0° bis 100°C liegen; als Alkylierungsmittel der Formeln XXI und XXII können z. B. entsprechende Halogenide oder Sulfonyloxy-substituierte Reagenzien wie z. B. Tosylate oder Mesylate gegebenenfalls unter Zusatz von Kronenethern oder Phasentransferkatalysatoren eingesetzt werden, oder
b) die Alkylierung kann analog zu Org. React. 42, 335 (1992), Editor D.L. Hughes, aus den entsprechenden Nitrophenolen oder -thiophenolen der Formel VIIc
worin R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Thiol der Formel XX
R₂-XH (XX),
worin R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel ist, in Gegenwart eines Trialkylphosphins wie z. B. Tributylphosphin oder Triphenylphosphin, sowie eines geeigneten Azodicarbonsäuredialkylesters wie z. B. Azodicarbonsäurediethylester oder eines Azodicarbonsäurediamids wie z. B. Azodicarbonsäuredimorpholid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -20° bis 140°C oder durch Veresterung der Nitrobenzoylderivate der Formel VIIe
worin R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem Alkohol oder Thiol der Formel XX
R₂-XH (XX),
worin R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel ist, erhalten werden.
Die Reaktionspartner und Reagenzien können äquimolar oder im Überschuß (1 bis 5 Äquivalente) eingesetzt werden.
Tabelle 9
Verbindungen der Formel VIIf
Tabelle 10
Verbindungen der Formel VIc
Tabelle 11
Verbindungen der Formel Id
Tabelle 12
Verbindungen der Formel VId
Tabelle 13
Verbindungen der Formel Ie

Claims (50)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin
R die Gruppe -(Y-Q)m-[C(O)]n-X-R₂ bedeutet;
R₁ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder C₃-C₄-Alkinyl;
R₂ C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₈-Bicycloalkenyl oder C₃- C₆-Halogenalkenyl;
R₃ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl, C₁-C₃- Halogenalkoxy, Cyano oder Hydroxy ist; oder
R₃ und R zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden;
R₄ Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
Y Sauerstoff, Schwefel, N-R₆ oder C(O)-X₁;
X Sauerstoff, Schwefel oder N-R₇;
X₁ Sauerstoff, Schwefel oder N-R₈;
R₆, R₇ und R₈ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆- Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl;
m 0 oder 1;
n 0 oder 1;
Q eine C₁-C₁₀-Alkylengruppe, deren Kohlenstoffatome einen 1,1- oder 1,2-verknüpften C₃-C₈-Cycloalkylring bilden können;
n₁ 0 oder 1;
X₃ Sauerstoff oder Schwefel; und
R₁₇ C₃-C₆-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß m für 0 steht wenn n 0 bedeutet,
durch Reduktion
a) einer Verbindung der Formel VII worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der Formel VI worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
b) Umsetzung dieser Verbindung mit Phosgen oder Diphosgen zum Isocyanat der Formel worin R, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
c) Umsetzung dieser Verbindung mit einem Enamin der Formel IV worin R₁ und R₅ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₁₆ C₁-C₆-Alkyl bedeutet zur Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt a) als Katalysator Rhodium, Ruthenium, Platin-, Iridium- oder Palladiumkatalysatoren, welche mit einer anorganischen oder organischen Phosphorverbindung der Oxidationsstufe kleiner als 5 modifiziert sind, verwendet und den Verfahrensschritt c) in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen als Lösungsmittel und in Gegenwart von 0,2 bis 0,4 Äquivalenten an Base ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalimetallhydride und der Gruppe der Alkalimetallalkoholate bei einer Temperatur von -5°C bis +40°C durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ für C₁-C₄-Halogenalkyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ für Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Trichlormethyl oder Pentafluorethyl steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden, n₁ 0 und X₃ Schwefel bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden, n₁ 1 und X₃ Sauerstoff bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden und R₁₇ Allyl, Methallyl, Propargyl oder 1-Methylpropargyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R₃ zusammen die Gruppe -N(R₁₇)-C(O)-(CH₂)n1-X₃- bilden, R₁ Methyl, R₄ Wasserstoff oder Fluor und R₅ C₁-C₄-Halogenalkyl ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R₅ Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluorchlormethyl, Difluormethyl oder Pentafluorethyl ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₄ für Wasserstoff oder Fluor steht.
10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ für Halogen steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für C₁-C₄-Alkyl steht.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Methyl, R₃ Chlor, R₄ Wasserstoff oder Fluor, und R₅ Trifluormethyl bedeutet.
13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin m und n für 1 steht.
14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Q für steht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin Q für steht.
16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y für C(O)X₁, n für 1 und X₁ und X für Sauerstoff stehen.
17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X-R₂ C₃-C₆-Alkenyloxy bedeutet.
18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Cyano-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- benzoesäure-1-methylallylester;
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-1-methylallylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyri-midinyl)-4- fluorbenzallylamid;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- thiobenzoesäureallylamid;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-allylaminocarbonyl-1-methyl)-ethylester;
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-allylaminocarbonyl-1-methyl)-methylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyri-midinyl)- benzoesäure-(1-allyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trichlormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)- benzoesäure-(1-allyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester;
2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)-pyr-imidinyl)-4- fluorbenzoesäure-(1-allyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester; und
<S<2-Chlor-5-(3,6-dihydro-2,6-dioxo-3-methyl-4-trifluormethyl-1(2H)--pyrimidinyl)- benzoesäure-(1-methylallyloxycarbonyl-1-methyl)-ethylester.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt a) als Edelmetallkatalysator Platin oder Palladium einsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Platin einsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Edelmetallkata­ lysator in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.%, bezogen auf die eingesetzte aromatische Nitroverbindung einsetzt.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der zur Modifizierung eingesetzte Edelmetallkatalysator in metallischer oder oxidierter Form auf einem Träger aufgebracht ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Aktivkohle, Siliziumdioxid in Form von Kieselsäure, Kieselgel, Aluminiumoxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Titanoxid, Magnesiumoxid, Eisenoxid, Bleioxid, Bleisulfat oder Bleicarbonat ist.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Edelmetallkatalysator 1 bis 10 Gew.% Platin enthält.
25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierenden Phosphorverbindungen ausgewählt werden aus der Gruppe Phosphine P(Ra)3-p(H)p, Phosphinige Säuren HO-P(H)q(Ra)2-q, Phosphinoxide O=P(Ra)3-p(H)n, Hypophosphonige Säuren Hypophosphorige Säuren O=P(OH)(H)q(Ra)2-q und Phosphorige Säuren O=P(OH)₂H oder O=P(OH)₂Ra, worin Ra lineares oder verzweigtes C₁- C₁₂-Alkyl, C₆-C₁₆ Aryl oder C₄-C₁₆ Heteroaryl bedeutet, q 0, 1 oder 2 und p 0, 1, 2 oder 3 ist.
26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als modifizierende Phosphorverbindung Diphenylphosphin, Triphenylphosphin, Phosphinige Säure, deren Salze, Amide und Ester, Diphenylphosphinsäure, Diphenylphosphit, Phosphinoxide, Phosphorige Säure, deren Salze oder Ester oder Hypophosphorige Säure, deren Salze oder Ester verwendet.
27. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als modifizierende Phosphorverbindung Phosphorige Säure, deren Salze oder Ester sowie Hypophosphorige Säure und deren Salze oder Ester verwendet.
28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Modifikation des Edelmetallkatalysators mit der Phosphorverbindung in situ vor der Hydrierung erfolgt.
29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Edelmetallkatalysator zu der modifizierenden Phosphorverbindung 1 zu 0,1 bis 1 zu 1000 Gewichtsteile beträgt.
30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Co-Katalysator Übergangsmetallionen aus der Gruppe Fe2+, Fe3+, Ru3+, Mn2+, Mn3+, Co2+, Co3+ oder eine Vanadiumverbindung in denen das Vanadium die Oxidationsstufe 0, II, III, IV oder V aufweist, zusetzt.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man als Co-Katalysator eine Vanadiumverbindung in denen das Vanadium die Oxidationsstufe 0, II, III, IV oder V aufweist, zusetzt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Vanadiumverbindung in katalytischen Mengen im Reaktionsmedium gelöst oder dispergiert ist.
33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Vanadiumverbindung zunächst auf ein geeignetes Trägermaterial aufgebracht wird und in dieser Form im Reaktionsmedium dispergiert wird.
34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Vanadiumverbindungen ausgewählt werden aus der Gruppe Vanadium(III)acetylacetonat, Vanadium(IV)acetylaceto­ nat, V₂O₅, VOCl₃, VCl₆⁻, [VO(SCN)₄]2-, VOSO₄, NH₄VO₃, LiVO₃, NaVO₃, KVO₃, VCl₃, VCl₂ oder den entsprechenden Halogeniden mit F oder Br.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ammonium, Li-, Na- oder K-Vanadate oder ein Hydrat dieser Vanadate einsetzt.
36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vanadiumverbin­ dungen in einer Menge von 1-2000 ppm, bezogen auf die zu hydrierende aromatische Nitroverbindung einsetzt.
37. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Vanadiumverbindung zu Edelmetallkatalysator 1 zu 1 bis 1 zu 10000 beträgt.
38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bei einem Druck von 1 bis 100 bar durchgeführt wird.
39. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Durchführung von Verfahrensschritt a) 0 bis +160°C beträgt.
40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die zu hydrierende Verbindung bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, die Hydrierung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
41. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt c) als Basen Kalium-tert.Butylat, Natrium-tert.Butylat, Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumpentylat, Kaliumpentylat oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU) verwendet.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man Kaliumtert.­ butylat oder Kalium-tert.Pentylat verwendet.
43. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt c) die Base in einer Menge von 0,25 bis 0,35 Äquivalenten in Bezug auf das verwendete Enamin der Formel IV einsetzt.
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt c) die Base in einer Menge von 0,3 Äquivalenten einsetzt.
45. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt c) bei einer Temperatur von 0°C bis +20°C durchführt.
46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0°C bis +5°C durchführt.
47. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt c) in der Weise durchführt, indem man die Base in reinem Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Methyl-tert.-butylether, Dimethylacetamid oder Toluol, oder deren Mischungen vorlegt und dann die Verbindung der Formel IV und anschließend die Verbindung der Formel V zugibt.
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