KR20060090803A - 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는무정형 라파마이신 42-에스테르 및 이를 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는무정형 라파마이신 42-에스테르 및 이를 함유하는약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060090803A KR20060090803A KR1020067004527A KR20067004527A KR20060090803A KR 20060090803 A KR20060090803 A KR 20060090803A KR 1020067004527 A KR1020067004527 A KR 1020067004527A KR 20067004527 A KR20067004527 A KR 20067004527A KR 20060090803 A KR20060090803 A KR 20060090803A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ester
- hydroxy
- hydroxymethyl
- methylpropionic acid
- rapamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 314
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 314
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 314
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 276
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 53
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 43
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 31
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 10
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C(C)(C)C)S2 AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 229930191892 Formycin Natural products 0.000 description 1
- KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N Formycin A Natural products N1N=C2C(N)=NC=NC2=C1C1OC(CO)C(O)C1O KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENXJNLJEDMNTE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.NCCN IENXJNLJEDMNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N formycin Chemical compound N1=N[C]2C(N)=NC=NC2=C1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033357 isopropyl laurate Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제공한다. 본 발명은 또한 무정형의 제조방법 및 당해 무정형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산, 무정형 라파마이신 42-에스테르, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 고형 종양, 과증식성 혈관 질환.
Description
본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 신규한 가용성 형태의 라파마이신 42-에스테르에 관한 것이다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산(CCI-779)을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르는 용해도가 불량하여, 생리학적으로 허용되는 용매에서 고체 결정형, 전형적으로 정제를 포함하는 경구용 고체 투여형의 용해를 느리게 만든다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 용해 및 흡수는 공침전 기술, 분무 건조, 나노입자의 사용 및 습식 과립화 방법을 사용하여 담체 시스템과의 고체 분산액의 형태로 개량시키는 것으로 보고되어 왔다. 그러나, 당해 기술은 라파마이신이 결정형 또는 무정형 형태일 수 있으며, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 이전에 제조, 분리 및/또는 확인된 바가 전혀 없다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르는 치료학적으로 활성인 화합물이기 때문에, 개선된 용해도, 분해율 및 생이용가능성을 갖는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 수득하는 것이 매우 바람직하다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제공한다. 무정형은 결정형에 비하여 용해도가 증가되며, 이에 따라 약제학적 조성물에서의 사용을 포함하는 각종 용도에 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명의 기타 측면 및 이점은 이의 바람직한 양태의 다음 상세한 설명에서 추가로 기술된다.
도 1A 내지 도 1D는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 및 무정형 볼 밀 분쇄된(ball mill ground) 라파마이신 42-에스테르의 X선 회절(XRD) 패턴이다. 도 1A는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴이다. 도 1B 내지 1D는 20분, 40분 및 60분 동안 분쇄한 후에 수득한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 볼 밀 분쇄된 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴이다.
도 2는 0.4% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 용액 중의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 및 결정성 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 정제의 분해율을 비교하는 그래프이다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 정제는 정사각형으로 나타내며, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르는 삼각형으로 나타낸다.
도 3A 및 도 3B는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴이다. 도 3A는 증발에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴이다. 도 3B는 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드 록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴이다.
도 4는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도이다.
도 5는 증발시킴으로써 제조한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도이다.
도 6은 침전시킴으로써 제조한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도이다.
도 7은 60분 동안의 볼 밀 분쇄에 의해 제조한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도이다.
본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제공한다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), X선 회절법(XRD) 및 시차 주사 열량계(DSC)로 분리되고 확인된다.
본 발명의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 단점들을 극복한다.
다음은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법의 추가 이점을 제공할 것이다.
I. 정의
용어 "용해 용매"는 고체를 용해시킬 수 있는 용매를 설명한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용해 용매는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 또는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 및 결정형 라파마이신 42-에스테르의 혼합물을 용해시킬 수 있는 특정한 용매를 포함한다.
용어 "침전"은 고체형 화합물이, 용해된 화합물을 포함하는 용액으로부터 침전되는 방법을 설명하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 침전은 용해 용매 중의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 용액으로부터 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 침전시키는 것을 의미한다.
용어 "침전 용매"는 용액에 용해된 화합물을 침전시킬 수 있는 용매를 기술하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 침전 용매는 용해 용매로부터 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 침전시키는 용매를 기술한다. 침전 용매는 용해된 화합물을 함유하는 용해 용매와 혼화성이 있는 용매를 포함할 수 있다. 또한, 침전 용매는 용해된 화합물을 함유하는 용해 용매와 비혼화성인 용매를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 침전 용매는 물이다. 또 다른 측면에서, 침전 용매는 알칸이다. 적합한 알칸의 한 가지 예는 n-헵탄이다. 그러나, 기타의 적합한 알칸 또는 상기한 개개의 침전 용매들 중의 어느 하나의 혼합물을 선택할 수 있다.
용어 "증발"은 고체 형태의 화합물이 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써 형성되는 방법을 기술하는 것을 의미한다.
용어 "분쇄"는 고체형의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 분쇄하는 방법을 기술하는 것을 의미하며 문헌[참조: R. W. Lee et al., Particle Size Reduction in "Water Insoluble Drug Formulation", Rong Liu, Ed., Interpharm Press Co., Denver, CO: 473-392 (2000)]에 기재되어 있는 기술을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 분쇄는 특히 분쇄 자(grinding jar)를 포함하는, 당해 기술분야에 공지되어 있는 장치를 사용하여 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르을 수득하기 위한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄하는 방법을 기술한다. 그러나, 분쇄 장치의 형태는 본 발명에서 제한되지 않는다.
용어 "실온"은 약 23 내지 약 25℃의 온도를 기술하는 것을 의미한다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은, 구체적인 실온이 무정형의 형성 동안 이용된 조건 및 환경 조건에 따라 변할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
본원에서 사용한 용어 "안정한"은 연장된 시간 경과에 따라 약 10% 미만으로 분해되는 화합물을 기술하는 것을 의미한다. 한 측면에서, 당해 용어 "안정한"은 약 6% 미만으로 분해되는 화합물을 기술한다. 또 다른 측면에서, 용어 "안정한"은 약 3% 미만으로 분해되는 화합물을 기술한다. 추가의 측면에서, 용어 "안정한"은 약 0.7% 미만으로 분해되는 화합물을 기술한다. 여전히 다른 측면에서, 용어 "안정한"은 약 0.4% 미만으로 분해되는 화합물을 기술한다.
본원에서 사용한 용어 "연장된 기간"은 본 발명의 화합물이 안정한 동안인 적어도 1주 또는 2주의 기간을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 6개월 내지 약 12개월 동안 안정하다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물이 안정한 동안인 기간을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
II. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
한 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법을 제공한다. 전형적으로, 무정형 형태는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르로부터 제조된다. 이러한 방법은 다른 기술 중에서, 특히 증발, 침전, 및 분쇄를 포함한다. 그러나, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제조하기 위해 사용된 특별한 방법은 본 발명을 제한하지 않는다.
(A) 증발
본 발명에 따라, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르 및 용해 용매를 함유하는 용액으로부터 용해 용매를 증발시켜 제조할 수 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르를 용해 용매와 배합하여, 용해된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 용액을 형성시킨다. 용해 용매는 통상적으로 알콜 또는 에테르이며 탈수되거나 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 알콜은 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 하나의 특히 적합한 측면에서, 용해 용매는 에탄올이다. 또 다른 특히 바람직한 측면에서, 용해 용매는 디에틸 에테르이다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 분해를 방지하는 화합물과 같은 기타 성분을 임의로 용해 용매 및 결정형 형태를 함유하는 용액에 증발전에 가한다. 예를 들어, 항산화제 및 안정화제를 용해 용매 및 결정형을 함유하는 용액에 첨가할 수 있다. 한 측면에서, 용액에 가할 수 있는 항산화제는 다른 것들 중에서 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 또 다른 측면에서, 용액에 첨가할 수 있는 안정화제는 에틸렌디아민 아세트산, 아스코르빌 팔미테이트 및 비타민 E를 포함한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 임의의 기타 성분들을 용해 용매에 첨가한 후, 용액을 적어도 약 1분 동안 혼합한다. 통상적으로, 당해 용액을 약 1분 내지 약 2시간 동안 혼합한다. 당해 기술분야의 숙련가는 사용한 혼합 유형 및 용해 용매와 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 혼합하는데 요구되는 기간을 용이하게 결정할 수 있다.
용해 용매를 무정형 또는 결정형의 분해를 촉진하지 않는 온도 이하에서 용액으로부터 증발시킨다. 당해 기술분야의 숙련가는 용해 용매의 특성을 기준으로 하여 증발에 필요한 온도를 측정할 수 있다. 한 측면에서, 용해 용매는 적어도 약 20℃의 온도에서 증발된다. 추가의 측면에서, 용해 용매는 약 25 내지 약 50℃의 온도에서 증발된다. 또 다른 측면에서, 용해 용매는 약 25 내지 약 30℃의 온도에서 증발된다.
진공을 이용하여 용해 용매의 증발을 촉진시킬 수도 있다. 약 1atm 미만의 압력을 갖는 진공을 본 발명에서 이용하여 용해 용매를 증발시킨다. 또한, 용해 용매를 약 1atm의 대기 압력에서 용액으로부터 증발시킨다. 한 측면에서, 증발은 약 1atm 미만의 압력을 사용하여 수행한다. 또 다른 측면에서, 증발은 회전증발기를 사용하여 수득한 압력을 사용하여 수행하며, 약 0.02atm의 진공을 포함한다.
짧거나 보다 긴 기간 동안 진공을 유지시킴으로써 트랩핑되거나 잔류하는 용해 용매 또는 물을 포함하는 원치 않은 휘발성 화합물을 제거한다. 당해 기술분야의 숙련가는 트랩핑되거나 잔류하는 용해 용매 또는 물을 증발시키는데 필요한 기간을 용이하게 결정할 수 있다. 한 측면에서, 진공은 8시간 이상 동안 유지한다. 또 다른 측면에서, 진공은 약 8시간 내지 약 7일 동안 유지한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 알콜을 함유하는 액체 샘플로부터 알콜을 증발시켜 형성시킨다.
(B) 침전
또 다른 측면에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 침전시켜 수득한다. 상세하게는, 무정형 형태는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 용해 용매를 함유하는 용액에 침전 용매를 가함으로써 침전시킨다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 용해 용매속에 용해시킨다. 한 측면에서, 용해 용매는 알콜 또는 에테르이다. 추가의 측면에서, 용해 용매는 알콜이다. 이러한 알콜은 탈수 알콜일 수 있거나 물을 함유할 수 있다. 적합한 알콜은 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올을 포함할 수 있다. 하나의 특히 바람직한 측면에서, 용해 용매는 에탄올이다. 또 다른 양태에서, 용해 용매는 에테르일 수 있다. 하나의 특히 바람직한 측면에서, 에테르는 디에틸 에테르이다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 용해 용매에 첨가한 후, 용액을 적어도 약 1분 동안 혼합한다. 통상적으로, 용액은 약 1분 내지 약 2시간 동안의 혼합물이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 사용한 혼합 유형 및 용해 용매와, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 혼합하는데 요구되는 기간을 용이하게 결정할 수 있다.
적합한 기간 후, 침전 용매를 사용하여 용액으로부터 무정형을 침전시킨다. 무정형은 통상적으로 침전 용매 속에서 불용성이거나 침전 동안 이용된 온도에서 용매/침전 용매 혼합물을 용해하는데 있어 불용성이다.
당해 기술분야의 숙련가는, 사용한 특정 온도, 압력 및 용해 용매(들)에 따라 용해 용매로부터 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 침전시키는데 필요한 침전 용매를 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 위에서 나타낸 침전 용매 중 어느 것이라도 본 발명에서 이용할 수 있다.
이로써 무정형은 무정형의 침전을 허용하는 온도 이하에서 샘플로부터 침전된다. 당해 기술분야의 숙련가는 무정형의 침전을 촉진시키는데 요구되는 특정 온도를 결정하고 이용된 특정 용해 용매 및 침전 용매를 고려할 수 있다. 한 측면에서, 침전은 약 50℃ 이하의 온도에서 수행한다. 또 다른 측면에서, 침전은 실온 이하의 온도에서 수행한다. 추가의 측면에서, 침전은 약 5℃의 온도에서 수행한다.
일단 형성되면, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 분리할 수 있으며, 다른 것들 중에서 여과, 침강, 원심분리 및 크로마토그래피를 포함한다. 통상적으로, 여과를 이용하여 침전된 무정형 샘플을 분리한다.
일단 침전되면, 진공을 이용하여 잔류하거나 트랩핑된 용해 용매 또는 물을 포함하는 잔류하거나 트랩핑된 휘발성 화합물을 제거할 수 있다. 약 1atm 미만의 압력을 갖는 진공을 본 발명에서 이용할 수 있다. 바람직하게는, 약 0.2 내지 약 0.8atm의 압력을 이용한다.
짧거나 보다 긴 기간 동안 이러한 압력을 유지시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 어떠한 잔류하거나 트랩핑된 용해 용매 또는 물을 증발시키는데 요구되는 기간을 용이하게 결정할 수 있다. 한 측면에서, 진공은 약 8시간 이상 동안 유지된다. 또 다른 측면에서, 진공은 적어도 약 2일 동안 유지된다. 추가의 측면에서, 진공은 약 2일 내지 약 7일 동안 유지된다.
진공을 실온에서 유지시켜 어떠한 잔류하거나 트랩핑된 용해 용매 또는 물의 제거를 촉진시킬 수 있다. 한 측면에서, 약 실온의 온도가 이용될 수 있다. 또 다른 측면에서, 약 5℃ 내지 약 25℃의 온도가 이용될 수 있다.
따라서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 침전 용매를 사용하여 액체 샘플로부터 무정형을 침전시킴으로써 수득되며, 여기서, 액체 샘플은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 용해 용매를 함유한다.
(C) 분쇄
추가의 측면에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄시켜 수득할 수 있다.
수개의 장치를 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄하는데 이용할 수 있으며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다. 이러한 장치는 다른 것들 중에서 분쇄 자, 볼 밀(ball mill) 및 유동 에너지 밀(fluid energy mill)을 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 분쇄 장치 및 조건을 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 특정 분쇄 장치의 사용은 본 발명에서 제한되지 않는다.
통상적으로, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄 자에 위치시키고 결정형을 분쇄한다. 분쇄 기간은, 이용된 특정 분쇄 자 및 분쇄 자 내에 위치한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 양에 따를 것이다. 이론으로 제한함 없이, 본 발명자들은, 시간 경과에 따라 분쇄가 진행됨에 따라 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 양이 증가됨을 발견하였다. 한 측면에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르는 약 20분 이상 동안 분쇄시킬 수 있다. 또 다른 측면에서, 결정형은 약 40분 이상 동안 분쇄된다. 추가의 측면에서, 결정형은 약 60분 이상 동안 분쇄된다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄시켜 수득할 수 있다.
III. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 확인
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 확인 및 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르로부터 이의 구별은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 달성한다. 상세하게는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르가 증발, 침전 또는 분쇄 후 존재한다는 사실에 대한 증명은 융점, 적외선 분광학(IR), 핵 자기 공명 분광학(NMR), 질량 스펙트럼 분석(MS), 연소 분석, 라만 분광학, 원소 분석 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피를 포함하는 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 무정형 특성은 당해 기술분야의 숙련가가 이용하는 기술을 사용하여 수행할 수도 있으며, 시차 주사 열량계(DSC) 및 X선 회절(XRD)을 포함한다.
(A) 분광학을 사용한 확인
HPLC를 이용하여 위에서 나타낸 증발, 침전 또는 분쇄에 의해 수득한 생성물이 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르인지를 입증할 수 있다. 상세하게는, 무정형 샘플의 HPLC 크로마토그래피는 결정형의 HPLC 크로마토그래피와 실질적으로 유사할 수 있다. 바람직하게는, 무정형의 HPLC 크로마토그래프는 결정형의 HPLC 크로마토그래프와 동일하다.
무정형의 HPLC 크로마토그래프는 또한 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있는 불순물에 상응하는 추가 피크를 함유할 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가는, 불순물의 존재가 무정형의 확인을 방해하지 않는다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
다양한 HPLC 조건을 이용하여 HPLC 크로마토그래프를 수득하고 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정할 수 있으며 본 발명을 제한하지는 않는다. 이러한 HPLC 조건은 다른 것들 중에서 컬럼 온도, 유동 속도, 검출 파장, 컬럼 유형, 컬럼 크기 및 이동상에 있어서의 변화를 포함한다. 한 측면에서, HPLC 조건은 약 45℃의 온도, 약 1.0mL/분의 유동 속도, 약 280nm의 검출 파장 및 3㎛의 ODS 입자를 함유하는 역상 YMC Pack® ODS-AM 컬럼(150mm ×4.6mm)을 포함한다. 각종의 이동상을 본 발명에서 이용하여 무정형의 HPLC 크로마토그래프를 수득할 수도 있다. 한 측면에서, 이동상은 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 배합물을 포함한다. 한 측면에서, 이동 상은 pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 80:52:68의 몰 비로 함유하는 용액을 포함한다. 또 다른 측면에서, 이동상은 pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 20:34:46의 몰 비로 갖는 용액을 포함한다. 위에서 나타낸 이동상의 조합을 이용할 수도 있다.
따라서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 HPLC 크로마토그래프가 수득되고 결정형의 공지된 HPLC 크로마토그래프와 비교한다. 통상적으로, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르는 위에 나타낸 조건을 사용하여 약 21분의 체류 시간을 갖는다.
위에서 나타낸 HPLC 조건을 사용함으로써, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 HPLC 크로마토그래프를 수득하였다. 무정형의 경우 체류 시간은 약 21분이었다. 이후, 무정형의 HPLC 크로마토그래프를 동일한 HPLC 조건을 사용한 결정형의 HPLC와 비교한다. 본 발명에서, 무정형의 체류 시간은 결정형의 경우 약 21분의 체류 시간과 동일하였다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르가 증발, 침전 또는 분쇄 후 존재하는지를 확인한 후, 이의 무정형 특성을 XRD 및 DSC를 이용하여 확인하였다.
(B) X선 회절을 이용한 확인
X선 회절(XRD) 기술을 이용하여 결정형으로부터 무정형을 구별한다. 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이, 결정형 화합물은 가파른 피크를 함유하는 XRD 패턴을 생산한다. 그러나, 무정형 화합물은 일반적으로 광범위하고 불량하게 정의된 피크를 갖는 XRD 패턴을 생산한다. 통상적으로, 분말 XRD 회절 기술을 이용하여 무정형 화합물을 확인한다.
따라서, XRD를 본 발명에서 이용하여 결정형으로부터 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 구별하였다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 분말 XRD 패턴이 본 발명에서 수득되었으나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 이용된다. 도 1A의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 XRD 패턴 및/또는 데이타를 참조한다. 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이, 결정형의 통상적인 분말 XRD 패턴은 약 8°, 약 9°, 약 11°, 약 15°, 약 16°, 약 18°, 약 19°, 및 약 20°에서 변하는 강도를 갖는 몇몇 가파른 피크를 함유한다.
따라서, 본원에 기술된 바와 같이 수득한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 분말 XRD 패턴은, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 X선 결정학 기술을 사용하여 수득된다. 한 측면에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴은 하나의 광범위한 피크 또는 할로(halo)를 포함한다. 또 다른 측면에서, 무정형의 XRD 패턴은 하나의 광범위한 할로를 포함한다. 추가의 측면에서, 무정형의 XRD 패턴은 약 17°의 2θ에서 하나의 광범위한 할로를 함유한다.
기타 피크가 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴에 존재할 수도 있으며 샘플내 불순물에 상응한다. 다른 피크는 통상적으로 샘플중에 여전히 존재하는 소량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 양에 상응한다.
무정형의 확인 이외에, XRD를 사용하여 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 형성을 모니터링한다. 통상적으로, 샘플은 증발, 침전 및 분쇄동안 각종 단계에서 수득되며 이로부터 XRD 패턴이 수득된다. 한 측면에서, 샘플은 분쇄 동안 각종 단계에서 제거되며 이의 XRD 패턴이 수득된다. 또 다른 측면에서, 용해 용매 중의 샘플을 다양한 간격으로 제거하며, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르가 침전되고 이의 XRD 회절 패턴이 수득된다. 추가의 측면에서, 용해 용매 중의 샘플은 다양한 간격으로 제거되며, 용해 용매가 증발되고, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 회절 패턴이 수득되었다.
본 발명자들은, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르가 분쇄됨에 따라 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄한 후 수득한 샘플의 XRD 패턴의 2θ 피크의 시간 경과에 따르는 강도가 감소함을 발견하였다.
(C) 시차 주사 열량계을 사용한 확인
시차 주사 열량계(DSC) 기술을 또한 이용하여 결정형으로부터 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 구별하였다. 당해 기술분야의 숙련가는 DSC 열분석도를 수득하는데 필요한 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 각종 DSC 열분석도는 당해 기술분야의 숙련가에게 이용가능하며, 다른 장치 및 조건들중에서 TA 시차 주사 열량계, 퍼징 가스로서의 무수 질소 가스 및 5℃/분 비의 온도 증가를 포함한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 약 164℃에서의 가파른 용융 흡열로 특정화됨으로써 화합물의 결정 특성을 나타낸다. 결정형의 DSC 열분석도는 약 173℃ 내지 약 178℃에서 흡열을 포함하고 분해 생성물에 상응하는 피크를 포함할 수도 있다.
증발, 침전 및 분쇄에 의한 본 발명에 따라 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 결정형에 대한 XRD 패턴에서 존재하는 약 164℃에서의 흡열 피크가 결여되어 있다. 이러한 피크의 결여는 샘플의 무정형 특성을 입증한다. 증발 및 침전에 의해 제조된 무정형의 DSC 열분석도는 또한 약 43℃, 105℃ 및 176 내지 177℃에서 분해 열분석도를 또한 포함할 수 있다. 이론으로 제한함 없이, 43℃에서의 흡열은 잔류하는 용해 용매, 통상적으로 에탄올 및/또는 물에 상응한다.
침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 또한 약 109℃에서 발열을 포함한다.
분쇄에 의해 제조된 무정형의 DSC 열분석도는 약 52℃, 105℃ 및 173 내지 177℃에서의 흡열 및 약 127℃에서의 발열을 포함할 수 있다. 이론으로 제한함 없이, 본 발명자들은, 176 내지 177℃에서 흡열이 분해 생성물에 상응한다고 결정하였다. 본 발명자들은 또한 분쇄가 진행되면서, 164℃에서의 흡열에 상응하는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 융점이 155℃로 이동한다고 결정하였다.
한 양태에서, X선 회절 피크 패턴이 약 17°인 2θ에서 광범위한 할로를 포함하고, 시차 주사 열량계 열분석도에 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 약 164℃에서의 흡열 피크가 결여되어 있고 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 고성능 액체 크로마토그래피 크로마토그래프 특징을 갖는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 제조할 수 있다.
IV. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 가용성
본 발명에 따라 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 결정형에 비해 몇가지 장점을 갖는다. 한 측면에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 결정형보다 용해도가 더욱 높다.
결정형 또는 무정형에 상관없이 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 고체 라파마이신 42-에스테르를 용해용 용해 용매에 가한다. 한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 위에 나타낸 바와 같이, 증발, 침전 또는 분쇄에 의해 고체로서 수득되며, 임의로 고체 입자의 크기를 추가로 감소시키기 위해 체를 통해 가압한다.
당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있는 바와 같이, 미분화가 고체 입자의 크기를 감소시키거나 미분하는데도 유용하다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 미분화시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 미분화용 장치를 용이하게 선택할 수 있을 것이며 다른 것들 중에서 젯 밀(jet mill)을 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 젯 밀은 다른 것들 중에서 트로스(Tros)TM 분쇄기, 엠씨 플루이드(MC Fluid)® 에너지 밀 및 알핀(Alpine)TM AS 나선 젯 밀을 포함한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도는 결정형과 무정형의 별개 샘플을 용해 용매에 용해시켜 측정할 수 있다. 이들 샘플의 용해도를 이후에 비교할 수 있다. 각종 용매를 이용하여 무정형의 용해도를 측정할 수 있으며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다. 한 양태에서, 용매는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 및 무정형 라파마이신 42-에스테르 중 하나 또는 이들 둘 다를 용해시킨다. 추가의 양태에서, 용매는 물이다. 또 다른 양태에서, 용매는 물과 시트르산을 함유하는 용액이다. 추가의 양태에서, 용매는 물, 시트르산 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 함유하는 용액이다. 또 다른 양태에서, 용매는 0.005M 물 및 pH를 약 4.6으로 조절한 시트르산 용액이다. 추가의 양태에서, 용매는 임의로 pH를 약 4.6으로 조절한 EDTA를 함유하는 시트레이트 완충액이다. 또 다른 양태에서, 용매는 0.2% SLS를 함유하는 시트레이트 완충액이다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도는 용해 용매속에서 결정형의 혼합 기간을 증가시키거나 이를 분쇄시킴으로써 증가시킬 수도 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 용해 용매 속에서 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해를 촉진시키는데 요구되는 기간을 용이하게 이해할 것이다. 한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 약 0.5 시간 이상 동안 용매에 용해시킨다. 또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 약 0.5 시간 내지 약 72시간 동안 용매에 용해시킨다. 추가의 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 약 24 내지 약 48시간 동안 용매에 용해시킨다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 샘플은 하기 상세히 논의되는 바와 같이 정제로 압착시킬 수도 있다. 이를 함유하는 이러한 정제는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 정제보다 용해율이 더욱 크다(도 1). 한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 정제는 결정형을 함유하는 정제보다 약 1.5배 가용성이다.
통상적으로, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 약 5℃ 이하의 온도에서 안정하다.
V. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물은 본 발명에 따라 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 본원에 기술된 조성물은 약제학적 유효량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 사용하여 목적한 전달 경로에 적합한 어떠한 형태로도 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비강내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 질내, 직장내, 설하, 두개내, 경막외, 관내와 같은 경로로, 또는 서방성으로 전달할 수 있다. 바람직하게는, 경로는 경구이다.
본 발명의 경구 용량 정제 조성물을 또한 사용하여 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 에스테르, 카바메이트, 설페이트, 에테르, 옥심, 카보네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 유도체를 함유하는 경구 용량 정제를 제조할 수 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 약제학적 유효량은 특정 화합물(들), 전달 유형, 치료하는 상태의 중증도 및 조성물에 사용한 기타 활성 성분에 따라 변할 수 있다. 투여량 섭생을 조절하여 최적의 치료학적 반응을 제공할 수도 있다. 몇개의 분리된 투여량, 예를 들면, 1일에 2 내지 4회의 분리된 투여량을 전달할 수 있거나, 단일 투여량을 전달할 수 있다. 그러나, 당해 투여량은 치료학적 상황의 위급성으로 나타나는 경우 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 한 양태에서, 전달은 1일, 1주 또는 1개월 기준이다. 또 다른 양태에서, 전달은 1일 전달이다. 그러나, 1일 용량은 주기적 전달을 기준으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는, 제한되지 않고, 본 발명의 조성물과 상용성인 고체 및 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합할 수 있다. 이러한 담체는 기타의 것들 중에서 부형제, 시럽제, 엘릭서제, 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립화제, 붕해제, 완화제, 금속 킬레이트제, pH 조절제, 충전제, 분해제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 금속 킬레이트화제, pH 조절제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 결합제와 조합된다.
부형제는 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 포함할 수 있는 풍미제, 착색제, 보존제 및 보조 항산화제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
결합제는 기타의 것들 중에서 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀루로즈, 카복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 마이크로결정성 셀룰로오즈, 비결정성 셀룰로오즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈(포비돈, PVP), 젤라틴, 아라비아 고무, 아카시아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 슈크로즈와 같은 당, 카올린, 덱스트로즈, 및 락토즈, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 젤라틴, 카제인, 레시틴(포스파티드), 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트린, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알콜 및 젤라틴을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 결합제는 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 젤라틴이다. 또 다른 양태에서, 결합제는 포비돈이다.
윤활제는 기타의 것들 중에서 마그네슘 스테아레이트, 경(right) 무수 규산, 활석, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 또 다른 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
과립화제는 기타의 것들 중에서 이산화규소, 마이크로결정성 셀룰로오즈, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 크로스포비돈 및 폴리플라스돈을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
붕해제 또는 분해제는 기타의 것들 중에서 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 카복시메틸셀룰로오즈, 치환된 하이드록시프로필셀룰로오즈, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분 또는 크로스포비돈을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 분해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
완화제는 스테아릴 알콜, 밍크 오일, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 석유 젤리, 팔미트산, 올레산, 및 미리스틸 미리스테이트를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
계면활성제는 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.
금속 킬레이트화제는 에데트산, 말산 또는 푸마르산을 포함하는 생리학적으로 허용되는 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 금속 킬레이트화제는 에데트산이다.
pH 조절제를 사용하여 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 용액의 pH를 약 4 내지 약 6으로 조절할 수 있다. 한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 용액의 pH를 pH 약 4.6으로 조절한다. pH 조절제는 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산 또는 말산, 및 이들의 염을 포함하는 약리학적으로 허용되는 제제를 포함할 수 있다. 한 양태에서, pH 조절제는 시트르산이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 충전제는 무정형 락토즈, 마이크로결정성 셀룰로오즈, 만니톨, 인산칼슘, 예비젤라틴화 전분 또는 슈크로즈를 포함한다. 한 양태에서, 충전제는 무수 락토즈이다. 또 다른 양태에서, 충전제는 마이크로결정성 셀룰로오즈이다.
한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 조성물은 정제, 캐플렛 또는 캡슐, 마이크로캡슐, 분산성 산제, 과립, 현탁제, 시럽, 엘릭서제 및 에어로졸에 의해 경구적으로 전달된다. 바람직하게는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물이 경구적으로 전달되는 경우, 전달은 정제 및 경질- 또는 액체-충전된 캡슐에 의해 달성된다.
또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 조성물은, 멸균 주사용 용액, 현탁액, 분산액 및 용이한 주사 능력이 존재하는 정도로 유체인 분말 형태로 정맥내, 근육내, 피하, 비경구 및 복막내로 전달할 수 있다. 이러한 주사용 조성물은 제조 및 저장 조건하에 멸균성이고 안정하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용이 없다.
추가의 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물은 통상적인 좌제 형태로 직장으로 전달할 수 있다.
또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물은 통상적인 좌제, 크림, 젤, 환 또는 피복된 자궁내 장치(IUP)의 형태로 질 내로 전달할 수 있다.
여전히 또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 조성물은 에어로졸 형태로 비강내 또는 기관지내로 전달할 수 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 항-거부증 화학요법제를 포함하는 하나 이상의 기타 제제와 동시 투여할 수도 있다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용량 요건은 제공된 증상의 중증도 및 치료되는 특정한 환자에 따라 변할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 양을 용이하게 측정할 수 있을 것이다. 한 양태에서, 약 0.5 내지 약 75mg을 투여한다. 추가의 양태에서, 약 1 내지 약 25mg을 투여한다. 또 다른 양태에서, 특히 또 다른 제제와 배합하여 사용하는 경우, 약 0.5 내지 약 10mg을 투여한다. 여전히 추가의 양태에서, 약 2 내지 약 5mg을 투여한다. 여전히 또 다른 양태에서, 약 5 내지 약 15mg을 투여한다.
치료는 바람직한 효과를 생산하는데 요구되는 것보다 적은 용량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르을 사용하고, 일반적으로 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 최적 투여량 미만으로 개시할 수 있다. 이후에, 용량은, 상황하에 최적 효과가 달성될 때까지 증가시킬 수 있다. 정확한 용량은 치료하는 개개 환자의 경험을 기초로 하여, 투여 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 대부분 바람직하게는 어떠한 유해하거나 유독한 부작용을 유발하지 않고 일반적으로 효과적인 결과를 가져올 농도로 투여한다.
VI. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 투여가능한 조성물의 제조방법
한 측면에서, 본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다. 당해 조성물은 위에서 나타낸 바와 같이 몇가지 상이한 경로에 의해 포유동물 환자에게 투여할 수 있으며, 바람직하게는 고형 또는 액상으로 경구 투여된다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는, 정제, 캅셀제 및 캐플렛을 포함하는 고체형을, 위에서 기술한 하나 이상의 성분들과 무정형을 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있다. 한 양태에서, 당해 조성물의 성분들은 무수 또는 습윤 혼합된다. 다른 양태에서, 성분들은 건식 과립화된다. 추가의 양태에서, 당해 성분들을 액체에 현탁시키거나 용해시켜 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형으로 가한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 액상은, 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 액체에 무정형을 용해시키거나 현탁시켜 형성시킬 수 있다.
한 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 금속 킬레이트화제, pH 조절제, 계면활성제, 충전제, 결합제, 분해제 및 윤활제를 배합하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 금속 킬레이트화제, pH 조절제, 계면활성제, 하나 이상의 충전제의 제1 부분, 분해제의 제1 부분, 하나 이상의 충전제의 제2 부분, 붕해제의 제2 부분 및 윤활제를 합함을 포함한다.
추가의 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 에데트산, 시트르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 무수 락토즈, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 배합함을 포함한다.
또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 에데트산, 시트르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 무수 락토즈의 제1 부분, 포비돈, 크로스카멜로스의 제1 부분, 무수 락토즈의 제2 부분, 크로스카멜로스 나트륨의 제2 부분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합함을 포함한다.
또 다른 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법은, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 금속 킬레이트화제 및 pH 조절제를 배합하는 단계(a), 계면활성제, 하나 이상의 충전제의 제1 부분, 결합제 및 붕해제의 제1 부분을 배합하는 단계(b), 단계(b)의 생성물을 단계(a)의 생성물과 배합하는 단계(c), 하나 이상의 충전제의 제2 부분과 붕해제의 제2 부분을 단계(c)의 생성물과 배합하는 단계(d), 단계(d)의 생성물을 블렌딩하는 단계(e) 및 단계(e)의 생성물과 윤활제를 배합하는 단계(f)를 포함한다. 단계(b)의 생성물은 큰 응괴물을 제거하기 위한 장치, 예를 들면, 체를 임의로 통과시킬 수 있다.
추가의 양태에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법은, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, 에데트산 및 시트르산을 배합하는 단계(a), 나트륨 라우릴 설페이트, 무수 락토즈의 제1 부분, 포비돈 및 크로스카멜로오즈 나트륨의 제1 부분을 배합하는 단계(b), 단계(b)의 생성물을 단계(a)의 생성물과 배합하는 단계(c), 무수 락토즈의 제2 부분과 크로스카멜로스 나트륨의 제2 부분을 단계(c)의 생성물과 배합하는 단계(d), 단계(d)의 생성물을 블렌딩하는 단계(e) 및 단계(e)의 생성물을 마그네슘 스테아레이트와 배합하는 단계(f)를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에서 사용하기 위해 설계된 약제학적 조성물의 키트 또는 패키지를 제공한다. 본 발명의 키트는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 및 위에서 논의한 바와 같이 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 담체를 포함할 수 있다.
VII. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 사용 방법
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는, 결정형이 치료 또는 예방하기 위해 알려져 있는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 각종 상태의 치료 또는 예방에 이용할 수 있다.
따라서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르는 면역억제, 항거부, 항진균, 소염, 항종양 및 항증식 활성을 가질 수 있다.
따라서, 무정형은 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장, 각막, 소장, 피부 동종이식편 및 심장 판막 이종이식을 포함하는 이식 거부를 치료하거나 억제하는데 사용할 수 있다. 무정형은 뇌척수염, 관절염 및 재협착을 포함하는 과증식성 혈관 장애, 죽상동맥경화증 및 심장 염증 질환을 치료하거나 억제하는데 사용할 수도 있다. 성인 T-세포 백혈병/림프종, 이식체 대 숙주 질환, 안구 염증 및 진균 감염을 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 사용하여 치료할 수도 있다. 무정형을 사용하여 육종 및 별아교세포종을 포함하는 암종, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암 및 난소암을 포함하는 고형 종양을 치료하거나 억제할 수도 있다. 폐, 류마치스 관절병, 진성 당뇨병, 중증근육무력증, 및 다발경화증을 포함하는 자가면역 질환을 또한 본 발명에 따라 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 사용하여 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 건선, 피부염, 습진, 지루, 장염 질환, 천식을 포함하는 폐 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 페공기증, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염 및 눈 포도막염을 포함하는 염증 질환을 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 사용하여 치료하거나 억제할 수도 있다.
적절한 용량 섭생을 본원에 제공된 정보를 기초로 하여 용이하게 측정할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 나열하기 위해 제공되며 이의 영역을 제한하지 않는다. 당해 기술분야의 숙련가는, 비록 특정 시약 및 조건이 다음 실시예에 요약되어 있다고 해도, 변형이 이루어 질 수 있으며 이는 본 발명의 취지 및 범위에 포함됨을 인지할 것이다.
실시예 1: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
A. 부틸화된 하이드록시 톨루엔 및 부틸화된 하이드록시 아니솔을 사용하는 증발에 의한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르(0.5g), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)(0.063g) 및 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA)(0.125g)을 탈수 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 알콜을 회전증발기를 사용하여 감압하에 약 25 내지 약 30℃의 고정 온도에서 수욕을 사용하여 증 발시켰다. 증발된 고체 물질(배취 A1)을 진공하에 밤새 유지시켜 잔류 에탄올을 제거하였다.
이후, 무수 물질을 #80 메쉬 체(mesh screen)에 통과시키고 X선 회절(XRD) 및 시차 주사 열량계(DSC)을 사용하여 분석하였다.
B. 증발에 의한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르(0.5g)를 탈수 에탄올(2mL)에 용해시켰다. 이후, 알콜을 회전증발기를 사용하여 환원 온도에서 및 약 25 내지 약 30℃의 고정 온도에서 수욕을 사용하여 증발시켰다. 증발된 물질을 감압하에 밤새 유지시켜 잔류 에탄올을 제거하였다.
건조된 물질(배취 B1)을 #80 메쉬 체에 통과시키고 XRD 및 DSC로 분석하였다.
C. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
다양한 양의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 표 1에 설정된 바와 같이 다양한 양의 에탄올에 용해하였다. 수득한 용액을 실온(배취 C1 내지 C3)에 유지시키거나 실온보다 낮은 온도(배취 C4 및 C5)로 빙 냉수를 사용하여 약 0℃에서 약 40분 동안 냉각시켰다. 물을 각각의 이들 용액에 가하고, 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 감압하에 실온에서 약 2 내지 약 7일 동안 건조시켰다.
D. 분쇄에 의한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 제조방법
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르(1.416g)를 25mL 분쇄 자 및 직경이 12mm인 2개의 스테인레스 스틸 볼(ball)이 있는 Retsch® 혼합기 분쇄기(MM2형)속에서 40회전/분(rpm)의 분쇄 속도로 분쇄시켰다. 분쇄된 샘플을 20분(배취 D1), 40분(배취 D2) 및 60분(배취 D3)에서 XRD 및 DSC 분석을 위해 제거하였다.
실시예 2: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 미분화
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 미분화(15.0g)를 Trost® 분쇄기(제트 분쇄기)를 사용하여 약 40 파운드/인치2(psi)의 질소 투입 압력, 약 1g/분의 공급 속도로 수행하여 미분된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르(10.3g)을 수득하였다.
실시예 3: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 분광계 분석
실시예 1에서 나타낸 바와 같이 증발, 침전 및 분쇄에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 샘플의 HPLC 크로마토그래프를 수득하였다.
HPLC 조건은 약 45℃의 컬럼 온도, 약 1.0mL/분의 유동 속도, 약 280nm의 검출 파장, 3㎛의 입자, pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 80:52:68의 몰 비로 함유하는 제1 이동상 및 pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 20:34:46의 몰 비로 함유하는 제2 이동상을 함유하는 YMC PackTM ODS-AM 컬럼(150mm ×4.6mm)을 포함한다.
무정형 샘플의 HPLC 크로마토그래피를, 위에서 나타낸 동일한 조건을 사용하여 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 샘플의 HPLC 크로마토그래프와 비교하였다. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산 물질을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 경우 체류 시간 약 21분이 관찰되었다.
실시예 4: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 확인
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 및 무정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 XRD 패턴 및 DSC 열분석도를 수득하였다. 필립스(Philips)® Expert BW-3040 시판 X선 회절 장치를 사용하여 본 발명에 따라 XRD 패턴을 수득하였다. 시판되는 시차 주사 열량계를 사용하여 본 발명에 따라 DSC 열분석도를 수득하였다.
A. X선 회절(XRD)
(i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴을 수득하고 약 8°, 약 9°, 약 11°, 약 15°, 약 16°, 약 17°, 약 18° 및 약 20°인 2θ에서의 XRD 패턴에서 특징적인 피크를 나타낸다(도 1A).
(ii) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르
증발 및 침전에 의해 제조한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴은, 동일한 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 특징적인 결정 피크가 무정형에 대한 X선 회절 패턴에서는 존재하지 않음을 나타내었다.
상세하게는, 용매 증발(배취 A1) 또는 침전(배취 C1)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴은, 약 17°인 2θ에서 광범위한 피크를 나타내었다(도 3A 및 도 3B).
또한, 분쇄(배취 D1 내지 D3)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 XRD 패턴은 분쇄 시간이 증가함에 따라 특징적인 결정 피크에 있어서 현저한 감소를 나타내었다(도 1B 내지 1D 및 표 2). 상세하게는, 분쇄 시간이 증가됨에 따라, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르에 상응하는 피크가 사라져서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르가 형성됨을 나타내었다.
B. 시차 주사 열량계(DSC)
(i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 163.98℃에서 가파른 용융 흡열로 특징화되며, 이러한 흡열은, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르의 결정 특성을 나타낸다(도 4). DSC 열분석도는 178.25℃에서 분해 생성물 흡열도 포함한다.
(ii) 증발에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르
에탄올 증발법(배취 B1)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 43.30℃에서 광범위한 흡열을 나타내었다. 이론으로 제한함 없이, 본 발명자들은, 43.30℃에서의 이러한 광범위한 흡열이 잔류 에탄올 및 물에 기인하는 것으로 추론하였다(도 5). DSC 열분석도는 105.18℃에서 작은 흡열도 나타내었다. 173.24℃ 및 176.50℃에서 DSC 열분석도에 있어서의 가능한 분해 생성물 흡열도 관측하였다.
결정형에 대한 163.98℃에서의 특징적인 용융 흡열은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 DSC 열분석도에서는 존재하지 않음으로써, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 존재를 나타낸다.
(iii) 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르
침전(배취 C1)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 약 43.30℃에서 광범위한 흡열을 나타냈으며, 이는 위에 나타낸 바와 같이 잔류 에탄올 및 물(도 6)에 기인하는 것 같았다. DSC 열분석도는 105.18℃에서 작은 흡열도 나타내었다. 173.24℃ 및 176.50℃에서의 DSC 열분석도에서 가능한 분해 생성물 흡열도 관측하였다.
결정형에 대한 163.98℃에서의 특징적인 용융 흡열은 DSC 열분석도에서는 존재하지 않음으로써, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 존재를 나타내었다.
(iv) 분쇄에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르
60분 동안 분쇄(배취 D3)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 DSC 열분석도는 163.98℃ 내지 155.17℃의 결정 흡열의 이동 및 감소된 강도를 나타내었다. 이로써 이러한 이동은 샘플의 결정성에 있어서 실질적인 감소를 나타내었다(도 7).
실시예 5: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도
A. 완충제 속에서의 용해도
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르(배취 C4)의 용해도 및 미분된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 시트르산 용액 속에서의 용해도를 측정하였다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르(배취 C3)(9.1mg) 및 미분된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르(41.0mg)를 함유하는 별개 샘플을 0.001% EDTA를 함유하는 시트르산 10g(0.005M) 용액을 함유하는 신틸레이션 바이알에 가하였다. 용액을 혼합하고 실온 및 약 4.6의 pH에서 유지시켰다. 이후, 바이알을 회전 진탕기상에서 24시간 동안 진탕시켰다.
무정형 및 결정형 용액 샘플(2mL) 둘 다를 선택된 시간 간격(0시간, 0.5시간, 3시간, 5시간 및 24시간)으로 제거하고, 0.2㎛ 여과기를 통해 여과하고 실온에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다(표 1). 샘플의 용해도를 당해 기술분야의 숙련가가 사용하는 기술 및 HPLC 크로마토그래피에서 제공된 데이타를 사용하여 계산하고 표 3에 나타낸다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도는 24시간에 걸쳐 계산하였으며, 25℃에서 약 1.88㎍/mL임이 밝혀졌고, 이는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 경우보다 3배 더 높다. 이의 관점에서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해는 미분된 결정형보다 더욱 빠르다.
B. 계면활성제 용액 속에서의 용해도
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르(배취 C4) 및 미분된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 계면활성제 용액 속에서의 용해도를 측정하였다.
0.2% 나트륨 라우릴 설페이트 및 0.001% 칼슘 EDTA를 함유하는 0.005M 시트르산 용액을 약 4.73의 pH로 조절하였다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르(배취 C4)(60mg) 및 미분된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르(60mg)를 함유하는 별개의 샘플을 시트르산/SLS 용액 10g을 함유하는 신틸레이션 바이알에 가하였다. 이후, 용액을 혼합하고, 실온에서 유지시키며, 약 24 내지 약 48시간 동안 회전 진탕기상에서 진탕시켰다.
무정형 및 결정형 용액 샘플(2mL) 둘 다를 24시간 및 48시간째에 제거하여, 0.2㎛ 여과기를 통해 여과한 다음, 실온에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다(표 4). 이후, 샘플의 용해도를 HPLC 크로마토그래프 및 당해 기술분야의 숙련가에 의해 사용된 기술에서 제공된 데이타를 사용하여 계산하였고 표 4에 제공한다.
24시간에 걸쳐 SLS 계면활성제 용액속에서 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도는 약 25℃에서 약 2.17mg/mL인 것으로 계산되었으며, 이는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르의 용해도보다 약 3.5배 더 높다.
이러한 관점에서, 계면활성제 용액 중 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용해는 또한 미분된 결정형보다 더욱 빠르다.
실시예 6: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 안정성
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 안정성은 정의된 기간에 걸쳐 각종 온도에서 측정하였다.
증발(배취 A1) 및 침전(배취 C4)에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 샘플 약 200mg을 HPLC 유리 바이알에 가하고, 당해 바이알을 킴 와이프스(Kim Wipes)TM 페이퍼(제조원: Fisher Scientific)로 덮고 킴 와이프스TM 페이퍼를 전선을 사용하여 바이알의 목부위에 묶었다.
증발에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 샘플 및 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 무수 황산칼슘 건조제 약 1g을 함유하는 보다 큰 유리 신틸레이션 바이알에 두었다. 외부 신틸레이션 바이알을 뚜껑을 닫고, 파라핀으로 밀봉하고 안정성 챔버에 두었다. 하나의 안정성 챔버를 약 5℃의 온도 및 약 10 내지 20%의 상대 습도(RH)에서 유지시키고 다른 안정성 챔버를 약 40℃의 온도에서 약 75% RH로 유지시켰다.
이후, 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 무수 황산칼슘 건조제 약 2g을 함유하는 4mL들이 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 두었다. HDPE 병들을 열 유도 봉인으로 밀봉하고 플라스틱 뚜껑으로 닫았다. 하나의 병을 약 5℃에서 안정성 챔버에 두고, 하나의 병은 약 실온에서 안정성 챔버에 두며, 세번째 병은 약 40℃에서 약 75% RH로 안정성 챔버에 두었다.
증발에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 샘플을 1주째 및 2주째에 제거하였다(표 5). 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 샘플을 1주째에 제거하여 분석하였다(표 6).
이들 데이타는, 침전 및 증발에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 샘플이 안정함을 나타낸다.
실시예 7: 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 함유하는 정제의 제조
에데트산(0.008g), 무수 시트르산(0.021g) 및 침전에 의해 제조된 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 혼합물(배취 A1)을 종이 위에서 기하학적으로 혼합하여 예비-블렌드 혼합물을 형성하였다. SLS(2.841g), 무수 락토즈(17.356g), 포비돈(16.521g) 및 마이크로결정성 셀룰로오즈(MCC) PH 112, NF(35.049g) 및 크로스카멜로오즈 나트륨(3.165g)을 함유하는 약 75% 혼합물을 #20 메쉬 체에 통과시켰다. 이러한 체질한 혼합물을 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르을 함유하는 예비-블렌드 혼합물과 배합하고 V-블렌더로 이전시켰다. 나머지 25%의 MCC 및 크로스카멜로오즈 나트륨 혼합물을 V-블렌더에 가하고 5분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트(0.397g)를 블렌딩 혼합물에 가하고, 추가의 2분 동안 블렌딩하였다.
최종 혼합물을 B2 StokesTM 타정기상에서 0.25 x 0.71" 캐플렛 성형 장치를 사용하여 625mg 정제(경도 14 내지 17kp)로 압착시켰다.
각각의 샘플의 HPLC를 약 45℃의 온도, 약 1.0mL/분의 유속, 약 280nm의 검출 파장, 3μ ODS 입자, pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산의 약 80:52:68 몰 비의 제1 이동상 및 pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산의 약 20:34:46 몰 비의 제2 이동상을 함유하는 YMC Pack® ODS-AM 역상 컬럼(150mm ×4.6mm)을 사용하여 위에 나타낸 바와 같이 수득하였다. 약 21분의 체류 시간에서 피크가 관찰되었다.
본 명세서에 인용된 모든 공보는 본원에 참조로 인용된다. 본 발명이 특히 바람직한 양태를 참조로 기술되었다 하더라도, 본 발명의 취지에 벗어남이 없이 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (80)
- (a) X선 회절 피크 패턴이 약 17°인 2θ에서 광범위한 할로를 포함하고,(b) 시차 주사 열량계 열분석도에 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르에 대한 약 164℃에서의 흡열 피크가 결여되어 있음을 특징으로 하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제1항에 있어서,(i) 약 45℃의 온도,(ii) 약 1mL/분의 유속,(iii) 약 280nm의 검출 파장,(iv) 약 3㎛의 입자를 포함하는 YMC Pack® ODS-AM 컬럼(150mm ×4.6mm),(v) pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 80:52:68의 몰 비로 포함하는 제1 이동상 및(vii) pH 약 3.8의 암모늄 아세테이트 용액, 아세토니트릴 및 디옥산을 약 20:34:46의 몰 비로 포함하는 제2 이동상의 조건하에 고성능 액체 크로마토그래피 체류 시간이 약 21분인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 용해 용매 속에서 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르보다 3배 이상 더욱 가용성인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 용해 용매 속에서 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르보다 3.5배 이상 더욱 가용성인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 알콜을 포함하는 액체 샘플로부터 알콜을 증발시킴으로써 수득가능한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제5항에 있어서, 알콜이 탈수 알콜인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42- 에스테르.
- 제7항에 있어서, 알콜이 에탄올인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 알콜이 약 20℃ 이상의 온도에서 증발되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제9항에 있어서, 알콜이 약 25 내지 약 50℃의 온도에서 증발되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제5항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 샘플이 부틸화된 하이드록시아니솔을 추가로 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 샘플이 부틸화된 하이드록시톨루엔을 추가로 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르 및 용해 용매를 포함하는 액체 샘플로부터 침전 용매를 사용하여 무정형을 침전시킴으로써 수득가능한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제13항에 있어서, 용해 용매가 알콜 또는 에테르를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제14항에 있어서, 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제14항에 있어서, 에테르가 디에틸 에테르인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제13항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 침전 용매가 물 또는 알칸인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제17항에 있어서, 알칸이 n-헵탄인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메 틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 침전이 약 50℃ 이하의 온도에서 수행되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제19항에 있어서, 침전이 실온 이하의 온도에서 수행되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제20항에 있어서, 온도가 약 5℃인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 분쇄시킴으로써 수득가능한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제22항에 있어서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르가 분쇄됨에 따라 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 결정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 샘플의 X선 회절 패턴의 2θ 피크의 시간 경과에 따르는 강도가 감소하는, 3-하이드록시-2- (하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제22항에 있어서, 무정형의 시차 주사 열량계 열분석도에 약 164℃에서의 흡열 피크가 결여되어 있는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 도 3A 및 도 3B로 이루어진 그룹으로부터 선택된 X선 회절 패턴을 갖는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르형.
- 도 5 및 도 6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 라파마이신 42-에스테르형.
- 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- (i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르 및 (ii) 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 담체를 포함하는 키트.
- (i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르,(ii) 금속 킬레이트화제,(iii) pH 조절제,(iv) 계면활성제,(v) 하나 이상의 충전제,(vi) 결합제,(vii) 붕해제 및(viii) 윤활제 성분들을 배합함을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항에 있어서, 금속 킬레이트화제가 에데트산, 말산 또는 푸마르산인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항에 있어서, 금속 킬레이트화제가 에데트산인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산 또는 말산을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제32항에 있어서, pH 조절제가 시트르산인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트를 포함하는 화합물, 소르비탄 에스테르를 포함하는 화합물, 폴록사머 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제34항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 충전제가 무수 락토즈, 마이크로결정성 셀룰로오즈, 만니톨, 칼슘 포스페이트, 예비젤라틴화된 전분 또는 슈크로즈인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제36항에 있어서, 충전제가 무수 락토즈를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 충전제가 마이크로결정성 셀룰로오즈를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합제가 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 젤라틴을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제39항에 있어서, 결합제가 포비돈인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성 물의 제조방법.
- 제29항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화된 전분 또는 크로스포비돈을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제41항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오즈 나트륨인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제43항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 건식 블렌딩되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 건식 과립화되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 습식 과립화되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가능한 형태가 정제 또는 캐플렛인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제29항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들을 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 가하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제49항에 있어서, 형태가 캅셀인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제49항에 있어서, 형태가 액체 현탁액인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- (i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르, (ii) 에데트산 및 (iii) 시트르산을 배합하는 단계(a),나트륨 라우릴 설페이트, 무수 락토즈의 제1 부분, 포비돈 및 크로스카멜로오즈 나트륨의 제1 부분을 배합하는 단계(b),단계(b)의 생성물을 단계(a)의 생성물과 배합하는 단계(c),무수 락토즈의 제2 부분 및 크로스카멜로오즈 나트륨의 제2 부분을 단계(c)의 생성물과 배합하는 단계(d),단계(d)의 생성물을 블렌딩하는 단계(e) 및단계(e)의 생성물을 마그네슘 스테아레이트와 배합하는 단계(f)를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제52항에 있어서, 단계(b)의 생성물을 체에 통과시키는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- 약제학적 유효량의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 사용하여 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 고형 종양 또는 과증식성 혈관 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
- (i) 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르,(ii) 금속 킬레이트화제,(iii) pH 조절제,(iv) 계면활성제,(v) 하나 이상의 충전제,(vi) 결합제,(vii) 붕해제 및(viii) 윤활제를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항에 있어서, 금속 킬레이트화제가 에데트산, 말산 또는 푸마르산을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 금속 킬레이트화제가 에데트산인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산 또는 말산을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, pH 조절제가 시트르산인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이 트, 소르비탄 에스테르, 폴록사머 또는 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택되는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제60항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 충전제가 무수 락토즈, 마이크로결정성 셀룰로오즈, 만니톨, 칼슘 포스페이트, 예비젤라틴화된 전분 또는 슈크로즈를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제62항에 있어서, 충전제가 무수 락토즈를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 충전제가 마이크로결정성 셀룰로오즈를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합제가 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 젤라틴을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제65항에 있어서, 결합제가 포비돈인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화된 전분 또는 크로스포비돈을 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제67항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오즈 나트륨인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레 이트, 스테아르산 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제69항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 건식 블렌딩되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착된, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 건식 과립화되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착된, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들이 습식 과립화되어 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 압착된, 3-하이드록시-2-(하이드록시 메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제71항 또는 제73항에 있어서, 투여가능한 형태가 정제 또는 캐플렛인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제55항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분들을 포유동물 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 첨가한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제75항에 있어서, 형태가 캅셀인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제75항에 있어서, 형태가 액체 현탁액인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
- 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 고형 종양 또는 과증식성 혈관 질환을 치료하거나 억제하기 위해 포유동물에게 투여하는 의약을 제조하기 위 한, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르의 용도.
- 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 무정형 라파마이신 42-에스테르를 젯 밀(jet mill) 속에서 미분화시켜 제조된, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 미분된 무정형 라파마이신 42-에스테르.
- 제79항에 있어서, 젯 밀이 트로스트(Trost) 밀, MC 유동 에너지 밀 또는 알핀(Alpine)TM AS 나선형 젯 밀인, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는 미분된 무정형 라파마이신 42-에스테르.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49978903P | 2003-09-03 | 2003-09-03 | |
| US60/499,789 | 2003-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060090803A true KR20060090803A (ko) | 2006-08-16 |
Family
ID=34272870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067004527A Abandoned KR20060090803A (ko) | 2003-09-03 | 2004-08-16 | 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는무정형 라파마이신 42-에스테르 및 이를 함유하는약제학적 조성물 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7271177B2 (ko) |
| EP (1) | EP1660081A1 (ko) |
| JP (1) | JP2007504226A (ko) |
| KR (1) | KR20060090803A (ko) |
| CN (1) | CN1874771A (ko) |
| AR (1) | AR045559A1 (ko) |
| AU (1) | AU2004270154A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0414066A (ko) |
| CA (1) | CA2536775A1 (ko) |
| CO (1) | CO5680426A2 (ko) |
| CR (1) | CR8293A (ko) |
| EC (1) | ECSP066473A (ko) |
| GT (1) | GT200400175A (ko) |
| IL (1) | IL173786A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA06002123A (ko) |
| NO (1) | NO20061048L (ko) |
| PA (1) | PA8611201A1 (ko) |
| PE (1) | PE20050945A1 (ko) |
| RU (1) | RU2345999C2 (ko) |
| SA (1) | SA04250334B1 (ko) |
| SG (1) | SG145716A1 (ko) |
| TW (1) | TW200510428A (ko) |
| UA (1) | UA84881C2 (ko) |
| WO (1) | WO2005023254A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200601822B (ko) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1874771A (zh) * | 2003-09-03 | 2006-12-06 | 惠氏公司 | 3－羟基－2－(羟甲基)－2－甲基丙酸的非晶态雷帕霉素42－酯及其包含相同化合物的药用组合物 |
| EP1701698B1 (en) * | 2004-01-08 | 2008-01-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779 |
| US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
| EP1737869A1 (en) | 2004-04-14 | 2007-01-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| AU2005238493A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| EP1781672B1 (en) | 2004-08-27 | 2010-10-06 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
| KR20070083839A (ko) * | 2004-09-29 | 2007-08-24 | 코디스 코포레이션 | 안정한 무정형 라파마이신 유사 화합물의 약학적 투약 형태 |
| JP2008530090A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | ワイス | Ｃｃｉ−７７９多形及びその使用 |
| WO2007067565A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Wyeth | Process for the preparation of purified crystalline cci-779 |
| US7622578B2 (en) * | 2005-12-07 | 2009-11-24 | Wyeth | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate |
| AR058283A1 (es) * | 2005-12-07 | 2008-01-30 | Wyeth Corp | Metodos para la preparacion de rapamicina cristalina y para la medicion de la cristalinidad de los compuestos de rapamicina utilizando calorimetria diferencial de barrido |
| EP1970370A4 (en) * | 2005-12-21 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | AMORPHOUS FORM OF 1,2-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080234657A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for contributing to cardiovascular treatments |
| JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
| US8852620B2 (en) * | 2007-07-20 | 2014-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients |
| US20090269480A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| CN102292078A (zh) | 2008-11-11 | 2011-12-21 | 得克萨斯大学体系董事会 | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制 |
| US20100227799A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization |
| EP2429529B1 (en) * | 2009-05-12 | 2015-01-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Solid forms and process for preparing |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| WO2012094618A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Corcept Therapeutics, Inc. | Combination steroid and glucocorticoid receptor antagonist therapy |
| US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| US12226412B2 (en) | 2012-05-25 | 2025-02-18 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
| US9951009B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-04-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| EP4219494A1 (en) | 2013-11-25 | 2023-08-02 | Corcept Therapeutics Incorporated | Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| FI3600282T3 (fi) | 2017-03-31 | 2025-11-07 | Corcept Therapeutics Inc | Glukokortikoidireseptorien modulaattoreita kohdunkaulan syövän hoitoon |
| US20210154372A1 (en) | 2017-05-15 | 2021-05-27 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| PT115056B (pt) * | 2018-10-04 | 2021-12-10 | Hovione Farm Sa | Formas amorfas de agentes quelantes e seus métodos de preparação |
| CN113226389B (zh) | 2018-11-14 | 2022-11-08 | 乐通公司 | 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备 |
| US11389432B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-07-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| US11234971B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-01 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| CA3121193C (en) | 2018-12-19 | 2024-03-12 | Corcept Therapeutics Incorporated | Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound |
| WO2020172501A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Corcept Therapeutics Incorporated | Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator |
| WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| JP7569492B2 (ja) | 2019-12-11 | 2024-10-18 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法 |
| WO2022134033A1 (en) | 2020-12-25 | 2022-06-30 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of preparing heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| KR20250073629A (ko) | 2022-10-06 | 2025-05-27 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 제형 |
| EP4608402A1 (en) | 2022-10-28 | 2025-09-03 | Corcept Therapeutics Incorporated | Treatments for amyotrophic lateral sclerosis using dazucorilant |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| ES2187660T3 (es) * | 1995-06-09 | 2003-06-16 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina. |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| US5989591A (en) * | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| MXPA05002828A (es) * | 2002-09-17 | 2005-05-27 | Wyeth Corp | Formulaciones orales. |
| JP4227649B2 (ja) * | 2003-08-07 | 2009-02-18 | ワイス | Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成 |
| CN1874771A (zh) * | 2003-09-03 | 2006-12-06 | 惠氏公司 | 3－羟基－2－(羟甲基)－2－甲基丙酸的非晶态雷帕霉素42－酯及其包含相同化合物的药用组合物 |
| EP1701698B1 (en) * | 2004-01-08 | 2008-01-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779 |
-
2004
- 2004-08-16 CN CNA2004800325370A patent/CN1874771A/zh active Pending
- 2004-08-16 UA UAA200603517A patent/UA84881C2/ru unknown
- 2004-08-16 CA CA002536775A patent/CA2536775A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-16 SG SG200805820-8A patent/SG145716A1/en unknown
- 2004-08-16 AU AU2004270154A patent/AU2004270154A1/en not_active Withdrawn
- 2004-08-16 MX MXPA06002123A patent/MXPA06002123A/es active IP Right Grant
- 2004-08-16 KR KR1020067004527A patent/KR20060090803A/ko not_active Abandoned
- 2004-08-16 BR BRPI0414066-4A patent/BRPI0414066A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 WO PCT/US2004/026591 patent/WO2005023254A1/en not_active Ceased
- 2004-08-16 EP EP04781305A patent/EP1660081A1/en not_active Withdrawn
- 2004-08-16 JP JP2006525345A patent/JP2007504226A/ja not_active Withdrawn
- 2004-08-16 RU RU2006110568/04A patent/RU2345999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 US US10/930,487 patent/US7271177B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-01 TW TW093126302A patent/TW200510428A/zh unknown
- 2004-09-01 PE PE2004000844A patent/PE20050945A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-02 AR ARP040103142A patent/AR045559A1/es unknown
- 2004-09-03 PA PA20048611201A patent/PA8611201A1/es unknown
- 2004-09-03 GT GT200400175A patent/GT200400175A/es unknown
- 2004-10-12 SA SA4250334A patent/SA04250334B1/ar unknown
-
2006
- 2006-02-16 IL IL173786A patent/IL173786A0/en unknown
- 2006-03-02 ZA ZA200601822A patent/ZA200601822B/xx unknown
- 2006-03-03 NO NO20061048A patent/NO20061048L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-03-16 CR CR8293A patent/CR8293A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-17 CO CO06027353A patent/CO5680426A2/es unknown
- 2006-04-03 EC EC2006006473A patent/ECSP066473A/es unknown
-
2007
- 2007-08-10 US US11/891,500 patent/US7446111B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200510428A (en) | 2005-03-16 |
| US20080070950A1 (en) | 2008-03-20 |
| AR045559A1 (es) | 2005-11-02 |
| CO5680426A2 (es) | 2006-09-29 |
| AU2004270154A1 (en) | 2005-03-17 |
| US7446111B2 (en) | 2008-11-04 |
| UA84881C2 (ru) | 2008-12-10 |
| BRPI0414066A (pt) | 2006-10-24 |
| SA04250334B1 (ar) | 2008-05-19 |
| MXPA06002123A (es) | 2006-05-17 |
| US7271177B2 (en) | 2007-09-18 |
| RU2345999C2 (ru) | 2009-02-10 |
| PE20050945A1 (es) | 2005-12-14 |
| PA8611201A1 (es) | 2005-05-10 |
| WO2005023254A1 (en) | 2005-03-17 |
| IL173786A0 (en) | 2006-07-05 |
| CR8293A (es) | 2006-07-14 |
| EP1660081A1 (en) | 2006-05-31 |
| RU2006110568A (ru) | 2007-10-10 |
| ECSP066473A (es) | 2006-10-10 |
| US20050049271A1 (en) | 2005-03-03 |
| GT200400175A (es) | 2005-04-18 |
| ZA200601822B (en) | 2008-12-31 |
| NO20061048L (no) | 2006-05-24 |
| SG145716A1 (en) | 2008-09-29 |
| CN1874771A (zh) | 2006-12-06 |
| CA2536775A1 (en) | 2005-03-17 |
| JP2007504226A (ja) | 2007-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20060090803A (ko) | 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산을 갖는무정형 라파마이신 42-에스테르 및 이를 함유하는약제학적 조성물 | |
| US7282505B2 (en) | Rapamycin polymorphs and uses thereof | |
| JP3805625B2 (ja) | マクロライドの安定化 | |
| CN101115759A (zh) | Cci-779多晶形物及其应用 | |
| KR20080077618A (ko) | 정제된 결정체 ｃｃｉ-779 의 제조 방법 | |
| MXPA01005720A (en) | Macrolides | |
| HK1102910A (en) | Stabilisation of macrolides | |
| HK1146246A (en) | Stabilisation of macrolides | |
| HK1151741A (en) | Stabilisation of macrolides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20060303 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1902 | Submission of document of abandonment before decision of registration | ||
| SUBM | Surrender of laid-open application requested |