[go: up one dir, main page]

KR20030010740A - 신경변성 질환의 예방 및 치료약 - Google Patents

신경변성 질환의 예방 및 치료약 Download PDF

Info

Publication number
KR20030010740A
KR20030010740A KR1020027017221A KR20027017221A KR20030010740A KR 20030010740 A KR20030010740 A KR 20030010740A KR 1020027017221 A KR1020027017221 A KR 1020027017221A KR 20027017221 A KR20027017221 A KR 20027017221A KR 20030010740 A KR20030010740 A KR 20030010740A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
naphthyridin
oxadiazol
substituted
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020027017221A
Other languages
English (en)
Inventor
기요시 후루카와
사토시 구루미야
가즈오 오키모토
가즈노리 오노
Original Assignee
다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20030010740A publication Critical patent/KR20030010740A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

글루타민 수용체의 기능감퇴에 기인한 신경변성 질환의 지연 또는 억제를 통한 포유류(인간 포함)의 알츠하이머 질환 또는 정신분열증 등의 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로, 상기 약제는 활성 성분으로서 하기 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 함유한다:
식 중, Het는 옥사디아졸일기; R1은 수소, 저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 등이고; 그리고 R2는 수소, 저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴을 나타낸다.

Description

신경변성 질환의 예방 및 치료약{Medicines for the Prevention and Treatment of Neurodegenerative Diseases}
고령화 사회로 진행되면서, 알츠하이머병 등의 신경변성 질환을 경험하는 환자수가 증가하고 있다. 알츠하이머병은 기억의 약화 및 감퇴를 주요 증상으로 하는 대뇌의 진행성 신경변성 장해로, 신경화학적 연구로부터 아세틸콜린, γ-부티르산 (GABA), 글루타민산 및 도파민 등의 복수의 신경전달계의 기능장해가 주요인 이라고 추정되고 있다. 그 중에서, 콜린성 시스템에서 신경 기능장해가 특히 발생한다는 발견에 기초하여, 콜린성 시스템의 활성화에 의해 치매증상의 개선을 목적으로 치료약이 개발되고 있다.
또한, 치매 치료용 치료제로서 벤조디아제핀(BZP) 수용체의 인버스 아고니스트(inverse agonist)를 개발하려는 시도도 있다. 지금까지, BZP 수용체로의 결합 방식과 약리작용 사이의 관계에 대해 많은 연구가 이루어졌고, 그 약리작용의 관점에서 BZP 아고니스트는 항불안 약(예를 들어, 디아제팜), 수면장애 치료약(예를 들어, 트리아졸람) 또는 항간질 약(예를 들어, 클로나제팜)으로 사용되어 왔다. 그러나, BZP 아고니스트의 투여는 부작용으로서 건망증(기억상실 작용)을 초래하는 것으로 잘 알려져 있다. 반면, BZP 인버스 아고니스트는 BZP 아고니스트와 반대의 작용을 나타내고, 인지기능에 깊게 관련된 콜린성 활성을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 인버스 아고니스트가 항기억장해 작용(항건망 작용)을 갖고, 뇌 기능을 활성화시킨다고 기대된다.
상기 화합물의 예로서, 국제공개 WO 99/03857호에는 하기의 식과 같은 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체가 개시되어 있다:
식 중, Het는 옥사디아졸일기이다;
R1은 수소, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 그리고
R2는 수소, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기를 의미한다. 상기 공개에는, 상기 화합물이 벤조디아제핀 수용체에 선택적인 높은 친화성을 나타내고, 벤조디아제핀 수용체 리간드로서, 특히, 인버스 아고니스트로서 유용하며, 뇌의 활성화제 또는 노인성 치매 및알츠하이머 질환의 치료용 치료제로 기대된다고 기재되어 있다.
최근, 정신분열증 및 알츠하이머 질환이 글루타민산 수용체의 서브타입인 이온-채널 타입 N-메틸-D-아스파르트산(이하, "NMDA"로 약칭함) 수용체의 기능저하와 연관된 것으로 나타나고 있다. NMDA 수용체의 비경합적 안타고니스트인 펜시클리딘은 마취 작용 및 급성 뇌 장해시 신경보호 작용 등의 우수한 약리 작용을 갖는 반면, 거리 약물(street drug)로서 광범위한 약물 남용과 같은 바람직하지 않은 용도로 사용되어 왔다. E. D. Luby 등에 의해 펜시클리딘이 인간에게 있어 정신분열-유사 환상 및 정신이상을 초래한다고 보고한 후(Archives Neurology and Psychiatry. Vol 81, pp363-369 (1959)), 지금까지 많은 연구가 축적되어 왔다. 펜시클리딘은 인간에게 있어, 암페타민 또는 LSD (9,10-디디하이드로-N,N-디에틸-6-메틸-에르골린-8β-카르복사미드)보다 더 강한 정신분열-유사 환상 및 정신이상을 초래한다고 입증되어 왔다. 부가적으로, 동물의 경우, 펜시클리딘, MK-801 (디조실리핀 말레이트: (+)-10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-이민 말레이트) 및 케타민 등의 NMDA 수용체 안타고니스트가 환상 등의 정신이상 증상에 관련한 자발 운동 및 이상 행동뿐만 아니라 운동실조의 증가를 초래하고, 상기 행동 변화는 정신분열증용 약제(예를 들면, 할로페리돌, 리스페리돈 및 올란자핀), 항불안 약(예를 들면, 디아제팜) 및 NMDA 수용체 글리신 사이트의 안타고니스트(예를 들면, HA-966: R(+)-3-아미노-1-히드록시-2-피롤리디논)에 의해 억제된다고 알려져 있다. 또한, NMDA 수용체 안타고니스트(MK-801, 펜시클리딘 및 케타민)는 동물에게 있어 학습/기억 장애를 초래한다고 알려져 있다. 따라서, NMDA 수용체의 기능저하를 억제하는 약제는 기억장해 및 정신분열증의 치료에 유용하다고 기대된다.
MK-801은 글루타민산 수용체의 서브타입인 NMDA 수용체에 대한 비경합성 안타고니스트이고, 뇌의 신경세포장해(세포 공포(空胞)화에 의한 세포사를 유도)가 상기 약제를 동물에 전신 투여하여 초래된다고 알려져 있다. 즉, MK-801은 중간정도의 용량(0.3 - 1.0 mg/kg)으로 단일 투여하는 경우, 투여 4-5 시간 후에 후대상속(posterior cingulate, PC)/후부팽대(retrosplenial, RS) 피질(이하, PC/RS 피질로 약칭함)에서 신경세포 공포화가 관찰되고, 고용량(3 - 10 mg/kg)인 경우, 투여후 며칠 내지 몇주 이내에 신경세포의 괴사 및 신경교 세포(glial cell)의 증생(hyperplasia)이 발견되었다. 또한, 반복투여의 경우, 해마치상회복측부 (hippocampal ventral dentate gyrus) 및 내후피질(entorhinal cortex), 편도선 등의 변연계(limbic) 영역까지 손상이 미친다. 상기 신경세포변성은 NMDA 수용체의 비경합적 안타고니스트(펜시클리딘 및 케타민) 및 경합적 안타고니스트(예를 들어, D-2-아미노-5-포스포노펜탄산(D-AP5)) 모두에 의해 초래될 수 있기 때문에, NMDA 수용체의 기능감퇴는 복잡한 폴리시냅스 네트웍 기구(여기서, 적어도 7개의 수용체, 즉, 글루타민산(NMDA 및 non-NMDA), 아세틸콜린-M3, 아드레날린-α2, GABA-A, 시그마 및 세로토닌 2A가 관여한다)를 통해서 PC/RS 피질 내에 신경세포변성을 초래한다고 추정된다. MK-801의 투여에 의해 초래된 NMDA 수용체의 기능장해는 신경변성 질환의 시작과 밀접하게 관련되어 있다고 생각되고, 따라서 MK-801에 의해 유도된 신경세포장해는 신경변성 질환의 병리 모델로서 사용될 수 있을 것이다(G. Ellison. Brain Research Reviews. Vol 20, pp 250-267 (1995); D. F. Wozniak etal., Brain Research Reviews. Vol 707, pp 165-179 (1996); J. W. Olney et al., J. Psychiatric Research. Vol 33, pp 523-533 (1999); P. Andine et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol 290, pp 1393-1408 (1999) 참조).
MK-801 유도 신경세포장해를 억제하는 약제에는 항콜린성 약(예를 들어, 스코폴라민 및 아트로핀), 바르비트레이트계 수면제(예를 들어, 펜토바르비탈 및 티오펜탈) 및 벤조디아제핀 유도체(예를 들어, 디아제팜)가 포함된다(J. W. Olney et al., Science, Vol 254, pp 1515-1518 (1991) 참조).
본 발명자들은 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염이 상기 병리 모델을 사용하여 PC/RS 피질 내에 MK-801 유도 신경세포변성에 대해 매우 강한 효과를 나타내는 것을 발견하였다.
본 발명은 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 활성 성분으로 포함하는 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제, 및 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 다음의 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 포함하는, 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는 것이다:
식 중, Het는 옥사디아졸일기이다;
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 그리고
R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 시클로-저급 알킬메틸기, 저급 알케닐기, 시클로-저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 포유류(인간 포함)의 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염의 유효량을 상기 예방 및/또는 치료가 필요한 상기 포유류에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명자들은 상기 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체가, 포유류(인간 포함)의 알츠하이머 질환 또는 정신분열증 등의 글루타민산 수용체의 기능감퇴에 유래하는 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 신경변성 질환의 예방 및 치료용으로 사용되는 화합물은 식 (I)로 표현되고, 바람직한 화합물로는 식 (I)에 있어서, R1은 C1- C3알킬기, C3- C4시클로알킬기, 또는 C2- C3알케닐기이고, R2는 수소 원자, C1- C4알킬기, C3- C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이다.
더욱 바람직한 화합물로는 식 (I)에 있어서, R1은 C1- C3알킬기, C3- C4시클로알킬기이고, R2는 수소 원자, C1- C3알킬기, C3- C4시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이다.
또한, 더욱 바람직한 화합물로는 하기의 화합물을 들 수 있다;
3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸시클로프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온.
식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산부가염의 적절한 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 및 인산염 등의 무기산염 그리고 옥살산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말론산염, 유산염, 사과산염, 시트르산염, 주석산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 또는 토실산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "저급 알킬기" 및 "저급 알킬" 부분은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등의 1 - 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미한다.
"시클로-저급 알킬기"는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등의 3 - 6의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, 상기 고리는 임의로 C1- C3알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
"저급 알케닐기" 및 "저급 알키닐기"는 2 - 6의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄소쇄를 나타내고, 예를 들어, 알릴기, 1-프로페닐기, 프로파르길기 및 2-메틸-1-에티닐기를 포함한다.
"시클로-저급 알케닐기"는 시클로헥세닐기 등의 5 - 6의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다.
"저급 알콕시기" 및 "저급 알콕시" 부분은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필록시기, 부틸록시기, 이소부틸록시기, tert-부틸록시기, 펜틸록시기 및 헥실기 등의 1 - 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기를 나타낸다.
"아릴기" 및 "아릴" 부분은 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, 상기 고리는 임의로 할로겐 원자, C1- C3알킬기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, C1- C3알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 시안기, 아미노기 및 니트로기 중에서 선택된 1 - 3개의 치환체를 가질 수 있다.
"헤테로아릴기"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 다른 1 - 2의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6 구성원의 방향족복소환기를의미하고, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸일, 이속사졸일, 피리딜, 피리다지닐 및 피리미디닐을 들 수 있고, 상기 복소환기는 임의로 할로겐 원자, C1- C3알킬기, 히드록시기, C1- C3알콕시기, 및 아미노기에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
또한, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
식 (I)의 화합물은 국제공개 WO99/03857호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
약리 실험
식 (I)의 대표적 화합물에 대해, MK-801 유도 신경세포장해 모델을 사용한 이하의 약리 시험 및 그 결과에 의하여 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로서 식 (I)의 화합물의 유용성을 설명한다.
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(이하, "화합물 A"로 약칭함)을 시험 화합물로서 사용하였다. 화합물 A는 PCT공개 WO 99/03857호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, MK-801(디조실핀 말레인산염)은 예를 들어, Merck Index, 12th Edition, 3451 (1996)에 기재되어 있고, 시판되고 있다(예를 들어, (+)MK-801, Research Biochemical International사제).
실험 1
MK-801 유도 신경변성에 대한 억제 효과:
D. F. Wozniak 등의 방법(Brain Research, Vol. 707, pp 165-178 (1996))에 따라 약리 시험을 실행하였다.
MK-801을 생리 식염수에 용해시키고(0.1 mg/ml 농도), 3마리의 마우스(Std-ddY 수컷 마우스: 체중 39.9 - 45.8 g)에 체중 10 g 당 0.1 ml의 용적, 즉, 1 mg/kg으로 피하(s.c.) 투여하였다. 0.5% 트라가칸스(tragacanth) 용액에 화합물 A를 0.1 mg/ml의 농도로 현탁하고, 생성된 현탁액을 마우스에 체중 10 g 당 0.1 ml의 용적, 즉, 1 mg/kg으로 MK-801 투여 30분 전에, 경구(p.o.) 투여하였다. MK-801 투여 5시간 후, 마우스를 생리 식염수로 관류시키고, 에테르 마취하에 10% 중성 포르말린 완충액으로 고정시켰다.
전단에서 약 4 mm 후단으로 대뇌를 횡으로 절단하고, 그리고 나서, 냉각 중합 수지(Technovit7100, 독일 Kulzer사 제)에 넣어두었다. 조직괴(block)의 노출된 부분으로부터 300 ㎛의 간격으로 4개의 전단-후단 위치에서 PC/RS 피질을 함유한 절편을 얻었으며, 각 위치에서 두개의 절편(두께 3 ㎛)을 결과적으로 얻었다. 각각의 4개의 절편에 대해, 조직학상의 변화(헤마톡실린 및 에오신 염색 표본 상에서) 및 공포화 신경세포의 수(니슬 염색 표본상에서)를 광학 현미경으로 각각 관찰하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1에는 비처리 대조군, MK-801 단독 처리군 및 MK-801 이전에 화합물 A로 처리한 군에 있어서 PC/RS 피질 중의 공포화된 신경세포의 수를 나타내었다.
표 1에 나타내었듯이, MK-801(1 mg/kg)로 5시간 동안 처리한 군에서는 공포화가 제 III - IV층의 신경세포에서 현저하게 발견되었고, 마우스 당 공포화된 신경세포의 평균수는 절편 당 0(비처리 대조군)에서 30.8로 현저하게 증가하였다. 반면, MK-801 이전에 화합물 A(1 mg/kg)로 처리된 군에서, 그 수는 4.3으로 현저히 감소하였고, 일부에서는 공포화가 관찰되지 않았다.
상기 결과로부터 명확하듯이, 화합물 A는 MK-801에 의해 유도된 PC/RS 피질 내의 신경세포변성에 대해 강력한 지연 또는 억제를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I)은, 콜린성 기능의 활성화에 의한 신경세포 기능저하의 개선을 위한 현행 약제와 다른 메카니즘을 통하여, 신경세포변성의 억제효과에 기초한 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로서, 알츠하이머 질환 또는 정신분열증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 약제로서 용도
식 (I)의 화합물은 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 약제는 경구, 비경구 및 직장내 경로를 통해 투여될 수 있고, 바람직하기는 경구 투여될 수 있다. 투여량은 투여 경로, 치료될 질환의 종류, 환자의 증상/연령, 처리 형식(예방 또는 치료) 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 0.01 내지 10 mg/kg/day, 바람직하기는 0.02 내지 5 mg/kg/day이고 일회에 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 통상 의약적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조한 의약 조성물의 형태로 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 좌약제, 겔제, 서방(徐放)제 및 주사제 등의 투약 형태일 수 있다. 상기 의약 조성물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 의약적으로 허용가능한 담체는 의약분야에서 통상적으로 사용되고, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 종래의 어떤 것도 될 수 있다. 적절한 예로는 락토스, 글루코스, 만니톨, 덱스트린, 전분, 옥수수 전분, 수크로스, 다당류, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 규산알루미늄, 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 히드록시프로필 전분, 이온교환 수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아리비아 검, 히드록시프로필셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 경질 무수규산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 카르복시비닐 폴리머, 산화티타늄, 소르비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 글리세린지방산에스테르, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 비이온성 계면활성제, 프로필렌글리콜 및 물을 들 수 있다.
액체 제제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시킨 형태로 사용할 수 있다. 또한, 정제 및 과립제는 종래 방식으로 코팅될 수 있다. 좌약제의 경우, 그 기재로는 카카오 유지, 글리세린 포화지방산에스테르, 글리세로젤라틴, 마크로골 등을 들 수 있고, 제조시, 계면활성제 또는 보존제가 임의로 첨가될 수 있다. 주사제는 주사용 증류수 또는 생리 식염수에 식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 용해시켜 제조될 수 있고, 임의로 용해보조제, 등장화제, pH조절제, 완충제 또는 보존제를 첨가할 수 있다.
상기 의약 조성물은 통상 활성 성분으로서 식 (I)의 화합물을 적어도 0.01 중량%, 바람직하기는 0.05 내지 70 중량%의 양으로 함유한다. 상기 의약 조성물은 임의로 치료상 효과적인 화합물을 함유할 수 있다.
제조
본 발명에 따른 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제의 의약 조성물은 이하의 제조예에 의해 설명된다.
제조예 1:캡슐제
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-
1,6-나프티리딘-2(1H)-온5 g
옥수수 전분57 g
락토스10 g
결정 셀룰로스25 g
히드록시프로필셀룰로스2 g
경질 무수규산0.5 g
스테아르산마그네슘0.5 g
상기 성분들 중에, 활성 성분, 옥수수 전분, 락토스 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 여기에 물에 용해된 히드록시프로필셀룰로스를 첨가하여 혼합물을 반죽한 후, 건조시키고 과립상으로 한다. 상기 과립에 스테아르산마그네슘 및 경질 무수규산을 첨가하고 혼합한다. 이것을 1000개의 캡슐에 충전시켜서, 1개 당 100 mg의 캡슐제를 제조한다.
제조예 2:정제
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-
1,6-나프티리딘-2(1H)-온5 g
옥수수 전분20 g
락토스19 g
결정 셀룰로스10 g
히드록시프로필셀룰로스5 g
저-치환 히드록시프로필셀룰로스10 g
스테아르산마그네슘0.5 g
경질 무수규소산0.5 g
상기 성분들 중에, 활성 성분, 옥수수 전분, 락토스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 여기에 물에 용해된 히드록시프로필셀룰로스를 첨가하여 혼합물을 반죽한 후, 건조시키고 과립화한다. 여기에 스테아르산마그네슘 및 무수 경질규산을 첨가하고 혼합물을 압축하여 활성 성분을 5 mg 함량으로 갖는 정제(다른 방법으로, 정제 1개가 70 mg의 중량으로 나타냄)를 생성한다. 그리고 나서, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마크로골, 산화티타늄, 탈크 및 경질 무수규산을 사용하여 종래의 방법에 따라 상기 정제 코어(core)를 코팅하여 필름-코팅 정제를 생성한다.
제조예 3:1% 분말
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-
1,6-나프티리딘-2(1H)-온5 g
옥수수 전분150 g
락토스250 g
히드록시프로필셀룰로스20 g
경질 무수규산75 g
상기 성분들을 종래의 방법으로 고속 교반 조립기를 사용하여 혼합하고, 과립화한 후, 여기에 경질 무수규산을 첨가하여 1% 분말을 생성한다.
상기한 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 글루타민산 수용체의 기능감퇴에 기인한 신경세포 변성에 대해 매우 강한 지연 또는 억제를 나타내고, 또한 낮은 독성을 보여서, 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제로서, 포유류(인간 포함)의 알츠하이머 질환 또는 정신분열증 등의 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 식 (I)의 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 포함하는, 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제:
    식 중, Het는 옥사디아졸일기이고;
    R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고; 그리고
    R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 시클로-저급 알킬메틸기, 저급 알케닐기, 시클로-저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 C1내지 C3알킬기, C3내지 C4시클로알킬기, 또는 C2내지 C3알케닐기이고, R2는 수소 원자, C1내지 C4알킬기, C3내지 C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 C1내지 C3알킬기 또는 C3내지 C4시클로알킬기이고, R2는 수소 원자, C1내지 C3알킬기, C3내지 C4시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 또는, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제.
  4. 3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸시클로프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온,
    3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(4-피리딜)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 및,
    3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-티에닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온에서 선택되는 5-치환-3-옥사디아졸일-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 포함하는, 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제.
  5. 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 또는 생리학적으로 허용가능한 그것의 산부가염을 포함하는 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제.
  6. 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 4항 중어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 신경변성 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 제 5항에 따른 화합물의 용도.
  8. 상기 신경변성 질환이 알츠하이머 질환 또는 정신분열증인 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류의 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료 방법
  10. 제 5항에 따른 화합물의 유효량을 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류의 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 신경변성 질환이 알츠하이머 질환 또는 정신분열증인 예방 및/또는 치료 방법.
  12. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 예방및/또는 치료 방법.
KR1020027017221A 2000-06-21 2001-06-12 신경변성 질환의 예방 및 치료약 Ceased KR20030010740A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00185814 2000-06-21
JP2000185814 2000-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030010740A true KR20030010740A (ko) 2003-02-05

Family

ID=18686074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027017221A Ceased KR20030010740A (ko) 2000-06-21 2001-06-12 신경변성 질환의 예방 및 치료약

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6743803B2 (ko)
EP (1) EP1295883A4 (ko)
KR (1) KR20030010740A (ko)
CN (1) CN100354274C (ko)
AU (2) AU6274101A (ko)
BR (1) BR0111799A (ko)
CA (1) CA2412199A1 (ko)
CZ (1) CZ20024153A3 (ko)
EE (1) EE04941B1 (ko)
HU (1) HUP0301319A3 (ko)
IL (2) IL153439A0 (ko)
MX (1) MXPA02012599A (ko)
NO (1) NO20026148L (ko)
NZ (1) NZ523189A (ko)
PL (1) PL200537B1 (ko)
RU (1) RU2258506C2 (ko)
SK (1) SK17682002A3 (ko)
TW (1) TWI298068B (ko)
WO (1) WO2001098300A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
TW200533371A (en) * 2004-04-15 2005-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2010002451A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Naphthyridin derivatives
JP6551671B2 (ja) * 2015-08-11 2019-07-31 国立大学法人 熊本大学 アルツハイマー治療薬
MX2022000693A (es) * 2019-07-18 2022-05-26 Abaxys Therapeutics Formulacion solida de un derivado de 1,2,4-oxadiazol.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683818B1 (fr) * 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU664912B2 (en) * 1992-09-02 1995-12-07 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
JPH09291034A (ja) * 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
ZA985870B (en) * 1997-07-15 1999-01-27 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
BE1011286A3 (fr) * 1997-07-17 1999-07-06 Magotteaux Int Broyeur rotatif.
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
EP1196397B1 (en) 1999-06-02 2005-08-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301319A3 (en) 2008-06-30
CZ20024153A3 (cs) 2003-06-18
RU2258506C2 (ru) 2005-08-20
US6743803B2 (en) 2004-06-01
NO20026148D0 (no) 2002-12-20
US20030166673A1 (en) 2003-09-04
CA2412199A1 (en) 2001-12-27
WO2001098300A1 (en) 2001-12-27
IL153439A0 (en) 2003-07-06
MXPA02012599A (es) 2003-05-14
CN100354274C (zh) 2007-12-12
BR0111799A (pt) 2003-05-27
PL200537B1 (pl) 2009-01-30
AU2001262741B2 (en) 2005-07-07
NO20026148L (no) 2003-02-20
IL153439A (en) 2007-07-24
CN1447809A (zh) 2003-10-08
TWI298068B (en) 2008-06-21
EP1295883A4 (en) 2003-06-11
PL363869A1 (en) 2004-11-29
NZ523189A (en) 2004-08-27
EE04941B1 (et) 2007-12-17
AU6274101A (en) 2002-01-02
SK17682002A3 (sk) 2003-08-05
EP1295883A1 (en) 2003-03-26
HUP0301319A2 (hu) 2003-09-29
EE200200698A (et) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4531990B2 (ja) 間質性肺炎・肺線維症の予防・治療薬
DE69834508T2 (de) Apoptoseinhibitoren
US20100130537A1 (en) Cinnamide compounds for dementia
JPH08259567A (ja) ピラゾロピリミジン類およびピロロピリミジン類によるニューロン疾患およびその他疾患の治療方法
UA72783C2 (en) Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit
US20050182089A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist
CA2167004C (en) Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders
JPH01100118A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法
US7989479B2 (en) Use of a p38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders
KR20030010740A (ko) 신경변성 질환의 예방 및 치료약
CZ2004524A3 (cs) Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou
MXPA02003452A (es) Tratamiento de combinacion de esclerosis multiple (em), otras condiciones de desmielinacion y neuropatia periferica, especialmente neuropatias dolorosas y neuropatia diabetica.
EP1496908B1 (en) Combination of glivec(sti571) with a cyclin-dependent kinase inhibitor, especially flavopiridol in the treatment of cancer
WO2004009119A1 (ja) 動脈硬化症治療のための医薬組成物
HK1051194A (en) Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
JPWO2001098300A1 (ja) 神経変性疾患予防・治療薬
KR20000029647A (ko) 양극성장애의치료방법
JP2002520364A (ja) 治療方法
TW201033198A (en) Pharmacokinetically-based dosing regimens of a thrombin receptor antagonist
WO2005094797A2 (en) Use of ampa-receptor antagonists for treating dementia
WO2005049041A1 (en) Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of anxiety disorders
JP2000273042A (ja) 医 薬
JP2002154962A (ja) イソキノリン誘導体を含有する抗鬱、抗不安剤
JPS61191615A (ja) パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20021217

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20060608

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070530

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20071130

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20070530

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I