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MXPA02003452A - Tratamiento de combinacion de esclerosis multiple (em), otras condiciones de desmielinacion y neuropatia periferica, especialmente neuropatias dolorosas y neuropatia diabetica. - Google Patents

Tratamiento de combinacion de esclerosis multiple (em), otras condiciones de desmielinacion y neuropatia periferica, especialmente neuropatias dolorosas y neuropatia diabetica.

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Publication number
MXPA02003452A
MXPA02003452A MXPA02003452A MXPA02003452A MXPA02003452A MX PA02003452 A MXPA02003452 A MX PA02003452A MX PA02003452 A MXPA02003452 A MX PA02003452A MX PA02003452 A MXPA02003452 A MX PA02003452A MX PA02003452 A MXPA02003452 A MX PA02003452A
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MX
Mexico
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alkyl
ring
hydrogen
pharmaceutically acceptable
independently
Prior art date
Application number
MXPA02003452A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Howard Harry Jr
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA02003452A publication Critical patent/MXPA02003452A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para tratar Esclerosis Multiple, otros trastornos de desmielinacion y neuropatia periferica en un mamifero administrando al mamifero un agente inductor o precursor del neurotransmisor en combinacion con un agente antidepresivo o ansiolitico (IRS) mejorando la eficiencia; tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un agente inductor o precursor de neurotransmisor y un agente antidepresivo o ansiolitico de IRS.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM). OTRAS CONDICIONES DE DESMIELINACION Y NEUROPATÍA PERIFÉRICA, ESPECIALMENTE NEUROPATÍAS DOLOROSAS Y NEUROPATÍA DIABÉTICA DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para tratar Esclerosis Múltiple (EM) y otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica en un mamífero administrando al mamífero un Inhibidor de Reabsorción de Serotonina (IRS) en combinación con un agente inductor o precursor de neurotransmisor. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptables que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un Inhibidor de Reabsorción de Serotonina (IRS) y un agente inductor o precursor de neurotransmisor. La esclerosis múltiple es un trastorno neurológico común y bien conocido. Se caracteriza por parches episódicos de inflamación y desmielinación que puede presentarse en cualquier parte del sistema nervioso central (SNC) casi siempre sin que se impliquen los nervios periféricos. La presentación de los parches se disemina en tiempo y espacio, de aquí proviene el nombre alternativo más antiguo de esclerosis diseminada. Se piensa que la patogénesis implica la alteración local de la barrera cerebral sanguínea, una respuesta inmune e inflamatoria local, con daño consecuente para la mielina y por lo tanto a las neuronas. Clínicamente, la EM puede presentarse en ambos sexos y en cualquier edad. Sin embargo, su presentación más común es en adultos relativamente jóvenes con frecuencia con una sola lesión focal tal como daño al nervio óptico (neuritis óptica), un área de anestesia o parestesia o debilidad muscular. Pueden presentarse vértigo, visión doble del nistagmo, dolor, incontinencia, signos cerebelares, signo de L'Hermitte (parestesia o dolor en los brazos y piernas al flexionar el cuello) y una gran variedad de síntomas menos comunes. El ataque inicial con frecuencia es temporal y puede durar semanas, meses o años antes de que se presente un ataque adicional. Algunos individuos pueden tener una condición estable, mientras otros pueden tener un curso corriente abajo inexorable terminando en parálisis completa. Más comúnmente, hay una larga serie de remisiones y recaídas, en cada recaída, quedando el paciente algo peor que antes. Las recaídas pueden accionarse por eventos estresantes o infecciones virales. La temperatura corporal elevado casi invariablemente empeora la condición mientras que una temperatura reducida, por ejemplo inducida por un baño frío, puede mejorar la condición. No hay tratamientos satisfactorios para EM. Los esteroides pueden producir una mejora temporal pero cualquier efecto benéfico invariablemente se desgasta. Los ensayos clínicos recientes han mostrado que el interferón de alguna manera puede reducir el riesgo de recaídas. Sin embargo, el efecto es modesto y la mayoría de los pacientes aún se deterioran. El dolor puede originarse en daño al propio sistema nervioso central o periférico y puede persistir un largo tiempo después de que se ha eliminado la causa original del daño. Este tipo de dolor usualmente se llama neuropático o neurálgico y tiene muchas causas. Cualquier forma de trauma u otro daño a cualquier nervio periférico o a ciertas partes del sistema nervioso central puede ser seguido por dolor prolongado lo cual puede persistir durante meses, años o décadas. El daño puede ocasionarse por lesión accidental o quirúrgica, por alteraciones metabólicas tales como diabetes o deficiencia de vitamina B12 u otros nutrientes, por isquemia, por radiación, por ataque autoinmune, por alcohol, por infecciones, especialmente infecciones virales, particularmente con el virus del herpes, por tumores, por enfermedades degenerativas, o por factores desconocidos de manera que pueden ser operativos en neuralgias trigeminales y otras. Por ningún motivo esta es una lista exhaustiva. Estos tipos de dolor responden con frecuencia a una respuesta pobre al tratamiento y los pacientes que lo sufren con frecuencia se han sometido a ensayos de muchos fármacos diferentes sin éxito. Los éxitos más consistentes tal vez se logran con fármacos antidepresivos de varios tipos. Un fármaco para epilepsia del lóbulo temporal, carbamazepina, algunas veces es efectivo en la neuralgia trigeminal aunque no lo es usualmente en otros tipos de dolor en esta clase.
Cualquier individuo que está experimentando dolor inmediatamente desea aliviarlo. El dolor de neuropatía periférica con frecuencia responde pobremente a los métodos de tratamiento existentes y muchos pacientes han tratado un gran número de fármacos sin éxito real. Los problemas para tratar con dicho dolor se han descrito bien en artículos recientes tales como aquellos por J.W. Scadding, págs. 3936 a 3946 en la tercera edición del "Oxford Textbook of Medicine", Oxford Univrsity Press, 1996; 1996; R. G. Kost and S. E. Straus en New England Journal of Medicine 335:32-42, 1996; y B. S. Galer en neurology, 45, Supplement 9, S17-S35, 1996. La neuropatía diabética puede ser leve, por ejemplo, tomando la forma de "quemadura" o comezón en los pies o entumecimiento y/o pérdida de sentido de vibración en las extremidades, especialmente los pies. Los síntomas de moderados a severos de neuropatía ¡ncluyen dolor en espasmo en las extremidades (neuropatía dolorosa con espasmo). La amiotropía diabética se indica por dolor sobre el muslo y pérdida de potencia en la pierna inferior dando como resultado gota en el pie. La neuropatía autonómica principalmente afecta a los nervios que suministran al corazón y visceras. La mononeuritis usualmente es ocasionada por una parálisis sencilla del nervio periférico. Otras neuropatías periféricas ¡ncluyen lo siguiente: - Neuropatía asociada con VIH; - Neuropatía asociada con deficiencia de B-?2; Parálisis del nervio craneal; Neuropatía inducida por fármaco; Neuropatía industrial; Neuropatía linfomatosa; Neuropatía mielomatosa; Neuropatía motora multifocal; Neuropatía sensora idopática crónica; Neuropatía carcinomatosa; Neuropatía autonómica de dolor agudo; Neuropatía alcohólica; Neuropatía por compresión; y Mono y poli-neuropatías.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de Esclerosis Múltiple (EM), otras condiciones desmielizantes y neuropatía periférica que comprende: (a) un compuesto que exhibe actividad como un Inhibidor de Reabsorción de Serotonina (IRS), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente inductor o precursor de neurotransmisor o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición para tratar, respectivamente, esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación especialmente encefalomielitis y neuropatía periférica, especialmente neuropatías dolorosas y neuropatía diabética. Esta invención también se refiere a un método para tratar esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero, respectivamente, una cantidad efectiva contra a esclerosis múltiple, contra la desmielinación o contra neuropatía periférica de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto Inhibidor de Reabsorción de Serotonina (IRS) que exhibe actividad como, respectivamente, un ansiolítico o un antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente inductor o precursor de neurotransmisor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición para tratar, respectivamente, escleróis múltiple, otras condiciones de desmielinación, especialmente encefalomielitis y neuropatía periférica, especialmente neuropatías dolorosas y neuropatía diabética con mejoras en la eficacia lograda individualmente por cualquier componente. Esta invención también se refiere a un método para tratar esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto Inhibidor de Reabsorción de serotonina (IRS) que exhibe actividad como, respectivamente, un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente inductor o precursor de neurotransmisor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la combinación de los dos agentes para tratar, respectivamente, Esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica con mejora en la eficacia lograda por cualquier componente individualmente en el tratamiento de esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación, especialmente encefalomielitis y neuropatía periférica especialmente neuropatías dolorosas y neuropatía diabética. Se apreciará que cuando se usa un método de combinación de la presente invención, al que se hace referencia inmediatamente arriba, tanto * el agente inductor o precursor de neurotransmisor y el antidepresivo (IRS) o agente contra la ansiedad, será administrado a un paciente dentro de un tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto pueden administrarse simultáneamente. El término combinación, como se usó antes, también se refiere al caso en donde se proveen compuestos en formas de dosis separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a manera de ejemplo, el antidepresivo (IRS) o agente ansiolítico puede administrarse a una tableta y luego, dentro de un tiempo razonable, el agente inductor o precursor del neurotransmisor puede administrarse como una forma de dosis oral tal como una tableta o una forma de dosis oral de rápida disolución. Por "formulación oral de rápida disolución" se entiende, una forma de suministro oral que se disuelve en unos segundos cuando se coloca en la lengua de un paciente. Las composiciones de la presente invención que contienen un agente inductor precursor de neurotransmisor y antidepresivo ((IRS) son útiles para el tratamiento de esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación especialmente encefalomielitis y neuropatía periférica especialmente neuropatía diabética y neuropatía dolorosa. Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica compensando los efectos del daño nervioso ocasionado por estas condiciones. Por el uso de una combinación de un agente inductor o precursor de neurotransmisor y un antidepresivo (IRS) o agente ansiolítico de acuerdo con la presente invención, es posible tratar esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica en paciente para quienes la terapia convencional puede ser completamente exitosa. El término "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere a invertir, aliviar, inhibir, el progreso de, o evitar el trastorno o condición a la cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha condición o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se definió inmediatamente antes "tratamiento".
Ejemplos de Inhibidores de Reabsorción de Serotonina (IRS) que pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula en donde el anillo de fenilo A y anillo de fenilo B, cada uno, ' independientemente, se puede reemplazar por un grupo naftilo, y en donde el anillo fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al cual se unen R3, R4 y NR1R2, se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C1-C4), alquenilo de (Q2-C4), y alquinilo de ( 2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (CrC6). R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidroxi y alquilo de (C Ce), o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (C-i-Cß); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C1-C4), di-[alquilo de (CrC )]am¡no, NR5(C=O)alquilo de (Cr C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (C?-C6), y SOpalquilo de (CrC6), en donde p es cero, uno ó dos; y siempre y cuando: (a) no más de uno de NR R , CR R y R2NCR3 puedan formar un anillo; y (b) por lo menos una X deberá ser diferente a hidrógeno cuando (i) R3 y R4 sean ambos hidrógeno, (ii) R1 y R2 son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4), y (iii) el anillo B es mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden usarse también en los métodos y composición farmacéutica de esta invención. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toluoil tartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico, y ácido mandéiico. A menos que se indique de otra manera, el término "halo", como se usa en la presente incluye flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo", como se usa en la presente, puede ser recto, ramificado o cíclico y puede incluir porciones rectas y cíclicas así como porciones ramificadas y cíclicas. Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden presentarse en diferentes configuraciones enantioméricas. Todos los enantiómeros, diaestereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de la fórmula I, así como mezclas racémicas y otros del mismo se incluyen en las composiciones y métodos farmacéuticos de esta invención. Las composiciones y métodos farmacéuticos de esta invención también se refieren a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos de la fórmula I son aquellos en donde las radiomarcadas se seleccionan de 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en análisis de unión tanto en animales como en seres humanos. Las modalidades preferidas de la fórmula I incluyen los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometilbencil]-dimetilamina; N-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-dimetilaminometilfenil]-acetamida; 1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil]etil}-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-metilamina; [4-cloro-2-(3,4-diclorofennoxi)-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-diclrofenoxi)-5-fluorofenil]etil}-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil}-etil}-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)fenil]etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilbencil]-dimetilamina; [4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]-metilamina; 10 [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metilbencil]-dimetilamina; 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-met¡laminometil-benzon¡trilo; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]-metilamina; 3-(3,4-diclorofenoxi)-4-metilaminometil-benzonitrilo; (+)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-flluorofenil]-etil}-metilamina; 15 (-)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-flluorofenil]-etil}-met¡lamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-triflluorometil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilam¡na; [2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; 20 (+/-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-flluorofenil]-pirrolidona; (-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-flluorofenil]-pirrolidona; (+)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-filuorofenil]-pirrolidona; y 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-flluorofenil]-pirrol¡dona.
Otras modalidades de la fórmula I ¡ncluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-met¡letil}-metilam¡na; {1-[-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-metiletil}-dimetilamina; [4-cloro-2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-4-metoxibencil]-metilamina; [4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(dimetilaminometil)-fenil]-dimetilamina; [5-flluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)-bencil]-dimetilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-isopropilbencil]-metilamina; {1 -[2-(4-clorofenoxi)-5-trilfuorometilfenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-benc¡l]-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]-1-metiletil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-bencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metansulfinil-bencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metansulfinil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-díclorofenoxi)-5-metilsulfonil-bencil]-metiiam¡na; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilsulfonil-bencil]-dimetilamina; ^-(S^-diclorofenoxiJ-d-Ípropan^-sulfoni -bencilj-dimetilamina; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-piperidina; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-metil-piperidina; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metil-morfolina; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 ,2-dimetil-piperidina; {1-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopropil}-dimetilamina; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofen¡l]-1 ,5-d¡metil-p¡rrolid¡na; 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metil-tiomorfolina; {1-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopentil}-metilamina; {1-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(propan-2-sulfonil)-fenil]-etil}-metilamina; y [4-cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metansulfon¡l-bencil]-met¡lamina. Otras modalidades de esta invención se refieren al compuesto de la fórmula I en donde m es cero, n es uno, R3 y R4 son hidrógeno, X es cloro, bromo, yodo o metilo, R1 es hidrógeno y R2 es metilo. Otros ejemplos de Inhibidores de Reabsorción de Serotonina (IRS) que se pueden usar en el método y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula: en donde el anillo A fenilo y el anillo B fenilo pueden reemplazarse cada uno, independientemente por un grupo naftilo, y en donde cuando el anillo A fenilo se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al cual se unen R , R4 y NR R , se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C ), y alquinilo de (C2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (C-i-Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidroxi y alquilo de (C-i-Cß); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (CrC6); cada X se selecciona, independientemente de grupos fenilo, heteroarilo (v.gr., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, imidazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazil., 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e indol) o heterociclo (v.gr., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se definió más adelante y además pueden sustituirse por hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C1-C4), di-jalquilo de (C?-C4)]amino, NR5(C=O)alquilo de (C1-C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (C?-C6), y SOpalquilo de (C-r Ce), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C?-C6) y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C?-C4), di-[alquilo de (C -C4)]amino, NR5(C=O)alquilo de (Ci^) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (CrCe), y SOpalquilo de (C C6), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C?-C6) y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad para inhibir la reabsorción de serotonina, dopamina, y norepinefrina. En una modalidad, el anillo B es fenilo, no reemplazado con un grupo naftilo. En otra modalidad, el anillo B de fenilo en los compuestos de la fórmula II se reemplazan con un grupo naftilo. En una modalidad preferida cuando el anillo B es fenilo, cada Y es hidrógeno o halo. En una modalidad más preferida, m es 1 ó 2, y cada y es cloro. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se descrien antes, pero en donde X se selecciona de furano, tiofeno, pirrol, y 1 ,2,3-triazol y en donde X puede sustituirse más. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II o sales de los mismos se describieron antes, pero en donde cada Z se selecciona de hidrógeno y halo. Preferiblemente, Z es hidrógeno.
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula II o sales de los mismos se describieron antes, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C C4) no sustituido. Preferiblemente, uno o ambos de R3 y R4 son hidrógeno. En una modalidad adicional, la fórmula il o sales de la misma, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C4) no sustituido. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R2 y R2 es alquilo de (C1-C4). Preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es alquilo de (C1-C4). Más preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo. Los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención también se refieren a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula II. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula li son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido mandélico. A menos que se indique de otra manera, el término "halo", como se usa en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo", como se usa en la presente, puede ser recto, ramificado o cíclico, y puede incluir porciones rectas y cíclicas así como porciones ramificada y cíclicas. Cuando se hace referencia a SOpalquilo de (C Cß), y p es dos, esto indica una sulfona, en otras palabras, S(=O)2alquilo de (C Cß). Los compuestos de la fórmula II pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden presentarse en diferentes configuraciones enantioméricas diferentes. La invención incluye todos los enantiómeros, diaestereómeros, y otros estereoisómeros de dichos compuestos de la fórmula II, así como mezclas racémicas y otras de los mismos. Los compuestos de la fórmula II también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los recitados en la fórmula II, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplacen por un átomo que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro, yodo y cloro, tal como 3H, 11C, 14C,18F, 123l y 125l. Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados antes y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan los isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en un análisis de distribución en el tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos titulados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, vida media incrementada in vivo, o requerimientos de dosis reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunos casos. Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula II incluyen los siguientes compuestos de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables: [4-(3,4-diclorofenoxi)-bifenil-3-ilmetil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbenc¡l]-met¡lamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]-metilamina; N-[4'-(3,4-diclorofenoxi)-3'-metilaminometil-bifen¡l-3-¡l]-acetamida; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencilJ-metilamina; [4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-fluoro-bifenil-3-ilmetil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]triazol-1-¡lbenc¡l]-met¡lamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]-metilam¡na; [2-(3,4-d¡clorofenoxi)-5-piridin-3-¡lbenc¡l]-metilamina; 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-met¡laminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina; r [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-b¡fenil-4-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4'-metil-bifenil-3-ilmetil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-2-¡lbencilJ-metilamina; [2-(3,4-d¡clorofenoxi)-5-p¡rimidin-2-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-bencil]-metilamina; {1 -[2-(3,4-dclorofenoxi)-5-(2-metilp¡rim¡din-4-il)-fenil]-etil}-metilamina; , 4-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)fenil]-2-metilpirimidina; [2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-bencil]-dimetilamina; [5-(1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetil amina; [5-imidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina; 1 ,5,5-trimet¡l-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; 1 -metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; 3-[3-met¡laminometil-4-(naftalen-2-¡loxi)-fen¡l]-tiazolidina-2,4-diona; 3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidina-2,4-diona; 3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidina-2-d¡ona; 3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidina-2-d¡ona; 1 -metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidin-2-ona; 1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-¡loxi)-fenil]-tetrahidro-pirímidin-2-ona; 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona; 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilam¡nometil-fenil]-3-met¡lfmidazol¡d¡n-2-ona; 3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona; 3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-oxazolidin-2-ona; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,4]tiadiazol-3-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]oxadiazol-4-il-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil]-dimetilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-[1 ,2,4]triazol-4-ilbencil]-dimetilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-bencil]-dimetilamina; {1 -[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-etil}-dimetilamina. Las clases adecuadas de un agente inductor o precursor neurotransmisor que puede usarse en las composiciones y métodos de esta invención ¡ncluyen, pero no están limitados a los siguientes compuestos: L-fenilalanina; l-triptofano; L-tirosina; L-DOPA o triamina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes referencias se refieren a derivados de éter de biarilo novedosos útiles como inhibidores de reabsorción de monoamina que exhiben actividad como Inhibidor de Reabsorción de Serotonina y que pueden usarse, en combinación con agente inductor o precursor de neurotransmisor en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, y a métodos para preparar los mismos: solicitud de PCT No.: PCT/IB00/01373 presentada el 27 de septiembre de 2000 y solicitud de PCT No. PCT/IB00/00108 presentada el 2 de febrero del 2000. La patente de Estados Unidos No. 4,018,830, expedida el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activas como antiarrítmicas. WO 97/17325, fecha de publicación internacional, 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina que influencia selectivamente el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos. La patente de Estados Unidos 5,190,965, expedida el 2 de marzo de 1993, y la patente de Estados Unidos 5,430,063, expedida el 4 de julio de 1995, se refiere a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de depresión.
La patente de E.U.A. 4,161 ,529, expedida el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que tiene actividad anticolesterémica e hipolipémica. La solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/121313, presentada el 23 de febrero de 1999, se refiere a éteres de biarilo que tienen actividad para inhibir la reabsorción tanto de serotonina como dopamina. Las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los antidepresivos de (IRS) y ansiolíticos de la fórmula I pueden prepararse como se describe en la siguiente solicitud de patente, a la cual se hace referencia antes y se incorpora aquí por referencia en su totalidad; solicitud de PCT No. PCT/IB00/01373 presentada el 27 de septiembre del 2000. Los antidepresivos (IRS) y ansiolíticos de la Fórmula il y lll pueden prepararse como se describe en la siguiente solicitud de patente, a la que se hace referencia antes y se incorpora aquí por referencia en su totalidad: solicitud de PCT No. PCT/IB00/0018 presentada el 2 de febrero del 2000. Todas las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Un agente inductor o precursor de neurotransmisor es un componente que aumenta o acciona la producción de un neurotransmisor. Un agente inductor o precursor de neurotransmisor preferido para usarse en la presente invención es L-fenilalanina (LPA). Sin embargo, L- triptofano, L-tirosina, L-Dopa, y tiramina también son útiles en la presente invención. Se pueden proveer compuestos como un metabolito de un precursor. Por ejemplo, se puede proveer L-fenilalanina como un metabolito de aspartame. L-DOPA también se puede usar como un metabolito de aspartame. Esta invención se refiere a métodos para tratar esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica en la cual el agente inductor o precursor de neurotransmisor y el agente ansiolítico o antldepresivo (IRS), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran juntos, como parte de ia misma composición farmacéutica, así como a métodos en los cuales se administran estos dos agentes activos por separado como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, e intervalos específicos entre dosis de cada agente activo, dependerán del sujeto que está siendo tratado y de la severidad de la condición. En general, para llevar a cabo lo métodos de esta invención, el agente inductor o precursor de neurotransmisor se administrará a un ser humano adulto en una cantidad que varía de aproximadamente 100 mg a 5 g por día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 500-2000 mg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente de 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y más especialmente una vez al día. Un nivel de dosis adecuado para el agente antidepresivo (IRS) es de aproximadamente 0.5 a 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 2.5 a 1000 mg por día, y especialmente de aproximadamente 2.5 a 500 mg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente de 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y aún más especialmente una vez al día. Sin embargo, las variaciones se presentan dependiendo de las especies del animal que se está tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como en el tipo de formulación farmacéutica elegido y el tiempo e intervalo en el cual se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del limite de la escala mencionada antes puede ser más adecuado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes pueden emplearse sin ocasionar ningún efecto lateral dañino, siempre y cuando dichas dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración durante el día. Los agentes inductores o precursores del neurotransmisor y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y ansiolíticos y sus sales farmacéuticamente aceptables que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención se denominan más adelante como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden administrarse vía la ruta oral o parenteral. Las composiciones que contienen tanto el agente inductor o precursor de neurotransmisor y un agente arisiolítico o antidepresivo (IRS), o sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos agentes terapéuticos, generalmente se administrarán oralmente o parenteralmente todos los días, en dosis únicas o divididas, de manera que la cantidad total de cada agente activo administrado cae dentro de los lineamientos anteriores. Los agentes terapéuticos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas indicadas previamente, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosis diferentes, es decir, pueden combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, cápsulas, trociscos, pastillas, dulces duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Dichos vehículos ¡ncluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o saborizarse adecuadamente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran por separado (es decir, no en la misma composición farmacéutica) están presentes en dichas formas de dosis a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a alrededor de 70% en peso. Para la administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina pueden emplearse junto con varios desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, y talco, con frecuencia son muy útiles para fines de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en esta conexión también incluyen lactosa o azúcar de leche así como glicoles de polietileno de peso molecular alto. Cuando las suspensiones acuosas y/o elíxires se desean para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes, y si así se desea, agentes emulsificantes y/o suspendedores, así como, junto condichos diluyentes como agua, etanol, glicol de propileno, glicerina y varias combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un agente terapéutico en aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben regularse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido volverse primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se logra fácilmente por técnicas farmacéuticas normales bien conocidas para los expertos en la materia.
Como se estableció antes, el agente inductor o precursor de neurotransmisor y el agente ansiolítico o antidepresivo (IRS) puede formularse en una sola composición farmacéutica o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen el agente inductor o precursor neurotransmisor y un agente ansiolítico (IRS) o un antidepresivo, así como las composiciones farmacéuticas usadas para suministrar solo uno de estos agentes activos, están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración por parches transdérmicos o por obleas de absorción en la cavidad bucal. Para preparar la son composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, v.gr., ingredientes de formación de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitos, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio y gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.gr., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica de la misma. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse en formas de dosis unitarias efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosis unitarias del tipo descrito antes conteniendo, normalmente de 0.06 a alrededor de 500 mg de •* cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las tabletas o pildoras de la composición pueden revestirse o de alguna manera formarse en compuestos para proveer una forma de dosis dando la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externo, el último estando en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o sea de liberación retardada. Una variedad de materiales que pueden usarse para dichas capas o revestimientos entéricos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como alcohol acetílico Shellac y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, adecuadamente jarabes saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate o aceite de soya, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas para la administración de agente terapéutico u otro agente terapéutico por inyección incluyen aquellos que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente de superficie activa (o agente humectante o agente tensoactivo) o en la forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua). Los agentes de superficie activa ¡ncluyen, en particular, agentes no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (v.gr., Tween™ 20, 40, 60, 80, ó 85) y otros sorbitanos (v.gr., Span™ 20, 40, 60, 80, 85). Las composiciones con un agente de superficie activa convenientemente comprenderán entre 0.05 y 5% de agente de superficie activa, y preferiblemente entre 0.1 y 2.5%. Se apreciará que pueden agregarse otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Las emulsiones adecuadas pueden prepararse usando emulsiones grasas comercialmente disponibles tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El agente terapéutico puede disolverse en una composición de emulsión premezclada o alternativamente puede disolverse en un aceite (v.gr., aceite de soya, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada al mezclarse con un fosfolípido (v.gr., fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soya o lecitina de soya) y agua. Se apreciará que se pueden agregar otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas normalmente contendrán hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasas preferiblemente comprenderá gotas de grasa entre 0.1 y 1.0 µm, particularmente 0.1 y 0.5 µm y tienen un pH en la escala de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se exhibió antes. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferiblemente estériles farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador el dispositivo nebulizador puede unirse a una máscara facial, tienda o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o en polvo pueden administrarse, preferiblemente oral o nasalmente, desde dispositivos que suministran la formulación en una forma apropiada. Las composiciones de la presente invención también pueden presentarse para administración en forma de parches transdérmicos usando tecnología convencional. Las composiciones también pueden administrarse vía la cavidad bucal usando, por ejemplo, obleas de absorción. La presente invención además provee un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un agente inductor o precursor neurotransmisor y un agente antidepresivo o ansiolítico (IRS) requerido para usarse en el tratamiento de MS, otras condiciones de desmielinación y neuropatía periférica variará no solo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y condición del paciente y finalmente será a discreción del médico o químico que trata al paciente. La actividad in vitro de los compuestos (IRS) usados en esta invención en los sitios de reabsorción de monoamina individuales se puede determinar usando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con la serotoni a humana, dopamina, o transportador de norepinefrina de acuerdo con el siguiente procedimiento adaptado de aquellos descritos por S. Snyder y otros, (Molecular Pharmacoloqv. 1971 , 7, 66-80), D.T. Wong y otros, (Biochemical Pharmacoloqy, 1973, 22, 311-322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistrv. 1969, 16, 675-649) y D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacoloqv. 1973. 23. 19-26). Sinaptosomas: las ratas macho Sprague Dawley se decapitaron y los cerebros se retiraron rápidamente. La corteza, hipocampo y cuerpo estriado se disecaron y se colocaron en solución de sacarosa enfriada en hielo, 1 gramo en 20 ml de solución reguladora (la solución reguladora se preparó usando 320 mM de sacarosa conteniendo 1 mg/ml de glucosa, 0.1 mM de ácido etilendiamina tetra-acético (EDTA) ajustado a pH 7.4 con base de tris(hidroximetils)aminometano (TRIS) Los tejidos se homogeneizaron en un tubo homogeneizador de vidrio con un posillo de Teflon™ a 350 rpm usando un homogeneizador de Potters. El homogenado se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. La pella final se resuspendió en un volumen apropiado de solución reguladora de sacarosa que dio una absorción menor al 10%. Preparación celular: las células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina humana (5HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA), se desarrollaron en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, catálogo no. 11995-065) suplementado con 10% de FBS (Suero de Bovino Fetal, de Life Technologies, catálogo no. 26300-053) dializado, 2 mM de L-glutamina y 250 ug/ml G418 para el transportador 5HT y NE o 2 ug/ml de puromicina para el transportador DA, para presión de selección. Las células se desarrollaron en matraces triples de Gibco, se cosecharon con Solución Salina Regulada con Fosfato (Life Technologies, catálogo no. 14190-136) y se diluyeron a una cantidad apropiada para dar una absorción menor a 10%. Análisis de Absorción de Neurotransmisor: Se llevaron a cabo análisis de absorción en tubos de vidrio conteniendo 50 uL de solvente, inhibidor o 10 uM de sertralina, desipramina o nomifensina para la absorción de específica de ensayo de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contiene 400 ul de [3H]5-HT (final 5 nM), [3H]NE (final 10 nM) o [3H]DA (final 5 nM) hecho en solución de Krebs modificada conteniendo 100 uM de pargílina y glucosa (1 mg/ml). Los tubos se colocaron en hielo y se agregaron a cada tubo 50 uL de sinaptosomas Los tubos se incubaron luego a 37°C durante 7 minutos (5HT, DA) o 10 minutos (NE). La incubación terminó por filtración (filtros GF/B), usando un Cosechador de Células Brandel de 96 pozos, los filtros se lavaron con solución reguladora de Krebs modificada y se contaron usando un contador de centelleo Wallac Modelo 1214 o Wallac Beta Píate Modelo 1205. La determinación en la actividad de inhibición de reabsorción de serotonina in vivo y potencia de acción de los compuestos de la presente invención se puede hacer midiendo la capacidad del compuesto para bloquear la supresión de serotonina en la corteza anterior inducida por (+/-)-para-cloranfetamina (PCA). Tres horas después de la dosificación, se sacrificaron los animales por decapitación y se removieron las cortezas anteriores, se envolvieron en parafina y se congelaron en hielo seco (-78°C). Cuando se dosificaron oralmente (po), las ratas ayunaron desde la noche n* anterior antes de la administración del PCA (5 mg/kg, sc). Después de tres horas, los animales se sacrificaron y se removieron los tejidos como antes. Para determinar los niveles de serotonina (5-HT), los tejidos congelados se homogeneizaron con sonificador Branson en 0.5 ml de fase móvil en tubos de centrífuga Eppendorf. Las muestras se centrifugaron luego a 11000 rpm durante veinte minutos en un rotor Sorval SH-MT en una centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido se pipeteó en frascos para CLAR y los niveles de 5-HT se midieron en CLAR-EC. La interpretación de los resultados es como sigue: Cada experimento tiene un grupo de animales tratados con vehículo y un grupo de animales solo con PCA., El valor medio de 5-HT de los animales con PCA se substrajo del valor medio de 5-HT. Esta es la señal o ventana de la respuesta. El valor medio de 5-HT de cada grupo de prueba se determinó, la media del grupo de PCA se substrajo del mismo y la cantidad dividida por la ventana es protección porcentual del efecto de PCA para esa dosis. Para reportar una ID50, se traza una línea matemáticamente a través de los valores de protección porcentual y el nivel del 50 por ciento calculado. Todos los compuestos del título de la Fórmula I y II y II, se analizaron in vitro para inhibición de reabsorción de serotonina, dopamina y norepinefrina, y todos tuvieron valores de IC50 de aproximadamente menos o igual a250 mM para inhibición de reabsorción de serotonina, aproximadamente menos que o igual a 1000 nM para inhibición de reabsorción de dopamina y aproximadamente menos que o igual a 1000 nM para inhibición de reabsorción de norepinefrina. La neuropatía diabética a la cual se refiere la presente invención se puede caracterizar por degeneración de nervios grandes (los nervios del sistema nervioso periférico) como resultado de las alteraciones metabólicas de diabetes. Esto puede contrastarse con otros trastornos neurodegenerativos tales como Esclerosis Múltiple, los efectos de la cual se concentran en el sistema nerviosos central. Mientras que la esclerosis múltiple conduce a la desmielinación de la cubierta de mielina (que rodea a las neuronas), los efectos tóxicos de diabetes se presentan en el cuerpo de la neurona periférica, posiblemente debido al efecto tóxico de metabolitos surgiendo a través de la alteración diabética subyacente de metabolismo de carbohidratos, o como un efecto secundario de degeneración microvascular diabética. Cualquiera que fuera el mecanismo, el resultado de los cambios degenerativos en el cuerpo de la neurona periférica es conductividad de señal reducida a lo largo de la longitud del nervio. Se piensa que la generación inicial de una señal y el paso de una sinopsis a través de la señal no puede efectuarse directamente por la condición. Además de neuropatías diabéticas, la presente invención se aplica a cualquiera y todas las neuropatías periféricas, particularmente neuropatías dolorosas, incluyendo las listadas antes. Un agente inductor o precursor de neurotransmisor es un componente que aumenta o acciona la producción de un neurotransmisor. Un agente inductor o precursor neurotransmisor preferido para usarse en la presente invención es L-fenilalanina (LPA). Sin embargo, el L-triptofano también puede encontrar uso en la presente invención. Otros aminoácidos tales como L-tirosina u otros compuestos tales como tiramina, también pueden encontrar uso en la presente invención como un neurotransmisor, inductor o precursor.
Pueden proveerse compuestos como un metabolito de un precursor. Por ejemplo, se puede proveer L-fenilalnina como un metabolito de aspartame. Cuando se administran en combinación, cualquiera de una composición farmacéutica sola o separada, el agente inductor o precursor de neurotransmisor y un antidepresivo (IRS) o agente contra la ansiedad, se presentan en una relación que consiste de la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso del agente inductor o precursor de neurotransmisor y el agente antidepresivo o ansiolítico (IRS) adecuadamente estarán entre 0.001 a 1 y de 1000.a 1, y especialmente entre 0.p01 a 1 y de 100 a 1. Como se usa en la presente, el término "mamífero" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porciones, especialmente aquellos que producen carne, así como animales domésticos (v.gr., gatos y perros), animales para deportes (v.gr., caballos, animales de zoológico, y seres humanos, el último siendo preferido.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de
Esclerosis Múltiple, otras condiciones desmielizantes y neuropatía periférica que comprende: (a) un compuesto que exhibe actividad como un Inhibidor de Reabsorción de Serotonina (IRS), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente inductor o precursor de neurotransmisor o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición para tratar, respectivamente, esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación especialmente encefalomielitis y neuropatía periférica, especialmente neuropatías dolorosas y neuropatía diabética. 2.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el (IRS) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde el anillo de fenilo A y anillo de fenilo B, cada uno, independientemente, se puede reemplazar por un grupo naftilo, y en donde el anillo fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al cual se unen R3, R4 y NR1R2, se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), y alquinilo de (C2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (CrCß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidroxi y alquilo de (CrCe), o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (CrCß); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C1-C4), di-[alquilo de (CrC4)]amino, NR5(C=O)alquilo de (C1-C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (CrC6), y SOpalquilo de (CrC6), en donde p es cero, uno ó dos; y siempre y cuando: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 puedan formar un anillo; y (b) por lo menos una X deberá ser diferente a hidrógeno cuando (i) R3 y R4 sean ambos hidrógeno, (ii) R1 y R2 son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4), y (iii) el anillo B es mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antidepresivo o ansiolítico (IRS) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de los compuestos de la fórmula II, como se define más adelante, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde el anillo A fenilo y el anillo B fenilo pueden reemplazarse cada uno, independientemente por un grupo naftilo, y en donde cuando el anillo A fenilo se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al cual se unen R3, R4 y NR1R2, se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), y alquinilo de (C2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (CrCß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidroxi y alquilo de (CrCß); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroátómo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (d-Cß); cada X se selecciona, independientemente de grupos fenilo, heteroarilo (v.gr., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, imidazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazil., 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e indol) o heterocicio (v.gr., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se definió más adelante y además pueden sustituirse por hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (CrC4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C1-C4), d¡-[alquilo de (CrC4)]amino, NR5(C=O)alquilo de (CrC4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (CrC6), y SOpalquilo de (C C6), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (CrCß) y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (CrC4), di-[alquilo de (CrC4)]amino, NR5(C=O)alquilo de (CrC4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (CrCß), y SOpalquilo de (CrCß), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (d-Cß) y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (C1-C4); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente inductor o precursor de neurotransmisor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de: L-fenilalanina; L-tirosina; L-triptofano; L-DOPA; y tiramina.
5.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad del agente ansiolítico o antidepresivo (IRS), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.05 mg a alrededor de 1500 mg y la cantidad del agente inductor o precursor del neurotransmisor y sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 100 mg a alrededor de 5 g/día.
6. El uso de: (a) un compuesto que exhibe actividad como un agente ansiolítico (IRS) o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con (b) un agente inductor o precursor de neurotransmisor o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la elaboración de un medicamento para tratar esclerosis múltiple, otras condiciones de desmielinación, tales como encefalomielitis y neuropatía periférica, tales como neuropatía diabética y neuropatía dolorosa en un mamífero.
7. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente ansiolítico o antidrepresor (IRS) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de compuestos de la fórmula I, en donde el anillo de fenilo A y anillo de fenilo B, cada uno, independientemente, se puede reemplazar por un grupo naftilo, y en á& de cuando el anillo fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al cual se unen R3, R4 y NR1R2, se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (CrC4), alquenilo de (C2-C4), y alquínilo de (C2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (C Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen-, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidíoxi y alquilo de (CrC6), o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátemos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segu»do heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (C C6); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (CrC4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (CrC4), di-[alquilo de (CrC4)]amino, NR5(C=0)alquilo de (C1-C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (CrCß), y SOpalquilo de (CrCß), en donde p es cero, uno ó dos; y siempre y cuando: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 puedan formar un anillo; y (b) por lo menos una X deberá ser diferente a hidrógeno cuando (i) R3 y R4 sean ambos hidrógeno, (ii) R1 y R2 son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C C4), y (¡ii) el anillo B es mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente antidepresivo o ansiolítico (IRS) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de los compuestos de la fórmula II, en donde el anillo A fenilo y el anillo B fenilo pueden reemplazarse cada uno, independientemente por un grupo naftilo, y en donde cuando el anillo A fenilo se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al cual se unen R3, R4 y NR1R2, se unen a los átomos de carbono del anillo adyacente del grupo naftilo y ninguno de los átomos de carbono del anillo adyacente también está adyacente a un átomo de carbono del anillo fusionado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan independientemente, de uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo de (CrC4), alquenilo de (C2-C4), y alquinilo de (C2-C4), o R1 y R2 se unen, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual se unen R1 y R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independiente, de hidroxi y alquilo de (C Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen, forma un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros y en donde el anillo opcionalmente puede sustituirse en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de hidroxi y alquilo de (C C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo opcionalmente puede estar sustituido en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, forman hidroxi y alquilo de (C C6); cada X se selecciona, independientemente de grupos fenilo, heteroarilo (v.gr., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazil., 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencirñidazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e indol) o heterociclo (v.gr., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se definió más adelante y además pueden sustituirse por hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo de (C C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (CrC4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (CrC ), di-[alquilo de (CrC )]amino, NR5(C=O)alquilo de (C C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (C C6), y SOpalquilo de (CrCß), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (CrC6) y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo de (C C4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (CrC4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino de (C C4), di-[alquilo de (C C4)]am¡no, NR5(C=O)alquilo de (C C4) en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (C C6), y SOpalquilo de (C C6), en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y alquilo de (C C6) y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo de (CrC ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluoro, alcoxi de (d-C ); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente contra la ansiedad (IRS) o el antidepresivo (IRS) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente inductor o precursor de neurotransmisor o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son parte de la misma forma de dosis.
10. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento provee de aproximadamente 100 mg por día a alrededor de 5 gramos por día del agente inductor o precursor de neurotransmisor o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 0.05 mg al día a alrededor de 1500 mg por día del agente contra la ansiedad o antidepresivo (IRS), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente inductor o precursor transmisor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de: L-fenilalanina; L-tirosina; L-triptofano; tiramina y L-DOPA.
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