KR20010022333A - Ｍｃｐ-1 프로테인 생성의 감소에 있어서 활성을 갖는약제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 MCP-1 프로테인의 생성을 특징으로 하는 질환의 치료에 활성인 약제 조성물의 제조시 사용되는 하기 식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기와의 염의 용도에 관한 것이다.

Description

ＭＣＰ-1 프로테인 생성의 감소에 있어서 활성을 갖는 약제 조성물{A pharmaceutical composition active in reducing production of MCP-1 protein}

미국특허 제 3 470 194호에는 항염증 활성을 갖고 있고, 벤다자크(bendazac)로 알려진 하기 식(I)의 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시아세트산이 기재되어 있다.

또한, 벤다자크와 그의 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염은 일부의 디슬리페미아(dyslipemia)(미국특허 제 4 352 813호), 색소성 망막염(유럽특허공고 제 EP-B-131 317호) 및 백내장(미국특허 제 4 451 477호)의 치료에 사용된다.

또한, 벤다자크 및 그의 염은 콘텍트 렌즈의 혼탁화를 방지하는데 사용된다(유럽특허 제 255 967호).

본 발명자들은 식(I)의 화합물이 또한 MCP-1 프로테인의 생성을 감소시키는데 활성이라는 것을 발견하였다.

이미 알려진 바와 같이, MCP-1 프로테인(Monocyte Chemotactic Protein-1)은 케모킨(Chemokin)의 β과에 속하는 케모킨이다. 이것은 단핵세포에 대한 강한 화학주성적 활성을 갖고, 또한 T 임파구, 비만세포(mastocyte) 및 호염기성(basophils)에 대해 작용한다.

β과에 속하는 다른 케모킨은 예를 들면, MCP-2(Monocyte Chemotactic Protein-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α 및 MIP-1β, RANTES 및 프로테인 1309가 있다.

β과는 α과와 구조적으로 다르다; 실제로 α과 케모틴의 처음 두개의 시스테인은 개입된 아미노산에 의해 분리되고, β과의 처음 두개의 시스테인은 서로서로 인접한다. MCP-1은 여러가지 유형의 세포들에 의해 생성된다(백혈구, 혈소판, 섬유아세포, 내피 세포).

알려진 케모틴중에서, MCP-1은 단핵세포와 대식세포에 대해서 가장 높은 특이성을 보여주고, 이것은 인자(factor)를 유인할 뿐만 아니라 활성을 자극하고, 따라서 강산화물(superoxides)과 아라키돈산의 제조 공정을 유도하고, 뿐만 아니라 식균세포 활성의 증폭을 자극한다.

일반적으로 케모킨, 특히 MCP-1의 분비는 전형적으로 다수의 인자에 의해 유도되며, 예를 들면, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨(IL-2), TNFα(종양 괴사 인자 α), γ-인터페론 및 세균성 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도된다.

사람에서, MCP-1은 전통적인 약제에 의해 단일한 카테고리로 분류되지 않는 급성 또는 만성적인 많은 질병에서 발견되고 있다; 예를 들면, 간질성 폐 질환(ILD), 맥관염과 아테롬성 동맥경화증 및 신장염, 신염 증후군, 점진적으로 증식된 막질의 또는 막증식된 사구체 신염(progressive, prolific, membranous or membranousprolific glomerulenephrite)을 특징으로 하는 신장증(nephrosis)과 같은 신장 질환이 있다.

간질성 폐 질환에서, 폐의 내피 세포에 의해 방출된 MCP-1은 폐의 기포 구조를 손상시키는 조정자(mediator)를 방출하여 경쟁 세포를 유인하고 활성화한다.

맥관염에서, MCP-1은 맥관의 내피 세포와, 이어지는 유해한 자극에 의해 방출되고, 혈관벽 손상의 원인이 되는 단핵세포와 다른 유형의 세포를 유인하고 활성화한다.

아테롬성 동맥경화증에서, MCP-1은 혈관 내피에 의해 생성되고, 이어서 혈관의 평활근 세포에 손상을 준다. MCP-1은 초기에 동맥 벽에 부착되고, 이어서 벽을 통해 이동하는 단핵세포를 유인하여, 평활근 세포의 증식을 자극하는 것에 의해 아테로마(atheroma)의 형성에 기여한다.

신장 질환에서, 발병 경로는 신사구체와 세관(tubule)에 손상을 입히는 체액과 세포성 인자의 활성을 특징으로 한다. 특히, 초기에 발생하는 것은 거의 항상 백색 유형의 세포들에 의한 내장 침투를 특징으로 한다. 이와 같은 현상은 단핵세포와 대식세포에 대해 높은 특이성을 갖는 화학주성 프로테인의 그 특징에 의해서 이 질환의 필수적인 역할을 하는 MCP-1중에서 가용성 인자에 의해 미리알려지고 관찰되어진다.

이러한 질환에 사용되는 최근 치료제는, 이들이 병리학적 현상을 역행하기 때문에, 비특이적이고, 매우 흔하며, 매우 많고 때때로 심각한 부작용을 초래한다.

게다가, 상기 언급된 치료제는 얻어질 수 있는 병리학적 현상을 일시적으로 경감시킬 수 있을 뿐, 이들의 높은 독성은 만성적인 유형의 다른 질병에서 필수적인 오래기간 동안 사용되는 것을 금한다.

아테롬성 동맥경화증을 위해, 특히 최근에 사용된 약제는 과콜레스테린혈증 또는 고혈합과 같은 아테로마의 형성에 기여하는 특정한 인자에만 작용하고, 병리학적 경로의 타겟, 예를 들면 혈관벽에는 영향을 미치지 않는다.

일반적인 화학주성 인자, 특히 MCP-1은 다음과 같은 외과적 개입, 예를 들면, 혈관형성술, 아테로토미(athereotomy), 순환계 회복술(circulatory recovery techinques), 이식, 기관교체, 조직교체 및 인공기관 삽입(prosthetic implant)으로 합병증이 발생하는 경우에서 또한 매우 중요한다. 이와 같은 합병증의 시작은 환자에게 더 강도높은 치료를 진행시키게 하거나 또는 새로운 방법을 개입시키기도 한다.

미국특허 제 5 571 713호에는 단핵 사람 세포 및 평활근에 의해 MCP-1의 생성을 시험관내에서 억제하는 MCP-1 안티센스 올리고뉴클레오티드로 이루어진 조성물을 청구하고 있다.

따라서, MCP-1의 생성을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 간질성 폐 질환, 신장 질환, 및 심장맥관 수술, 이식 또는 기관 또는 조직 교체 및 인공기관 삽입과 같은 외과수술후의 합병증의 치료에서 효과적인 약제 조성물에 대한 강한 요구가 여전히 계속되고 있다.

본 발명은 MCP-1 프로테인의 생성이 특징인 질환의 치료에 활성을 갖는 약제 조성물의 제조시에 사용되는 인다졸 옥시알카논산의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 MCP-1 프로테인의 생성을 특징으로 하는 질환의 치료에 활성인 약제 조성물의 제조시에 사용되는 하기 식(I)의 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)-옥시아세트산(벤다자크) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기와의 염의 용도를 제공하는 것이다.

MCP-1 프로테인의 생성을 특징으로 하는 질환의 전형적인 실예는 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 간질성 폐 질환, 신장 질환, 및 심장맥관 수술, 이식 또는 기관 또는 조직 교체, 인공기관 삽입과 같은 외과적 수술후의 합병증이 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 약제 조성물은 적어도 하나의 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분이 유효량으로 이루어진 적합한 제형으로 제조된다.

적합한 제형의 실예는 경구 투여용인 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 시럽; 경피 투여용인 개재된 플라스터 패치; 직장 투여용인 좌약 및 주사용, 연무용 또는 안과용 무균 용액이 있다.

또한, 적합한 제형은 서서히 방출되고, 경구 또는 주사용 경로에 따른 형태에 기초한 리포좀이다.

상기 제형은 또한 다른 통상적인 성분, 예를 들면, 안정성 방부제, 계면활성제, 완충액, 삼투압을 조절하기 위한 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제 등을 포함할 수 있다.

특별한 치료에 의해 필요하다면, 본 발명에 따른 약제 조성물은 동시적인 투여가 치료에 유용한 다른 약리학적 활성 성분을 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염의 양은 여러가지 요인에 의해 다양해 질 수 있다. 예를 들면, 치료되는 질병의 유형, 질병의 심각성, 환자의 체중, 제형, 선택된 투여 경로, 매일 투여 횟수 및 선택된 식(I)의 화합물의 효능등이 있다. 그럼에도 불구하고, 최적의 양은 당업자에 의해 용이하고 당연하게 결정될 수 있다.

전형적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물에서 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염의 양은 투여 수준이 매일 체중당 1 내지 100㎎/㎏/day가 되도록 하는 것이다. 바람직하게는 투여 수준이 5 내지 50㎎/㎏/day이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 20㎎/㎏/day이다.

본 발명에 따른 약제 조성물의 제형은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 무균화 등으로 이루어진 약제학의 화학자에게 잘알려진 기술에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음의 시험예로 평가될 수 있다.

시험예 1

MCP-1의 생성에 대한 약제의 효과

LPS에 의해 자극된 백혈구(PBMC)에 의한 MCP-1의 생성을 감소시키기 위한 약제의 능력을 조사하였다. 백색 혈액 세포(white blood cells)를 Ficoll gradient에서 원심분리에 의해 단리하고, 이어서 스칼라 농도의 약제하에서 또는 약제없이 LPS로 자극시켰다. 상청액을 말단에서 수집하고, MCP-1의 수준을 특이면역효소법 (specific immunoenzymatic test)에 의해 측정하였다.

시험예 2

마우스 "공기 주머니(Air Pouch)"에서 세포 유인에 대한 약제의 효과

약제의 작용은 실험용 마우스 모델로 연구하였고, 상기 모델은 MCP-1의 생성, 세포 침투 및 삼출물(exudate)의 형성을 특징으로 한다. 마우스들에게 임의로 설치류를 위한 표준 식이를 제공하거나, 또는 평가용 약제가 첨가된 동일한 식이를 제공하였다. 에테르로 마취한 후, 무균 공기를 마우스의 배면에 주입하여 액낭(sac)을 형성하였다. 무균의 생리학적 용액 또는 자극제를 얻어진 액낭에 주입하였다. 상기 자극제는 식용 해초 또는 IL-1일 수 있다. 상기 마우스들을 CO₂로 질식시켜 희생시켰다. 발현된 삼출물을 수집하고, 백혈구의 수를 계수하고 생성된 조정자를 측정하기 위해 사용하였다.

본 발명은 MCP-1 프로테인의 생성이 특징인 질환의 치료에 활성인 약제 조성물을 제공할 수 있어, 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 간질성 폐 질환, 신장 질환, 및 심장맥관 수술, 이식 또는 기관 또는 조직 교체 및 인공기관 삽입시와 같은 외과적 수술후의 합병증과 같은 질환을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (2)

1. MCP-1 프로테인의 생성을 특징으로 하는 질환의 치료에 활성인 약제 조성물의 제조시 사용되는 하기 식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기와의 염의 용도.
2. 제 1항에 있어서, MCP-1 프로테인의 생성을 특징으로 하는 질환은 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 간질성 폐 질환, 신장 질환, 및 심장맥관 수술, 이식 또는 기관 또는 조직 교체 및 인공기관 삽입시와 같은 외과적 수술후의 합병증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물의 용도.