KR20000070046A - 심부전증을 치료하기 위한, 안지오텐신 ⅱ 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
안지오텐신 II 수용체 길항제는 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키거나 예방하는 데 유용하다. 로사르탄 칼륨은 이러한 환자군의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 로사르탄 칼륨은 심부전증 환자의 입원 치료 기간을 단축시키는 것으로 밝혀졌다.
Description
안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제는 만성 심부전 및 수축기 좌심실 기능장애 환자 뿐만 아니라 후심근경색 환자의 이환율과 사망률을 감소시키는 것으로 알려져 왔다[참조: THE CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435; The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: 293-302; The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-691; Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: 303-310; Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. on behalf of the SAVE Investigators. Effects of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardinal infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669-677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE) Study Investigators. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:812-828; Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Warner Stevenson L, et al. Effects of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992; 19:842-850; Gruppo Italiano per lo Studio delia Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343:1115-1122; ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:I394]. ACE 억제제의 이점은 안지오텐신 II의 생성을 차단하고/하거나 브래디키닌의 분해를 감소시키는 것이었다[참조: Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;9:693-700; and Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992;42:1020-1029]. 브래디키닌은 ACE 억제의 혈액역학 효과에 기여하는 산화질소와 프로스타사이클린의 방출과 관련된 유리한 효과를 갖는다. 그러나, 브래디키닌은 또한 ACE 억제제의 사용과 관련된 특정한 역효과, 예를 들면, 기침, 혈관부종, 신부전 및 저혈압을 일으킬 수도 있다[참조: Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;9:693-700; Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992;42:1020-1029; Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992;117:234-242; Chalmers D, Dombey SL, Lawson DH. Post-marketing surveillance of captopril(for hypertension): a preliminary report. Br J Clin Pharmacol 1987;24:343-349; Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. and the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertension 1994;12:1387-1393]. 이러한 역효과는 ACE 억제제가 증명된 임상적 이점에도 불구하고 심부전 환자의 30% 미만에 사용된다는 사실을 어느 정도 설명해준다[참조: Stafford RS, Saglam D, Blumenthal D. Low rates of angiotensin-converting enzyme inhibitor use in congestive heart failure. Circulation 1996;94:I-194(Abstract)].
로사르탄과 같은 경구 활성의 비펩타이드성 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제의 개발로 브래디키닌 양을 증가시키지 않고 특별하게 안지오텐신 II 타입 1 수용체를 차단할 수 있게 되었다[참조: Timmermans P, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Reviews 1993;45:205-251]. 안지오텐신 II는 교호적 경로에 의해 제조될 수 있기 때문에 로사르탄은 안지오텐신 II 효과의 차단이 완전하지 않을 수 있는 ACE 억제제를 사용한 치료시 추가 이점을 제공할 수 있다[참조: Miura S, Ideishi M, Sakai T, et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertension 1994;12:1177-1181; Urata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human chymase. J Biol Chem 1990;265:22348-22357; Urata H, Strobel F, Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertension 1994;12:S17-S22; Aldigier JC, Huang H, Dalmay F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:289-295]. 로사르탄은 많은 나라에서 고혈압의 치료에 사용되고 심부전증 환자를 대상으로 한 초기 연구에서 경구 로사르탄은 단기 복용과 장기 복용 모두에서 유리한 혈액역학 효과를 생성시킨다[참조: Crozier I, Ikram H, Awan N, et al. Losartan in heart failure: Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995;91:691-697; and Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, et al. Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;88:1602-1609].
노인에 대한 로사르탄의 평가(ELITE) 연구는 심부전증이 있는 노인 환자에서 로사르탄 대 캅토프릴을 사용한 신장 기능에 대한 효과, 이환율/사망률 및 장기간 치료에 대한 내성을 비교하기 위해 수행한다.
발명의 요약
본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 사망률을 감소시키는 방법, 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 급발성 심장마비에 의한 사망을 감소시키는 방법, 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법, 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 급발성 심장마비사를 예방하는 방법 및 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 입원 치료 기간을 단축시키는 방법을 기재한다.
도 1은 ELITE 연구 프로파일이다. *는 연구 동안 치료한 것을, **는 제시된 치료를 중단하였지만 2차 종결 시점의 계획-대-치료 분석을 행한 것을 나타낸다.
도 2는 로사르탄을 사용한 만성 심부전 환자 그룹과 캅토프릴을 사용한 만성 심부전 환자 그룹 간의 카플란-마이에르 생존 곡선(Kaplan-Meier Survival Curve)이다. 로사르탄을 사용한 환자 그룹은 캅토프릴을 사용한 환자 그룹보다 사망 위험률이 46% 더 낮다[RR(risk reduction:위험 감소율)=46%, P=0.035]. 환자들에 대한 시험을 48주 동안 수행한다.
도 3은 다양한 서브그룹에서의 사망에 대한 로사르탄의 효과를 나타낸 것이다.는 로사르탄으로 치료된 환자가 EF 측정되지 않은 것이고 는 환자의 병력을 기초로 한 것이다. 각각의 서브그룹에 대해, 로사르탄을 사용한 위험 감소율(RR)을 플로팅한다(). 수평선은 95% 신뢰도 간격을 나타낸다.의 크기는 서브그룹에서의 결과(%)에 비례한다. 가로축의 표시점은 전체 사망률 결과를 나타낸다. 세로축은 효과가 없음을 나타낸다. 각각의 서브그룹에서의 RR은 일반적으로 여성을 제외하고는 전체 RR과 일치한다. 성별에 따른 사망률에 대한 로사르탄의 효과에 대한 상호작용 시험은 10% 수준(p=0.053)으로 유의적이다. 다른 서브그룹에서의 상호작용 시험은 유의적이지 않다. NYHA는 뉴욕 심장 협회이다.
도 4는 뉴욕 심장 협회의 기능성 클래스에서의 변화율(p≤0.001)를 도시한 것으로서, 기준값에 대한 48주 동안의 뉴욕 심장 협회의 기능성 환자 그룹에서의 변화율(%)을 나타낸 것이다. .
도 5는 SOLVD 연구, 로사르탄 운동 연구(미국과 국제 합동으로 수행) 및 ELITE 연구로부터의 12주 사망률 데이타를 비교 도시한 것으로서, pbo는 위약을, enal은 에날라프릴을, los는 로사르탄을, capt는 캅토프릴을 나타낸다.
본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 유용한 바람직한 안지오텐신 II 수용체 길항제는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법이다.
상기 화학식 I에서,
R1은
[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,
R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,
R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,
R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,
R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,
R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,
R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,
R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,
[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,
R9는이고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,
R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,
R13은
R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,
R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,
R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,
Q는 NR20, O 또는 CH2이고,
R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,
R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,
R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,
R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,
R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,
R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,
R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,
R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,
R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,
X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,
Y는 O 또는 S이고,
Z는 O, NR11또는 S이고,
r은 0 내지 2이되, 단
(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,
(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,
(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,
(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,
(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,
(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,
(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,
(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,
(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,
(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,
(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
본 발명의 바람직한 양태는 다음 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -CO2H, -NHSO2CF3,,또는이고,
R6은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 탄소수 3 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐 환이 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 니트로로부터 선택된 2개 이하의 그룹으로 치환된 벤질이고,
R8은 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)m테트라졸릴, 또는이고,
R13은 -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3, SO3H 또는이고,
R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는 NR18R19이고,
X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-,, -CH2CH2-,, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -CH=CH-이다.
본 발명의 추가로 바람직한 양태는,
R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,
R6이 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R7이 H, Cl, Br, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 3이다) 또는이고,
R8이
이고,
R10이 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고,
R11이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R13이 CO2H, CO2CH2OCOC(CH3)3, NHSO2CF3또는이고,
R14가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R15가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고,
R16이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는이고,
m이 1 내지 5이고,
X가 단일결합, -O-, -CO-, -NHCO- 또는 -OCH2-인 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 양태는,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(메톡시카보닐)아미노메틸]이미다졸,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(프로폭시카보닐)아미노메틸]이미다졸,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데히드,
2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,
2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-하이드록시메틸)이미다졸,
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데히드,
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,
2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,
2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복실산,
2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-부틸-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복실산,
2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,
2-프로필-4-펜타플루오로에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,
2-프로필-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-4,5-디카복실산,
2-프로필-4-펜타플루오로에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,
2-프로필-4-펜타플루오로에틸-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용하는 방법이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸[로사르탄으로 공지되어 있음], 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸이미다졸-5-카복실산[EXP-3174로 공지되어 있음] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용하는 상기 방법이다. 가장 바람직한 양태는 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 상기 방법이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법이다. 이러한 방법에 유용한 바람직한 안지오텐신 II 수용체 길항제는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은
[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,
R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,
R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,
R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,
R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,
R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,
R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,
R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,
[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,
R9는이고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,
R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,
R13은
R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,
R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,
R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,
Q는 NR20, O 또는 CH2이고,
R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,
R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,
R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,
R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,
R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,
R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,
R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,
R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,
R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,
X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,
Y는 O 또는 S이고,
Z는 O, NR11또는 S이고,
r은 0 내지 2이되, 단
(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,
(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,
(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,
(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,
(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,
(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,
(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,
(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,
(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,
(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,
(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
상기한 방법의 바람직한 양태는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법이다. 가장 바람직한 방법은 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법이다. 본 발명의 방법에 유용한 바람직한 안지오텐신 II 수용체 길항제는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은
[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,
R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,
R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,
R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,
R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,
R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,
R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,
R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,
[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,
R9는이고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,
R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,
R13은
R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,
R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,
R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,
Q는 NR20, O 또는 CH2이고,
R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,
R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,
R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,
R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,
R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,
R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,
R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,
R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,
R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,
X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,
Y는 O 또는 S이고,
Z는 O, NR11또는 S이고,
r은 0 내지 2이되, 단
(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,
(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,
(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,
(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,
(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,
(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,
(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,
(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,
(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,
(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,
(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
본 발명의 바람직한 양태는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 상기 방법이다. 가장 바람직한 양태는 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법이다. 본 발명에서 유용한 바람직한 안지오텐신 II 수용체 길항제는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은
[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,
R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,
R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,
R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,
R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,
R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,
R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,
R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,
[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,
R9는이고,
R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,
R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,
R13은
R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,
R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,
R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,
Q는 NR20, O 또는 CH2이고,
R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,
R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,
R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,
R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,
R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,
R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,
R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,
R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,
R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,
X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,
Y는 O 또는 S이고,
Z는 O, NR11또는 S이고,
r은 0 내지 2이되, 단
(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,
(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,
(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,
(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,
(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,
(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,
(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,
(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,
(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,
(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,
(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,
(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
본 발명의 바람직한 양태는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 상기 방법이다. 가장 바람직한 양태는 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 상기 방법이다.
실시예 1
ELITE 연구
환자 및 방법
ELITE 연구는 미국, 유럽 및 남미의 125개국에서 무작위로 대등하게 더블-블라인드(double-blined)로 수행된 캅토프릴-제어된 임상 실험이다. 이 연구는 각국의 연구 학회에 의해 인정되었고 모든 환자는 서면 동의서를 제출하였다. 독자적인 데이타 및 안정성 감찰 위원회(Data and Safety Monitoring Committee)가 연구 과정을 감찰하였다[참조: Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;9:693-700].
환자 집단
환자는 심부전증이 있는 65세 이상(2/3는 70세 이상)의 노인(뉴욕 심장 협회 클래스 II-IV), 좌심실 방출량이 40% 이하 감소된 65세 이상(2/3는 70세 이상)의 노인 및 이전에 ACE 억제제 치료 병력이 없는 65세 이상(2/3는 70세 이상)의 노인이다. 연구에 참여시킨 기준과 배제시킨 기준 및 연구 과정에 대한 보다 자세한 사항은 문헌[참조: Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;9:693-700]에 이미 기재되어 있다.
무작위 치료 및 연구 치료
2주 동안 위약을 투약한 후, 환자를 무작위로 추출하여 1일 3회 캅토프릴 6.25 내지 12.5㎎, 25㎎ 및 50㎎(+ 로사르탄에 대한 위약)을 투약하거나 1일 1회 로사르탄 12.5㎎, 적정된 25mg 및 50㎎(+ 캅토프릴에 대한 위약)을 투약하는 48주 활성 치료를 실시한다. 투약은 내약력을 고려하여 7일 간격으로 실시한다. 동반된 다른 모든 심장혈관 치료 요법을 사용한 치료가 일반적인 상표의 ACE 억제제를 제외하고는 가능하다. 무작위로 추출된 환자를 70세 미만과 70세 이상으로 분류한다.
환자의 평가
임상 평가를 적정 동안 매주 실시하고 그 후로는 3개월 간격으로 실시한다. 실험실 평가는 3주, 6주 및 12주에 실시하고 그후로는 3개월 간격으로 실시한다.
연구 종결 시점
연구의 1차 종결 시점은 신부전 진행의 안정성 척도로서, 이는 연속 치료 동안 1차 측정의 5 내지 14일 동안 반복 측정함으로써 확인되는 기준값으로부터 혈청 크레아틴이 0.3㎎/dL 이상으로 증가되는 시점으로 정의된다. 모든 원인의 사망 및 심부전에 의한 입원이 각각 종결 시점이고 사망 및/또는 심부전에 의한 입원이 복합된 경우가 위약-제어된 2개의 12주 수행 연구 그룹(각각 환자 약 350명)으로부터의 데이타를 기준으로 한 프로토콜 보정에 의한 2차 종결 시점으로서 주어지는데, 당해 데이타는 이 종결 시점에 대한 유리한 효과를 나타낸다(실시예 2 참조). 본래의 모든 2차 종결 시점인 저혈압 관련 증후, 임상적으로 중요한 혈청 칼륨 증가(0.5mEq/L 이상) 및 기침이 3차 종결 시점으로 된다. 모든 사망(사망 원인 포함) 및 입원은 연구 치료를 받지 않은 독자적인 임상 종결 시점 판결 위원회(Clinical Endpoint Adjudication Committee)에 의해 판결된다(패널: 사망 분류 참조). 다른 예상되는 한정된 척도에는 불안정한 앙기나에 대한 심근경색/입원. 심부전의 악화, 뉴욕 심장 협회 기능성 클래스, 내약력 연구로 인한 연구의 중단 및 신경호르몬 프로파일의 변화가 포함된다.
패널: 사망 분류
·급발성 심장 마비에 의한 사망: 아무런 경고 없이 또는 증후가 나타난 지 1시간 내의 사망.
·진행성 심부전에 의한 사망: 심장 쇼크를 포함하여, 심부전의 전조 및/또는 증후가 악화되어 진행된 사망.
·치명적인 심근 경색: 검시로 증명되는 심근 경색과 관련된 사망 또는 심장 또는 심장 이외의 사망 원인이 밝혀지지 않고 병원에서 급성 심근 경색으로 밝혀진 지 28일 내의 사망.
·다른 심장 원인에 의한 사망: 부정맥과 같은 다른 심장 원인에 의한 사망.
·다른 혈관 원인에 의한 사망: 발작, 폐 색전증, 동맥류 파쇄 등과 같은 혈관에 의한 사망.
·심장혈관 이외의 원인에 의한 사망: 심장 또는 혈관 원인으로 인한 사망이 아닌 사망.
통계적 방법
본 연구를 위한 동력 및 샘플 사이즈 평가는 문헌[참조: Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;9:693-700]에 기재되어 있다. 신부전(혈청 크레아티닌의 증가)은 개선된 계획-대-치료 집단을 기준으로 하여 분석하는데, 즉 모든 환자를 무작위로 추출한 그룹에 따라 분석하고 더블-블라인드 치료 동안 초기로부터 확실한 증가가 나타나는 경우에만 종결 시점을 선언한다. 이러한 종결 시점에 가지 못하고 연구에서 제외된 환자를 연구 중단 시점에서 시간-대-결과 분석으로 검사한다.
사망 및 심부전 입원(판결된 종결 시점)은 개선된 계획-대-치료 집단을 기준으로 하여 분석하고, 끝까지 가지 못하고 중단한 모든 환자는 특정한 48주 연구를 수행한다. 종결 시점까지 가지 못한 환자들을 연구 종결시(종결 시점까지 간 환자들에 대해) 또는 48주가 끝날 때(종결 시점까지 가지 못한 환자들에 대해) 시간-대-결과 분석으로 검사한다.
모든 시간-대-결과 데이타에 대해, 생존율을 로그(log)급 시험을 기초로 분석한다. 모델에서의 치료 그룹의 효과는 성층 인자(연령 카테고리[70세 미만 또는 70세 이상])를 조절하여 시험한다. 1차 결과까지의 시간을 각각의 종결 시점으로 사용한다. 위험 감소율은 만텔-하엔스젤(Mantel-Haenszel)의 (연령 카테고리에 의해) 조절된 상대적 위험 평가를 기초로 한다.
1차 종결 시점은 유의 수준 5%에서 시험한다. 2차 종결 시점이나 다른 시험을 위한 중복 조정은 하지 않는다. 비조절된 p값이 존재한다.
약 2년의 모집 기간에 걸쳐 722명의 환자를 모집하고 352명을 무작위로 추출해 로사르탄을 투약하고 370명을 무작위로 추출해 캅토프릴을 투약한다(도 1). 2개의 치료 그룹은 모든 특성이 기준값과 유사하다(표 1). 연구 동안 동반되는 치료 요법은 2개의 치료 그룹에서 유사하고, 2개의 치료 그룹에 대해 이뇨제는 환자의 70% 이상에 사용하고, 디지탈리스는 환자의 55% 이상에 사용하고, 비-ACE 억제제 혈관확장제(하이드랄라진 및 니트레이트 포함)는 환자의 50% 이상에 사용한다. 300명의 환자(85%)에게 1일 1회 로사르탄 50mg을 목적한 양으로 적정하고 캅토프릴 그룹의 321명(84%)에게는 1일 3회 50㎎의 목적한 양을 적정한다. 로사르탄으로 치료하는 환자의 75%에게는 1일 50㎎의 목적한 양으로 투약(1일 평균 투여량 42.6㎎)하고 캅토프릴로 치료하는 환자의 71%에게는 1일 50㎎의 목적한 양으로 투약(1일 평균 투여량 122.7㎎)한다.
주:환자의 병력을 기초로 함.
NYHA는 뉴욕 심장 협회이다.
μmol/l로 전환시키기 위해 88.4배를 곱함; mEq/L은 μmol 당량/l이다.
신부전
혈청 크레아티닌이 기준값보다 0.3㎎/dL 이상 계속 증가(계속적인 치료 동안 반복 측정에 의해 확인됨)된다는 점에서 로사르탄과 캅토프릴간의 현저한 차이는 없다(10.5% 대 10.5%, p=0.629; 표 2). 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/dL 이상의 단증가는 로사르탄 치료를 받는 환자 92명(26.1%) 및 캅토프릴 치료를 받는 환자 110명(29.7%)에서 증명되는데, 이는 로사르탄 치료를 받는 환자에서는 더 적은 결과가 일어나는 경향을 보인다(위험 감소율 14%, 95% 신뢰도 간격 -0.09 내지 0.32; p=0.060). 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/dL 이상의 단증가를 보이는 환자 중에서, 68%에 대해 프로토콜당 활성 치료 동안 확인 측정을 실시하고 이러한 확인 측정을 실시한 환자의 55%가 종결 시점을 만족시킨다.
사망 및/또는 심부전 입원
사망 및 입원에 대한 사후 데이타는 1회 투약 후 연구에서 제외된 로사르탄 치료를 받는 1명의 환자를 제외하고 완성된다. 연구 동안, 사망 및/또는 심부전 입원은 캅토프릴 치료를 받는 환자 370명 중 49명(13.2%)에게 나타난 것에 비해 로사르탄 치료를 받는 환자 352명 중 33명(9.4%)에게 나타난다(p=0.075). 로사르탄 대 캅토프릴을 사용하여 관찰되는 사망 및/또는 심부전 입원에서의 이러한 감소(17명 대 32명[p=0.035]; 표 3)는 전적으로 총 사망률이 46% 감소되었기 때문이다. 누적 생존 곡선(계획-대-치료)은 초기에 분리되어 48주간의 연구 기간 내내 유지된다(도 2). 관찰된 총 사망률의 감소는 일차적으로 급발성 심장마비로 인한 사망(5명 대 14명, p=0.043)때문이고, 각각의 치료 그룹에서 오직 1명의 환자만이 진행성 심부전으로 사망한다(표 3). 치명적인 심근 경색은 로사르탄 치료를 받는 환자 1명 대 캅토프릴 치료를 받는 환자 4명으로 나타난다. 사망률에 대한 로사르탄 대 캅토프릴의 효과는 일반적으로 여성 환자 서브집단(로사르탄 치료를 받는 여성 환자 118명 중 9명 사망-캅토프릴 치료를 받는 여성 환자 122명 중 8명 사망)을 제외하고는 다양한 서브그룹에서 일정하게 관찰된다(도 3).
48주의 연구 관찰 기간 동안 로사르탄 치료를 받는 환자가 캅토프릴 치료를 받는 환자보다 더 적은 수가 입원한다[86명(24.4%) 대 119명(32.2%), p=0.018]. 그러나, 심부전 입원 빈도는 치료 그룹간에 상이하지 않다(두 그룹 다 5.7%)(표 3).
기능성 상태 및 노르에피네프린 수준
뉴욕 심장 협회 기능성 클래스는 로사르탄 및 캅토프릴 치료를 유사하게 개선시켰고(각각의 치료 그룹의 기준값에 대해 p≤0.001), 기준값으로서 로사르탄 치료를 받는 환자의 66%와 캅토프릴 치료를 받는 환자의 64%를 기준값으로 하고 이에 대해 로사르탄 치료를 받는 환자 80%와 캅토프릴 치료를 받는 환자의 82%를 연구 종결시 뉴욕 심장 협회 클래스 I 또는 II로서 분류한다(도 4). 혈장 노르에피네프린 수준에 대해, 48주 동안 관찰해 보면, 캅토프릴로 치료하면 기하학적 평균 기준값인 424pg/mL에서 5% 증가하는 데 반해 로사르탄으로 치료하면 기하학적 평균 기준값인 469pg/mL에서 3% 감소된다(p=치료 그룹간의 NS).
주:전체 그룹에 한하여만 치료 비교를 수행함.
위험 감소율은 캅토프릴에 대해 로사르탄에 대한 관련 종결 시점의 감소된 위험이고(음수는 위험이 증가함을 나타냄); 전체 평가는 연령 카테고리를 조절하며, CI는 신뢰도 간격을 나타냄.
연령 카테고리에 따라 로그급 시험(생존 분석)을 기초로 한 P값은 모델의 총계 인자로서 포함됨.
주:위험 감소율은 캅토프릴에 대해 로사르탄에 대한 관련 종결 시점의 감소된 위험이고(음수는 위험률이 증가함을 나타냄); 전체 평가는 연령 카테고리를 조절하며, CI는 신뢰도 간격을 나타냄.
연령 카테고리에 따라 로그급 시험(생존 분석)을 기초로 한 P값은 모델의 총계 인자로서 포함됨.
ELITE는 심부전증과 수축기 죄심실 기능장애가 있는 환자에서의 ACE 억제제(캅토프릴)와 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제인 로사르탄의 치료 효과를 비교하기 위한 1차 장기(48주) 연구이다. 본 연구에서 캅토프릴은 장기간 작용성 ACE 억제제보다 신장에 악영향을 덜 미치기 때문에 비교용 ACE 억제제로서 선택되었다[참조: Packer, M., Lee, W.H., Yushak, M., Medina, N.: Comparison of Captopril and Enalapril in patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med; 315: 847-853]. 0.3㎎/dL인 혈청 크레아니틴의 지속적인 증가(1차 종결 시점)에 의해 정의되는 바와 같이, 지속적인 신장 기능장애의 범위는 로사르탄 치료를 받는 환자와 캅토프릴 치료를 받는 환자 사이에 차이가 없다(양쪽 다 10.5%). 로사르탄과 캅토프릴이 신장 기능장애에 대해 선택적으로 매우 내성이 있다는 관찰은 두 그룹 중의 하나에서 이러한 이유로 인해 연구에서 제외되는 환자가 2% 미만이라는 것으로 명백하다. 이는 심부전을 앓는 노령 환자를 치료하는데 임상적으로 적절하다.
이 연구의 결과는 로사르탄을 사용한 치료가 몇몇 연구에서 증명된 생존 이점이 있는 약제인 캅토프릴을 사용한 치료보다 모든 원인의 사망률을 46% 감소시키킴을 나타낸다[참조: Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669-677; Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Warner Stevenson L, et al. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-850; and ISIS Collaborative Group OU.ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:I394]. 로사르탄의 누적 생존 이점은 연구 초기에 관찰되고, 48주의 치료 기간 내내 지속되며 여성 환자만 제외하고는 모든 서브그룹에서 일정하다. 이 연구에 참가한 여성 환자의 수는 비교적 적고 사망률 이점은 이 연구로 증명될 수 없음을 주목해야 한다. 캅토프릴 치료받는 환자의 탈락률이 보다 큰 것이 전체 사망률에 대한 로사르탄의 효과가 유리하다는 것을 나타내는 것은 아니고 전체 사망률에서의 치료 차이는 주로 활성 치료를 받는 환자에 의한 것이다.
로사르탄을 사용하였을 때 유사한 정도로 생존률이 개선된 것이 위약-조절된 2개의 12주 연구에서 관찰된다[참조: Klinger G, Jaramillo N, Ikram H, et al. Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996(in press);(Abstract)]. 운동 연구와 본 연구에서의 3개월 조절 그룹의 사망률은 좌심실 기능장애 연구(SOLVD)에서 각각 위약 사망률과 에날라프릴 사망률에 견줄 만하다(도 5)[참조: The SOLVE Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302]. 교차 연구의 비교의 제한에도 불구하고, 예비연구와 본 연구에서의 로사르탄을 사용한 치료는 SOLVD에서의 위약과 에날라프릴에 대한 관찰된 사망률보다 낮은 비교적 낮은 사망률과 관련된다.
ACE 억제제를 사용하기 전에는 진행성 심부전이 심부전으로 인한 사망률의 약 50%를 차지했다[참조: Applefield MM. Chronic congestive heart failure: Where have we been? Where are we heading? Am J Med 1986;80:73-77]. ACE 억제제 치료를 받는 보통의 증세를 보이는 심부전 환자에서 진행성 심부전으로 인한 사망률이 감소되어 요즘에는 급발성 심장마비로 인한 사망이 압도적인 사망 원인이다. 예를 들면, 최근 중단된 경구 d-소탈올(Sotalol)을 사용한 생존(SWORD) 연구에서 보통의 증세를 보이는 심부전 환자 또는 좌심실 기능장애 환자에게 무작위로 d-소탈올 또는 위약을 ACE 억제제를 포함한 보통의 치료 요법을 기초로 하여 투약하면, 위약 그룹의 전체 사망률의 약 2/3가 부정맥으로 인한 사망인 반면, 진행성 심부전에 의한 사망은 단지 1/6이다[참조: Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. for the SWORD Investigators. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996;348:7-12]. 본 연구에서, 급발성 심장마비로 인한 사망이 캅토프릴 치료받는 환자에게 가장 압도적인 사인이다. 흥미롭게도, 본 연구에서 관찰된 캅토프릴 치료받는 환자에 비해 로사르탄 치료받는 환자의 사망률이 감소된 것은 주로 급발성 심장마비로 인한 사망이 감소되었기 때문이다(표 3 참조). 치명적인 심근 경색으로 인한 사망이 로사르탄을 사용하였을때 숫자적으로 더 적더라도 이들 치료 그룹에서 진행성 심부전 또는 치명적인 심근 경색으로 인해 사망한 환자는 소수이다.
캅토프릴에 비해 로사르탄이 급발성 심장마비로사를 감소시키는 기전은 불분명하다. 급발성 심장마비로사의 감소가 안지오텐신 II 효과의 보다 완전한 차단에 의하든지 잔류하여 측정되는 로사르탄의 본래의 부정맥방지/섬유증방지 특성에 의하든지 ACE 활성은 현재 연구된 사망류에 대해 이점을 갖는 것으로 여겨지는 캅토프릴 투여 요법에 의해서는 완전히 억제될 수 없다[참조: Cohn JN. The management of chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:490-498]. 또한, 안지오텐신 II는 비-ACE 의존성 경로에 의해 형성된다[참조: Miura S, Ideishi M, Sakai T, et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertension 1994;12:1177-1181; Urata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II forming enzyme in the human chymase. J Biol Chem 1990;265:22348-22357; Urata H, Strobel F, Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertension 1994;12:S17-S22; and Aldigier JC, Huang H, Dalmay F, et al. Angiotensin-converting enzime inhibition does not surppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:289-295]. 로사르탄에 의한 안지오텐신 II 효과의 보다 완전한 차단으로 조직 내의 카테콜아민의 보다 완전한 억제가 가능하다[참조: Brasch H, Sieroslawski L, Dominiak P. Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype 1 receptors. Hypertension 1993;22:699-704]. 또한, 노르에피네프린을 방출하는 것으로 공지된 브래디키닌은 ACE 억제제 치료요법에 비해 직접적인 안지오텐신 II 차단으로 증가되지 않는다[참조: Minisi AJ, Thames MD. Distribution of left ventricular sympathetic afferents demonstrated by reflex responses to transmural myocardial ischemia and to intracoronary and epicardial bradykinin. Circulation 1993;87:240-246; and Timmermans P, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and agiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Reviews 1993;45:205-251]. 본 연구에서 캅토프릴에 비해 로사르탄을 사용하였을 때 평균 혈장 노르에피네프린이 약간 감소된 것이 관찰된다. 그러나, 혈장 카테콜아민의 양은 국소적 심근 조직의 양을 반영하지 않고 휴면값은 스트레스 또는 허혈 동안의 일시적인 증가를 나타내지 않는다.
본 연구에서, 심부전 상태는 두 치료 그룹에서 유사한 정도로 개선되는 것으로 나타난다. 뉴욕 심장 협회 기능성 클래스에서는 로사르탄과 캅토프릴로 장기간 동안 치료한 후 기준값에 필적하게 현저히 개선된다(도 4). 로사르탄 치료받는 환자가 심부전으로 입원하는 비율은 캅토프릴 치료받는 환자에서 관찰되는 것과 유사하다. 다른 유사성은 진행성 심부전으로 인한 낮은 사망률(로사르탄 치료받는 환자 및 캅토프릴 치료받는 환자 모두 1% 미만)로서, 이는 두 치료방법이 유사하게 유리한 효과가 있음을 제안한다. 그러나, 전체 입원율은 캅토프릴 치료에 비해 로사르탄 치료에서 더 낮다.
결론적으로, 심부전증을 앓는 고령 환자는 로사르탄에 대해 캅토프릴보다 더 내성이 있어서 역효과로 인해 치료가 중단되거나 입원한 환자수가 더 적으나, 혈청 크레아티닌의 지속적인 증가로서 정의되는 지속적 신부전의 발병에 있어서는 캅토프릴과 상이하지 않다. 진행성 심부전으로 인한 입원과 뉴욕 심장 협회 기능성 클래스에서의 개선 대한 효과는 두 치료 그룹에서 유사하다. 그러나, 모든 원인의 사망률은 캅토프릴 치료받는 환자에 비해 로사르탄 치료받는 환자에 있어서 감소되는 이는 주로 갑작스런 삼장마비에 의한 사망률이 감소되기 때문이다. 이러한 발견은 로사르탄으로 사용한 치료가 ACE 억제제를 사용한 치료에 비해 중요한 치료 이점을 제공하며 심부전 환자의 치료에 훨씬 다가섰음을 제안한다.
실시예 2
운동 연구-프로토콜 A 및 B
프로토콜 A 및 B는 심부전증을 앓는 18세 이상의 환자의 운동 능력과 임상 상태에 대한 로사르탄의 효과를 검사하기 위한 무작위로 대등하게 멀티센터(multicenter) 더블-블라인드로 수행된 위약 제어 연구이다.
각각의 연구에서 심부전증을 앓고 있으며(NYHA 기능성 클래스 II-IV 50% 이상이 클래스 III-IV) 좌심실 방출률이 40% 이하인 약 350명의 환자에게 무작위로 로사르탄 또는 위약을 1일 1회로 12주 동안 투약한다. 최소 15일의 기준 위약 기간 동안 최소 5회 최고 8회로 기준 운동 테스트(트레드밀 운동 테스트 및 6분간의 워킹 테스트)를 수행한 후, 환자를 무작위로 로사르탄 또는 위약으로 각각 2:1의 비율로 치료한다. 프로토콜에 따라, 환자에게 3차 기준 운동 테스트를 받기 전 최소한 6주 동안 ACE 억제제를 투약해서는 안된다. ACE 억제제를 사용한 치료는 이 연구 동안 해서는 안된다.
이 보고는 두 연구 간에 관찰된 사망률과 울혈성 심부전(CHF)에서 수행된 메타-분석(데이타 분석 게획으로서 제안됨)의 결과를 요약하고 있다. 사망률과 CHF 입원은 프로토콜에서 종결 시점을 미리 정하고 있지 않지만, 안정성의 일부로서 분석된다. 따라서, 이들 분석으로부터의 결과는 시험의 유의성이 안정성 매개변수에 상응하는 미리 정해진 가설이 없는 것으로 해석되어서는 안된다. 그러나, 이러한 결과는 단순히 두 연구간의 관찰된 결과에 대해 로사르탄 그룹과 위약 그룹간의 불일치의 척도로서 간주될 수 있다. 이들 변수에 대해 95% 신뢰도 간격의 확률이 제공된다.
페토-개선된 만텔-하엔스젤[참조: Fleiss, J.L.,Statistical Methods for Rates and Proportions, Wiley, NY, 1981] 방법을 사용하여 2가지의 12주 운동 연구에서의 사망 및 CHF 입원의 메타-분석을 수행한다. 이 방법은 연구간에 동일성을 보이고 이종성에 대한 테스트를 제공한다. 메타-분석에 대한 결과를 표 4 내지 6에 나타냈다.
총 351명의 환자를 프로토콜 A 연구에 참가시키고, 237명의 환자에게 무작위로 로사르탄을 투약하며 114명의 환자에게 무작위로 위약을 투약한다. 더블-블라인드 치료 동안 로사르탄 그룹의 사망률이 4명(1.7%)인데 비해 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(AE)와 관련되어 위약 그룹의 사망률은 4명(3.5%)이다. 또한, 더블-블라인드 치료 동안의 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(AE)와 관련된 로사르탄 그룹의 CHF 입원이 10명(4.2%)인데 비해 위약 그룹의 CHF 입원은 10명(8.8%)이다. 로사르탄 그룹 중의 1명이 HF가 악화되어 시험에서 제외되어 더블-블라인드 기간에서 제외된 지 2일 후 입원했다.
표 4는 프로토콜 A 운동 연구에서 사망 및 CHF 입원에 대한 확률을 나타낸 것이다. 위약 그룹에서의 사망 확률은 로사르탄 그룹에서의 사망 확률의 2.1배인 반면, 위약 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률은 로사르탄 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률의 2.2배이다. 그러나, 1.0이 양쪽의 95% 신뢰도 간격에 포함되기 때문에 위약 그룹에서의 사망(또는 CHF 입원에 대한) 확률이 로사르탄 그룹에서의 사망(또는 CHF 입원에 대한) 확률과 동일해질 가능성은 제외된다(표 4 참조).
총 385명의 환자를 프로토콜 B 운동 연구에 참가시키고 254명의 환자에게 무작위로 로사르탄을 투약하며 131명의 환자에게 무작위로 위약을 투약한다. 더블-블라인드 치료 동안의 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(AE)와 관련된 로사르탄 그룹의 사망률이 3명(1.2%)인데 비해 위약 그룹의 사망률은 9명(6.9%)이다. 또한, 더블-블라인드 치료 동안의 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(AE)와 관련된 로사르탄 그룹의 CHF 입원이 5명(2.0%)인데 비해 위약 그룹에서의 CHF 입원은 7명(5.3%)이다.
표 5는 프로토콜 B 운동 연구에서 사망 및 CHF 입원에 대한 확률을 나타낸 것이다. 위약 그룹에서의 사망 확률은 로사르탄 그룹에서의 사망 확률의 5.6배인 반면, 위약 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률은 로사르탄 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률의 2.7배이다. 사망 확률에 대한 95% 신뢰도 간격는 (1.61, 19.34)이다. 이는 위약 그룹에서의 사망 확률이 로사르탄 그룹에서의 사망 확률보다 큰 것을 암시한다. 그러나, 1.0이 양쪽의 95% 신뢰도 간격에 포함되기 때문에 위약 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률이 로사르탄 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률과 동일해질 가능성은 제외된다(표 5 참조).
프로토콜 A 및 B의 결과가 일치하기 때문에 데이타 분석 계획으로서 제안된 안정성 메타-분석을 수행한다. 위약 그룹에서의 사망 확률은 로사르탄 그룹에서의 사망 확률의 3.5배인 반면, 위약 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률은 로사르탄 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률의 2.4배이다. 사망 및 CHF 입원 확률에 대한 95% 신뢰도 간격는 각각 (1.43, 8.77) 및 (1.19, 4.76)이다. 따라서, 위약 그룹에서의 사망 확률이 로사르탄 그룹에서의 사망 확률보다 훨씬 크다. 유사하게, 위약 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률은 로사르탄 그룹에서의 CHF 입원에 대한 확률보다 훨씬 크다.
| PBO(N=131) | 로사르탄(N=254) | 확률 | 95% 신뢰도 간격 | ||
| 상한 | 하한 | ||||
| 사망b | 3.5% | 1.7% | 2.1 | 0.56 | 7.86 |
| CHF 입원(DB 동안) | 8.8% | 4.2% | 2.2 | 0.90 | 5.28 |
b: 더블-블라인드 치료 동안의 사망 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(SAE)와 관련된 사망
a: 1명의 환자가 HF가 악화되어 시험에서 제외되어 더블-블라인드 기간에서 제외된 지 2일 후 입원.
| PBO(N=131) | 로사르탄(N=254) | 확률 | 95% 신뢰도 간격 | ||
| 상한 | 하한 | ||||
| 사망b | 6.9% | 1.2% | 5.6* | 1.61 | 19.34 |
| CHF 입원(DB 동안) | 5.3% | 2.0% | 2.7 | 0.89 | 8.39 |
b: 더블-블라인드 치료 동안의 사망 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(SAE)와 관련된 사망
*: 위약 그룹의 확률이 로사르탄 그룹에 비해 훨씬 큼.
| PBO(N=245) | 로사르탄(N=491) | 확률 | 95% 신뢰도 간격 | ||
| 상한 | 하한 | ||||
| 사망b | 5.3% | 1.4% | 3.5* | 1.43 | 8.77 |
| CHF 입원(DB 동안) | 6.9% | 3.1% | 2.4* | 1.19 | 4.76 |
@: 페토-개선된 만텔-하엔스젤 방법
b: 더블-블라인드 치료 동안의 사망 또는 더블-블라인드 치료 동안의 심각한 역효과(ASE)와 관련된 사망
a: 1명의 환자가 HF가 악화되어 시험에서 제외되어 더블-블라인드 기간에서 제외된 지 2일 후 입원.
*: 위약 그룹의 확률이 로사르탄 그룹에 비해 훨씬 큼.
Claims (33)
- 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법.
- 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법.
- 제2항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률을 감소시키는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,R9는이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,R13은R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,Q는 NR20, O 또는 CH2이고,R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,Y는 O 또는 S이고,Z는 O, NR11또는 S이고,r은 0 내지 2이되, 단(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
- 제4항에 있어서, 다음 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 -CO2H, -NHSO2CF3,,또는이고,R6은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 탄소수 3 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐 환이 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 니트로로부터 선택된 2개 이하의 그룹으로 치환된 벤질이고,R8은 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)m테트라졸릴, 또는이고,R13은 -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3, SO3H 또는이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는 NR18R19이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-,, -CH2CH2-,, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -CH=CH-이다.
- 제5항에 있어서,R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R6이 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,R7이 H, Cl, Br, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 3이다) 또는이고,R8이이고,R10이 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고,R11이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R13이 CO2H, CO2CH2OCOC(CH3)3, NHSO2CF3또는이고,R14가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R15가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고,R16이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는이고,m이 1 내지 5이고,X가 단일결합, -O-, -CO-, -NHCO- 또는 -OCH2-인 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.
- 제4항에 있어서, 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제가2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(메톡시카보닐)아미노메틸]이미다졸,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(프로폭시카보닐)아미노메틸]이미다졸,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데히드,2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-하이드록시메틸)이미다졸,2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데히드,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복실산,2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-부틸-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복실산,2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드,2-프로필-4-펜타플루오로에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-프로필-1-[(2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-4,5-디카복실산,2-프로필-4-펜타플루오로에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복실산,2-프로필-4-펜타플루오로에틸-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데히드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제7항에 있어서, 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제가2-부틸-4-클로로-1-[(2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸,2-부틸-4-클로로-1-[(2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸이미다졸-5-카복실산 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제8항에 있어서, 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법.
- 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.
- 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.
- 제11항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,R9는이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,R13은R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,Q는 NR20, O 또는 CH2이고,R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,Y는 O 또는 S이고,Z는 O, NR11또는 S이고,r은 0 내지 2이되, 단(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
- 제13항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제14항에 있어서, 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법.
- 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.
- 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 사망률과 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.
- 제16항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 감소시키는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,R9는이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,R13은R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,Q는 NR20, O 또는 CH2이고,R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,Y는 O 또는 S이고,Z는 O, NR11또는 S이고,r은 0 내지 2이되, 단(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
- 제19항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제20항에 있어서, 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법.
- 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법.
- 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법.
- 제23항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 급발성 심장마비사를 예방하는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,R9는이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,R13은R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,Q는 NR20, O 또는 CH2이고,R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,Y는 O 또는 S이고,Z는 O, NR11또는 S이고,r은 0 내지 2이되, 단(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
- 제25항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제26항에 있어서, 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법.
- 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 입원 치료 기간을 단축시키는 방법.
- 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698, 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 및 YM31472로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 입원 치료 기간을 단축시키는 방법.
- 제29항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, BMS-184698 및 3-(2'-테트라졸-5-일)-1,1'-비펜-4-일)메틸-5,7-디메틸-2-에틸-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 심부전증 환자에게 투여하여 심부전증 환자의 입원 치료 기간을 단축시키는 방법.화학식 I상기 화학식 I에서,R1은[여기서, s는 0 내지 5이다]이고,R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, HNSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고,R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고,R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고,R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이고,R6은 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5[여기서, s는 0 내지 5이고, m은 1 내지 5이다], 또는 페닐 환이 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고,R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1(여기서, v는 1 내지 6이다), C6F5, CN,, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3및 COOR(여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 페닐알킬(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 3이다)이고,R8은 H, CN, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F로 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)s테트라졸릴,[여기서, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, s는 0 내지 5이다]이고,R9는이고,R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다)이고,R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, 메틸 또는 벤질이고,R13은R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고,R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5(여기서, p는 0 내지 3이다), OR17또는 NR18R19이고,R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, R18및 R19는 질소원자와 함께 화학식의 환(여기서, t는 0 또는 1이다)을 형성하고,Q는 NR20, O 또는 CH2이고,R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고,R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고,R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나, 이들은 함께 (CH2)u[여기서, u는 3 내지 6이다]를 형성하고,R24는 H, CH3또는 -C6H5이고,R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,또는이고,R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고,R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고,R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 이들은 함께 (CH2)q[여기서, q는 2 내지 3이다]를 형성하고,R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고,X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-,-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH,,,,,,또는이고,Y는 O 또는 S이고,Z는 O, NR11또는 S이고,r은 0 내지 2이되, 단(1) R1그룹은 오르토 위치에 있지 않고,(2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하거나, R1과 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하며,(3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 있어야만 하지만, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우에는, R13은 오르토 또는 메타 위치에 있어야만 하며,(4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며,(5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4위치에 있는 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없으며,(6) R1이이고 X가 -OCH2-이며 R13이 2-CO2H이고 R7이 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니고,(7) R1이이고 R6이 n-헥실인 경우, R7과 R8은 둘 다 수소가 아니고,(8) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고,(9) R6그룹은또는 CH2OH가 아니고,(10) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-NHSO2CF3이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(11) r이 0이고 R1이이며 X가이고 R13이 2-COOH이며 R6이 n-프로필인 경우, R7과 R8은 -CO2CH3이 아니고,(12) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 3-(테트라졸-5-일)이 아니고,(13) r이 1이고 R1이이며 X가 단일결합이고 R7이 Cl이며 R8이 -CHO인 경우, R13은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.
- 제31항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, EXP-3174 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제32항에 있어서, 심부전증 환자의 나이가 65세 이상인 방법.
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