ES2200310T3 - Uso de antagonistas de la angiotensina ii losartan y exp-3174 en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomatica. - Google Patents
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Abstract
LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA II SON UTILES PARA REDUCIR Y EVITAR LA MORTALIDAD Y LA MUERTE CARDIACA SUBITA EN PACIENTES DE INSUFICIENCIA CARDIACA SINTOMATICA. EL LOSARTAN POTASICO HA MOSTRADO QUE REDUCE LA MORTALIDAD Y LA MUERTE CARDIACA SUBITA EN ESTOS PACIENTES. ADICIONALMENTE, EL LOSARTAN POTASICO HA MOSTRADO QUE REDUCE LA NECESIDAD DE HOSPITALIZACION DE LOS PACIENTES DE INSUFICIENCIA CARDIACA SINTOMATICA.
Description
Uso de antagonistas de la angiotensina II
losartan y EXP-3174 en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca sintomática.
Los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA), han demostrado reducir la morbilidad y
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y
disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, así como en pacientes
que han sufrido infarto de miocardio. (Ver The CONSENSUS
Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure. Results of the Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med.
1987; 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators.
Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N.
Engl. J. Med. 1991; 325:293-302; The SOLVD
Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development
of heart failure in asymptomatic patients with reduced left
ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992;
327:685-691; Cohn JN, Jonhson G, Ziesche S, y col. A
comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide
dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N.
Engl. J. Med. 1991; 325:303-310; Pfeffer MA,
Braunwald E, Moye LA, y col. on behalf of the SAVE Investigators.
Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with
left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results
of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N. Engl. J. Med.
1992; 327: 669-677; The Acute Infarction Ramipril
Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality
and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with
clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342:
812-828; Fonarow GC,
Chelimsky-Fallick C, Warner Stevenson L, y col.
Effect of direct vasodilation with hydralazine versus
angiotensin-converting enzyme inhibition with
captopril on mortality in advanced heart failure: the
Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992; 19:
842-850; Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell´infarto Miocardico. GISSI-3:
Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and
together on 6-week mortality and ventricular
function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343:
1115-1122; ISIS Collaborative Group OU,
ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide
mononitrato in over 50,000 patients with suspected acute myocardial
infraction. Circulation 1993; 88: 1394.) Los beneficios de los
inhibidores de la ECA se atribuyen al bloqueo de la producción de
angiotensina II y/o a la disminución en la destrucción de
bradiquinina. (Ver Pitt B, Chang P, Timmermans P.
Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and
design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial.
Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700; y
Gravas I. Bradykinin mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int
1992; 42: 1020-1029.) Se ha demostrado que la
bradiquinina tiene efectos beneficiosos asociados con la liberación
de óxido nítrico y prostaciclina, lo que contribuye a los efectos
hemodinámicos de la inhibición de la ECA. La bradiquinina puede, sin
embargo, ser también responsable de ciertos efectos adversos
asociados con el uso de los inhibidores de la ECA, como tos,
angioedema, disfunción renal e hipotensión. (Ver Pitt B,
Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart
failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the
Elderly (ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9:
693-700; Gravas I.
Bbradikynin-mediated effects of ACE inhibition.
Kidney Int 1992; 42: II. 1020-1029; Israili ZH,
Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A
review of the literature and pathophysiology. Ann. Intern. Med.
1992; 117: 234-242; Chalmers D, Dombey SL, Lawson
DH. Post-marketing surveillance of captopril (for
hypertension): a preliminary report. Br J Clin Pharmacol 1987; 24:
343-349; Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, y col.
and the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the
renin-angiotensin-aldosterone system
on cough. J Hypertension 1994; 12: 1387- 1393.) Estos efectos
adversos pueden explicarse en parte por el hecho de que los
inhibidores de la ECA son usados en menos del 30 % de los pacientes
con insuficiencia cardiaca a pesar de sus probados beneficios
clínicos. (Ver Stafford RS, Saglam D, Blumenthal D. Low
rates of angiotensin-converting enzyme inhibitor use
in congestive heart failure. Circulation 1996; 94:
1-194 (Abstract)).
El desarrollo de antagonistas no peptídicos del
receptor de la angiotensina II tipo 1, activos por vía oral, como
el losartan, ha ofrecido la oportunidad de bloquear el receptor de
la angiotensina II tipo 1 específicamente, sin incrementar los
niveles de bradiquinina. (Ver Timmermans P, Wong PC, Chiu AT,
y col. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor
antagonists. Pharmacol Reviews 1993; 45: 205-251.)
Dado que la angiotensina II puede ser producida por vías
alternativas, losartan puede ofrecer ventajas adicionales sobre el
tratamiento con inhibidores de la ECA, donde el bloqueo de los
efectos de la angiotensina II puede ser incompleto. (Ver
Miura S, Ideishi M, Sakai T. y col. Angiotensin II formation by an
alternative pathway during exercise in humans. J Hypertension 1994;
12: 1177-1181; Urata H, Kinoshita A, Misono KS,
Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly specific chymase as
the major angiotensin II-forming enzyme in the human
chymase. J Biol Chem 1990; 265: 22348-22357; Urata
H, Strobel F, Ganten D. Widespread tissue distribution of human
chymase. J Hypertension 1994; 12: S17-S22; Aldigier
JC, Huang H, Dalmay F, y col. Angiotensin- converting enzyme
inhibition does not supress plasma angiotensin II increase during
exercise in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21:
289-295.) Losartan es indicado para la hipertensión
en muchos países y, en los primeros estudios en pacientes con
insuficiencia cardiaca sintomática, losartan por vía oral ha
producido efectos hemodinámicos beneficiosos tanto en el
tratamiento agudo como con la administración crónica. (Ver
Crozier I, Ikram H, Awan N, y col. Losartan in Heart failure:
Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995; 91:
691-697; y Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, y col.
Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II
antagonist losartan in patients with congestive heart failure.
Circulation 1993; 88: 1602-1609.)
El estudio de Evaluación de Losartan en Ancianos
(ELITE) fue realizado para comparar los efectos sobre la función
renal, morbilidad/mortalidad, y tolerabilidad del tratamiento
prolongado con losartan comparado con captopril, en pacientes
mayores con insuficiencia cardiaca sintomática.
Otros artículos previos incluyen "Candesartan
Cilextil", Fármacos del Futuro, vol.21, no.7, 1996, pág.
738-739, que describe el uso de candesartan
cilextil para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y como
tratamiento efectivo para la miocarditis y la insuficiencia
cardiaca crónica. La Publicación Internacional de PCT,
WO-A-96/40257, describe que los
bifenilmetilbenzimidazoles como los antagonistas de la angiotensina
II, son útiles para el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardiaca congestiva. N.A. Awan y col., American
Heart Journal, vol. 131, no. 1, 1996, pág.
177-185, describe que losartan es útil para el
tratamiento de la hipertensión y mejora la hemodinámica típica de la
insuficiencia cardiaca crónica. I. Crozier y col.,
Circulation vol. 91, no. 3, 1995, pág.
691-697, describe que el tratamiento con losartan
mejora la hemodinámica en pacientes con insuficiencia cardiaca
sintomática. T. Lejomtel y col., Circulation, vol. 94, no. 8
suppl., 1996, pág. 1622, describe el uso de irbesartan para el
tratamiento crónico en insuficiencia cardiaca. A. Fujimori y col.,
Japanese Journal of Pharmacology, vol. 67, no. suppl., 1995,
pág. 124P, describe el uso de YM358 para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca sintomática. O. Lenz, y col., European
Journal of Pharmacology, vol. 294, no. 1, 1995, pág.
17-27, describe que los receptores de AT1 median
exclusivamente los efectos inotrópicos positivos directos en el
miocardio auricular. La Publicación Internacional de PCT,
WO-A-97/49394, describe la forma
sólida para la administración por vía oral de vasartan para uso en
el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca
congestiva, y una forma sólida de administración por vía oral de
vasartan en combinación con hidroclorotiazida, para uso en
hipertensión.
La presente invención trata del uso de un
antagonista del receptor de angiotensina II (AT_{1}) seleccionado
entre losartan, EXP-3174, o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para reducir la mortalidad de los pacientes con insuficiencia
cardiaca sintomática.
La invención también trata del uso de un
antagonista de la angiotensina II (AT_{1}) seleccionado entre
losartan, EXP-3174, o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para (a) reducir la muerte súbita de origen cardiaco del paciente
con enfermedad cardiaca sintomática; (b) reducir la mortalidad y la
muerte súbita de origen cardiaco del paciente con insuficiencia
cardiaca sintomática; (c) prevenir la muerte súbita de origen
cardiaco del paciente con insuficiencia cardiaca sintomática; o (d)
reducir la hospitalización del paciente con insuficiencia cardiaca
sintomática.
Figura 1. Descripción del Estudio ELITE
(* Durante el tratamiento en estudio; y **
Suspensión del tratamiento asignado, pero aún en seguimiento para
el análisis por
"intención-de-tratar" del
objetivo secundario.)
Figura 2. Curvas de Supervivencia de Kaplan Meier
de Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Crónica, en los Grupos con
Losartan y con Captopril.
(Los pacientes en el grupo con losartan tuvieron
un riesgo de muerte 46% menor (RR = reducción del riesgo) que los
pacientes en el grupo con captopril (P=0,035). Seguimiento de 48
semanas.)
Figura 3. Efecto de Losartan sobre la Mortalidad
en Diferentes Subgrupos. (^{=} A un paciente tratado con losartan
no se le midió EF; y ^{==} Basado en la historia del paciente. El
porcentaje de reducción de riesgo (RR) con losartan es graficado
para cada subgrupo (cuadrados rellenos). Las líneas horizontales
representan los intervalos de confianza del 95%. El tamaño de cada
cuadrado es proporcional al porcentaje de eventos en el subgrupo.
El cuadrado claro al final del panel representa el resultado global
de mortalidad. La línea vertical en negrita corresponde a la
observación de "sin efecto". Las RRs en cada subgrupo
corresponden generalmente con la RR global, excepto para el sexo
femenino. Las pruebas de interacción para los efectos de losartan
sobre la mortalidad de acuerdo con el sexo fueron significativas al
nivel del 10% (p=0,053).
Las pruebas de interacción para otros subgrupos
no fueron significativas. NYHA significa New York Heart Association
(Asociación Cardiológica de Nueva York).
Figura 4. Cambios en la Clasificación Funcional
de la Asociación Cardiológica de Nueva York. (*P\leq0,001.
Porcentaje de pacientes con cambios en la Clasificación Funcional
de la NYHA a la semana 48, en comparación con la Línea de
base.)
Figura 5. Comparación de los datos de mortalidad
a la semana doce del estudio SOLVD, estudios de ejercicio losartan
(los de EE.UU. e internacionales combinados), y el estudio ELITE.
(pbo = placebo; enal = enalapril; los = losartan; capt =
captopril).
Esta invención trata del uso de un antagonista de
la angiotensina II (AT_{1}), seleccionado entre losartan,
EXP-3174, o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para reducir la
mortalidad de un paciente con insuficiencia cardiaca
sintomática.
Los antagonistas del receptor de la angiotensina
II usados en la presente invención son:
2-butil-4-cloro-1-[(2´-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]
metil-5-(hidroximetil)imidazol, (también
conocido como losartan); y
2-butil-4-cloro-1-[(2´-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilimidazol-5-ácido
carboxílico (también conocido como EXP-3174), o sus
sales farmacéuticamente aceptables. La forma de realización
normalmente preferida es el uso, como ha sido presentado
anteriormente, en el que el paciente con insuficiencia cardiaca
sintomática tiene 65 o más años de edad.
Esta invención también trata del uso de un
antagonista del receptor de angiotensina II (AT_{1}) seleccionado
entre losartan, EXP-3174, o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para (a) reducir la muerte súbita de origen cardiaco del paciente
con enfermedad cardiaca sintomática; (b) reducir la mortalidad y la
muerte súbita de origen cardiaco del paciente con insuficiencia
cardiaca sintomática; (c) prevenir la muerte súbita de origen
cardiaco del paciente con insuficiencia cardiaca sintomática; o (d)
reducir la hospitalización del paciente con insuficiencia cardiaca
sintomática.
En la forma de realización preferida de este
aspecto de la presente invención, el paciente con insuficiencia
cardiaca sintomática tiene 65 o más años de edad.
El estudio ELITE fue un estudio clínico
controlado de captopril, prospectivo, a doble ciego, randomizado, en
paralelo, realizado en 125 centros en Estados Unidos, Europa y
Sudamérica. El estudio fue aprobado por los consejos de revisión
institucionales de cada sitio; todos los pacientes dieron su
consentimiento informado por escrito. Un Comité de Vigilancia de
Datos y Seguridad independiente vigiló la evolución del estudio.
Ver Pitt B, Chang P, Timmermans P. Angiotensin II receptor
antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation
of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and
Therapy 1995; 9: 693-700.
Los pacientes tenían 65 o más años de edad (dos
tercios tenían 70 o más años) con insuficiencia cardiaca sintomática
(Clase II-IV de la NYHA), disminución de la fracción
de eyección del ventrículo izquierdo a 40% o menos, y sin historia
previa de tratamiento con inhibidores de la ECA. Una descripción
detallada de los criterios de inclusión y exclusión y del diseño del
estudio se ha presentado previamente. Ver Pitt B, Chang P,
Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure:
Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly
(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9:
693-700.
Tras dos semanas iniciales con placebo, los
pacientes fueron distribuidos al azar a 48 semanas de tratamiento
activo con captopril 6,25 mg aumentado luego a 12,5 mg, 25 mg y
finalmente a 50 mg tres veces al día (más placebo en lugar de
losartan), o losartan 12,5 mg, aumentado luego a 25 mg y finalmente
a 50 mg una vez al día (más placebo en lugar de captopril). La
titulación de la dosis se realizó generalmente a intervalos de 7
días según tolerancia. Se permitió cualquier otra terapia
cardiovascular concomitante, con la excepción de inhibidores de la
ECA disponibles en el mercado. Los pacientes distribuidos al azar
fueron estratificados por edad (menos de 70 años y más de 70
años).
Se realizó una evaluación clínica semanal durante
la titulación de la dosis y luego cada tres meses. Se realizaron
evaluaciones de laboratorio en las semanas tres, seis y doce, y
luego a intervalos de tres meses.
El primer objetivo del estudio fue la evaluación
de seguridad en cuanto al desarrollo de disfunción renal, definida
como un incremento de la creatinina sérica \geq0,3 mg/dl por
encima de la línea de base, confirmado por mediciones repetidas
entre 5 y 14 días después de la primera determinación, durante el
tratamiento continuado. La mortalidad por cualquier causa y las
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca fueron objetivos
pre-especificados, y el conjunto "muerte y/u
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca" fue agregado como
objetivo secundario en la enmienda del protocolo, basado en los
datos de dos estudios de ejercicio de 12 semanas, controlados con
placebo (cada uno de aproximadamente 350 pacientes), que demostraron
un efecto beneficioso en este objetivo.(Ver Ejemplo 2) Los
síntomas relacionados con hipotensión, aumentos del potasio sérico
clínicamente importantes (\geq0,5 mEq/l) y tos, todos
originalmente objetivos secundarios, fueron movidos hacia los
objetivos terciarios. Todas las muertes (incluida la causa de
muerte) y hospitalizaciones, fueron adjudicadas por un Comité de
Adjudicación de Objetivos Clínicos, a ciegas con respecto al
tratamiento del estudio (ver panel para la clasificación de
mortalidad). Otras mediciones definidas prospectivamente incluyeron:
infarto de miocardio/hospitalización por angina inestable,
agravamiento de la insuficiencia cardiaca, clasificación funcional
de la Asociación Cardiológica de Nueva York, exclusión del estudio
por intolerancia a la droga en estudio, cambios en el perfil
neurohormonal.
\bulletMuerte súbita de origen
cardiaco: muerte ocurrida sin advertencia o dentro de la hora de
iniciados los síntomas.
\bulletMuerte por insuficiencia cardiaca
progresiva: muerte precedida de agravamiento de signos y/o
síntomas de insuficiencia cardiaca, incluyendo shock
cardiogénico.
\bulletInfarto de miocardio fatal:
muerte asociada con infarto de miocardio verificado por autopsia, o
muerte dentro de los 28 días posteriores a un infarto agudo de
miocardio verificado en hospital, siempre que no se encontrara
ninguna otra causa de muerte, cardiaca o no cardiaca.
\bulletMuerte por otras causas
cardiacas: muerte por otras causas cardiacas, como arritmia.
\bulletMuerte por otras causas
vasculares: muerte por eventos vasculares, como apoplejía,
embolia pulmonar, ruptura de aneurisma, etc.
\bulletMuerte por causas no
cardiovasculares: muerte de causas no relacionadas a eventos
cardiacos o vasculares.
El poder y el tamaño de la muestra estimados para
este estudio han sido descriptos. Ver Pitt B, Chang P,
Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure:
Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly
(ELITE) Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9:
693-700. El análisis de la disfunción renal (aumento
de la creatinina sérica) se basó en una población con
"intención-de-tratar"
modificada, es decir, todos los pacientes fueron analizados de
acuerdo a su grupo de randomización, y se proclamó alcanzado el
objetivo sólo si la elevación inicial y la confirmatoria ocurrieron
durante el tratamiento a doble ciego. Los pacientes que dejaron el
estudio sin alcanzar este objetivo, fueron excluidos en el análisis
tiempo-hasta-el-evento
al momento de suspender su participación en el estudio.
El análisis de las muertes y las
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (objetivos
adjudicados), se basó en la población con
"intención-de-tratar"; todos
los pacientes que dejaron prematuramente el estudio fueron seguidos
durante el período especificado de 48 semanas del estudio. Los
pacientes que no alcanzaron el objetivo, fueron excluidos del
análisis
tiempo-hasta-el-evento
al momento de completar el estudio (para los pacientes que lo
completaron), o al finalizar el período de seguimiento de 48 semanas
(para los pacientes que discontinuaron).
Para todos los datos de
tiempo-hasta-el-evento,
los análisis se basaron en la prueba de log-rango.
El efecto del grupo de tratamiento en el modelo, fue probado
controlando el factor de estratificación (categoría de edad [menos
de 70 ó 70 o más años]). El tiempo hasta el primer evento
fue usado para cada objetivo. Las reducciones del riesgo se basaron
en las estimas de riesgo relativo ajustadas según
Mantel-Haenszel (para la categoría edad).
El objetivo primario fue probado a nivel de 5% de
significancia. No se realizaron ajustes de multiplicidad para las
pruebas del objetivo secundario, o para otras pruebas de interés;
se presentan los valores de p no ajustados.
Durante el período de reclutamiento de
aproximadamente dos años, se incorporaron 722 pacientes, 352 fueron
distribuidos al azar a losartan y 370 a captopril (Figura 1). Los
dos grupos de tratamiento fueron similares con respecto a todas las
características de base (Tabla 1). Los tratamientos concomitantes
durante el estudio fueron similares entre los dos grupos de
tratamiento; los diuréticos fueron usados en más de 70% de los
pacientes, digital en más de 55% de los pacientes, y los fármacos
vasodilatadores no inhibidores de la ECA (incluyendo hidralazina y
nitratos) en más del 50% de los pacientes en ambos grupos de
tratamiento. Trescientos pacientes (85%) fueron titulados hasta la
dosis de interés de losartan de 50 mg una vez al día, y 321
pacientes (84%) en el grupo de captopril fueron titulados hasta la
dosis de interés de 50 mg tres veces al día. 75 % de los pacientes
tratados con losartan, permanecieron en la dosis de 50 mg/día (dosis
diaria media 42,6 mg por día), y 71% de los pacientes con captopril,
permanecieron en la dosis de 50 mg. tres veces al día (dosis diaria
media 122,7 mg por día).
| Características | Losartan (n=352) | \hskip1.5cm Captopril (n=370) | ||
| \hskip1.5cm número (porcentaje) de pacientes | ||||
| Sexo | ||||
| \hskip1cm Masculino | 234 | (66,5) | 248 | |
| (67,0) | ||||
| \hskip1cm Femenino | 118 | (33,5) | 122 | |
| (33,0) | ||||
| Edad (años) | ||||
| \hskip1cm < 70 | 95 | (27,0) | 119 | |
| (32,2) | ||||
| \hskip1cm \geq70 | 257 | (73,0) | 251 | |
| \hskip1cm Promedio | 74 | (5,8) | 73 | (6,1) |
| Raza | ||||
| \hskip1cm Caucásica | 320 | (90,9) | 326 | |
| (88,1) | ||||
| \hskip1cm Negra | 16 | (4,6) | 18 | (4,9) |
| \hskip1cm Otras | 16 | (4,6) | 26 | (7,0) |
| Etiología de la insuficiencia cardiaca^{\dagger} | ||||
| \hskip1cm Enfermedad cardiaca isquémica | 242 | (68,8) | 250 | |
| (67,6) | ||||
| \hskip1cm Enfermedad cardiaca no isquémica | 110 | (31,3) | 120 | |
| (32,4) | ||||
| Clase funcional NYHA^{\dagger\dagger} | ||||
| \hskip1cm II | 231 | (65,6) | 237 | |
| (64,1) | ||||
| \hskip1cm III | 116 | (33,0) | 126 | |
| (34,1) | ||||
| \hskip1cm IV | 5 | (1,4) | 7 | (1,9) |
| Tratamiento farmacológico | ||||
| \hskip1cm Diuréticos | 260 | (73,9) | 275 | |
| (74,3) | ||||
| \hskip1cm Digitálicos | 199 | (56,5) | 209 | |
| (56,5) | ||||
| \hskip1cm Hidralazina | 12 | (3,4) | 12 | (3,2) |
| \hskip1cm Nitratos | 180 | (51,1) | 191 | |
| (51,6) | ||||
| Bloqueador del canal de calcio | 123 | (34,9) | 121 | |
| (32,7) | ||||
| \hskip1cm Suplemento de Potasio | 91 | (25,9) | 89 | (24,1) |
| \hskip1cm Anticoagulantes | 60 | (17,0) | 69 | (18,6) |
| \hskip1cm Betabloqueantes | 55 | (15,6) | 63 | (17,0) |
| \hskip1cm Antiarrítmicos | 37 | (10,5) | 39 | (10,5) |
| Diagnósticos secundarios^{\dagger} | ||||
| \hskip1cm Infarto de miocardio | 184 | (52,3) | 177 | |
| (47,8) | ||||
| \hskip1cm Hipertensión | 201 | (57,1) | 212 | |
| (57,3) | ||||
| Fibrilación Auricular | 86 | (24,4) | 82 | (22,2) |
| \hskip1cm Diabetes mellitus | 94 | (26,7) | 89 | (24,1) |
| \hskip1cm Insuficiencia renal | 21 | (6,0) | 26 | (7,0) |
| \hskip1cm Apoplejía | 32 | (9,1) | 37 | (10,0) |
| \hskip1cm Fumadores (cigarrillos) | 39 | (11,1) | 45 | (12,2) |
| Características | Losartan (n=352) | \hskip1.5cm Captopril (n=370) | ||
| \hskip1.5cm número (porcentaje) de pacientes | ||||
| \hskip1.5cm Promedio | ||||
| Fracción de eyección (%) | 31 | (7,2) | 30 | (7,6) |
| Creatinina sérica (Mg/dl)^{\dagger\dagger\dagger} | 1.2 | (0,4) | 1,2 | (0,4) |
| Potasio sérico (mEq/L)^{\dagger\dagger\dagger} | 4.3 | (0,4) | 4,3 | (0,5) |
| Frecuencia cardiaca (latidos por minuto) | 73 | (11,7) | 74 | (10,4) |
| Presion arterial | ||||
| \hskip1cm Sístole (mmHg) | 137 | (17,6) | 137 | |
| (19,1) | ||||
| \hskip1cm Diástole (mmHg) | 79 | (9,4) | 79 | (10,6) |
| Peso (Kg) | 76 | (33,1) | 74 | (33,8) |
^{\dagger} Basado en la historia del
paciente.
^{\dagger\dagger} NYHA significa Asociación
Cardiológica de Nueva York.
^{\dagger\dagger\dagger} Para convertir a
micromoles por litro, multiplicar por 88,4; mEq/l es el equivalente
de milimoles por litro.
No hubo diferencias significativas entre losartan
y captopril en términos de aumento persistente (es decir, confirmado
por mediciones repetidas durante el tratamiento continuado) de la
creatinina sérica \geq0,3 mg/dl sobre la línea de base (10,5%
contra 10,5%, p=0,629; Tabla 2). Elevaciones únicas de la creatinina
sérica \geq0,3 mg/dl fueron documentadas en 92 pacientes tratados
con losartan (26,1%), y en 110 pacientes tratados con captopril
(29,7%), con una tendencia a la ocurrencia de menos eventos en los
pacientes tratados con losartan (14% de reducción del riesgo,
intervalo de confianza del 95% 0,09-0,32; p=0,060).
De estos pacientes con elevaciones únicas de la creatinina sérica
\geq0,3 mg/dl, 68% tuvieron mediciones de confirmación realizadas
durante el tratamiento activo según el protocolo; 55% de los
pacientes que tuvieron estas mediciones de confirmación alcanzaron
el objetivo.
Los datos de seguimiento acerca de la muerte y
hospitalizaciones fueron completos, excepto en un paciente tratado
con losartan quien fue excluido luego de una dosis de la medicación
en estudio. Durante el curso del estudio, ocurrieron 33 muertes y/u
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en 352 pacientes
tratados con losartan (9,4%), comparado con 49 de 370 pacientes
tratados con captopril (13,2%) (p=0,075). Esta disminución observada
en las muertes y/u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, se
debió enteramente al 46% de reducción en la mortalidad total (17
contra 32 pacientes [p=0,035]; Tabla 3). Las curvas de supervivencia
acumulada (intención-de-tratar), se
separaron pronto, y se mantuvieron así a lo largo del período de
estudio de 48 semanas (Figura 2). La disminución observada en la
mortalidad total se debió principalmente a la reducción de muerte
súbita de origen cardiaco (5 contra 14 pacientes, p=0,043); sólo un
paciente en cada grupo murió de insuficiencia cardiaca progresiva
(Tabla 3). Un paciente tratado con losartan presentó infarto de
miocardio fatal, comparado con cuatro en el brazo de captopril. El
efecto sobre la mortalidad de losartan comparado con captopril, fue
generalmente una observación consistente en los diferentes subgrupos
(Figura 3), excepto en la sub-población de pacientes
de sexo femenino (murieron 9 de 118 pacientes tratadas con losartan
comparado con 8 de 122 pacientes tratadas con captopril).
Durante el período de observación del estudio de
48 semanas, fueron hospitalizadas en total, por cualquier motivo,
menos pacientes tratados con losartan que pacientes tratados con
captopril (86 [24,4%] comparado con 119 [32,2%]; p=0,018). Sin
embargo, la incidencia de hospitalizaciones por insuficiencia
cardiaca no fue diferente entre los grupos de tratamiento (ambos
5,7%) (Tabla 3).
La clase funcional, según la Clasificación de la
Asociación Cardiológica de Nueva York, mejoró de manera similar con
el tratamiento con losartan y captopril (p\leq0,001 comparado con
la línea de base, para cada grupo de tratamiento); 80% de los
pacientes tratados con losartan y 82% de los pacientes tratados con
captopril fueron clasificados como Clase I o II de la NYHA al final
del estudio, comparado con el 66% de los pacientes tratados con
losartan y 64% de los pacientes tratados con captopril, en la línea
de base (Figura 4). Con respecto a los niveles plasmáticos de
norepinefrina, se observó a la semana 48 de tratamiento con
losartan, una disminución del 3%, partiendo de una línea de base
media geométrica de 469 pg/ml, comparado con un aumento del 5%,
partiendo de una línea de base media geométrica de 424 pg/ml, con
captopril (p=NS entre los grupos de tratamiento).
| Evento | Categoría | Tratamiento | N | Tasa cruda de evento | Reducción del riesgo | Valor de |
| Edad^{\dagger} | número | (95% IC) ^{\dagger\dagger} | P ^{\dagger\dagger\dagger} | |||
| (porcentaje) de pacientes | ||||||
| aumentar \geq0,3 | Todas | Losartan | 352 | 37 (10,5) | 0,02 (-0,51, 0,36) | 0,629 |
| mg/dl | Captopril | 370 | 39 (10,5) | |||
| <70 | Losartan | 95 | 8 (8,4) | 0,00 (-1,44, 0,59) | ||
| (confirmado | Captopril | 119 | 10 (8,4) | |||
| dentro de | \geq70 años | Losartan | 257 | 29 (11,3) | 0,02 (-0,59, 0,40) | |
| 5-14 | Captopril | 251 | 29 (11,6) | |||
| ^{\dagger} Las comparaciones entre tratamiento se realizaron solamente para el grupo total | ||||||
| ^{\dagger\dagger} La reducción del riesgo es el riesgo reducido de la ocurrencia del objetivo mencionado en el grupo losartan com- | ||||||
| parado con captopril (un número negativo indica un aumento en el riesgo); el total estima el control para la catego- | ||||||
| ría edad; IC significa intervalo de confidencia. | ||||||
| ^{\dagger\dagger\dagger} El valor de P se basa en la prueba de Log-Rango (análisis de supervivencia) con la categoría edad incluida en el | ||||||
| modelo como un factor de estratificación. |
| Variable | Losartan | Captopril | Reducción del riesgo | Valor de P^{\dagger\dagger} | |||
| n=352 | n=370 | (95% IC)^{\dagger} | |||||
| número (porcentaje) de pacientes | |||||||
| Muerte y/u hospitalización por | 33 | (9,4) | 49 | (13,2) | 0,32 | (-0,04, 0,55) | 0,075 |
| Insuficiencia cardiaca | |||||||
| Mortalidad total | 17 | (4,8) | 32 | ( 8,7) | 0,46 | (0,05, 0,69) | 0,035 |
| Cardiovascular | |||||||
| Muerte súbita | 5 | (1,4) | 14 | ( 3,8) | 0,64 | (0,03, 0,86) | 0,043 |
| Insuficiencia cardiaca | 1 | (0,3) | 1 | ( 0,3) | -0,11 | (-20,23, 0,94) | 0,930 |
| Progresiva | |||||||
| Infarto de miocardio fatal | 1 | (0,3) | 4 | ( 1,1) | 0,76 | (-0,83, 0,97) | 0,172 |
| Otras causas vasculares | 5 | (1,4) | 5 | ( 1,4) | -0,03 | (-2,63, 0,71) | 0,958 |
| No Cardiovascular | 5 | (1,4) | 8 | ( 2,2) | 0,35 | (-0,94, 0,78) | 0,434 |
| Hospitalización por | 20 | (5,7) | 21 | ( 5,7) | 0,04 | (-0,74, 0,47) | 0,894 |
| insuficiencia cardiaca | |||||||
| ^{\dagger} La reducción del riesgo es el riesgo reducido de la ocurrencia del objetivo mencionado en el grupo losartan | |||||||
| comparado con captopril (un número negativo indica un aumento en el riesgo); estima el control para la cate- | |||||||
| goría edad; IC significa intervalo de confidencia. | |||||||
| ^{\dagger\dagger} El valor de P se basa en la prueba de Log-Rango (análisis de supervivencia) con la categoría edad incluida | |||||||
| en el modelo como un factor de estratificación. |
ELITE, es el primer estudio a largo plazo (48
semanas) que compara el efecto del tratamiento con losartan, un
antagonista del receptor de la angiotensina II tipo 1, con un
inhibidor de la ECA (captopril) en pacientes con insuficiencia
cardiaca sintomática y disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo. El Captopril fue elegido en este estudio como inhibidor
de la ECA para la comparación, debido a que se ha sugerido que tiene
menos efectos adversos renales que los inhibidores de la ECA de
acción más larga. (Ver Packer, M., Lee, W.H., Yushak, M.,
Medina, N.; Comparison of Captopril and Enalapril in patients with
severe chronic heart failure. N Engl J Med; 315:
847-853.) La incidencia de disfunción renal
persistente, definida como un aumento persistente de la creatinina
sérica de 0,3 mg/ml (objetivo primario), no fue diferente entre los
pacientes tratados con losartan o captopril (ambos 10,5%). La
observación de que tanto losartan como captopril fueron
relativamente bien tolerados con respecto a la función renal fue
evidente, dado que menos del 2% de los pacientes en cada grupo
fueron apartados del estudio por esta razón. Esto es de relevancia
clínica para el tratamiento de pacientes añosos con insuficiencia
cardiaca.
Los resultados de este estudio demuestran que el
tratamiento con losartan resultó en una reducción del 46% en la
mortalidad por cualquier causa comparado con captopril, un fármaco
con un beneficio en la supervivencia demostrado en diversos estudios
(Ver Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, y col. on behalf of
the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and
morbidity in patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular
Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677;
Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Warner Stevenson L,
y col. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus
angiotensin-converting enzyme inhibition with
captopril on mortality in advanced heart failure: the
Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992; 19:
842-850; y ISIS Collaborative Group OU,
ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide
mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial
infarction. Circulation 1993; 88: 1394.) El beneficio de
supervivencia acumulado para losartan fue observado pronto durante
el estudio, manteniéndose durante el período de 48 semanas de
tratamiento, y fue consistente entre todos los subgrupos excepto en
pacientes de sexo femenino. Debe aclararse que el número de
pacientes de sexo femenino incorporados a este estudio fue
relativamente pequeño, y que el beneficio en la mortalidad no pudo
ser demostrado en este estudio. El mayor índice de deserción entre
los pacientes tratados con captopril, no influyó en el efecto
beneficioso de losartan sobre la mortalidad total; la diferencia en
la mortalidad total entre los tratamientos se observó principalmente
en aquellos que permanecieron en tratamiento activo.
También ha sido observada una mejoría en la
supervivencia de similar magnitud con losartan, en dos estudios
controlados con placebo, de 12 semanas de ejercicio. Ver
Klinger G, Jaramillo N, Ikram H, et al. Effects of losartan on
exercise capacity, morbidity and mortality in patients with
symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996 (in press);
(Abstract). Los índices de mortalidad para el grupo control a los
tres meses en los estudios de ejercicio y en el presente estudio,
fueron comparables con los índices de mortalidad con placebo y
enalapril respectivamente, en el ensayo clínico Estudio de la
Disfunción Ventricular (SOLVD) (Figura 5). Ver The SOLVD
Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular eyection fractions and congestive heart
failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. A pesar de
las limitaciones de las comparaciones cruzadas entre estudios, el
tratamiento con losartan en los estudios de ejercicio y en el
presente estudio, estuvo asociado con bajos índices de mortalidad,
que fueron menores que los índices de mortalidad observados tanto
para placebo como para enalapril en el estudio SOLVD.
Antes del uso de inhibidores de la ECA, la
insuficiencia cardiaca progresiva causaba aproximadamente el 50% de
las muertes por insuficiencia cardiaca. Ver Applefield MM.
Chronic congestive Heart failure: Where have we been? Where are we
heading? Am J Med 1986; 80: 73-77. En pacientes con
insuficiencia cardiaca leve a moderada tratados con un inhibidor de
la ECA, la muerte por insuficiencia cardiaca progresiva ha
disminuido de modo tal que la muerte súbita de origen cardiaco es
actualmente la forma predominante de muerte. Por ejemplo, en el
ensayo clínico recientemente suspendido Supervivencia con
d-Sotalol por vía oral (SWORD), en el cual los
pacientes con insuficiencia cardiaca leve a moderada o disfunción
ventricular izquierda, fueron distribuidos al azar a tratamiento con
d-Sotalol o placebo, sobre la base del tratamiento
habitual que incluía un inhibidor de la ECA, las muertes por
arritmia causaron aproximadamente dos tercios del total de las
muertes en el grupo placebo, mientras que la insuficiencia cardiaca
progresiva causó solamente la sexta parte de las muertes. Ver
Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, y col. for the SWORD Investigators.
Effect of d-sotalol on mortality in patients with
left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial
infarction. Lancet 1996, 348: 7-12. En el presente
estudio, la muerte súbita de origen cardiaco también fue la causa de
muerte más importante en los pacientes tratados con captopril.
Resulta interesante que la reducción en la mortalidad observada en
los pacientes tratados con losartan comparado con los pacientes
tratados con captopril en el presente estudio, se debió
principalmente a la disminución de la muerte súbita de origen
cardiaco (ver Tabla 3). Pocos pacientes murieron debido a
insuficiencia cardiaca progresiva o a infarto de miocardio fatal en
cada grupo de tratamiento, aunque, numéricamente, fueron menos las
muertes por infarto de miocardio fatal con losartan.
El mecanismo por el cual losartan reduce la
muerte súbita de origen cardiaco en comparación con captopril es
incierto. Si la reducción en la muerte súbita de origen cardiaco fue
debida a un bloqueo más completo de los efectos de la angiotensina
II o a una propiedad antiarrítmica/antifibrilatoria intrínseca de
losartan, deberá ser determinado. La actividad de la ECA puede no
ser completamente abolida por el régimen de dosis de captopril del
presente estudio (dosis máxima de 50 mg tres veces al día), que se
considera es un régimen que tiene un beneficio en la mortalidad. Ver
Cohn JN. The management of chronic Heart failure N Engl J Med 1996;
335: 490-498. Además, la angiotensina II también
puede ser formada por vías no dependientes de la ECA. (Ver
Miura S, Ideishi M, Sakai T, et al. Angiotensin II formation by an
alternative pathway during exercise in humans. J Hypertension 1994:
12: 1177-1181; Urata H, Kinoshita A, Misono KS,
Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly specific chymase as
the mayor angiotensin II-forming enzyime in the
human chymase. J Biol Chem 1990; 265: 22348-22357;
Urata H, Strobel F, Ganten D. Widespread tissue distribution of
human chymase. J Hipertensión 1994; 12: S17-S22; y
Aldigier JC, Huang H, Dalmay F, y col.
Angiotensin-converting enzyme inhibition does not
suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans. J
Cardiovasc Pharmacol 1993; 21: 289-295). Es posible
que un bloqueo más completo de los efectos de la angiotensina II por
losartan, resulte en una supresión de catecolaminas más completa a
nivel tisular. Ver Brasch H, Sieroslawski L, Dominiak P.
Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting
on angiotensin subtype 1 receptors. Hypertension 1993; 22:
699-704. Además, la bradiquinina, que se sabe
provoca liberación de norepinefrina, no aumenta con el bloqueo
directo de angiotesina II comparado con el tratamiento con un
inhibidor de la ECA (Ver Minisi AJ, Thames MD. Distribution
of left ventricular sympathetic afferents demonstrated by reflex
responses to transmural myocardial ischemia and to intracoronary and
epicardial bradykinin. Circulation 1993; 87:
240-246; y Timmermans P, Wong PC, Chiu AT y col.
Angiotesin II receptors and angiotensin II receptor antagonists.
Pharmacol Reviews 1993; 45: 205-251.) Una pequeña
disminución en la norepinefrina plasmática media, se observó en el
presente estudio con losartan comparado con captopril. Sin embargo,
los niveles de catecolamina plasmática pueden no reflejar los
niveles locales en el tejido cardiaco, y los valores de reposo
pueden no reflejar los aumentos transitorios durante la tensión o
isquemia.
En este estudio, el estado de insuficiencia
cardiaca parece mejorar en un grado similar en ambos grupos de
tratamiento. La clase funcional de NYHA mejoró significativamente y
en una magnitud similar desde la línea de base luego del tratamiento
prolongado, tanto con losartan como con captopril (Figura 4). El
índice de hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes
tratados con losartan, también fue similar al observado en los
pacientes tratados con captopril. Otra similitud, fue la baja
incidencia de muerte causada por insuficiencia cardiaca progresiva
(menos del 1% tanto en los pacientes tratados con losartan como en
los tratados con captopril), lo que sugiere un efecto beneficioso
similar para ambos tratamientos. Sin embargo, las hospitalizaciones
en general fueron menos frecuentes con el tratamiento con losartan
comparado con captopril.
En conclusión, en pacientes ancianos con
insuficiencia cardiaca sintomática, losartan fue mejor tolerado que
captopril, con menos pacientes que suspendieron el tratamiento por
los efectos adversos u hospitalizados, pero no hubo diferencia con
captopril en la provocación de disfunción renal persistente,
definida como la elevación sostenida de la creatinina sérica. Los
efectos sobre la hospitalización por insuficiencia cardiaca
progresiva y la mejoría en la clase funcional según NYHA, fueron
similares en los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, hubo una
disminución en la mortalidad por cualquier causa observada con
losartan, comparado con el tratamiento con captopril,
fundamentalmente debido a la reducción en la muerte súbita de origen
cardiaco. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con losartan
puede ofrecer importantes beneficios terapéuticos comparado con un
inhibidor de la ECA, y puede tener implicancias de gran alcance para
el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca.
Los protocolos A y B fueron estudios
multicéntricos, a doble ciego, randomizados, en paralelo,
controlados con placebo, diseñados para investigar los efectos de
losartan sobre la capacidad de ejercicio y el estado clínico de
pacientes mayores de 18 años con insuficiencia cardiaca
sintomática.
Aproximadamente trescientos cincuenta (350)
pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (Clase Funcional
II-IV de NYHA, al menos 50% clase
III-IV) y fracción de eyección del ventrículo
izquierdo \leq40%, fueron distribuidos al azar para recibir
losartan o placebo, una vez al día, durante 12 semanas en cada
estudio. Luego de un período mínimo de 15 días de placebo como
tratamiento de base, durante el cual se realizaron un mínimo de 5 y
un máximo de 8 pruebas de un conjunto básico de ejercicios (prueba
de ejercicio sobre cinta caminadora y prueba de marcha de 6
minutos), los pacientes fueron distribuidos al azar al tratamiento
con losartan o placebo en una proporción de 2:1 respectivamente. De
acuerdo a los protocolos, los pacientes no debían haber recibido un
inhibidor de la ECA durante al menos las 6 semanas previas a la
visita de la tercera prueba de ejercicios de base. No se permitió el
tratamiento con un inhibidor de la ECA en ningún momento durante
estos estudios.
Este informe resume los resultados del
Meta-análisis realizado (como se propuso en el Plan
de Análisis de Datos) sobre la mortalidad observada y la
hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) a lo
largo de estos dos estudios. La mortalidad y la hospitalización por
ICC no eran objetivos predefinidos en los protocolos, pero se
intentó analizarlos como parte de seguridad. Tales resultados de
estos análisis, no deberían ser interpretados como una prueba de
significancia, dado que no fueron hipótesis predefinidas
correspondientes a estos parámetros de seguridad. Sin embargo, estos
resultados pueden simplemente ser considerados como una medida de
disparidad entre los grupos de losartan y placebo, con respecto a
los resultados observados a través de los dos estudios. Se ofrecen
las Razones de Posibilidades (Odds ratio) con intervalos de
confianza de 95% para estas variables.
El método de Mantel-Haenzel
modificado por Peto (Fleiss, J.L., Statistical Methods for Rates and
Proportions, Wiley, NY, 1981.), fue usado para realizar el
meta-análisis de los índices de muerte y
hospitalización por ICC en los dos estudios de ejercicios de 12
semanas. Este método supone la homogeneidad a través de los estudios
y ofrece una prueba para heterogeneidad. Los resultados del
Meta-análisis se muestran en las tablas
4-6.
Un total de trescientos cincuenta y un (351)
pacientes fueron incorporados en el estudio protocolo A; 237
pacientes fueron distribuidos al azar para recibir losartan y 114
pacientes para recibir placebo. Hubo 4 (3,5%) muertes en el grupo
placebo comparado con 4 (1,7%) en el grupo losartan durante el
tratamiento a doble ciego, o relacionadas a eventos adversos (EA)
graves durante el período de doble ciego. Además, hubo 10 (8,8%)
hospitalizaciones por ICC en el grupo placebo comparado con 10
(4,2%) en el grupo losartan durante el tratamiento a doble ciego, o
relacionadas a EA graves durante el período de doble ciego. Un
paciente incluido en el grupo losartan fue excluido debido a un
empeoramiento de su IC, y fue hospitalizado 2 días después de la
finalización del período de doble ciego.
\newpage
La tabla 4 ofrece las razones de posibilidades
(odds ratio) para la Muerte y hospitalización por ICC en el estudio
de ejercicio protocolo A. La proporción (odds) de muerte en el grupo
placebo es 2,1 veces mayor que la proporción (odds) de muerte en el
grupo losartan, mientras que la proporción (odds) de hospitalización
por ICC en el grupo placebo es 2,2 veces mayor que la proporción
(odds) de hospitalización por ICC en el grupo losartan. Sin embargo,
dado que 1,0 es incluido en ambos intervalos de confianza del 95%,
no puede descartarse la posibilidad de que la proporción (odds) de
muerte (u hospitalización por ICC) en el grupo placebo sea igual a
la proporción (odds) de muerte (u hospitalización por ICC) en el
grupo losartan (ver Tabla 4).
Un total de trescientos ochenta y cinco (385)
pacientes fueron incorporados en el estudio de ejercicios protocolo
B; 254 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir losartan y
131 para recibir placebo. Hubo 9 (6,9%) muertes en el grupo placebo
comparado con 3 (1,2%) en el grupo losartan durante el tratamiento a
doble ciego o relacionado a EA graves durante el período doble
ciego. Además, hubo 7 (5,3%) hospitalizaciones por ICC en el grupo
placebo comparado con 5 (2,0%) en el grupo losartan en el
tratamiento a doble ciego o relacionado con EA graves durante el
período doble ciego.
La Tabla 5 ofrece las razones de posibilidades
(odds ratio) para la Muerte y hospitalización por ICC en el estudio
de ejercicio protocolo B. La proporción (odds) de muerte en el grupo
placebo es 5,6 veces mayor que la proporción (odds) de muerte en el
grupo losartan, mientras que la proporción (odds) de hospitalización
por ICC en el grupo placebo es 2,7 veces mayor que la proporción
(odds) de hospitalización por ICC en el grupo losartan. El intervalo
de confianza del 95%, para las razones de posibilidades de Muerte
fue (1,61-19,34). Esto implica que la proporción de
muerte en el grupo placebo es mayor que la proporción de muerte en
el grupo losartan. Sin embargo, dado que 1,0 es incluido en el
intervalo de confianza del 95% para las razones de posibilidades
(odds ratio) de hospitalización por ICC, no puede descartarse la
posibilidad de que la proporción (odds) de hospitalización por ICC
en el grupo placebo sea igual a la proporción (odds) de
hospitalización por ICC en el grupo losartan (ver Tabla 5).
Dado que los resultados de los protocolos A y B
son consistentes, se realizó un Meta-análisis de
seguridad como se propuso en el Plan de Análisis de Datos. Se halló
homogeneidad entre los dos estudios con respecto a las razones de
posibilidades (odds ratio) para muerte y hospitalización por
ICC.
La Tabla 6 ofrece los resultados del
Meta-análisis de los dos estudios de ejercicios de
12 semanas. La proporción (odds) de muerte en el grupo placebo es
3,5 veces mayor que la proporción (odds) de muerte en el grupo
losartan, mientras que la proporción (odds) de hospitalización por
ICC en el grupo placebo es 2,4 veces mayor que la proporción (odds)
de hospitalización por ICC en el grupo losartan. El intervalo de
confianza del 95% para las razones de posibilidades (odds ratio) con
respecto a la muerte y hospitalización por ICC son
(1,43-8,77) y (1,19-4,76)
respectivamente. Entonces, la proporción de muerte en el grupo
placebo es significativamente mayor que la proporción de muerte en
el grupo losartan. De la misma manera, la proporción de
hospitalización por ICC en el grupo placebo es significativamente
mayor que la proporción de hospitalización por ICC en el grupo
losartan.
| PBO | Losartan | Odds | Intervalo de | ||
| (N= 131) | (N= 254) | Ratio | confidencia de 95% | ||
| Inferior | Superior | ||||
| Muerte^{b} | 3,5% | 1,7% | 2,1 | 0,56 | 7,96 |
| Hospitalización por ICC | 8,8% | 4,2%^{a} | 2,2 | 0,90 | 5,28 |
| (durante DC) | |||||
| ^{b}: durante el tratamiento a doble ciego o relacionado a EAG durante el período de doble ciego. | |||||
| ^{a}: un paciente fue excluido debido al empeoramiento de la IC y fue hospitalizado dos días después de | |||||
| la discontinuación del período de doble ciego. |
| PBO | Losartan | Odds | Intervalo de | ||
| (N= 131) | (N= 254) | Ratio | confidencia de 95% | ||
| Inferior | Superior | ||||
| Muerte^{b} | 6,9% | 1,2% | 5,6* | 1,61 | 19,34 |
| Hospitalización por ICC | 5,3% | 2,0% | 2,7 | 0,89 | 8,39 |
| (durante DC) | |||||
| ^{b}: durante el tratamiento a doble ciego o relacionado con EA graves durante el período doble ciego. | |||||
| *: odds son mayores para el grupo placebo en comparación al grupo losartan. |
Eventos clínicos - Protocolos A y
B
| PBO | Losartan | Odds | Intervalo de | ||
| (N= 245) | (N= 491) | Ratio | confidencia de 95% | ||
| Inferior | Superior | ||||
| Muerte^{b} | 5,3% | 1,4% | 3,5* | 1,43 | 8,77 |
| Hospitalización por ICC | 6,9% | 3,1%a | 2,4* | 1,19 | 4,76 |
| (durante doble ciego) | |||||
| ^{@}: Método de Mantel-Haenszel modificado por Peto. | |||||
| ^{b}: durante el tratamiento a doble ciego o relacionado con EA graves durante el período doble ciego. | |||||
| ^{a}: un paciente fue excluido debido al empeoramiento de la IC y fue hospitalizado dos días después | |||||
| de la discontinuación del período de doble ciego. | |||||
| *: odds son mayores para el grupo placebo en comparación al grupo losartan. |
Claims (4)
1. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II (AT_{1}) seleccionado entre losartan,
EXP-3174, o una sal farmacológicamente aceptable de
estos, para la fabricación de un medicamento para reducir la
mortalidad de un paciente con insuficiencia cardiaca
sintomática.
2. Uso según la Reivindicación 1 en el que el
paciente con insuficiencia cardiaca sintomática tiene 65 o más años
de edad.
3. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II (AT_{1}) seleccionado entre losartan,
EXP-3174, o una sal farmacológicamente aceptable de
estos, para la fabricación de un medicamento para (a) reducir la
muerte súbita de origen cardiaco de un paciente cardiaco
sintomático; (b) reducir la mortalidad y la muerte súbita de origen
cardiaco de un paciente con insuficiencia cardiaca sintomática; (c)
prevenir la muerte súbita de origen cardiaco de un paciente con
insuficiencia cardiaca sintomática; o (d) reducir la hospitalización
de un paciente con insuficiencia cardiaca sintomática.
4. Uso según la Reivindicación 3 en el que el
paciente con insuficiencia cardiaca sintomática tiene 65 o más años
de edad.
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