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KR102839002B1 - Axl/mer 억제제의 제형 - Google Patents

Axl/mer 억제제의 제형

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Publication number
KR102839002B1
KR102839002B1 KR1020217002907A KR20217002907A KR102839002B1 KR 102839002 B1 KR102839002 B1 KR 102839002B1 KR 1020217002907 A KR1020217002907 A KR 1020217002907A KR 20217002907 A KR20217002907 A KR 20217002907A KR 102839002 B1 KR102839002 B1 KR 102839002B1
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KR
South Korea
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pharmaceutical formulation
compound
cancer
maleate
acid
Prior art date
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KR1020217002907A
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윌리암 엘. 로코
프란시스 엑스. 뮬러
Original Assignee
인사이트 코포레이션
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Publication date
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Publication of KR20210049088A publication Critical patent/KR20210049088A/ko
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Abstract

본원은, AXL/MER 매개 질환 예컨대 암의 치료에서 유용한, 이의 제조 방법을 포함하는, AXL/MER 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약제학적 제형 및 투약 형태에 관한 것이다.

Description

AXL/MER 억제제의 제형
분야
본원은, AXL/MER 매개 질환 예컨대 암의 치료에서 유용한, 이의 제조 방법을 포함하는, AXL/MER 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약제학적 제형 및 고체 투약 형태에 관한 것이다.
배경
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 신호를 세포외 환경에서 세포 세포질 및 핵까지 전달하여 세포 이벤트 예컨대 생존, 성장, 증식, 분화, 부착 및 이동을 조절하는 세포 표면 단백질이다.
TAM 아과는 Tyro3, AXL 및 MER을 포함하는 3개 RTK로 이루어진다 (Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). TAM 키나제는 2개 면역글로불린-유사 도메인 및 2개 피브로넥틴 III형 도메인으로 이루어지는 세포외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. 2개 리간드, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 및 단백질 S (PROS1)은 TAM 키나제에 대하여 확인되었다. GAS6은 모두 3개 TAM 키나제에 결합할 수 있고 상기를 활성화시킬 수 있는 반면, PROS1은 Mer 및 Tyro3을 위한 리간드이다 (Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
(UFO, ARK, JTK11 및 TYRO7로도 공지된) AXL은 만성 골수성 백혈병을 가진 환자들의 DNA로부터 형질전환 유전자로서 본래 확인되었다 (O'Bryan 등, 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6은 AXL에 결합하고 AXL 티로신 키나제의 후속 자가-인산화 및 활성화를 유도한다. AXL은 PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC를 포함하는 몇몇 다운스트림 신호전달 경로를 활성화시킨다 (Feneyrolles 등, 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
(MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK 및 TYRO12로도 공지된) MER은 림프아구성 발현 라이브러리로부터 포스포-단백질로서 본래 확인되었다 (Graham 등, 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 및 PROS1 둘 모두는 Mer에 결합할 수 있고 Mer 키나제의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있다 (Lew 등, 2014). AXL처럼, MER 활성화는 또한 PI3K-Akt 및 Raf-MAPK를 포함하는 다운스트림 신호전달 경로를 운반한다 (Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
(DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2로서도 공지된) TYRO3은 PCR-기반 클로닝 연구를 통해 본래 확인되었다 (Lai 등, Neuron 6, 691-70, 1991; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). 두 리간드, GAS6 및 PROS1은 TYRO3에 결합할 수 있고 상기를 활성화시킬 수 있다. TYRO3 활성화의 신호전달 경로 다운스트림이 TAM RTK들 중에서 최소 연구되어도, PI3K-Akt 및 Raf-MAPK 경로 둘 모두가 관여되는 것으로 보인다 (Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). AXL, MER 및 TYRO3은 암 세포에서 과-발현되는 것으로 밝혀진다.
따라서, 암의 치료에서 AXL/MER 키나제의 조절을 위하여 화합물 및 이의 사용 방법이 필요하다.
개요
본 발명은, 특히, N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 유기 산, 및 계면활성제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 제공된 약제학적 제형을 포함하는 투약 형태에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 제공된 치료적 유효량의 약제학적 제형 또는 투약 형태를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 AXL/MER 활성과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 I 말레산 염을 대표하는 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물 I 말레산 염을 대표하는 DSC 써모그램을 도시한다.
도 3은 화합물 I 말레산 염을 대표하는 TGA 데이터를 도시한다.
상세한 설명
본 발명은, 개선된 특성 예컨대 생체이용률을 갖는, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 1 말레산 염), 수화물 또는 용매화물의 약제학적 조성물 (또는 제형) 및 투약 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 제형 및 투약 형태는 화합물 I (예를 들면, 화합물 I 말레에이트)의 생체이용률 증가를 돕는다. 유기 산, 예컨대 시트르산, 및 계면활성제 예컨대 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)의 포함은 증가된 생체이용률을 제공할 수 있다.
제형
본 발명은, 특히, 하기를 포함하는 고체 경구 투약 형태에서의 약제학적 제형을 제공한다:
(a) N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 1 말레에이트), 용매화물 또는 수화물;
(b) 유기 산; 및
(c) 계면활성제.
화합물 I은 AXL/MER 억제제이고 하기 식을 갖는 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드를 지칭한다:
화합물 I
화합물 I 말레산 염은, "화합물 I 말레산", 또는 "화합물 I 말레에이트"로서도 지칭되는, N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트를 지칭한다. 본 개시내용은 또한 화합물 I의 다른 염을 포함한다. 그러한 염의 예는, 예를 들면, 황산 염 (예를 들면, 헤미-황산 염), 인산 염, 염산 염, 살리실산 염, 메탄설폰산 염 (즉, 메실레이트 염), 에탄설폰산 염 (즉, 에실레이트 염), 벤젠설폰산 염 (즉, 베실레이트 염), 및 p-톨루엔설폰산 염 (예를 들면, 토실레이트 염)을 포함한다.
화합물 I은 미국 특허 번호 9,981,975의 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 실시예 83을 참고한다. 화합물 I 말레산 염 및 다양한 결정성 형태는 미국 가출원 62/564,070의 절차에 따라 제조될 수 있다. 또한 예를 들면, 본원에 제공된 실시예를 참고한다.
일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 결정성 형태이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 비결정성이다. 다른 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 수화물이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 용매화물이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물은 무수성이다.
일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I 말레에이트는 결정성 형태이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I 말레에이트는 비결정성이다. 다른 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I 말레에이트는 수화물이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I 말레에이트는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물 I 말레에이트는 무수성이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다:
(a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물,
(b) 유기 산, 및
(c) 계면활성제.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 추가로 희석제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 추가로 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 추가로 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt% 내지 약 12 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt% 내지 약 8 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 2 wt% 내지 약 6 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 약 11 wt%, 또는 약 12 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 12 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt% 내지 약 12 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt% 내지 약 8 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 2 wt% 내지 약 6 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 약 11 wt%, 또는 약 12 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 3 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 4 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 7 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 12 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 I의 중량 백분율 및 양은 달리 명시되지 않는 한 화합물 I의 유리 염기에 기반하여 계산된다.
본 발명의 특정 제형에서 존재하는 계면활성제는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물의 생체이용률 증가를 돕는다. 용어 "계면활성제"는 2개 액체 사이, 또는 액체와 고체 사이 표면 장력을 낮추는 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 세제, 습윤제, 유화제, 발포제 및 분산제와 같은 다른 기능을 또한 가질 수 있다. 예시적 계면활성제는, 비제한적으로, 폴록사머를 포함한다. 폴록사머의 예는 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 237, 및 폴록사머 188이다. 일 구현예에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다. 일 구현예에서, 폴록사머는 폴록사머 407이다. 폴록사머는 약물 방출을 도울 수 있는 졸-겔 전이 특성 및 열가역적 특성을 갖는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체이다 (공지된 상표명은 Supronic, Pluronic 또는 Tetronic이다). 예를 들어, 폴록사머는 실온 미만에서 졸 상태로 나타나고 체온 (37.2℃)에서 겔 상태로 전환하며, 이는 약물 방출 특징을 변형시킬 수 있다 (D. Ramya Devi 등, J. Pharm. Sci. & Res. Vol.5(8), 2013, 159 - 165; Y. Mao 등. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 35 (2004) 1127-1142).
일부 구현예에서, 제형에서 사용된 계면활성제는 폴록사머 407이다. 특히, 계면활성제 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)가 폴록사머 407과 비교하여 화합물 I 말레에이트의 용해도를 증가시켰지만, SLS를 포함하는 제형의 생체이용률이 폴록사머를 포함하는 제형의 것보다 더 낮다는 것을 용해도 연구가 보여주었기 때문에 폴록사머 407이 화합물 I 말레에이트의 생체이용률을 증가시킨다는 것은 의외이다. 참고 본원에 제공된 실시예.
제형에서 계면활성제는 약 1 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다. 제형에서 계면활성제는 약 5 wt% 내지 약 15 wt%일 수 있다. 제형에서 계면활성제는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 제형에서 계면활성제는 약 5 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 예를 들어, 제형에서 계면활성제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 또는 약 20 wt%일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형에서 계면활성제는 약 5 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 계면활성제는 약 10 wt%이다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 폴록사머 407이다. 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다. 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 5 wt% 내지 약 15 wt%일 수 있다. 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 5 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 예를 들어, 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 또는 약 20 wt%일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 5 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407)은 약 10 wt%이다.
본 발명의 제형은 유기 산을 포함하고, 이는 화합물 I의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 용어 "유기 산"은 산성 특성을 가진 유기 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 유기 산은, 하나 이상의 산성 기 (예를 들면, 1, 2, 또는 3개의 카복실 산, 알코올, 또는 설폰산 기)로 각각 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 산성 기 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 카복실 산, 알코올, 또는 설폰산 기)로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 기로 선택적으로 치환된다. 유기 산은 하나 이상의 산성 기 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 카복실 산, 알코올, 또는 설폰산 기)로 치환된 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 유기 산은 1, 2, 또는 3개의 카복실 산 기로 치환된 그리고 0, 1, 또는 2개의 알코올 기로 치환된 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, 유기 산은 하나 이상의 산성 기 (예를 들면, 1, 2, 또는 3개의 카복실 산, 알코올, 또는 설폰산 기)로 치환된 그리고 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 산성 기 (예를 들면, 1, 2, 또는 3개의 카복실 산, 알코올, 또는 설폰산 기)로 선택적으로 치환된다. 예시적 유기 산은, 비제한적으로, 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 소르브산, 타르타르산 및 이의 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 제형에서 유기 산은 약 1 wt% 및 내지 약 50 wt%일 수 있다. 제형에서 유기 산은 약 5 wt% 내지 약 40 wt%일 수 있다. 제형에서 유기 산은 약 5 wt% 내지 약 30 wt%일 수 있다. 제형에서 유기 산은 약 5 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다.제형에서 유기 산은 약 10 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다. 예를 들어, 제형에서 유기 산은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 형성에서 유기 산은 약 10 wt%이다. 일부 구현예에서, 형성에서 유기 산은 약 20 wt%이다.
일부 구현예에서, 유기 산은 시트르산이다. 일부 구현예에서, 시트르산은 시트르산 일수화물이다. 제형에서 시트르산은 약 1 wt% 및 내지 약 50 wt%일 수 있다. 제형에서 시트르산은 약 5 wt% 내지 약 40 wt%일 수 있다. 제형에서 시트르산은 약 5 wt% 내지 약 30 wt%일 수 있다. 제형에서 시트르산은 약 5 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다. 제형에서 시트르산은 약 10 wt% 내지 약 20 wt%일 수 있다. 예를 들어, 제형에서 시트르산은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 형성에서 시트르산은 약 10 wt%이다. 일부 구현예에서, 형성에서 시트르산은 약 20 wt%이다.
본원에 제공된 약제학적 제형은 추가로 희석제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "희석제"는 조성물을 희석하는 할 수 있는 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 충전제, 딜루턴트(dilutant) 또는 시너(thinner)로서 지칭될 수 있다. 예시적 희석제는, 비제한적으로, 락토스, 락토스 일수화물, 스프레이-건조된 일수화물 락토스, 락토스-316 Fast Flo®, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 산성화된 셀룰로스, 스타치(starch) 1500, 프로솔브(prosolve) MCC, 및 콜로이달 실리카를 포함한다. 특정 경우에, 희석제는 만니톨이다. 제형에서 희석제는 약 40 wt% 내지 약 90 wt%일 수 있다. 제형에서 희석제는 약 50 wt% 내지 약 80 wt%일 수 있다. 제형에서 희석제는 약 50 wt% 내지 약 75 wt%일 수 있다. 제형에서 희석제는 약 70 wt% 내지 약 80 wt%일 수 있다. 제형에서 희석제는 약 72 wt% 내지 약 77 wt%일 수 있다. 예를 들어, 제형에서 희석제는 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 또는 약 90 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형에서 희석제는 약 50 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 희석제는 약 75 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 희석제는 약 73 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 희석제는 약 76 wt%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 붕해제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "붕해제"는 제형 (예를 들면, 캡슐 또는 정제)이 이의 약물 서브스턴스를, 예를 들면, 수분과 접촉하여, 붕해 및 방출시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 붕해제는, 예를 들면, 캡슐을 경구 투여후 파괴하기 용이하게 할 수 있다. 붕해제는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 제형에서 붕해제는 약 2 wt% 내지 약 5 wt%일 수 있다. 제형에서 붕해제는 약 2 wt% 내지 약 3 wt%일 수 있다. 제형에서 붕해제는 약 2.5 wt%일 수 있다. 붕해제의 비제한 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 셀룰로스, 및 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 윤활제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "윤활제"는 제형에서 서브스턴스 중 마찰을 감소시킬 수 있는 화합물, 예를 들면, 유기 화합물을 지칭한다. 윤활제는 제형에서 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 윤활제는 약 2 wt%의 양으로 존재한다. 윤활제의 비제한 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 (스테아린), 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아르산이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 제형은 활택제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활택제"는 캡슐에서 혼합물, 예를 들면, 분말 혼합물의 유동성을 개선할 수 있는 화합물을 지칭한다. 활택제는 제형에서 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형에서 활택제는 약 0.5 wt% 내지 약 1 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 활택제는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%이다. 일부 구현예에서, 제형에서 활택제는 약 0.5 wt%이다. 활택제의 비제한 예는 탈크, 콜로이달 실리카 (콜로이달 이산화규소), 및 옥수수전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 활택제는 콜로이달 실리카이다.
일부 구현예에서, 예를 들어 본 발명의 제형 및 투약 형태가 서방성 투약 형태를 위한 경우, 서방성 매트릭스 형성자는 포함될 수 있다. 예시적인 서방성 매트릭스 형성자는 고 점성 중합체인 셀룰로스성 에테르 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, 하이프로멜로스)를 포함한다. 본 발명의 서방성 투약 형태는, 예를 들어, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 15 내지 약 25 중량%, 또는 약 18 내지 약 24 중량%의 서방성 매트릭스 형성자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 시트르산; 및
(c) 폴록사머.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 폴록사머.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407); 및
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407); 및
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨); 및
(e) 윤활제 (예를 들면, 스테아르산).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨); 및
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 윤활제 (예를 들면, 스테아르산).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 윤활제 (예를 들면, 스테아르산); 및
(f) 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 윤활제 (예를 들면, 스테아르산); 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 윤활제 (예를 들면, 스테아르산); 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 만니톨;
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 만니톨;
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 12 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 12 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산;
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 50 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 3 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 3 wt%의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산;
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 60 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 시트르산; 및
(c) 폴록사머.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407); 및
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407); 및
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨); 및
(e) 윤활제 (예를 들면, 스테아르산).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨); 및
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 윤활제 (예를 들면, 스테아르산).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 윤활제 (예를 들면, 스테아르산); 및
(f) 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 시트르산 산;
(c) 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 윤활제 (예를 들면, 스테아르산);
(f) 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈); 및
(g) 활택제 (예를 들면, 콜로이달 실리카).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 407);
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 희석제 (예를 들면, 만니톨);
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 윤활제 (예를 들면, 스테아르산); 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈).
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 5 wt% 내지 약 30 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 50 wt% 내지 약 80 wt% 만니톨;
(e) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 2 wt% 내지 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 12 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 12 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산;
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 50 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 3 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 4 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 10 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 5 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 7 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 10 wt%의 시트르산; 및
(c) 약 5 wt% 폴록사머 407.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 3 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 20 wt%의 시트르산;
(c) 약 10 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 60 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산; 및
(f) 약 5 wt% 크로스포비돈.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 4 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 10 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 76 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산;
(f) 약 2.5 wt% 크로스포비돈; 및
(g) 약 0.5 wt% 콜로이달 실리카.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다:
(a) 약 7 wt%의 화합물 I 말레에이트, 또는 이의 용매화물 또는 수화물;
(b) 약 10 wt%의 시트르산;
(c) 약 5 wt% 폴록사머 407;
(d) 약 73 wt% 만니톨;
(e) 약 2 wt% 스테아르산;
(f) 약 2.5 wt% 크로스포비돈; 및
(g) 약 0.5 wt% 콜로이달 실리카.
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 고체 투약 형태에서의 약제학적 제형은 화합물 I 말레에이트를 유기 산, 및 계면활성제와 블렌딩시킴으로써 제조될 수 있다. 형성된 약제학적 제형은 추가로 제조되어 캡슐을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 결정성 형태이다. 화합물 I 말레에이트의 결정성 형태는 미국 가출원 62/564,070에 개시되고, 이의 전부는 참고로 편입된다. 또한 예를 들면, 본원에 제공된 실시예를 참고한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타의 관점에서, 약 4.3°, 약 8.4°, 약 12.6°, 약 13.2°, 및 약 18.5°로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타 관점에서, 약 4.3°, 약 8.4°, 약 12.6°, 약 13.2°, 및 약 18.5°로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타 관점에서, 약 4.3°, 약 8.4°, 약 12.6°, 약 13.2°, 및 약 18.5°로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타 관점에서, 약 4.3°, 약 8.4°, 약 12.6°, 약 13.2°, 및 약 18.5°로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타 관점에서, 하기 XRPD 피크를 포함한다: 약 4.3°, 약 8.4°, 약 12.6°, 약 13.2°, 및 약 18.5°. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은, 2-쎄타 관점에서, 하기 XRPD 피크를 포함한다: 약 4.3°, 약 8.4°, 및 약 13.2°.
일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은 도 1에서 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
동일한 방식에서, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련된 온도 판독들은 계기, 특정 셋팅, 샘플 제조 등에 좌우되는 약 ±3 ℃ 다양할 수 있다. 따라서, 임의의 도에서 도시된 바와 같이 "실질적으로" 또는 용어 "약" DSC 써모그램을 갖는 본원에 보고된 결정성 형태는 이러한 변동을 수용하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은 약 211 ℃에 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은 실질적으로 도 2에서 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 말레산 염은 도 3에서 도시된 바와 같이 실질적으로 TGA 써모그램을 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 염 또는 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본원에 기재된 염에서 풍부화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본원에 기재된 염을 함유하는 조성물, 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 일상적이다.
본원은 또한 본원에 제공된 약제학적 제형을 포함하는 고체 투약 형태에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 경구 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투약 형태는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 향낭, 그리고 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태이다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 투약 형태는 캡슐의 형태이다.
제형 제조에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 분쇄되어 다른 구성성분과 조합에 앞서 적당한 입자 크기를 제공할 수 있다. 화합물 I 말레에이트는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면, 약 40 메쉬를 제공하도록 분쇄시킴으로써 조정될 수 있다.
화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 공지된 분쇄 절차를 사용하여 분쇄되어 정제 형성에 그리고 다른 제형 유형에 적당한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세 분할된 (나노입자형) 제제는 당업계에서 공지된 공정으로 제조될 수 있다, 예를 들면, 참고 국제 출원 번호 WO 2002/000196.
본 발명의 제형은 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 적당한 추가의 부형제의 예는 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 다른 부형제는 하기를 포함한다: 윤활 제제 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 방향제. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 활성 구성성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 임의의 상기-기재된 제형을 포함하는 투약 형태를 제공한다. 용어 "투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대하여 단일형 투약량으로서 적당한 물리적으로 별개 단위를 지칭하되, 각 단위는, 적당한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
고체 투약 형태 예컨대 캡슐 제조를 위하여, 화합물 I 말레에이트는 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우, 활성 구성성분은 전형적으로 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 이로써 상기 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투약 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이러한 고체 예비제형은 그 다음, 유리 염기 기준으로, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000　mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)로 세분된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 1 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 200, 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 또는 약 1 내지 약 30 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 5 내지 약 50 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물, 예를 들면, 유리 염기 기준으로, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 5 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 15 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 20 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은, 유리 염기 기준으로, 약 25 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함한다.
화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물, 단위 투약 형태 (예를 들면, 캡슐)은 대상체에게 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회 등으로 투여될 수 있다. 당업자는 5 mg의 2개 캡슐이 함께 투여되어 10 mg 단위 투약량을 수득할 수 있음을 알 것이다. 화합물 I 말레에이트는 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 약제학적 유효량으로 일반적으로 투여된다. 하지만, 실제 투여된 화합물의 양이, 치료되어야 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각성, 및 기타 등등을 포함하는, 관련 상황에 따라, 의사에 의해 일반적으로 투여될 것임이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 약 5 mg 내지 약 200 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 매일 1회 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 약 5 mg 내지 약 200 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 10 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다 (예를 들면, 24 시간 기간당 5 mg의 2개 캡슐 또는 10 mg의 1개 캡슐). 일부 구현예에서, 약 15 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 20 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 25 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 40 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 50 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 75 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 80 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 100 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 150 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 160 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 200 mg의 화합물 I 말레에이트는 매일 1회 대상체에게 투여된다.
정의
용어 "치환된"은 원자 또는 원자들의 그룹이 또 다른 기에 부착된 "치환기"로서 수소를 형식상 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 지시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예를 들면, 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중-치환을 지칭하고, 여기에서 그러한 치환은 허용된다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 허용가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환이 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 주어진 원자에서의 치환이 화학적으로 안정한 분자를 초래하는 것이 이해되어야 한다. 문구 "선택적으로 치환된"은 미치환된 또는 치환된 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기에 의해 대체되는 것을 의미한다. 단일 2가 치환기, 예를 들면, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
용어 "Cn-m"은 종료점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 및 기타 등등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 결합하여 이용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 알킬"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 화합물의 나머지에 알킬 기의 부착점으로 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알칸에 형식상 상응한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 화학 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고등 동족체 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 및 기타 등등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 결합하여 이용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 상응하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 화합물의 나머지에 알케닐 기의 부착점으로 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알켄에 형식상 상응한다. 용어 "Cn-m 알케닐"은 n 내지 m 탄소를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 예 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 및 기타 등등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 결합하여 이용된, 용어 "헤테로시클로알킬"은, 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 선택적으로 함유할 수 있는, 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는, 그리고 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원, 또는 4-6 고리 구성원을 갖는, 비-방향족 고리 또는 고리 계를 지칭한다. 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로시클로알킬 기는 용어 "헤테로시클로알킬"내에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식 (예를 들면, 2개의 융합된 또는 브릿징된 고리를 가짐) 또는 스피로시클릭 고리 계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 단환식 기이다. 헤테로시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 산화되어 옥소 또는 술피도 기 또는 다른 산화된 연결기 (예를 들면, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2, N-옥시드 등.)을 형성할 수 있거나 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 상기와 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지고 있는 모이어티, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 헤테로시클로알킬의 정의에서 또한 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 디히드록시푸라논을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 말레산은 시스-부텐이산으로도 공지된다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은, 특정 염 또는 고체 형태를 기재하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값들의 범위, 예를 들면, 특정 온도 또는 온도 범위, 예컨대, 예를 들어, 용융, 탈수, 또는 유리 전이를 기재하는 것; 질량 변화, 예컨대, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율의 면에서, 용매 또는 수 함량; 또는, 예를 들어, 13C NMR, DSC, TGA 및 XRPD에 의한 분석에서, 예컨대, 예를 들어, 피크 위치와 관련하여 사용된 경우; 값 또는 값들의 범위가 당업자에게 합리적으로 간주된 정도로 이탈할 수 있고 동시에 특정 고체 형태를 여전히 기재하는 것을 나타낸다. 구체적으로, 용어 "약"은, 이러한 정도로 사용된 경우, 수치 값 또는 값들의 범위가 언급된 값 또는 값들의 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%만큼 다양할 수 있고 동시에 특정 고체 형태를 여전히 기재하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 수치 값 또는 값들의 범위가 5%만큼 다양할 수 있다는 것을 나타낸다. 용어 "약"은, 도 2-쎄타 값을 참고하여 사용된 경우 +/-0.3 도 2-쎄타 또는 +/-0.2 도 2-쎄타를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어들 "블렌딩하다", "블렌딩하는", 및 "블렌딩된"은 상이한 서브스턴스를 조합 또는 혼합시켜 혼합물을 수득하는 것을 지칭한다. 생성된 블렌딩된 혼합물은 균질할 수 있다.
용어 "수화물"은, 본원에 사용된 바와 같이, 물을 포함하는 화합물 I 말레산 염의 고체 형태를 지칭하기 위한 의미이다. 수화물에서의 물은 고체에서 염의 양에 관하여 화학양론적 양으로 존재할 수 있거나, 채널 수화물과 관련하여 발견될 수 있는 것과 같이, 다양한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I 말레산 염은 일수화물이다 (예를 들면, 염 대 물의 몰비가 약 1:1이다). 일부 구현예에서, 화합물 I 말레산 염은 2수화물이다 (예를 들면, 염 대 물의 몰비가 약 1:2이다). 일부 구현예에서, 화합물 I 말레산 염은 반수화물이다 (예를 들면, 염 대 물의 몰비가 약 2:1이다). 일부 구현예에서, 화합물 I 말레산 염은 염의 분자당 하나 이상의 분자를 갖는다.
화합물 I, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트)는 또한 용매화된 형태일 수 있다. 용어 "용매화물"은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 말레산 염)과 용매 분자를 포함하는 고체 형태를 의미한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 용매가 물인 용매화물은 "수화물" 또는 "수화된 형태"로서 일반적으로 지칭된다. 용어 "수화물"은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 말레산 염)과 물 분자를 포함하는 고체 형태를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무수성"은 물 또는 용매를 포함하지 않는 화합물 (예를 들면, 화합물 I, 화합물 I 말레에이트)를 지칭한다. 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 말레에이트 염은 물 또는 용매가 없는, 예를 들면, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 또는 0.1 중량% 미만의 물 또는 용매가 존재하는 고체 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피크" 또는 "특징적 피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 3%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결정성" 또는 "결정성 형태"는, 비제한적으로, 단일성분 또는 다중성분 결정 형태를 포함하는, 예를 들면, 용매화물, 수화물, 포접물, 및 공-결정을 포함하는, 화학 화합물의 결정성 고체 형태를 지칭한다.
용어 "결정성 형태"는 결정성 서브스턴스의 특정 격자 배치구성을 지칭하기 위한 의미이다. 동일한 서브스턴스의 상이한 결정성 형태는 상이한 결정성 격자 (예를 들면, 단위 셀)을 전형적으로 갖고, 이들의 상이한 결정성 격자에 기인된 상이한 물리적 특성을 전형적으로 갖고, 일부 경우에, 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다. 상이한 결정성 격자는 고체 상태 특성규명 방법으로 예컨대 X-선 분말 회절 (XRPD)로 확인될 수 있다. 다른 특성규명 방법 예컨대 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 동적 증기 흡착 (DVS), 및 기타 등등은 추가로 결정성 형태 확인을 돕고 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량 결정을 돕는다.
특정한 서브스턴스, 예컨대 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물의 상이한 결정성 형태는 그 서브스턴스의 무수성 형태 및 그 서브스턴스의 용매화된/수화된 형태 둘 모두를 포함할 수 있고, 여기에서 각각의 무수성 형태 및 용매화된/수화된 형태는 상이한 XRPD 패턴, 또는 다른 고체 상태 특성규명 방법에 의해 서로 식별되어, 이에 의해 상이한 결정성 격자를 의미한다. 일부 경우에, (예를 들면, 고유 XRPD 패턴으로 확인된) 단일 결정성 형태는 가변적 물 또는 용매 함량을 가질 수 있고, 여기에서 격자는 물 및/또는 용매에 관하여 조성 변동에도 불구하고 (XRPD 패턴이 하듯) 실질적으로 변화되지 않은채 남아있다.
반사 (피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정한 결정성 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도가, 특히, 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 필터, 샘플 탑재 절차, 및 이용된 특정한 계기에 좌우되어 널리 다양할 수 있다는 것이 널리 공지된다. 일부 경우에, 기계 또는 셋팅의 유형 (예를 들어, Ni 필터가 사용되는지 여부)에 좌우되어, 새로운 피크가 관찰될 수 있거나 기존의 피크가 사라질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 3% 또는 적어도 약 4%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 게다가, 계기 변동 및 다른 인자는 2-쎄타 값에 영향을 미칠 수 있다. 그래서, 피크 할당, 예컨대 본원에 보고된 것들은 플러스 또는 마이너스 약 0.2°(2-쎄타) 또는 약 0.3°(2-쎄타)만큼 다양할 수 있고, 본원에 XRPD의 문맥에서 사용된 바와 같이 용어 "실질적으로"는 상기 언급된 변동을 포괄하는 의미이다.
동일한 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련하여 온도 판독들은 계기, 특정 셋팅, 샘플 제조, 등에 좌우되어 약 ±3 ℃ 다양할 수 있다.
서브스턴스의 결정성 형태는, 당업계에 공지된 바와 같이, 다수의 방법으로 수득될 수 있다. 그러한 방법은, 비제한적으로, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 제한된 공간에서 예컨대, 예를 들면, 나노포어 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 템플레이트 상, 예컨대, 예를 들면, 중합체 상의 재결정화, 첨가제, 예컨대, 예를 들면, 공-결정 카운터-분자의 존재 하의 재결정화, 탈용매화, 탈수화, 신속 증발, 신속 냉각, 감속 냉각, 증기 확산, 승화, 수분에의 노출, 제분 및 용매-점적 제분을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 당해 서브스턴스, 성분, 또는 생산물이, 예를 들어, XRPD에 의해 결정된 경우 실질적으로 결정성이 아닌 것 또는 당해 서브스턴스, 성분, 또는 생산물이, 예를 들어 미시적으로 보여진 경우 복굴절성이 아닌 것을 의미하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 서브스턴스의 비정질 형태를 포함하는 샘플은 다른 비정질 형태 및/또는 결정성 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 비정질 서브스턴스는 반사가 없는 XRPD 스펙트럼으로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 배치, 샘플, 또는 제제로서 지칭된 배치식으로 제조된다. 배치, 샘플, 또는 제제는, 수화된 및 비-수화된 형태, 및 이의 혼합물이 포함된, 본원에 기재된 임의의 결정성 또는 비-결정성 형태로, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결정성 순도"는 동일한 화합물의 다른 형태 예컨대 비정질 형태, 또는 화합물의 적어도 하나의 다른 결정성 형태, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있는 제제 또는 샘플에서 결정성 형태의 백분율을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 결정성"은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물의 샘플 또는 제제의 중량의 대부분이 결정성이고 샘플의 나머지가 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물의 비-결정성 형태 (예를 들면, 비정질 형태)인 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 결정성 샘플은 적어도 약 95% 결정화도 (예를 들면, 약 5%의 비-결정성 형태), 바람직하게는 적어도 약 96% 결정화도 (예를 들면, 약 4%의 비-결정성 형태), 더욱 바람직하게는 적어도 약 97% 결정화도 (예를 들면, 약 3%의 비-결정성 형태), 더 더욱 바람직하게는 적어도 약 98% 결정화도 (예를 들면, 약 2%의 비-결정성 형태), 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 99% 결정화도 (예를 들면, 약 1%의 비-결정성 형태), 및 가장 바람직하게는 약 100% 결정화도 (예를 들면, 약 0%의 비-결정성 형태)를 갖는다. 일부 구현예에서, 용어 "완전 결정성"은 적어도 약 99% 또는 약 100% 결정화도를 의미한다.
문구 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는, 과잉 독성, 조사, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적당한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본원에 이용된다.
다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 본원에 기재된 제형에서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 부형제는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적이지도 달리 바람직하지도 않고 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 각 성분은 본원에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능"하다. 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe 등, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009를 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티의 소집을 지칭한다. 예를 들어, AXL/MER 키나제를 본 발명의 화합물과 "접촉하는"은, AXL/MER 키나제를 갖는, 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, ALX/MER 키나제를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물 도입을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 호환적으로 사용된 용어 "개체", "환자 ", 또는 "대상체"는, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 원숭이, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는, 임의의 동물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "치료적 유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 구해지고 있는 생물학적 또는 의약 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 화합물, 질환, 장애 또는 병태 및 이의 심각성 그리고 치료받아야 하는 포유동물의 연령, 체중, 등에 좌우되어 다양할 것이다. 일반적으로, 대상체에서 만족스런 결과는 약 0.1 내지 약 10 g/kg 대상체 체중의 매일 투약량으로 수득되는 것으로 표시된다. 일부 구현예에서, 매일 용량은 약 0.10 내지 10.0 mg/kg의 체중, 약 1.0 내지 3.0 mg/kg의 체중, 약 3 내지 10 mg/kg의 체중, 약 3 내지 150 mg/kg의 체중, 약 3 내지 100 mg/kg의 체중, 약 10 내지 100 mg/kg의 체중, 약 10 내지 150 mg/kg의 체중, 또는 약 150 내지 1000 mg/kg의 체중 범위이다. 투약량은, 예를 들면, 하루에 최대 4회 분할된 용량으로 또는 서방성 형태로 편리하게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애 억제 (즉,, 병리 및/또는 증후의 추가 발달 정지) 또는 질환 호전; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애 호전 (즉,, 병리 및/또는 증후의 반전) 예컨대 질환의 심각성 감소를 지칭한다.
사용 방법
본 개시내용의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 AXL/MER 키나제의 활성을 조절 또는 억제할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 세포, 개체, 또는 환자에게 화합물 I 말레에이트의 억제 양을 투여함으로써 키나제의 억제를 필요로 하는 개체 또는 환자에서 또는 세포에서 ALX/MER 키나제의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 그러므로, 화합물 I 말레에이트를 포함하는 약제학적 제형은 AXL/MER 키나제의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 하나 이상의 다른 키나제보다 AXL/MER 키나제에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, 선택성은 2-배 이상, 3-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 25-배 이상, 50-배 이상, 또는 100-배 이상이다.
화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 하나 이상의 AXL 및 MER을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 또 다른 것보다 하나의 TAM 키나제에 대하여 선택적이다. "선택적"은 화합물이, 참고 효소, 예컨대 또 다른 TAM 키나제와 비교하여, 더 큰 친화도 또는 효능, 각각으로 TAM 키나제를 억제하거나 상기에 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 MER 및 TYRO3보다 AXL에 대하여, 선택적일 수 있거나, AXL 및 TYRO3보다 MER에 대하여 선택적일 수 있거나, TYRO3보다 AXL 및 MER에 대하여 선택적일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 TYRO3 및 다른 키나제보다 AXL 및 MER에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물과 AXL 및 MER 키나제를 접촉시키는 단계를 포함하는, AXL 및 MER 키나제의 억제 방법이 본원에 제공된다.
ALX/MER 키나제 억제제로서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은 AXL/MER 키나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에서 유용하다. 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써, 종양에서의 세포자멸사 유도 또는 성장 예방의 수단 제공에서 유용할 것이다. 그러므로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물이 증식성 장애 예컨대 암의 치료 또는 예방에 유용함을 증명할 것이 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이체를 가진 종양 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절은 억제제에 특히 민감성일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은, 그것을 필요로 하는 환자에서 ALX/MER 키나제에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 화합물 I 말레에이트), 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 약제학적 제형을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 개시내용의 약제학적 제형은 암의 치료에서 유용하다. 예시적인 암은 방광 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장직장 암, 소장의 암, 결장 암, 직장 암, 항문의 함, 자궁내막 암, 위장 암, 두경부 암 (예를 들면, 후두, 하인두, 비인두, 구인두, 구순, 및 구강의 암), 신장 암, 간 암 (예를 들면, 간세포 암종, 담관세포 암종), 폐 암 (예를 들면, 선암, 소 세포 폐 암 및 비-소 세포 폐 암종, 소세포성 및 비-소세포성 암종, 기관지 암종, 기관지 선종, 흉막폐모 세포종), 난소 암, 전립선 암, 고환 암, 자궁 암, 식도 암, 담낭 암, 췌장 암 (예를 들면 외분비 췌장 암종), 위 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 피부 암 (예를 들면, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부 암), 및 뇌 암 (예를 들면, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 신경-외배엽 종양, 송과체 종양)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물로 치료가능한 다른 암은 골 암, 안내 암, 부인과 암, 내분비계의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 뇌하수체 암, 삼중-음성 유방 암 (TNBC) 및 석면에 의해 유도된 것들을 포함하는 환경적으로 유도된 암을 포함한다.
추가의 예시적인 암은 조혈 악성종양 예컨대 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 (예를 들면, 진성적혈구증가증, 진성고혈소판증, 및 특발성 골수섬유증), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프아구성 림프종, AIDS-관련 림프종, 및 버킷 림프종을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 제형으로 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 및 골육종을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 또한 종양 전이의 억제에서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 제형을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은, 비제한적으로 혈액 암, 육종, 폐 암, 위장 암, 비뇨생식관 암, 간 암, 골 암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부 암을 포함한다.
예시적 혈액 암은 림프종 및 백혈병 예컨대 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종 (MZL), 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 난치성 NHL 포함), 소포 림프종 (FL), 호지킨 림프종, 림프구성 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들면, 특발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV), 진성고혈소판증 (ET)), 골수이형성 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프구성 림프종 (T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종, 만성 골수원성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
예시적 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문육종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적 폐 암은 비-소 세포 폐 암 (NSCLC), 소 세포 폐 암, 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화된 소 세포, 미분화된 거대 세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적 위장 암은 식도의 암 (편평 세포 암종, 선암, 평활근종, 림프종), 위의 암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (유관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장의 암 (선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장직장 암 및 담관 암을 포함한다.
예시적 비뇨생식관 암은 신장의 암 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 신세포 암종), 방광 및 요도의 암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암, 요로상피 암종), 전립선의 암 (선암, 육종), 및 고환의 암 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종형 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적 간 암은 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한다.
예시적 골 암은, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 및 거세포 종양을 포함한다
예시적 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암 (수막종, 혈관육종, 신경교종), 뇌의 암 (성상세포종, 메두오블라스토마(meduoblastoma), 신경교종, 뇌실막세포종, 배세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 신경초종, 망막포세포종, 선천성 종양), 및 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 뿐만 아니라 신경아세포종, 레미테-두클로스(Lhermitte-Duclos) 질환, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 특발성 CNS 림프종 및 척추 종양을 포함한다.
예시적 부인과 암은 자궁의 암 (자궁내막 암종), 자궁경부의 암 (자궁경부 암종, 전 -종양 자궁경부 이형성), 난소의 암 (난소 암종 (장액성 낭종, 점액성 낭종, 분류불능 암종), 과립막-난포막성 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부의 암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 및 나팔관의 암 (암종)을 포함한다.
예시적 피부 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부 암, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다.
예시적 두경부 암은 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 골육종, 편평 세포 암종, 선암, 경구 암, 후두 암, 비인두 암, 비강 암 및 부비동 암, 갑상선 암 및 부갑상선 암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 환자에서 간세포 암종의 치료 방법으로서, 본원에 기재된 약제학적 제형을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 그것을 필요로 하는 환자에서, 횡문근육종, 식도 암, 유방 암, 또는 두경부 암의 치료 방법으로서, 본원에 기재된 약제학적 제형을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 간세포 암, 유방 암, 방광 암, 결장직장 암, 흑색종, 중피종, 폐 암, 전립선 암, 췌장 암, 고환 암, 갑상선 암, 편평 세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종, 자궁 암, 및 횡문육종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 로부터 선택된다 암은 간세포 암, 방광 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장직장 암, 자궁내막 암, 위장 암, 두경부 암, 신장 암, 간 암, 폐 암, 난소 암, 전립선 암, 식도 암, 담낭 암, 췌장 암, 갑상선 암, 피부 암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종, 및 횡문육종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 로부터 선택된다 암은 폐 암, 전립선 암, 결장 암, 유방 암, 흑색종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 위장 암, 및 횡문근육종이다.
TAM 수용체 티로신 키나제 표적화는 바이러스성 질환을 치료하기 위해 치료 접근법을 제공할 수 있다 (T Shibata, 등. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). 본 개시내용은 감염증 예컨대 바이러스성 감염증의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 기재된 치료적 유효량의 약제학적 제형을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 방법으로 감염증을 치료가능하게 하는 바이러스의 예는, 비제한적으로, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법으로 감염증을 치료가능하게 하는 바이러스는, 비제한적으로, 간염 (A, B, 또는 C), 헤르페스 바이러스 (예를 들면, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어: 웨스트 나일(West Nile), 뎅기열, 진드기매개 뇌염, 황열, 지카), 에코바이러스, 리노바이러스, 콕삭키(coxsackie) 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 이하선염바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 공수병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 혈전 형성의 치료 방법을 제공한다 (J.M.E.M. Cosemans 등. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 및 A. Angelillo-Scherrer 등. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 염은 질환 발생의 위험의 예방 또는 감소; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증후를 아직 경험 또는 표시하지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 발생 위험의 예방 또는 감소에 유용할 수 있다.
명확성을 위하여, 별도 구현예의 맥락에서 기재되는, 본 발명의 특정 특징부가 단일 구현예에서 조합으로 또한 제공될 수 있음 (동시에 상기 구현예가 복합적으로 의존적 형태로 쓰여진 것처럼 조합되기 위한 것임)이 이해된다. 반대로, 간결성을 위하여, 단일 구현예의 맥락에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징부는 임의의 적당한 하위조합으로 또는 별도로도 제공될 수 있다.
실시예
본 발명은 구체적 실시예의 방식으로 더욱 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변화 또는 변동될 수 있는 다양한 비-임계적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
일반 방법
제조된 화합물의 일부의 예비 LC-MS 정제는 워터스(Waters) 질량 지향된 분획화 시스템에서 수행되었다. 이들 시스템의 작동을 위한 기본 장치 셋업, 프로토콜, 및 제어 소프트웨어는 문헌에서 상세히 기재되었다. 예를 들면 "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참고한다. 분리된 화합물은 하기 조건 하에서 순도 체크를 위하여 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석 (LCMS)에 전형적으로 적용되었다: 계기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속 2.0 mL/분으로 3 분안에 B의 구배 2% 내지 80%.
제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에서 지시된 바와 같이 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔) 또는 MS 검출기가 있는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)로 분취 규모로 분리되었다. 전형적 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 30 mL/분이었고, 별도 구배는 문헌에서 기재된 바와 같이 Compound Specific Method Optimization 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)을 참고한다]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼으로 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 30 mL/분이었고, 별도 구배는 문헌에서 기재된 바와 같이 Compound Specific Method Optimization 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)을 참고한다]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼으로 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
실시예 1. 캡슐의 제조
화합물 I 말레에이트의 캡슐은 하기와 같이 제조된다. 아래 기재된 제형에서 사용된 화합물 I 말레에이트는 결정성이고 실시예 4-6에 따라 제조된다.
(유리 염기로서) 20 mg에 대한 절차
만니톨 (희석제), 시트르산 (pH 개질제), 크로스포비돈 (붕해제), 폴록사머 407 (계면활성제) 및 스테아르산 (윤활제)는 40 메쉬 체에 통과되었고 칭량되었다. 부형제는 20cc 유리 바이알에 첨가되었다. 분쇄된 약물 서브스턴스는 칭량되었고 바이알에 첨가되었다. 성분들은 바이알 내에서 주걱을 이용하여 손으로 혼합되었다. 전체 내용물은 그 다음 30 메쉬 스크린에 (3 회) 통과되어 블렌드를 균질화하였다. 최종 블렌드는 크기 2 캡슐 (Capsugel로부터 Vcaps® Plus (HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로스) 캡슐))에 충전되었다. 염기로서 화합물 I 대 시트르산 대 폴록사머 407의 비: 1 대 2 대 1.
다른 20 mg 캡슐 (제형 A, C, D, 및 E)는 유사한 방식으로 제조되었다.
(유리 염기로서) 25 mg에 대한 절차
만니톨, 시트르산 일수화물, 폴록사머 407, 크로스포비돈, 및 스테아르산은 40 메쉬 체로 스크리닝되었고 칭량되었다. 만니톨, 시트르산, 및 폴록스머(poloxmer) 407은 500ml 유리 단지에 첨가되었고 스피드 32로 5 분 동안 터뷸러 믹서에서 혼합되었다. 분쇄된 약물 서브스턴스는 첨가되었고 그 다음 5 분 동안 혼합되었다. 전체 블렌드는 40 메쉬 체에 2회 스크리닝되었고 그 다음 단지에 반환되었다. 크로스포비돈은 첨가되었고 2 분 동안 혼합되었다. 콜로이달 실리카는 5g의 블렌드에 첨가되었고, 손으로 혼합되었고, 40 메쉬 체로 스크리닝되었고 스테아르산과 함께 단지에 반환되었다. 블렌드는 터뷸러 혼합기에서 추가의 3 분 동안 혼합되었다. 최종 블렌드는 크기 0 캡슐 (Vcaps Plus-Capsugel)에 충전되었다. 염기로서 화합물 I 대 시트르산 대 폴록사머 407의 비 : 1 대 1.6 대 0.8.
(유리 염기로서) 25 mg에 대한 대안적 절차
성분들은 칭량되었다. 하기 물질들은 1500 ± 100 RPM의 스피드로 콰드로 코밀(Quadro Comil) (039 스크린)을 통해 밀링되었다: 요구된 만니톨의 절반, 폴록사머 407, 분쇄된 화합물 I 말레에이트, 및 크로스포비돈. 분쇄된 블렌드는 수집되었다. 시트르산 및 콜로이달 실리카는 백에서 혼합되었고, 그 다음 코밀(Comil)에 통과되었고 이어서 만니톨의 나머지가 통과되었다. 두 블렌드들은 16Q 블렌더에 첨가되었고 18 분 동안 21 RPM으로 혼합되었다. 생성된 블렌드는 코밀에 통과되었고 추가의 18 분 동안 블렌딩되었다. 블렌드는 그 다음 코밀에 통과되었다. 스크리닝된 (30 메쉬) 스테아르산은 첨가되었고 추가의 3.5 분 동안 블렌딩되었다. 최종 블렌드는 방출되었고 400 mg의 표적 충전 중량으로 보쉬 인캡슐레이터(Bosch Encapsulator)를 이용하여 크기 0 캡슐 (V-캡스 플러스)로 캡슐화되었다. 염기로서 화합물 I 대 시트르산 대 폴록사머 407의 비 : 1 대 1.6 대 0.8.
(유리 염기로서) 5 mg에 대한 절차
성분들은 칭량되었다. 하기 물질들은 1500 ± 100 RPM의 스피드로 콰드로 코밀 (039 스크린)에 분쇄되었다: 요구된 만니톨의 ½, 폴록사머 407, 분쇄된 화합물 I 말레에이트, 및 크로스포비돈. 분쇄된 블렌드는 수집되었다. 시트르산 및 콜로이달 실리카는 백에서 혼합되었고, 그 다음 코밀에 통과되었고 이어서 만니톨의 나머지가 통과되었다. 두 블렌드들은 16Q 블렌더에 첨가되었고 18 분 동안 21 RPM으로 혼합되었다. 생성된 블렌드는 코밀에 통과되었고 추가의 18 분 동안 블렌딩되었다. 블렌드는 그 다음 코밀일(Comill)에 통과되었다. 스크리닝된 (30 메쉬) 스테아르산은 첨가되었고 추가의 3.5 분 동안 블렌딩되었다. 최종 블렌드는 방출되었고 200 mg의 표적 충전 중량으로 보쉬 인캡슐레이터를 이용하여 크기 2 캡슐 (V-캡스 플러스)로 캡슐화되었다. 염기로서 화합물 I 대 시트르산 대 폴록사머 407의 비 : 1 대 8 대 4.
(유리 염기로서) 15 mg에 대한 절차
성분들은 칭량되었다. 하기 물질들은 1500 ± 100 RPM의 스피드로 콰드로 코밀 (039 스크린)에 분쇄되었다: 요구된 만니톨의 ½, 폴록사머 407, 분쇄된 화합물 I 말레에이트, 및 크로스포비돈. 분쇄된 블렌드는 수집되었다. 시트르산 및 콜로이달 실리카는 백에서 혼합되었고, 그 다음 코밀에 통과되었고 이어서 만니톨의 나머지가 통과되었다. 두 블렌드들은 16Q 블렌더에 첨가되었고 18 분 동안 21 RPM으로 혼합되었다. 생성된 블렌드는 코밀에 통과되었고 추가의 18 분 동안 블렌딩되었다. 블렌드는 그 다음 코밀일에 통과되었다. 스크리닝된 (30 메쉬) 스테아르산은 첨가되었고 추가의 3.5 분 동안 블렌딩되었다. 최종 블렌드는 방출되었고 400 mg의 표적 충전 중량으로 보쉬 인캡슐레이터를 이용하여 크기 0 캡슐 (V-캡스 플러스)로 캡슐화되었다. 염기로서 화합물 I 대 시트르산 대 폴록사머 407의 비 : 1 대 2.67 대 1.33.
실시예 2. 생체이용률 연구
실시예 1로부터 화합물 I 말레에이트 (유리 염기로서 20 mg)의 캡슐은 하기 생체이용률 연구에서 사용되었다. 구체적으로, 표 2A에서의 제형 B의 제조 절차는 실시예 1에서 상세된다. 표 2A에서의 다른 제형은 실시예 1에서 20 mg 캡슐로서 유사한 방식으로 또한 제조되었다.
이 연구의 목적은 화합물 말레에이트 캡슐의 투여 이후 화합물 I 말레에이트의 약동학적 특성에서 제형 성분의 영향을 결정하는 것이었다. 이 연구의 생전 부분은 라피엣 소재 루이지애나 대학교의 뉴 이베리아 연구 센터 (New Iberia Research Center (NIRC) of University of Louisiana)에서 수행되었고 연구 프로토콜 및 NIRC 표준 작동 절차에 따랐다.
4마리 숫컷 사이노몰구스 원숭이 대상체는 적어도 12 시간 동안 단식되었고 환약 총으로 투여된 화합물 I 말레에이트를 함유하는 경구 용량이 제공되었다. 시리얼 혈액 샘플들은 사전용량, 15, 30 분, 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 및 24 시간 사후 용량으로 수집되었다. 혈액은 습식 아이스상에 배치되었고 냉동 하에서 원심분리되어 혈장을 수득하였고 대략 -20℃에 냉동 저장되었다. 혈장 샘플은 분석을 위하여 드라이 아이스상의 Incyte Corporation (Wilmington, DE)에 선적되었다.
혈장 및 화합물 I의 소변 농축물은 비-GLP 조건 하에서 Incyte Corporation에서 결정되었다. 본 방법은 단백질 침전 추출 및 LC/MS/MS 분석을 조합하였다. 혈장 농도-시간 데이터는 IDBS E-Workbook Suite PK 템플레이트 (E-Workbook version 9.4.0 Build 18, IDBS, Inc., Alameda, CA)를 사용하여 표준 비-구획 방법으로 각 동물에 대하여 약동학적 파라미터를 결정하는데 사용되었다.
유사한 연구는 실시예 1로부터 화합물 I 말레에이트 (유리 염기로서 5 mg)의 캡슐을 사용하여 실시되었다. 5 mg 제형은 Capsugel로부터 Vcaps® Plus 캡슐 (HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로스) 캡슐)을 사용하여 제조된다.
실시예 3. 용해도 연구
화합물 I 말레에이트의 용해도는 37℃에 몇몇 계면활성제의 존재 하에 수용액에서 결정되었다. 계면활성제는 수중 0.2% (w/v)의 농도에 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS), 폴록사머 188, 및 폴록사머 407을 포함하였고; 계면활성제가 없는 용기는 대조군으로서 포함되었다. 실험은 100 RPM으로 교반된 500ml의 배지를 사용하는 Distek 2100 해리조 (USP 유형 II 해리 기구)에서 수행되었다. 100mg의 약물 서브스턴스 (유리 염기 등가물)은 배지에 첨가되어 0.20mg/ml의 이론적 최대 농도를 제공하였다. 5ml 샘플은 취득되었고 HPLC로 분석에 앞서 0.45 마이크론 GHP 필터로 여과되었다. 60 분의 교반 시간 후 샘플에 대하여 관찰된 농도는 아래 열거된다.
데이터는 나트륨 라우릴 설페이트 용액내 용해도가 물, 또는 폴록사머의 용액보다 약간 더 높다는 것을 표시하였다. 약물 서브스턴스는 0.2% SLS의 존재 하에서 완전히 용해되어 투명 용액을 형성하였다.
실시예 4. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트)의 합성
반응식 1.
단계 1. 5-브로모-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디히드로클로라이드 (화합물 2)
기계식 교반기, 가열 맨틀, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 5-목 22-L 둥근바닥 플라스크에 실온에서 디클로로메탄 (DCM, 8.0 L) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 1, 880 g, 2.221 mol)이 배치되었다. 현탁액에 2-프로판올 중 염산 (5.8 N, 2.7 L, 15.66 mol, 7.05 당량)이 첨가되었다. 혼합물은 35 ℃로 가열되었다. 4 시간 후, 반응 혼합물은 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME, 4.5 L)로 희석되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 TBME (2.0 L)로 세정되었다. 케이크는 24 시간 동안 하우스 진공 하에 필터 상에서 건조되어 5-브로모-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디히드로클로라이드 (화합물 2, 848 g, 103%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 - 9.29 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.38 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.00 (dtd, J = 12.8, 10.1, 2.6 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.1, 3.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 150.34, 139.32, 138.92, 113.24, 109.67, 95.70, 43.06, 30.57, 26.89 ppm; C11H14BrN5 (MW 295.0), LCMS (EI) m/e 296.0 (M+ + H).
단계 2. 1-(4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 3).
기계식 교반기, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 5-목 22-L 둥근바닥 플라스크에 실온에서 N-메틸 피페리디논 (NMP, 10 L) 중 5-브로모-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디히드로클로라이드 (화합물 2, 1300 g, 3.522 mol)이 배치되었다. 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1593 g, 12.3 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 10 ℃로 냉각된 다음 이소부티릴 클로라이드 (388 g, 3.645 mol)을 채웠다. 반응은 실온에서 진탕되었고, HPLC로 모니터링되었다. 잉여 이소부티릴 클로라이드 (22.5 g, 0.211 mol)은 첨가되어 모든 출발 물질을 소비하였다. 일단 반응이 완료되었다면, 반응 혼합물은 셀라이트(Celite) 패드에 여과되었다. 생성된 여과물은 10 ℃로 냉각되었고, 물 (26 L)는 점진적으로 첨가되어 생성물을 침전제거하였다. 고체는 여과로 수집되었고 물 (12 L)로 세정되었다. 케이크는 48 시간 동안 하우스 진공 하에 필터 상에서 건조되어 1-(4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 3, 1095 g, 85%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.50, 155.68, 148.37, 135.22, 111.36, 110.65, 87.27, 45.34, 41.67, 32.91, 31.30, 30.33, 29.49, 20.03, 19.87 ppm; C15H20BrN5O (MW 365.09), LCMS (EI) m/e 366.1 (M+ + H).
단계 3. 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 5).
기계식 교반기, 가열 맨틀, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 5-목 22-L 둥근바닥 플라스크는 실온에서 1-부탄올 (7.7 L) 및 물 (1.4 L) 중 1-(4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 3, 700 g, 1.911 mol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (화합물 4, 502 g, 2.293 mol), 및 탄산칼륨 (528 g, 3.822 mol)로 채워졌다. 혼합물에 실온에서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 90 g, 115 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 탈기되었고 질소로 재충전된 다음 80 ℃까지 가열되었다. 80 ℃에 2 시간 후, n-헵탄 (8 L)는 반응 혼합물에 첨가되었다. 생성된 슬러리는 실온으로 냉각되었다. 고체는 여과로 수집되었고 물 (6 L)로 세정되었다. 케이크는 72 시간 동안 하우스 진공 하에 필터 상에서 건조되어 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 5, 648 g, 90%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 11.8, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.87 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.51, 156.31, 148.51, 147.65, 133.98, 130.35, 122.57, 119.37, 114.57, 109.67, 108.85, 45.48, 41.81, 32.97, 31.50, 30.56, 29.50, 20.06, 19.89 ppm; C21H26N6O (MW 378.48), LCMS (EI) m/e 379.2 (M+ + H).
단계 4. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I).
기계식 교반기, 열전대, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 5-목 22-L 둥근바닥 플라스크에 실온에서 테트라히드로푸란 (THF, 10 L) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 5, 944 g, 2.494 mol), 및 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실 산 히드로클로라이드 (화합물 6, 801 g, 2.569 mol)이 배치되었다. 반응 혼합물에는 트리에틸아민 (NEt3, 0.695 L, 4.988 mol)이 첨가되었다. 반응의 완료시, 반응 혼합물은 2개의 22-L 둥근바닥 플라스크로 대등하게 분할되었다. 각 플라스크에 실온에서 물 (8 L)가 채워졌다. 고체는 여과로 수집되었다. 생성된 습식 케이크는 22-L 둥근바닥 플라스크에 다시 넣어졌다. 플라스크에 THF (3.2 L) 및 물 (10.5 L)가 채워졌다. 슬러리는 55 ℃로 가열되었고, 55 ℃에 2 시간 동안 진탕되었다. 고체는 30 ℃에 여과로 수집되었고, 물 (8 L)로 세정되었다. 케이크는 72 시간 동안 하우스 진공 하에 필터 상에서 건조되어 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (1425 g, 90%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.78 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 27.7, 12.3 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.51, 163.02, 160.31, 156.20, 150.18, 149.98, 149.18, 148.08, 147.79, 139.55, 137.51, 134.45, 131.24, 130.23, 125.09, 124.57, 120.46, 117.98, 109.90, 109.35, 105.27, 51.17, 45.46, 41.79, 32.97, 31.48, 30.54, 29.49, 21.09 (2 -CH3), 20.07, 19.89 ppm; C34H37N9O4 (MW 635.73), LCMS (EI) m/e 636.3 (M+ + H).
단계 5. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트).
기계식 교반기, 가열 재킷, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 50-L 반응기에 실온에서 메탄올 (MeOH, 10 L) 및 디클로로메탄 (DCM, 20 L) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I, 1401 g, 2.204 mol)이 배치되었다. 슬러리는 50 ℃로 가열되어 용액을 제공하였다. 용액에 활성탄 (70 g) 및 실리카 겔 (70 g)이 첨가되었다. 50 ℃에 2 시간 동안 교반 후, 혼합물은 셀라이트 패드에 여과되었다. 여과물에 말레산 (269 g, 2.314 mol)이 첨가되었다. 대부분의 DCM은 대기압 하에 증류제거되었다. 고체는 점진적으로 침전제거하였다. 고체는 18 ℃에 여과로 수집되었고, MeOH (3 L)로 세정되었다. 케이크는 72 시간 동안 하우스 진공 하에 필터 상에서 건조되어 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트, 1425 g, 86%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.63 (m, 1H), 8.06 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.78 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.52, 167.21, 163.03, 160.33, 155.20, 150.18, 149.99, 149.18, 148.07, 146.26, 139.55, 137.67, 135.32, 131.34, 130.87, 130.22, 125.09, 124.57, 120.49, 119.30, 109.80, 109.47, 105.26, 51.17, 45.43, 41.76, 32.97, 31.45, 30.53, 29.50, 21.09 (2 -CH3), 20.06, 19.89 ppm; C34H37N9O4 (자유 염기, MW 635.73), LCMS (EI) m/e 636.3 (M+ + H).
실시예 5. tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (스킴1의 화합물 1)의 합성
반응식 2
단계 1. tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 13)
기계식 교반기, 가열 맨틀, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 3-L 둥근바닥 플라스크는 실온에서 1,4-디옥산 (876 mL) 중 7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (화합물 11, 100 g, 469 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 12, 174 g, 563 mmol)로 채워졌다. 반응 플라스크에 탄산칼륨 (130 g, 939 mmol) 및 물 (218 g)이 순서대로 첨가되었다. 혼합물은 진공에 노출로 탈기되었고 3회 동안 질소 대기로 재충전되었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4, 13.56 g, 11.7 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물은 탈기되었고 실온에서 3회 동안 질소로 재충전되었다. 그 다음 반응 혼합물은 85 - 90 ℃로 가열되었고, 그 온도에 16 시간 동안 진탕되었다. 반응의 완료시, 물 (900 mL)는 30 분안에 첨가되었고 동시에 내부 온도는 50 ℃ 초과이었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 고체는 점진적으로 침전제거하였다. 고체는 18 ℃에 여과로 수집되었고, 물 (2 x 250 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 3 x 200 mL)로 세정되었다. 습식 케이크는 반응 플라스크에 다시 넣어졌고, MTBE (750 mL)에서 50 ℃에 1 시간 동안 진탕되었다. 고체는 실온에서 여과로 수집되었다. 케이크는 진공 오븐에서 50 ℃에 진공 하에서 질소 스위핑을 이용하여 72 시간 동안 건조되어 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 13, 123.7 g, 84%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm; C16H21N5O2 (MW 315.37), LCMS (EI) m/e 316.1 (M+ + H).
단계 2. tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 14)
2-L 플라스크는 실온에서 아세트산 (1000 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 13, 50.0 g, 159 mmol) 및 플라티늄 (IV) 옥시드 (10.0 g, 44 mmol)로 채워졌다. 플라스크는 50 psi에 수소 기체가 있는 파르 교반기(Parr Shaker)에 놓여졌다. 16 시간 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드 (50 g)에 여과되었고, 메탄올 (500 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물에 실온에서 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 600 mL)가 첨가되었다. 물 (1200 mL) 중 탄산칼륨 (약 50 g)의 용액은 MTBE 용액에 첨가되어 pH 값을 6-7로 조정하였다. 고체는 여과로 수집되었고, 물 (2 x 300 mL) 및 n-헵탄 (2 x 300 mL)로 세정되었다. 케이크는 진공 오븐에서 50 ℃에 진공 하에서 질소 스위핑을 이용하여 16 시간 동안 건조되어 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 14, 49.3 g, 98%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.25 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.51 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H) ppm; C16H23N5O2 (MW 317.39), LCMS (EI) m/e 318.1 (M+ + H).
단계 3. tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 1)
기계식 교반기, 열전대, 환류 냉각기, 질소 입구 및 질소 출구가 구비된 5-목 22-L 둥근바닥 플라스크는 실온에서 테트라히드로푸란 (THF, 14.0 L) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 14, 730 g, 2.30 mol)로 채워졌다. 혼합물은 0-5 ℃로 냉각되었다. 반응 혼합물에 5 분안에 N-브로모석신이미드 (NBS, 409 g, 2.30 mol)이 첨가되고 동시에 내부 온도는 15 ℃ 미만으로 유지되었다. 10 ℃ 미만에 1 시간의 진탕 후, 일부 용매 (9.0 L)는 감압 하에서 제거되었다. 잔류 용액에 5 분 동안 물 (14.0 L) 중 중탄산나트륨 (140 g, 1.67 mol)의 용액이 첨가되었다. 고체는 침전제거하였다. 고체는 여과로 수집되었고 물 (7.0 L) 및 n-헵탄 (4 L)로 세정되었다. 습식 케이크는 필터 상에서 하우스 진공 하에 48 시간 동안 건조되어 tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 1, 886 g, 97%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.86 (br.s, 2H), 1.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.68, 154.29, 148.35, 135.37, 111.31, 110.68, 87.29, 79.10, 43.97, 32.63, 30.37, 28.58 ppm; C16H22BrN5O2 (MW 395.10), LCMS (EI) m/e 396.1 (M+ + H).
실시예 6. 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실 산 (스킴 1의 화합물 6)의 합성
단계 3: 디에틸 2-((3-피리딘-2-일우레이도)메틸렌)말로네이트
실온에서 1,2-디클로로에탄 (9.0 mL)　중 디에틸 2-(아미노메틸렌)말로네이트 (3.0 g, 16.0 mmol)　및 2-이소시아나토피리딘 (2.02 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 20.8 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 70 ℃에 밤새 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)를 통해 직접 정제되어 생성물 (3.18 g, 65%)를 제공하였다. C14H18N3O5 (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS : m/z = 308.1. 측정치: 308.1.
단계 4: 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실 산
EtOH (25 mL) 중 디에틸 2-((3-(피리딘-2-일)우레이도)메틸렌)말로네이트 (3.18 g, 10.4 mmol)　및 EtOH내 2.5 M NaOEt (6.2 mL, 15.5 mmol)의 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 1 N 시트르산 용액 (30 mL)로 세정/산성화되었다. 유기 층은 분리되었고, 수성 층은 3:1 CHCl3/이소프로필 알코올 (30 mL x 3)으로 추가로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4에서 건조되었고, 농축되어 미정제 생성물, 에틸 2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였고, 이는 직접 다음 단계에서 사용되었다. C12H12N3O4 (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 262.1. 측정치: 262.2.
DMF (35 mL)　중 이전의 단계로부터 미정제 에틸 2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트, 2-요오도프로판 (2.06 mL, 20.7 mmol), 및 Cs2CO3 (10.1 g, 31.0 mmol)의 혼합물은 70 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 반응　혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, 3:1 CHCl3/이소프로필 알코올 (75 mL)로 희석되었고, 물, 염수로 세정되었고, Na2SO4에서 건조되었고, 농축되어 미정제 생성물, 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. C15H18N3O4 (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 304.1. 측정치: 304.1.
1,4-디옥산내 4 M HCl에서 이전의 단계로부터 미정제 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트 (20 mL, 82 mmol)　및 물 (5.0 mL)의 혼합물은 80　℃에 5 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 농축되었다. 생성된 물질은 그 다음 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)를 통해 정제되어 생성물을 약간 황색 고체 (1.50 g, 47% 3 단계)로서 제공하였다. C13H14N3O4 (M+H)+에 대하여 LCMS: m/z = 276.1. 측정치: 276.1.
실시예 7. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트)의 고체 상태 특성규명
화합물 I 말레에이트의 X-선 분말 회절 (XRPD)
X-선 분말 회절 (XRPD)는 리가쿠 미니플렉스 X-선 분말 회절계(Rigaku MiniFlex X-ray Powder Diffractometer (XRPD))로부터 수득되었다. XRPD를 위한 일반 실험 절차는 하기이었다: (1) Kβ 필터를 이용하여 1.054056 Å에 구리로부터 X-선 조사; (2) 30 KV, 15 mA에 X-선 파워; 및 (3) 샘플 분말은 제로-배경 샘플 홀더에서 분산되었다. XRPD를 위한 일반 측정 조건은 하기이었다: 시작 각 3 도; 중단 각 45 도; 샘플링 0.02 도; 및 스캔 스피드 2 도/분. XRPD 패턴은 도 1에서 도시되고 XRPD 데이터는 표 6A에서 제공된다.
화합물 I 말레에이트의 시차 주사 열량계 (DSC)
DSC는 오토샘플러가 있는 TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, Model Q200으로부터 수득되었다. DSC 계기 조건은 다음과 같았다: 10℃/분으로 30 - 300℃; T제로 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 50 mL/분으로 질소 기체 흐름. DSC 써모그램은 도 2에서 도시된다. DSC 써모그램은 화합물의 용융 및 분해 온도인 것으로 여겨지는 211.0℃의 피크 온도와 202.9℃의 착수 온도에서 주요 흡열 이벤트를 드러냈다.
화합물 I 말레에이트의 열중량 분석 (TGA)
TGA는 TA Instrument Thermogravimetric Analyzer, Model Q500로부터 수득되었다. TGA를 위한 일반 실험 조건은 하기이었다: 20℃/분으로 20℃에서 600℃로 급등; 질소 퍼지, 40 mL/분으로 기체 흐름 이어서 퍼지 흐름의 균형; 60 mL/분으로 샘플 퍼지 흐름; 플라티늄 샘플 팬. TGA 써모그램은 도 3에서 도시된다. 150℃까지 약 0.7%의 중량 손실은 관찰되었고 수분 및 잔류 용매의 손실과 관련되는 것으로 여겨졌다. 화합물은 200℃ 초과에 현저히 분해하기 시작한다.
다른 결정성 염
화합물 I의 다른 결정성 염 예컨대 HCl 염, 모노-설페이트 염, 헤미-설페이트 염, 메실레이트 염, 및 베실레이트 염은 발견되었고 제조되었다.
실시예 A.
Axl 자가인산화 검정
Axl의 자가인산화는 1 시간 동안 실온에서 50 mM Tris, pH7.5, 0.2 mg/ml Axl, 5 mM ATP, 20 mM MgCl2 및 2 mM DTT를 함유하는 완충액에서 재조합 Axl 단백질 (Life Technologies, PV4275)를 인큐베이션함으로써 실시되었다.
TAM 효소 검정
키나제 검정 완충액은 50 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NP-40 및 2 mM DTT를 함유하였다. DMSO에 용해된 0.1 ul 시험 화합물은 화합물 플레이트에서 백색 384-웰 검정 플레이트 (Greiner LUMITRAC 플레이트)로 이동되었다. DMSO의 최종 농도는 1.25%이었다. 5.1 nM 인-Axl, 또는 0.0625 nM c-Mer (Carna Biosciences, 08-108), 또는 0.366 nM Tyro3 (Life Technologies, PR7480A)의 효소 용액은 검정 완충액에서 제조되었다. DMSO에서 용해된 펩타이드 기질 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE-아미드 서열번호: 1 (Quality Controlled Biochemicals, MA)의 1 mM 원액은 2000 uM ATP를 함유하는 검정 완충액에서 1 uM로 희석되었다. 4 ul 효소 용액 (또는 효소 블랭크를 위한 검정 완충액)은 각 플레이트에서 적당한 웰들에 첨가되었고, 그 다음 4 ul/웰 기질 용액은 첨가되어 반응을 개시하였다. 플레이트는 빛으로부터 보호되었고 실온에서 60 분 동안 인큐베이션되었다. 반응은 50 mM Tris-HCl, pH7.8, 150 mM NaCl, 0.05%BSA, 45 mM EDTA, 180 nM SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) 및 3 nM Eu-W1024 안티-포스포티로신 PY20 (Perkin Elmer, AD0067)을 함유하는 4 ul 검출 용액을 첨가함으로써 중단되었다. 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션되었고, HTRF (균질 시간 분해 형광) 신호는 PHERAstar FS 플레이트 판독기 (BMG labtech)에서 측정되었다. 억제의 백분율은 각 농도에 대하여 계산되었고 IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 곡선 맞춤화로부터 생성되었다.
화합물 I은 AXL, MER, 및 TYRO3의 하나 이상의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 화합물 I의 트리플루오로아세트산 염에 대한 IC50 데이터는 미국 특허 번호 9,981,975에서 개시되고 표 7A에서 아래 제공된다. 기호 ""는 ≤ 5 nM의 IC50을 나타내고, ""는 > 5 nM 내지 ≤ 10 nM의 IC50을 나타내고. ""는 > 10 nM 내지 ≤ 100 nM의 IC50을 나타낸다.
실시예 B. BAF3-AXL, BAF3-MER 및 BAF3-TYRO3 세포의 생성 및 세포 증식 검정
이량체화 서열 및 HA 태그와 융합된 AXL, MER, 또는 TYRO3의 세포질 도메인은 푸로마이신-내성 마커를 가진 pMSCV 벡터에 클로닝되어 3개의 작제물 (pMSCV-AXL, pMSCV-MER 및 pMSCV-TYRO3)을 생성하였다. BAF3 세포는 전기천공에 의해 개별적으로 3개의 작제물로 형질주입되었다. IL3 독립적이고 푸로마이신-내성인 단일 클론들은 선택되고 특성규명된다. AXL, MER, 또는 TYRO3의 안정한 발현을 가진 세포는 선택되고 BAF3-AXL, BAF3-MER 및 BAF3-TYRO3 세포로 지정된다.
BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER 또는 BAF3-TYRO3 세포주는 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)로 RPMI1640에서 유지된다. 세포 생존력에 관한 시험 화합물들의 효과를 측정하기 위해, 1000 세포/웰은 5% CO2로 37℃에 48 시간 동안 DMSO 단독 또는 화합물의 시리얼 희석과 함께 성장 배지에서 384 웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅되었고, 세포 생존력은 제조자의 절차에 따라 ATP 검정 (CellTiter-Glo Assay, Promega)로 측정된다. 데이터는 DMSO 대조군에 대한 퍼센트 억제로 전환되고 IC50 곡선은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 맞춤화된다.
실시예 C. BaF3-AXL ELISA 및 BaF3-MER ELISA
BaF3-AXL 또는 BaF3-MER 세포는 10% FBS 및 푸로마이신 (1 μg/ml, Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)로 배양 배지 RPMI에서 유지된다. 인-AXL 또는 인-MER에 관한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포는 배양 배지에서 희석된 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Greiner bio-one)에서 플레이팅되었고 (5x104 세포/웰), 5% CO2로 37 ℃에 1 시간 동안 인큐베이션된다. 세포는 원심분리로 수확되고, 빙상에서 30 분 동안 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Halts PI, Thermo Fisher)로 110 μl의 빙냉 용해 완충액 (Cell Signaling)에서 용해된다. 세포 용해물은 ELISA를 위하여 -80 ℃에 저장된다. ELISA 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 항-HA 항체 (1μg/ml)로 Costar 플레이트를 인큐베이션함으로써 제조된다. 플레이트는 세정되고 3% BSA와 PBS로 차단된다. 세포 용해물은 ELISA 플레이트에 적재되고 4 ℃에 밤새 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 1 시간 동안 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer) 중 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체 (PY-20) (Perkin Elmer)로 인큐베이션되고, Pherastar (BMG Labtech)에서 판독된다. 데이터는 DMSO 대조군에 대해 퍼센트 억제로 전환되고 IC50 결정은 GraphPad Prism을 사용하여 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 맞춤화함으로써 수행된다.
실시예 D. H1299 포스포-AXL ELISA
Axl 발현을 가진 인간 비-소 세포 폐 암종 세포주인, H1299 세포 (ATCC)는 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)로 배양 배지 RPMI에서 유지된다. 인-AXL에 관한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포는 96 웰 조직 배양 플레이트 (Costar)에서 플레이팅되고 (30000 세포/웰) 5% CO2로 37 ℃에 밤새 인큐베이션된다. 적당한 농도에 화합물은 첨가되고 5% CO2로 37 ℃에 1 시간 동안 인큐베이션된다. rhGas6 (R&D Systems, 6 μg/ml)는 각 웰에 첨가된다. 플레이트는 15 분 동안 5% CO2로 37 ℃에 인큐베이션된다. 세포는 수확되고 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Halts PI, Thermo Fisher)로 110 μL의 빙냉 용해 완충액 (Cell Signaling)에서 용해된다. 용해물은 빙상에서 1 시간 동안 인큐베이션되고 ELISA를 위하여 -80 ℃에 저장된다. ELISA 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 항-HA 항체 (1μg/ml)로 Costar 플레이트를 인큐베이션함으로써 제조된다. 플레이트는 세정되고 3% BSA와 PBS로 차단된다. 세포 용해물은 ELISA 플레이트에 적재되고 밤새 4℃에 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 1 시간 동안 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer) 중 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체 (PY-20) (Perkin Elmer)로 인큐베이션되고, Pherastar (BMG Labtech)에서 판독된다. 데이터는 DMSO 대조군에 대해 퍼센트 억제로 전환되고 IC50 결정은 GraphPad Prism을 사용하여 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 맞춤화함으로써 수행된다.
실시예 E. 전혈 H1299 포스포-AXL ELISA
H1299 세포 (ATCC)는 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)로 배양 배지 RPMI에서 유지된다. 전혈내 포스포-AXL에 관한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포는 96 웰 조직 배양 플레이트 (Costar)에서 플레이팅되고 (30000 세포/웰) 5% CO2로 37 ℃에 밤새 인큐베이션된다. 정상 기증자로부터 수득된 혈액은 1 시간 동안 시험 화합물과 혼합된다. 배양 배지는 H1299 세포로부터 제거되고, 화합물이 있는 혈액은 각 혈액은 각 웰에 첨가된다. 5% CO2로 37 ℃에 1 시간 인큐베이션 후, rh-Gas6 (4 μg/ml, R&D Systems)는 각 웰에 첨가된다. 플레이트는 15 분 동안 5% CO2로 37 ℃에 인큐베이션된다. 세포는 PBS로 세정되고, 빙상에서 1 시간 동안 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Halts PI, Thermo Fisher)로 110 uL의 빙냉 용해 완충액 (Cell Signaling)에서 용해된다. 플레이트는 ELISA를 위하여 -80 ℃에 저장된다. ELISA 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 항-HA 항체 (1ug/ml)로 Costar 플레이트를 인큐베이션함으로써 제조된다. 플레이트는 세정되고 3% BSA와 PBS로 차단된다. 세포 용해물은 ELISA 플레이트에 적재되고 밤새 4℃에 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 1 시간 동안 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer) 중 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체 (PY-20) (Perkin Elmer)로 인큐베이션되고, Pherastar (BMG Labtech)에서 판독된다. 데이터는 DMSO 대조군에 대해 퍼센트 억제로 전환되고 IC50 결정은 GraphPad Prism을 사용하여 퍼센트 억제 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 맞춤화함으로써 수행된다.
실시예 F. G361 포스포-Akt 세포 인사이트 ELISA
Mer을 발현시키는 인간 악성 흑색종 세포주인, G361 세포 (ATCC)는 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)로 배양 배지 RPMI에서 유지된다. MER 신호전달 경로에 관한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포는 96 웰 CellBind 표면 플레이트 (Corning)에서 100μL 용적의 2 x 104 세포/웰로 플레이팅되고, 5% CO2로 37 ℃에 밤새 인큐베이션된다. 적당한 농도에 20 μL의 시험 화합물은 세포에 첨가되고 1 시간 동안 인큐베이션된다. rhGas6 (4 μg/ml, R&D Systems)은 각 웰에 첨가되고, 20 분 동안 인큐베이션된다. 세포는 실온에서 30 분 동안 PBS (Corning) 중 50 uL 4% 파라포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 첨가함으로써 고정된다. 플레이트는 세정되고 실온에서 10 분 동안 PBS 중 50 uL 0.2% 트리톤 X-100 (Sigma)로 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 30 분 동안 100 uL 차단 완충액 (PBS 중 0.1% BSA)로 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 밤새 4℃에 0.1% BSA (1:300 희석액)에서 희석된 포스포-AKT (Ser473) (D9E) 토끼 mAb (Cell Signaling)로 인큐베이션된다. 플레이트는 세정되고 2 시간 동안 실온에서 PBS 중 Hoechst 33342 (Thermo Fisher, 1:2000 희석액) 및 염소 항-토끼 IgG (H+L) (Molecular Probes, 1:1000 희석액)의 50 uL Alexaflour 488 F(ab')2 단편으로 인큐베이션된다. 플레이트는 PBS로 세정되고, 세포 인사이트 CX5 (Thermo Fisher)에서 판독된다.
본원에 기재된 것들에 더하여, 본 발명의 다양한 변형들은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형들은 또한 첨부된 청구항들의 범위내에 해당하기 위한 것이다. 본원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원, 및 공개를 포함하는, 각 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> FORMULATIONS OF AN AXL/MER INHIBITOR <130> 20443-0567WO1 <150> US 62/692,210 <151> 2018-06-29 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (54)

  1. 하기를 포함하는 고체 경구 투약 형태의 약제학적 제형:
    (a) N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 소르브산, 또는 타르타르산인유기 산; 및
    (c) 폴록사머인 계면활성제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유기 산이 시트르산인, 약제학적 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 wt% 내지 50 wt%의 유기 산을 포함하는, 약제학적 제형.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 5 wt% 내지 40 wt%의 유기 산을 포함하는, 약제학적 제형.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 5 wt% 내지 30 wt%의 유기 산을 포함하는, 약제학적 제형.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 10 wt% 내지 20 wt%의 유기 산을 포함하는, 약제학적 제형.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 10 wt% 또는 20 wt%의 유기 산을 포함하는, 약제학적 제형.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 wt% 내지 20 wt%의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 제형.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2 wt% 내지 15 wt%의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 제형.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3 wt% 또는 12 wt%의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 제형.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴록사머 407 또는 폴록사머 188인, 약제학적 제형.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴록사머 407인, 약제학적 제형.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 wt% 내지 20 wt%의 계면활성제를 포함하는, 약제학적 제형.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 5 wt% 내지 15 wt%의 계면활성제를 포함하는, 약제학적 제형.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 5 wt% 내지 10 wt%의 계면활성제를 포함하는, 약제학적 제형.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 wt% 내지 10 wt%의 계면활성제를 포함하는, 약제학적 제형.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 희석제가 만니톨인, 약제학적 제형.
  19. 제 17 항에 있어서, 40 wt% 내지 90 wt%의 희석제를 포함하는, 약제학적 제형.
  20. 제 17 항에 있어서, 50 wt% 내지 80 wt%의 희석제를 포함하는, 약제학적 제형.
  21. 제 17 항에 있어서, 50 wt% 내지 75 wt%의 희석제를 포함하는, 약제학적 제형.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스포비돈인, 약제학적 제형.
  24. 제 22 항에 있어서, 1 wt% 내지 10 wt%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 제형.
  25. 제 22 항에 있어서, 2 wt% 내지 5 wt%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 제형.
  26. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 윤활제, 활택제, 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산인, 약제학적 제형.
  28. 제 26 항에 있어서, 1 wt% 내지 5 wt%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
  29. 제 26 항에 있어서, 2 wt%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 제형.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 활택제가 콜로이달 실리카인, 약제학적 제형.
  31. 제 26 항에 있어서, 0.1 wt% 내지 5 wt%의 활택제를 포함하는, 약제학적 제형.
  32. 제 26 항에 있어서, 0.5 wt% 또는 1 wt%의 활택제를 포함하는, 약제학적 제형.
  33. 하기를 포함하는, 약제학적 제형:
    (a) N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 시트르산; 및
    (c) 폴록사머.
  34. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 염이 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트)인, 약제학적 제형.
  35. 제 34 항에 있어서, 1 wt% 내지 20 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  36. 제 34 항에 있어서, 2 wt% 내지 15 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  37. 제 34 항에 있어서, 3 wt% 또는 12 wt%의 화합물 I 말레에이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  38. 하기를 포함하는, 약제학적 제형:
    (a) 2 wt% 내지 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 5 wt% 내지 30 wt%의 시트르산; 및
    (c) 5 wt% 내지 15 wt% 폴록사머.
  39. 하기를 포함하는, 약제학적 제형:
    (a) 2 wt% 내지 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 5 wt% 내지 30 wt%의 시트르산;
    (c) 5 wt% 내지 15 wt% 폴록사머 407;
    (d) 50 wt% 내지 80 wt% 만니톨;
    (e) 1 wt% 내지 5 wt% 스테아르산; 및
    (f) 2 wt% 내지 5 wt% 크로스포비돈.
  40. 하기를 포함하는, 약제학적 제형:
    (a) 2 wt% 내지 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 5 wt% 내지 30 wt%의 시트르산; 및
    (c) 1 wt% 내지 10 wt% 폴록사머.
  41. 하기를 포함하는, 약제학적 제형:
    (a) 2 wt% 내지 15 wt%의 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물;
    (b) 5 wt% 내지 30 wt%의 시트르산;
    (c) 1 wt% 내지 10 wt% 폴록사머 407;
    (d) 50 wt% 내지 80 wt% 만니톨;
    (e) 1 wt% 내지 5 wt% 스테아르산; 및
    (f) 2 wt% 내지 5 wt% 크로스포비돈.
  42. 제 38 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 말레에이트 (화합물 I 말레에이트)인, 약제학적 제형.
  43. 제 1 항, 제 2 항 및 제 38 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 결정성 형태인, 약제학적 제형.
  44. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 투약 형태가 정제 또는 캡슐인, 약제학적 제형.
  45. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 투약 형태가 캡슐인, 약제학적 제형.
  46. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환자에서 암을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 약제학적 제형.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 암이 간세포 암, 방광 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장직장 암, 자궁내막 암, 위 암, 두경부 암, 신장 암, 간 암, 폐 암, 난소 암, 전립선 암, 식도 암, 담낭 암, 췌장 암, 갑상선 암, 피부 암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종, 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 암이 폐 암, 전립선 암, 결장 암, 유방 암, 흑색종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 위 암, 또는 횡문근육종인, 약제학적 제형.
  49. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복사미드 (화합물 I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 소르브산, 또는 타르타르산인 유기 산; 및 폴록사머인 계면활성제를 블렌딩하여 경구 투여에 적합한 약제학적 제형을 형성하는 단계를 포함하는, 경구 투여에 적합한 약제학적 제형의 제조 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 약제학적 제형을 압축시켜 캡슐을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제 49 항의 방법으로 제조된, 약제학적 제형.
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