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KR101803866B1 - 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 - Google Patents

동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 Download PDF

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KR101803866B1
KR101803866B1 KR1020147009133A KR20147009133A KR101803866B1 KR 101803866 B1 KR101803866 B1 KR 101803866B1 KR 1020147009133 A KR1020147009133 A KR 1020147009133A KR 20147009133 A KR20147009133 A KR 20147009133A KR 101803866 B1 KR101803866 B1 KR 101803866B1
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샤나바스 알리쿤주
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닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
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Abstract

본 출원은, 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식(I)을 갖는 일련의 치환된 피라졸로피리딘-6-아민 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112014032929453-pct00046

식 중에서, R, R1, R2, Ra, Raa, Rb 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에도 관한 것이다. 본 출원의 화합물은 환자에서 HDL 콜레스테롤을 증가시키고 또 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 CETP 억제제로서 유용하다.

Description

동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-B]피리딘 유도체{5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN(CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS}
본 출원은 화학식(I)의 치환된 피라졸로피리딘-6-아민 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)은 예컨대, 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 지단백질의 대사에서 중요한 역할을 한다. CETP는 HDL 입자와 물리적으로 결합된 70 kDa 혈장 당단백질이다. 이것은 콜레스테릴 에스테르를 HDL로부터 아포지단백질 B-함유 지단백질로 수송하는 것을 용이하게 한다. 이러한 전달은 대향 방향으로 트리글리세리드의 전달을 동반한다. 따라서, CETP 활성 감소는 HDL 콜레스테롤 수준의 증가 및 매우 낮은 밀도 지단백질(VLDL) 및 저밀도 지단백질(LDL) 수준의 감소를 초래할 수 있다. 따라서 CETP는 동맥경화 유발성(pro-atherogenic) (예컨대, LDL) 및 항-동맥경화성(예컨대, HDL) 지단백질의 농도에 동시에 영향을 줄 수 있다.
인간에서 임상 연구는 CETP의 억제제가 HDL 수준을 30-110% 정도 상승시키는데 효과적일 수 있음을 밝혀내었다. 또한, 유행병 연구는 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 수준이 관상동맥 질환(CAD)의 강력한 위험 인자임을 밝혀내었다.참조: 일반적으로 Gordon et al ., Circulation, 79, pp. 8-15, 1989; Despres et al., Atherosclerosis 153: 263-272, 2000. HDL-C 증가는 이 위험성을 감소시키는 것으로 밝혀져 있고 또 HDL-C의 각 1 mg/dl(0.02 밀리몰/l) 증가는 관상동맥 심장질환(CHD) 위험의 2-3% 감소와 관련이 있으며, 이는 저밀도 지단백질(LDL) 감소에 대한 값과 필적한다.
HDL의 항-동맥경화 역할은 세포부터 자유 콜레스테롤의 유출을 증진하고 또 그를 간으로 전달하는, 역 콜레스테롤 수송이라 불리는 과정에 일부 기인한다. HDL은 몇 개의 다른 메카니즘에 의해 동맥경화로부터 보호할 수 있다. 예컨대, 몇 개 연구에 의하면 HDL이 산화방지성 및 항염증 효과를 갖는 것으로 밝혀져 있다. 지질 대사의 산화성 생성물은 혈관 세포에서 염증성 세포 모집을 유도한다. HDL 입자는 파라옥소나제, 혈소판 활성화 인자 아세틸히드롤라제, 및 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제를 비롯하여, LDL 산화를 지연시키는 효소를 지니고 있다. 이들 효소는 염증유발(pro-inflammatory)성의, 산화된 인지질을 열화시켜서, 이들이 LDL로 축적되는 것을 제한한다. 또한, apoA-I은 산화된 지질을 결합할 수 있고 이들을 LDL로부터 제거할 수 있다. 또한, HDL은 또한 세균성 리포다당류(LPS)를 비롯한 소분자에 대한 캐리어 비히클(carrier vehicle)로서 작용할 수 있으므로, LPS의 염증 효과를 조절한다. 내독소 쇼크의 동물 모델에서, HDL는 기관 손상 및 접착 분자 발현을 약화시킨다. 따라서 HDL을 상승시키는 것은 항동맥경화성일 뿐만 아니라 강력한 항염증성이다.
CETP 억제에 의한 HDL의 상승은 당해 분야에서 기재되어 있다.
그러나, 어떤 CETP 억제제도 현재 시판되고 있지 않다. 또한, 다른 기존의 요법, 예컨대, HDL-상승 요법 및 항-동맥경화 요법은 심각한 내성 문제를 비롯한 제한이 있다. 따라서, 예컨대, 동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 지단백질 대사와 관련된 조건 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 비롯한 다른 요법이 요청되고 있다.
발명의 요약
따라서, 본 출원은 화학식(I)의 치환된 피라졸로피리딘-6-아민에 관한 것이다:
Figure 112014032929453-pct00001
식 중에서,
R은 수소 또는
Figure 112014032929453-pct00002
이고;
X는 -CH 또는 -N이며;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬 또는 -(CH2)p-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Raa는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Rb는 각 경우에서 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에서 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -COORd, -C(=O)-Re, -CONRgRh, -C(=O)-CH=CH-NRiRj, -NHCORt; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로부터 선택된 임의의 치환된 기로부터 선택되고, 상기의 임의의 치환기는 각 경우에서 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
Rd, Re, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rt는 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이며; 또
q는 1 또는 2임.
본 출원은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에도 관한 것이다.
본 출원은 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP) 억제제인 화학식(I)의 화합물을 더욱 설명한다.
본 출원은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에도 관한 것이다.
상세한 설명
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알킬'기는 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알콕시' 기는 -O-(알킬) 기를 의미하며, 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알콕시알킬'은 알콕시 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알콕시 및 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로, 상기 알콕시 기는 1 내지 10개 탄소 원자를 가질 수 있고, 또 상기 알킬 기는 1 내지 10개 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적 알콕시알킬 기는, 비제한적으로, 에톡시메틸, 프로폭시에틸, 에톡시부틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '아실' 기는 알킬-CO- 기를 지칭하고, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 아실 기는 CO 기에 결합된 알킬-링커 부분을 지칭한다. 아실 기의 예는, 비제한적으로, 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다. 아실 기는 또한 포르밀 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '아릴'은 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특정 예는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸, 등을 포함한다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한 본 명세서에 정의되거나 당해 분야에 공지된 임의 치환기를 포함한다. 유도된 표현 "아릴술포닐"도 마찬가지로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '시클로알킬' 기는 일환식, 이환식, 다환식 또는 융합된/브릿지화된 고리 계일 수 있는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 예시적 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는다. 전형적으로 브릿지화된 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 아다만틸, 노르아다만틸, 비시클로[1.1.0]부타닐, 노르보르닐(비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐(비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르나디에닐(비시클로[2.2.1]헵타디에닐), 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[3.2.1]옥타디에닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[2.2.2]옥타디에닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 비시클로[4.3.2]운데카닐, 트리시클로[5.3.1.1]도데카닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로겐 또는 할로'는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로알킬'은 적어도 하나의 할로겐 원자가 알킬 기 상에서 치환된 것을 의미한다. 할로겐 및 알킬은 상기 정의한 바와 동일 의미를 갖는다. 할로알킬 기의 대표적인 예는, 비제한적으로, 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 할로알킬 기는 전형적으로 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로알콕시'는 적어도 하나의 할로겐 원자가 알콕시 기 상에 치환된 것을 의미하며, 알콕시 및 할로겐 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 할로알콕시 기는, 비제한적으로, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로에톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시(-OCF2CF3), 트리플루오로-t-부톡시, 헥사플루오로-t-부톡시, 퍼플루오로-t-부톡시(-OC(CF3)3), 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 할로알콕시 기는 전형적으로 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '헤테로사이클' 또는 '헤테로시클릴' 또는 '헤테로시클릭'은 -O-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10원의 포화 일환식 또는 다환식 고리 계이다. 예시적 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-다이옥사이드, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '헤테로아릴'은 -O-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10원의 불포화, 방향족 또는 비방향족의 일환식 또는 다환식 고리 계이다. 예시적 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 티아지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다조티아졸릴, 인돌리지디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀸옥살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 퀸옥살리닐, 이미다졸릴, 피라졸로피리디닐, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기'는 5-7 고리 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 예시적 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸리디노닐, 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 'OH'는 히드록시 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 'CN'은 시아노 기를 나타낸다.
콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)은 동물성 또는 비포유동물성이거나 또는 인간 단백질과 같은 포유동물 단백질일 수 있다.
'경우에 따라 치환된'은 그 치환이 임의적이어서 지시된 원자 또는 분자가 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환이 필요한 경우, 이러한 치환은 지시된 원자 상의 임의 개수의 수소가 상기 지지된 군으로부터 선택된 것으로 치환되는 것을 의미하며, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 또 그 치환이 안정한 화합물을 초래한다. 예컨대, 화학식(I)에서 치환이 옥소(즉, =O)이면, 그 원자 상의 2개 수소가 치환되며 또 상기 치환이 플루오로이면, 원자 상의 1개 수소가 치환된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 기재된 바와 같이, 단수 형태 '하나', '하나의' 및 '상기'는 분명하게 다르게 정의하지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것이다.
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것이다.
하나 이상의 화학식(I)의 화합물은 본 출원의 범위 내에 드는 치료 조성물 형태로 공급될 수 있다.
'염'은 산 또는 염기 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수용자에게 투여되면 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 화합물의 복합체를 지칭한다. 그러나 약학적으로 허용되지 않는 염도 본 발명의 범위 내에 포함됨을 알아야 한다. 염의 제조는 공지 방법을 이용하여 실시할 수 있다.
예컨대, 본 명세서에서 고려되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 또는 염기 작용기를 함유하는 모 화합물을 사용하여 통상의 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 예컨대 염기성 작용기를 갖는 화합물의 경우, 적합한 염기를 물 또는 유기 용매 중, 또는 상기 2개의 혼합물 중과 같은 적합한 용매 존재하에서 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 용매가 이용될 수 있다. 산 부가염의 예는, 비제한적으로, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 광산 부가염, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염을 포함한다. 본 출원에 또한 포함되는 것은 화학식(I)의 화합물의 이성질체 형태 및 토오토머 및 약학적으로 허용되는 염이다. 예시적인 약학적으로 허용되는 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산(파모익산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토테닉산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐릭산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산으로부터 제조된다. 유사하게, 상기 화합물이 산성 부분을 지니고 있으면, 그의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 및 4급 암모늄염과 같은 적합한 유기 리간드에 의해 성성된 염을 포함할 수 있다. 산성 부분을 갖는 화합물이 상기 기재한 바와 같이 물 또는 유기 용매와 같은 적합한 용매 존재하에서 알칼리, 알칼리토 수산화물 또는 카보네이트 또는 유기 아민과 같은 적합한 염기와 반응하는 상황에서, 상기 화합물의 알칼리 금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염을 제조할 수 있다.
용어 '입체이성질체'는 공간에서 원자의 배향에서만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대해 사용되는 일반적 용어이다. 전형적으로 이는 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 흔히 형성되는 거울상 이성질체(에난티오머)를 포함한다. 본 출원에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유하며 또 라세메이트, 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체와 같이 생길 수 있다. 또한 특정 개별 분자는 기하이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 출원의 특정 화합물은 토오토머로 일반적으로 공지된 신속한 균형 상태에 있는 2 이상의 구조적으로 구별되는 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 토오토머의 대표적인 예는 케토-에놀 토오토머, 페놀-케토 토오토머, 니트로소-옥심 토오토머, 이민-엔아민 토오토머 등을 포함한다. 임의 비율의 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명에 개시된 임의의 특정 화합물의 경우, 제시된 일반 구조는 모든 입체적 이성질체, 구조적 이성질체 및 특정 세트의 치환기로부터 생길 수 있는 토오토머를 포괄한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 '검체' 또는 '환자'는 인간 및 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 비롯한 기타 동물과 같은 포유류를 의미한다. 예시적 실시양태에서, 상기 검체는 본 명세서에 개시된 상태의 치료 및/또는 예방이 효과적인 검체를 포함할 수 있다.
쉬운 참조를 위하여, 본 출원에서, 인간 검체에 대한 투여로 기재할 것이다. 그러나, 이러한 기재가 인간에 대한 투여에만 한정되는 것을 의미하지 않으며 특별히 다르게 기재하지 않는 한 동물에 대한 투여도 포함하는 것으로 이해된다.
'치료 유효량'은 특정 질병의 치료에서 소망하는 임상적 결과를 얻는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 '치료하는' 또는 '치료하기 위한'은 일시적 또는 영구적 베이스로 증상을 경감하고, 원인을 제거하거나, 또는 증상의 발현을 예방하거나 또는 느리게 하는 것을 의미한다. 용어 '치료'는 상술한 질병 또는 장애의 경감, 원인의 제거 또는 예방을 포함한다. 인간 치료에 유용한 것 이외에, 이들 조합은 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 비롯한 다른 포유류의 치료에도 유용하다.
"약", "실질적으로" 등과 같은 용어는 절대치가 아닌 용어 또는 값을 변형하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 환경에 따라 정의되며, 또 이들 용어에 의해 변형되는 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 본다. 이것은 적어도 어떤 값을 측정하는데 사용된 수법에 대한 예상된 실험 오차의 정도, 기술적 오차 및 계기 오차를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 구조 또는 작용에서 적시된 요소 또는 그 등가물과 적시되지 않은 다른 요소 또는 요소들을 의미한다. 용어 "갖는", "비롯한" 및 "로 이루어지는"은 그 내용이 다르게 제시하지 않는 한 개방형으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되어 약학적 조성물 형태로 투여된다. '조성물'은 하나의 혼합물 또는 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. '약학적 조성물'은 약학적 조성물이 투여되는 검체에서 적어도 하나의 생리학적 반응을 생성하는데 유용하거나 유용할 가능성이 있는 조성물이다.
본 출원의 실시양태를 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하며, 그의 하나 이상의 실시예를 이하에 기재한다. 각 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다. 실제로, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않는 한 본 출원에서 다양한 변형 및 변이를 가할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일 실시양태의 일부로 기재되거나 설명된 특징은 다른 실시양태에서 이용되어 더 다른 실시양태를 얻을 수 있다. 따라서 본 출원은 첨부된 특허청구범위 및 이들의 등가물 범위에 드는 변형과 변이를 포함한다. 본 출원의 다른 목적, 특징 및 양상은 본 명세서에 기재되거나 또는 이하의 기재로부터 분명할 것이다. 당업자들이라면 본 발명 논의는 예시적 실시양태로 기재되어 있지만 본 출원의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 출원에 따르면, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112014032929453-pct00003
식 중에서,
R은 수소 또는
Figure 112014032929453-pct00004
이고;
X는 -CH 또는 -N이며;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬 또는 -(CH2)p-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Raa는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Rb는 각 경우에서 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에서 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -COORd, -C(=O)-Re, -CONRgRh, -C(=O)-CH=CH-NRiRj, -NHCORt; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로부터 선택된 임의의 치환된 기로부터 선택되고, 상기의 임의의 치환기는 각 경우에서 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
Rd, Re, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rt는 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이며; 또
q는 1 또는 2임.
다른 실시양태에서, 화학식(Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다;
Figure 112014032929453-pct00005
식 중에서,
R, R1, R2, Ra 및 Raa는 상의 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식(Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112014032929453-pct00006
식 중에서,
Ra, Raa 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식(Ic)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112014032929453-pct00007
식 중에서, Ra, Raa, 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서 화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물이 제공되며, 이때 Rc는 5-7 원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기이다.
일 실시양태에서, 비제한적으로, 특정 화학식(I)의 화합물은 다음과 같이 열거될 수 있다:
N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)이소부티르아미드,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-시클로프로필피리딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)시클로프로판 카르복사미드,
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논,
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논,
(E)-1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(이소옥사졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
5-(((5-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴,
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미드,
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카르복사미드,
3-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)옥사졸리딘-2-온,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민,
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-2-온,
에틸-2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트,
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복시산,
에틸-2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복시산,
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민, 및
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
화학식(I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염 또한 본 출원의 일부이다.
화학식(I)의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성질체 또한 본 출원의 일부이다.
화학식(I)의 화합물은 입체이성질체 형태 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 본 출원의 일부이다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 약학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 실시양태의 일 요지는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 CETP 억제제로서 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 검체(즉, 환자)에게 투여하는 것을 포함하는, 검체(즉, 환자)에 CETP 억제제를 투여하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "검체" 및 "환자"는 동일할 수 있고 또 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 검체에 투여하는 것을 포함하는, HDL 콜레스테롤의 수준을 증가시키거나 및/또는 아주 낮은 밀도 지단백질(VLDL) 및 저밀도 지단백질(LDL)의 수준을 감소시키거나 및/또는 LDL-C에 대한 HDL-C의 비율을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 CETP의 억제에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질병 또는 이상을 치료 또는 발병 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 CETP를 결합시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 HDL 콜레스테롤의 수준을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
화학식(I)의 화합물의 약학적 조성물은 경구적으로 및/또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 피하투여, 근육내 투여, 피부내 투여, 유방내 투여, 정맥내 투여, 및 기타 당해 분야에 공지된 투여 방법을 포함한다. 경구 투여는 용액, 정제, 서방형 캡슐, 장용 코팅 캡슐, 시럽, 음료, 음식, 및 기타 영양 보충제를 포함한다. 투여되면, 본 발명의 약학적 조성물은 체온에 또는 체온 근처일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 체온 아래일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 체온 초과일 수 있다.
본 출원의 화합물은 광범위하게 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 이들은 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합되어 비제한적으로 정제, 캡슐, 로젠지(lozenges), 트로췌(troches), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살베(salves), 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭서, 시럽 등의 형태일 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 또는 유기 용매, 등을 포함한다. 또한, 경구 약학적 조성물은 감미처리 및/또는 가향처리될 수 있다. 일반적으로, 본 출원의 화합물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량% 범위의 농도 수준으로 그러한 투여 형태에 존재할 수 있다.
일반적으로, 본 출원의 화합물은 치료를 위해 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위, 일부 실시양태에서, 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.5 내지 약 50 mg 범위, 더욱 다른 실시양태에서 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 적합한 유효 투여량으로 검체에 투여될 수 있다. 예시적 투여량은 매일 1회 적합하게 투여될 수 있거나, 또는 몇 개의 서브투여량, 예컨대 2 내지 5회의 서브투여량이 하루에 걸쳐 적절한 간격을 두고, 또는 다른 적절한 스케쥴에 따라 투여될 수 있다.
본 출원의 다른 실시양태는 적절한 물질을 사용하여 이하의 실시예의 과정에 따라서 화학식(I)의 화합물의 제조를 제공한다. 당업자들은 이하의 제조 과정의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이용되어 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 또한 자세하게 기재된 과정을 이용하는 것에 의해, 당업자들은 본 명세서에 청구된 추가적인 본 출원의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 모든 온도는 다르게 나타내지 않는 한 섭씨(℃) 기준이다.
이하의 동의어, 약어, 용어 및 정의가 반응 도식 및 실험 부분을 통하여 사용되었다.
CDCl3(듀테로화 클로로포름), Cs2CO3(탄산세슘), CuI(요오드화 구리), CuCN(시안화구리(I)), DCM(디클로로메탄), DMF(N,N-디메틸포름마미드), DMF-DMA(N,N-디메틸포름마미드-디메틸 아세탈), DME(디메톡시에탄), DMSO(디메틸 술폭사이드), EtOH(에탄올), EtOAC(에틸 아세테이트), HCl(염산), MeOH(메탄올), K2CO3(탄산칼륨), KOH(수산화칼륨), KOBut(tert-부톡시화 칼륨), KCN(시안화 칼륨), K3PO4(인산 삼칼슘), LiOH(수산화 리튬), Pd(팔라듐), Pd(OAc)2(팔라듐(II) 아세테이트), Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), NaHCO3(중탄산나트륨), Na2CO3(탄산나트륨), NaCN(시안화 나트륨), NaOH(수산화 나트륨), Na(CN)BH3(수소화시아노붕소 나트륨), NaOtBu(tert-부톡시화 나트륨), NaH(수소화 나트륨), Na2SO4(황산 나트륨), NaBH4(수소화붕소나트륨), Na(OAc)3BH(수소화트리아세톡시붕소 나트륨), Ti(i-Pro)4(이소프록시화 티탄(IV)), THF(테트라히드로푸란), Zn(CN)2(시안화아연), EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), h(시간), min(분), MS(질량분광계), NMR(핵자기공명), Mp/mp(융점), aq(수성), oC(섭씨), psi(파운드 퍼 스퀘어 인치).
NMR 약어: MHz(메가헤르츠), s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), dd(이중항의 이중항), m(다중항), bs(넓은 일중항).
본 출원의 다른 실시양태는 화학식(I)의 화합물의 서브그룹을 나타내는 화학식(11), (12), (13), (14), (15) 및 (16)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 식 중에서 모든 신호/변수는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 상기 정의한 바와 같다. 상기 방법은 하기 반응도식 1로 표시된다:
반응도식 I
Figure 112014032929453-pct00008
단계 I
화학식(2)의 화합물은 화학식(I)의 α,β-불포화 니트릴을 메탄올, 에탄올, THF, DMF 등과 같은 적합한 용매 중의 트리에틸아민, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(Ii)의 치환된 히드라진과 반응시켜 얻을 수 있다. Ra 및 Raa 은 독립적으로 알킬 기를 나타낸다.
단계 II
화학식(2)의 아민 화합물은 아세트산 무수물, 염화 아세틸과 같은 아세틸화제와 약 20-35℃ 온도에서 약 1 내지 2시간 범위일 수 있는 충분한 기간 동안 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 수득한다.
단계 III
화학식(3)의 화합물은 예컨대 DMF, DME, DMSO와 같은 적합한 용매 중, 삼염화 포스포릴, 염화 티오닐, 오염화인 등과 같은 적합한 시약과 처리되어 화학식(4)의 화합물을 수득한다.
단계 IV
화학식(4)의 화합물은 톨루엔, DMF, DMSO, 아세토니트릴, t-부탄올 등과 같은 용매 중, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3, KOBut 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(5)의 아민과 반응하여 화학식(6)의 화합물을 수득하며, 이때 R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
단계 V
화학식(6)의 화합물과 화학식(7)의 화합물의 환원성 아미노화반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등과 같은(C1-C10) 알코올 용매 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 등과 같은 염소처리된 용매 중, Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NaBH4, Ti(i-PrO)4, 피리딘-보란 착물 등과 같은 환원제 존재하에서 아세트산 또는 희석 염산과 같은 산과 함께 실시될 수 있다. 이 반응의 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃로 유지될 수 있었고, 또 반응 지속 시간은 전형적으로 약 30분 내지 약 5시간 범위일 수 있었다. Ra, Raa, R1, R2, Rb 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
단계 VI
화학식(11)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 적합한 반응 조건하, 무수 DMF, 1,4-디옥산, DMSO, 아세토니트릴, 등과 같은 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(9)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
단계 VII
화학식(13)의 화합물은 적합한 반응 조건하의 DMF, 톨루엔, DMSO, 등과 같은 용매 중, CuCN, Zn(CN)2, NaCN, KCN 등과 같은 적합한 시안화제를 사용하여 화학식(11)의 화합물을 시안화하는 것에 의해 얻을 수 있다.
단계 VIII
에탄올, 메탄올, n-부탄올, tert-부탄올 등과 같은 용매 중의 KOH, NaOH, LiOH 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(13)의 화합물 중의 시아노기의 염기 촉매화된 가수분해는 화학식(14)의 카르복사미드를 수득할 수 있다.
단계 IX
화학식(15)의 화합물은 화학식(14)의 카르복사미드 화합물의 알칼리 염의 N-알킬화에 의해 수득할 수 있다. 카르복사미드 화합물은 금속 나트륨, NaH, K2CO3 등을 사용하여 그의 염으로 전환될 수 있다. N-알킬화는 적합한 반응 조건하, 알킬 할라이드 등과 같은 알킬화제를 사용하여 실시될 수 있다. Rg 및 Rh는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
단계 X
화학식(16)의 화합물은 화학식(11)의 화합물 상에서 다양한 치환 반응을 실시하는 것에 의해 수득할 수 있다. 식 중, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -NHCORt 등을 나타내고, Rt는 화학식(I)의 화합물에 정의한 바와 같다.
단계 XI
화학식(12)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 적합한 반응 조건하, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(10)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. X, Ra, Raa, R1, R2, Rb, q 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 출원의 다른 실시양태는 화학식(12)의 화합물로부터 다양한 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 이 방법은 하기 반응도식 II에 나타낸다:
반응도식 II
Figure 112014032929453-pct00009
Rm 함유 화학식(12)의 화합물의 다양한 치환기는 적합한 전구체인 화학식(12)의 화합물을 단계(XI)에 사용하는 것에 의해 또는
Figure 112014032929453-pct00010
를 더 관능화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 예컨대 Rm 이 아세틸 기(III) 또는 에스테르 기(I)인 화학식(12)의 화합물은 각 치환을 갖는 전구체를 사용하여 수득할 수 있다. 상기 에스테르 기는 염기 또는 산 촉매화된 가수분해에 의해 더 가수분해되어 카르복실 기(II)를 수득할 수 있다. Rm 이 아세틸 기이면, DMF-DMA 등과 같은 적합한 시약과 반응시키는 것에 의해 (IV)에 나타낸 바와 같은 기로 더 전환될 수 있다. 이러한 3-디메틸아미노-프로프-2-에노닐 부분은, 3-디메틸아미노-프로프-2-에노닐 부분을 당해 분야에 공지된 적합한 시약과 반응시키는 것에 의해 Rc(V)로 전환될 수 있고, 이때 Rc는 헤테로사이클, 헤테로아릴 기를 나타낸다. 예컨대, 적합한 반응 조건하에서 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응은 이소옥사졸릴 기를 수득할 것이다. 히드라진 수화물과의 반응은 피라졸릴 부분을 수득할 것이다. 이러한 헤테로사이클 및 헤테로아릴 기는 당해 분야에 공지된 적합한 시약 및 합성 방법을 이용하여 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 등과 같은 기에 의해 더 치환될 수 있다.
실시예
실시예 1
N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 이소부티르아미드
Figure 112014032929453-pct00011
단계(i): 1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00012
3-아미노부트-2-엔니트릴(60 g, 731 mmol) 및 tert-부틸히드라진(96 g, 731.1 mmol)이 에탄올(35 ml) 중에 혼합된 혼합물에 트리에틸아민(220 ml, 2195 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 12-16시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이 농축물을 물(100 ml) 및 에틸아세테이트(700 ml)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 또 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.37(s, 1H), 3.51(bs, 2H), 2.14(s, 3H), 1.61(s, 9H).
MS(m/z): 154(M++1, 100%).
단계(ii): N-(1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure 112014032929453-pct00013
1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민(110 g, 0.71 mol)에, 아세트산 무수물(73 ml, 0.71 mol)을 교반하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 20-35℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 과량의 헥산으로 세정하고 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MP: 118-120℃.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27,(bs, 1H), 6.003(s, 1H), 2.17(s, 3H), 1.62(s, 9H).
MS(m/z): 196(M++1, 70%).
단계(iii): 1-(tert-부틸)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드의 제조
Figure 112014032929453-pct00014
옥시염화인(62 g, 407 mmol)을 1-(tert-부틸)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(15 g, 8.8 mmol)에 부가하고 또 이 혼합물을 90-95℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 무수 DMF(18 g, 246 mmol)를 30분간에 걸쳐 서서히 부가하면서 혼합물의 온도는 90-95℃로 유지하였다. 부가적으로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20-35℃로 냉각하고 또 파쇄된 얼음(100 g) 위로 부었다. 석출된 고체를 여과하고, 물로 세척하며 또 감압하에서 건조하였다.
황색을 띄는 고체 생성물을 염화 메틸렌(200 mL)에 용해시키고, 물로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 증발시켜 소망하는 생성물을 담황색 고체로 수득하였다. MS(m/z): 251(M++1).
단계(iv): 6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드의 제조
Figure 112014032929453-pct00015
탄산칼륨(8.2 g, 57 mmol)을, 1-(tert-부틸)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(5 g, 29 mmol) 및 비스-시클로프로필메틸 아민(3.7 ml, 1.5 mmol)(미국 특허번호 3,546,295호에 기재된 방법에 따라 제조)이 DMSO(50 mL)에 용해된 용액에 질소하에서 부가하였다. 20-35℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다.
그 후, 이 반응을 20-35℃로 냉각하고, 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 부가하며, 또 유기 층을 혼합물로부터 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며 또 진공하 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(60-120 메시)을 이용하고 5% 용리제로 용리되는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS(m/z): 341(M++1, 100%).
단계(v): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00016
6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(8 g, 23 mmol) 및 (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민(5.7 g, 23 mmol)이 메탄올에서 혼합된 혼합물에 아세트산(2.82 g, 46 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 그 혼합물을 20분간 연속 교반하였다. 수소화시아노붕소 나트륨(4.5 g, 70 mmol)을 조금씩 상기 반응 혼합물에 0℃에서 부가하고 또 그 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 의해 급랭시킨 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 다음 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.81(m, 4H), 3.91(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.11-3.13(m, 4H), 2.49(s, 3H), 1.76(s, 9H), 0.9-0.95(m, 2H), 0.33-0.37(m, 4H), 0.008-0.07(m, 4H);
MS(m/z): 568(M++1, 100%).
단계(vi): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00017
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.6 g, 1 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(0.6 g, 3 mmol)이 DMF에서 혼합된 혼합물에 탄산칼륨(0.43 g, 3 mmol)을 부가하였다. 생성한 혼합물을 100℃에서 12-16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 의해 처리하고 또 에틸아세테이트(100 ml)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 또 Na2SO4 상에서 건조시키며, 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 실리카겔(60-120 메시)을 이용하고 또 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 2H), 7.69-7.72(m, 3H), 5.035(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.07-3.15(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.79(s, 9H), 0.89-0.86(m, 2H), 0.31-0.36(m, 4H), 0.015-0.07(m, 4H)
MS(m/z): 726(M++1, 30%).
단계(vii): N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 이소부티르아미드의 제조
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(150 mg, 0.207 mmol) 및 이소부티르아미드(0.018 g, 0.207 mmol)를 밀폐 튜브에서 1,4-디옥산(5ml)에 용해시키고, 여기에 1,2-트랜스디아미노시클로헥산(0.007 g, 0.062 mmol), 및 CuI(0.007 g, 0.078 mmol)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 15분간 아르곤에 의해 탈가스화시켰다. K2CO3(0.057 g, 0.414mmol)를 반응 혼합물에 부가하고 또 아르곤을 사용하여 15분간 더 탈기시켰다. 그 반응 혼합물을 80℃에서 3일간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM-MeOH(3:1) 혼합물(10ml)을 사용하여 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여액을 감압하에서 농축하였다; 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 석유에테르 중의 25% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 2H), 7.75(s, 3H), 7.70(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.09(d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.39(s, 3H), 1.78(s, 9H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92-0.88(m, 3H), 0.84(q, J = 1.6 Hz, 4H), 0.07-0.008(m, 4H). MS(m/z): 731(M++1, 100%).
실시예 2
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-시클로프로필피리딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00018
단계(i): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00019
실시예 1의 단계(vi)에 개시된 것과 실질적으로 동일한 과정을 따라하고 또 적절한 출발 물질을 적용하는 것에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
단계(ii): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-시클로프로필피리딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
상기와 같이 제조된 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.05 g, 0.069 mmol), 시클로프로필 보론산(0.007 g, 0.083mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해시켰다. 여기에 트리시클로헥실포스핀(0.002 g, 0.0069mmol), Pd(OAc)2(0.0007 g, 0.0034mmol), K3PO4(0.051 g, 0.241 mmol)를 부가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 (60-120 메시)을 사용하고, 석유 에테르 중의 10% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 2H), 7.69(m, 3H), 7.60(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.09-3.07(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.77(s, 9H), 0.96-0.91(m, 4H), 0.66-0.65(m, 2H), 0.008-0.003(m, 8H). MS(m/z): 686(M++1, 100%).
실시예 3
N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)시클로프로판카르복사미드
Figure 112014032929453-pct00020
표제 화합물은 실시예 1에 개시된 것과 실질적으로 동일한 과정을 이용하고 또 단계(vii)에서 이소부티르아미드 대신 시클로프로판 아미드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 2H), 7.70(s, 3H), 7.62(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.08(d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.39(s, 3H), 1.78(s, 9H), 1.57-0.88(m, 6H), 0.33(q, J = 1.6 Hz, 4H), 0.027-0.001(m, 4H). MS(m/z): 729(M++1, 100%).
실시예 4
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논
Figure 112014032929453-pct00021
단계(i): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00022
실시예 1의 단계(v)에 개시된 것과 실질적으로 동일한 과정을 이용하고 또 적합한 출발물질을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
단계(ii): 1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논의 제조
DMF 중의 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.761 mmol, 0.400 g)을 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논(0.761 mmol, 0.119 g) 및 K2CO3(2.283 mmol, 0.315 g)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60-70℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 감압하에서 농축시키고 또 실리카겔을 사용하고 석유 에테르 중의 50% EtOAc를 용래제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.9(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.50(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.10(d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.50(s, 3H), 2.30(s, 3H), 0.90(m, 2H), 0.40(m, 4H), 0.10(m, 4H). MS(m/z): 646(M++1, 50%).
실시예 5
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논
Figure 112014032929453-pct00023
실시예 4에 개시된 것과 실질적으로 동일한 과정을 이용하고 또 실시예 1의 단계(v)에서 수득된 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민을 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.90(d, 2H), 7.80(m, 3H), 7.60(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.10(d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.54(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.20(s, 9H), 0.30(m, 4H), 0.01(m, 4H). MS(m/z): 688(M++1, 100%).
실시예 6
(E)-1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸 아미노)프로프-2-엔-1-온
Figure 112014032929453-pct00024
실시예 5에서 수득한 1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논 (0.1 g, 0.14mmol) 및 DMF-DMA(0.02 mL)를 톨루엔(2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 냉각된(20-35℃로) 반응물에 물을 부가하고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매을 증발시켜 조 생성물을 얻으며, 이것을 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 소망하는 생성물을 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS(m/z): 743(M++1, 100%).
실시예 7
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(이소옥사졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00025
실시예 6에서 수득한 (E)-2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-N-((디메틸아미노)메틸렌)피리미딘-5-카르복사미드(0.100 g, 0.130 mmol)이 메탄올에서의 혼합물에, 히드록실아민 히드로클로라이드(0.03 ml, 0.80 mmol)를 부가하였다. 생성한 혼합물을 1-2시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 또 EtOAc에 의해 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수에 의해 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축하여 조 생성물을 수득하며, 이것은 100-200 메시 실리카겔을 사용하고 또 5% EtOAc를 용리제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 2H), 8.30(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74(s, 3H), 7.62(s, 3H), 6.45(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.90(s, 1H), 3.105(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.39(s, 3H), 1.28(s, 9H), 0.94-0.86(m, 2H), 0.37-0.33(m, 4H), 0.07-0.03(m, 4H).
MS(m/z): 713(M++1, 100%).
실시예 8
5-(((5-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00026
실시예 6에서 수득한 (E)-N-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)아크릴아미드(0.100 g, 0.13 mmol) 및 히드라진 수화물(0.04ml, 0.8 mmol)을 에탄올에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAC에 의해 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 100-200 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 30% EtOAc를 용리제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.82(s, 2H), 7.74-7.72(m, 4H), 7.64(s, 2H), 6.58(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.10(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.38(s, 3H), 1.78(s, 9H), 0.96-0.86(m, 2H), 0.37-0.33(m, 4H), 0.016-0.008(m, 4H). MS(m/z): 712(M+1, 100%).
실시예 9
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00027
DMF(2 ml) 중의 수소화 나트륨(0.008g, 0.21 mmol)을 교반하면서, 실시예 8에서 수득한 5-(((5-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.03 g, 0.042 mmol)에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 이 온도에서 CH3I를 부가하고 또 그 혼합물을 20-35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 처리하고 또 그 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 60-120 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 35% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2H), 7.74(m, 4H), 6.50(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.95(s, 4H), 2.40(s, 3H), 1.39(s, 9H), 0.91-0.88(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.015-0.001(m, 4H). MS(m/z): 726(M++1, 60%).
실시예 10
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112014032929453-pct00028
실시예 1의 단계(vi)에서 얻은 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민, (0.69 mmol, 0.500 g)을 CuCN(0.0.69 mmol, 0.06 g)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물에 DMF(5 ml)를 부가하고 또 그 혼합물을 160℃에서 12-16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 파쇄 얼음에 부어 고체 석출을 유발하였다. 석출물을 여과하고 또 석유 에테르 중의 15% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65(d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.50(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.10(d, J = 6.4Hz, 4H), 2.40(s, 3H), 1.70(s, 9H), 0.80(m, 2H), 0.36(m, 4H), 0.00(m, 4H). MS(m/z): 671(M++1, 100%).
실시예 11
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
Figure 112014032929453-pct00029
실시예 10에서 수득한, 에탄올 중의 2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(0.000074 mmol, 0.050 g)을 1% KOH 용액(5 ml) 및 촉매량의 과산화 수소와 처리하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 30분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 처리한 다음 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키며, 또 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 40% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 2H), 7.90(s, 2H), 7.77(s, 2H), 7.65(s, 1H), 5.09(s, 2H), 5.01(s, 2H), 3.00(d, J = 6.4Hz, 4H), 2.28(s, 3H), 1.67(s, 9H), 0.80(m, 2H), 0.27(m, 4H), 0.00(m, 4H). MS(m/z): 689(M++1, 100%).
실시예 12
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure 112014032929453-pct00030
실시예 11에서 수득한, DMF(ml) 중의 2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미드, (0.0000072 mmol, 0.005 g)를 수소화 나트륨(0.000014 mmol, 0.0003 g) 및 요오드화 메틸(0.000014 mmol, 0.002 g)과 처리하였다. 이 반응 혼합물을 20-35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하며, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 감압하에서 농축시키고 또 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 2H), 7.72(s, 3H), 7.61(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.10(s, 6H), 3.00(d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.40(s, 3H), 1.78(s, 9H), 0.40(m, 4H), 0.00(m, 4H). MS(m/z): 717(M++1, 100%).
실시예 13
3-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)옥사졸리딘-2-온
Figure 112014032929453-pct00031
실시예 1의 단계(vi)에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민, 및 옥사졸리딘-2-온(0.15 g, 0.22 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 여기에 CuI(0.004g, 0.22 mmol), 시클로헥실아민(0.005 g, 0.048 mmol) 및 K2CO3 (0.06 g, 0.44 mmol)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤에 의해 15분간 탈기시켰다. 그 후 40-50 psi, 114℃ 온도에서 3일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 감압하에서 농축시키며, 또 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 7.72-7.70(m, 3H), 7.61(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.55(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.04(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09(d, J = 6.4Hz, 4H), 2.40(s, 3H), 1.78(s, 9H), 0.92-0.88(m, 2H), 0.39(q, J = 8.4Hz, 4H), 0.03-0.00(m, 4H).
MS(m/z): 731(M++1, 100%).
실시예 14
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00032
실시예 1의 단계(vi)에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.25 g, 0.345 mmol), Pd2(dba)3(0.053 g, 0.05 mmol), 2-(비페닐) 디-tert-부틸포스핀(0.0012 g, 0.04mmol), NaOtBu(0.05 g, 0.52 mmol) 및 모르폴린(0.045 g, 0.52 mmol)의 혼합물에 톨루엔을 부가하였다. 생성한 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 20-35℃로 냉각시키고, 물로 처리하며, 또 EtOAc에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 감압하에서 농축시키고, 또 석유 에테르 중의 15% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.17(s, 2H), 7.70(s, 3H), 7.61(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.89-3.87(m, 4H), 3.08-3.06(m, 8H), 2.38(s, 2H), 0.89-0.86(m, 2H), 0.34-0.31(m, 4H), 0.08-0.009(m, 4H). MS(m/z): 731(M++1, 100%).
실시예 15
5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민
Figure 112014032929453-pct00033
단계(i): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
Figure 112014032929453-pct00034
실시예 1의 단계(vi)와 실질적으로 유사한 과정을 이용하고 또 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.4(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.71(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.77(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.39(s, 3H), 0.94-0.86(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.08-0.04(m, 4H). MS(m/z): 684(M++2, 100%).
단계(ii): 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민의 제조
상기 단계에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민을 반응물로 사용하여 실시예 14와 실질적으로 유사한 과정에 의하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 2H), 7.68(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.91-3.87(m, 4H), 3.09(m, 4H), 2.38(s, 3H), 0.93-0.88(m, 2H), 0.37-0.35(m, 4H), 0.14-0.01(m, 4H). MS(m/z): 689(M++1, 100%).
실시예 16
1-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-2-온
Figure 112014032929453-pct00035
실시예 1의 단계(vi)에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.2 g, 0.293 mmol), 2-피롤리디논(0.024g, 0.293 mmol), CuI(0.005 mg, 0.029 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(0.007 g, 0.064 mmol)을 밀폐 튜브에서 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 아르곤을 사용하여 15분간 탈기시켰다. 여기에 K2CO3(0.08 g, 0.586 mmol)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 28시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키며, 또 EtOAc-석유 에테르를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 2H), 7.71(s, 3H), 7.61(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.83(s, 2H), 3.84(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09(d, J = 6.4Hz, 4H), 2.61(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.27-2.22(m, 2H), 1.78(s, 9H), 0.91-0.36(m, 2H), 0.34(q, J = 8.4Hz, 4H), 0.03-0.00(m, 4H).
MS(m/z): 729(M++1, 100%).
실시예 17
에틸-2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112014032929453-pct00036
실시예 1의 단계(v)에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.8 g, 1.4mmol)을 DMF(8 ml)에 용해시키고, 그 용액에 에틸-2-클로로-4-메틸 피리미딘-5-카르복실레이트(0.29 g, 1.4mmol), 융합 탄산칼륨(0.58 g, 2.8 mmol)을 부가하고 또 생성한 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 감압하에서 농축시키고 또 60-120 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 5% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율: 30%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.90(bs, 1H), 7.80-7.60(m, 4H), 5.10(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.10(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.40(s, 3H), 0.80(m, 2H), 0.40(m, 4H), 0.10(m, 4H).
MS(m/z): 732(M++1, 100%).
실시예 18
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복시산
Figure 112014032929453-pct00037
실시예 17에서 수득한 에틸 2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트(0.120 g, 0.16mmol)를 EtOH(6 ml)에 용해시키고 또 여기에 10% NaOH(4ml)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 20-35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 시트르산 용액에 의해 산성화시키고, EtOAc에 의해 추출하며, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 60-120 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 소망하는 생성물을 수득하였다(수율: 14%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.90(bs, 1H), 7.80-7.60(m, 4H), 5.1(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.10(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.40(s, 3H), 0.80(m, 2H), 0.40(m, 4H), 0.10(m, 4H).
MS(m/z): 704(M++1, 100%).
실시예 19
에틸 2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112014032929453-pct00038
실시예 1의 단계(v)에서 수득한 5-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)메틸)-1-(tert-부틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.8 g, 1.4mmol)을 DMF(8 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(0.58 g, 1.4 mmol), 융합 탄산칼륨(0.58 g, 2.8 mmol)을 부가하고 또 생성한 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며, 감압하에서 농축시키고 또 60-120 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 5% EtOAc를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율: 30%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.90(bs, 1H), 7.80-7.60(m, 4H), 5.10(s, 2H), 4.90(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.10(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.40(t, 3H), 0.80(m, 2H), 0.40(m, 4H), 0.10(m, 4H). MS(m/z): 732(M++1, 100%).
실시예 20
2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복시산
Figure 112014032929453-pct00039
실시예 19에서 수득한 에틸 2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 예컨대 실시예 18과 실질적으로 유사한 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13(bs, 1H), 8.77(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.68(s, 1H), 5.11(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.05(d, J = 6, 4H), 2.28(s, 3H), 1.67(s, 9H), 0.8(m, 2H), 0.27(dd, J = 12.6, J = 5.18, 4H), 0.04(dd, J =9.46, J = 4.8, 4H).
MS(m/z): 690(M++1, 100%), 325(50%).
실시예 21
형광측정 수법을 이용하여 시험관내 CETP 활성의 결정
시판되는 형광측정 에세이 키트(ROAR 바이오메디컬스 제조, 미국)를 이용하는 시험관내 콜레스테릴 에스테르전달 단백질 억제(CETP) 에세이를 이용하여 본 출원의 화합물의 CETP 억제 활성을 측정하였다. 상기 에세이 키트는 재조합 CETP 효소(rCETP) 존재하에서 수용체 분자로 전달되는 형광 자가-소광 중성 지질을 함유하는 공여체 분자를 이용한다. 형광 중성 지질의 CETP-매개된 수용체 분자로의 전달은 형광 증가를 초래하였다(여기: 492 nm; 방출: 516 nm).
화합물의 20 mM 저장 용액을 100% DMSO 중에 제조하고 또 반응 혼합물 중의 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 희석을 실시하였다. 반응은 키트 제조자가 제시한 것처럼 하기와 같이 실시하였다. 상기 에세이는 96웰 마이크로플레이트에서 실시하였고 또 각 웰에서, 반응 혼합물은 190 ml의 에세이 완충액(150 mM NaCl, 10 mM 트리스 및 2 mM EDTA, pH-7.4), 4ml의 공여체 입자, 4ml의 수용체 입자, rCETP(50 ng) 및 0.1, 1, 10, 100, 1000 및 10000 nM의 다양한 최종 농도를 갖는 2 ml의 시험 화합물을 함유하였다. 2개의 대조 반응을 실시하였고, 그 중 1개는 시험 화합물없이(양성 대조군) 실시하였고 나머지 1개는 rCETP 없이(음성 대조군) 실시하였다. 반응은 37℃에서 90분간 배양하였고, 반응 플레이트를 PCR 기기 MX3005P로 전달하며 또 형광 단위(FLU)를 정량하였다(여기: 492 nm; 방출: 516 nm).
배경 형광을 보정하기 위하여 양성 대조군뿐만 아니라 모든 시험 값으로부터 음성 대조군 값을 차감하였다. 활성의 % 억제는 이하의 방정식을 이용하여 산출하였다.
CETP 활성의 % 억제 = [100-(100 x (시험 중의 FLU/양성 대조군에서 FLU)]
억제농도 중간값(half maximal inhibitory concentration)(IC50)은 BIOGRAPH 소프트웨어(버전 번호 3.3)를 이용하여 결정하였다.
Figure 112014032929453-pct00040
실시예 22
이상지질혈증(dyslipidemia) 햄스터 모델에서 HDL-C의 정성 및 정량 변화의 결정
웅성 골든 시리안 햄스터(Golden Syrian hamsters)(메소리세투스 아우라투스(Mesocricetus auratus))는 지역 공급책으로부터 구입하였다. 고지방식(10% 코코넛유, 0.2% 콜레스테롤)에 대한 1주일간의 적응 기간 후, 동물을 출혈시키고, 약물 요법을 개시하기 전에, 부형제군과 혈장 HDL-C를 기준으로 한 약물 처리군으로 임의로 나누었다. 7일간의 투여 후 동물을 출혈시키고, 혈장 총 콜레스테롤, HDL-C, 트리글리세리드를 시판되는 키트를 이용하여 분광광도적으로 측정하였다. % 증가는 다음 식
[(TT/OT)/(TC/OC)]-1 X 100
에 따라 산출하였고, % 감소는 다음 식:
1-[(TT/OT) /(TC/OC)] X 100 에 따라 산출하였으며,
이때 TT는 처리된 시험일이고, OT는 처리된 0일이며, TC는 대조군 시험일이고 또 OC는 대조군 0일이다. 이들 군 사이의 차이에 대한 통계적 유의성은 일원변량분석(one way analysis of variance)(ANOVA)에 이어, 듀넷시험(Dunnett's test)에 의하였다. P<0.05은 유의한 것으로 간주되었다. 처리군 대 부형제군에 대한 유의한 차이는 스투덴트 t-시험에 의해 결정하였다. P<0.05은 유의한 것으로 간주되었다. 7일간의 투여 후 각 처리군으로부터 모아진 혈장 샘플은 쌍으로 연결된 Superose 6 및 Superdex 200 컬럼을 이용한 FPLC에 의해 주요 지단백질류, VLDL, LDL, 및 HDL로 분별처리되었다. 모든 샘플의 분획은 Amplex Red 콜레스테롤 에세이 키트(Molecular Probes 제조, USA)를 이용하여 전체 콜레스테롤에 대해 에세이하였다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 투여량 의존적 측면에서 현저한 효과를 나타내고 또 생체내 CETP 억제의 특징인 대형 크기 HDL-2 서브클래스의 출현을 부수하는 생체내 HDL-C 증가에 대하여 유의한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 출원은 전술한 특정 실시예에 의해 예시되지만, 그에 의해 제한되는 것은 아니다; 오히려, 본 출원은 이전에 개시된 일반 영역을 포함한다. 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형과 변화를 가할 수 있다.

Claims (15)

  1. 3-(2-(((6-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-1-(tert-부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)옥사졸리딘-2-온의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)을 예방하거나 또는 억제하는데 사용되고 동맥경화증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 환자에서 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는데 사용되고 동맥경화증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 환자에서 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 저하시키는데 사용되고 동맥경화증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 환자에서 동맥경화증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)을 예방하거나 또는 억제하는데 사용되는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 환자에서 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는데 사용되는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 환자에서 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 저하시키는데 사용되는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질을 결합시키는데 사용되는 동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
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