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KR101554803B1 - Mglur5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체 - Google Patents

Mglur5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체 Download PDF

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KR101554803B1
KR101554803B1 KR1020137031119A KR20137031119A KR101554803B1 KR 101554803 B1 KR101554803 B1 KR 101554803B1 KR 1020137031119 A KR1020137031119 A KR 1020137031119A KR 20137031119 A KR20137031119 A KR 20137031119A KR 101554803 B1 KR101554803 B1 KR 101554803B1
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게오르그 자에슈케
시네세 졸리돈
로타르 린데만
헤인즈 스타들러
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112015049367492-pct00106

상기 식에서,
X는 N 또는 C-R이되,
R은 수소 또는 할로겐이고;
G는 N 또는 CH이되,
G 또는 X 중 최대 하나는 질소일 수 있고;
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
m이 0이고 n이 1 또는 2인 경우, R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이되,
n 및 m은 동시에 0이 아니다.
놀랍게도 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절체(PAM)임이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 정신분열증 또는 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

MGLUR5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF THE MGLUR5}
본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013106840524-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R이되,
R은 수소 또는 할로겐이고;
G는 N 또는 CH이되,
G 또는 X 중 최대 하나는 질소일 수 있고;
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
m이 0이고 n이 1 또는 2인 경우, R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이되,
n 및 m은 동시에 0이 아니다.
놀랍게도 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절체(PAM)임이 밝혀졌다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체의 상호 작용에 의해 발생한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 작용에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제 1 주요 군은 리간드-조절된 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 과에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 아형을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체는 3개의 하위군으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측상 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연출, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 질환은 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측상 경화증 및 다발성 경화증; 정신질환병, 예컨대 정신분열증 및 불안; 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12,(12)] 참조).
선택적인 조절체를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 다른 부위에 결합하여 수용체를 조절하는, 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 양성 알로스테릭 조절체는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 등장하였다. 양성 알로스테릭 조절체는 예를 들어 국제특허출원공개 제 2008/151184 호, 국제특허출원공개 제 2006/048771 호, 국제특허출원공개 제 2006/129199 호 및 국제특허출원공개 제 2005/044797 호 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991]; 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 기재되어 있다.
양성 알로스테릭 조절체는 스스로에 의해 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 두드러지게 가능하게 하고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 양성 알로스테릭 조절은 적절한 생리적인 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 양성 알로스테릭 조절체는 부족하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절체는 전형적으로 만족스러운 수용해도가 부족하고 불량한 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 이러한 결핍을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 양성 알로스테릭 조절체를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 여전히 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것으로 구별된다. 상기 화합물은 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절체와 관련한 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다
양성 알로스테릭 조절체인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학 활성 물질로서 이의 화합물, 이의 제조 방법뿐만 아니라 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절체와 관련한 질환, 예컨대 정신분열증, 결절성 경화증 및 인지의 치료 또는 예방에서의 용도 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 R'이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 -O-R'을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산 및 유기산을 갖는 염, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112013106840524-pct00002
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
화합물의 이러한 군의 예는 다음과 같다:
(RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(피리딘-3-일에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((3-클로로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-3-하이드록시-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(RS)-3-메톡시-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(RS)-1,3,5,5-테트라메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(3RS,3aSR,6aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3R,3aS,6aS) 또는 (3S,3aR,6aR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3R,3aS,6aS) 또는 (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3S,3aR,6aR) 또는 (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
(3RS,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3SR,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3R,6S,7S)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3S,6R,7R)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3R,6S,7S)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3S,6R,7R)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3R,6S,7S)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(3S,6R,7R)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
(RS)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온;
(S) 또는 (R)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온; 또는
(R) 또는 (S)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112013106840524-pct00003
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R이되,
R은 할로겐이고;
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
화합물의 이러한 군의 예는 다음과 같다:
(RS)-벤질 1,5,5-트라이메틸-2-옥소-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트;
(RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온; 또는
(3RS,3aSR,6aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure 112013106840524-pct00004
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
화합물의 이러한 군의 예는 다음과 같다:
(RS)-3-(6-((3-플루오로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
(RS)-3-(6-((4-플루오로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온; 또는
(RS)-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure 112013106840524-pct00005
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
화합물의 이러한 군의 예는 다음과 같다:
(RS)-1,6,6-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온;
(RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온;
(RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-아제판-2-온;
(RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-아제판-2-온;
(S 또는 R)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온; 또는
(R 또는 S)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure 112013106840524-pct00006
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
화합물의 이러한 군의 예는 다음과 같다:
(RS)-1,6,6-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피페리딘-2-온;
(RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온; 또는
(RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-1]
Figure 112013106840524-pct00007
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R이되,
R은 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
G 및 A는 독립적으로 N 또는 CH이되,
G, A 또는 X 중 최대 하나는 질소일 수 있고;
Q는 O, N-R9 또는 -CR6R6'-이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C(O)O-벤질, C(O)O-저급 알킬 또는 CONR7R8이고;
R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 CH2-저급 알콕시이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R7은 R8과 함께 C3 -6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 제시된다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 방법과 유사한 방법으로, 설명 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기재된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어,
(a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112013106840524-pct00008
[화학식 2]
Figure 112013106840524-pct00009
[화학식 3]
Figure 112013106840524-pct00010
[화학식 4]
Figure 112013106840524-pct00011
[화학식 5]
Figure 112013106840524-pct00012
상기 식에서,
X1은 할로겐이고;
나머지 기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 내지 4 및 실시예 1 내지 46에 더욱 상세하게 추가로 기재된다.
[반응식 1]
Figure 112013106840524-pct00013
화학식 I의 아세틸렌 화합물은, 예를 들어 파라-다이할로 이치환된 헤테로사이클릭 유도체(1)를 강 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, 나트륨 헥사메틸다이실릴아미드(NaHMDS), 리튬 다이이소프로필아미드(LDA)의 존재하에, 또는 톨루엔, DMF, DMSO 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서, 또는 용매로서 상응하는 알코올 중 나트륨 알콕사이드 중에서 적절하게 치환된 사이클릭 아미드(2)와 반응시켜 상응하는 3-헤테로아릴 락탐 유도체(3)를 형성하여 수득할 수 있다. 락탐(3)을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(4)과 소노가시라(Sonogashira) 커플링하여 화학식 I의 목적 에틴일 화합물을 수득한다(반응식 1).
[반응식 2]
Figure 112013106840524-pct00014
화학식 I의 아세틸렌 화합물은, 예를 들어 R2가 COO-벤질 또는 COO-저급 알킬인 경우, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 칼륨 하이드록사이드의 수성 나트륨을 사용하여 에스터 기를 가수분해한 후 형성된 산을 탈카복실화하여 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하여 얻을 수 있다(반응식 2).
[반응식 3]
Figure 112013106840524-pct00015
또한, 후자 과정은 R2가 에스터인 화학식 3의 화합물을 개질하여 R2가 수소인 화학식 3의 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 락탐(3)을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(4)과 소노가시라 커플링하여 R2가 수소인 화학식 I의 목적 에틴일 화합물을 수득한다(반응식 3).
[반응식 4]
Figure 112013106840524-pct00016
또한, 화학식 I은 특정 경우에, 예를 들어 먼저 소노가시라 커플링을 수행하여 적절하게 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-에틴일 유도체(5)를 형성한 후 상기 반응식 1 내지 3에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 화학식 2의 락탐과 반응시켜 개질할 수 있다(반응식 4).
생물학적 분석 및 데이타 :
세포내 Ca 2+ 가동화 분석
인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절체(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).
실험 전 약 24 시간에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중에서 1 시간 동안 37 ℃에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충액으로 5 회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)에 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11 반 대수의 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 하루하루 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.
반응을 기저를 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이타를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고;
A는 최소 y이고;
B는 최대 y이고;
C는 EC50이고;
x는 경쟁 화합물의 농도의 로그10이고;
D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 ½ 이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 전-항온처리 동안 수득된(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 양성 신호는 작용적 활성을 나타내었고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하였다. L-글루타메이트의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타내었다.
하기 표 1에서는 제조된 화합물 1 내지 46과 상응하는 결과(EC50 단위: nM)를 나타내고 있다.
[표 1]
실시예의 목록
Figure 112013106840524-pct00017
Figure 112013106840524-pct00018
Figure 112013106840524-pct00019
Figure 112013106840524-pct00020
Figure 112013106840524-pct00021
Figure 112013106840524-pct00022
Figure 112013106840524-pct00023
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제; 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 복용량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기한 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
복용량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 복용량은 기재된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 복용량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 하루 복용량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112013106840524-pct00024

실시예 1
( RS )-1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00025
단계 1: ( RS )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00026
무수 톨루엔(6 ml) 중 2-플루오로-5-요오도피리딘(260 mg, 1.17 mmol) 및 1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온(148 mg, 1.17 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고 -4 ℃로 냉각하였다. 톨루엔(2.33 ml, 2.33 mmol) 중 나트륨 헥사메틸다이실릴아미드(NaHMDS)의 1 M 용액을 0 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 적색 용액을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 ml)을 첨가하여 급랭하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하고, 잔사(400 mg)를 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 실리카 겔(5 g) 위에 흡착하고 이를 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(20 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 0% 내지 75% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 황색 점성 오일로서 표제 화합물(145 mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e = 331.0 (M+H-).
단계 2: ( RS )-1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
THF(4 ml) 중 (RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온(140 mg, 0.42 mmol), 에틴일벤젠(65.0 mg, 69.9 μl, 0.64 mmol), 트라이에틸아민(129 mg, 177 μl, 1.27 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(17.9 mg, 25.4 μmol) 및 트라이페닐포스핀(3.34 mg, 12.7 μmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 구리(I) 요오다이드(2.42 mg, 12.7 μmol)를 첨가하고 반응 생성물을 3 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 취하고 실리카 겔(3 g) 위에 흡착하고 이를 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(20 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 0% 내지 65% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 황색 무정형 고체로서 표제 화합물(103 mg, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 305.2 (M+H+).
실시예 2
( RS )-1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-(피리딘-3- 일에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00027
(RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온(실시예 1, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 306.2 (M+H+).
실시예 3
( RS )-3-(5-((3- 클로로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00028
(RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온(실시예 1, 단계 1) 및 3-에틴일-3-클로로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 339.1, 341.1 (M+H+).
실시예 4
( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00029
(RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온(실시예 1, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 323.3 (M+H+).
실시예 5
( RS )-벤질 1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소-3-(5-( 페닐에틴일 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복실레이트
Figure 112013106840524-pct00030
단계 1: ( RS )-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00031
아르곤 대기하에 불꽃-건조된 50 ml 삼목 플라스크에서 무수 THF(10 ml) 중 5,5-다이메틸피롤리딘-2-온(1.27 g, 10.0 mmol)을 용해하였다. -75 ℃로 냉각한 후, THF(10.5 ml, 10.5 mmol) 중 리튬 다이이소프로필아미드의 2 M 용액을 -73 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 -75 ℃에서 교반하였다. 이어서, THF(5 ml) 중 다이벤질 카보네이트(2.72 g, 11.0 mmol)의 용액을 -75 ℃에서 적가하고, 실온까지 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 ml)을 첨가하여 급랭하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하고, 잔사를 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(50 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 10% 내지 70% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 연황색 오일로서 표제 화합물(1.07 g, 41%)을 수득하였다. MS: m/e = 262.2 (M+H+).
단계 2: ( RS )-벤질 1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소-3-(5-( 페닐에틴일 )피리미딘-2-일)- 피롤리딘 -3- 카복실레이트
무수 DMF(4 ml) 중 (RS)-벤질 1,5,5-트라이메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(206 mg, 787 μmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 나트륨 하이드라이드(31.5 mg, 0.79 mmol)의 60% 현탁액을 첨가하고 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하여 백색 현탁액을 형성하였다. 이어서, 2-클로로-5-(페닐에틴일)피리미딘(CAS 1051388-40-9)(130 mg, 606 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 80 ℃에서 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(1 ml)을 첨가하여 급랭하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하고, 잔사(440 mg, 황색 오일)를 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 실리카 겔(3 g) 위에 흡착하고 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(20 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 10% 내지 60% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 연황색 왁스형 고체로서 표제 화합물(212 mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 440.3 (M+H+).
실시예 6
( RS )-1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00032
에탄올(3 ml) 중 (RS)-벤질 1,5,5-트라이메틸-2-옥소-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트(실시예 5, 단계 2)(205 mg, 0.47 μmol)의 용액에 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(933 μl, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 중성화하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사(165 mg, 황색 오일)를 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(20 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 15% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 연황색 결정질 고체로서 표제 화합물(94 mg, 66%)을 수득하였다. MS: m/e = 306.2 (M+H+).
실시예 7
( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00033
단계 1: ( RS )-3-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00034
(RS)-벤질 1,5,5-트라이메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(실시예 5, 단계 1) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 420.1, 418.2 (M+H+).
단계 2: ( RS )-3-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00035
(RS)-3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 284.0, 286.0 (M+H+).
단계 3: ( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
(RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2 (M+H+).
실시예 8
( RS )-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00036
단계 1: 2- 클로로 -5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘
Figure 112013106840524-pct00037
THF(7 ml) 중 2-클로로-5-요오도피리미딘(600 mg, 2.5 mmol), 1-에틴일-4-플루오로벤젠(330 mg, 2.75 mmol), 트라이에틸아민(556 mg, 761 μl, 5.49 mmol) 및 비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(175 mg, 250 μmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 구리(I) 요오다이드(23.8 mg, 125 μmol)를 첨가하고 반응 생성물을 2 시간 동안 실온에서 가열하였다. 탁한 용액을 여과하고 고체를 THF로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 실리카 겔(3 g) 위에 흡착하고 이를 사전 포장된 플래시 크로마토그래피 컬럼(50 g) 위에 로딩하였다. 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 연황색 결정질 고체로서 표제 화합물(505 mg, 87%)을 수득하였다. MS: m/e = 233.1, 235.1 (M+H+).
단계 2: 3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2-일]-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00038
(RS)-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터(실시예 5, 단계 1) 및 2-클로로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 458.3 (M+H+).
단계 3: ( RS )-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 왁스형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2 (M+H+).
실시예 9
( RS )-3-(6-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00039
단계 1: 3- 클로로 -6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )- 피리다진
Figure 112013106840524-pct00040
3-클로로-6-요오도피리다진 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 실시예 8, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 233.1, 235.0 (M+H+).
단계 2: ( RS )-3-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )- 피리다진 -3-일]-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00041
(RS)-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터(실시예 5, 단계 1) 및 3-클로로-6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 458.3 (M+H+).
단계 3: ( RS )-3-(6-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
(RS)-3-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2 (M+H+).
실시예 10
( RS )-3-(6-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00042
단계 1: 3- 클로로 -6-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )- 피리다진
Figure 112013106840524-pct00043
3-클로로-6-요오도피리다진 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 실시예 8, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 233.1, 235.1 (M+H+).
단계 2: ( RS )-3-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )- 피리다진 -3-일]-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00044
(RS)-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터(실시예 5, 단계 1) 및 3-클로로-6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리다진으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 458.3 (M+H+).
단계 3: ( RS )-3-(6-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
(RS)-3-[6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2 (M+H+).
실시예 11
( RS )-3-(6-( 페닐에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00045
단계 1: 3- 클로로 -6-( 페닐에틴일 )- 피리다진
Figure 112013106840524-pct00046
3-클로로-6-요오도피리다진 및 1-에틴일-벤젠으로부터 실시예 8, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 215.2, 217.2 (M+H+).
단계 2: ( RS )-3-[6-( 페닐에틴일 )- 피리다진 -3-일]-1,5,5- 트라이메틸 -2-옥소-피롤리딘-3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00047
(RS)-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터(실시예 5, 단계 1) 및 3-클로로-6-(페닐에틴일)-피리다진으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 440.2 (M+H+).
단계 3: ( RS )-3-(6-( 페닐에틴일 ) 피리다진 -3-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
(RS)-3-[6-(페닐에틴일)-피리다진-3-일]-1,5,5-트라이메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 왁스형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 306.3 (M+H+).
실시예 12
( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)피페리딘-2-온
Figure 112013106840524-pct00048
단계 1: 6,6- 다이메틸 -피페리딘-2-온 및 3,3- 다이메틸 -피페리딘-2-온의 3:1 혼합물
Figure 112013106840524-pct00049
2,2-다이메틸사이클로펜탄온(9.97 g, 88.9 mmol)에 98% 포름산(70 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 투명한 용액에 하이드록실아민-O-설폰산(15.1 g, 133 mmol)을 빙욕을 사용하여 15 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 나누어 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 백색 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 이어서, 혼합물을 4 시간 동안 환류하고(100 ℃) 밤새 냉각시켰다. 생성된 황색 용액을 진공에서 농축하였다. 연주황색 수지성 잔사를 물(30 ml), 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(40 ml) 및 클로로포름(100 ml) 중에서 취하고 용해가 완료될 때까지 격렬하게 교반하였다. 수상의 pH를 25% NaOH 용액을 첨가하여 8로 조정하였다. 유기상을 분리하였다. 수상을 클로로포름(30 ml)으로 5 회 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 진공에서 농축하여 연주황색 반고체(9.9 g)를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트/메탄올 9:1). 2개의 이성질체를 함유하는 분획을 수집하여 백색 고체(4.72 g, 41.8%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 1,6,6- 트라이메틸 -피페리딘-2-온
Figure 112013106840524-pct00050
THF(60 ml) 중 3,3-다이메틸피페리딘-2-온 및 6,6-다이메틸피페리딘-2-온(4.72 g, 37.1 mmol)의 3:1 혼합물의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 현탁액(1.93 g, 48.2 mmol)을 첨가하였다. 회색 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(3.02 ml, 48.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트/물로 후처리하였다. 주황색 오일을 사전 포장된 실리카 컬럼(70 g) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 연황색 고체로서 표제 화합물(2.46 g, 47%) 및 황색 오일로서 이성질체 1,3,3-트라이메틸-피페리딘-2-온(0.91 g, 17%)을 수득하였다.
단계 2: ( RS )-5- 요오도 -1',6',6'- 트라이메틸 -3',4',5',6'- 테트라하이드로 -1'H-[2,3']바이피리딘일-2'-온
Figure 112013106840524-pct00051
1,6,6-트라이메틸-피페리딘-2-온 및 2-플루오로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 345.1 (M+H+).
단계 3: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)피페리딘-2-온
(RS)-5-요오도-1',6',6'-트라이메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,3']바이피리딘일-2'-온 및 3-에틴일-피리딘으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 319.2 (M+H+).
실시예 13
( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00052
(RS)-5-요오도-1',6',6'-트라이메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,3']바이피리딘일-2'-온 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 337.2 (M+H+).
실시예 14
( RS )-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00053
(RS)-5-요오도-1',6',6'-트라이메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,3']바이피리딘일-2'-온 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 왁스형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 337.2 (M+H+).
실시예 15
( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리미딘-2-일)피페리딘-2-온
Figure 112013106840524-pct00054
단계 1: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -2-옥소-피페리딘-3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00055
1,6,6-트라이메틸-피페리딘-2-온 및 다이벤질 카보네이트로부터 실시예 5, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -2-옥소-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)-피페리딘-3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00056
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터 및 2-클로로-5-(페닐에틴일)피리미딘(CAS 1051388-40-9)으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리미딘-2-일)피페리딘-2-온
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 320.2 (M+H+).
실시예 16
( RS )-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00057
단계 1: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -2-옥소-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )-피리미딘-2-일)-피페리딘-3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00058
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터 및 2-클로로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘(실시예 8, 단계 1)으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: ( RS )-3-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)-피리미딘-2-일)-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 338.2 (M+H+).
실시예 17
( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00059
단계 1: 2- 클로로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘
Figure 112013106840524-pct00060
2-클로로-5-요오도피리미딘 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 실시예 8, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 233.0, 234.9 (M+H+).
단계 2: ( RS )-1,6,6- 트라이메틸 -2-옥소-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )-피리미딘-2-일)-피페리딘-3- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112013106840524-pct00061
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터 및 2-클로로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘(실시예 8, 단계 1)으로부터 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: ( RS )-3-(5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리미딘-2-일)-1,6,6- 트라이메틸피페리딘 -2-온
(RS)-1,6,6-트라이메틸-2-옥소-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)-피리미딘-2-일)-피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 338.2 (M+H+).
실시예 18
( RS )-3- 하이드록시 -1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00062
실시예 1의 합성 중 부산물로서 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 321.2 (M+H+).
실시예 19
( RS )-3- 메톡시 -1,5,5- 트라이메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00063
(RS)-3-하이드록시-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(실시예 18) 및 요오도메탄으로부터 실시예 12, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 335.2 (M+H+).
실시예 20
( RS )-1,3,5,5- 테트라메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00064
단계 1: ( RS )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1,3,5,5- 테트라메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00065
(RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 1, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 12, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 345.0 (M+H+).
단계 2: ( RS )-1,3,5,5- 테트라메틸 -3-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00066
(RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1,3,5,5-테트라메틸-피롤리딘-2-온(실시예 20, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 319.1 (M+H+).
실시예 21
( RS )-3-(3- 플루오로 -5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00067
단계 1: ( RS )-3-(3- 플루오로 -5- 요오도 -피리딘-2-일)-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00068
2,3-다이플루오로-5-요오도피리딘 및 1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 349.0 (M+H+).
단계 2: ( RS )-3-(3- 플루오로 -5-((3- 플루오로페닐 ) 에틴일 )피리딘-2-일)-1,5,5-트 라이메틸피 롤리딘-2-온
Figure 112013106840524-pct00069
(RS)-3-(3-플루오로-5-요오도-피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 21, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 319.1 (M+H+).
실시예 22
( RS )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00070
단계 1: ( RS )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1- 메틸 - 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00071
2-플루오로-5-요오도피리딘 및 1-메틸-아제판-2-온으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 331.0 (M+H+).
단계 2: ( RS )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00072
(RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-아제판-2-온(실시예 22, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 305.1 (M+H+).
실시예 23
( RS )-3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00073
(RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-아제판-2-온(실시예 22, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 323.1 (M+H+).
실시예 24
( RS )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00074
(RS)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-아제판-2-온(실시예 22, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 323.1 (M+H+).
실시예 25
(S 또는 R)-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00075
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR)을 사용하여 (RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온(실시예 22)을 분리하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 305.1 (M+H+).
실시예 26
(R 또는 S)-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아제판 -2-온
Figure 112013106840524-pct00076
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 (RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온(실시예 22)을 분리하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 305.1 (M+H+).
실시예 27
(3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00077
단계 1: (3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1- 메틸 - 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00078
2-플루오로-5-요오도피리딘 및 시스-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(CAS 169688-72-6)으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 342.9 (M+H+).
단계 2: (3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00079
(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 27, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 317.1 (M+H+).
실시예 28
(3R,3 aS ,6 aS ) 또는 (3S,3 aR ,6 aR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00080
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올(60:40)을 갖는 키랄팩(Chiralpak) AD)을 사용하여 (3RS,3aSR,6aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 27)을 분리하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 317.1 (M+H+).
실시예 29
(3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00081
(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 27, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 335.1 (M+H+).
실시예 30
(3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00082
(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 27, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 335.1 (M+H+).
실시예 31
(3R,3 aS ,6 aS ) 또는 (3S,3 aR ,6 aR )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00083
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 30)을 분리하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 335.1 (M+H+).
실시예 32
(3S,3 aR ,6 aR ) 또는 (3R,3 aS ,6 aS )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00084
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(실시예 30)을 분리하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 335.1 (M+H+).
실시예 33
(3 RS ,3 aSR ,6 aSR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[b]피롤 -2-온
Figure 112013106840524-pct00085
5,5-다이메틸피롤리딘-2-온 대신에 시스-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(CAS 169688-72-6)으로부터 출발하여 실시예 5 및 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 318.1 (M+H+).
실시예 34 및 35
(3 RS ,6 SR ,7 SR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3 SR ,6 SR ,7 SR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온
Figure 112013106840524-pct00086
단계 1: (3 RS ,5 SR ,6 SR )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3 SR ,5 SR ,6 SR )-3-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온의 7:1 혼합물
Figure 112013106840524-pct00087
2-플루오로-5-요오도피리딘 및 라세미 시스-옥타하이드로-1-메틸-2H-인돌-2-온(CAS 116725-60-1)으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물 혼합물을 수득하였다. MS: m/e = 357.1 (M+H+).
단계 2: (3 RS ,6 SR ,7 SR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3 SR ,6 SR ,7 SR )-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온
(3RS,6SR,7SR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온 및 (3SR,6SR,7SR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온의 7:1 혼합물(실시예 34, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물인 (3RS,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온(147 mg, 주이성질체, 외부 부가 생성물)[MS: m/e = 331.2 (M+H+)]을 수득하고, 갈색 검으로서 부이성질체인 (3SR,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온(22 mg)[MS: m/e = 331.2 (M+H+)]을 수득하였다.
실시예 36 및 37
(3R,6S,7S)-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3S,6R,7R)-1- 메틸 -3-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 옥타하이드로 -인돌-2-온
Figure 112013106840524-pct00088
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(80:20)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 라세미 (3RS,3aSR,7aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온(실시예 34)을 분리하여 (3R,6S,7S)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온(56 mg, 무색 검)[MS: m/e = 331.2 (M+H+)] 및 (3S,6R,7R)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온(62 mg, 연황색 검)[MS: m/e = 331.2 (M+H+)]을 제조하였다.
실시예 38 및 39
(3 RS ,6 SR ,7 SR )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3 SR ,6 SR ,7 SR )-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온
Figure 112013106840524-pct00089
(3RS,3aSR,7aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온 및 (3SR,3aSR,7aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온의 7:1 혼합물(실시예 34, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 34 및 실시예 35, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물인 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(187 mg, 주이성질체, 외부 부가 생성물)[MS: m/e = 349.3 (M+H-)]을 수득하고, 연갈색 검으로서 부이성질체인 (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(25 mg)[MS: m/e = 349.3 (M+H-)]을 수득하였다.
실시예 40 및 41
(3R,6S,7S)-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온 및 (3S,6R,7R)-3-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 옥타하이드로 -인돌-2-온
Figure 112013106840524-pct00090
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 라세미 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(실시예 38)을 분리하여 (3R,6S,7S)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(66 mg, 무색 검)[MS: m/e = 349.3 (M+H+)] 및 (3S,6R,7R)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(63 mg, 무색 검)[MS: m/e = 349.3 (M+H+)]을 수득하였다.
실시예 42 및 43
(3R,6S,7S)-3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 - 옥타하이드 로-인돌-2-온 및 (3S,6R,7R)-3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 -옥타하이드로-인돌-2-온
Figure 112013106840524-pct00091
단계 1: (3 RS ,6 SR ,7 SR )-3-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-1- 메틸 -옥타하이드로-인돌-2-온
(3RS,3aSR,7aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온 및 (3SR,3aSR,7aSR)-3-(5-요오도-피리딘-2-일)-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온의 7:1 혼합물(실시예 34, 단계 1) 및 4-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 34, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 오일로서 표제 화합물인 라세미 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(189 mg, 주이성질체, 외부 부가 생성물)[MS: m/e = 349.3 (M+H+)]을 수득하였다. 부이성질체는 단리되지 않았다.
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:에탄올(60:40)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 라세미 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(실시예 42)을 분리하여 (3R,6S,7S)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(78 mg, 연황색 검)[MS: m/e = 349.3 (M+H+)] 및 (3S,6R,7R)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온(75 mg, 연황색 검)[MS: m/e = 349.3 (M+H+)]을 제조하였다.
실시예 44
( RS )-3-[5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-일]-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00092
(RS)-3-(5-요오도피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온(실시예 1, 단계 1) 및 2-클로로-4-에틴일-피리딘(CAS 945717-09-9)으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 340.3/342.4 (M+H+).
실시예 45
(S) 또는 (R)-3-[5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-일]-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00093
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올(60:40)을 갖는 키랄팩 AD)을 사용하여 (RS)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 44)을 분리하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 340.4/342.4 (M+H+).
실시예 46
(R) 또는 (S)-3-[5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-일]-1,5,5- 트라이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112013106840524-pct00094
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올(60:40)을 갖는 키랄팩 AD)을 사용하여 (RS)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 44)을 분리하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 340.4/342.4 (M+H+).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 I
    Figure 112015049367492-pct00095

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R이되,
    R은 수소 또는 할로겐이고;
    G는 N 또는 CH이되,
    G 또는 X 중 최대 하나는 질소일 수 있고;
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이거나,
    m이 0이고 n이 1 또는 2인 경우, R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이되,
    n 및 m은 동시에 0이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 IA
    Figure 112015049367492-pct00096

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이거나,
    R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(피리딘-3-일에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((3-클로로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-하이드록시-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-메톡시-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (RS)-1,3,5,5-테트라메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (3RS,3aSR,6aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3R,3aS,6aS) 또는 (3S,3aR,6aR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3R,3aS,6aS) 또는 (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3S,3aR,6aR) 또는 (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온;
    (3RS,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3SR,6SR,7SR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3R,6S,7S)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3S,6R,7R)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3R,6S,7S)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3S,6R,7R)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3R,6S,7S)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (3S,6R,7R)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-옥타하이드로-인돌-2-온;
    (RS)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온;
    (S) 또는 (R)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온; 또는
    (R) 또는 (S)-3-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피롤리딘-2-온
    인 화학식 IA의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 IB
    Figure 112015049367492-pct00097

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R이되,
    R은 할로겐이고;
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이거나,
    R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (RS)-벤질 1,5,5-트라이메틸-2-옥소-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트;
    (RS)-1,5,5-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온; 또는
    (3RS,3aSR,6aSR)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온
    인 화학식 IB의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 IC
    Figure 112015049367492-pct00098

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이거나,
    R6 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (RS)-3-(6-((3-플루오로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온;
    (RS)-3-(6-((4-플루오로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온; 또는
    (RS)-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)-1,5,5-트라이메틸피롤리딘-2-온
    인 화학식 IC의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 ID
    Figure 112015049367492-pct00099

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (RS)-1,6,6-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온;
    (RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온;
    (RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-아제판-2-온;
    (RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1-메틸-아제판-2-온;
    (S 또는 R)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온; 또는
    (R 또는 S)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제판-2-온
    인 화학식 ID의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    화학식 IE
    Figure 112015049367492-pct00100

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C(O)O-벤질이고;
    R3, R3', R4, R4', R6 및 R6'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (RS)-1,6,6-트라이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피리미딘-2-일)피페리딘-2-온;
    (RS)-3-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온; 또는
    (RS)-3-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리미딘-2-일)-1,6,6-트라이메틸피페리딘-2-온
    인 화학식 IE의 화합물.
  12. (a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112015049367492-pct00101

    화학식 3
    Figure 112015049367492-pct00103

    화학식 4
    Figure 112015049367492-pct00104

    상기 식에서,
    X1은 할로겐이고;
    나머지 기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 따른 제조 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는, 정신분열증 또는 인지 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증 또는 인지 장애를 치료하기 위한 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. (b) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112015049367492-pct00107

    화학식 2
    Figure 112015049367492-pct00108

    화학식 5
    Figure 112015049367492-pct00109

    상기 식에서,
    X1은 할로겐이고;
    나머지 기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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