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MX2013011105A - Derivados de etinilo como moduladores alostericos positivos del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mglur5). - Google Patents

Derivados de etinilo como moduladores alostericos positivos del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mglur5).

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MX2013011105A
MX2013011105A MX2013011105A MX2013011105A MX2013011105A MX 2013011105 A MX2013011105 A MX 2013011105A MX 2013011105 A MX2013011105 A MX 2013011105A MX 2013011105 A MX2013011105 A MX 2013011105A MX 2013011105 A MX2013011105 A MX 2013011105A
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MX
Mexico
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pyridin
phenylethynyl
methyl
trimethyl
compound
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MX2013011105A
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English (en)
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MX337443B (es
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Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Lothar Lindemann
Heinz Stadler
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I, en donde X es N o C-R, en donde R es hidrógeno o halógeno; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(Q)Q-bencilo; R3, R3', R4, R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es 0 y n es 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente 0; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5). Pueden utilizarse para el tratamiento de la esquizofrenia o trastornos cognitivos.

Description

DERIVADOS DE ETINILO COMO MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO DEL SUBTIPO 5 (MGLUR5) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I en donde : X es N o C-R, en donde R es hidrógeno o halógeno ,- G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno ,- R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) O-bencilo ; R3, R3 ' , R4, R4' , Rs, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átorrio de carbono al que están ef. 243434 unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6 si m es 0 y n es 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente 0; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM, por sus siglas en inglés) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5, por sus siglas en inglés) .
En el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) , la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un . neurorreceptor .
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (CNS) . Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotrópicos , está formado por canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.
Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes : el mGluRl y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4 , el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico .
Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia . Otras indicaciones que pueden tratarse son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y dependencia a las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de enlace ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos positivos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrecen esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos positivos se han descrito por ejemplo en WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313, No. 1, 199-206, 2005.
Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas, aumentan la potencia y la eficacia máxima. El enlace de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de enlace N-terminal extracelular . La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez 'de moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre. Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5.
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5.
Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos positivos son la esquizofrenia y el conocimiento.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmacéuticamente activas, a los procesos para su producción así como a su uso en el tratamiento o prevención de trastornos, en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5 , tales como esquizofrenia, esclerosis tuberosa y conocimiento, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I .
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifático, que incluye una cadena carbonada lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término "alcoxi" indica un grupo -0-R' , en donde R' es alquilo inferior como se definió anteriormente.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IA en donde : R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) O-bencilo ; R4, R4' , R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos .
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS) -1, 5, 5-trimetil-3- (5- ( feniletinil ) iridin-2 -il) -pirrolidin-2 -ona (RS) -1,5, 5-trimetil-3- (5- (piridin-3-iletinil) piridin-2 -il) -pirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3 -clorofenil ) etinil) piridin-2 -il) -1,5 , 5-trimetil-pirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil)etinil)piridin-2-il) -1,5,5-trimetil-pirrolidin-2 -ona (RS) -3-hidroxi-l, 5, 5-trimetil -3 - (5- ( feniletinil ) piridin-2 -il) irrolidin-2-ona (RS) -3 -metoxi-1 , 5 , 5 -trimetil-3- ( 5 - (feniletinil ) piridin-2 - il) -pirrolidin-2 -ona (RS) -1,3,5, 5-tetrametil-3- (5- (feniletinil) piridin-2- il) -pirrolidin-2 -ona (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -hexa-hidro-ciclopenta [b] irrol-2 -ona (3R,3aS,6aS) o (3S, 3aR, 6aR) -l-metil-3 - (5-feniletinil-piridin-2 - il ) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona ( 3RS , 3aSR, 6aSR) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-meti1-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona (3RS , 3aSR, 6aSR) -3- [5- (3 -fluoro-feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona (3R,3aS,6aS) o (3S, 3aR, 6aR) -3- [5- (3-fluoro- feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3S,3aR,6aR) o (3R, 3aS, 6aS) -3- [5- (3-fluoro- feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3RS , 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2- il) -octa-hidro- indol -2 -ona (3SR, 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona (3R, 6S, 7S) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona y (3S, 6R, 7R) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2 -il ) -octahidro-indol-2-ona (3RS, 6SR, 7SR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro- indol -2 -ona (3SR, 6SR, 7SR) -3- [5- (3 -fluoro- feniletinil) -piridin-2 - il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3R, 6S, 7S) -3- [5- (3 -fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3S, 6R, 7R) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3R, 6S, 7S) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3S, 6R, 7R) -3- [5- (4 - fluoro- feniletinil ) -piridin-2 -il] -1-metil- octahidro-indol-2-ona (RS) -3- [5- (2 -cloro-piridin-4- iletinil) -piridin-2-il] -1,5,5-trimetil-pirrolidin-2 -ona (S) o (R) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2 - il] -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona y (R) o (S) -3- [5- (2 -cloro-piridin-4 - iletinil) -piridin-2 - il] -1,5,5-trimetil-pirrolidin-2 -ona .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IB en donde : X es N o C-R, en donde R es halógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) 0-bencilo ; R4 , R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C_6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS) -1,5, 5-trimetil-2-oxo-3- (5- (feniletinil) irimidin-2-il) -pirrolidin-3-carboxilato de bencilo (RS) -1,5, 5-trimetil-3- (5- (feniletinil) pirimidin-2-il) -pirrolidin-2-ona (RS) -3- (5- ( (3 -fluorofenil) etinil) pirimidin-2-il) -1, 5, 5-tri-metilpirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2-il) -1,5 , 5-tri-metilpirrolidin-2 -ona y (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol -2 -ona .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IC en donde : R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalment sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) O-bencilo; R4, R4' , R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS) -3- (6- ( (3 -fluorofenil) etinil ) piridazin-3 -il ) -1, 5, 5-tri-metilpirrolidin-2 -ona (RS) -3- (6- ( (4 -fluorofenil) etinil)piridazin-3-il) -1,5 , 5-tri-metilpirrolidin-2 -ona o (RS) -3- (6- (feniletinil)piridazin-3-il) -1,5, 5-trimetil-pirrolidin-2 -ona .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula ID en donde: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) O-bencilo; R3, R3', R4, R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS) -1,6, 6-trimetil-3- (5- (feniletinil) piridin-2- il) piperidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil ) iridin-2 -il ) -1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil ) iridin-2 -il ) -1,6,6-trimetil -piperidin-2 -ona (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona (RS) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-azepan-2 -ona (RS) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-azepan-2 -ona (S o R) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2-ona y (R o S) - l-metil-3 -( 5- feniletinil -piridin-2 -il ) -azepan-2 -ona .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IE en donde : R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) O-bencilo; R3, R3', R4, R4', Rs, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS) -1,6, 6-trimetil-3 - (5- ( feniletinil ) irimidin-2 - il ) -piperidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2 - il) -1,6 , 6-tri-metilpiperidin-2 -ona o (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil ) pirimidin-2 - il ) -1,6,6-tri-metilpiperidin-2 -ona .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula en donde : X es N o C-R, donde R es hidrógeno, metilo o halógeno; G y A son independientemente N o CH; con la condición de que como máximo uno de G, A o X pueda ser nitrógeno; Q es O, N-R9 o -CR6R6'-; R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, C (O) O-bencilo, C (O) O-alquilo inferior o CONR7R8; R3, R3' , R4, R4' , R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, hidroxi o CH2-alcoxi inferior; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o junto con R4 pueden formar un cicloalquilo C3-C6; R7, R8 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R7 con R8 puede formar un anillo cicloalquilo C3-c6 ; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis convergentes o sucesivos. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en el siguiente esquema de reacción 1. Los expertos en el arte ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en el arte ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales. La secuencia de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, la secuencia de las etapas de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos similares a los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos en el arte.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos en el arte, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, el proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmul en donde X es halógeno, con un compuesto de la fórmula R 4 para formar un compuesto de la fórmul en donde las definiciones son como se describieron previamente o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula donde X1 es halógeno, . un compuesto de la fórmul para formar un compuesto de la fórmula en donde las definiciones son como se describieron previamente, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables .
La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe a continuación con más detalle en los esquemas de reacción 1 a 4 y en los ejemplos 1 - 46.
Esquema de Reacción 1 Puede obtenerse un compuesto acetilénico de la fórmula I por ejemplo por reacción de un derivado heterocíclico 1 disustituido en para-dihalo con una amida cíclica 2 apropiadamente sustituida, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico, hexametildisililamida sódica (NaHMDS) , diisopropilamida de litio (LDA) , o en un solvente inerte del tipo tolueno, DMF, DMSO o THF; o un alcóxido sódico en un alcohol correspondiente como solvente para formar los derivados 3-heteroaril-lactama 3 correspondientes. Por acoplamiento de Sonogashira de las lactamas 3 con un arilacetileno 4 oportunamente sustituido se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I (esquema de reacción 1) .
Esquema de reacción 2 I (R2 es C(0)O bencilo o C(0)0-alquilo inferior) R2 es COOH Puede obtenerse un compuesto acetilénico de la fórmula I por ejemplo si R2 = COO-bencilo o COO-alquilo inferior por hidrólisis del grupo éster, empleando por ejemplo una sodio acuoso de hidróxido potásico, en un solvente tal como metanol o etanol, seguido por descarboxilación del ácido formado para obtener un compuesto de la fórmula general I, donde R2 es hidrógeno (esquema de reacción 2) .
Esquema de reacción 3 El último procedimiento puede aplicarse también para modificar un compuesto de la fórmula 3, donde R2 es un éster, para formar un compuesto de la fórmula 3, donde R2 es hidrógeno. Por acoplamienton de Sonogashira de las lactamas 3 con arilacetilenos 4 apropiadamente sustituidos se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I, donde R2 es hidrógeno (esquema de reacción 3) .
Esquema de reacción 4 La fórmula I puede modificarse también en ciertos casos, por ejemplo realizando en primer lugar el acoplamiento de Sonogashira para formar un derivado aril- o heteroaril-etinilo 5 apropiadamente sustituido seguido por la reacción con una lactama de la fórmula 2 usando procedimientos similares a los descritos en los esquemas de reacción 1 a 3 (esquema de reacción 4) .
Ensayo biológico y datos obtenidos Ensayo de movilización intracelular del Ca2+ Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica el receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAMs) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células de acuerdo con protocolos estándares (Freshney, 2000) en un medio Eagle Modificado de Dulbecco con alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, Penicilina/Estreptomicina, 50 ug/ml de higromicina y 15 ug/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basel, Suiza) .
Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 cavidades negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5xl04 células/cavidad. Se introducen las células junto con 2.5 µ? Fluo-4AM en un amortiguador de carga (lxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con el amortiguador de carga. Se transfieren las células a un sistema Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añaden 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto de prueba a 37 °C y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del Etapa de la preincubación se añade a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC2o (por ejemplo unos 80 µ?) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC2o del glutamato inmediatamente antes de cada experimento, registrando la curva completa de respuesta a la dosis de glutamato.
Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato) , normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt . La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es y = A + ( (B-A) / ( 1+ ( (x/C) D) ) ) , donde y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la ECS0, x es el loglO de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM de prueba (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican una actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. Una depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC2o del L-glutamato indicó una actividad inhibidora del compuesto de prueba.
En la siguiente tabla se muestran los compuestos preparados 1-46 con los resultados correspondientes (EC50 en nM) .
Lista de ejemplos: Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los portadores apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente activas.
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la producción de tales medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es también un objeto de la presente invención.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0.01-20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, por consiguiente, entre 0.7-1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención Ejemplo A De manera convencional se producen tabletas de la composición siguiente: mg/tableta Ingrediente activo 100 Lactosa pulverizada 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetil -almidón sódico 10 Estearato de magnesio 2 peso de la tableta: 250 Ejemplo 1 (RS) -1,5, 5-Trimetil-3'- (5- (feniletinil)piridin-2-il) -pirrolidin-2 -ona Etapa li (RS) - 3- (5-yodo-piridin-2-il) -1,5,5-trimetil -pirrolidin-2 -ona Se purgó con argón y se enfría a -4°C una solución de 2-fluoro-5-yodopiridina (260 mg, 1.17 mmol) y 1,5,5-trimetil -pirrolidin-2 -ona (148 mg, 1.17 mmol) en 6 mi dé tolueno seco. Se le añade por goteo una solución 1M de hexametildisililamida sódica (NaHMDS) en tolueno (2.33 mi, 2.33 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Se agita la solución roja a 0°C durante 2 h, se le añaden 5 mi de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo (400 mg) en acetato de etilo, se adsorbe sobre 5 g de gel de sílice que se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 75% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 145 mg (38%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso, MS : m/e = 331.0 (M+H+) .
Etapa 2: (RS) - 1 , 5 , 5 -trimetil-3 - (5- ( feniletinil ) piridin-2 - il) pirrolidin-2 -ona Se purga con argón una solución de (RS) -3- (5-yodo-piridin-2 -il ) - 1 , 5 , 5 -trimetilpirrolidin-2-ona (140 mg, 0.42 mmol) , etinilbenceno (65.0 mg, 69.9 µ?, 0.64 mmol), trietilamina (129 mg, 177 µ?, 1.27 mmol), cloruro de bis(tri-fenilfosfina) paladio (II) (17.9 mg, 25.4 µp???) y trifenilfosfina (3.34 mg, 12.7 µ????) en 4 mi de THF . Se añade el yoduro de cobre (I) (2.42 mg, 12.7 µp???) y se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 3 h. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo en acetato de etilo, se adsorbe en 3 g de gel de sílice que se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 65% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 103 mg (72%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo amorfo, MS : m/e = 305.2 (M+H+) .
Ejemplo 2 (RS) -1,5, 5-trimetil-3- (5- (piridin-3- iletinil) iridin-2-il) pirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo amorfo, MS : m/e = 306.2 (?+?+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodopiridin-2-il) -1, 5, 5-trimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 1, etapa 1) y 3-etinil-piridina .
Ejemplo 3 (RS) -3- (5- ( (3-clorofenil) etinil) piridin-2-il) -1,5,5- t imetilpirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso, MS : m/e = 339.1, 341.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodopiridin-2- il) -1, 5 , 5-trimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 1, Etapa 1) y 3- etinil-3 -cloro-benceno .
Ejemplo 4 (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil ) iridin-2 - il ) -1,5,5- trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso, MS: m/e = 323.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodopiridin-2-il) -1, 5 , 5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 1, Etapa 1) y l-etinil-3-fluoro-benceno .
Ejemplo 5 (RS) -1, 5, 5-trimetil-2-oxo-3- (5- (feniletinil) irimidin-2-il) pirrolidin-3-carboxilato de bencilo Etapa 1: (RS) - 1 , 5 , 5 -trimetil-2 -oxo-pirrolidin-3¦ carboxilato de bencilo En un matraz de tres bocas de 50 mi de capacidad, secado a la llama, se disuelven en atmósfera de argón 1.27 g (10,0 mmol) de 5 , 5 -dimetilpirrolidin-2 -ona en 10 mi de THF seco. Se enfría a -75°C, se les añade por goteo una solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF (10.5 mi, 10.5 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -73 °C. Se agita la solución a -75°C durante 1 h. Se añade por goteo a -75°C una solución de carbonato de dibencilo (2.72 g, 11.0 mmol) en 5 mi de THF, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se añaden a la mezcla reaccionante 5 mi de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se introduce el residuo en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 50 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 70% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 1.07 g (41%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 262.2 (M+H+) .
Etapa 2j (RS) -1,5, 5-trimetil-2-oxo-3- (5- (feniletinil) -pirimidin-2-il) -pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo Se purga con argón y se enfría a 0°C una solución de (RS ) - 1 , 5 , 5 - trimet il - 2 -oxopirrolidin- 3 -carboxilato de bencilo (206 mg, 787 µp???) en 4 mi de DMF seca. Se le añade una suspensión de hidruro sódico al 60% (31.5 mg, 0.79 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min, formándose una suspensión blanca. Se le añade la 2-cloro-5- (feniletinil) irimidina (CAS: [1051388-40-9]) (130 mg, 606 µt???) , se agita la mezcla a 80°C durante 30 min y se le añade 1 mi de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo (440 mg, aceite amarillo) en acetato de etilo, se adsorbe en 3 g de gel de sílice y se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 60% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 212 mg (80%) del compuesto del título en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo, MS : m/e = 440.3 (M+H+) .
Ejemplo 6 (RS) -1,5, 5-trimetil-3 - (5- ( feniletinil) pirimidin-2 - il) pirrolidin-2-ona A una solución del (RS) -1, 5 , 5-trimetil-2-oxo-3- (5-( feniletinil ) pirimidin-2 -il ) pirrol din-3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, Etapa 2) (205 mg, 0.47 pmol) en 3 mi de etanol se le añade una solución 1N de hidróxido sódico (933 µ?, 0.94 mmol) . Se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h, se neutraliza el pH por adición de HCl 1N y se evapora el solvente con vacío. Se introduce el residuo (165 mg, aceite amarillo) en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 15% al 100% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 94 mg (66%) del compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, S : m/e = 306.2 (M+H+) .
Ejemplo 7 ( S) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil ) irimidin-2- il ) -1,5,5- trimetilpirrolidin-2 -ona Etapa 1: (RS ) -3 - ( 5 -Bromo-pirimidin-2- il) -1 , 5 , 5¦ trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro, MS : m/e = 420.1, 418.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, Etapa 2, a partir del (RS) - 1 , 5 , 5-trimetil-2 -oxopirrolidin-3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, Etapa 1) y 5-bromo-2-cloropirimidina.
Etapa 2: (RS) -3- (5-Bromo-pirimidin-2-il) -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco, S : m/e = 284.0, 286.0 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) -3 - (5-bromo-pirimidin-2- il ) -1 , 5 , 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo.
Etapa 3j (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil) pirimidin-2-il) -1,5, 5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco, MS : m/e = 324.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodopiridin-2-il) -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona y l-etinil-3-fluoro-benceno.
Ejemplo 8 (RS) -3- (5- ( (4 -fluorofenil) etinil) irimidin-2 - il) -1,5,5- trimetilpirrolidin-2 -ona Etapa 1 : -cloro-5- (4-fluoro-feniletinil) pirimidina Se purga con argón una solución de 2 -cloro-5-yodopirimidina (600 mg, 2.5 mmol) , l-etinil-4 -fluorbenceno (330 mg, 2.75 mmol), trietilamina (556 mg, 761 µ? , 5.49 mmol) y cloruro de bis (trifenil-fosfina) paladio (II) (175 mg, 250 µ????) en 7 mi de THF. Se le añade el yoduro de cobre (I) (23.8 mg, 125 µp\?1) y se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra la solución oscura y se lavan los sólidos con THF. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se adsorbe sobre 3 g de gel de sílice, que se introducen en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 50 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 20% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 505 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, MS : m/e = 233.1, 235.1 (M+H+) .
Etapa 2; 3 - [5- (4 - fluoro-feniletinil ) -pirimidin-2 -il] -1, 5 , 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, MS : m/e = 458.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) -1, 5 , 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, etapa 1) y 2-cloro-5- (4-fluoro-feniletinil) -pirimidina.
Etapa 3: (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2-il) -1,5, 5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ceroso blanco, MS : m/e = 324.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del 3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -pirimidin-2-il] -1 , 5 , 5-tri-metil-2 -oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo.
Ejemplo 9 (RS) -3- (6- ( (3-fluorofenil) etinil) piridazin-3-il) -1,5,5- trimet ilpirrolidin-2 -ona Etapa 1: 3-cloro-6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazina Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, MS : m/e = 233.1, 235.0 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, etapa 1, a partir de la 3-cloro-6-yodo-piridazina y l-etinil-3-fluorbenceno.
Etapa 2j (RS) -3- [6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazin-3-il] -1,5, 5 -trimetil-2 -oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de goma amarilla, MS : m/e = 458.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, Etapa 2, a partir del (RS) - 1 , 5 , 5-trimetil-2 -oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo (ejemplo 5, Etapa 1) y 3-cloro-6- (3-fluoro- fenil -etinil ) -piridazina.
Etapa 3j (RS) -3- (6- ( (3-fluorofenil) etinil) piridazin-3-il) -1,5, 5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro, S : m/e = 324.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) -3 - [6 - ( 3 - fluoro-fenil-etinil ) -piridazin- -il] -1, 5 , 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 10 (RS) -3- (6- ( (4-fluorofenil) etinil) piridazin-3 - il) -1,5,5- trimetilpirrolidin-2-ona Etapa lj 3-cloro-6- (4-fluoro-feniletinil) -piridazina Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, MS: m/e = 233.1, 235.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, etapa 1, a partir de la 3-cloro-6-yodo-piridazina y l-etinil-4-fluorbenceno.
Etapa 2j (RS) -3- [6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazin-3-il] -1,5, 5 -trime il-2 -oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso, MS : m/e = 458.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) -1 , 5 , 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo (ejemplo 5, etapa 1) y 3-cloro-6- (4-fluoro-feniletinil) -piridazina.
Etapa 3 : (RS) -3- (6- ( (3-fluorofenil) etinil) piridazin-3-il) -1, 5, 5-trimetilpirrolidin-2 -ona obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro, MS : m/e = 324.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) -3- [6- (4-fluoro-fenil-etinil) -piridazin-3 -il] -1, 5, 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 11 (RS) -3- (6- (feniletinil) piridazin-3 -il) -1,5, 5-trimetil- pirrolidin-2 -ona Etapa 1: 3-cloro-6- (feniletinil) -piridazina obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, MS: m/e = 215.2, 217.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, etapa 1, a partir de la 3-cloro-6-yodopiridazina y 1-etinil-benceno .
Etapa 2: (RS) -3- [6- ( feniletinil ) -piridazin-3-il] - 1, 5, 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo, MS: m/e = 440.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) -1, 5, 5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo (ejemplo 5, etapa 1) y 3-cloro-6- (feniletinil) -piridazina.
Etapa 3: (RS) -3- (6- (feniletinil) iridazin-3-il) -1,5, 5-trimetilpirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ceroso amarillo, MS : m/e = 306.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) -3 - [6- (feniletinil) -piridazin-3 - il] - 1 , 5 , 5-trimetil -2 -oxo-pirrolidin-3 -carboxilato de bencilo.
Ejemplo 12 (RS) -1,6, 6 -trimetil- 3- (5- (feniletinil) iridin-2- il) - piperidin-2 -ona Etapa 1: Mezcla 3:1 de 6, 6-dimetil-piperidin-2-ona y 3, 3-dimetil-piperidin-2-ona: A 9.97 g (88.9 mmol) de la 2,2,-dimetilciclopentanona se le añaden con agitación 70 mi de ácido fórmico del 98%. A esta solución transparente se le añaden en porciones 15.1 g (133 mmol) del ácido hidroxilamin-O-sulfónico, manteniendo la temperatura entre 15-20 °C con un baño de hielo. Se agita durante 5 min, con lo cual la suspensión blanca se convierte en una solución transparente. Se calienta la mezcla a reflujo (100°C) durante 4 h y se deja enfriar durante una noche. Se concentra con vacío la solución amarilla resultante. Se recoge el residuo resinoso de color ligeramente anaranjado en 30 mi de agua, 40 mi de una solución 1N de hidróxido sódico y 100 mi de cloroformo y se agita vigorosamente hasta completar la disolución. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 8 por adición de una solución de NaOH al 25%. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa cinco veces con 30 mi de cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con 10 mi de agua. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío, obteniéndose 9.9 g de un semisólido ligeramente anaranjado, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 9:1). Se recogen las fracciones que contienen los dos isómeros, obteniéndose 4.72 g (41.8%) de un sólido blanco, que se emplea directamente en el Etapa siguiente.
Etapa 2: 1 , 6 , -trimetil-piperidin-2 -ona A una solución de una mezcla 3:1 de 3,3-dimetil-piperidin-2 -ona y 6 , 6 -dimetilpiperidin-2 -ona (4.72 g, 37.1 mmol) en 60 mi de THF se le añade una suspensión de hidruro sódico al 60 % (1.93 g, 48.2 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante gris a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añade el yoduro de metilo (3.02 mi, 48.2 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se separa con acetato de etilo/agua. Se cromatografía el aceite anaranjado a través de una columna prerrellenada de 70 g gel de sílice, se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 50% al 100% en heptano, se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 2.46 g (47%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo; y 0.91 g (17%) de la 1 , 3 , 3 - trimetil -piperidin-2 -ona isómera en forma de aceite amarillo.
Etapa 2: (RS) -5-yodo- 1 ' , 6 ' , 6 ' -trimetil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-1 ' H- [2 , 3 ' ] bipiridinil-2 ' -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro, MS : m/e = 345.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de la 1 , 6 , 6 - trimetil-piperidin-2 -ona y 2 - fluoro- 5 -yodopiridina .
Etapa 3: 5 (RS) -1, 6, 6-trimetil-3- (5- (feniletinil) -piridin-2-il) iperidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, MS : m/e = 319.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -5 -yodo- 1 ' , 6 ' , 6 ' -trimetil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' - tetrahidro- 1 ?- [2,3'] bipiridinil-2' -ona y 3 -etinil-piridina .
Ejemplo 13 (RS) -3- (5- ( (3 -fluorofenil) etinil ) iridin-2 - il ) -1,6,6- trimetilpiperidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, MS : m/e = 337.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -5-yodo-l ' , 6 ' , 6 ' -tri-metil-3 ' , 4 ' , 5 ' , & ' -tetrahidro- 1 ?- [2,3'] bipiridinil-2 ' -ona y 1-etini1-3 -fluoro-benceno .
Ejemplo 14 (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil )etinil) iridin-2 -il) -1,6,6- trimetilpiperidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo, MS : m/e = 337.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -5-yodo-l' , 6' , 6' -trimetil-3-' ,4' ,5' ,6' -tetrahidro- 1 ' H- [2,3' ] bipiridinil-2 ' -ona y l-etinil-4-fluoro-benceno.
Ejemplo 15 (RS) -1, 6, 6 -trimetil-3- (5- (feniletinil) irimidin-2-il) - DÍDeridin-2 -ona Etapa 1: imetil-2 -oxo-piperidin-3 -carboxilato de benci Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 1, a partir de la 1, 6, 6-trimetil-piperidin-2-ona y carbonato de dibencilo .
Etapa 2 (RS) -1, 6 , 6-trimetil-2 -oxo-3- (5-feniletinil-pirimidin-2 -il ) -piperidin-3 -carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) -1, 6 , 6-trimetil-2-oxo-piperidin-3-carboxilato de bencilo y 2-cloro-5- (feniletinil) irimidina (CAS: [1051388-40-9]).
Etapa 3: (RS) -1, 6, 6-trimetil-3- (5- (feniletinil) -pirimidin-2-il) iperidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, MS: m/e = 320.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) -1 , 6 , 6-trimetil-2 -oxo-3 - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -piperidin-3 -carboxilato de bencilo .
Ejemplo 16 (RS) -3- (5- ( (4 -fluorofenil) etinil) irimidin-2 -il) -1,6,6- trimetilpiperidin-2 -ona Etapa lj (RS) -1,6, 6-trimetil-2 -oxo-3 - (5- ( (4-fluorofenil) -etinil) -pirimidin-2-il) -piperidin-3-carboxilato de bencilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite anaranjado, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) - 1, 6, 6-trimetil-2-oxo-piperidin-3-carboxilato de bencilo y 2-cloro-5- (4-fluoro-feniletinil) -pirimidina (ejemplo 8, etapa 1) .
Etapa 2j (RS) -3- (5- ( (4- £luorofenil ) etinil ) irimidin-2- il) -1,6, 6-trimetilpiperidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino, MS : m/e = 338.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) - 1 , 6 , 6 -trimetil-2 -oxo-3 - (5 - ( (4-fluorofenil) etinil) -pirimidin-2 - il ) -piperidin-3 -carboxilato ele bencilo.
Ejemplo 17 (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil) pirimidin-2 -il) -1,6,6- trimetilpiperidin-2 -ona Etapa lj 2 -cloro-5 - ( 3 -fluoro- feniletinil) pirimidina obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo, MS : m/e = 233.0, 234.9 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, etapa 1, a partir de la 2-cloro-5-yodopirimidina y 1-etinil-3 - fluoro-benceno .
Etapa 2 : (RS) -1 , 6 , 6-trimetil-2-oxo-3- (5- ( (3-fluorofenil) -etinil) -pirimidin-2-il) -piperidin-3 -carboxilato de bencilo c Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, etapa 2, a partir del (RS) -1 , 6 , 6-tri-metil-2 -oxo-piperidin-3 -carboxilato de bencilo y 2-cloro-5- (3-fluoro-feniletinil) -pirimidina (ejemplo 8, etapa 1) .
Etapa 3_j (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2- il) -1,6, 6-trimetilpiperidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, MS : m/e = 338.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS) - 1 , 6 , 6 -trimetil-2 -oxo- 3- ( 5 - ( (3 -fluorofenil ) -etinil) -pirimidin-2-il) -piperidin-3 -carboxilato de bencilo.
Ejemplo 18 -hidroxi-1, 5 , 5-trimetil-3- (5- (feniletinil) -piridin-2 il ) pirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título como producto secundario de la síntesis del compuesto del ejemplo 1 en forma de aceite ligeramente marrón, ?? : m/e = 321.2 (M+H+) .
Ejemplo 19 (RS) -3 -metoxi-1 , 5 , 5-trimetil-3- (5- (feniletinil) iridin-2 - il) irrolidin-2-ona obtiene el compuesto del título en forma aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 335.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 12, Etapa 2, a partir de la (RS) -3 -hidroxi - 1 , 5 , 5-trimetil-3- (5- (feniletinil ) piridin-2 - il ) pirrolidin-2 -ona (ejemplo 18) y el yodometano.
Ejemplo 20 (RS) -1,3,5, 5-tetrametil-3 - (5- (feniletinil) iridin-2- il ) pirrolidin-2 -ona Etapa 1: (RS) -3- (5-yodo-piridin-2 - il) - 1 , 3 , 5 , 5-tetra-metil-pirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco, MS : m/e = 345.0 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 12, etapa 2, a partir de la (RS) -3 - (5 -yodo-piridin-2 - il ) - 1 , 5 , 5- trimetil-pirrolidin-2 -ona (ejemplo 1, Etapa 1) y el yodometano.
Etapa 2j (RS) -1,3, 5 , 5-tetrametil-3- (5- ( feniletinil ) -piridin-2-il) irrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón, MS : m/e = 319.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas, en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodo-piridin-2-il) 1, 3, 5, 5-tetrametil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 20, Etapa 1) fenilacetileno .
Ejemplo 21 (RS) -3- (3-fluoro-5- ( ( 3 -fluorofenil ) etinil ) piridin-2 -il) - 1 , 5 , 5 -trimetilpirrolidin-2 -ona Etapa 1: (RS) -3- (3 - fluoro-5 -yodo-piridin-2 - il ) -1,5, 5-tri-metil-pirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, MS : m/e = 349.0 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de la 2, 3-difluoro-5-yodopiridina y 1,5, 5-trimetil-pirrolidin-2 -ona .
Etapa 2j (RS) -3- (3-fluoro-5- ( (3-£luorofenil) etinil) -piridin-2-il) -1,5, 5-trimetilpirrolidin-2- ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón, MS : m/e = 319.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la (RS) -3- (3-fluoro-5-yodo-piridin-2-il) -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 21, Etapa 1) y l-etinil-3-fluorbenceno .
Ejemplo 22 (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona Etapa 1 : iridin-2-il) -1-metil-azepan-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, MS : m/e = 331.0 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de la 2 -fluoro- 5-yodopiridina y 1-metil -azepan-2 -ona .
Etapa 2: (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido anaranjado, MS : m/e = 305.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -1-metil-azepan-2-ona (ejemplo 22, Etapa 1) y fenilacetileno .
Ejemplo 23 (RS) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil- azepan-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, MS : m/e = 323.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -l-metil-azepan-2-ona (ejemplo 22, Etapa 1) y l-etinil-4-f luoro-benceno .
Ejemplo 24 (RS) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil- azepan-2 -ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, MS : m/e = 323.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -1-metil-azepan-2-ona (ejemplo 22, Etapa 1) y l-etinil-3-fluoro-benceno .
Ejemplo 25 (S o R) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona Se obtiene el compuesto del título, aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 305.1 (M+H+) , por separación de la (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2-ona (ejemplo 22) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 26 (R o S) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona Se obtiene el compuesto del título, aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 305.1 (M+H+) , por separación de la (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2-ona (ejemplo 22) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente).
Ejemplo 27 ( 3RS , 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil -piridin-2 - il ) - hexahidro-ciclopenta [b] irrol-2-ona Etapa 1: (3RS , 3aSR, 6aSR) -3 - (5 -yodo-piridin-2 - il) - 1-meti1-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo, MS : m/e = 342.9 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de la 2-fluoro-5-yodopiridina y cis-l-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (CAS 169688-72-6).
Etapa 2: (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón, MS : m/e = 317.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -1-metil-hexa-hidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona (ejemplo 27, etapa 1) y fenil-acetileno .
Ejemplo 28 (3R,3aS,6aS) o (3S, 3aR, 6aR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin- 2-il) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona Se obtiene el compuesto del título, aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 317.1 (M+H+) , por separación de la (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) - hexa-hidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (ejemplo 27) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano : isopropanol = 60:40 como solvente).
Ejemplo 29 (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- [5- (4 -fluoro-feniletinil) -piridin-2 - il] -1- metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón, MS : m/e = 335.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- ( 5 -yodo-piridin- 2-il) -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] irrol-2-ona (ejemplo 27, Etapa 1) y l-etinil-4-fluoro-benceno.
Ejemplo 30 (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1- metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona obtiene el compuesto del título en forma aceite ligeramente marrón, MS : m/e = 335.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la ( 3RS , 3aSR, 6aSR) -3-( 5 -yodo-piridin-2 - il ) - 1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol - 2 -ona (ejemplo 27, Etapa 1) y 1-etinil-3 - fluoro-benceno .
Ejemplo 31 (3R,3aS,6aS) o (3S, 3aR, 6aR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) - piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] irrol-2-ona Se obtiene el compuesto del título, aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 335.1 (M+H+) , por separación de la (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2 - il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (ejemplo 30) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 32 (3S,3aR,6aR) o ( 3R , 3 aS , 6 aS ) - 3 - [ 5 - ( 3 - fluoro - feniletinil) -pi ridin- 2 - i 1 ] - 1 -metil -hexahidro- ciclopenta [b] irrol -2 -ona Se obtiene el compuesto del título, aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 335.1 ( +H+) , por separación de la (3RS , 3aSR, 6aSR) -3 - [5- (3-fluoro-feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (ejemplo 30) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 33 (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, MS : m/e = 318.1 (M+H+) , usando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5 y ejemplo 6, a partir de la cis-l-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol -2-ona (CAS 169688-72-6) en lugar de la 5 , 5-dimetilpirrolidin-2 -ona .
Ejemplos 34 y 35 (3RS , 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) - octahidro-indol-2-ona y (3SR, 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-fenil- etinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona Etapa 1: mezcla 7:1 de (3RS , 5SR, 6SR) -3 - (5 -yodo- piridin-2-il) -l-metil-octahidro-indol-2-ona y (3SR, 5SR, 6SR) - 3- (5-yodo-piridin-2-il) -l-metil-octahidro-indol-2-ona Se obtiene la mezcla de compuestos del título en forma de sólido amarillo, MS : m/e = 357.1 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de la 2-fluoro-5-yodopiridina y de la cis-octahidro-l-metil-2H-indol-2-ona racémica (CAS 116725-60^ 1) · Etapa 2: (3RS , 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil- piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona y (3SR, 6SR, 7SR) -1-metil- 3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona Se obtiene el compuesto del título, la ( 3RS , 6SR, SR) - 1-metil -3 - (5-feniletinil -piridin- 2- il) -octahidro-indol-2 -ona (147 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de sólido ligeramente marrón, MS : m/e = 331.2 (M+H+) , y se obtiene el isómero menor, la (3SR, 6SR, 7SR) -1-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona (22 mg) , en forma de goma marrón, MS : m/e = 331.2 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de una mezcla 7:1 de la (3RS, 6SR, 7SR) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -1-metil-octahidro-indol-2-ona y la ( 3SR, 6SR, 7SR) -3 - ( 5 -yodo-piridin- 2 - il ) - 1-metil-octahidro-indol-2-ona (ejemplo 34, Etapa 1) y fenilacetileño .
Ejemplo 36 y 37 (3R,6S,7S) -l-metil-3- (5- feniletinil -piridin-2 -il) -octahidro- indol-2-ona y (3S, 6R, 7R) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2- il) -octahidro-indol-2 -ona Se obtienen la (3R, 6S, 7S) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2 - il ) -octahidro- indol -2 -ona (56 mg, goma incolora), MS: m/e = 331.2 (M+H+) , y la ( 3S , 6R, 7R) - 1-metil -3 -( 5-feniletinil -piridin-2 - il ) -octahidro- indol - 2 -ona , (62 mg, goma ligeramente amarilla), MS : m/e = 331.2 (M+H+) , por separación de la (3RS, 3aSR, 7aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona racémica (ejemplo 34) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 80:20 como solvente) .
Ejemplos 38 y 39 (3RS , 6SR, 7SR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1- met l-octahidro-indol-2-ona y (3SR, 6SR, 7SR) -3- [5- (3-fluoro- feniletinil) -piridin-2 - il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona Se obtiene el compuesto del título, la (3RS , 6SR, 7SR) -3- [5- (3 - fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-octahidro-indol-2-ona (187 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de aceite amarillo, MS : m/e = 349.3 (M+H+) , y se obtiene el isómero menor, la (3SR, 6SR, 7SR) -3- [5- (3 -fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2-ona (25 mg) en forma de goma ligeramente marrón, MS : m/e = 349.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 34 y 35, etapa 2, a partir de la una mezcla 7:1 de la (3RS, 3aSR, 7aSR) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -1-metil-octahidro-indol-2-ona y la (3SR, 3aSR, 7aSR) -3- (5-yodo-piridin-2-il) - 1-metil -octahidro- indol -2 -ona (ejemplo 34, Etapa 1) y el 3 - fluorofenilacetileno .
Ejemplo 40 y 41 (3R, 6S, 7S) -3- [5- (3 -fluoro-feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil- octahidro-indol-2-ona y (3S, 6R, 7R) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona Se obtienen la (3R, 6S, 7S) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona (66 mg, goma incolora), MS : m/e = 349.3 (M+H+) , y la (3S,6R,7R)-3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2-ona (63 mg, goma incolora), MS : m/e = 349.3 (M+H+) , por separación de la ( 3RS , 6SR, 7SR) -3 - [5- (3 -fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona racémica (ejemplo 38) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 42 y 43 (3R, 6S, 7S) -3- [5- (4 -fluoro- feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil- octahidro-indol-2-ona y (3S, 6R, 7R) -3- [5- (4-fluoro- feniletinil) -piridin-2 - il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona Etapa 1: (3RS , 6SR, 7SR) -3 - [5 -(4- fluoro-feniletinil) - piridin-2 -il] -l-metil-octahidro-indol-2-ona Se obtiene el compuesto del título, la (3RS,6SR,7SR) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2-ona racémica (189 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de aceite ligeramente marrón, MS: m/e = 349.3 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 34, etapa 2, a partir de la una mezcla 7:1 de la (3RS, 3aSR, 7aSR) -3- (5-yodo-piridin-2-il) -l-metil-octa-hidro-indol-2-ona y la (3SR, 3aSR, 7aSR) -3-(5-yodo-piridin-2-il) -l-metil-octahidro-indol-2-ona (ejemplo 34, etapa 1) y 4-fluorofenilacetileno . No se aisla el isómero meno .
Se obtienen la ( 3R, 6S , 7S ) - 3 - [ 5 - ( 4 - fluoro-feniletinil) -piridin-2 - il] - 1 -met il -octahidro- indol - 2 -ona (78 mg, goma ligeramente amarilla) , MS : m/e = 349,3 (M+H+) , y la ( 3S , 6R , 7R) - 3 -[ 5 -( 4 - fluoro- feniletinil ) -piridin- 2 - il] - 1 -meti 1 -octahidro- indol - 2 -ona (75 mg, goma ligeramente amarilla), MS : m/e = 349.3 (M+H+) , por separación de la ( 3RS ,6SR, 7SR) -3- [5- (4- fluoro-feniletinil) -piridin-2 - i 1 ] - 1 -metil -octahidro- indol - 2 - ona racémica (ejemplo 42) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano : etanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 44 (RS) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2 -il] -1,5,5- trimetil-pirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo, MS : m/e = 340.3/342.4 (M+H+) , aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 2, a partir de la (RS) -3- (5-yodopiridin-2-il) -1, 5 , 5-trimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 1, etapa 1) y 2-cloro-4-etinil-piridina (CAS 945717-09-9) .
Ejemplo 45 (S) o (R) -3- [5- (2 -cloro-piridin-4 - iletinil ) -piridin-2 - il] - 1,5, 5-trimetil-pirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto del título, sólido amarillo, MS : m/e = 340.4/342.4 (M+H+) , por separación de la (RS) -3- [5- (2 -cloro-piridin-4 -iletinil) -piridin-2-il] -1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 44) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano : isopropanol = 60:40 como solvente) .
Ejemplo 46 (R) o (S) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] 1,5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto del título, sólido ligeramente amarillo, MS : m/e = 340.4/342.4 (M+H+) , por separación de la (RS) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 44) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano : isopropanol = 60:40 como solvente).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose de descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: X es N o C-R, en donde R es hidrógeno o halógeno; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) O-bencilo; R3, R3 ' , R4, R4 ' , R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es 0 y n es 1 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ,- con la condición de que n y m no sean simultáneamente 0 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo .
2. Un compuesto de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) 0-bencilo; R4, R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C_6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula IA de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -1, 5, 5-trimetil-3- (5- ( feniletinil ) piridin-2 -il) -pirrolidin-2 -ona (RS) -1, 5, 5-trimetil-3- (5- (piridin-3-iletinil) piridin-2 -il) -pirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3 -clorofenil) etinil) iridin-2 -il) -1,5 , 5-trimetil-pirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil)etinil)piridin-2-il) -1,5,5-trimetil-pirrolidin-2 -ona (RS) -3 -hidroxi-1 , 5, 5-trimetil-3- (5- ( feniletinil ) piridin-2 -il ) pirrolidin-2 -ona (RS) -3 -metoxi -1,5, 5 -trimetil -3 - ( 5 - (feniletinil ) piridin-2 - il) -pi rolidin-2-ona (RS) -1,3,5, 5-tetrametil-3- (5- (feniletinil ) iridin-2 - il ) -pirrolidin-2 -ona (3RS, 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- ( 5 -feniletinil-piridin-2- i1) -hexa-hidro-ciclopenta [b] pirrol-2 -ona (3R,3aS,6aS) o (3S , 3aR, 6aR) - 1-metil-3 -( 5-feniletinil -piridin-2-il) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3RS, 3aSR, 6aSR) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin- 2 - il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] irrol-2 -ona (3RS , 3aSR, 6aSR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2 - il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3R,3aS,6aS) o (3S, 3aR, 6aR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-iexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3S,3aR,6aR) o (3R, 3aS, 6aS) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona (3RS, 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil -piridin-2 -il) -octa-hidro- indol-2 -ona ( 3SR, 6SR, 7SR) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2 -ona (3R, 6S, 7S) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona y (3S, 6R, 7R) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -octahidro-indol-2-ona (3RS, 6SR, 7SR) -3- [5- (3 -fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2-ona (3SR, 6SR, 7SR) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro- indol-2 -ona (3R, 6S, 7S) -3- [5- ( 3 -fluoro- feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3S,6R,7R)-3-[5- (3 -fluoro- feniletinil ) -piridin-2 - il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3R, 6S, 7S) -3- [5- (4 -fluoro-feniletinil) -pi idin-2 - il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (3S, 6R, 7R) -3- [5- (4 - fluoro- feniletinil ) -piridin-2-il] -1-metil-octahidro-indol-2 -ona (RS) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -1,5,5-trimetil -pirrolidin-2 -ona (S) o (R) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2 - il] -1,5, 5- trimet il -pirrolidin-2 -ona y (R) o (S) -3- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridin-2-il] -1,5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona .
4. Un compuesto de la fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es N o C-R, en donde R es halógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están . opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) O-bencilo; R4, R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula IB de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -1,5, 5-trimetil-2 -oxo-3 - (5- ( feniletinil ) irimidin-2-il) -pirrolidin-3-carboxilato de bencilo (RS) -1, 5, 5-trimetil-3- (5- (feniletinil) pirimidin-2 -il ) -pirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil)pirimidin-2-il) -1,5, 5-tri-metilpirrolidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2 -il) -1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona o (3RS , 3aSR, 6aSR) -l-metil-3- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-ona.
6. Un compuesto de la fórmula IC de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (O) O-bencilo; R4, R4', R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo .
7. Un compuesto de la fórmula IC de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 6, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -3- (6- ( (3-fluorofenil) etinil) iridazin-3-il) -1,5,5-tri-metilpirrolidin-2 -ona (RS) -3- (6- ( (4 -fluorofenil) etinil) piridazin-3 -il) -1,5,5-tri -metilpirrolidin-2 -ona o (RS) -3- (6- (feniletinil)piridazin-3-il) -1, 5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona .
8. Un compuesto de la fórmula ID de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) 0-bencilo; R3 , R3 , R4 , R4 , R6, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 ó 2 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula ID de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 8, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -1,6, 6-trimetil-3- (5- (feniletinil) piridin-2-il) piperidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (3 -fluorofenil) etinil ) piridin-2 - il) -1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS) -3- (5- ( (4 -fluorofenil) etinil) piridin-2 -il) -1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS) -l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-il) -azepan-2 -ona (RS) -3- [5- (4-fluoro-feniletinil) -piridin-2-il] -1-metil-azepan-2 -ona (RS) -3- [5- (3-fluoro-feniletinil) -piridin-2 -il] -1-metil-azepan-2 -ona (S o R) -l-metil-3- (5- feniletinil-piridin-2 -il) -azepan-2 -ona o (R o S) -l-metil-3 - (5-feniletinil-piridin-2 - il) -azepan-2 -ona .
10. Un compuesto de la fórmula IE de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C (0) O-bencilo; R3, R3' , R4, R4', Rs, R6' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
11. Un compuesto de la fórmula IE de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 10, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -1 , 6 , 6-trimetil-3 - (5 - ( feniletinil ) pirimidin-2 -il ) -piperidin-2 -ona (RS) -3- (5- ( (4-fluorofenil) etinil) pirimidin-2 -il) -1, 6, 6-tritmetilpiperidin-2 -ona y (RS) -3- (5- ( (3-fluorofenil) etinil) pirimidin-2 -il) -1, 6, 6-tri-metilpiperidin-2-ona .
12. Un proceso de preparación de un compuesto de la fórmula I descrita en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizado porque comprende las variantes : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X1 es halógeno con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula en donde las definiciones son como se describieron de conformidad con la reivindicación 1 o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula en donde las definiciones son como se describieron de conformidad con la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 12.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse como de sustancia terapéuticamente activa.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador terapéuticamente activo.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento de la esquizofrenia o enfermedades cognitivas.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia ; o de enfermedades cognitivas.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque es para el tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
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