KR101538814B1

KR101538814B1 - 3-아미노-6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로피란 유도체

Info

Publication number: KR101538814B1
Application number: KR1020107000842A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 위브쉬웰렌; 게오르그 루에디; 장-필립 쉬리베; 코르넬리아 줌브룬 아클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2028-06-13
Also published as: CA2689102C; MX2009013254A; AU2008263397B2; WO2008152603A1; EP2167494B1; EP2167494A1; JP2010529983A; JP5274553B2; BRPI0812942B1; PL2167494T3; RU2010101003A; CN101711243B; CN101711243A; BRPI0812942A8; AR067008A1; TW200906416A; ATE520687T1; CA2689102A1; TWI414290B; US20100179135A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 항박테리아 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다

여기서
R¹은 할로겐 또는 알콕시를 나타내고;
U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는 U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는 U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 CR^a를 나타내고, R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 F를 또한 나타낼 수 있고;
R^a는 CH₂OH 또는 알콕시카르보닐을 나타내고;
A는 그룹 CH=CH-B, 2핵 헤테로고리 시스템 D, 4 위치에서 알킬로 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 치환기 각각이 알킬 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내고, 여기서 B는 각 치환기가 할로겐 원자인 단일- 또는 이-치환된 페닐 그룹을 나타내고, D는 다음 그룹을 나타내고

여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타낸다.

Description

3-아미노-6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로피란 유도체 {3-AMINO-6-(1-AMINO-ETHYL)-TETRAHYDROPYRAN DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 3-아미노-6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로피란 유도체, 이들을 포함하는 제약학적 항박테리아(antibacterial) 조성물 및 감염(예를 들어 박테리아 감염) 치료용 약제(medicament) 제조에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 특히 그램양성, 그램음성의 호기성, 혐기성 박테리아 및 마이코박테리아를 포함하는 다양한 인간 및 가축의 병원균(pathogen)에 대하여 효과적인, 유용한 항미생물제(antimicrobial agent)이다.

항생제(antibiotics)의 집중적인 사용은 미생물에 선택적인 진화 압력을 가하여 유전에 기반한 내성 메커니즘을 발생시켰다. 현대의 의약품과 사회경제적 행동은 병원성 미생물이 서서히 성장하는 상황을 초래하고 (예를 들어 인공 관절에서), 보유 숙주를 장기간 유지시켜 (예를 들어 면역 저하 환자에서) 내성 발달 문제를 악화시킨다.

병원 시설에서, 증가하는 수의 주요 감염원인 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 속(Enterococcus spp.) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 균주가 다제내성이 되고 있고 이에 따라 치료가 불가능하지는 않더라도 어렵다:

- S. 아우레우스는 β-락탐, 퀴놀론에 내성이고, 현재는 반코마이신에도 내성이다;

- S. 뉴모니아는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제, 심지어 신규한 마크롤라이드에도 내성이 되고 있다;

- 엔테로코쿠스는 퀴놀론 및 반코마이신 내성이고, β-락탐 항생제는 이러한 균주에 대하여 효력이 없다;

- 엔테로박테리아세아(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성이다;

- P. 아에루기노사는 β-락탐 및 퀴놀론 내성이다.

뿐만 아니라 엔테로박테리아세아 및 슈도모나스 아에루기노사와 같은 다제내성(multi-drug-resistant) 그람음성 균주의 발생이 꾸준히 증가하고 있고, 현재 사용되는 항생제로써 치료하는 동안에 선택된 아시네토박터 속(Acinetobacter spp.)과 같이 새롭게 생겨나는 미생물이 병원 시설에서 실제 문제가 되고 있다. 그러므로 A. 바우마니(A.baumannii)와 같은 다제내성 그람음성 바실루스, ESBL-생산 E. 콜리(E. coli) 및 클레브시엘라 속(Klebsiella species), 그리고 슈도모나스 아에루기노사를 무력하게 하는 신규한 항박테리아제에 대한 상당한 의료적 요구가 존재한다 (Clinical Infectious Diseases (2006), 42657-68).

또한 지속성 감염(persistent infection)을 야기하는 미생물은 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 병원체(causative agent) 또는 보조인자로서 점차 인지되고 있다.

WO 2006/032466은 한편으로는 분자의 퀴놀린 또는 나프티리딘 모티프와 테트라하이드로피란 모티프 사이에 위치하는 에탄-1,2-디일 사슬상의 아미노 그룹, 그리고 다른 한편으로는 퀴놀린 모티프가 존재할 경우 퀴놀린 모티프상의 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 곁사슬을 제외하고, 본 발명 화합물의 거의 모든 구조적 모티프(structural motif)를 보유할 수 있는 항박테리아 화합물을 개시한다.

WO 2006/125974는 일반적으로, 본 발명 화합물의 모든 구조적 모티프를 보유할 수 있는 항박테리아 화합물을 개시한다. 그러나 이 문헌에는 분자의 퀴놀린 또는 나프티리딘 모티프와 테트라하이드로피란 모티프 사이에 위치하는 에탄-1,2-디일 사슬상의 아미노 그룹을 포함하는 화합물의 구체적인 예가 나타나지 않는다.

이밖에도 WO 2006/046552는 퀴놀린 모티프가 분자에 존재할 경우 퀴놀린 모티프상의 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 곁사슬을 특징으로 할 수 있는 유사한 항박테리아 화합물을 개시한다. 그러나 본 발명 화합물과는 달리, 상기 문헌에 기재된 항박테리아 화합물은 테트라하이드로피란 모티프를 포함하지 않고, 이들의 퀴놀린 또는 나프티리딘 모티프는 치환된 2-아미노-에틸 모티프를 보유하지 않는다.

본 발명의 다양한 구체예가 다음에 나타난다:

i) 본 발명은 우선 화학식 (I) 화합물

여기서

R¹은 할로겐 또는 알콕시를 나타내고;

U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는

U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는

U는 N을 나타내고, V는 CH을 나타내고, W는 CH 또는 CR^a를 나타내고 (그 중에서도 CR^a), R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 F를 또한 나타낼 수 있고;

R^a는 CH₂OH 또는 알콕시카르보닐을 나타내고;

A는 그룹 CH=CH-B (그룹 CH=CH-B는 바람직하게는 (E)-배열됨), 2핵(binuclear) 헤테로고리 시스템 D, 4 위치에서 (C₁-C₄)알킬 그룹으로 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내고;

B는 각 치환기가 할로겐 원자인 단일- 또는 이-치환된 페닐 그룹을 나타내고;

D는 다음 그룹을 나타내고

여기서

Z는 CH 또는 N을 나타내고,

Q는 O 또는 S를 나타냄;

및 화학식 (I) 화합물의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.

화학식 (I) 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 중심 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이중결합에 있는 치환기는 별도로 명시되지 않으면 Z- 또는 E-배열로 존재할 수 있다. 따라서 화학식 (I) 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지인 방식으로 분리될 수 있다.

다음 섹션은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하고, 별도로 명시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 명세서와 청구범위에 걸쳐 일률적으로 적용하도록 의도된다:

◈ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬"은 한 개 내지 여섯 개, 바람직하게는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 사슬 알킬 그룹을 일컫는다. 알킬 그룹의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 또는 2,2-디메틸부틸이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "(C₁-C_x)알킬"은 (x는 정수) 1 내지 x개 탄소 원자의 선형 또는 가지형 사슬 알킬 그룹을 일컫는다.

◈ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 한 개 내지 여섯 개, 바람직하게는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 그룹을 일컫는다. 알콕시 그룹의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 또는 n-헥실옥시가 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "(C₁-C_x)알콕시"는 1 내지 x개 탄소 원자의 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 그룹을 일컫는다.

◈ 용어 "알콕시카르보닐"은 알콕시 그룹이 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 그룹인 알콕시카르보닐 그룹을 일컫는다. 용어 "[(C₁-C_x)알콕시]카르보닐"은 알콕시 그룹이 1 내지 x개 탄소 원자의 선형 또는 가지형 사슬 알콕시 그룹인 알콕시카르보닐 그룹을 일컫는다. 알콕시카르보닐의 대표적인 예에는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

◈ 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 플루오르를 일컫는다.

◈ 다음 화학식에서

A가 라디칼 CH=CH-B를 나타낼 경우, 이는 특히 CH=CH-B 라디칼의 말단 CH가 CH₂ 그룹에 부착됨을 의미한다.

◈ 본 특허 출원서에서, 물결선에 의하여 단절된 결합은 그려진 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, R¹은 메톡시를 나타내는 아래에 그린 라디칼은6-메톡시-퀴놀린-4-일 그룹이다.

이밖에도 본 명세서에서 사용되는 용어 "실온"은 25℃의 온도를 일컫는다.

온도에 대하여 사용되지 않을 경우, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약"은 본 출원서에서 X 마이너스 X의 10% 내지 X 플러스 X의 10%에 이르는 간격, 바람직하게는 X 마이너스 X의 5% 내지 X 플러스 X의 5%에 이르는 간격을 일컫는다. 온도의 특정 경우에서, 용어 온도 "Y" 앞에 놓인 "약"은 본 출원서에서 온도 Y 마이너스 10　℃ 내지 Y 플러스 10　℃에 이르는 간격, 바람직하게는 Y 마이너스 5　℃ 내지 Y 플러스 5　℃에 이르는 간격을 일컫는다.

ii) 특히, 본 발명은 또한 화학식 (I_CE) 화합물인 화학식 (I) 화합물

여기서

R¹은 할로겐 (특히 플루오르) 또는 (C₁-C₄)알콕시 (특히 메톡시)를 나타내고;

U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는

U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 CR^a (그 중에서도 CR^a)를 나타내고, R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 또한 F를 나타낼 수 있고;

R^a는 CH₂OH 또는 [(C₁-C₄)알콕시]카르보닐(바람직하게는 CH₂OH 또는 메톡시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐)을 나타내고;

A는 그룹 CH=CH-B (그룹 CH=CH-B는 바람직하게는 (E)-배열됨), 2핵 헤테로고리 시스템 D, (C₁-C₄)알킬 그룹으로 (바람직하게는 (C₁-C₂)알킬 그룹으로) 4 위치에서 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 (바람직하게는 (C₁-C₂)알킬 및 플루오르로 이루어진 군에서) 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내고;

B는 각 치환기가 할로겐 원자(특히 플루오르 원자)인 이-치환된 페닐 그룹을 나타내고;

D는 다음 그룹을 나타내고

여기서

Z는 CH 또는 N을 나타내고,

Q는 O 또는 S를 나타냄;

및 화학식 (I_CE) 화합물의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.

iii) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 R¹이 (C₁-C₄)알콕시 또는 플루오르(바람직하게는 (C₁-C₃)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시)일 것이다.

iv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)에 관한 것이고, 여기서 U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F(특히 F)를 나타낸다.

v) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)에 관한 것이고, 여기서 U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F(특히 F)를 나타낸다.

vi) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예 구체예는 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)에 관한 것이고, 여기서 U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 CR^a를 나타내고, R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 또한 F를 나타낼 수 있다.

vii) 구체예 vi)의 한 변형에 따라, 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 U는 N을 나타내고, V 및 W 각각은 CH를 나타내고, R²가 H 또는 F(특히 F)를 나타낼 것이다.

viii) 구체예 vi)의 다른 변형에 따라, 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CR^a를 나타내고, R²는 H를 나타낼 것이다.

ix) 바람직하게는, 상기 구체예 viii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염 (이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 R^a가 CH₂OH 또는 메톡시카르보닐(특히 CH₂OH)을 나타낼 것이다.

x) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i), ii) 또는 iii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)에 관한 것이고, 여기서 U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는 U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타낸다.

xi) 본 발명의 첫 번째 주요 변형에 따라, 상기 구체예 i) 내지 x) 중의 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 그룹 CH=CH-B를 나타낼 것이다.

xii) 바람직하게는, 상기 구체예 xi)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 B가 각 치환기가 할로겐 원자(특히 플루오르 원자)인 이-치환된 페닐 그룹을 나타낼 것이다.

xiii) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 xi)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 B가 2,5-디플루오로-페닐을 나타낼 것이다.

xiv) 이밖에도 상기 구체예 xi) 내지 xiii) 중 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 바람직하게는 그룹 CH=CH-B가 (E)-배열될 것이다.

xv) 본 발명의 두 번째 주요 변형에 따라, 상기 구체예 i) 내지 x) 중 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 2핵 헤테로고리 시스템 D를 나타낼 것이다.

xvi) 바람직하게는, 상기 구체예 xv)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 3-옥소-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일 및 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일로 이루어진 군에서 선택될 것이다 (특히 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일).

xvii) 본 발명의 세 번째 주요 변형에 따라, 상기 구체예 i) 내지 x) 중 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 (C₁-C₄)알킬 그룹으로 4 위치에서 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타낼 것이다.

xviii) 본 발명의 상기 세 번째 주요 변형의 하위변형에 따라, 상기 구체예 xvii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 (C₁-C₄)알킬 그룹(바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 에틸)으로 4 위치에서 단일 치환된 페닐 그룹을 나타낼 것이다.

xix) 본 발명의 상기 세 번째 주요 변형의 다른 하위변형에 따라, 상기 구체예 xvii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타낼 것이다.

xx) 바람직하게는, 상기 구체예 xix)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 A가 (C₁-C₄)알킬(바람직하게는 메틸)로 3 위치에서 치환되고 할로겐(바람직하게는 플루오르)으로 4 위치에서 치환된 페닐 그룹을 나타낼 것이다.

xxi) 이밖에도 A가 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-에틸-페닐 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타내는 상기 구체예 i) 내지 x) 중 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)이 (그 중에서도 A가 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타내는 일반식 (I) 화합물, 특히 A가 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일을 나타내는 일반식 (I) 화합물) 특히 바람직할 것이다.

xxii) 본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 구체예 i) 내지 xxi) 중 하나에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 테트라하이드로피란 고리의 2 및 5 위치의 두 비수소 치환기가 트랜스 배열될 것이다.

xxiii) 상기 구체예 xxii)의 바람직한 변형에 따라, 구체예 xxii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 다음의 입체화학을 가질 것이다:

다시 말해서, NH₂ 그룹을 보유하는 탄소 원자가 (S) 절대배열을 가지는 구체예 xxii)에 따른 화학식 (I) 화합물이 특히 바람직하다.

xxiv) 상기 구체예 xxii)의 다른 변형에 따라, 구체예 xxii)에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염(이들 중 제약학적으로 허용 가능한 염이 바람직할 것임)은 다음의 입체화학을 가질 것이다:

xxv) 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 다음의 화학식 (I) 화합물:

- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 8-[(2R)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 8-[(2S)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 8-((S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;

- [8-((R)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(4-에틸-벤질)-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민;

- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

및 이들의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)이 특히 바람직하고, 상기 목록의 처음 31 가지　화합물(목록의 맨 위부터 셈) 및 이들의 염(특히 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염)이 특정한 하위-구체예를 구성한다.

xxvi) 이에 더하여 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 다음의 화학식 (I) 화합물:

- {(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- {(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- {(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 8-[2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3S,6R)-6-[1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;

- 6-({(3R,6S)-6-[1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

및 이들의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)이 특히 바람직하고, 상기 목록의 처음 21 가지　화합물(목록의 맨 위부터 셈) 및 이들의 염(특히 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염)이 특정한 하위-구체예를 구성한다.

화학식 (I) 화합물은 인간 및 가축 의약품에서 화학요법 활성인 화합물로, 그리고 무기, 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질 예컨데 고분자, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하는 물질로 사용하기에 적절하다.

본 발명에 따른 이러한 화합물은 박테리아 및 박테리아와 유사한 미생물에 대하여 특히 활성이다. 그러므로 이러한 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 카셀리플라부스(E. casseliflavus), S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 속(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염(sinusitis), 기관지염, 편도염 및 유양돌기염(mastoiditis); 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코쿠스, 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스성 열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 공지 항박테리아제에 내성인 균주를 포함하는 S. 아우레우스(S. aureus), S. 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), E. 페칼리스(E. faecalis), E. 페시움(E. faecium), E. 두란스(E. durans)에 의하여 야기되는, 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아귤라제 음성(coagulase-negative) 스타필로코쿠스 (즉, S. 에피데르미디스(S. epidermidis), S. 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 등), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 그룹 C-F (미소 군집(minute colony) 스트렙토코쿠스), 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 속(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스 속, 또는 엔테로코쿠스 속(Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 요도염 및 자궁경부염; 성적 전파 질환; S. 아우레우스(S. aureus) (식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 그룹 A, B, 및 C 스트렙토코쿠스에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열증후군(systemic febrile syndrome); 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), S. 아우레우스(S. aureus), S. 뉴모니아(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), H. 인플루엔자(H.influenzae), 또는 리스테리아 속(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염, 및 누낭염; 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성(disseminated) 마이코박테리움 아비움 컴플렉스(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 마이코박테리움 투베르쿨로시스 ( Mycobacterium tuberculosis), M. 레프라(M. leprae), M. 파라투베르쿨로시스(M. paratuberculosis), M. 칸사시(M. kansasii), 또는 M. 켈로네이(M. chelonei)에 의하여 야기된 감염; 캄피로박테르 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 속(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장내 원충; 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans streptococci)에 의한 감염과 관련된 치성(odontogenic) 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스괴저(gas gangrene); 및 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 죽상경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환을 포함하는, 병원균에 의하여 야기되는 국소 및 전신 감염 및 박테리아 감염에 관련된 장애의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 가축 의약품에 특히 적절하다.

본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물은 또한 E. 콜리(E. coli), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 및 다른 엔테로박테리아세아(Enterobacteriaceae), 아시네토박테르 속(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 속(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 및 박테로이드 속(bacteroid spp.)과 같은 박테리아에 의하여 매개되는 감염 치료용의 약제 제조에 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물은 또한 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 및 리슈마니아 속(Leishmania spp.)에 의하여 야기되는 원충 감염 치료에 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 예로서 설명한 것이고 이들로 한정하려는 것이 아니다.

따라서 본 발명의 한 양태는 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염의, 박테리아 감염 및 특히 앞의 네 문단에서 언급한 박테리아 중 하나에 의하여 야기되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라, 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 A. 바우마니(A. baumannii)에 의하여 야기되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.

인간에서와 마찬가지로, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서 화학식 (I) 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염)을 사용하여 박테리아 감염을 치료할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I) 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.

화학식 (I) 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 편리하게 이러한 화합물의 염(및 특히 제약학적으로 허용 가능한 염)을 언급하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 무독성의 무기 또는 유기의 산 및/또는 염기 부가염을 일컫는다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 적어도 한 가지의 화학식 (I) 화합물 (또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염) 및 선택적으로 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트(adjuvant)를 포함하고, 또한 추가적인 공지 항생제를 포함할 수도 있다.

화학식 (I) 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로 사용될 수 있다.

제약학적 조성물의 제조는, 상기 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한 비독성, 비활성의 치료적으로 사용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 일반적인 제약학적 어쥬번트와 함께 갈렌 투약 형태(galenical administration form)로 하여, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), 파트 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins에서 출판] 참조).

본 발명의 다른 양태는 환자에게 제약학적으로 활성인 양의 화학식 (I)에 따르는 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

뿐만 아니라 화학식 (I) 화합물에 대하여 바람직한 것(화합물 자체, 이들의 염, 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이들의 염의 용도 등 어떤 것에 대한 것이든지)을 필요한 변경을 가하여 화학식 (I_CE) 화합물에 적용한다.

또한 화학식 (I) 화합물은 세척 목적을 위하여, 예를 들어 수술 기구에서 병원성 미생물 및 박테리아 제거 또는 방이나 구역의 무균 처리에 사용될 수도 있다. 이러한 목적을 위하여, 화학식 (I) 화합물은 용액 또는 스프레이 제제에 포함될 수 있다.

화학식 (I) 화합물은 다음에 기재하는 절차를 사용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I) 화합물의 제조

약어:

다음의 약어들이 본 명세서와 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AD-믹스 α 1,4-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 및 K₂OsO₄.2H₂O

AD-믹스 β 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 및 K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 알릴옥시카르보닐

app. 분명한

aq. 수성

9-BBN 9-보라비사이클로 [3.3.1]노난

BINAP 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌

br. 폭이 넓은

Boc tert-부톡시카르보닐

n-BuLi n-부틸리튬

t-Bu tert-부틸

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

1,2-DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIBAH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드

DIPA N,N-디이소프로필아민

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

1,2-DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DPPA 디페닐 포스포릴 아자이드

EA 에틸 아세테이트

ESI 전자 분무 이온화

eq. 당량

ether 디에틸 에테르

Et 에틸

EtOH 에탄올

Hex 헥산

Hept 헵탄

HV 고진공 조건

KHMDS 포타슘 헥사메틸디실라자이드

LC 액체 크로마토그래피

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라자이드

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분석법

Ms 메탄설포닐 (메실)

NBS N-브로모석신이미드

NMO N-메틸-모르폴린 N-옥사이드

org. 유기

Pd/C 탄소상의 팔라듐

Pd(OH)₂/C 탄소상의 팔라듐 디하이드록사이드

Ph 페닐

i-Pr 이소-프로필

Pyr 피리딘

quant. 정량적

rac. 라세미

rt 실온

sat. 포화

SiO₂ 실리카겔

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시

Tf 트리플루오로메탄설포닐 (트리플릴)

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TMSCHN₂ 트리메틸실릴디아조메탄

t_R 체류 시간

Ts 파라-톨루엔설포닐

일반적인 반응 기술:

파트 1: 아민 보호:

1.1. 아민은 보통 Alloc, Cbz 또는 Boc와 같은 카르바메이트로서 보호된다. 카르바메이트는 NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸과 같은 염기의 존재에서 아민을 알릴 클로로포르메이트 또는 벤질 클로로포르메이트 또는 디 tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 수득한다.

1.2. 또한 아민은 소듐 카르보네이트 또는 TEA와 같은 염기의 존재에서 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드를 사용한 반응에 의하여 N-벤질 유도체로서 보호될 수 있다. 대안으로, N-벤질 유도체는 벤즈알데하이드의 존재에서 환원성 아민화를 통하여 수득할 수 있다 (아래의 섹션 7 참조).

1.3. 또한 아민은 소듐 카르보네이트 또는 TEA와 같은 염기의 존재에서 아세틸 클로라이드를 사용하는 반응을 통하여, 또는 소듐 아세테이트의 존재에서 아세트산 무수물을 사용하는 반응을 통하여 N-아세틸 유도체로서 보호될 수 있다.

1.4. 더욱이 아민은 DCM 또는 THF와 같은 용매에서 TEA 또는 NaOH와 같은 염기의 존재에서 -0℃ 내지 40℃에서 2-니트로- 또는 4-니트로-페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 반응에 의하여 설폰아미드로서 보호될 수 있다.

다른 아민 보호기를 도입하는 다른 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기재되어 있다.

파트 2: 아민 탈보호:

2.1. 벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(예를 들어 Pd/C)상에서 가수소분해에 의하여 탈보호된다. Boc 그룹은 EA와 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 용매가 없거나 DCM와 같은 용매에 희석된 TFA와 같은 산성 조건에서 제거된다. Alloc 그룹은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 하이드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저(scavenger)의 존재에서 0℃ 내지 50℃에서 THF와 같은 용매에서 제거된다.

2.2. N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(예를 들어 Pd(OH)₂)상에서 가수소분해에 의하여 탈보호된다.

2.3. N-아세틸 보호기는 aq. MeOH 또는 THF에서 Na₂CO₃, LiOH 또는 NaOH와 같은 염기성 조건, 또는 THF에서 aq. HCl와 같은 산성 조건에서 제거된다.

2.4. 2- 또는 4-니트로-페닐설폰아미드는 K₂CO₃와 같은 염기의 존재에서 DMF에서 티오페놀을 사용하여 탈보호될 수 있다 (Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6373 참조)_.

2.5. 아민 보호기를 제거하기 위한 다른 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기재되어 있다.

파트 3: 케톤으로 알코올의 산화:

알코올은 Swern (D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-482 참조), Dess Martin (D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155 참조) 또는 Ley (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용, Synthesis (1994), 7, 639-66 참조) 조건에서 각각 산화를 통하여 대응하는 케톤으로 전환될 수 있다.

파트 4: 니트로 그룹 환원:

이러한 반응에 사용될 수 있는 전형적인 환원제는 다음과 같다:

4.1. CoCl₂ 또는 NiCl₂의 존재에서 LAH 또는 NaBH₄와 같은 알칼리금속 하이드라이드, 또는 산성 매질(HCl 또는 AcOH)에서 철 또는 아연과 같은 금속; 또는

4.2. 레이니(Raney) 니켈에서 수소, 또는 활성탄(charcoal)상의 팔라듐 또는 플래티넘 옥사이드와 같은 귀금속 촉매에서 수소 또는 암모늄 포르메이트.

알루미늄 아말감 또는 페로스 설페이트와 같은 다른 시약 또한 사용될 수 있다.

파트 5: 미츠노부(Mitsunobu) 반응:

Synthesis (1981), 1에서 O. Mitsunobu에 의하여 검토된 바와 같이, 알코올은 THF, DMF, DCM 또는 1,2-DME와 같은 용매에서 -20℃ 내지 60℃에서 PPh₃ 및 DEAD 또는 DIAD의 존재에서, 프탈이미드, DPPA 또는 산성 매질에서 NaN₃로부터 생성된 하이드라조산와 같은 여러 상이한 친핵체와 반응한다. 염기성 아민의 특정 경우에, 상기 단락 2.4에 기재한 것과 같이 반응이 대응하는 2- 또는 4-니트로-페닐설폰아미드로써 수행되고; 이어서 유리 아민이 유리된다. 상기 반응은 또한 고분자에 담지된 PPh₃를 사용하여 수행될 수 있다.

파트 6: 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트 형셩:

알코올은 TEA와 같은 염기의 존재에서 Pyr, THF 또는 DCM과 같은 건조 비양성자성 용매에서 -30℃ 내지 50℃에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl과 반응한다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우에, Tf₂O 또는 Ms₂O 또한 사용될 수 있다.

파트 7: 환원성 아민화:

아민과 알데하이드 또는 케톤 사이의 반응은 물리적 또는 화학적 수단(예를 들어 용매-물 공비혼합물(azeotrope)의 증류 또는 분자체(molecular sieve), MgSO₄ 또는 Na₂SO₄와 같은 건조제의 존재)을 통하여 형성된 물을 제거하도록 하는 용매 시스템에서 수행된다. 이러한 용매는 전형적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 1,2-DCE; 또는 1,2-DCE/MeOH와 같은 용매의 혼합물이다. 반응은 미량의 산(보통 AcOH)으로 촉매화될 수 있다. 중간물질 이민은 적절한 환원제(예를 들어 NaBH₄, NaBHCN₃, 또는 NaBH(OAc)₃)로써 또는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상의 수소화를 통하여 환원된다. 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 또한 반응은 한 용기에서 수행될 수 있다. 또한 반응은 피콜린-보란 착화합물(complex)의 존재에서 MeOH 또는 물과 같은 양성자성 용매에서 수행될 수 있다 (Tetrahedron　(2004), 60, 7899-7906).

파트 8: 니트로알돌 반응 및 제거:

알데하이드와 니트로 유도체 사이의 반응은 암모늄 아세테이트, TBAF 또는 소듐 메틸레이트와 같은 염기성 촉매의 존재에서 CM 또는 THF와 같은 용매에서 0℃ 내지 60℃에서 수행된다 (Tetrahedron. Lett. (1996), 37, 987). 두 번째 단계에서, 중간물질 니트로알돌 화합물은 물을 제거하여, 또는 티오닐 클로라이드를 사용한 반응에 의하여 대응하는 클로라이드로 또는 이어지는 소듐 메틸레이트와 같은 염기를 사용한 처리에 의하여 대응하는 메실레이트로 알코올을 전환한 후, 대응하는 니트로알켄 유도체로 전환된다. 더 자세한 설명은 Tetrahedron (2001), 915-945에서 찾을 수 있다.

파트 9: 커티우스(Curtius) 반응:

카르복실산과 DPPA 사이의 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 50℃ 내지 110℃에서 수행된다. 생성된 이소시아네이트는 벤질, 알릴 또는 tert-부틸 알코올과 같은 알코올로써 인 시추(in situ)로 포획되어 대응하는 Cbz, Alloc 또는 Boc 카르바메이트를 제공한다. 대안으로, 이소시아네이트는 물로 가수분해되어 대응하는 1차 아민을 제공할 수 있다. 이 반응에 대한 더 자세한 사항은 T.　Shioiri, Compendium of Organic Synthesis (1991), 6, 795-828에서 구할 수 있다.

파트 10: 산으로 알코올의 산화:

알코올은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.　1646-1648에 기재된 다양한 방법에 의하여 대응하는 산으로 직접 산화될 수 있다. 여러 방법 중에서, TEMPO의 존재에서 [비스(아세톡시)아이오도]벤젠, 존스 시약(Jones reagent) (CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃의 존재에서 NaIO₄, KMnO₄ 또는 피리딘 H₂Cr₂O₇이 흔히 사용된다.

일반적인 제조 방법 :

화학식 (I) 화합물 제조:

화학식 (I) 화합물은 다음에 의하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다

a) "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 2에 기재된 방법 중 한 가지에 의한 화학식 (II) 화합물 탈보호

여기서 R¹, R², U, V, W 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고

1. R³는 COOR^b, COR^c, SO₂R^d 또는 벤질과 같은 아미노 보호기를 나타내고, 여기서 R^b는 tert-부틸, 알릴 또는 벤질이고, R^c는 (C₁-C₄)알킬이고, R^d는 2-니트로-페닐 또는 4-니트로-페닐을 나타내고; R⁴는 수소를 나타내고 (이러한 화학식 (II) 화합물은 이후 "화학식 (IIa) 화합물"이라고 함); 또는

2. R³는 수소를 나타내고; R⁴는 COOR^e, COR^f, SO₂R^g 또는 벤질과 같은 아미노 보호기를 나타내고, 여기서 R^e는 tert-부틸, 알릴 또는 벤질이고, R^f는 (C₁-C₄)알킬이고, R^g는 2-니트로-페닐 또는 4-니트로-페닐을 나타내고 (이러한 화학식 (II) 화합물은 이후 "화학식 (IIb) 화합물"이라고 함); 또는

3. R³는 COOR^b, COR^c, SO₂R^d 또는 벤질과 같은 아미노 보호기를 나타내고, 여기서 R^b는 tert-부틸, 알릴 또는 벤질이고, R^c는 (C₁-C₄)알킬이고, R^d는 2-니트로-페닐 또는 4-니트로-페닐을 나타내고; R⁴는 COOR^e, COR^f, SO₂R^g 또는 벤질과 같은 아미노 보호기를 나타내고, 여기서 R^e는 tert-부틸, 알릴 또는 벤질이고, R^f는 (C₁-C₄)알킬이고, R^g는 2-니트로-페닐 또는 4-니트로-페닐을 나타내고 (이러한 화학식 (II) 화합물은 이후 "화학식 (IIc) 화합물"이라고 함); 또는

b) LiAlH₄ 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약의 존재에서 화학식 (III) 화합물과 암모늄 포르메이트(이 반응은 바람직하게는 "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 3에 기재된 조건을 사용하여 수행됨) 또는 암모늄 아세테이트, 하이드록실아민, 알킬하이드록실아민 또는 벤질하이드록실아민의 반응

여기서 R¹, R², U, V, W 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고; R⁴는 수소 또는 상기 단락 a)2에서 정의한 것과 같은 아미노 보호기이고,

및 적절한 경우 "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 2에 기재된 방법 중 하나를 사용하여 보호기 제거; 또는

c) 일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 4에 기재된 방법 중 하나에 따라 화학식 (IV) 화합물 환원

여기서 R¹, R², U, V, W 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고; R⁴는 수소 또는 상기 단락 a)2에서 정의한 것과 같은 아미노 보호기이고;

d) "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 4의 단락　4.1에 기재된 방법 중 하나에 따라 화학식 (V) 화합물 환원

e) 화학식 (VI) 화합물과 소듐 아자이드 또는 프탈이미드의 반응

이어서 물의 존재에서 PPh₃를 사용하는 반응 또는 가수소분해를 통하여 아자이드를 아민으로 전환, 또는 하이드라진, 메틸 하이드라진 또는 3-N,N-디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬 아민 각각을 사용한 반응을 통하여 프탈이미드를 대응하는 아민으로 전환,

반응은 "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 5에 기재된 미츠노부 조건에서 수행되거나, "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 6에 기재된 것과 같이 화학식 (VII) 화합물의 알코올 작용기를 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트로 전환한 후에 수행됨,

및 적절한 경우 "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 2에 기재된 방법을 사용하여 아미노 보호기 제거 (또한 보호기 R⁴는 반응 동안 제거될 수도 있음 - 예를 들어, R⁴가 Cbz인 경우, 가수소분해 단계가 사용되면 R⁴이 제거될 것임); 또는

f) "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 7에 기재된 환원성 아민화 조건에서 화학식 (VII) 화합물과 화학식 (VIII) 화합물의 반응

여기서 R¹, R², U, V 및 W는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고; R³는 상기 단락 a)1에서 정의한 것과 동일한 아미노 보호기이고,

ACHO

VIII

여기서 A는 is 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고,

및 아미노 보호기 R³가 여전히 존재할 경우, "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 2에 기재된 방법을 사용하여 아미노 보호기 R³ 제거; 또는

g) DIBAH 또는 LiAlH₄와 같은 하이드라이드 시약을 사용한 환원에 의하여 화학식 (II_est) 화합물을 대응하는 하이드록시메틸 유도체로 전환

여기서 U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CR^a를 나타내고, R^a는 알콕시카르보닐을 나타내고, R²는 H를 나타내고, R¹ 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일하고, R³ 및 R⁴는 상기 단락s a)1, a)2 또는 a)3에 정의한 것과 동일하고

및 추후에 "일반적인 반응 기술"의 파트 2에 기재된 방법을 사용하여 보호기 제거.

상기 공정의 변형 d)에 관하여, 대안으로서 Tetrahedron Lett. (2003), 7345에 기재된 것과 같이 화학식 (V) 화합물이 aq. THF 에서 NaBH₄를 사용하여 이중결합의 환원으로 화학식 (IV)의 대응하는 포화 니트로 유도체로 환원될 수 있고, "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 4의 단락　4.1에 기재된 방법 중 하나에 따라 니트로 유도체의 환원으로 화학식 (I) 화합물로 더 전환될 수 있음에 주의해야 한다.

이후 원하는 경우, 앞에서 언급한 일반적인 제조 방법에 따라 수득한 화학식 (I) 화합물은 이들의 염, 그 중에서도 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

유리 아민 그룹을 보유하는 탄소에서 제어된 입체화학을 가지는 화학식 (I) 화합물은 결정화(캠퍼 설폰산과 같은 카이랄 산을 사용), SiO₂ 컬럼에서 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의한 두 부분입체이성질체의 분리를 통하여 수득된다. 또한 화합물은 상기 공정의 변형 e)에 기재된 것과 같이, 화합물에서 하이드록실 그룹을 보유하는 탄소에서 입체화학이 제어되는 추후 기재되는 화학식 (I-1) 또는 (II-1) 화합물로부터, 또는 예를 들어 Chem. Rev. (1993), 93, 763에서 개관한 카이랄 붕소 시약을 사용하는 화학식 (III) 화합물 또는 이것의 대응하는 옥심 또는 이민의 거울상 선택성 환원을 통하여 수득될 수 있다.

테트라하이드로피라닐 고리의 2 및 5 위치 탄소에서 제어되는 입체화학을 가지는 화학식 (I) 화합물은 결정화(캠퍼 설폰산과 같은 카이랄 산을 사용) 또는 SiO₂ 컬럼에서 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의한 두 부분입체이성질체의 분리를 통하여 수득될 수 있다. 또한 화합물은 WO　2006/032466에 기재된 것과 같이 화학식 (Ia) 화합물에 대하여 글루칼로부터 또는 화학식 (Ib) 화합물에 대하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐-헥스-5-에노익 애시드 메틸 에스테르로부터 수득될 수 있다.

다양한 합성 중간물질 제조:

화학식 (II) 화합물 제조

화학식 (IIa) 중간물질은 다음의 반응식 1에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

반응식 1

반응식 1에서, R¹, U, V, W, R² 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 가지고, R³는 화학식 (IIa)에서 기재한 것과 같고, PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기이다.

화학식 (IIa) 화합물은 화학식 (I-1) 화합물의 산화 (WO 2006/032466 및 "일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 3 참조), 암모늄 포르메이트 또는 이들의 대응물을 사용하는 화학식 (I-2) 케톤의 환원성 아민화 ("화학식 (I) 화합물의 제조" 서브섹션의 단락 b)에 기재), 아민 작용기의 보호 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 1 참조; R³의 특성은 보호기 PG가 선택적으로 제거될 수 있는 방식으로(예를 들어 Boc vs. Cbz) 선택됨), 화학식 (I-3) 화합물의 보호기 PG를 제거하여 화학식 (VII) 화합물 제공 및 마지막으로 화학식 (VIII)의 알데하이드를 사용하는 환원성 아민화 또는 Hal가 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐인 화학식 ACH₂Hal의 할로겐화물을 사용하는 치환을 통하여 수득될 수 있다 (반응식 1). 대안으로, 화학식 (I-3) 화합물은 화학식 (I-1) 화합물에서 유도된 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트의 치환에 이어서 소듐 아자이드를 사용하는 반응으로 수득되거나, 미츠노부 조건에서 하이드라조산 또는 DPPA를 사용하는 반응("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 5 참조)에 이어서 예를 들어 귀금속 촉매상의 가수소분해에 의하여 또는 물의 존재에서 PPh₃를 사용하여 아민으로 중간물질 아지도 유도체를 환원하고, 마지막으로 1차 아미노 그룹을 보호하여 수득될 수 있다.

화학식 (IIb) 및 (IIc)의 중간물질은 다음의 반응식 2 및 3에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

반응식 2

반응식 2에서, R¹, R², U, V, W 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 가지고, R³는 화학식 (IIa)에서 기재한 것과 같고, PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기이다.

화학식 (IIb) 및 (IIc) 화합물은1차 아미노 그룹을 보호하여 화학식 (II-1)의 알코올 유도체(WO 2006/032466 참조)로부터 수득될 수 있다 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 1 참조). 생성된 화학식 (VI)의 알코올은 화학식 (III)의 대응하는 케톤으로 산화되고 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 3 참조), 환원성 아민화 조건 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 7 참조)에서 섹션 b)에 기재된 것과 같이 암모늄 아세테이트 또는 이의 대응물과 와 반응하여 화학식 (IIb) 화합물을 제공하거나, 벤질 아민 또는 디페닐메틸 아민과 반응하여 화학식 (IIc) 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (III) 화합물은 HgO를 사용하여 화학식 (II-2)의 에티닐성 화합물의 수화로 수득될 수 있다 (WO 2006/032466 참조).

반응식 3

반응식 3에서, R¹, R², U, V, W 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 가지고, PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기이다.

또한 화학식 (IIb) 화합물은 니트로 알돌 반응을 통하여 수득될 수 있다. 화학식 (III-1)의 알코올(WO 2006/032466 참조)은 THF, DMSO 또는 DMF와 같은 극성 용매에서 20℃ 내지 80℃에서 TEA 또는 요소와 같은 염기의 존재에서, 알코올이 추후 소듐 니트라이트와 반응할 수 있는 대응하는 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 및 아이오다이드로 전환한 후 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 6 참조) 대응하는 니트로 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 (III-2)의 니트로 유도체는 이후 화학식 (III-3)의 알데하이드와 반응할 수 있다 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 8 참조). 이후 Boc 보호기가 제거될 수 있고 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 2의 단락 2.1 참조) 생성된 화학식 (III-5)의 아민은 Hal이 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐인 화학식 ACH₂Hal의 할로겐화물과 반응할 수 있고, 반응 후 화학식 (III-6) 화합물의 2차 아민 작용기가 아미노 보호기로 보호될 수 있다 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 7 및 1 참조). 마지막으로 화학식 (V) 화합물의 니트로 그룹은 대응하는 아민으로 환원되어 화학식 (IIb) 화합물을 제공한다 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 4 참조).

또한 화학식 (IIc) 화합물은 화학식 (IV-5) 에스테르의 커티우스 분해에 의하여 수득될 수 있다 (반응식 4 참조).

반응식 4

반응식 4에서, R¹, R², U, V, W, X 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 가지고, R³는 화학식 (IIc)에서 정의한 것과 동일하고, R⁴는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기이다.

화학식 (IV-1)의 알코올 유도체(WO 2006/032466 참조)는 대응하는 산으로 산화되고 ("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 10 참조) 디아조메탄 또는 TMSCHN₂와 같은 디아조메탄 대리물과 반응한 후 메틸 에스테르로서 보호될 수 있다. 에스테르는 -78℃ 내지 -30℃에서 LDA 또는 LiHMDS와 같은 강염기로 처리되고 화학식 (IV-3)의 할로겐화물과 반응할 수 있다. 화학식 (IV-4)의 에스테르에서 Boc 보호기가 제거되고 아민은 화학식 (VIII)의 알데하이드로써 환원성 아민화를 거친다. 마지막으로 보호기 PG가 생성되어 화학식 (IV-5) 화합물을 제공한다. 에스테르는 NaOH 또는 LiOH와 같은 염기를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해되고, 산은 커티우스 분해를 거쳐("일반적인 반응 기술" 섹션의 파트 9 참조) 화학식 (IIc) 화합물을 제공한다.

화학식 (I-1) 또는 (II-1)의 카이랄 알코올 제조

NH₂ 그룹을 보유하는 탄소 원자가 (S) 절대배열을 가지는 화학식 (I) 화합물 수득에 필요한 화학식 (I-1) 또는 (II-1)의 카이랄 알코올은 AD-믹스 α를 사용하여 대응하는 에틸렌성 화합물을 시스-탈하이드록시화하고, 이어서 대응하는 고리형 카르보네이트를 가수소분해하여 수득할 수 있다 (WO　2006/032466에 기재). 대신 (R) 절대배열을 원하는 경우, AD-믹스 α 대신에 AD-믹스 β를 사용할 수 있다.

화학식 (II-2) 화합물 제조

화학식 (II-2) 화합물은 Boc 보호기의 제거, 화학식 (VIII)의 알데하이드를 사용한 환원성 아민화 및 2차 아민의 보호 후 대응하는 화학식 (IX)의 에티닐성 유도체(WO 2006/032466 참조) 로부터 수득될 수 있다.

화학식 (IV) 화합물 제조

화학식 (IV) 화합물은 EtOH와 같은 용매에서 NaBH₄와 같은 하이드라이드 시약을 사용하여 화학식 (V) 화합물의 환원으로 수득될 수 있다.

출발 퀴놀린 및 [1,5]-나프티리딘 유도체의 제조

원하는 출발 퀴놀린 및 화학식　(III-3)의 [1,5]-나프티리딘 유도체는 상용으로 구입 가능하거나 다음 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다 (WO　2006/032466 참조). U　=　V=　CH, W　=　N, R¹　=　OMe 및 R²　=　F인 특정 경우에, 화학식 (III-3)의 대응하는 유도체는 -78℃ 내지 -30℃에서 WO　02/40474에 따라 제조된 3-플루오로-6-메톡시퀴놀린을 리튬화(lithiation)하고 DMF로써 급냉(quenching)하여 수득될 수 있다.

원하는 출발 퀴놀린 및 화학식 (IV-3)의 [1,5]-나프티리딘 유도체는 THF 또는 MeOH와 같은 용매에서 NaBH₄와 같은 하이드라이드 시약을 사용하는 화학식 (III-3)의 알데하이드의 환원 및 0℃ 내지 60℃에서 DMF와 같은 용매에서 PCl₃ 또는 PBr₃와 같은 트리할로겐포스핀을 사용한 추후의 반응으로 제조될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예가 다음 실시예에 기재되고, 실시예는 본 발명의 한정하지 않고 더욱 자세히 설명한다.

다음 섹션에서, 별도로 언급하지 않으면 "일반적인 aq. 워크업(work-up)"은 적절한 용매로 aq. 층을 추출한 후, 조합된 org. 층을 브라인(brine)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하는 것을 의미한다.

제조 A: 6-플루오로-퀴놀린-4-카브알데하이드:

A.i. 6-플루오로-퀴놀린-4-올:

EtOH(170　mL)에 용해된 4-플루오로-아닐린(25.0　g, 224.9　mmol)의 혼합물에 멜드럼산(Meldrum's acid)(35.69　g, 247.6　mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(40.0　mL, 240.4　mmol)를 연속으로 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 2　시간　30 분 동안 환류했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고체를 여과하고 차가운 EtOH로 세척했다. 상기 고체를 HV에서 건조하여 54.62　g의 황색 분말을 제공했다. 끓는 디페닐 에테르의 용액(230　g)에 5 분에 걸쳐 여러 번에 나누어 고체를 첨가했다. 추가로 3 분 동안 환류를 지속하고 반응 혼합물을 rt에서 교반했다. rt에서 30 분 후, 에테르를 첨가하고, 원하는 고체를 여과하고 에테르로 완전히 세척하고, HV에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로 제공했다 (11.11　g, 68.1　mmol).

MS (ESI, m/z): 164.1 [M+H⁺].

A.ii. 4-브로모-6-플루오로-퀴놀린:

DMF(130　mL)에 용해된 중간물질 A.i(20　g, 122.58　mmol)의 60℃로 가열한 용액에 포스포러스 트리브로마이드(13　mL, 1.15　eq.)를 첨가했다. 반응물을 45℃에서 45 분 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응물을 물(200　mL)로 희석했다. pH 10에 도달할 때까지 sat. Na₂CO₃를 첨가했다. 고체가 생성되었고, 이를 여과했다. 고체를 EA(200　mL)에 녹이고 용액을 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (EA) 표제 브로마이드를 황색을 띠는 고체로 제공했다 (22　g, 79% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (d, J　=　4.7　Hz, 1H); 8.14 (m, 1H); 7.96 (d, J　=　4.7　Hz, 1H); 7.81-7.73 (m, 2H).

A.iii. 6-플루오로-4-(E)-스티릴-퀴놀린:

디옥산(320　mL)과 물(80　mL)에 용해된 중간물질 A.ii(18.5　g, 81.8　mmol), K₂CO₃(14.7　g, 106　mmol), 트랜스-2-페닐보론산(13.7　g, 90　mmol)의 고온(100 ℃) 용액에 Pd(PPh₃)₄(4.77　g, 5　mol%)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(300　mL)로 희석했다. 진공에서 휘발물을 제거하고 잔류물을 EA(300　mL)에 녹였다. 두 층이 분리되었고, aq. 층을 EA(300　mL)로 한 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (EA-Hept 1:2) 표제 화합물을 황색 고체로 제공했다 (17.79　g, 87% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.89 (d, J　=　4.6　Hz, 1H); 8.16 (dd, J　=　9.5,　5.5　Hz, 1H); 7.83 (dd, J　=　2.7,　9.5　Hz, 1H); 7.70-7.63 (m, 4H); 7.55-7.34 (m, 5H).

A.iv. 6-플루오로-퀴놀린-4-카브알데하이드:

2-메틸-2-프로판올(300mL)과 물(300　mL)에 용해된 중간물질 A.iii(17.7　g, 71.3　mmol)의 혼합물에 메탄설폰아미드(7.46　g, 78.5　 mmol, 1.1　eq.) 및 AD-믹스 β(100　g)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 소듐 비설파이트(107　g)를 여러 번에 나누어 첨가했다. 두 층이 분리되었고, aq. 층을 EA(2　x　250　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 아세톤(400　mL)에 녹이고 50℃로 데웠다. 생성된 용액을 물(100　mL)에 용해된 NaIO₄(38　g, 178　mmol)의 용액으로 처리했다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200　mL)에 희석하고, 진공에서 휘발물을 제거했다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, HV에서 건조하여 표제 알데하이드를 베이지색 고체로 제공했다 (10.05　g, 57.3　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 10.41 (s, 1H); 9.15 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.73 (dd, J　=　10.2,　2.6　Hz, 1H); 8.20 (dd, J　=　9.1,　5.5　Hz, 1H); 7.80 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 7.58 (m, 1H).

제조 B: ( 3R , 6S )-[6-(1-페닐-1 H -테트라졸-5-설포닐메틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르:

B.i. (3R,6S)-(6-하이드록시메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

AcOH(900　mL), 물(300　mL) 및 THF(300　mL)에 용해된 [(3R,6S)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(H. S. Overkleeft et al. in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 210　g에 기재된 것과 같이3,4,6-트리-O-아세틸-D-글루칼로부터 수득)의 용액을 70℃에서 5　 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 건조로 농축했고, 잔류물을 EA(1　L) 및 물(300　mL)에 녹였다. 고체 NaHCO₃를 사용하여 pH를 8로 조정했다. aq. 층을 EA(3　x　300　mL)로 세 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (EA-Hex 2-1 이후 1-0) 표제 알코올을 백색 고체로 제공했다 (99.5　g, 71% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 5.89 (d, J　=　10.4　Hz, 1H); 5.76 (td, J　=　1.9,　10.4　Hz, 1H); 4.57 (br. s, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.11 (dd, J　=　4.7,　11.1　Hz, 1H); 3.62 (d, J　=　6.1　Hz, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.00 (br. s, 1H), 1.45 (s, 9H).

B.ii. (3R,6S)-(6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

EA(1.2　L)에 용해된 중간물질 B.i.(112　g, 488　mmol)의 잘 교반되는 용액에 플래티넘 옥사이드(5　g)를 첨가했다. 반응물을 두 번 이베큐에이션(evacuation)하고수소로 백필(back-fill)했다. 필요한 경우 수소를 공급하며 반응이 3 시간 동안 진행되었다. 완료시 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 플러그(plug)를 통하여 여과했다. 여과액을 건조로 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르(200　mL) 및 Hept(800　mL)에 재현탁시켰다. 1　시간 동안 교반한 후, 슬러리를 0℃로 한 시간 동안 냉각하고, 여과하고, 고체를 Hept로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 알코올을 백색 고체로 산출했다 (104　g, 92% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.25 (br. s, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.60 (dd, J　=　3.4,　11.5　Hz, 2H); 3.53　(m, 1H); 3.37 (m, 1 H); 3.02 (t, J　=　10.7　Hz, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.83 (br. s, 1H); 1.62　(m, 1H); 1.49　(m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.32 (m, 1H).

B.iii. (2R,5S)-톨루엔-4-설폰산 5-tert-부톡시카르보닐아미노-테트라하이드로-피란-2-일메틸 에스테르:

DCM(840 mL)에 용해된 중간물질 B.ii(40.9　g, 176.8　mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 TEA(59.5　mL, 423.9　mmol), DMAP(3.01　g, 24.56　mmol) 및 TsCl(42.4　g, 222.4　mmol)을 연속으로 첨가했다. rt로 데우며 반응이 4 시간 동안 진행되었다. aq. sat NaHCO₃(350　mL)을 첨가했다. 두 상이 분리되었고, org. 층이 감압하에 증발되었다. 잔류물을 EA(900　mL)로 희석하고, org. 층을 aq. sat. CuSO₄(3　x　200　mL), 브라인(200　mL)으로 세 번 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 HV에서 건조 후 표제 토실레이트를 제공했다 (75.83　g, 196.7　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.78 (d, J　=　8.7　Hz, 2H); 7.33 (d, J　=　8.7　Hz, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.01　(m, 1H); 3.96 (d, J　=　5.7　Hz, 2H); 3.54 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.93 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.09 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 1.48-1.18 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).

B.iv. (3R,6S)-(6-아이오도메틸-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

아세톤(700　mL)에 용해된 중간물질 B.iii.(75.83　g, 196.7　mmol)의 혼합물에 NaI(90.0　g, 600.4　mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물(500　mL)로 희석했다. 휘발물을 감압하에 제거했다. 고체를 여과하고 물로 완전히 세척했다. 고체를 EA(700　mL)에 녹이고, 물(300　mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, HV에서 건조하여 표제 아이오다이드를 백색 고체로 제공했다 (66.6　g, 195.2　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.20 (br. s, 1H); 4.10 (ddd, J　=　2.1,　4.8,　10.8　Hz, 1H); 3.60 (br. s, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.17 (d, J　=　6.3　Hz, 2H); 3.04 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.44-1.20 (m, 2H); 1.43 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): 342.2 [M+H⁺].

B.v. (3R,6S)-[6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설파닐메틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

EtOH(700　mL)에 용해된 페닐테트라졸 티올(37.50　g, 210.4　mmol)의 혼합물에 분말 KOH(14.0　g, 249.5　mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1　시간 동안 환류하고 EtOH(500　mL)에 용해된 중간물질 B.iv(59.40　g, 174.1　mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류했다. 물(400　mL)을 첨가하고 감압하에 휘발물을 제거했다. 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 일정 중량까지 건조하여 표제 설파이드를 백색 고체로 제공했다 (59.68　g, 152.4　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (m, 5H); 4.21 (br. s, 1H); 4.07 (ddd, J　=　2.1,　4.5,　10.5　Hz, 1H); 3.71-3.60 (m, 2H); 3.57 (br. s, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.99 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.50 (m, 1H); 1.42 (s, 9H); 1.32 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 392.5 [M+H⁺].

B.vi. (3R,6S)-[6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF(400　mL) 및 EtOH (400　mL)에 용해된 중간물질 B.v(59.68　g, 152.4　mmol)의 용액에 rt에서 50% aq. H₂O₂(87　mL, 1.53　mol)에 용해된 암모늄 몰리브데이트(18.9　g, 15.29　mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃로 3 시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고 물(500　mL)로 희석했다. 진공에서 휘발물을 제거했다. 잔류물을 EA(2　x　500　mL)로 추출했다. 조합된 org. 층을 10% Na₂S₂O₃(3　x　400　mL), NaHSO₃(sat., 3　x　400　mL), 물(200　mL) 및 브라인(200　mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 고체를 EA/Hept에서 재결정하여 표제 설폰을 백색 고체로 제공했다 (63.72　g, 150.5　mmol).

MS (ESI, m/z): 424.4 [M+H⁺].

제조 C: ( E )-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알:

C.i. (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르:

THF(32　mL)에 현탁된 NaH(1.13　g, 오일 분산물에서 60%, 28.2　mmol)의 얼음처럼 차가운 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트(5.6　ml, 28.2　mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 20 분 동안 교반했다. 2,5-디플루오로-벤즈알데하이드(3.34　g, 23.5　mmol)를 한 방울씩 첨가했다. 30 분 후, 10% aq. NaHSO₄(100　mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA(150　mL)로 희석했다. 두 상이 분리되었고, aq. 층을 EA(2　x　100　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(100　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 SiO₂에서 크로마토그래피하여 (Hex-EA 19-1) 표제 에스테르를 무색 오일로 제공했다 (5.0　g, 100% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.76 (dd, J　=　1.0,　16.1　Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J　=　16.1　Hz, 1H); 4.29 (q, J　=　7.1　Hz, 2H); 1.36 (t, J　=　7.1　Hz, 3H).

C.ii. (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로프-2-엔-1-올:

에테르(100　ml)에 용해된 중간물질 C.i(5.0　g, 23.5　mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 DIBAH(Hex에서 1M, 60　ml, 60　mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 40 분 동안 교반했다. 물(6　ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 고체를 여과하고 에테르로 완전히 세척했다. 여과액을 건조로 농축하여 표제 알코올을 무색 오일로 제공했다 (4.0　g, 98% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.15 (ddd, J　=　3.1,　5.9,　9.0　Hz, 1H); 7.00 (td, J　=　4.6,　9.0　Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd, J　=　1.3,　16.1　Hz, 1H); 6.45 (td, J　=　5.3,　16.1　Hz, 1H); 4.38　(br　d, J　=　5.3　Hz, 2H); 1.63 (s, 1H).

C.iii. (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알:

DCM(20　ml)에 용해된 중간물질 C.ii(1.70　g, 10　mmol)의 용액에 rt에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(DCM에서 15　wt%, 20　ml)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반했다. 건조로 농축한 후, 잔류물을 SiO₂에서 크로마토그래피하여 (Hex-EA 9-1) 표제 알데하이드를 백색 고체로 제공했다 (1.06　g, 63% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 9.74 (d, J　=　7.6　Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (오버랩된 dd, J　=　1.4,　16.0　Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J　=　7.6,　16.0　Hz, 1H).

제조 D: 3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데하이드:

THF(300　mL)에 용해된 DIPA(15.5　mL)의 -78℃로 냉각한 용액에, n-BuLi(헥산에서 2.35N, 44mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5 분 동안 교반한 후0℃로 데웠다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각했다. THF(50　mL　+　10　mL 린스)에 용해된 3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린(FR　2004/01105에 따라 제조됨, 15　g)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반했다. DMF(3　mL)를 재빠르게 첨가했다. 45 분 후, 1-프로판올(8　mL)을 첨가하고 혼합물을 rt로 데웠다. 혼합물이 물(100　mL)과 EA(200　mL) 사이에 분배되었다. aq. 층을 EA(200　mL)로 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 Hept에서 분쇄하여 주황색 고체를 제공했다 (9.0　g, 51% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 10.83 (s, 1 H); 8.79 (d, J　=　1.8　Hz, 1 H); 8.48 (d, J　=　2.9　Hz); 8.01 (d, J　=　9.4　Hz, 1 H); 7.37 (dd, J　=　2.9,　9.4　Hz, 1 H); 3.98 (s, 3H).

실시예 1: {( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-( E )-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

1.i. {(3R,6S)-6-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

-10℃로 냉각된 {(3R,6S)-6-[(1S)-1-하이드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 0.78　g, 1.73　mmol)에 DIPEA(1.03　mL, 5.90　mmol)를 한 방울씩 첨가했다. DMSO(2　mL)에 용해된 Pyr.SO₃(0.684　g, 48%, 1.1　eq.)의 용액을 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 45 분 동안 교반했다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 물(20　mL)을 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고 HV에서 더욱 건조하여 황색 고체를 제공했다 (0.518　g, 66% 수율).

MS (ESI, m/z): 468.0　[M+H⁺].

1.ii. {(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

MeOH(3.7　mL)에 용해된 중간물질 1.i(0.209　g, 0.52　mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(1　g, 13　mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.038　g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 41 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조로 농축했고, 잔류물은 sat. NaHCO₃(50　mL)와 DCM-MeOH 9-1(100　mL) 사이에 분배되었다. 상들이 분리되었고, 수성층을 DCM-MeOH 9-1(2　x　50　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CC로 정제하여 (1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9-1) 표제 화합물(0.136　g, 63% 수율)을 회백색 고체로 제공했다.

MS (ESI, m/z): 403.0　[M+H⁺].

1.iii. {(3R,6S)-6-[(1RS)-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

아세톤(1.3　mL) 및 물(1.3　mL)에 용해된 중간물질 1.ii(0.13　g, 0.32　mmol)의 용액에 rt에서 격렬하게 교반하며 NaHCO₃(0.109　g, 1.29　mmol)을 첨가한 다음 Cbz-Cl(0.050　mL, 0.36　mmol)를 첨가했다. 반응물을 동일한 온도에서 1 시간　30 분 동안 교반했다. 아세톤을 감압하에 제거했다. 용매로서 EA를 사용하기 전에 상기한 바와 같이 워크-업을 수행했다. 잔류물을 SiO₂에서 여과하여 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1) 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다 (0.145　g, 83% 수율).

MS (ESI, m/z): 537.0　[M+H⁺].

1.iv. {(1RS)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:

TFA(1　mL)에 용해된 중간물질 1.iii(0.143　g, 0.27　mmol)의 용액을 rt에서 10　분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 건조로 농축했다. 잔류물이 sat. NaHCO₃와 DCM-MeOH(9-1, 50　mL) 사이에 분배되었다. 1M aq. NaOH를 사용하여 pH를 9로 조정했다. 용매로서 DCM-MeOH(9-1)를 사용하기 전에 상기한 바와 같이 워크-업을 수행했다. HV에서 건조한 후, 미정제(crude) 아민을 황색을 띠는 검으로 수득했다 (0.111　g, 95% 수율).

MS (ESI, m/z): 437.1　[M+H⁺].

1.v. [(1RS)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

MeOH(1.1　mL) 및 1,2-DCE(3.7　mL)에 용해된 중간물질 1.iv(0.111　g, 0.26　mmol)의 용액에 3Å 분자체(2　g) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알을 첨가했다 (제조 C 참조; 0.047　g, 0.28　mmol). 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반했다. NaBH₄(0.110　g, 2.91　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 (sat. NaHCO₃로 처리한) 하이드로매트릭스를 통하여 여과하고, 여과액을 건조로 농축했다. 잔류물을 CC로 정제하여 (0.3% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 97-3 이후 0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 19-1) 표제 생성물을 백색 고체로 제공했다 (0.077　g, 51% 수율).

MS (ESI, m/z): 588.8　[M+H⁺].

1.vi. {(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

TFA(1　mL)에 용해된 중간물질 1.v(0.073　g, 0.12　mmol)의 용액을 rt에서 32　일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조로 농축하고, 잔류물을 단계 2.vi에 기재한 것과 같이 워크업했다. 잔류물을 CC로 정제하여 (0.5% aq. NH₄OH 를 포함하는 DCM-MeOH 19-1 이후 1% aq. NH₄OH를 포함하는 9-1) 표제 화합물을 무색 검으로 제공했다 (0.039　g, 68% 수율). 이 화합물은 에피머(epimer)의 등몰 혼합물로 수득되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　4.2　Hz, 0.5H); 7.54 (d, J　=　4.2　Hz, 0.5H); 7.47 (m, 1H); 7.27-7.20 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 6.61 (d, J　=　16.2　Hz, 1H); 6.48 (td, J　=　5.1,　16.2　Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.52 (dd, J　=　3.2,　12.6　Hz, 0.5H); 3.41-3.36 (m, 2.5H); 3.14-3.05 (m, 2H); 2.98-2.90 (m, 2H); 2.81 (m, 0.5H); 2.51 (오버랩된 m, 0.5H); 2.06 (m, 1H); 1.85 (m, 0.5H); 1.70 (m, 0.5H); 1.66-1.41 (m, 4H); 1.30-1.11 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 455.2　[M+H⁺].

실시예 2: {( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-( E )-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

2.i. {(3R,6S)-6-[(1S,2S)-1,2-디하이드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

2-메틸-2-프로판올 (190　mL), 물(200　mL) 및 EA(10　mL)에 용해된 {(3R,6S)-6-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 15.1　g, 39.1　mmol)에 rt에서 메탄설폰아미드(3.7　g) 및 AD-믹스 α(55　g)를 연속으로 첨가했다?. 반응이 하룻밤 동안 진행되었다. 이후 반응 혼합물에 소듐 비설파이트(60　g)를 여러 번에 나누어 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 두 층이 분리되었고, aq. 층을 EA(2　x　150　mL)로 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (DCM-MeOH 19-1) 표제 디올을 회백색 폼(foam)으로 제공했다 (12.2　g).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.24 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.75 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.80 (br. s, 1H); 6.74 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 5.83 (d, J　=　5.7　Hz, 1H); 5.24 (d, J　=　6.6　Hz, 1H); 4.49 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 2.99 (t, J　=　10.6　Hz, 1H); 1.99-1.87 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.35-1.15 (m, 2H).

2.ii. {(3R,6S)-6-[(4S,5S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(150　mL)에 용해된 중간물질 2.i(12.2　g, 29.08　mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 Pyr(14　mL) 및 트리포스겐(4.31　g, 14.54　mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO₃(100　mL)를 첨가했다. 두 층을 기울여 분리하고(decant) aq. 층을 DCM(100　mL)으로 추출했다. 조합된 org. 층 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 톨루엔을 사용하여 두 번 공증발시켰다(co-evaporate). 잔류물을 CC로 정제하여 (DCM-MeOH 19-1) 표제 카르보네이트를 무색 폼으로 제공했다 (13.0　g, 99% 수율).

MS (ESI, m/z): 445.9　[M+H⁺].

2.iii. {(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

EA(300　mL)에 용해된 중간물질 2.ii(13.00　g, 29.08　mmol)의 용액에 10% Pd/C(9.0　g)를 첨가했다. 반응물을 수소 대기에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EA(450　mL) 및 MeOH(50　mL)로 희석하고 15 분 동안 교반했다. 이후 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (DCM-MeOH 19-1) 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (5.9　g, 50% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 7.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.73 (d, J　=　8.0　Hz, 1H); 4.73 (d, J　=　6.4　Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.88-3.79 (m, 2H); 3.61 (dd, J　=　3.4,　13.1　Hz, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.94 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.88 (dd, J　=　9.2,　13.5　Hz, 1H); 1.92-1.85 (m, 2H); 1.45-1.32 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).

2.iv. {(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

TFA(20　mL)에 용해된 중간물질 2.iii(5.9　g, 14.62　mmol)의 용액을 rt에서 30　분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 sat. NaHCO₃(100　mL)에서 희석했다. 6M NaOH를 첨가하여 pH를 12로 조정했다. aq. 층을 DCM-MeOH(9-1, 5　x　100　mL)로 다섯 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(100　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 중간물질 아민을 회백색 고체로 제공했다 (4.3　g, 96% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.46 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.13 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 4.07 (s, 3H); 4.00 (ddd, J　=　1.8,　4.1,　10.3　Hz, 1H); 3.90 (td, J　=　3.0,　7.2　Hz, 1H); 3.55 (dd, J　=　7.3,　13.8　Hz, 1H); 3.30 (dd, J　=　2.9,　13.8　Hz, 1H); 3.03　(ddd, J　=　2.1,　6.7,　10.3　Hz, 1H); 2.95 (t, J　=　10.3　Hz, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.11-1.93 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.40 (br. s, 3H); 1.12 (m, 1H).

고체(4.3　g)를 아세톤(100　mL) 및 물(50　mL)에 녹이고, 용액을 0℃로 냉각했다. NaHCO₃(2.4　g) 및 Cbz-Cl(2.3　mL)를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과했다. 고체를 DCM-MeOH 9-1(200　mL)에 희석하고 물(50　mL)로 세척했다. 이후 org. 층을 건조로 농축하고, 잔류물을 CC로 정제하여 (DCM-MeOH 97-3) 표제 알코올을 백색 고체로 제공했다 (5.3　g, 85% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.24 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 7.40-7.29 (m, 5H); 7.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.22 (오버랩된 m, 1H); 5.01 (AB system, J　=　12.6　Hz, D　=　0.049　ppm, 2H); 4.75 (d, J　=　7.6　Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.89-3.84 (m, 2H); 3.61 (dd, J　=　3.3　Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.97 (t, J　=　10.6　Hz, 1H); 2.88 (dd, J　=　8.9,　13.2　Hz, 1H); 1.98-1.86 (m, 2H); 1.48-1.34 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 438.0　[M+H⁺].

2.v. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아지도-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

THF(70　mL)에 용해된 중간물질 2.iv(4.32　g, 10　mmol) 및 PPh₃(3.24　g, 12.38　mmol)의 -10℃로 냉각된 혼합물에, DPPA(2.67　mL, 12.38　mmol), 그다음 DIAD(2.65　mL, 13.3　mmol)를 한 방울씩 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 0℃로 데우고 DCM(5　mL)을 첨가했다. 반응이 2 시간 동안 진행되었다. sat. NaHCO₃(150　mL) 및 EA(150　mL)를 첨가했다. aq. 층을 EA(150　mL)로 추출했다. 조합된 org. 층 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Hept-EA 1-2) 표제 아자이드를 백색 고체로 제공했다 (3.7　g). 화합물은 약간의 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.72 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.27 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.49 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 7.46-7.43 (m, 5H); 7.17 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 5.11 (br. s, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.60 (dd, J　=　6.0,　12.6　Hz, 1H); 3.37 (dd, J　=　8.1,　12.6　Hz, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.02 (t, J　=　10.7　Hz, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.90-1.69 (m, 2H); 1.33 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 462.8　[M+H⁺].

2.vi. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

THF(90　mL)에 용해된 중간물질 2.v(3.7　g, 8　mmol)의 용액에 PPh₃(3.15　g, 12　mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 30　분 동안 가열하고, 물(10　mL)을 첨가했다. 반응은 하룻밤 동안 진행되었다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물이 물(50　mL), 1M NaOH(10　mL)와 EA(100　mL) 사이에 분배되었다. aq. 층을 EA(2　x　100　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(50　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하고 (1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9-1) 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (2.4　g, 68% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.22 (d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.45 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.14 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 5.14 (br. s, 2H); 4.52 (m, 1H); 4.20　(m,　1H); 4.09 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.57-3.47 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.15 (ddd, J　=　2.3,　5.3,　10.8　Hz, 1H); 3.05 (t, J　=　10.7　Hz, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.90-1.66 (m, 2H); 1.51　(br. s, 2H); 1.42-1.30 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 436.6　[M+H⁺].

2.vii. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

DCM(30　mL)에 용해된 중간물질 2.vi(2.0　g, 4.58　mmol)의 용액에 DCM(10　mL)에 용해된 Boc₂O(1.5　g)의 용액을 첨가했다. 반응물을 rt에서 90　분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제공하고, 잔류물을 Hept에서 분쇄하고(triturated), 고체를 HV에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (2.15　g, 4　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.68 (d, J　=　4.2　Hz, 1H); 8.24 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.44 (d, J　=　4.2　Hz, 1H); 7.39-7.36 (m, 5H); 7.15 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 5.13 (오버랩된 m, 1H); 5.11 (m, 2H); 4.44 (d, J　=　8.0　Hz, 1H); 4.17 (오버랩된 m, 2H); 4.13 (s, 3H); 3.66 (m, 1H); 3.51 (dd, J　=　7.8,　12.3　Hz, 1H); 3.33 (dd, J　=　6.8,　12.3　Hz, 1H); 3.22 (m, 1H); 2.95 (t, J　=　10.7　Hz, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.73-1.55 (m, 2H); 1.32 (s, 9H); 1.27 (오버랩된 m, 1H).

2.viii. {(1S)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일]-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

EA(180　mL) 및 MeOH(20　mL)에 용해된 중간물질 2.vii(2.15　g, 4　mmol)의 용액에 20% Pd(OH)₂/C(습윤, 1.9　g)를 첨가했다. 반응물을 수소 대기에서 2 시간 동안 교반했다. 촉매를 진공에서 제거하고, 여과액을 건조로 농축하여 표제 화합물을 무색 폼으로 제공했다 (1.54　g, 95% 수율).

MS (ESI, m/z): 403.0　[M+H⁺].

2.ix. [(1S)-1-{(2S,5R)5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 2.viii(0.078　g, 0.19　mmol) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알(0.033　g, 1　eq.)에서 출발하고 실시예 1, 단계 1.v의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 황색을 띠는 오일로 수득했다 (0.064　g, 59% 수율). 1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9-1을 용리액으로 사용하여 화합물을 CC로 정제했다.

MS (ESI, m/z): 554.9　[M+H⁺].

2.x. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

TFA(1　mL)에 용해된 중간물질 2.ix(0.06　g, 0.1　mmol)의 용액을 rt에서 20　분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 DCM-MeOH(9-1, 20　mL)와 sat. NaHCO₃(10　mL) 사이에 분배되었다. aq. 층을 동일한 혼합물(3　x　20　mL)로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 건조로 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피하고 (1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9-1), 잔류물을 에테르-펜탄에서 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (0.03　g, 61% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.53 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.22 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.61　(d, J　=　16.1　Hz, 1H); 6.48 (td, J　=　5.2,　16.1　Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.42-3.36 (m, 3H); 3.12-3.04 (m, 2H); 2.97-2.88 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.72-1.45 (m, 5H); 1.17 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 455.0　[M+H⁺].

실시예 3: {( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[( E )-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

3.i. {3R,6S)-6-[(E)-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

1,2-DME (80　mL)에 용해된 제조 B의 화합물(7.0　g, 16.52　mmol) 및 6-플루오로-퀴놀린-4-카브알데하이드(3.04　g, 17.35　mmol)의 -78℃로 냉각된 혼합물에 KHMDS(톨루엔에서 0.5M, 56　mL)의 용액을 30 분에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 rt로 데웠다. 1 시간 후, 브라인(100　mL)을 첨가했다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 EA(2　x　150　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(50　mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 에테르-Hept 1-1에서 분쇄하여 여과 및 HV에서 건조 후 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공했다 (4.2　g, 68% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.80 (d, J　=　4.7　Hz, 1H); 8.07 (dd, J　=　5.9,　8.9　Hz, 1H); 7.96 (dd, J　=　2.9,　10.8　Hz, 1H); 7.63-7.69 (m, 2H); 7.30 (d, J　=　15.8　Hz, 1H); 6.80 (d, J　=　8.9　Hz, 1H); 6.60 (dd, J　=　5.6,　15.8　Hz, 1H); 3.29 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.08 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 1.91 (m, 2H); 1.49 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).

3.ii. {(3R,6S)-6-[(1RS)-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-1-하이드록시-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 3.i(4.2　g, 11.2　mmol)에서 출발하고 실시예 2, 단계 2.i (65% 수율), 2.ii (quant. 수율) 및 2.iii (quant. 수율)의 절차를 사용하여 이 화합물(2.9　g, 7.4　mmol)을 백색 고체로 수득했다. 상기 화합물을 부분입체이성질체의3-2 혼합물로 회수했다.

MS (ESI, m/z): 391.0　[M+H⁺].

3.iii. (1RS)-1-{(2S, 5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에탄올:

중간물질 3.ii(2.9　g, 7.4　mmol)에서 출발하고 실시예　1, 단계 1.iv (88% 수율) 및 1.v (62% 수율)의 절차를 사용하여 이 화합물(1.75　g, 3.95　mmol)을 무색 폼으로 수득했다. 상기 화합물을 부분입체이성질체의 3-2 혼합물로 회수했다.

MS (ESI, m/z): 443.0　[M+H⁺].

3.iv. [3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-{6-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-1-하이드록시-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(20　mL)에 용해된 중간물질 3.iii(1.75　g, 3.95　mmol)의 용액에 TEA(1.05　mL, 7.9　mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트(1.1　g, 4.8　mmol)를 첨가했다. 반응은 하룻밤 동안 진행되었다. 반응 혼합물을 건조로 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (DCM-MeOH 19-1) 표제 화합물을 무색 폼으로 제공했다 (1.4　g, 65% 수율).

MS (ESI, m/z): 543.1 [M+H⁺].

3.v. [(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-{(3R,6S)-6-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-아세틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(10　mL)에 용해된 중간물질 3.iv(1.4　g, 2.58　mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 DIPEA(1.4　mL, 3　eq.) 및 DSMO(3.5　mL)에 용해된 Pyr.SO₃(1.08　g, 1.2　eq.)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 rt로 천천히 데웠다. 반응이 2 시간 동안 진행되었다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO₃(100　mL) 및 DCM(100　mL)으로 희석했다. 두 층을 기울여 분리하고, org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Hept-EA 3-2) 표제 케톤을 황색을 띠는 폼으로 제공했다 (0.65　g, 46% 수율).

MS (ESI, m/z): 541.3 [M+H⁺].

3.vi. {(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

MeOH(7　mL)에 용해된 중간물질 3.v(0.65　g, 1.2　mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(2.31　g, 25　eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.1　g, 1.25　eq.)를 첨가했다. 반응은 16 시간 동안 진행되었다. 반응물을 건조로 농축하고, 잔류물을 DCM-MeOH(9-1, 100　mL) 및 aq. NaHCO₃(100　mL)에 녹였다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 상기 혼합물로 한 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 TFA(5　mL)에 용해했다. 용액을 rt에서 15 분 동안 교반하고 건조로 농축했다. 잔류물은 2M aq. NaOH(20　mL)와 DCM-MeOH(9-1, 200　mL) 사이에 분배되었다. aq. 층을 상기 혼합물로 한 번 추출하고, 조합된 org. 층을 건조로 농축했다. 잔류물을 SiO₂에서 크로마토그래피하여 (1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9-1) 표제 아민을 무색 오일로 제공했다 (0.3　g, 56% 수율). 화합물을 에피머의 1-1 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 442.3 [M+H⁺].

실시예 4: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

4.i. {(1RS)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

{(3R,6S)-6-[(E)-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 3.55　g, 9.2　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.i (비대칭 디하이드록시화, quant. 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 93% 수율), 2.iii (가수소분해, 54% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 71% 수율), 실시예　 1, 단계 1.i (산화, 57% 수율), 1.ii (환원성 아민화, 63% 수율) 및 실시예　2, 단계 2.vii (Boc 형성, 55% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 97% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여 표제 화합물(0.268　g, 0.66　mmol)을 백색 고체로 제조했다. 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 3-2 혼합물로 수득했다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.58 (m, 1H); 7.88 (m, 1H); 7.52 (d, J　=　2.4　Hz, 0.4H); 7.46 (d, J　=　2.4　Hz, 0.6H); 7.38-7.35 (m, 1H); 7.27 (d, J　=　4.2　Hz, 0.4H); 7.23 (d, J　=　4.2　Hz, 0.6H); 6.86 (d, J　=　9.3　Hz, 0.6H); 6.75 (d, J　=　9.3　Hz, 0.4H); 3.91 (s, 3 x 0.4H); 3.90 (s, 3 x 0.6H); 3.86 (m, 0.6H); 3.79 (m, 0.4H); 3.63-3.45 (m, 1.4H); 3.26 (m, 0.6H); 3.16 (m, 1H); 3.01-2.82 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 1.55-1.13 (m, 3H); 1.23 (s, 9　x　0.4H); 1.18 (s, 9 x 0.6H).

4.ii. {(1RS)-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-1-{(2S,5R)-5-[(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

1,2-DCE(6　mL) 및 MeOH(2　mL)에 용해된 중간물질 4.i(0.133　g, 0.33　mmol)의 용액에 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카브알데하이드(0.071　g, 0.37　mmol) 및 3Å 분자체(1.33　g)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH₄(98%, 0.106　g, 2.75　mmol)를 1회분으로(in one portion) 첨가했다. 반응물을 0℃에서 40 분 동안 교반했다. DCM-MeOH(9-1, 20　mL)로 희석한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM-MeOH(9-1, 50　mL) 및 DCM(30　mL)으로 세척했다. 여과액을 sat. NaHCO₃(30　mL)로 세척했다. org. 층을 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1) 표제 화합물을 무색 고체로 제공했다 (0.176　g, 91% 수율). 화합물을 에피머의 3-2 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 580.2 [M+H⁺].

4.iii. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:

중간물질 5.ii(0.170　g, 0.29　mmol)에서 출발하고 실시예 2, 단계 2.x의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체(0.103　g, 73% 수율)로 수득했다. 에테르에서 분쇄한 후, 화합물을 에피머의 3-2 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 5: {( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-( E )-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민:

중간물질 4.i(0.133　g, 0.33　mmol) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알(0.061　g, 1　eq.)에서 출발하고, 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 어두운 색의 검으로 수득했다 (0.070　g, 0.15　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 미정제물을 0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1를 용리액으로 사용하여 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 3-2 혼합물로 수득했다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.59 (m, 1H); 7.88 (app. d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.45-7.09 (m, 6H); 5.59 (d, J　=　16.2　Hz, 1H); 6.47 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.88 (s, 3　x　0.4H); 3.86 (s, 3　x　0.6H); 3.47-3.28 (m, 3H); 3.07-2.77 (m, 4H); 2.66 (m, 0.4H); 2.51 (오버랩된 m, 0.6H); 2.04 (m, 1H); 1.85 (m, 0.6H); 1.65-1.11 (m, 5.4H).

MS (ESI, m/z): 454.5　[M+H⁺].

실시예 6: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

6.i. [1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

{(3R,6S)-6-[2-(E)-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 9.45　g, 22.3　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.i (비대칭 디하이드록실화, 67% 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 92% 수율), 2.iii (가수소분해, 47% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 71% 수율), 실시예　1, 단계 1.i (산화, 60% 수율) 및 1.ii (환원성 아민화, 61% 수율) 및 실시예　2, 단계 2.vii (Boc 형성, 80% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 86% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 백색 폼으로 제공했다 (0.491　g, 1.22　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 3-2 혼합물로 수득했다. 분석 샘플을0.8　mL/분의 유량에서 Hex:EtOH:디이소프로필아민 90:10:0.1으로 용리하여 ChiralPak AD (4.6　x　250mm, 5　mM) 컬럼에서 분리했다. 각각의 체류 시간은 22.0 및 37.3 분이었다.

MS (ESI, m/z): 403.3　[M+H⁺].

6.ii. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:

중간물질 6.i (0.1　g, 0.248　mmol)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 단계 4.iii에 기재한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체(0.080　g, 0.166　mmol)로 수득했다. 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7). 화합물을 에피머의 등몰 혼합물로 수득했다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (둘의 오버랩된 d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 7.54 (d, J　=　4.5　Hz, 0.5H); 7.52 (d, J　=　4.5　Hz, 0.5H); 7.22 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.06 (d, J　=　7.8　Hz, 0.5H); 7.05 (d, J　=　7.8　Hz, 0.5H); 3.99 (s, 3H); 3.96　(오버랩된 m, 1H); 3.71 (br. s, 2H); 3.53-3.48 (m, 2.5H); 3.38 (m, 0.5H); 3.27　(m,　1H); 3.19 (m, 1H); 3.08 (m, 0.5H); 2.98-2.91 (m, 2H); 2.83 (dd, J　=　8.7,　12.9　Hz, 0.5H); 2.43 (m, 0.5H); 2.02 (m, 1H); 1.81 (m, 0.5H); 1.68 (m, 0.5H); 1.45 (m, 1H); 1.23-1.13 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 481.4　[M+H⁺].

실시예 7: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 6.i(0.1　g, 0.248　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.048　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득했다 (0.057　g, 0.122　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7). 화합물을 에피머의 등몰 혼합물로 수득했다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.64 (d, J　=　4.2　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.52 (d, J　=　4.2　Hz, 0.5H); 7.50 (d, J　=　4.2　Hz, 0.5H); 7.27 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.21 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.99 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 4.52 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (오버랩된 m, 1H); 3.68 (br. s, 2H); 3.47 (m, 0.5H); 3.36 (m, 0.5H); 3.09-3.03 (m, 2H); 2.95-2.85 (m, 2H); 2.98-2.91　(m, 1.5H); 2.83-2.76 (m, 1H); 2.2-1.6 (br. s, 3H); 2.02 (m, 1H); 1.82 (m, 0.5H); 1.67 (m, 0.5H); 1.45 (m, 1H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 465.3　[M+H⁺].

실시예 8: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

중간물질 2.viii(0.402　g, 1　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카브알데하이드(0.213　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득했다 (0.360　g, 0.75　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 7.52 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.22 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.06 (d, J　=　7.8　Hz, 0.5H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (오버랩된 m, 1H); 3.71 (br. s, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.36 (dd, J　=　3.6,　12　Hz, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.98-2.91 (m, 2H); 2.83 (dd, J　=　8.7,　12.9　Hz, 0.5H); 2.43 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.23-1.13 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 481.3　[M+H⁺].

실시예 9: 8-[( 2RS )-2-아미노-2-{5-[( E )-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

9.i. 8-벤질옥시-5-브로모-2-메톡시-퀴놀린:

DCM(1.6　L)에 용해된 8-벤질옥시-2-메톡시-퀴놀린(WO　2004/002992에 따라 제조됨, 71.09　g, 268　mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 NBS(53.0　g, 1.11　eq.)를 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하며 온도가 점차 rt에 도달하도록 했다. 용액을 sat. NaHCO₃(6　x　500　mL), 브라인(4　x　500　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 HV에서 건조하여 표제 브로마이드를 밝은 갈색 고체로 제공했다 (89.37　g, 97% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.34 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.57-7.53 (m, 2H); 7.50 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.42-7.29 (m, 3H); 7.02 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.98 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 5.34 (s, 2H); 4.13　(s,　3H).

9.ii. 8-벤질옥시-2-메톡시-5-(E)-스티릴-퀴놀린:

디옥산(320　mL) 및 물(80　mL)에 용해된 중간물질 9.i.(59.76　g, 173.6　mmol), 트랜스-2-페닐비닐 보론산 (25.69　g, 1　eq.)의 용액에 K₂CO₃(31.2　g, 225.7　mmol) 및 Pd[P(Ph)₃]₄(5　g, 2.5　mol%)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 100℃로 하룻밤 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, EA(800　mL), 물(500　mL) 및 10% NaHSO₄(300　mL)를 첨가했다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 DCM(2　x　300　mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, HV에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (62　g, 97% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.39 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.66 (d, J　=　16.1　Hz, 1H); 7.60-7.53 (m, 5H); 7.43-7.27 (m, 6H); 7.14 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.05 (d, J　=　16.1　Hz, 1H); 6.99 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 5.39 (s, 2H); 4.14 (s, 3H).

9.iii. 8-벤질옥시-2-메톡시-퀴놀린-5-카브알데하이드:

DCM(300　mL) 및 물(50　mL)에 용해된 중간물질 9.ii(24.1　g, 65.6　mmol)의 용액에 NMO(15.84　g, 2　eq.) 및 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(0.725　g, 3　mol%)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 10% NaHSO₃(2　x　250　mL) 및 10% NaHSO₄(250　mL)로 처리한 후, org. 층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 표제 디올을 갈색 폼으로 제공했다 (25.7　g). 이를 아세톤(400　mL)에 녹이고, 약 40℃ 온도의 수조(water bath)로 데우고, 물(50　mL)에 용해된 NaIO₄(34.23　g, 160.0　mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 물(700　mL)을 첨가하고 휘발물을 진공에서 제거했다. aq. 층을 DCM(500　mL)으로 추출했다. org. 층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 생성된 잔류물을 물에 따르고, 여과하고, 물로 여러 번 헹구고, HV에서 건조하여 표제 알데하이드를 어두운 색의 고체로 제공했다 (18.93　g, 64.5　mmol).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 10.1 (s, 1H); 9.48 (d, J　=　9.08　Hz, 1H); 7.75 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.60-7.55 (m, 2H); 7.44-7.31 (m, 3H); 7.16 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.11 (d, J　=　9.08　Hz, 1H); 5.42 (s, 2H); 4.12 (s, 3H).

9.iv. 8-벤질옥시-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산:

2-메틸-2-프로판올(500　mL) 및DCM(100　mL)에 용해된 중간물질 9.iii(20　g, 68.2　mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐 (200　mL) 및 물(300　mL)에 용해된 소듐 클로라이트(77　g, 10　eq., 80% 순도)와 소듐 디하이드로겐 포스페이트(75.27　g, 8　eq.)의 용액을 첨가했다. 반응물을 rt에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(200　mL)과 EA(200　mL)로 희석했다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 EA(200　mL)로 한 번 추출했다. 조합된 org. 층 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 표제 산을 백색 고체로 수득했다 (16.0　g, 75% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.37 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 8.27 (d, J　=　8.50　Hz, 1H); 7.60-7.56 (m, 2H); 7.44-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.08 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 5.42 (s, 2H); 4.14　(s,　3H).

대체물(Alternative):

THF(500　mL)에 용해된 중간물질 9.i(70　g, 203.3　mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산에서 2.3N, 100　mL, 230　mmol)를 한 방울씩 첨가했다. 상기 온도에서 20 분 동안 교반한 후, THF(70　mL)에 용해된 에틸 클로로포르메이트(30　mL, 313.7　mmol) 용액을 즉시 첨가했다. 15 분 후, 10% aq. NaHSO₄(100　mL)를 첨가하고, 혼합물을 rt로 재빠르게 데웠다. aq. 층을 sat. NaHCO₃로 희석하고 EA(2　x　500　mL)로 추출했다. org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 이를THF(500　mL)에 녹이고, 2M NaOH(200　mL)를 첨가했다. 용액을 70℃에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 2M HCl를 사용하여 aq. 층의 pH를 4로 조정했다. 고체를 DCM-MeOH(9-1, 1　L)로 추출했다. org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 표제 산을 백색 고체로 제공했다 (43.68　g, 141.21　mmol).

9.v. 8-벤질옥시-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

벤젠(450　mL) 및 MeOH(80　mL)에 용해된 중간물질 9.iv(15.8　g, 51.1　mmol)의 용액에 TMSCHN₂(에테르에서 2M, 30　mL, 60　mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 rt에서 45 분 동안 교반하고, (초과 시약을 파괴하기에 충분한) AcOH를 첨가했다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO₃(300　mL)로 희석했다. aq. 층을 분리하고 EA(2　x　200　mL)로 두 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(200　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다 (15.8　g, 95% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 9.15 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 8.06 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.59-7.53 (m, 2H); 7.44-7.36 (m, 2H); 7.35-7.29 (m, 2H); 7.18 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.87 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 324.2 [M+H⁺].

9.vi. 8-하이드록시-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

EA(380　mL)에 용해된 중간물질 9.v(15.8　g, 48.9　mmol)의 용액에 10%　Pd/C (3.03　g)를 첨가했다. 반응물을 수소 대기에서 2 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 건조로 농축했다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. HV에서 건조한 후, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (10.84　g, 95% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 9.96 (br. s, 1H); 9.18 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 8.03 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.16 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 7.10 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.85 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 234.3 [M+H⁺].

9.vii. 2-메톡시-8-트리플루오로메탄설포닐옥시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

DMF(110　mL)에 용해된 중간물질 9.vi.(10.84　g, 46.5　mmol)의 용액에 TEA(7.76　mL, 55.8　mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드(18.27　g, 51.1　mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 sat. NaHCO₃(100　mL)와 DCM(150　mL) 사이에 분배되었디. org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 SiO₂를 통하여 여과하여 (DCM) 트리플레이트(부산물로 오염됨)를 회백색 고체(21.89　g)로 제공했다.

MS (ESI, m/z): 366.1 [M+H⁺].

9.viii. 2-메톡시-8-(E)-스티릴-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.vii(이론적으로 46.5　mmol)에서 출발하고 단계 9.ii에서 기재한 절차를 사용하여, 표제 (E)-알켄(15.4　g)을 황색을 띠는 고체로 수득했다. 용리액으로 Hept-EA 4-1를 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다.

MS (ESI, m/z): 320.3 [M+H⁺].

9.ix. 8-(1,2-디하이드록시-2-페닐-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.viii(15.4　g, 86% 순도)에서 출발하고, 반응을 80℃에서 수행하는 것을 제외하고 실시예　2, 단계 2.i의 프로토콜을 사용하여, 표제 디올을 황색을 띠는 고체로 수득했다 (10.3　g, 70% 수율). 미정제 물질을 CC로 정제했다 (EA-Hept 2-1).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.30 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 7.83 (d, J　=　7.5Hz, 1H); 7.20-7.18 (m, 3H); 7.09 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 7.04-7.01 (m, 2H); 6.89 (d, J　=　7.5　Hz, 1H); 6.61 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 5.11 (d, J　=　7.5　Hz, 1H); 5.02 (m, 1H); 4.74 (br s), 4.03 (s, 3H); 3.97 (s, 3H).

9.x. 8-포르밀-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

아세톤(170　mL)에 용해된 중간물질 9.ix(10.3　g, 29.1　mmol)의 45℃로 데운 용액에 물(60　mL)에 용해된 NaIO₄(15　g, 2.5　eq.)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 40 분 동안 교반했다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(300　mL)에 녹이고 여과하고, 고체를 물로 세척하고 HV에서 건조하여 표제 알데하이드(7.0　g, 97% 수율)를 황색 고체로 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 11.41 (s, 1H); 9.16 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 8.23 (d, J　=　7.5　Hz, 1H); 8.13　(d, J　=　7.5　Hz, 1H); 7.11 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.04 (s, 3H).

9.xi. (E)-8-[(2S,5R)-2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-비닐]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.x(8.43　g, 34.3　mmol)에서 출발하고 실시예 3, 단계 3.i의 절차를 사용하여, 표제 (E)-알켄을 황색을 띠는 고체로 수득했다 (14.26　g, 93% 수율). 미정제 물질을 CC로 정제했다 (Hept-EA 3-1).

MS (ESI, m/z): 443.0 [M+H⁺].

9.xii. 8-{(2RS)-2-[(2R,5S)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸}-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.xi(14.25　g, 32.2　mmol)에서 출발하고 실시예 2, 단계 2.i (비대칭 디하이드록실화, quant. 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 74% 수율), 2.iii (가수소분해, 38% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 63% 수율), 실시예 1, 단계 1.i (산화, 68% 수율) 및 1.ii (환원성 아민화, 59% 수율) 및 실시예 2, 단계 2.vii (Boc 형성, 89% 수율) 및 2.viii (가수소분해, quant. 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 화합물을 회색 폼으로 수득했다 (0.48　g, 1.04　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 1-1 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H⁺].

9.xiii. 8-[(2RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.xii(0.480　g, 1.04　mmol) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알(0.193　g, 1.1　eq)에서 출발하고 실시예 1, 단계 1.v의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 폼으로 수득했다 (0.391　g, 61% 수율). 화합물을 CC로 정제했다 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1).

MS (ESI, m/z): 612.2 [M+H⁺].

9.xiv. 8-[(2RS)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

중간물질 9.xiii(0.040　g, 0.066　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.x의 절차를 사용하여 표제 화합물(0.022　g, 64% 수율)을 회백색 고체로 수득했다. 화합물을 CC로 정제했다 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1).

MS (ESI, m/z): 512.4 [M+H⁺].

실시예 10: 8-(( S )-2-아미노-2-{( 2S , 5R )-5-[( E )-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올:

10.i. 8-[(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-((2S,5R)-5-{tert-부톡시카르보닐-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아미노}-테트라하이드로-피란-2-일)-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르 및 8-[(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-((2S,5R)-5-{tert-부톡시카르보닐-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아미노}-테트라하이드로-피란-2-일)-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

DCM(3.5　mL)에 용해된 중간물질 10.xiii(0.340　g, 0.55　mmol)의 용액에 TEA(0.155　mL, 1.11　mmol) 및 Boc₂O(0.135　g, 0.61　mmol)를 첨가했다. 반응은 하룻밤 동안 진행되었다. sat. NaHCO₃(10　mL)를 첨가하고, 상을 분리했다. aq. 층을 DCM-MeOH(9-1, 20　mL)로 한 번 추출했다. 조합된 org. 층을 브라인(20　mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Hept-EA 4-1) 제1 이성질체(0.093　g, 23% 수율)를 회백색 고체로 제공한 다음 제2 이성질체(0.092　g, 23% 수율)를 회백색 고체로 제공했다.

제1 용리 이성질체 (이후 중간물질 10.i.a라고 함):

Rf　=　0.42 (EA-Hept 1-2); MS (ESI, m/z): 712.4 [M+H⁺].

제2 용리 이성질체 (이후 중간물질 10.i.b라고 함):

Rf　=　0.35 (EA-Hept 1-2); MS (ESI, m/z): 712.4 [M+H⁺].

10.ii. {6-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

에테르(1.5　mL)에 용해된 중간물질 10.i.a(0.090　g, 0.12　mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 DIBAH(헥산에서 1M, 0.42　mL, 0.42　mmol)를 첨가했다. 45　분 후 이 온도에서 반응물이 rt에 도달하도록 하였고, 반응은 20 분 더 진행되었다. 물(0.1　mL)을 첨가했다. 반응물을 40　분 동안 교반했다. 이후 혼합물을 에테르(15　mL)로 희석하고 고체를 여과했다. 여과액을 건조로 농축했다. 잔류물을 CC로 정제하여 (EA-Hept　1-1) 표제 알코올을 무색 폼으로 제공했다 (0.06　g).

MS (ESI, m/z): 684.2 [M+H⁺].

10.iii. 8-((S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올:

중간물질 10.ii(0.056　g, 0.08　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.x의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 황색을 띠는 폼으로 수득했다 (0.012　g, 30% 수율). 화합물을 에테르에서 분쇄했다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.38 (d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.49-7.41 (m, 2H); 7.31 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.0 (d, J　=　9.1　Hz, 1H); 6.59 (d, J　=　16.2　Hz, 1H); 6.48　(td, J　=　4.8,　16.2　Hz, 1H); 5.24 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.84 (d, J　=　5.6　Hz, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.40-3.33 (m, 4H); 3.29 (s, 2H); 2.91 (t, J　=　10.3　Hz, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.72-1.40 (m, 5H); 1.15 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 484.3 [M+H⁺].

실시예 11: [8-(( R )-2-아미노-2-{( 2S , 5R )-5-[( E )-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올:

중간물질 10.i.b(0.089　g, 0.126　mmol)에서 출발하고 실시예 10, 단계 10.ii 및 10.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 황색을 띠는 폼으로 수득했다 (0.043　g). 환원 단계 후 화합물을 CC로 정제했다 (EA-Hept 1-1).

MS (ESI, m/z): 484.3 [M+H⁺].

실시예 12: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

12.i. {(3R,6S)-6-[(E/Z)-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 B의 화합물(8.25　g, 19.5　mmol) 및 제조 D의 화합물(4.3　g, 1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.i의 절차를 사용하여, 표제 알켄을 무색 폼으로 수득했다 (6.2　g, 79% 수율). 화합물을 E 및 Z 이성질체의 거의 등몰인 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H⁺].

12.ii. {(3R,6S)-6-[(1RS,2RS)2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-1,2-디하이드록시-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(120　mL) 및 물(15　mL)에 용해된 중간물질 12.i(6.2　g, 15.4　mmol)의 용액에 NMO(4.5　g) 및 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(0.17　g)를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 24 시간 동안 교반했다. 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(0.1　g)를 첨가하고 반응물을 rt에서 3 일 더 교반했다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 DCM(100　mL)으로 추출했다. 조합된 org. 층 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Hept-EA 2-1에서 EA의 구배로) 표제 디올(3.9　g, 58% 수율)을 갈색 폼으로 제공했다. 화합물을 이성질체 혼합물의 착화합물로 회수했다.

MS (ESI, m/z): 437.3 [M+H⁺].

12.iii. {(3R,6S)-6-[(4RS,5RS)-5-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 12.ii.(3.9　g, 8.93　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.ii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 무색 폼으로 수득했다 (4.0　g, 97% 수율). 미정제 물질을 CC로 정제했다 (Hept-EA 1-1 이후 1-2). 화합물을 이성질체 혼합물의 착화합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 463.3 [M+H⁺].

12.iv. {6-[2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아세틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

중간물질 12.iii.(4.0　g, 8.6　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.iii (가수소분해, 44% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 41% 수율) 및 실시예 1, 단계 1.i (산화, 75% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 케톤을 무색 폼으로 수득했다 (0.502　g, 1.1　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.63 (s, 1 H); 8.00 (d, J　=　9.1　Hz, 1 H); 7.39-7.29 (m, 6H); 6.98 (d, J　=　2.9　Hz, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.55 (m, 1H); 4.34 (s, 2H); 4.30 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.89　(오버랩된 m, 1H); 3.78 (br. s, 1H); 3.17 (t, J　=　10.5　Hz, 1 H); 2.20 (m, 1H); 2.08　(m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.42 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 453.1 [M+H⁺].

12.v. {(1RS)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일]-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 12.iv(0.502　g, 1.1　mmol)에서 출발하고 실시예 1, 단계 1.ii (환원성 아민화, 88% 수율) 및 실시예 2, 단계 2.vii (Boc 형성, 89% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 98% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 아민을 황색을 띠는 폼으로 수득했다 (0.37　g, 0.88　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 4-3 혼합물로 회수했다.

MS (ESI, m/z): 420.3 [M+H⁺].

12.vi. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:

중간물질 12.v (0.150　g, 0.36　mmol)에서 출발하고 실시예　8의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.08　g, 0.16　mmol). 화합물을 에피머의 4-3 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 498.4 [M+H⁺].

실시예 13: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 12.v(0.22　g, 0.52　mmol)에서 출발하고 실시예　7의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.09　g, 0.18　mmol). 화합물을 에피머의 4-3 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 482.1 [M+H⁺].

실시예 14: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

14.i. {(1RS)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일]-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 B의 화합물(6.0　g, 14.1　mmol) 및 3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데하이드(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 2.92　g, 1　eq.)에서 출발하고 실시예 12, 단계 12.i to 단계 12.v의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 폼으로 수득했다 (0.22　g, 0.52　mmol). 화합물을 에피머의 등몰 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 499.4 [M+H⁺].

14.ii. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:

중간물질 14.i(0.1　g, 0.36　mmol)에서 출발하고 실시예　8의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득했다 (0.065　g, 0.13　mmol). 화합물을 에피머의 1-1 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 499.4 [M+H⁺].

실시예 15: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 14.i(0.12　g, 0.285　mmol)에서 출발하고 실시예　7의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.073　g, 0.15　mmol). 화합물을 에피머의 1-1 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 483.5 [M+H⁺].

실시예 16: {( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(4-에틸-벤질)-아민:

중간물질 2.viii(0.1　g, 0.248　mmol) 및 4-에틸벤즈알데하이드(0.0366　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.072　g, 0.17　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.64 (d, J　=　4.4　Hz, 1H); 8.21 (d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.51 (d, J　=　4.7　Hz, 1H); 7.22-7.19 (m, 3H); 7.12-7.09 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.95 (m, 1H); 3.65　(m, 2H); 3.35 (dd, J　=　3.5,　12.0　Hz, 1H); 3.07-3.02 (m, 2H); 2.94-2.85 (m, 2H); 2.55　(q, J　=　7.6　Hz, 2H); 2.47 (오버랩된 m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.68-1.63 (m, 4H); 1.45　(m, 1H); 1.17 (오버랩된 m, 1H); 1.15 (t, J　=　7.6　Hz, 3H).

MS (ESI, m/z): 421.5　[M+H⁺].

실시예 17: {( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

17.i. {(1S)-1-[(2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

{(3R,6S)-6-[(E)-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO　2006/032466에 따라 제조됨; 8.5　g, 22.1　mmol)에서 출발하고 실시예 2, 단계 2.i (비대칭 디하이드록실화, 78% 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 84% 수율), 2.iii (가수소분해, 42% 수율), 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 46% 수율), 2.v 및 2.vi (아자이드 도입 및 환원, 두 단계에 걸쳐33% 수율), 2.vii (Boc 형성, 87% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 97% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.310　g, 0.77　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.66 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.99 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.73 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 7.36 (dd, J　=　3.0,　9.3　Hz, 1H); 7.20 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 5.07 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 4.02　(s, 3H); 4.00-3.86 (m, 2H); 3.36 (dd, J　=　4.2,　12.9　Hz, 1H); 3.21 (dd, J　=　10.5,　12.9　Hz, 1H); 3.06 (d, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.91 (t, J　=　10.2　Hz, 1H); 2.78 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.41-1.21 (m, 3H); 1.07 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 402.4　[M+H⁺].

17.ii. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 17.i(0.31　g, 0.772　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.150　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.098　g, 0.21　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 10.58 (s, 1H); 8.59 (d, J　=　4.4　Hz, 1 H); 7.89 (d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.41 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 7.36 (dd, J　=　3.0,　9.1　Hz, 1H); 7.29 (d, J　=　4.4　Hz, 1 H); 4.51 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.62 (m, 1 H); 3.26 (오버랩된 m, 1H); 3.02 (m, 1H); 2.96-2.87 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.82 (br. s, 1H); 1.66-1.41 (m, 4H); 1.12　(m, 1H).

MS (ESI, m/z): 463.3　[M+H⁺].

실시예 18: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 2.viii(0.2　g, 0.497　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.098　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예　4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.12　g, 0.26　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.64 (d, J　=　4.2　Hz, 1H); 8.21 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.50 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.21 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.98 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (오버랩된 m, 1H); 3.68 (dd, AB syst., J　=　14.7　Hz, 2H); 3.35 (dd, J　=　4.5,　11.1　Hz, 1H); 3.08-3.03 (m, 2H); 2.96-2.85 (m, 2H); 2.44 (오버랩된 m, 1H); 2.11-1.51 (br. s, 3H); 2.02 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.20 (m, 1H).

실시예 19: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민:

중간물질 2.viii(0.1　g, 0.248　mmol) 및 3-플루오로-4-메틸-벤즈알데하이드(0.033　mL, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.07　g, 0.16　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.5% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 19-1).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.67 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.19 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.42 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.11 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.04-6.95　(m, 3H); 4.11 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.77 (dd, AB syst., J　=　13.5　Hz, 2H); 3.48　(m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.07 (t, J　=　10.8　Hz, 1); 3.01 (dd, J　=　9.0,　12.6　Hz, 1H); 2.68 (m, 1H); 2.24 (s, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.82-1.53 (m, 5H) 1.32　(m,　1H).

MS (ESI, m/z): 425.3　[M+H⁺].

실시예 20: {( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 2.viii(0.1　g, 0.248　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.049　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다 (0.05　g, 0.10　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 10.50 (br. s, 1H); 8.65 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 8.20 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.51 (d, J　=　4.5　Hz, 1H); 7.20 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.87-6.84 (m, 3H); 4.50 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.96 (오버랩된 m, 1H); 3.61 (dd, AB syst., J　=　14.1　Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.05-3.01 (m, 2H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.44 (오버랩된 m, 1H); 1.84-1.14 (br. s, 3H); 1.99　(m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 1.17 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 464.5　[M+H⁺].

실시예 21: 6-({( 3S , 6R )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

21.i. [(1RS)-1-((2R,5S)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

{(3S,6R)-6-[(1S)-1-하이드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO　2006/032466에 따라 제조됨, 0.87　g, 2.15　mmol)에서 출발하고 실시예　2, 단계 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 72% 수율), 실시예　1, 단계 1.i (산화, 36% 수율) 및 1.ii (환원성 아민화, 48% 수율) 및 실시예　2, 단계 2.vii (Boc 형성, 80% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 78% 수율)의 절차를 연속으로 사용하여, 표제 화합물을 백색 폼으로 수득했다 (0.07　g, 0.17　mmol). 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 등몰 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 403.3　[M+H⁺].

21.ii. 6-({(3S,6R)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온:

중간물질 6.i(0.07　g, 0.174　mmol)에서 출발하고 실시예 4, 단계 4.ii 및 단계 4.iii에서 기재한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득했다 (0.060　g, 0.12　mmol). 환원성 아민화 단계 후, NHBoc 보호된 중간물질 화합물을 CC로 정제하고 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7), 분석 샘플은 조건 실시예 6, 단계 6.i에 나타난 조건을 사용하여 특성이 결정되었다; 두 에피머의 체류 시간은 각각 19.7 및 29.5 분이었다. 표제 화합물을 에피머의 등몰 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 481.4　[M+H⁺].

실시예 22: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

22.i. (7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-메탄올:

아세톤(360　mL) 및 물(460　mL)에 현탁된 8-브로모메틸-7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린(25　g, 92.56　mmol)의 현탁액을 NaHCO₃(12.74　g, 151.64　mmol, 1.6　eq.)로 처리했다. 하룻밤 동안 혼합물을 가열하여 환류했다. 냉각 후, 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물은 EA(300　mL)와 물(100　mL) 사이에 분배되었다. aq. 층을 EA(250　mL)로 한 번 추출하고, 조합된 org. 층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 CC로 정제하여 (Hept-EA 3:1) 표제 알코올을 황색을 띠는 고체로 제공했다 (14.04　g).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.24 (d, J　=　8.0　Hz, 1H); 7.88 (dd, J　=　6.4,　9.1　Hz, 1H); 7.31 (t, J　=　9.1　Hz, 1H); 6.98 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 5.01 (dd, J　=　2.1,　5.9　Hz, 2H); 4.86 (t, J　=　5.9　Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).

22.ii. 7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-카브알데하이드:

DCM(360　mL)에 용해된 옥살릴 클로라이드(17.2　mL, 203.28　mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 DCM(150　mL)에 용해된 DMSO(17.3　mL)의 용액을 45　분에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 DCM(400　mL)에 용해된 중간물질 22.i(14.04　g, 67.76　mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 상기 온도에서 혼합물을 1 시간 더 교반했다. DCM(150　mL)에 용해된 TEA(70.83　mL, 508.2　mmol, 7.5　eq)의 용액을 1 시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 rt까지 점차 데웠다. sat. NaHCO₃ 용액(500　mL)을 첨가하여 반응물을 급냉했다(quench). 두 층을 분리하고, org. 층을 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 EA에 용해하고 CC(EA)로 정제하여 알데하이드를 황색을 띠는 고체로 제공했다 (13.9　g, quant.).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11.12 (dd, J　=　0.6,　1.5　Hz, 1H); 8.35 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 8.25 (dd, J　=　5.9,　9.1　Hz, 1H); 7.42 (ddd, J　=　0.6,　9.1,　10.8　Hz, 1H); 7.11 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 4.03　(s,　3H).

MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H⁺].

22.iii. {3R,6S)-6-[(E)-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-비닐]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

-78℃에서 1,2-DME(201　mL)에 용해된 제조 B(15.64　g, 36.94　mmol)의 용액에 LiHMDS(1M / THF, 62.8 mL, 1.7 eq.)의 용액을 40　분에 걸쳐 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반하고, 중간물질 22.ii(7.58　g, 36.94　mmol)을 1회분으로 첨가했다. 상기 온도에서 1 시간 후, 용액을 천천히 rt로 데웠다. 이 시점에서, 물(220 mL)과 EA(100 mL)를 첨가했다. 두 층을 기울여 분리하고, aq. 층을 EA로 두 번 추출했다 (2　x　100　mL). 조합된 org. 층을 브라인(100　mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 Et₂O-Hept (1:4) 혼합물에서 분쇄하여 표제 (E)-알켄을 제공했다 (12.33　g, 83% 수율).

MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H⁺].

22.iv. [(1RS)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 22.iii(12.32　g, 30.6　mmol)에서 출발하고 실시예 2, 단계 2.i (AD-믹스 a를 사용하여 비대칭 디하이드록실화, 47% 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 99% 수율), 2.iii (가수소분해, 45% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 and Cbz 형성, 96% 수율), 실시예 1, 단계 1.ii (환원성 아민화, 75% 수율) 및 실시예 2, 단계 2.vii (Boc 형성, 96% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 95% 수율)에 나타난 절차를 연속으로 사용하여, 표제 아민(1.73　g, 4.12　mmol)을 백색 폼으로 수득했다. 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 CC로 정제했다. 화합물을 에피머의 3:2 혼합물로 회수했다.

MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H⁺].

22.v. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 22.iv(0.15　g, 0.358　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.063　g, 1.0　eq.)에서 출발하고 실시예　4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다 (0.137　g, 0.26　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7).

MS (ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 23: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진-3-온:

중간물질 22.iv(0.15　g, 0.358　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카브알데하이드(0.070　g, 1.0　eq.)에서 출발하고 실시예　4, 단계 4.ii 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다 (0.140　g, 0.26　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 SiO₂에서 크로마토그래피로 정제했다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7).

MS (ESI, m/z): 498.3 [M+H⁺].

실시예 24: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

24.i. [(1S)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 22.iv(0.38　g; 0.906　mmol)에서 출발하여, 두 부분입체이성질체를 Hex:EtOH:디이소프로필아민 90:10:0.1로 용리하는 ChiralPak AD-H 컬럼에서 준-분취(semi-preparative) 카이랄 HPLC로 분리하여, 0.125　g 및 0.185　g의 각 부분입체이성질체를 제공한다. 분석 샘플을 ChiralPack AD-H (4.6　x　250mm, 5　mM) 컬럼에서 0.8　mL/분의 유량으로 앞서 언급한 용리액을 사용하여 용리했다. 각각의 체류 시간은 11.2 및 13.1　분이었다. 표제 거울상이성질체는 제2 용리 화합물로 규명되었다 (부분입체이성질체 2).

주 회전이성질체(부분입체이성질체 2)에 대한 ¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.22 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.78　(dd, J　=　6.3,　8.7　Hz, 1H); 7.27 (app. t, J　=　9.0　Hz, 1H); 6.98 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 6.07　(d, J　=　9.6　Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.35 (오버랩된 m, 1H); 3.10-3.25 (m, 2H); 2.82 (t, J　=　10.2　Hz, 1H); 2.49 (오버랩된 m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.18-1.43 (m, 3H); 1.14 (s, 9H); 1.12 (오버랩된 m, 1H).

MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H⁺].

24.ii. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 24.i(0.180　g, 0.44　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.079　g, 1.0　eq.)에서 출발하고 실시예　4, 단계 4.ii. 및 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로 수득한다 (0.137　g, 0.26　mmol). 환원성 아민화 단계 후, 화합물을 CC로 정제한다 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7).

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.23 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.79 (dd, J　=　6.0,　9.0　Hz, 1H); 7.30 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.28 (app. t, J　=　8.4　Hz, 1H); 7.01 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.97 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.01 (오버랩된 m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.69 (AB syst., J　=　13.8　Hz, D　=　0.046　ppm, 2H); 3.28 (오버랩된 m, 1H); 3.00-3.10 (m, 3H); 2.94 (t, J　=　10.2　Hz, 1H); 2.49 (오버랩된 m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.19 (m, 1H). 뚜렷한 NHs가 없음.

MS (ESI, m/z): 482.3 [M+H⁺].

실시예 25: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1RS )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

25.i. [(1RS)-1-((2S,5R)-5-아미노-테트라하이드로-피란-2-일)-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 B(8.13　g, 19.2　mmol) 및 3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데하이드에서 출발하고 실시예 22, 단계 22.i. (줄리아 커플링(Julia coupling), 56% 수율), 실시예 2, 단계 2.i (AD-믹스 a를 사용하여 비대칭 디하이드록실화, 91% 수율), 2.ii (카르보네이트 형성, 99% 수율), 2.iii (가수소분해, 44% 수율) 및 2.iv (Boc 탈보호 및 Cbz 형성, 94% 수율), 실시예 1, 단계 1.ii (환원성 아민화, 84% 수율) 및 실시예 2, 단계 2.vii (Boc 형성, 96% 수율) 및 2.viii (가수소분해, 65% 수율)에 나타난 절차를 연속으로 사용하여, 표제 아민(3.94 g, 19.2 mmol)을 백색 폼으로 수득했다. 각 단계 후, 필요한 경우 적절한 용리액을 사용하여 미정제 물질을 SiO₂에서 크로마토그래피로 정제했다. 화합물을 에피머의 3:2 혼합물로 회수했다. 이 물질은 중간물질 14.i과 동일했다.

MS (ESI, m/z): 421.4 [M+H⁺].

25.ii. 6-({(3R,6S)-6-[(1RS)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 25.i(0.204　g, 0.486　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.094　g, 1.1　eq.)에서 출발하고 실시예　7의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.117　g, 0.243　mmol). 화합물을 에피머의 1-1 혼합물로 수득했다.

MS (ESI, m/z): 482.3 [M+H⁺].

실시예 26: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-온:

26.i. (2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-{5-[(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

1,2-DCE(70　mL) 및 MeOH(23　mL)에 용해된 중간물질 25.i(1.54　g, 3.67　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카브알데하이드(0.674　g, 1.03　eq.)의 용액을 50℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 0℃로 냉각한 후, NaBH₄(1.2　g)를 첨가했다. 반응이 상기 온도에서 45　분 동안 진행되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM-MeOH(9:1, 400　mL)로 세척했다. 여과액을 sat. NaHCO₃(150　mL)로 세척했다. org. 층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 건조로 농축했다. 잔류물을 CC로 정제하여 (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7) 에피머의 3:2 혼합물1.59　g을 제공했다. 표제 거울상이성질체(0.640　g)를 주위 온도에서 Hex:EtOH:디이소프로필아민 80:20:0.1로 용리하는 Chiralcel OD 컬럼에서 준-분취 HPLC 분리 후 거울상이성질적으로 순수하게 수득했다. 분석 샘플을 0.8　mL/분의 유량에서 앞에서 언급한 용리액을 사용하여 ChiralPack OD (4.6　x　250mm, 5　mM) 컬럼에서 용리했다. 에피머의 각 체류 시간은 11.0 및 15.5 분이었다. 표제 거울상이성질체는 제1 용리 화합물이었다.

MS (ESI, m/z): 583.6 [M+H⁺].

26.ii. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:

중간물질 26.i(0.640　g, 1.09　mmol)에서 출발하고 실시예　4, 단계 4.iii의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.465　g, 88% 수율).

¹H NMR (d6-DMSO) d : 8.74 (s, 1H); 8.26 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.30 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 7.21 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.01 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.02 (s, 3H); 3.99　(오버랩된 m, 1H); 3.69 (AB syst., J　=　13.8　Hz, D　=　0.046　ppm, 2H); 3.29　(오버랩된 m, 1H); 3.04-3.13 (m, 3H); 2.94 (t, J　=　10.2　Hz, 1H); 2.49 (오버랩된 m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.52 (m, 1H); 1.22 (m, 1H). 뚜렷한 NHs가 없음.

MS (ESI, m/z): 483.5 [M+H⁺].

본 발명 화합물의 약리학적 특성

생체외 시험 ( In vitro assay)

실험 방법:

이 실험은 "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997"에 주어진 기재에 따라 수행되었다. 최소억제농도(MICs; mg/l)는 NCCLS 지침(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)에 따른 마이크로희석법(microdilution method)으로 양이온 첨가 뮐러-힌톤 브로스(cation-adjusted Mueller Hinton Broth, BBL)에서 결정되었다. 테스트 배지(medium)의 pH는 7.2-7.3이었다.

결과:

모든 실시예 화합물을 몇 가지의 그람양성 및 그람음성 박테리아에 대하여 테스트했다.

균주 S. 아우레우스 A798에 대하여 테스트할 경우, 실시예의 화합물은 약 0.21　mg/l의 중간값을 가지는 0.016　mg/l 미만 내지 4　mg/l의 범위의MIC를 나타냈다. 균주 P. 아에루기노사 A1124에 대하여 테스트할 경우, 실시예의 화합물은 약 1.24　mg/l의 중간값을 가지는 0.063　mg/l 내지 16　mg/l 범위의 MIC를 나타냈다. 균주 A. 바우마니 T6474에 대하여 테스트할 경우, 실시예의 화합물은 약 1.46　mg/l의 중간값을 가지는 0.016　mg/l 미만 내지 16　mg/l의 범위의 MIC를 나타냈다.

전형적인 항박테리아 테스트 결과가 다음의 표에 주어진다 (mg/l로 나타낸 MIC).

실시예 번호	*S. 아우레우스* *A798*	*P. 아에루기노사* *A1124*	*A. 바우마니* *T6474*
3	0.25	0.5	0.5
15	≤0.031	0.125	≤0.031
19	≤0.031	2	0.5

다른 전형적인 항박테리아 테스트 결과가 다음 표에 주어진다 (mg/l로 나타낸 MIC).

테스트한 화합물	*P. 아에루기노사 A1124*
본 특허 출원의 실시예 4 화합물	8
WO　2006/032466의 실시예 188 화합물	> 16
본 특허 출원의 실시예 8 화합물	2
WO　2006/032466의 실시예 197 화합물	16

Claims

화학식 (I) 화합물 또는 이의 염

여기서
R¹은 할로겐 또는 (C₁-C₆)알콕시를 나타내고;
U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는
U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는
U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 CR^a를 나타내고, R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 F를 또한 나타낼 수 있고;
R^a는 CH₂OH 또는 [(C₁-C₄)알콕시]카르보닐을 나타내고;
A는 그룹 CH=CH-B, 2핵(binuclear) 헤테로고리 시스템 D, 4 위치에서 (C₁-C₄)알킬 그룹으로 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내고;
B는 각 치환기가 할로겐 원자인 단일- 또는 이-치환된 페닐 그룹을 나타내고;
D는 다음 그룹을 나타내고

여기서
Z는 CH 또는 N을 나타내고,
Q는 O 또는 S를 나타냄.
제1항에 있어서, U가 N을 나타내고 V가 CH를 나타낼 경우, W가 CR^a를 나타내고 R²가 H를 나타내는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 (I_CE) 화합물인 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염

여기서
R¹은 할로겐 또는 (C₁-C₄)알콕시를 나타내고;
U 및 W 각각은 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는
U 및 V 각각은 CH를 나타내고, W는 N을 나타내고, R²는 H 또는 F를 나타내고, 또는
U는 N을 나타내고, V는 CH를 나타내고, W는 CH 또는 CR^a를 나타내고, R²는 H를 나타내거나 W가 CH를 나타낼 경우 또한 F를 나타낼 수 있고;
R^a는 CH₂OH 또는 [(C₁-C₄)알콕시]카르보닐을 나타내고;
A는 그룹 CH=CH-B, 2핵 헤테로고리 시스템 D, (C₁-C₄)알킬 그룹으로 4 위치에서 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이(C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내고;
B는 각 치환기가 할로겐 원자인 이-치환된 페닐 그룹을 나타내고;
D는 다음 그룹을 나타내고

여기서
Z는 CH 또는 N을 나타내고,
Q는 O 또는 S를 나타냄.
제3항에 있어서, U가 N을 나타내고 V가 CH를 나타낼 경우, W가 CR^a를 나타내고 R²가 H를 나타내는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R¹이 (C₁-C₄)알콕시인 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, A가 그룹 CH=CH-B를 나타내는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, A가 2핵 헤테로고리 시스템 D를 나타내는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, A가 (C₁-C₄)알킬 그룹으로 4 위치에서 단일 치환된 페닐 그룹, 또는 두 치환기 각각이 (C₁-C₄)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 3 및 4 위치에서 이치환된 페닐 그룹을 나타내는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 다음 화합물에서 선택되는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염:
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 8-[(2R)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;
- 8-[(2S)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;
- 8-((S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;
- [8-((R)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(4-에틸-벤질)-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
제9항에 있어서, 다음 화합물에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-[3-(E)-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아민;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 8-[(2R)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;
- 8-[(2S)-2-아미노-2-{5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸]-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;
- 8-((S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;
- [8-((R)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-2-메톡시-퀴놀린-5-일]-메탄올;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(3-플루오로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(4-에틸-벤질)-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일}-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민;
- {(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온; 및
- 6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-아미노-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된, 박테리아 감염 예방 또는 치료용 약제(medicament)로서의 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
유효 성분(active principle)으로서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 한 가지의 치료적으로 불활성인 부형제(excipient)를 포함하는, 박테리아 감염 예방 또는 치료용 제약학적 조성물.
삭제
삭제