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KR100905810B1 - Ｍｇｌｕｒ5 길항제로서의 싸이아졸-4-카복스아마이드유도체 - Google Patents

Ｍｇｌｕｒ5 길항제로서의 싸이아졸-4-카복스아마이드유도체 Download PDF

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KR100905810B1
KR100905810B1 KR1020077018398A KR20077018398A KR100905810B1 KR 100905810 B1 KR100905810 B1 KR 100905810B1 KR 1020077018398 A KR1020077018398 A KR 1020077018398A KR 20077018398 A KR20077018398 A KR 20077018398A KR 100905810 B1 KR100905810 B1 KR 100905810B1
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thiazole
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베른트 부에텔만
시모나 마리아 세카렐리
조지 자에쉬케
사빈 콜체브스키
리차드 휴 필립 포터
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 싸이아졸-4-카복스아마이드 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007058107811-pct00045
상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

ＭＧＬＵＲ5 길항제로서의 싸이아졸-4-카복스아마이드 유도체{THIAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS MGLUR5 ANTAGONISTS}
본 발명은, 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 신규 싸이아졸-4-카복스아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112007058107811-pct00001
상기 식에서,
R1은, -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -O-(CO)-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-C7-알콕시, C3-C6-사이클로알킬, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
R3은
C1-C7-알킬;
-(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴임);
-(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬 또는 아릴임);
C3-C6-사이클로알킬;
5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는
사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2, C3-C6-사이클로알킬 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); 또는 -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임 ); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
m은 1 내지 4이다.
이미 WO2002068417에서는 본 발명의 화합물에 대한 개시 없이 제 1 군의 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제로서 유용한 광범위한 화합물을 기재하고 있다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 제공되는 신경전달물질(neurotransmitter)과 신경수용기(neroreceptor)의 상호작용에 의해 이루어진다.
최근, 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 유효 치료 특성을 가짐으로써 구별되어 진다. 이들은 mGluR5 수용기-매개 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이며, 다양한 중추신경계(CNS) 기능들에서 독특한 역할을 담당한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용기들은 2개의 주요 군들로 분리된다. 제 1 주요 군, 즉 이오노트로픽(ionotropic) 수용기들은 리간드-제어 이온 채널들을 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용기(mGluR)들은 제 2 주요 군에 속하며, 더욱이 G-단백질-결합 수용기의 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8개 상이한 구성원들이 공지되어 있으며, 이들 중 몇몇은 아형들도 갖고 있다. 이들의 서열 상동성, 신호 변환 메카니즘 및 작용물질 선택성에 따라, 이들 8개 수용기들은 3개의 아군(sub-group)으로 다시 분류될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 제 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 II 군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 III 군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용기의 리간드는 정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍과 같은 급성 및/또는 만성 신경 장애, 및 만성 및 급성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 치료 가능한 다른 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장정지 및 저혈당증이다. 치료될 수 있는 다른 증상은 허혈, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근위축 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 및 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태이다.
완전히 또는 부분적으로 mGluR5에 의해-매개 장애는 예를 들어 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증 같은 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정; 정신분열증 및 불안 같은 정신 질환; 우울 증, 통증 및 약물 의존이다[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)].
선택적인 mGluR5 길항제는 불안 및 통증 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학 활성 성분으로서의 상기 언급된 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 개략적으로 기재된 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, mGluR5 수용기-매개 장애(예: 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안, 및 만성 또는 급성 통증)를 치료 및 예방하기 위한 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 개략적으로 기재된 mGluR5 수용기-매개 장애를 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 일반적인 용어의 다음 정의들은 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용되는지 여부와는 관계없이 적용된다.
"아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직한 아릴 기는 C6-C10 아릴이다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이들의 부분적을 수소화된 유도체가 포함되되 이에 국한되지 않는다.
"C1-C7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 지칭하며, 그 예로는 이하 본원 실시예에서 특별하기 예시된 것을 비롯해 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실이 있다.
"C1-C7 알콕시"는 알킬 기가 앞서 정의된 바와 같고 알킬 기가 산소원자를 통해 연결되는 기를 지칭한다.
"할로젠"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭힌다.
"헤테로아릴"은, 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 추가로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리원자는 C인 5 내지 12개의 고리원자, 바람직하게는 5 내지 9개의 고리원자, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(이때, 각각의 치환기는 독립적으로 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 싸이오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3 또는 할로젠 치환된 벤질임)로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 달리 특별하게 지적되지 않는 한 사이클릭 고리의 비방향족 부분에 있어서는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 선택적으로 치환된 아미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 싸이아졸릴, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 인도닐, 선택적으로 치환된 아이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 카바졸-9-일, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 벤조퓨라닐, 선택적으로 치환된 벤조[1,2,3]싸이아다이아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조[b]싸이오페닐, 선택적으로 치환된 9H-싸이옥산테닐, 선택적으로 치환된 싸이에노[2,3-c]피리디닐 등, 또는 본원에서 특별하기 예시된 것들이 포함된다.
"C3-C6 사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 탄소 고리를 지칭하며, 이하 본원 실시예에서 특별하기 예시된 것을 비롯해 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
"4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 다른 잔여 고리 구성원 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 포화 사이클릭 고리를 지칭한다. 바람직한 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기는 5 원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 기이다. 4원 내지 7원 및 5 원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 선택적으로 치환된 피페리디닐, 페페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 싸이아다이아졸리디닐, 벤조싸이아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐, 싸이오모폴ㄹ리닐설폭사이드, 싸이오모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 1-옥소-싸이오모폴린, 1,1-다이옥소-싸이오모폴린, 1,4-다이아제판, 1,4-옥사제판이 포함되되 이에 국한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은, -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬, -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
R3은
C1-C7-알킬;
-(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 아릴임);
-(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬 또는 아릴임);
C3-C6-사이클로알킬; 또는
사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
m은 1 내지 4이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은, -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -O-(CO)-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH, -CH2F, -CF3, C1-C7-알콕시, C3-C6-사이클로알킬, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
R3은
C1-C7-알킬;
-(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴임);
-(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬 또는 아릴임);
C3-C6-사이클로알킬;
5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는
사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CHF2; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
m은 1 내지 4이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R3이 헤테로아릴(이는 사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 헤테로아릴(C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-플루오로-5-메틸-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리다진-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-사이클로프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-사이클로뷰틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-에틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-아이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-((6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(아이속사졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(4-사이아노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아마이드;
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로-피리딘-3-일)-아마이드;
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-에틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-((5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(2-사이아노-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-니코틴아마이드;
2-메틸-5-(5-설파모일-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-메틸-아이속사졸-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(싸이아졸-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(4-사이아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드;
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-에틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R3이 아릴(이는 사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 헤테로아릴(C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드;
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(2-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-아세틸-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(4-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
{3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터;
5-(3-아미노메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
3-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(4-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-((3-다이플루오로메톡시-페닐)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3-다이에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(3-에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-((3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-클로로-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3-이미다졸-1-일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
2-메틸-5-(3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
{3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [3-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-아마이드;
5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
5-[3-(아세틸아미노-메틸)-페닐아미노]-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1,3,4]싸이아다이아졸-2-일아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드; 및
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-5-플루오로-페닐)-아마이드.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, R3이 C1-C7-알킬인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, R3이 -(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴(C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환됨)임)인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
5-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, R3이 -(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬 또는 아릴임)인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-벤조일아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드; 및
사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피리미딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, R3이 C3-C6-사이클로알킬인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-사이클로헥실아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드; 및
5-사이클로프로필아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드.
상기 인용된 모든 단독 또는 조합된 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R2 및 R4가 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물은, (a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 (c) 하기 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007058107811-pct00002
R1NH2
Figure 112007058107811-pct00003
상기 식에서,
R2 및 R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 1 및 2에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2가 C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고 R4가 H인 본 발명의 화합물은, (a) 하기 화학식 11의 화합 물을 하기 화학식 25의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 (c) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007058107811-pct00004
X-R3
화학식 4
Figure 112007058107811-pct00005
화학식 5
Figure 112007058107811-pct00006
화학식 24
R1NH2
상기 식에서,
X는 할로이고;
R2는 C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 2, 3 및 8에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2가 메틸이고 R4가 H이거나 또는 이전 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은, (a) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 (c) 상기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물 과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007058107811-pct00007
화학식 24
R1NH2
Figure 112007058107811-pct00008
R3NH2
[상기 식에서,
R2는 메틸이고;
R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다]
NR3R4
[상기 식에서,
R2는 메틸이고;
R1, R3 및 R4는 이전 본원에서 정의된 바와 같다].
이 실시양태는 이후 본원 반응식 4에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2가 메틸이고 R4가 H인 본 발명의 화합물은, (a) 하기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 (b) 하기 화학식 18의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007058107811-pct00009
화학식 24
R1NH2
화학식 5
Figure 112007058107811-pct00010
상기 식에서,
R2는 메틸이고;
R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 5에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4가 H인 본 발명의 화합물은, 하기 화학식 11의 화합물의 아미노 잔기를 적합한 아미노-보호기로 보호하고, 이어서 생성된 아미노-보호된 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시킨 후, 상기 아미노 잔기를 탈보호시키고, 생성된 아미노-탈보호된 화합물을 하기 화학식 25의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 11
Figure 112007058107811-pct00011
화학식 24
R1NH2
화학식 25
X-R3
상기 식에서,
X는 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl이고,
R4는 H이고,
R1, R2 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 6 및 9에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2가 메틸이고 R4가 H인 본 발명의 화합물은, (a) 하기 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제 조될 수 있다:
Figure 112007058107811-pct00012
화학식 24
R1NH2
화학식 15
Figure 112007058107811-pct00013
화학식 2
R3NH2
상기 식에서,
R2는 메틸이고;
R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 7에서 추가로 설명된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Rb가 CH2-R3이고 R4가 H인 본 발명의 화합물은, (a) 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 22의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 11
Figure 112007058107811-pct00014
RbCHO
Figure 112007058107811-pct00015
화학식 24
R1NH2
상기 식에서,
Rb는 CH2-R3이고;
R4는 H이고;
R1 및 R3은 이전 본원에서 정의된 바와 같다.
이 실시양태는 이후 본원 반응식 10에서 추가로 설명된다.
하기 반응식 1 내지 10은 본 발명의 화합물의 다양한 제조방법을 추가로 설명한다. 달리 특별하게 지적되지 않는 한, 모든 출발 생성물 및 중간체는 시판 중이다.
Figure 112007058107811-pct00016
화학식 I의 화합물(이때, R2 = H)은 반응식 1 및 2 및 문헌 (Suzuki, M.; Moriya, T.; Matsumoto, K.; Miyoshi, M. Synthesis 1982, 874.)에 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다. 이는 에틸 아이소사이아노아세테이트(1)의 음이온(예컨 대, 테트라하이드로퓨레인 중에서 칼륨 t-뷰틸레이트와 반응시킴으로써 생성됨)을 일반 아이소싸이오사이아네이트(3)와 반응시켜 상응하는 N-치환된 5-아미노-1,3-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(4)(R2 = H)를 수득하는 것을 포함한다. 시판 중이지 않은 아이소싸이오사이아네이트(3)는 일반 아민(2)을 싸이오포스젠 및 다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007058107811-pct00017
에스터(4)의 목적하는 최종 생성물(6)로의 전환은 다양한 공지된 방법들에 의해 달성될 수 있다. 반응식 2에 기재된 바와 같이, 예컨대 에스터(4)는 수성 염기물의 활성에 의해 가수분해시켜 상응하는 산(5)을 수득하고, 이들을 축합제, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이 트(TBTU)의 존재 하에 아민 R1NH2와 반응시키거나, 또는 예컨대 싸이오닐 클로라이드의 작용에 의해 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨 후, 염기의 존재 하에 일반 아민과 반응시켰다. 다르게는, 에스터(4)는 목적하는 아민의 알루미늄 염(이는 아민을 트라이메틸알루미늄과 반응시킴으로써 형성될 수 있음)과 함께 직접 가열할 수 있다(Basha, A.; Lipton, M.; Weinreb, SM. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4171). 상기 반응은 마이크로 오븐 내에서 150℃에서 조사함으로써 더욱 효율적으로 실시될 수 있다.
Figure 112007058107811-pct00018
화학식 I의 화합물(이때, R2가 H가 아님)을 반응식 3 및 2 및 상기 문헌에 기재된 방법들에 따라 제조할 수 있다. 적합하게 치환된 아실아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(10)를 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)로 처리함으로써 상응하는 2-치환된 5-아미노싸이아졸 -4-카복실산 에틸 에스터(11)로의 고리화가 달성되었다(Golanldewicz, B.; Januszczyk, P.; Gdaniec, M.; Kosturkiewicz, Z. Tetrahedron 1985, 41, 5989). 공지된 일부 방법들에 의해 예컨대 아미노사이안아세트산 에틸 에스터(9)를 적합한 염기의 존재 하에 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 또는 커플링제(예: TBTU)의 존재 하에 산과 반응시킴으로써 아실아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(10)를 제조할 수 있다. 사이안아세트산 에틸 에스터(7)를 사이아노-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스터(8)로 전환시킨 후, 나트륨 다이싸이오나이트로 옥심을 환원시킴으로써 아미노사이안아세트산 에틸 에스터(9)를 얻는다. 특정의 경우(이때, R2 = 메틸), 시판 중인 아세틸아미노-사이안아세트산 에틸 에스터(10)(R2 = Me)를 사용할 수 있다.
그 다음, 2-치환된 5-아미노싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(11)는 아릴 또는 알킬 할라이드와 커플링시킴으로써, 예컨대 표준 촉매된 N-C 커플링 조건 하에서 아릴 브로마이드와 커플링시킴으로써, 예컨대 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)를 다이옥산 중에 세슘 카보네이트와 함께 사용함으로써 타입 4의 화합물들로 전환될 수 있다. 반응의 효율은 150℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 조사함으로써 개선될 수 있다. 그 다음, 반응식 2에 설명된 방법들 중 하나에 의해 에스터(4)를 표적 화합물로 변형시킬 수 있다.
다르게는, 시판 중인 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(12)로부터 출 발하여 반응식 4에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물(이때, R2가 메틸임)을 제조할 수 있다. 수성 가수분해에 의해 상응하는 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(13)으로 전환시킨 후, 이를 강한 염기, 예컨대 뷰틸 리튬의 활성에 의해 이중으로 탈양성화시킨다. 그 다음, 이가음이온(dianion)을 브롬 분자와 반응시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(14)을 생성시킨다. 후자를 전술된 표준 방법들 중 하나에 따라 일반 아민 R1NH2과 커플링시킴으로써 상응하는 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(15)을 수득한다. 그 다음, 이를 아릴 또는 알킬 할라이드와 커플링시킴으로써, 예컨대 표준 촉매된 N-C 커플링 조건 하에서 아릴 브로마이드와 커플링시킴으로써, 예컨대 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)를 다이옥산 중에 세슘 카보네이트와 함께 사용함으로써 표적 화합물(6)(R2 = Me)로 전환시킬 수 있다. 반응의 효율은 150℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 조사함으로써 개선될 수 있다.
화학식 I의 화합물(이때, R2는 메틸이고 R4는 H가 아님)을 반응식 4에 설명된 바와 같이 브로마이드(15)를 적합한 2차 아민과 반응시킴으로써 유사하게 수득될 수 있다.
Figure 112007058107811-pct00019
평행 합성 방법의 효율적인 적용을 목적으로, 알코올, 예컨대 메탄올로 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(14)을 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(17)(반응식 5)으로 에스터화할 수 있으며, 이는 전술된 바와 같이 팔라듐 촉매된 C-N 커플링 반응에서 반응물로서 사용하여 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(18)를 수득할 수 있다. 이들은 반응식 2에 기재된 바와 같이 에틸 에스터(4)로 유사하게 가공할 수 있다.
Figure 112007058107811-pct00020
평행 합성 방법의 효율적인 적용을 목적으로, 반응식 2 및 3에 설명된 합성 프로토콜을 또한 반응식 6에 설명된 바와 같이 전화할 수 있다(invert).
Figure 112007058107811-pct00021
2-치환된 5-아미노싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(11)의 아미노 기를 적합한 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카보닐로 보호한 후, 에스터 기를 가수분해시키고, 반응식 2를 참고하여 전술된 조건들 중 하나에 따라 목적하는 아민으로 커플링시킬 수 있다. 그 다음, 상응하는 N-보호된 2-치환된 5-아미노싸이아졸-4-카복실산 아마이드를 탈보호시키고, 전술된 바와 같이 팔라듐 촉매된 C-N 커플링 반응에서 반응물로서 사용하여 최종 화합물(6)을 수득한다.
Figure 112007058107811-pct00022
다르게는, 시판 중인 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(12)로부터 출발하여 반응식 7에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물(이때, R2가 메틸임)을 제조할 수 있다. 수성 가수분해에 의해 상응하는 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(13)으로 전환시킨 후, 이를 강한 염기, 예컨대 뷰틸 리튬의 활성에 의해 이중으로 탈양성화시킨다. 그 다음, 이가음이온(dianion)을 브롬 분자와 반응시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산(14)을 생성시키며, 이를 알코올, 예컨대 메탄올을 사용하여 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(17)으로 에스터화할 수 있다. 에스터(17)를 목적하는 아민의 알루미늄 염과 함께 직접 가열하여(Basha, A.; Lipton, M.; Weinreb, SM. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4171) 아마이드(15)를 수득할 수 있다. 반응은 150℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 조사함으로써 더욱 효율적이게 될 수 있다. 전술된 바와 같이 팔라듐 촉매된 C-N 커플링 반응에서 반응물로서 사용하여 아마이드(15)를 수득할 수 있다.
Figure 112007058107811-pct00023
다르게는, 반응식 8에 제시된 순서에 의해 화학식 I의 화합물(이때, R2가 메틸임)을 제조할 수 있다. 단일 단계들은 이전 본원에서 상세하게 기재되어 있다.
Figure 112007058107811-pct00024
반응식 9에 기재된 합성은 반응식 6에 기재된 합성의 변형이다.
Figure 112007058107811-pct00025
반응식 10에 기재된 바와 같이 이미 공지된 중간체(11)로부터 화학식 23의 화합물을 제조할 수 있다. 알데히드, 테트라아이소프로필-오르쏘티타네이트 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 사용하여 화합물(11)을 환원적으로 아민화하여 화합물(22)을 수득하였으며, 이를 이전 본원에서 기재한 바와 같이 아마이드(23)으로 전환시킨다.
그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라, 또한 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는데 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는데 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 이미 언급한 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용기 길항제이며, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍 같은 mGluR5 수용기-매개 장애뿐만 아니라 급성 및 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 치료 가능한 신경 장애는 예를 들어, 간질, 정신분열증, 불안; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발성 경화증, AIDS에 의해 초래되는 치매 같은 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행 과정; 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 및 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 에탄올 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증과 같은 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태이다. 다른 치료 가능한 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상; 임신, 심장정지 및 저혈당증에 의해 초래되는 저산소증이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 치료 가능한 통증의 종류는 관절염 및 류마티스성 질환, 혈관염과 같은 염증성 통증; 3차 신경 또는 헤르페스 신경통, 당뇨병성 신경병증 통증, 작열통, 통각과민과 같은 신경병성 통증; 심각한 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 앙기나, 신장 또는 쓸개 급통증, 생리, 편두통 및 통풍과 같은 다양한 상태에 수반되는 통증을 포함한다.
하기 방법을 이용하여 화합물의 약리학적 활성을 시험하였다:
결합 실험을 위하여, 쉴래거(Schlaeger) 및 크리스텐슨(Christensen)의 문 헌[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 인간의 mGlu 5a 수용기를 코딩하는 cDNA를 EBNA 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 균질물을 분석하는 날까지 -80℃에서 저장하고, 분석하는 날에 이들을 해동하고 pH 7.4의 15mM Tris-HCl, 120mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2 결합 완충액에 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 재현탁 및 폴리트로나이징시켰다(polytronize).
4℃에서 1시간동안 이들 막(총 부피 200㎕)에 12가지의 [3H]MPEP 농도(0.04-100nM)를 첨가함으로써, 포화 등온선을 결정하였다. [3H]MPEP의 고정된 농도(2nM) 및 11가지의 농도(0.3-10,000nM)를 이용하여 평가된 시험 화합물의 IC50 값으로 경쟁 실험을 수행하였다. 4℃에서 1시간 동안 배양하였다.
배양을 종결시킨 후, 필터메이트(Filtermate) 96 수획기[팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience)를 갖는 유니필터(unifilter)(세척 완충액 중 0.1% PEI 중에서 1시간동안 미리 항온처리한 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 팩커드 바이오사이언스, 코넥티컷주 메리든) 상에서 막을 여과하고, 차가운 50mM Tris-Hcl(pH 7.4) 완충액으로 3회 세척하였다. 10μM MPEP의 존재하에서 비특이적인 결합을 측정하였다. 마이크로신트(microscint) 40[캔버라 팩커드 에스.아.(Canberra Packard S.A.), 스위스 쮜리히] 45㎕를 첨가하고 20분간 흔든 후 급랭 보정하면서 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 필터상의 방사능을 계수하였다(3분).
기능 분석을 위해, HEK-293 세포의 재조합 인간 mGlu 5a 수용기 상에서, 포터(Porter) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol.128:13-20 (1999)]에 이미 기재되어 있는 바와 같이 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 플루오(Fluo) 4-AM[플루카(FLUKA) 제품, 0.2μM 최종 농도]을 사용하여 세포를 염료 로딩시켰다. 형광 측정 이미징 플레이트 판독기[FLIPR, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation, 캘리포니아주 라 졸라]를 이용하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 시험 화합물로 5분간 미리 항온처리하고 작용물질을 최대량 미만으로 첨가한 후 길항제 평가를 수행하였다.
반복적인 비선형 곡선 핏팅 소프트웨어(Xcel fit)를 사용하여, IC50을 제공하는 4가지 매개변수 기호논리적 식 및 Hill 계수로 억제(길항제) 곡선을 핏팅시켰다.
결합 시험을 위하여, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 하기 식에 의해 정의된다:
Ki = IC50 / [1+L/Kd]
상기 식에서,
IC50 값은 경쟁하는 방사성 리간드([3H]MPEP)를 50% 억제하는 시험된 화합물의 농도이고,
L은 결합 실험에 사용되는 방사성 리간드의 농도이고,
방사성 리간드의 Kd 값은 제조된 각각의 막 배치에 대해 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용기 길항제이다. 상기 기재된 분석에서 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki < 4μM, 바람직하게는 < 200nM의 범위이다.
Figure 112007058107811-pct00026
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요 없다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이 다. 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 보조제를 사용할 수 있으나, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료 면에서 중요한 다른 성분도 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 면에서 불활성인 부형제를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 치료 면에서 중요한 다른 성분을 하나 이상의 치료 면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들 약제의 제조방법도 그러하다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구사항에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 기재된 모든 증상에 있어서 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인의 1일 투여량은 하루에 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 7 내지 700 mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공된다.
실시예 1
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물을 반응식 1 및 2에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
A) 기계적 교반기, 적가 깔대기 및 아르곤 유입구가 구비된 3목 플라스크에 무수 테트라하이드로퓨레인(THF)(25.00 ㎖)을 채웠다. 고체 칼륨 t-뷰틸레이트(5.46 g, 44.20 밀리몰)를 첨가하고, 용해가 완결될 때까지 슬러리를 교반하였다. 건성 얼음/아세톤 조를 통해 혼합물을 -40℃까지 냉각시켰다. 무수 THF (50.00 ㎖) 중의 아이소사이아노-아세트산 에틸 에스터(5.00 g, 44.20 밀리몰)와 3-아이소싸이오사이아나토-피리딘(6.02 g, 44.20 밀리몰)의 용액을, 온도가 -35℃를 초과하지 않는 비율로 적가 깔대기를 통해 적가하고, 혼합물을 균질하게 교반하였다(진한 침전 형태). 첨가를 완료시킨 후, 혼합물을 1시간 더 교반시켜서, 온도를 자유롭게 상승시키게 하였다. 빙초산(2.50 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 THF 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 암황색 고체 잔기를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵탄/에틸 아세테이트) 밝은 황색 고체로서 5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.85 g, 44%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 250.2(M+H+).
B) 메탄올(24.00 ㎖) 중의 5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.90 g, 11.63 밀리몰)의 용액을 실온에서 물(18 ㎖) 중의 KOH(1.95 g, 34.90 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 2시간 45분 동안 65℃에서 교반하였다. 메탄올 증발시키고, 잔여 슬러리를 1N HCl로 pH 5까지 산성화시켰다. 혼합물을 15분 동안 음파처리한 후(sonicate), 여과시키고, 물로 세척하였다. 고체를 밤새도록 고진공 하에서 건조시켜서, 백색 고체로서 5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2.37 g, 92%)을 수득하였다.
C) DMF(5.00 ㎖) 중의 5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (0.50 g, 2.26 밀리몰)의 용액을 TBTU(0.94 g, 2.94 밀리몰) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(다이PEA)(0.58 g, 4.52 밀리몰)으로 처리하였다. 6-메틸-피리딘-2-일 아민(0.49 g, 4.52 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 아세토나이트릴(5.00 ㎖)을 첨가함으로써 침전이 촉진되었다. 결정 침전물을 여과시키고, 고진공 하에 건조시켜서 고순도로 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 증발시켜서 잔여물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜서 무정형 고체로서 표제 화합물의 제 2 배치를 수득하였다(총 0.59 g, 84%). MS(ISP): m/e = 312.0(M+H+).
실시예 2
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/e = 331.5(M+H+). 3-클로로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 3
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.1(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 4
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 376.0, 378.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 5
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 318.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 6
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 318.1(M+H+). 2-메틸-싸이아졸-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 7
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 310.7(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 8
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 326.3(M+H+). 6-에틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 9
5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.3(M+H+). 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 10
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 296.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해하여 5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 단계 C에서 아닐린과 반응시켰다.
실시예 11
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 330.1(M+H+). 3-클로로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 12
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 314.1(M+H+). 3-플루오로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 13
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 311.2(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 14
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 331.1(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 15
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 303.1(M+H+). 싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 16
5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 10, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 317.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 17
5-(3-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 364.3(M+H+). 1-클로로-3-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 18
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-.카복실산(3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 294.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토-사이클로프로판을 사용하여 단계 A를 실시 하여 5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 19
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 18, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 278.1(M+H+). 3-플루오로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 20
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드
실시예 18, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 260.1(M+H+). 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 21
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 18, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 274.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 22
5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 18, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 317.1(M+H+). 3-브로모 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 23
5-사이클로헥실아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 336.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토-사이클로헥산을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-사이클로헥실아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득하였다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-사이클로헥실아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 24
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 268.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토메탄을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 25
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 252.1(M+H+). 3-플루오로 아닐린를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 26
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 234.2(M+H+). 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 27
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 248.2(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 28
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 314.1(M+H+). 3-브로모 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 29
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 268.7(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 30
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 313.0, 315.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 31
5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 24, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 249.1(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 32
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 322.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토-사이클로펜탄을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터이 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 33
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 306.1(M+H+). 3-플루오로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 34
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 288.1(M+H+). 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 35
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 302.2(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 36
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.0(M+H+). 3-브로모 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 37
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 303.2(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 38
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 323.1(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 39
5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 32, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 367.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 40
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 310.2(M+H+). 1-아이소싸이오사이아나토-2-메틸-프로판을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 41
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 294.1(M+H+). 3-플루오로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 42
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 276.1(M+H+). 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 43
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 290.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 44
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 356.1(M+H+). 3-브로모 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 45
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 291.1(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 46
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 311.1(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 47
5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 40, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 355.0, 357.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 48
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 310.2(M+H+). 2-아이소싸이오사이아나토-2-메틸-프로판을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 49
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 48, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 294.0(M+H+). 3-플루오로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 50
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 48, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 290.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 51
5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 48, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 356.1(M+H+). 3-브로모 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 52
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 326.1(M+H+). 1-아이소싸이오사이아나토-3-메톡시-프로판을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 53
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 52, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 306.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 54
5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드
실시예 52, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 372.1(M+H+). 3-브로모-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 55
5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 325.1(M+H+). 아이소싸이오사이아나토메틸-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 56
5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 55, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 3-클로로 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 57
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 276.0(M+H+). 2-아이소싸이오사이아나토-프로판을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 m-톨릴아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 58
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 57, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.1(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 59
5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 57, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 282.9(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 60
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 324.3(M+H+). 2-아이소싸이오사이아나토-2-메틸-뷰탄을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수 득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 61
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 60, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 304.4(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 62
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 60, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 305.3(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 63
5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 60, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 311.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 64
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 262.0(M+H+). 아이소싸이오사이아나토-에탄을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 m-톨릴아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 65
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 64, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 66
5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 64, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 269.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 67
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 400.3(M+H+). 1,3-다이클로로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)- 싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 68
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 67, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 378.3(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 69
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 67, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 379.4(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 70
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 67, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 445.1(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 71
5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 67, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 385.0(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 72
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 349.4(M+H+). 4-아이소싸이오사이아나토-3,5-다이메틸-아이속사졸을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 73
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 72, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 74
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 72, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 330.3(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 75
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 72, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 396.0(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 76
5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 72, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 336.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 77
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 355.1(M+H+). 3-아이소싸이오사이아나토-벤조나이트릴을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 78
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 77, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 335.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 79
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 77, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 336.0(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 80
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 77, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 403.5(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 81
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 77, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 82
5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
실시예 77, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 341.7(M+H+). 2-메틸-싸이아졸-4-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 83
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.0(M+H+). 1-아이소싸이오사이아나토-2-메틸-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 3-클로로 아닐린과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 84
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 83, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 324.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 85
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 83, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 325.3(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 86
5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 83, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 331.1(M+H+). 4-메틸-싸이아졸-2-일-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 87
5-(2-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 391.4(M+H+). 1-브로모-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 88
5-(3-아세틸-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 353.4(M+H+). 1-(3-아이소싸이오사이아나토-페닐)-에탄온을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-아세틸-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-아세틸-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 89
5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이 드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 371.3(M+H+). 1-아이소싸이오사이아나토-3,5-다이메톡시-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 90
5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 89, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 370.4(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 91
5-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 341.1(M+H+). 1-아이소싸이오사이아나토-3-메톡시-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 92
5-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.2(M+H+). 1-플루오로-3-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 93
5-(2-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.2(M+H+). 1-플루오로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 94
5-(4-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.2(M+H+). 1-플루오로-4-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(4-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(4-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4- 카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 95
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.3(M+H+). 1,4-다이플루오로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 96
5-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산.(6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.3(M+H+). 1,3-다이플루오로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
반응식 1에 따라 1,3-다이플루오로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 다음과 같이 합성하였다.
다이클로로메탄(10.00 ㎖) 중의 2,6-다이플루오로 아닐린(0.13 g, 1.01 밀리몰)의 용액을 싸이오포스겐(0.12 g, 1.06 밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.26 g, 2.01 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켜서, 1,3-다이플루오로-2-아이소싸이오사이아나토-벤젠(0.17 g, 99%)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였으며, 이는 조질의 상태로 사용하였다.
실시예 97
5-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H+). 3-아이소싸이오사이아나토-2-메톡시-피리딘을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 96에서와 같이 2-메톡시-피리딘-3-일아민으로부터 출발하여 3-아이소싸이오사이아나토-2-메톡시-피리딘을 제조하였다.
실시예 98
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.5(M+H+). 1,3-다이플루오로-5-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 96에서와 같이 3,5-다이플루오로-페닐아민으로부터 출발하여 1,3-다이플루오로-5-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 제조하였다.
실시예 99
5-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.3(M+H+). 1,2-다이플루오로-3-아이소싸이오사이아나토--벤젠을 사용하여 단계 A를 실시하였으며, 5-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터가 수득되었다. 이를 단계 B에서 가수분해시켜 5-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산을 수득하였으며, 이를 6-메틸-피리딘-2-일아민과 단계 C에서 반응시켰다.
실시예 96에서와 같이 2,3-다이플루오로-페닐아민으로부터 출발하여 1,2-다이플루오로-3-아이소싸이오사이아나토-벤젠을 제조하였다.
실시예 100
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 113에 기재된 바와 같이 5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 2-메틸-피리미딘-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 348.0(M+H+).
실시예 95, 단계 A에 기재된 바와 같이 5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 101
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
반응식 2 및 3에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약(Lawesson's reagent))(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여 정제된 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이 트 1:1) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 슐렌크(Schlenck) 플라스크를 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.33 g, 1.80 밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.15 g, 0.26 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3)-클로로폼 착체(0.08 g, 0.08 밀리몰)로 채웠다. 탈기된 다이옥산(6.00 ㎖)을 첨가한 후, 3-브로모피리딘(0.23 g, 1.50 밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크를 5회 진공화시키고, 아르곤으로 다시 채웠다(backfilling). 그 다음, 반응 혼합물을 아르곤 하에 세슘 카보네이트(0.84 g, 2.60 밀리몰)가 함유된 마이크로파 바이알에 옮겼다. 그 다음, 상기 바이알을 10분 동안 150℃에서 마이크로 오븐 내에서 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석시키고, 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔여 정제된 플래쉬 크로마토그래피에 의해(에틸 아세테이트/메탄올) 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.25 g, 65%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 264.1(M+H+).
C) 메탄올(1.6 ㎖) 중의 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.24 g, 0.90 밀리몰)의 용액을 물(1.06 ㎖) 중의 KOH의 2.55 N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 40분 동안 55℃에서 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔여물을 물(2.00 ㎖) 중에 용해시키고, pH 5에 도달될 때까지 격렬하게 교반하면서 HCll 1N으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (0.15 g, 70%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 234.1(M-H).
D) 건성 다이메틸폼아마이드(1.00 ㎖) 중의 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (0.05 g, 0.21 밀리몰)의 용액을 3-클로로아닐린(0.04 g, 0.31 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(0.08 g, 0.63 밀리몰) 및 TBTU(0.10 g, 0.31 밀리몰)로 처리하고, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/메탄올 1:1로 분쇄시켰다. 진공 하에서 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물(0.04 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 344.8(M+H+). 다르게는, 반응 혼합물을 제조용 HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 ㎛, 구배 아세토나이트릴/물 + 0.1% 폼산)에 의해 직접적으로 정제될 수 있었다.
실시예 102
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 325.8(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 103
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마 이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.0(M+H+). 2-메틸-싸이아졸-4-일-아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 104
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H+). 6-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 105
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 389.7, 391.7(M+H+). 6-브로모-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 106
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 335.9(M+H+). 3-아미노-벤조나이트릴을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 107
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-플루오로-5-메틸-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.0(M+H+). 2-플루오로-5-메틸-페닐아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 108
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 363.0(M+H+). 5-클로로-2-플루오로-페닐아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 109
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 363.0(M+H+). 3-클로로-2-플루오로-페닐아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 110
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 325.1(M+H+). m-톨릴아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 111
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 6-플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
6-플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 하기 식에 따라 제조하였다.
Figure 112007058107811-pct00027
A) 다이클로로메탄(20.00 ㎖) 중의 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 135에서 설명된 바와 같이 제조됨)(0.20 g, 0.90 밀리몰)를 아르곤 하에 O℃까지 냉각시키고, (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(DAST)(0.20 g, 1.25 밀리몰)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 상에 부어 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/에터) 정제시켜 (6-플루오 로메틸-피리딘-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.10 g, 51%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 211.3(M+H+).
B) 6N HCl(2.00 ㎖) 중의 (6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.10 g, 0.43 밀리몰)의 현탁액을 100℃까지 가온시킥, 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 맑은 용액을 실온까지 냉각시키고, 5N NaOH로 중화시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 6-플루오로메틸-피리딘-2-일아민(0.04 g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 조질로서 사용하였다.
실시예 112
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 113
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 하기와 같이 제조하였다.
건성 다이옥산(2.00 ㎖) 중의 2-메틸-피리딘-4-일아민(0.10 g, 0.91 밀리몰)의 용액을 헵탄(0.46 ㎖, 0.91 밀리몰) 중의 트라이메틸알루미늄의 2N 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.08 g, 0.30 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15O℃에서 15분 동안 마이크로 오븐 내에서 조사하였다. 혼합물을 물(1.00 ㎖)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/메탄올) 정제시켜 표제 화합물(0.04 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 326.1(M+H+).
실시예 101, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 114
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
5-플루오로-피리딘-2-일아민을 사용하는 실시예 113에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 328.1(M-H).
실시예 115
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
반응식 4 및 5에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 메탄올(50.00 ㎖) 중의 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(3.14 g, 20.00 밀리몰)의 용액을 2N NaOH(30.00 ㎖)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 생성된 슬러리를 HCl 2N(30.00 ㎖)으로 중화시켰다. 그 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2.48 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 조질로서 사용되었다. MS(ISP): m/e = 142.1(M-H).
B) 테트라하이드로퓨레인(200.00 ㎖) 중의 2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2.48 g, 17.32 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시키고, 헥산(22.74 ㎖, 36.38 밀리몰) 중의 뷰틸리튬 1.6N 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온까지 가온시킨 후, 다시 78℃까지 냉각시켰다. 헥산(2.00 ㎖) 중의 브롬 원소(3.04 g, 19.05 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 1N HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3.79 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 조질로서 사용하였다. MS(ISP): m/e = 220.0, 222.1(M-H).
C) 메탄올(80.00 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1.50 g, 6.75 밀리몰)의 용액을 에터(3.00 ㎖) 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열한 후, 휘발물질을 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(메틸렌 클로라이드/메탄올) 정제시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.30 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 235.9, 237.9(M+H+).
D) 건성 다이옥산(10.00 ㎖)을 초음파 조 내에서 아르곤으로 버블링시킴으로써 탈기시킨 후, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.38 g, 0.66 밀리몰), 팔라듐 다이벤질리덴아세톤 클로로폼 착체(0.21 g, 0.20 밀리몰), 피리딘-3-일아민(0.19 g, 2.00 밀리몰), 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(0.47 g, 2.00 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(1.16 g, 6.00 밀리몰)의 혼합물이 함유된 밀봉 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 수 방울의 1-뷰틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트를 첨가하고, 바이알을 마이크로 오븐 내에서 15분 동안 150℃에서 조사하였다. 그 다음, 휘발물질을 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(0.47 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 250.1(M+H+).
E) 건성 다이옥산(5.00 ㎖) 중의 2-메틸-피리미딘-4-일아민(0.18 g, 1.66 밀리몰)의 용액을 헵탄(0.83 ㎖, 1.66 밀리몰) 중의 트라이메틸알루미늄의 2N 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(0.14 g, 0.55 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로 오븐 내에서 140℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 물(1.00 ㎖)로 켄칭시키고, 다이클로로메에탄 및 메탄올로 희석시켰다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의 해(다이클로로메탄/메탄올) 정제시킨 후, 다이에틸 에터 중에서 분쇄시켰다. 표제 화합물(0.04 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 327.3(M+H+).
실시예 116
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드
표제 화합물을 실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.0(M+H+). 5-브로모-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하여 2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 C에서 2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 이를 단계 D에서 6-클로로-피리딘-2-일-아민과 커플링시켰다.
실시예 117
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 116, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.1(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일-아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 118
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
실시예 116, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 333.3(M+H+). 2-메틸-싸이아졸-4-일-아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 119
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 2-메틸-피리딘-4-일아민과 반응시키는 실시예 113에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.1(M+H+).
실시예 116, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 120
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 5-플루오로-피리딘-2-일아민과 반응시키는 실시예 113에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 331.1(M+H+).
실시예 116, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 121
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 116, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.5(M+H+). 3-클로로 아닐린을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 122
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 359.5(M+H+). 3-브로모-4-메틸-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 C에서 2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 이를 단계 D에서 3-클로로 아닐린과 커플링시켰다.
실시예 123
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 122, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.2(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 124
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 2-메틸-피리딘-4-일아민를 사용하는 실시예 113에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.3(M-H). 3-브로모-4-메틸-피리딘을 사용하는 실시예 101, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 125
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 101, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 370.6(M+H+). 5-브로모-니코티노나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 C에서 5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 이를 단계 D에서 3-클로로 아닐린과 커플링시켰다.
실시예 126
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 125, 단계 A 내지 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.2(M+H+). 6-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 127
5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
반응식 6에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) THF(2.5 ㎖) 중의 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 105, 단계 A에서 기재된 바와 같이 제조됨)(0.10 g, 0.54 밀리몰)의 용액을 다이메틸아미노피리딘(DMAP) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(Boc2O)로 처리하였다. 혼합물을 100도에서 10분 동안 마이크로 오븐 내에서 조사한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 2-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 에틸 에스터(0.11 g, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 287.2(M+H+).
B) MeOH(7.00 ㎖) 중의 2-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 에틸 에스터(0.69 g, 2.41 밀리몰)의 용액을 물(2.83 ㎖, 7.22 밀리몰) 중의 KOH의 2.55 N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 55℃까지 1시간 동안 가온시킨 후, HCl 1N으로 pH 5까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 2-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 (0.52 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 257.1(M-H+).
C) 다이메틸폼아마이드(50.00 ㎖) 중의 2-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 (1.16 g, 4.49 밀리몰)의 용액을 3-클로로 아닐린(0.86 g, 6.73 밀리몰), DIPEA(1.74 g, 13.47 밀리몰) 및 TBTU(2.16 g, 6.73 밀리몰)를 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔여 정제된 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) [3-(3-클로로-페닐카바모일)-5-메틸 -싸이오펜-2-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.45 g, 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 368.6(M+H+).
D) [3-(3-클로로-페닐카바모일)-5-메틸-싸이오펜-2-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.45 g, 1.20 밀리몰)를 트라이플루오로아세트산(TFA)(16.00 ㎖) 중에서 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 산을 증발시키고, 잔여 정제된 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/메탄올) 표제 화합물(0.28 g, 88%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 268.3(M+H+).
실시예 128
5-벤조일아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
하기와 같이 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드(실시예 127에서 설명된 바와 같이 제조됨)의 벤조일화에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
건성 다이옥산(0.50 ㎖) 및 피리딘(0.02 ㎖) 중의 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드(0.04 g, 0.17 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 벤조일 클로라이드(0.02 g, 0.17 밀리몰)로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 아세토나이트릴 중에서 분쇄시켜 표제 화합물(0.003 g, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 372.3(M+H+)
실시예 129
2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
하기와 같이 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드(에서 설명된 바와 같이 제조됨 실시예 127)를 4-브로모피리딘와 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
건성 다이옥산(1.00 ㎖)을, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.015 g, 0.026 밀리몰), 팔라듐 다이벤질리덴아세톤 클로로폼 착체(0.008 g, 0.008 밀리몰), 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.03 g, 0.15 밀리몰), 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드(0.05 g, 0.19 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(0.18 g, 0.54 밀리몰)의 혼합물이 함유된 밀봉 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 150℃에서 10분 동안 마이크로 오븐 내에서 조사하였다. 그 다음, 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/메탄올) 정제시켜 표제 화합물(0.005 g, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 345.5(M+H+).
실시예 130
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
반응식 4에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 다이메틸폼아마이드(20.00 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실 산 (실시예 119, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.31 g, 1.39 밀리몰)의 용액을 DIPEA(0.27 g, 2.08 밀리몰), TBTU(0.47 g, 1.46 밀리몰) 및 6-메틸-피리딘-2-일아민(0.18 g, 1.66 밀리몰)으로 처리하고, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 2-브로모-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드(0.16 g, 38%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 314.0, 312.0(M+H+).
B) 건성 다이옥산(1.50 ㎖) 중의 2-브로모-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드(0.05 g, 0.16 밀리몰) 및 2-메틸-피리딘-3-일아민의 용액을 초음파처리 및 아르곤 버블링에 의해 탈기시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.016 g, 0.03 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤 클로로폼 착체(0.008 g, 0.01 밀리몰)를 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.28 밀리몰)로 처리하고, 150℃에서 13분 동안 마이크로 오븐 내에서 조사하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/메탄올/암모니아) 정제시켜 표제 화합물(0.015 g, 28%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 340.1(M+H+).
실시예 131
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이 드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.3(M+H+). 피라진-2-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 132
2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.3(M+H+). 피리미딘-2-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 133
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 326.1(M+H+). 피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 134
2-메틸-5-(피리다진-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.3(M+H+). 피리다진-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 135
아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 384.1(M+H+). 하기와 같이 아세트산 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터 및 상이한 축합 프로토콜을 사용하여 단계 A를 실시하였다.
다이클로로메탄(5.00 ㎖) 및 DMF(0.10 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (실시예 119, 단계 A 내지 B에서 기재된 바와 같이 제조됨)(0.13 g, 0.60 밀리몰)의 용액을 싸이오닐 클로라이드(0.08 g, 0.66 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이후, 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터(0.10 g, 0.60 밀리몰) 및 DIPEA(0.16 g, 1.20 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 아세트산 6-[(5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일메틸 에스터(0.17 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 372.0, 370.0(M+H+).
그 다음, 아세트산 6-[(5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일메틸 에스터를 단계 B에서 피리딘-3-일아민과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
하기 식에 설명한 바와 같이 아세트산 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터를 제조하였다.
Figure 112007058107811-pct00028
A) 톨루엔(30.00 ㎖) 중의 피리딘-2,6-다이카복실산 모노에틸 에스터(1.00 g, 5.12 밀리몰), 트라이에틸아민(1.04 g, 10.24 밀리몰), 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)(1.93 g, 7.02 밀리몰) 및 t-뷰탄올(3.00 ㎖)의 용액을 20시간 동안 100℃에서 가온하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-t-뷰톡시카보닐아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.06 g, 78%)를 점성 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 267.3(M+H+).
B) 에탄올(30.00 ㎖) 중의 6-t-뷰톡시카보닐아미노-피리딘-카복실산 에틸 에스터(1.06 g, 3.98 밀리몰)의 용액을 아르곤으로 플러슁시키고(flush), 세밀한 분말 CaCl2(0.89 g, 7.98 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 보론 하이드라이드를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 중에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 거의 순수한 (6-하이드록 시메틸-피리딘-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터로 이루어진 진한 무색 오일(0.85 g, 95%)을 수득하였으며, 이를 조질로서 사용하였다. MS(ISP): m/e = 225.1(M+H+).
C) (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.85 g, 3.79 밀리몰)를 다이클로로메탄(30.00 ㎖) 및 트라이에틸아민(1.32 ㎖) 중에 용해시키고, 다이메틸아미노피리딘(0.09 g, 0.76 밀리몰) 및 아세트산 무수물(0.43 g, 4.17 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물과 다이클로로메탄로 분할시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 아세트산 6-t-뷰톡시카보닐아미노-피리딘-2-일메틸 에스터(0.85 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 267.1(M+H+).
D) 다이클로로메탄(30.00 ㎖) 중의 아세트산 6-t-뷰톡시카보닐아미노-피리딘-2-일메틸 에스터(0.85 g, 3.18 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산(2.40 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 트라이플루오로아세트산(1.50 ㎖)을 추가로 첨가하고, 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 중탄산나트륨(54.00 ㎖)으로 pH 8까지 염기화시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 추출시켰다. 합쳐진 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 순수한 아세트산 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터(0.54 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 167.4(M+H+).
실시예 136
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아마이드
하기와 같이 아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터(실시예 135에서 기재된 바와 같이 제조됨)를 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
메탄올(20.00 ㎖) 중의 아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터(0.046 g, 0.12 밀리몰)의 용액을 물(1.00 ㎖, 2.00 밀리몰) 중의 NaOH의 2N 용액으로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl 2N으로 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(다이클로로메탄/메탄올) 정제시켜 표제 화합물(0.035 g, 85%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H+).
실시예 137
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아마이드
아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터를 가수분해하는 실시예 136에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.0(M+H+).
실시예 116, 단계 A 내지 D에 따라 아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터를 제조하였다. 아세트 산 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터를 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 135에서 설명된 바와 같이 아세트산 6-아미노-피리딘-2-일메틸 에스터를 제조하였다.
실시예 138
아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터
실시예 135, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 384.4(M+H+). 아세트산 6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일 에스터를 사용하여 단계 A를 실시하고, 아세트산 6-[(5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카보닐)-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일 에스터를 수득하였으며, 단계 B에서 사용하였다.
하기 식에 따라 아세트산 6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일 에스터를 제조하였다.
Figure 112007058107811-pct00029
A) 외부에서의 얼음 냉각으로 0 내지 5℃로 유지시키면서, 3-하이드록시-2-메틸 피리딘(10.00 g, 91.63 밀리몰)을 농축 황산(65.00 ㎖)에 점진적으로 첨가하였다. 농축 황산(8.50 ㎖)과 질산(6.50 g, 103.16 밀리몰)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 상에 부었다. 수 ㎖의 포화 암모늄 하이드 록사이드를 첨가하여 조질의 2-메틸-6-나이트로-피리딘-3-올을 침전시켰다. 이를 여과시켜 수거하고, 메탄올/물로부터 재결정시켜 순수한 2-메틸-6-나이트로-피리딘-3-올(1.37 g, 10%)을 수득하였다. 모액을 pH 3 내지 4까지 염기화시켜 이성체 2-메틸-4-나이트로-피리딘-3-올(주 성분)의 침전을 개시하였으며, 이를 폐기시켰다.
B) 아세톤(50.00 ㎖) 중의 2-메틸-6-나이트로-피리딘-3-올(0.77 g, 5.00 밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(1.00 g, 9.80 밀리몰) 및 탄산칼륨(2.07 g, 15.00 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과시키고, 아세톤으로 세척하였다. 용매를 제거하여 아세트산 2-메틸-6-나이트로-피리딘-3-일 에스터(0.75 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 조질로서 사용하였다. MS(ISP): m/e = 196.1(M+).
C) 아세트산 2-메틸-6-나이트로-피리딘-3-일 에스터(0.30 g, 1.53 밀리몰)를 에탄올 중에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.04 g, 0.38 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 놓고, 실온에서 50분 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여거시키고, 에탄올로 세척하고, 용매 진공 하에 제거하여 아세트산 6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일 에스터(0.24 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 조질로서 사용하였다. MS(ISP): m/e = 166.2(M+).
실시예 139
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 138에 기재된 바와 같이 제조된 아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터를 가수분해시켜 실시예 136에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H+).
실시예 140
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터를 가수분해시킴으로써 실시예 136에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.0(M+H+).
실시예 116, 단계 A 내지 D에 따라 아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터를 제조하였다. 아세트산 6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일 에스터를 사용하여 단계 D를 실시하였다.
실시예 138에 설명된 바와 같이 아세트산 6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일 에스터를 제조하였다.
실시예 141
3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 401.4(M+H+). 3-클로로 아닐린을 사용하여 단계 A를 실시하여 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드를 수득하였다. 이를 단계 B에 서 3-아미노-벤조산 메틸 에스터와 커플링시켰다.
실시예 142
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
하기와 같이 3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(실시예 141에서 설명된 바와 같이 제조됨)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 374.5(M+H+).
THF(1.00 ㎖) 중의 3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(0.02 g, 0.05 밀리몰)의 용액을 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.008 g, 0.20 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였. 반응 혼합물을 한 방울의 5N NaOH 및 황산나트륨으로 켄칭시켰다. 고체를 여과시키고, 모액 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 표제 화합물(0.02 g, 90%)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였다.
실시예 143
5-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 141, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 401.3(M+H+). N-(3-아미노-페닐)-아세트아마이드를 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 144
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
실시예 141, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 423.2(M+H+). 3-아미노-벤젠설폰아마이드를 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 145
{3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터
실시예 141, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 473.6(M+H+). (3-아미노-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 146
5-(3-아미노메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드
하기와 같이 {3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 145에서 설명된 바와 같이 제조됨)를 탈보호시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 373.1(M+H+).
다이클로로메탄(0.50 ㎖) 중의 {3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.02 g, 0.04 밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.10 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 다이클로로메탄을 희석시키고, 포화 나트륨 하이드로제노카보네이트로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(0.015 g, 94%)을 수득하였다.
실시예 147
3-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 382.9(M+H+). 3-아미노-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 148
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 142에서 기재된 바와 같이 3-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(실시예 147에서 설명된 바와 같이 제조됨)를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 354.9(M+H+).
실시예 149
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 403.4(M+H+). 3-메탄설포닐-페닐아민을 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 150
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 130, 단계 A 내지 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 403.9(M+H+). 3-아미노-벤젠설폰아마이드를 사용하여 단계 B를 실시하였다.
실시예 151
5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
하기와 같이 2-브로모-S-메틸-싸이오펜-S-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드(실시예 130에서 설명된 바와 같이 제조됨)를 다이메틸아민과 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 277.1(M+H+).
2-브로모-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드(0.05 g, 0.16 밀리몰)를 메탄올(2.00 ㎖) 중의 다이메틸아민의 2N 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 5O℃에서 48시간 동안 교반하였다(우선 24시간 후, 다이메틸아민 용액을 1.00 ㎖ 더 첨가함). 그 다음, 휘발물질을 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 표제 화합물(0.02 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 152
2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
반응식 2 및 3에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 물(710.00 ㎖) 중의 아질산나트륨(57.30 g, 830.60 밀리몰)의 용액을 에틸 사이아노아세테이트(100.00 g, 884.00 밀리몰)로 처리하였다. 85% 오르쏘인산(36.60 ㎖, 540.00 밀리몰)을 45분에 걸쳐 적가하면서, 빙조의 도움으로 35℃ 미만으로 반응 혼합물의 온도를 유지하였다. 첨가의 말단에서, 혼합물을 40℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(73.90 ㎖, 880.00 밀리몰)로 훈연시키면서(fuming) 45℃에서 켄칭시킨 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 0℃에서 밤새도록 침전을 완료시켰다. 고체를 여과시키고, 여액을 물로 세척하고 고진공 하에 밤새도록 건조시켜 사이아노-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스터 70 g을 백색 결정으로서 수득하였다. 모액을 에터(44.00 g, 총 수율 91%)로 추출하여 제 2 배치를 수득하였다.
B) 사이아노-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스터(30.00 g, 211.10 밀리몰)를 물(766.00 ㎖)과 포화 중탄산나트륨(192.00 ㎖)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 나트륨 다이싸이오나이트(73.50 g, 422.00 밀리몰)를 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 아미노사이안아세트산 에틸 에스터를 밝은 황색 오일로서 수득하였다(11.8O g, 44%).
C) 에틸 아세테이트(16.00 ㎖) 중의 아미노사이안아세트산 에틸 에스터(1.00 g, 7.80 밀리몰)의 용액을 O℃로 냉각시키고, 다이메틸아미노피리딘(0.09 g, 0.78 밀리몰) 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(1.93 g, 9.36 밀리몰)로 처리하였다. 3-메톡시-프로피온산(0.81 g, 7.80 밀리몰)를 적가하였다. 첨가를 완료시킨 후, 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 다이사이클로헥실유레아를 여거시키고, 모액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 다이아이소프로필에터 중에서 분쇄시킴으로써 정제시켜 사이아노-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(1.27 g, 76%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 215.3(M+H+).
D) 톨루엔(11.00 ㎖) 중의 사이아노-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(0.95 g, 4.44 밀리몰)의 현탁액을 아르곤으로 플러슁시켰다. 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(0.90 g, 2.22 밀리몰)를 곧바로 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가온시켰다. 톨루엔 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 5-아미노-2-(2-메톡시-에틸)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.42 g, 40%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 231.1(M+H+).
E) 마이크로파 바이알을 Pd2dba3-클로로폼 착체(0.09 g, 0.09 밀리몰), 잔트포스(Xantphos)(0.17 g, 0.30 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(1.00 g, 3.06 밀리몰)로 채우고, 밀봉하고, 아르곤으로 플러슁시켰다. 다이옥산(5.80 ㎖) 중의 5-아미노- 2-(2-메톡시-에틸)- 싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.40 g, 1.75 밀리몰)와 3-브로모피리딘(0.28 g, 1.75 밀리몰)의 용액을 초음파처리 및 아르곤으로 버블링시킴으로써 탈기시킨 후, 반응 바이알에 옮겼다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 마이크로 오븐 내에서 150℃ 10분 동안 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석시키고, 여과시키고, 모액 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트/메탄올) 정제시켜 2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.18 g, 40%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 308.3(M+H+).
F) 메탄올(1.00 ㎖) 중의 2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.17 g, 0.56 밀리몰)의 용액을 물(0.66 ㎖) 중의 KOH의 2.55 N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 40분 동안 교반한 후, 휘발물질을 증발시켰다. 잔여물을 물(1.30 ㎖) 중에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 여과시키고 진공 하에 건조시켜 2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (0.08 g, 50%)을 수득하였다. MS(ISP): m/e = 278.1(M-H).
G) 다이메틸폼아마이드(1.00 ㎖) 중의 2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (0.032 g, 0.11 밀리몰)의 용액을 DIPEA(0.042 g, 0.33 밀리몰), TBTU(0.053 g, 0.16 밀리몰) 및 6-메틸-피리딘-2-일-아민(0.018 g, 0.16 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 제조용 HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 ㎛, 구배 아세토나이트릴/물 + 0.1% 폼산) 내에 직접 주입함으로써 정제시켰다. 표제 화합물(0.011 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 370.1(M+H+).
실시예 153
2-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 152, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 356.4(M+H+). 단계 C를 하기와 같이 다른 커플링 절차로 대체하였다.
다이클로로메탄(15.00 ㎖) 중의 아미노사이안아세트산 에틸 에스터(1.00 g, 7.80 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 피리딘(0.62 g, 7.80 밀리몰)으로 처리하였다. 메톡시-아세틸 클로라이드(0.85 g, 7.80 밀리몰)를 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 다이아이소프로필 에터 중에 용해시켜 사이아노-(2-메톡시-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스터(1.04 g, 66%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 201.1(M+H+).
사이아노-(2-메톡시-아세틸아미노)-아세트산 에틸 에스터를 단계 D에서 5-아미노-2-메톡시메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시키고, 이를 단계 E에 사용하여 2-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스 터를 생성시켰다. 이를 단계 F에서 2-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰으며, 이를 단계 G에 사용하여 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 154
2-사이클로프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 153, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 352.3(M+H+). 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 단계 C를 실시하고, 사이아노-(사이클로프로판카보닐-아미노)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 D에서 5-아미노-2-사이클로프로필-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 이를 단계 E에 사용하여 2-사이클로프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 F에서 2-사이클로프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 단계 G에서 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 155
2-사이클로뷰틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 153, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.0(M+H+). 사이클로뷰탄카보닐 클로라이드를 사용하여 단계 C를 실시하 고, 사이아노-(사이클로뷰탄카보닐-아미노)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 D에서 5-아미노-2-사이클로뷰틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 이를 단계 E에 사용하여 2-사이클로뷰틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 F에서 2-사이클로뷰틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 단계 G에서 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 156
2-에틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 153, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.3(M+H+). 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 단계 C를 실시하고, 사이아노-프로피오닐아미노-아세트산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 D에서 5-아미노-2-에틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 이를 단계 E에 사용하여 2-에틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 F에서 2-에틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 단계 G에서 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 157
2-프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마 이드
실시예 153, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 354.0(M+H+). 뷰틸일 클로라이드를 사용하여 단계 C를 실시하고, 뷰티릴아미노-사이아노-아세트산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 D에서 5-아미노-2-프로필-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 이를 단계 E에 사용하여 2-프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 F에서 2-프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 단계 G에서 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 158
2-아이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 153, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 352.3(M+H+). 아이소뷰티릴 클로라이드를 사용하여 단계 C를 실시하고, 사이아노-아이소뷰티릴아미노-아세트산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 D에서 5-아미노-2-아이소프로필-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 이를 단계 E에 사용하여 2-아이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 생성시켰으며, 이를 단계 F에서 2-아이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산으로 가수분해시켰다. 단계 G에서 기재된 바와 같이 커플 링시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 159
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
반응식 7에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 메탄올(80.00 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (실시예 119, 단계 A 내지 B에서 기재된 바와 같이 제조됨)(1.50 g, 6.75 밀리몰)의 용액을 에터(3.00 ㎖) 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한 후, 휘발물질을 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(메틸렌 클로라이드/메탄올) 정제시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.30 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 235.9, 237.9(M+H+).
B) 40 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-아미노-5-플루오로피리딘(6.0 g, 53 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 26.8 ㎖, 53 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 40 ㎖ 건성 다이옥산 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터(4.2 g, 18 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 물 10 ㎖ 및 황산나트륨 10 g을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄, 에틸 아세테이트) 정제시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복 실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드(3.0 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 318.0(M+H+).
C) 건성 다이옥산(12 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드(0.24 g, 0.76 밀리몰)와 2-메틸-피리딘-3-일아민(0.099 g, 0.92 밀리몰)의 용액을 초음파처리 및 아르곤 버블링에 의해 탈기시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.149 g, 0.26 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤 클로로폼 착체(0.081 g, 0.08 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 세슘 카보네이트(0.495 g, 1.52 밀리몰)로 처리하고, 마이크로 오븐 내에서 100℃ lO분 동안, 130℃ lO분 동안, 및 150℃ lO분 동안 조사하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄, 에틸 아세테이트) 정제시켜 표제 화합물(0.178 g, 68%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 344.0(M+H+).
실시예 160
5-(2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 421.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-플루오로-5-메틸설포닐-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 161
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 404.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤젠 설폰아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 162
2-메틸-5-((6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 394.0(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 163
2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
반응식 8에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 마이크로파 바이알을 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.300 g, 1.61 밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.28 g, 0.48 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3)-클로로폼 착체(0.17 g, 0.16 밀리몰)로 채웠다. 탈기된 다이옥산(15.00 ㎖)을 첨가한 후, 3-브로모벤젠설폰아마이드(0.38 g, 1.61 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(0.93 g, 2.87 밀리몰)를 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 마이크로 오븐 내에서 15O℃ 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석시키고, 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄 에틸 아세테이트) 정제시켜 2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.13 g, 24%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 342.1(M+H+).
C) 10 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-아미노-5-플루오로 피리딘(0.15 g, 1.38 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 0.69 ㎖, 1.38 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.12 g, 0.35 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적 으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄, 에틸 아세테이트) 정제시켜 2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드(0.004 g, 3%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 408.4(M+H+).
실시예 164
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 165
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 407.4(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-메틸설포닐아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 166
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 331.3(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 아미노피라진을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 167
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 364.1(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-클로로피리딘-3-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 168
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 169
5-(4-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 363.3(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 170
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.3(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 171
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 172
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 360.3(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 173
2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.1(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 아미노피라진을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 174
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 360.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-클로로피리딘-3-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 175
5-((3-다이플루오로메톡시-페닐)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 395.0(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-(다이플루오로메톡시) 아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 176
5-(3-다이에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-. 피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 464.4(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-N,N-다이에틸-벤젠설폰아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 177
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 380.1(M+H+). 2-클로로-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-클로로피리딘-3-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 178
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 355.3(M+H+). 5-브로모피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 179
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 352.3(M+H+). 5-브로모피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 180
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.0(M+H+). 3-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 181
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 328.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 182
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.4(M+H+). 5-브로모피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 183
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 352.3(M+H+). 5-브로모피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-4-메틸피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 184
2-메틸-5-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-, 피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 .표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 393.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 185
2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 360.3(M+H+). 3-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 186
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 404.4(M+H+). 3-브로모-5-메탄설포닐-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 187
5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 188
2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드(실시예 190)의 부산물로서, 트라이메틸알루미늄 시약에 의해 메틸을 클로로로 치환시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 341.3(M+H+).
실시예 189
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 15.9, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.4(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 190
2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 361.4(M+H+). 5-클로로-3-메틸-피리다진 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 191
5-(3-에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 436.1(M+H+). 2-아미노-5-플루오로 피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-N-에틸-벤젠설폰아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 192
5-(아이속사졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 317.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노아이속사졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 193
5-(4-사이아노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-아이소니코티노나이트릴을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 194
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 362.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 195
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 360.0(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 196
5-(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 361.0(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-클로로-피리딘-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 197
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 364.0(M+H+). 5-브로모피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 198
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로-피리딘-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 408.3(M+H+). 3-브로모-5-메탄설포닐-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 199
5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 405.4(M+H+). 3-브로모-5-메탄설포닐-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 200
5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 404.4(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-메틸설포닐아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 201
5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 202
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 361.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 203
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.3(M+H+). 5-브로모피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-플루오로-3-메틸-아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 204
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-에틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 341.3(M+H+). 3-브로모피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-에틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 205
사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피리미딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스 페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.200 g, 1.07 밀리몰)를 10 ㎖ 건성 DMF 중에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.45 g, 3.26 밀리몰) 및 사이클로프로필 메틸브로마이드(0.166 g, 1.23 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8O℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖ 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고(pooled), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-(사이클로프로필메톡시카보닐-(사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(140 ㎎, 39%)를 수득하였다.
C) 10 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-메틸-4-아미노-피리미딘(0.184 g, 1.68 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 0.84 ㎖, 1.68 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-(사이클로프로필메톡시카보닐-(사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.135 g, 0.40 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피리미딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터(0.101 g, 63%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 402.5(M+H+).
실시예 206
2-메틸--5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 3,5-다이클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다. 트라이메틸알루미늄 시약을 통해 클로로를 메틸 대신 치환시켰다.
실시예 207
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 361.4(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 208
5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피리미딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터(실시예 205, 0.091 g, 0.227 밀리몰)를 1 ㎖ 트라이플루오로아세트산 중에 용해시키고, 50℃ 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ㎖ 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(각각 30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(37 ㎎, 54%). MS(ISP): m/e = 304.0(M+H+).
실시예 209
5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/e = 369.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤즈아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 210
2-메틸-5-((3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 393.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤조트라이플루오라이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 211
5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-
4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 368.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤즈아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 212
5-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 356.3(M+H+). 5-브로모-3-메톡시-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 213
2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-
4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.3(M+H+). 5-브로모-3-피콜린 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 214
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
반응식 9에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.40 g, 2.15 밀리몰)를 20 ㎖ 건성 THF 중에 용해시켰다. 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(0.526 g, 4.41 밀리몰) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(0.036 g, 0.3 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7O℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 20 ㎖ 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(각각 30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성 물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.553 g, 90%). MS(ISP): m/e = 287.1(M+H+).
C) 20 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-메틸-피리딘-4-일아민(0.623 g, 5.77 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 2.88 ㎖, 5.77 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.55 g, 1.92 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.555 g, 83%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 349.5(M+H+).
D) [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.532 g, 1.53 밀리몰)를 12 ㎖ 트라이플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 10까지 2N 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/ 에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드를 밝은 황색 고체 로서 수득하였다(0.361 g, 95%). MS(ISP): m/e = 249.1(M+H+).
E) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.15 g, 0.605 밀리몰)를 5 ㎖ 건성 DMF 중에 용해시켰다. 3,5-다이플루오로피리딘(0.213 g, 1.85 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(0.59 g, 1.85 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15O℃ 45분 동안 마이크로웨이브 내에서 조사하고, 100 ㎖ 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.135 g, 65%). MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+).
실시예 215
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 350.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 216
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.0(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 217
3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 383.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 메틸-3-아미노벤조에이트를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 218
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 361.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 219
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 327.3(M+H+). 3-브로모-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-4-메틸피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 220
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 381.0(M+H+). 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 221
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(실시예 222, 0.425 g, 1.11 밀리몰)를 15 ㎖ 건성 THF 중에 용해시켰다. 리튬알루미늄하이드라이드(0.169 g, 4.44 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.169 ㎖), 15% NaOH(0.169 ㎖) 및 다시 물(0.507 ㎖)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.257 g, 65%). MS(ISP): m/e = 355.3(M+H+).
실시예 222
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H+). 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 223
2-메틸-5-((5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
반응식 9에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.40 g, 2.15 밀리몰)를 20 ㎖ 건성 THF 중에 용해시켰다. 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(0.526 g, 4.41 밀리몰) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(0.036 g, 0.3 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물 20 ㎖ 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(각각 30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.553 g, 90%). MS(ISP): m/e = 287.1(M+H+).
C) 20 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-메틸-피리딘-4-일아민(0.623 g, 5.77 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 2.88 ㎖, 5.77 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.55 g, 1.92 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.555 g, 83%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 349.5(M+H+).
D) [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.532 g, 1.53 밀리몰)를 12 ㎖ 트라이플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 10까지 2N 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시 키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-아미노-2-메틸-싸이아졸- 4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.361 g, 95%). MS(ISP): m/e = 249.1(M+H+).
E) 마이크로파 바이알을 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.200 g, 0.806 밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.159 g, 0.275 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3)-클로로폼 착체(0.086 g, 0.083 밀리몰)로 채웠다. 탈기된 다이옥산(10 ㎖)을 첨가한 후, 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.223 g, 0.991 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(0.527 g, 1.62 밀리몰)를 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 마이크로 오븐 내에서 150℃ 90분 동안 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석시키고, 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메탄/메탄올 100:0-> 90:10 구배의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.147 g, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 394.0(M+H+).
실시예 224
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-클로로-4-플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 225
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 380.1(M+H+). 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 226
5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
반응식 9에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.40 g, 2.15 밀리몰)를 20 ㎖ 건성 THF 중에 용해시켰다. 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(0.526 g, 4.41 밀리몰) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(0.036 g, 0.3 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물 20 ㎖ 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(각각 30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.553 g, 90%). MS(ISP): m/e = 287.1(M+H+).
C) 20 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-메틸-피리딘-4-일아민(0.623 g, 5.77 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 2.88 ㎖, 5.77 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-t-뷰톡시카보닐아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.55 g, 1.92 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.555 g, 83%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 349.5(M+H+).
D) [2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.532 g, 1.53 밀리몰)를 12 ㎖ 트라이플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 10까지 2M 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100 구배의 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피를 실시하여 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.361 g, 95%). MS(ISP): m/e = 249.1(M+H+).
E) 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.200 g, 0.806 밀리몰)를 사이클로프로판카복실알데히드(0.230 g, 3.22 밀리몰) 및 테트라아이소프로필-오르쏘티타네이트(0.916 g, 3.22 밀리몰)로 처리하고, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 에탄올(5 ㎖) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.213 g, 3.22 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올 100:0-> 90:10 구배의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.110 g, 45%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 303.1(M+H+).
실시예 227
5-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 356.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-브로모-3-피리딘메탄올을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 228
5-(2-사이아노-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.4(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 4-브로모-피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 229
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계. A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): We = 349.4(M+H+). 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-1-메틸-피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 230
5-(3-클로로-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 377.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-벤젠을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 231
5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-니코틴아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 369.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-브로모-니코틴아마이드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 232
2-메틸-5-(5-설파모일-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 405.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 233
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 375.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-아 미노벤질 알코올을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 234
5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 368.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, S-클로로-S-플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 235
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸을 사용하여-4-카복실산 (2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-아마이드
반응식 10에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 15 ㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(실시예 164, 단계 A 및 B에서 기재된 바와 같이 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 제조됨)(0.30 g, 0.96 밀리몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(70%, 0.474 g, 1.92 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-아마이드(0.315 g, 100%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 328.1(M+). 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
B) 15 ㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-아마이드(2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.315 g, 0.96 밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.605 g, 2.88 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 100:0-> 90:10 구배의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.137 g, 43%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 330.1(M+H+).
C) 마이크로파 바이알을 5-브로모-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-아마이드(0.135 g, 0.411 밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos)(0.81 g, 0.140 밀리몰) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(Pd2dba3)-클로로폼 착체(0.044 g, 0.043 밀리몰)로 채웠다. 탈기된 다이옥산(10 ㎖)을 첨가한 후, 3,5-다이플루오로아닐린(0.064 g, 0.496 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(0.271 g, 0.831 밀리몰)를 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 마이크로 오븐 내에서 150℃ 40분 동안 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석시키고, 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10 구배의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.013 g, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 377.4(M+H+).
실시예 236
5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
반응식 10에 설명한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
A) 톨루엔(25.00 ㎖) 중의 2-아세틸아미노-사이아노아세트산 에틸 에스터(1.70 g, 10.00 밀리몰)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(2.02 g, 5.00 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 하에 110℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 정제시켜 5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.94 g, 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 187.3(M+H+).
B) A-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.15 g, 0.806 밀리몰), 사이클로프로판카복스알데히드(0.23 g, 3.29 밀리몰)를 사이클로프로판카복실알데히드(0.230 g, 3.22 밀리몰) 및 테트라아이소프로필-오르쏘티타네이트(0.916 g, 3.22 밀리몰)로 처리하고, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 에탄올(5 ㎖) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.213 g, 3.22 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물 5시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올 100:0-> 90:10 구배의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 아이소프로필 에스터(0.170 g, 83%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 255.3(M+H+).
C) 7 ㎖ 건성 다이옥산 중의 2-아미노-2-클로로피리딘(0.266 g, 2.07 밀리몰)의 용액을 0℃에서 트라이메틸알루미늄(헥산 중 2M, 1.00 ㎖, 2.00 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 아이소프로필 에스터(0.170 g, 0.669 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 1 ㎖ 물 및 2 g 황산나트륨을 연속적으로 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 100:0-> 0:100의 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.030 g, 14%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 323.5(M+H+).
실시예 237
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산.(2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 214, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 364.3(M+H+). 2-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 238
5-(3-이미다졸-1-일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 391.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-(3-클로로페닐)이미다졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 239
2-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 405.3(M+H+). 2-메틸-피리딘-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 240
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 367.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 241
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸- 2-일)-아마이드
실시예. 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 350.4(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
다르게는, 실시예 163에서와 같이, 3-브로모-5-플루오로피리딘(이후 본원에서 실시예 P에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하되, 단 마이크로웨이브 대신 통상의 가열 수단을 사용하여 단계 B를 실시하는 단계 A 내지 C를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 242
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 345.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 243
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-. 피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 345.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2- 클로로-4-플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 244
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 348.0(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 245
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 333.3(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-l-메틸피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 246
2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-
4-일)-아마이드
실시예 226, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-피리딘카복스알데히드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 247
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 330.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 248
5-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-1-에틸피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 249
5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-1,3-다이메틸피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 250
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 330.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 251
2-메틸-5-(3-메틸-아이속사졸-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 331.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-아미노-5-메틸아이속사졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 252
2-메틸-5-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 226, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 347.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 테트라하이드로피라닐-4-카복스알데히드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 253
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘- 4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 330.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 254
5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 226, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 375.4(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3,5-다이플루오로벤즈알데히드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 255
2-메틸-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-
4-일)-아마이드
실시예 226, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 340.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-피리딘카복스알데히드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 256
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 329.0(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-메틸-l.H-피라졸-4-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 257
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-
[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.4(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 258
5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 376.4(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 259
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메틸-
[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 368.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-3-메틸-1,2,4-싸이아다이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 260
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 350.4(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 261
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 404.3(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-(트라이플루오로메틸)-1,3-싸이아졸-2-아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 262
2- 메틸 -5-( 싸이아졸 -2- 일아미노 )- 싸이아졸 -4- 카복실산 (2- 메틸 -피리딘-4-일)- 아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-아미노싸이아졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 263
2-메틸-5-[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 226, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 343.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데히드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 264
2-메틸-5-(3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 392.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 265
2-메틸-5-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 405.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 266
{3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 454.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고,(3-아미노-벤질)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 267
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 454.3(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-클로로피리딘-3-아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 268
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 316.1(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노피리미딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 269
5-(4-사이아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 354.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 270
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 390.3(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 271
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 369.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, S-아미노-S-사이클로프로필-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 272
2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 318.0(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 273
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 349.3(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 274
5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 369.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3-메톡시메틸-페닐아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 275
2-메틸-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 397.1(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 276
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 358.3(M+H+). 5-아미노-3-사이클로프로필-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 D를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 277
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [3-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 417.4(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, N-(3-아미노-벤질)-아세트아마이드를 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 278
5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 357.1(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하고, 5-아미노-3-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 279
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 393.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 280
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 390.1(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-메톡시메틸-페닐아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 281
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 394.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 282
5-[3-(아세틸아미노-메틸)-페닐아미노]-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 396.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, N-(3-아미노-벤질)-아세트아마이드를 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 283
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 429.3(M+H+). 5-아미노-3-사이클로프로필-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 D를 실시하고, 4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 284
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 379.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다(산체스(Sanchez) 등의 문헌 [J.Heterocycl.Chem. 24, 215(1987)]).
실시예 285
2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 397.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 286
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 376.0(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 287
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 373.1(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-메톡시메틸-페닐아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 288
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 397.3(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일아민[CAS 640768-40-7]을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 289
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-lH-피라졸-3-일]-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 377.4(M+H+). 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 290
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 386.0(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 291
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 315.1(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 292
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 359.0(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 293
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산.(4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 358.1(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 294
5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 358.0(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-메톡시메틸-페닐아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 295
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 292.0(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 296
5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 344.1(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤질알코올을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 297
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1,3,4]싸이아다이아졸-2-일아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 354.0(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-1,3,4-싸이아다이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 298
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.0(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 299
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 318.1(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 2-아미노싸이아졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 300
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-1H-
[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.1(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 301
5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 350.3(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 302
5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 375.4(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-3-사이클로프로필-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 303
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.1(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 304
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-에틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 11-5, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.1(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 4-에틸-싸이아졸-2-일아민[CAS 34631-53-3]을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 305
2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 333.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 306
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 335.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 307
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 309.1.(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 308
2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 309
5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 339.1(M+H+). 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 310
5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 349.4(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-1,3-다이메틸피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 311
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸- 2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 335.4(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 312
2-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 339.1(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 313
2-메틸-5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 269.5(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 메틸아민(물 중의 용액)을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 314
5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-5-플루오로-페닐)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 389.3(M+H+). 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-아미노-3-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 315
2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 332.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 4-아미노피리딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 316
5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 382.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 317
2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 333.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노피리미딘을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 318
2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.0(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3-피콜일아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 319
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 316.1(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 3-아미노-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 320
2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 115, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 362.4(M+H+). 3-아미노-피리딘을 사용하여 단계 D를 실시하고, 4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일아민을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 321
5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 283.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 다이메틸아민(물 중의 40% 용액)을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 322
5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 381.0(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 B를 실시하고, 3,5-다이플루오로벤질아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 323
5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 357.1(M+H+). 5-브로모피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 단계 B를 실시하 고, 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 324
5-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 370.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-메톡시에틸아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 325
5-사이클로프로필아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
실시예 159, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 289.3(M+H+). 2-메틸-4-아미노-피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 사이클로프로필아민을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 326
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
실시예 214, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 351.1(M+H+). 4-아미노-2-메틸싸이아졸[CAS .103392-01-4]을 사용하여 단계 C를 실시하고, 3,5-다이플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 327
5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드
실시예, 214, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.0(M+H+). 4-아미노-2-메틸싸이아졸[CAS 103392-01-4]을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-클로로-4-요오도피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 328
5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 163, 단계 A 내지 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 366.0(M+H+). 3,5-다이클로로피리딘을 사용하여 단계 B를 실시하고, 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하였다.
실시예 329
2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 346.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하고, 4-클로로-2-피콜린을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
실시예 330
5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
실시예 223, 단계 A 내지 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 350.3(M+H+). 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 사용하여 단계 C를 실시하고, 2-클로로-4-플루오로피리딘을 사용하여 단계 E를 실시하였다.
중간체의 합성
실시예 A
5-아미노피리미딘
화합물을 크레스(TJ. Kress)의 EP 139477 A2에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 B
3-브로모-5-메탄설폰일-피리딘
화합물을 루(T. Lu) 등의 WO2002060438 A1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 C
3-아미노-N-에틸-벤젠설폰아마이드
화합물을 잉글리쉬(J.P. English) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1039-49]에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 D
2-에틸-4-아미노-피리미딘
화합물을 부우르만(D.J. Buurmann) 등의 문헌 [J. Het Chem. 1987, 24, 1377-80]에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 E
5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드
화합물을 모리사와(Y. Morisawa) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1980, 23, 1376-80]에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 F
3-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
화합물을 베타티(M. Bettati) 등의 WO 2002038568 Al에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 G
5-클로로-3-메틸-피리다진
단계 l
3-메틸-피리다진-2-옥사이드
3-메틸피리다진(10 g, 106 밀리몰)을 62 ㎖ 아세트산 중에 용해시키고, 과산화수소(물 중 30 %, 58 ㎖, 568 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 200 ㎖ 물 중에 용해시키고, 탄산나트륨으로 중화시키고, 다이클로로메탄(각각 150 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 톨루엔으로부터의 3회 연속 재결정화에 의해 정제시켰으며, 목적하는 생 성물을 백색 고체로서 수득하였다(800 ㎎, 6 %).
단계 2
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드
3-메틸-피리다진-1-옥사이드(450 ㎎, 4.09 밀리몰)를 2 ㎖ 농축 황산 중에 용해시켰다. 질산(0.47 ㎖, 11.4 밀리몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 부서진 얼음 내에 붓고, 혼합물을 다이클로로메탄(각각 50 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물(270 ㎎, 42 %)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드
6-메틸-4-나이트로-피리다진-1-옥사이드(270 ㎎, 1.74 밀리몰)를 2 ㎖ 아세트산 중에 용해시키고, 아세틸 브로마이드(650 ㎖, 8.7 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 부서진 얼음 내에 붓고, 혼합물을 수산화나트륨을 첨가하여 중화시키고, 다이클로로메탄(각각 50 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제시켰으며(헵탄/에틸 아세테이트 80:20-> 30:70 구배), 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(150 ㎎, 45 %).
단계 4
5-클로로-3-메틸-피리다진
4-브로모-6-메틸-피리다진-1-옥사이드(150 ㎎, 0.79 밀리몰)를 5 ㎖ 클로로폼 중에 용해시켰다. 포스포러스 트라이클로라이드(501 ㎎, 3.65 밀리몰, 1 ㎖ 클로로폼 중에 용해시킴)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한 후, 부서진 얼음 내에 부었다. 혼합물을 탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 다이클로로메탄(각각 50 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제시켰으며(헵탄/에틸 아세테이트 80:20-> 30:70 구배), 목적하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(7O.㎎, 69 %).
실시예 H
1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민
1-메틸-3-나이트로-1H-1,2,4-트라이아졸(미들톤(R.W. Middleton) 등의 문헌 [Synthesis 1984, 740-3]에 기재된 바와 같이 합성함)(613 ㎎, 4.8 밀리몰)을 6 ㎖ 메탄올 중에 용해시켰다. 숯 상의 팔라듐(10%, 51 mg) 및 하이드라진 모노하이드레이트(543 ㎎, 11 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 숯 상의 팔라듐을 여거시키고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발 제거하여 표제 화합물(469 ㎎, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 98.0(M+).
실시예 I
5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아민
단계 l
(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
(5-폼일-피리딘-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터[CAS 337904-94-6](1.75 g, 7.9 밀리몰)을 40 ㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(3.8 g, 24 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 100 ㎖ 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵탄/ 에틸 아세테이트 1:1) 정제시켰으며, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 20%).
단계 2
5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아민
(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.30 g, 1.2 밀리몰)를 10 ㎖ 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, EtOH(3 ㎖, 25 밀리몰) 8M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ㎖ 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 교반하고, 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(0.158 g, 89%).
실시예 J
3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아민
단계 l
1-(3-나이트로-페닐)-4-트라이메틸실란올-1H-[1,2,3]트라이아졸
1-아지도-3-나이트로-벤젠(CAS:1516-59-2, 11.8 g, 72 밀리몰)을 20 ㎖ THF 및 30 ㎖ 트라이메틸실릴아세틸렌 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃ 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하였으며, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(16.9 g, 90%). 융점 75-78℃.
단계 2
1-(3-나이트로-페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸
THF(1M, 100 ㎖, 100 밀리몰) 중의 1-(3-나이트로-페닐)-4-트라이메틸실란올-1H-[1,2,3]트라이아졸(16.7 g, 64 밀리몰) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰으며(헥산/에틸 아세테이트 1:1), 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(9.96 g, 82 %). 융점 80-83℃.
단계 3
3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아민
1-(3-나이트로-페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸(9.66 g, 51 밀리몰)을 300 ㎖ 메탄올 및 70 ㎖ THF 중에 용해시켰다. 숯 상의 팔라듐(10%, 500 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선(balloon)으로 36시간 동안 교반하였다. 숯 상의 팔라듐을 여거시키고, 메탄올로 세척하고, 용매를 증발 제거하여 표제 화합물(8.3 g, 100%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 융점 71-73℃.
실시예 K
3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
화합물을 주(J.C. Zhou) 등의 WO 2002008199에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 L
1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-S-일아민
3-아미노피라졸(2.43 g, 29 밀리몰)을 30 ㎖ DMSO 중에 용해시켰다. 수산화칼륨(4.8 g, 86 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (브로모메틸)사이클로프로판(4.4 g, 32 밀리몰)을 첨가하고, 밤새도록 실온에서 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖ 염수 내에 붓고, 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 2개의 레지오머(regiosomer)를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켰으며, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(1.739 g, 31%).
실시예 M
2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일아민
실시예 L에 따라 2,2,2-트라이플루오로에틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): m/e = 166.4(M+H+). 2개의 레지오머를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켰으며, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(7%).
실시예 N
4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일아민
15 ㎖ 메탄올 중의 2-브로모-1-사이클로프로필-에탄온(CAS [69267-75-0], Indian J. Chem. Sect. B, 22(9), 841(1983)(1 g, 6.1 밀리몰) 및 싸이오유레아(0.481 g, 6.1 밀리몰)의 용액을 밤새도록 환류시켰다. 용매를 증발 제거하였으며, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.38 g, 100%).
실시예 O
1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민
3-아미노피라졸(2 g, 23 밀리몰)을 15 ㎖ DMSO 중에 용해시켰다. 수산화칼륨(3.8 g, 69 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에터(3.2 g, 23 밀리몰)를 첨가하고, 계속적으로 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖ 염수 내에 붓고, 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 풀링시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 2개의 레지오머를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켰으며, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(0.824 g, 25%). MS(ISP): m/e = 142.1(M+H+).
실시예 P
3-브로모-5-플루오로피리딘
단계 1: 3-아미노-5-브로모피리딘
물 340 ㎖ 중의 수산화나트륨 31.8 g(0.79 몰)과 브롬 40.7 g(0.255 몰)의 빙냉 용액에 시판 중인 5-브로모니코틴아마이드 42.0 g(0.209 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온까지 냉각시켰다. 수성 상을 염수로 포화시키고, THF와 t-뷰틸-메틸 에터의 1:1 혼합물로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 진공 하에 농축시켜 암갈색 잔여물 39.1 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(총 70.2 g, 70%). MS(ISP): m/e = 173.1, 175,1(M+H+).
단계 2: 3-브로모-5-플루오로피리딘
50% 테트라플루오로붕산 59 ㎖ 중의 3-아미노-5-브로모피리딘 10.0 g(0.058 몰)의 -10℃로 냉각된 용액을, 물 13 ㎖ 중의 아질산나트륨 4.19 g(0.06 몰)의 용액으로 처리하였다. 1시간 동안 -8℃에서 교반한 후, 에터 150 ㎖를 갈색 현탁액에 첨가하였다. 조질의 다이아조늄 염을 여거시키고, 에터로 세척하였다. 그 다음, 이 조질의 염을 80℃로 가열된 톨루엔 200 ㎖에 적가하였다. 1시간 동안 90℃에서 교반한 후, 유기 상을 농축시켰다. 밝은 황색 잔여물을 물 150 ㎖ 중에 현탁디시콕, 32% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 11까지 조정하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 200 ㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질 15.4 g(갈색 오일)을 진공 증류에 의해 정제시켰으며(10 mBar, 35℃), 표제 화합물 5.6 g(0.032 몰, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. (ISP): m/e = 176.1, 178.1(M+H+).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008087398175-pct00046
    상기 식에서,
    R1은, -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -O-(CO)-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3 및 -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH, C1-C7-알콕시, C3-C6-사이클로알킬, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐 또는 피롤릴이고;
    R2는 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    R3은 C1-C7-알킬;
    -(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴; 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피롤릴 또는 피리미디닐임);
    -(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸임);
    C3-C6-사이클로알킬;
    테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨릴 또는 테트라하이드로퓨릴; 또는
    사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2, C3-C6-사이클로알킬 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐
    에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 싸이아졸릴 또는 아이속사졸릴이고;
    R4는 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
    m은 1 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, -O-(CO)-C1-C7-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐 또는 피롤릴이고;
    R2가 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    R3이 C1-C7-알킬;
    -(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸임);
    -(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸임);
    C3-C6-사이클로알킬; 또는
    사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, -NH2 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐
    에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 싸이아졸릴 또는 아이속사졸릴이고;
    R4가 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
    m이 1 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, -O-(CO)-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -CH2F, -CF3 및 -(CH2)m-Ra(이때, Ra는 -OH, C1-C7-알콕시, C3-C6-사이클로알킬, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -O-(CO)-C1-C7-알킬임) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐 또는 피롤릴이고;
    R2가 H, C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    R3이 C1-C7-알킬;
    -(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨릴 또는 테트라하이드로퓨릴; 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피롤릴 또는 피리미디닐임);
    -(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸임);
    C3-C6-사이클로알킬;
    테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨릴 또는 테트라하이드로퓨릴; 또는
    사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CHF2; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐
    에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 싸이아졸릴 또는 아이속사졸릴이고;
    R4가 H, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬-C3-C6-사이클로알킬이고;
    m이 1 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, C1-C7-알콕시, -CHF2, -CF3, -NH2, -NH-(CO)-C1-C7-알킬 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐
    에 의해 선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 싸이아졸릴 또는 아이속사졸릴인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-플루오로-5-메틸-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)- 아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리다진-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    아세트산 6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-2-일메틸 에스터;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2- 일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    아세트산 2-메틸-6-{[2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일 에스터;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메톡시메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-사이클로프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-사이클로뷰틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-에틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마 이드;
    2-아이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-((6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4- 일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피라진-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4- 일)-아마이드;
    5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(6-메틸-피리다진-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(아이속사졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(4-사이아노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-플루오로-피리딘-3-일)-아마이드;
    5-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미 딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-에틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마 이드;
    2-메틸-5-((5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(2-사이아노-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-니코틴아마이드;
    2-메틸-5-(5-설파모일-피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-메틸-아이속사졸-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(싸이아졸-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(4-사이아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드;
    5-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-에틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이 아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(5-다이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리미딘-2-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(5-사이아노-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4- 일)-아마이드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
    5-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이아노, 클로로, 플루오로, 브로모, -CF3, -CHF2 또는 -O-C1-C7-알킬; -(CO)-Rd(이때, Rd는 C1-C7-알킬, -NH2 또는 -O-C1-C7-알킬임); -(CH2)m-Re(이때, Re는 -OH, -NH2 또는 -NH-(CO)-O-C1-C7-알킬임); -NH-(CO)-C1-C7-알킬; -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3; -S(O)2-Rf(이때, Rf는 C1-C7-알킬, -NH2, -NH-C1-C7-알킬 또는 -N-다이(C1-C7-알킬)임); 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐
    에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 싸이아졸-2-일아마이드;
    5-페닐아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,6-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-싸이아졸-4-일)-아마이드;
    5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-o-톨릴아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(2-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-아세틸-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(4-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
    5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    {3-[4-(3-클로로-페닐카바모일)-2-메틸-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터;
    5-(3-아미노메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이 드;
    3-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
    5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-설파모일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(4-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-((3-다이플루오로메톡시-페닐)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로 -피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3-다이에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-에틸설파모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)- 아마이드;
    2-메틸-5-((3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-카바모일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤조산 메틸 에스터;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-클로로-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리 딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3-이미다졸-1-일-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    2-메틸-5-(3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    {3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일아미노]-벤질}-카밤산 t-뷰틸 에스터;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [3-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-아마이드;
    5-(3-사이아노-5-플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-사이클로프로필-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-메톡시메틸-페닐)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-아마이드;
    5-[3-(아세틸아미노-메틸)-페닐아미노]-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메톡시메틸-싸이 아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-메톡시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 [1,3,4]싸이아다이아졸-2-일아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(3-사이아노-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드; 및
    5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-사이아노-5-플루오로-페닐)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-C7-알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-아이소뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-t-뷰틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-아이소프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-(1,1-다이메틸-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-에틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-메틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
    5-다이메틸아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-Rb(이때, Rb는 -O-C1-C7-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨릴 또는 테트라하이드로퓨릴; 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 C1-C7-알킬에 의해 선택적으로 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피롤릴 또는 피리미디닐임)인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-(3-메톡시-프로필아미노)-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-벤질아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아마이드;
    5-((사이클로프로필메틸)-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)- 아마이드;
    2-메틸-5-[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드;
    5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드;
    5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    2-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-싸이아졸-2-일)-아마이드; 및
    5-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CO)-Rc(이때, Rc는 -O-(CH2)m-C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸임)인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    5-벤조일아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드; 또는
    사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피리미딘-4-일카바모일)-싸이아졸-5-일]-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터
    인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C3-C6-사이클로알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
    5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-사이클로프로필아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-사이클로헥실아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 페닐아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 m-톨릴아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (3-브로모-페닐)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아마이드;
    5-사이클로펜틸아미노-싸이아졸-4-카복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아마이드; 및
    5-사이클로프로필아미노-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-메틸-피리딘-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  16. (a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2 및 R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2 및 R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    Figure 112008087398175-pct00047
    화학식 24
    R1NH2
    화학식 5
    Figure 112008087398175-pct00048
    상기 식에서,
    R2는 H이고;
    R1 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  17. (a) 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 25의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2가 C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고, R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는 (c) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2가 C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고, R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 11
    Figure 112008087398175-pct00049
    화학식 25
    X-R3
    화학식 4
    Figure 112008087398175-pct00050
    화학식 5
    Figure 112008087398175-pct00051
    화학식 24
    R1NH2
    상기 식에서,
    X는 할로이고;
    R2는 C1-C7-알킬, -(CH2)m-O-C1-C7-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고;
    R1 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. (a) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 R2가 메틸이고, R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는 (c) 상기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물과 반응시켜 R2가 메틸이고, R1, R3 및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 14
    Figure 112008087398175-pct00052
    화학식 24
    R1NH2
    화학식 15
    Figure 112008087398175-pct00053
    화학식 2
    R3NH2
    화학식 26
    NR3R4
    상기 식에서,
    R1, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. (a) 하기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2가 메틸이고, R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 18의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R2가 메틸이고, R4가 H이고, R1 및 R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 18
    Figure 112008087398175-pct00054
    화학식 24
    R1NH2
    화학식 5
    Figure 112008087398175-pct00055
    상기 식에서,
    R2는 메틸이고;
    R1 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 하기 화학식 11의 화합물의 아미노 잔기를 적합한 아미노-보호기로 보호하고, 이어서 생성된 아미노-보호된 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시킨 후, 상기 아미노 잔기를 탈보호시키고, 생성된 아미노-탈보호된 화합물을 하기 화학식 25의 화합물과 반응시켜 R4가 H이고, R1, R2 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 11
    Figure 112008087398175-pct00056
    화학식 24
    R1NH2
    화학식 25
    X-R3
    상기 식에서,
    X는 할로이고;
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. (a) 하기 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 R2가 메틸이고 R4가 H이고, R1 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 17
    Figure 112008087398175-pct00057
    화학식 24
    R1NH2
    화학식 15
    Figure 112008087398175-pct00058
    화학식 2
    R3NH2
    상기 식에서,
    R1 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. (a) 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 22의 화합물을 하기 화학식 24의 화합물과 반응시켜 R3이 CH2-Rb이고 R4가 H이고, R1 및 R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 11
    Figure 112008087398175-pct00059
    화학식 27
    RbCHO
    화학식 22
    Figure 112008087398175-pct00060
    화학식 24
    R1NH2
    상기 식에서,
    R2 및 Rb는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애, 기억력 결핍, 만성 통증, 급성 통증, 우회 수술 또는 이식에 의해 초래되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 초래되는 저산소증, 심장정지, 저혈당증, 허혈, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근위축 측삭 경화증, AIDS에 의해 초래되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병, 약제에 의해 초래되는 파킨슨병, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 비만, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 우울증, 노인성 치매, 파킨슨병 및 다발성 경화증으로 구성된 군에서 선택되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안을 치료 또는 예방하거나, 또는 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만을 치료하기 위한 약제.
  25. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    mGluR5 수용기-매개 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 삭제
  27. 삭제
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