KR100866025B1

KR100866025B1 - 통증 치료를 위한 비스포스포네이트의 용도

Info

Publication number: KR100866025B1
Application number: KR1020037005600A
Authority: KR
Inventors: 폭스알리손; 그린조나단; 오레일리테렌스; 어번라스즐로; 워커캐서린
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: PL361774A1; NZ525871A; NO20032405D0; MXPA03004815A; JP2004514696A; BR0115696A; RU2003117702A; ZA200303247B; CN1535152A; CZ20031467A3; DK1339411T3; KR20030057544A; HUP0302556A3; SK6542003A3; AU1706102A; PT1339411E; IL155363A; PL204001B1; WO2002043738A3; ES2287191T3

Abstract

환자에게 유효량의 비스포스포네이트, 예로서 졸레드론산 또는 그의 염 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환으로부터 고생하는 환자 또는 종양 환자 또는 골다공증 또는 골감소증을 갖는 환자에서 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 통증, 특히 통각억제 또는 항무해자극통증을 치료하는 방법.

Description

통증 치료를 위한 비스포스포네이트의 용도{Use of bisphosphonates for pain treatment}

본 발명은 약제학적 조성물 및 용도, 특히 비스포스포네이트를 포함하는 약제학적 조성물 및 비스포스포네이트의 신규한 치료학적 용도에 관한 것이다.

비스포스포네이트는 과다 또는 부적합 골흡수를 포함하는 다양한 양성 및 악성 질환에서 파골 활성을 저해하기 위하여 널리 사용되고 있다. 이들 피로포스포네이트 유사체는 골격 관련 이벤트의 발생을 감소시킬 뿐만 아니라 환자에게 임상적 이익을 제공하고 생존을 개선시킨다. 또한, 비스포스포네이트는 생체내에서 골흡수 를 예방시킬 수 있다; 비스포스포네이트의 치료적 효능은 골다공증, 골감소증, 골파제트병, 종양-유도성 고칼슘혈증 (TIH) 및, 더욱 최근에는, 골전이 (BM) 및 다발골수종 (MM) (for review see Fleisch H 1997 bisphosphonates clinical. In bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing group, New York/London pp 68-163)의 치료에서 입증되었다. 비스포스포네이트가 골흡수를 저해하는 기작은 완전히 이해되지 않은 상태이고 연구되는 비스포스포네이트에 따라 다양하다. 비스포스포네이트는 뼈의 하이드록시아파타이드 결정에 강하게 결합하고 골전환(bone turn-over) 및 재흡수를 저하시키고 혈액내 하이드록시프롤린 또는 알칼리성 포스파타제의 수준을 감소시키고, 추가로 파골세포의 형성, 보충(recruitment), 활성화 및 작용을 저해시키는 것으로 제시되었다. 최근 콜레스테롤 생합성의 메발로네이트 경로 효소인 파네실 디포스페이트가 질소-포함 비스포스포네이트의 분자-표적인 것으로 확인되었다(reviewed in Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. 2000. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88 (suppl): 2961-2978).

구조적 손상, 골막자극, 및 신경 포착으로부터 유발된 뼈통증은 양성 및 전이성 골질환중 가장 보편적인 합병증이고, 병원 및 사회 관행적으로 심각한 문제로 제시되고 있다(Coleman, 1997, Cancer 80 ; 15881594).

MM은 골수내 악성 형질세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 형질-세포 암이다. 주요 임상적 예후는 병적골절 및 뼈통증과 관련되는 용해성 뼈손상이다. 이 손상은 과도한 골흡수로부터 유발되고, 자주 고칼슘혈증을 유발한다. 비스포스포네이트가 통상의 화학요법와 병용하여 장기 치료를 위해 도입되었다. 최근, 클로드로네이트 및 파미드로네이트와 같은 비스포스포네이트가 용해성 뼈 손상 및 병적골절과 같은 골격 관련 이벤트의 발생을 감소시킬 수 있고 관련되는 뼈통증을 경감시키고 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다고 제시되었다(Laktinen et al. Lancet 1992,340,1049-1052; McCloskey et al. B. J. Haematol., 1998,100,317-325; and Berenson et al.N. Eng. J. Med. 1996, Vol. 334, No. 8,488-493). 비스포스포네이트로 치료받는 유방암 환자에서 유사한 효능이 보고되었다(Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D,Lipton A, Sinoff C, Wheeler H, Simeone JF, Seaman J, Knight RD. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study group. N Engl J Med. 1996; 335: 1785-91; Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, McCloskey EV, Ashley S. clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996; 19: 663-7.)

현재, 놀랍게도 특정 비스포스포네이트가 생채내 동물 모델에서 통증에 대하여 초저(profound) 및 외관상 직접적인 고시적(palliative) 효능을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 예를들면, 졸레드론산은 작용의 신속한 개시 및 약 100% 이하의 효능으로 만성 염증 및 신경병적 통증을 갖는 래트 모델에서 기계적 통각과민을 역전시킨다고 밝혀졌다. 또한, 졸레드론산이 기계적 무해자극통증을 저하시킬 수 있고 골암 통증을 갖는 래트 모델에서 뒷다리 보존(sparing)을 감소시킬 수 있다고 발견되었다. 이 결과는 졸레드론산 및 유사한 비스포스포네이트가 통증에 대하여 직접적이고, 신속한 작용성으로, 통증의 통각억제성(anti-nociceptive) 또는 항-무해자극통증성(anti-allodynic) 활성을 갖는다고 제시한다.

따라서, 본 발명은 환자에게 유효량의 비스포스포네이트를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.

추가로 본 발명은 통증 치료를 위한 약제의 제조에서 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.

추가로, 본 발명은 포유동물에서 질병 또는 병적 이상과 관련되는 통증을 치 료하기 위한 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.

본 발명은 특히, 통증의 원인인 기초질환 또는 병적 이상의 호전 결과로서 통증의 완화외에도 통증을 직접으로서 완화시키는 통증의 고시적 치료에 적용시킬 수 있다. 따라서, 유리하게는 본 발명은 통증의 직접적인 진통성 또는 급성 치료를 위한 방법 및 용도를 제공한다.

바람직하게 본 발명은 비스포스포네이트를 사용하여 파골세포 활성을 저해시키는, 질환 및 병적 이상에서 통증의 직접적 치료에서 사용된다. 예를 들면, 본 발명은 예로서 부적절한 파골세포 활성의 결과로서 과도하거나 부적절한 뼈 손실을 포함하는 질환 및 병적 이상에서 통증의 직접적인 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 질환 및 이상의 예로서 양성 질환 및 이상, 예로서 다양한 발생의 골다공증, 파제트병, 골관절염, RA, 치주병; 및 특히 악성 질환 예로서 MM 및 TIH 및 다양한 암과 관련되는 BM 예로서 유방, 전립선, 폐, 신장, 난소암, 또는 골육종을 포함한다. 일반적으로 본 발명은 비스포스포네이트가 사용되고 통증과 엔카운터하는(encountered), 예로서 비스포스포네이트가 뼈골절 치료, 뼈괴사 또는 인공삽입물 이완 치료에서 사용되는 다른 조건하에서 통증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.

본 발명의 용도 및 방법은 비스포스포네이트를 사용하여 골전이 또는 과다골흡수의 발생을 예방하거나 저해하는, 현 악성질환 치료법의 개선책, 및 류마티스 관절염 및 골관절염와 같은 염증성 질환, 및 모든 형태의 골다공증 및 골감소증의 치료를 위한 개선책을 제시한다.

따라서, 본 명세서에서 용어 "치료법" 또는 "치료"는 통증의 예비 또는 예방적 요법 및 치료적 또는 고시적 요법, 특히 통각억제성 및 항-무해자극통증성 용법, 특히 뼈통증의 요법을 언급한다.

따라서 특정 일면으로 본 발명은

환자에게 유효량의 비스포스포네이트를 투여하는 것을 포함하는 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 뼈통증을 치료하기 위한 방법;

뼈통증 치료를 위한 약제의 제조에서 비스포스포네이트의 용도;

또는 뼈통증 치료용 약제로서 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 비스포스포네이트는 전형적으로 통증을 완화시키는 것, 특히 통각억제성 또는 항-무해자극통증성인 것, 및 바람직하게 신속한 개시, 통증에 대하여 활성인 것이다.

따라서, 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 비스포스포네이트는 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함할 수 있다: 3- 아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산 (파미드론산), 예: 파미드로네이트(APD); 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예: 디메틸-APD; 4-아미노-1- 하이드록시부탄-1,1-디포스폰산 (알렌드론산), 예: 알렌드로네이트; 1-하이드록시-에티덴- 비스폰산, 예: 에티드로네이트; 1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스폰산, 이반드론산, 예: 이반드로네이트; 6-아미노-1-하이드록시헥산-1,1-디포스폰산, 예: 아미노-헥실-BP ; 3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예: 메틸-펜틸-APD (= BM 21. 0955); 1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일) 에탄-1,1-디포스폰산, 예: 졸레드론산; 1-하이드록시-2-(3-피리딜) 에탄-1,1-디포스폰산 (리세드론산), 예: 리세드로네이트, 그의 N-메틸 피리디늄 염 포함, 예를 들면, N-메틸 피리디늄 요오다이드 예로서 NE-10244 또는 NE-10446; 1-(4-클로로페닐티오) 메탄-1,1-디포스폰산 (티루드론산), 예: 티루드로네이트; 3-[N-(2-펜틸티오에틸)-N-메틸아미노]-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산; 1-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일) 프로판-1,1-디포스폰산, 예: EB 1053 (Leo); 1-(N-페닐아미노티오카보닐) 메탄-1,1-디포스폰산, 예: FR 78844 (Fujisawa); 5-벤조일-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3,3-디포스폰산 테트라에틸 에스테르, 예: U-81581 (Upjohn); 1-하이드록시-2-(이미다조 [1, 2-a] 피리딘-3-일) 에탄-1,1-디포스폰산, 예: YM 529; 및 1,1-디클로로메탄-1,1-디포스폰산 (클로드론산), 예: 클로드로네이트.

바람직하게 본 발명에서 사용하기 위한 비스포스포네이트는 질소 포함 비스포스포네이트이다. 본 명세서의 목적으로 질소 포함 비스포스포네이트는 추가로 특징적인 제미날 비스포스페이트 (P-C-P) 부위가 질소 포함 측쇄를 포함하는 화합물, 예로서 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 수화물이다:

상기 식에서,

X는 수소, 하이드록실, 아미노, 알카노일, 또는 C₁-C₄ 알킬에 의해 치환된 아미노 그룹, 알카노일이고;

R은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고

Rx는 임의로 치환된 아미노 그룹을 포함하는 측쇄, 또는 질소 포함 헤테로사이클(방향족 질소 포함 헤테로사이클 포함)이다.

특히 바람직한 질소 포함 비스포스포네이트는 질소 포함 헤테로사이클을 포함하는, 가장 특히 방향족 질소 포함 헤테로사이클을 포함하는 측쇄를 갖는 것이다.

따라서 한 일면으로 본 발명에서 사용하기 위한 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

상기 식에서,

Het는 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 또는 벤즈이미다졸 라디칼, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 알킬 또는 알카노일 라디칼로 임의로 치환된 아미노 그룹 또는 알킬, 니트로, 아미노 또는 아미노알킬로 임의로 치환된 벤질 라디칼이고;

A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 불포화된 탄화수소 부위이며;

X는 수소 원자, 알카노일에 의해 임의로 치환되거나, 알킬 또는 알카노일 라디칼에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹이고;

R은 수소 원자 또는 C₁-C₄ 알킬 라디칼이다.

추가의 일면으로 본 발명에서 사용하기 위한 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식(II)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 이성체를 포함한다:

상기 식에서,

Het'는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 5원 환이고(여기에서, 상기 환은 부분적으로 수소화되고, 상기 치환체는 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 할로겐 및 아미노로 구성된 적어도 하나의 그룹으로부터 선택되며 Het의 두개의 인접한 알킬 치환체는 2차 환을 형성한다);

Y는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

X"는 수소, 하이드록실, 아미노, 또는 C₁-C₄알킬로 치환된 아미노 그룹이며;

R은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

추가의 일면으로 본 발명에서 사용하기 위한 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식(III)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 이성체를 포함한다:

상기 식에서,

Het"는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 교대로 일- 또는 이-치환될 수 있는 페닐, 하이드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 및/또는 할로겐에 의해 C-일 또는 이-치환되고, 저급 알킬, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 교대로 페닐 부위에서 일- 또는 이-치환될 수 있는 페닐-저급 알킬에 의해 원래대로 N 원자 위치에서 N-치환된 이미다졸릴, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴 라디칼이고;

R²는 수소, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬티오 또는 할로겐, 7개 이하의 C-원자를 포함하는 저급 라디칼이다.

본 발명에서 사용하기 위한 특히 바람직한 비스포스포네이트의 예는:

2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;

2-(1-벤질이미다졸-2-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;

2-(1-메틸이미다졸-4-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;

1-아미노-2-(1-메틸이미다졸-4-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

1-아미노-2-(1-벤질이미다졸-4-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(1-메틸이미다졸-2-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(1-벤질이미다졸-2-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-l, 1-디포스폰산;

2-(이미다졸-1-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(4H-1, 2,4-트리아졸-4-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;

2-(티아졸-2-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(이미다졸-2-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(2-메틸이미다졸-4 (5)-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(2-페닐이미다졸-4 (5)-일) 에탄-1,1-디포스폰산;

2-(4, 5-디메틸이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산, 및

2-(2-메틸이미다졸-4 (5)-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 이성체이다.

본 발명에서 사용하기 위한 가장 바람직한 비스포스포네이트는 2-(이미다졸-lyl)-1- 하이드록시에탄-1,1-디포스폰산 (졸레드론산) 또는 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물이다.

그의 약리학적으로 허용가능한 염은 바람직하게 염기와의 염, 통상 원소주기표의 그룹 Ia, Ib, IIa 및 IIb으로부터 유도된 금속 염, 알칼리 금속염, 예로서 칼륨 및 특히 나트륨염, 또는 알칼리토금속 염, 바람직하게 칼슘 또는 마그네슘 염, 침 암모니아와의 암모늄 염 또는 유기 아민을 포함한다.

특히 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 하나, 두개, 세개 또는 네개, 특히, 하나 또는 두개의 비스폰산의 산성 수소가 약제학적으로 허용가능한 양이온, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄, 바람직하게 나트륨으로 대체된 것이다.

약제학적으로 허용가능한 염중 매우 바람직한 그룹은 각 포스포산 그룹중 하나의 산성 수소 및 하나의 약제학적으로 허용가능한 양이온, 특히 나트륨을 갖는 것을 특징으로 한다.

상기 언급한 모든 비스폰산 유도체는 문헌으로부터 잘 공지되어 있다. 이는 그의 제조법을 포함한다(참조 예: EP-A-513760, pp. 13-48). 예를 들면, 3-아미노-1- 하이드록시프로판-1,1-디포스폰산는 예로서 US 특허 제 3,962,432 호에 기재된 바와 같이, 디소듐염은 US 특허 제 4,639,338 호 및 제 4,711,880 호에 기재된 바와 같이 제조되고 1-하이드록시-2-(이미다졸-1- 일) 에탄-1,1-디포스폰산은 예로서 US 특허 제 4,939,130 호에 기술된 바와 같이 제조된다. 참조 US 특허 제 4,777,163 호 및 제 4,687,767호.

비스포스포네이트 (이하 본 발명의 약제로서 언급함)는 전형적으로 에난티오머 또는 디아스테레오머 또는 기하 이성체, 전형적으로 시스-트랜스 이성체와 같은 광학 이성체 같은 이성체 또는 적절하게 이성체의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 광학 이성체는 순수한 안티포드 및/또는 라세미체 형태로 수득된다.

본 발명의 약제는 또한 그의 수화물 형태로 사용될 수 있거나 그의 결정화를 위해 사용되는 그의 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제(비스포스포네이트)는 바람직하게 임의로 투여에 적절한 무기 또는 유기, 고형 또는 액상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 혼합되어 치료학적 유효량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 사용된다.

약제학적 조성물은 예를 들면, 소화관, 예로서 경구, 직장, 분무 흡입 또는 비강 투여용 조성물, 비경구, 예로서 정맥내 또는 피하 투여용 조성물, 또는 경피 투여용(예: 수동 또는 이온주입식) 조성물일 수 있다.

바람직하게, 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구(특히 정맥내, 동맥내 또는 경피) 투여로 조정된다. 정맥내 및 경구, 가장 바람직하게 정맥 투여가 가장 중요한 것으로 판단된다. 바람직하게 비스포스포테이트 활성 성분은 비경구적 형태, 가장 바람직하게 정맥내 형태로 존재한다.

투여 및 복용의 특정 모드는 환자의 특성, 특히 적절하게 연력, 체중, 생활 방식, 활동 수준, 호르몬 상태(예: 폐경기후) 및 뼈광물 밀도를 고려한 의삭의 주의에 따라 선택될 수 있다. 그러나 가장 바람직하게, 비스포스포네이트는 정맥내로 투여된다.

본 발명의 약제의 용량은 다양한 인자, 예로서 활성 성분의 유효성 및 작용 기간, 투여 모드, 온혈동물의 종류, 및/또는 온혈동물의 성별, 연력, 체중 및 각 개체의 상태따라 달라질 수 있다.

일반적으로 대략 75kg의 온혈동물에 0.002-20.0 mg/kg, 특히 0.01-10.0 mg/kg의 단일 투여량으로 비스포스포네이트 활성 성분이 투여된다. 바람직하게, 이 투여은 수회, 임의로 동일, 부분 투여로 취할 수 있다.

"mg/kg"는 인간을 포함하는 치료하고자 하는 포유동물의 체중 1kg당 약물의 mg를 의미한다.

단일 투여량(바람직함) 또는 수회의 부분 투여량으로 투여되는-상기 언급된 투여는 예를 들면 하루에 한번, 1주에 한번, 한달에 한번, 3개월에 한번, 6개월에 한번 또는 1년에 한번 반복될 수 있다. 즉, 약제학적 조성물은 연속적인 일일 치료법 내지 간헐적인 임상 치료법 범위의 요법으로 투여될 수 있다.

바람직하게, 비스포스포네이트는 파제트병, 종양-유도성 고칼슘혈증 또는 골다공증과 같이 통상 비스폰산 유도체으로 치료되는 질환 치료에서 사용되는 것과 동일한 등급의 투여량으로 투여된다.즉, 바람직하게 비스폰산 유도체는 파제트병, 종양-유도성 고칼슘혈증 또는 골다공증의 치료에서 치료학적으로 유효한 투여량으로 투여되고, 즉, 바람직하게 이는 골흡수를 유효하게 저해사는 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 졸레드론산 및 그의 염과 같은 바람직한 질소-포함 비스포스포네이트에 대하여 약 0.5 내지 약 20mg, 바람직하게 약 1 내지 약 10 mg 범위 투여량의 비스포스포네이트를 인간 환자의 치료에 사용할 수 있다.

단일 투여 유니트 형태의 제제는 바람직하게 약 1 % 내지 약 90%의 활성 성분을 포함하고, 비단일 투여 유니트 형태의 제제는 바람직하게 약 0.1% 내지 약 20%의 활성 성분을 포함한다. 캡슐제, 정제 또는 당의정과 같은 단일 투여 유니트 제제는 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 포함한다.

소화관 및 비경구 투여용 약제학적 제제는 예를 들면, 당의정, 정제 또는 캡슐제 및 또는 앰플과 같은 투여 유니트 형태의 것이다. 이는 그 자체로 공지된 방법, 예로서 통상의 믹싱, 과립화, 조제, 용해 또는 동결 공정에 의해 제조된다.

예를 들면, 경구 투여용 약제학적 제제는 적절하게 생성된 혼합물을 과립화하고 원하거나 필요한 경우 적절한 보조제를 가한 후 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정 코어로 프로세싱하여 고형 담체와 활성 성분을 배합하여 수득될 수 있다. 적절한 담체는 특히 충진제, 예로 당, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 만닛톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예로서 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 및 결합제, 예를 들면, 옥수수, 밀, 라이스 또는 감자 전분을 사용하는 전분 페이스트, 겔라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및, 원하는 경우, 붕해제, 예를 들면, 상기 언급된 전분, 또한 카복시메틸 전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예로서 소듐 알기네이트이다. 보조제는 특히 유속조절제(flow-regulating) 및 윤활제, 예로서 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 위액에 대하여 내성일 수 있는 적절한 코팅제를 가질 수 있고, 상기 코팅제로서는 특히 위액에 내성인 코팅제를 제조하기 위하여 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 또는 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물중 래커 용액을 포함하는 진한 당 용액 또는 적절한 셀룰로오스 제제 용액, 예로서 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트가 사용된다. 예를 들면, 활성 성분의 상이한 투여량을 식별하거나 표시하기 위한 목적으로 착색 물질 또는 염료를 정제 또는 당의정 피복제에 첨가할 수 있다.

다른 경구 투여가능한 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 건성-충진된 캡슐제, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 젤라틴 및 가소화제로 제조된 연성, 실링된 캡슐제이다. 건성-충진된 캡슐제는 예를 들면 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제 및 적절하게는 안정화제와 혼합하여 과립 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연성 캡슐제에서 활성 성분을 지방산 오일, 파라핀 오일 또는 액상을 폴리에틸렌 글리콜중에 용해시키거나 현탁시키고, 또한 안정화제를 첨가할 수 있다.

비경구용 제제는 특히 예를 들면, 동맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 진피내, 피하 또는 바람직하게 정맥내와 같은 다양한 방식에 유효한 주사용 액제이다. 상기 액제는 바람직하게 예를 들면, 활성 성분만 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 동결건조된 제제로부터 사용전 제조될 수 있는 등장성 수용액이다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.

경피 적용에 적절한 제제는 담체와 함께 유효량의 활성 성분을 포함한다. 이 로운 담체는 숙주 피부를 통해 전달되는 것을 돕는 약물학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 특히 경피적 장치는 이장막(backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 포함하는 저장소, 임의로 지속 기간 동안 조절되고 예비결정된 속도로 숙주의 피부에 활성 성분을 전달하기 위한 속도 조절 막, 및 피부에 장치를 부착시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

하기 실시예는 앞서 기술된 본 발명을 설명한다.

하기 실시예에서 용어 "활성 성분"은 본 발명에 따라 유용한 것으로 상기 언급된 비스폰산 유도체중 어느 하나로 이해되어야 한다.

실시예 1: 활성 성분으로서 예를 들면, 디소듐 파미드로네이트 펜타하이드레이트의 피복된 펠릿을 포함하는 캡슐제:

코어 펠릿:

활성 성분 (연마됨) 197.3 mg

미세결정질 셀룰로오스 52.7 mg

(Avicel^R PH 105)

250.0 mg

+ 내부 피복제:

셀룰로오스 HP-M 603 10.0 mg

폴리에틸렌 글리콜 2.0 mg

활석 8.0 mg

270.0 mg

+ 위액-내성 외부 피복제:

Eudragit^R L 30 D (고형) 90.0 mg

트리에틸 시트레이트 21.0 mg

기포제^RAF 2.0 mg

물

활석 7.0 mg

390.0 mg

Avicel^R PH 105을 포함하는 디소듐 파미드로네이트의 혼합물을 물로 적시고, 반죽하고, 압출시키고 구형으로 제조하였다. 건조된 펠릿을 셀룰로오스 HP-M 603, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 8000 및 활석으로 구성된 내부 피복제, 및 Eudragit^RL 30 D, 트리에틸 시트레이트 및 기포제^R AF로 구성된 수성 위액-내성 피복제로 유동층에서 연속하여 피복시켰다. 피복된 펠릿을 활석으로 분말화하고 예로서 Hoflinger 및 Karg와 같이 상업적 캡슐 충진 기계를 사용하여 캡슐(캡슐 크기 0)으로 충진시켰다.

실시예 2: 활성 성분으로서 1- 하이드록시-2-(이미다졸-1-일)-에탄-1,1-디포스폰산을 포함하는 단일체 접착식 경피 시스템:

조성:

폴리이소부틸렌 (PIB) 300 5.0 g

(Oppanol B 1, BASF)

PIB 35000 3.0 g

(Oppanol B 10, BASF)

PIB 1200000 9.0 g

(Oppanol B 100, BASF)

수소화된 탄화수소 수지 43.0 g

(Escorez 5320, Exxon)

1-도데실아자사이클로펩탄-2-온 20.0 g

(Azone, Nelson Res., Irvine/CA)

활성 성분 20. 0 g

합계 100.0 g

제조법:

상기 성분을 롤러 기어 베트상에서 롤링하여 150 g의 특정의 비등점 백금 분획 100-125중에 함께 용해시켰다. 300mm 의사용 블레이드를 사용하여 스프레딩 장치에 의해 상기 용액을 폴리에스테르 필름(Hostaphan, Kalle)에 적용시켜 약 75 g/m² 코팅시켰다. 건조시킨 후(15분 60℃), 실리콘-처리된 폴리에스테르 필름 (두께 75 mm, Laufenberg)를 필-오프 필름으로서 적용시켰다. 완성된 시스템을 펀치 도구를 사용하여 5 내지 30cm²의 원하는 형태의 크기로 펀치하였다. 완성된 시스템 각각을 작은 봉지(sachet)의 알루미늄 처리된 종이로 밀봉하였다.

실시예 3: 1.0 mg의 건성, 동결건조된 1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일) 에탄-1,1-디포스폰산 (그의 혼합된 나트륨 염)을 포함하는 바이알. 1 ml의 물로 희석시킨 후, i. v. 주입용 액제(농도 1 mg/ml)를 수득하였다.

조성:

활성 성분 (유리 디포스폰산) 1.0 mg

만닛톨 46.0 mg

트리소듐 시트레이트 x 2 H₂0 약 3.0 mg

물 1 ml

주사용 물 1 ml.

1 ml의 물중, 활성 성분을 트리소듐 시트레이트 x 2 H₂0을 사용하여 pH 6.0으로 적정하였다. 이후, 만닛톨을 가하고 용액을 동결건조시키고 동결건조물을 바이알내로 충진하였다.

실시예 4: 물에 용해시킨 활성 성분, 예를 들면 디소듐 파미드로네이트 펜트하이드레이트를 포함하는 앰플. 액제(농도 3 mg/ml)는 희석시킨 후 i. v. 주입을 위한 것이다.

조성:

활성 성분 19.73 mg

(5.0 mg의 무수 활성 성분)

만닛톨 250 mg

주사용 물 5 ml.

실시예 5 염증 및 신경병적 통증을 갖는 래트 모델에서 비스포스포네이트의 효능

방법

염증성 통각과민

염증성 통증을 갖는 래트 모델에서 기계적 통각과민을 조사하였다. 압력 자극 증가에 대한 발 회피 역치(Paw withdrawal thresholds)는 시험된 없는 동물(naive animal)에서 프로인트 완전 어쥬반트(Freund's complete adjuvant)(FCA)를 좌측 뒷다리에 발바닥내로 주입하기 앞서 진통측정기((Ugo Basile, Milan)를 사용하여 Randal-Sellito 기술에 의해 측정하였다. 24시간 후, 약물 또는 담체 투여전 및 10분 내지 6시간 후 발 회피 역치를 다시 측정하였다. 같은쪽 발에서의 통각과민 역전율을 하기 식에 따라 계산하였다:

신경병적 통각과민

좌측 좌골신경의 부분 결찰에 의해 유도된 신경병적 통증을 갖는 래트 모델에서 기계적 통각과민을 조사하였다. 수술 후 대략 14일 후 결찰시킨(같은쪽) 결찰시키지 않은(반대쪽) 발의 회피 역치를 약물 또는 담체 투여전 및 10분 내지 6시간 후 발 회피 역치를 다시 측정하였다. 각 시점에서 통각과민의 역전율을 하기 식에 따라 측정하였다:

모든 시험은 6마릴의 동물 그룹으로 수행하였다. 저장 농도의 약물을 증류수에 용해시키고 피부 투여하기 위하여 0.9% 염수에서 4mL/kg의 용량으로 희석액을 제조하였다. 모든 약물을 플라스틱 바이알로 제조하고 암실에서 보존하였다.

반복된 측량값으로 ANOVA 이어서 투키(Tukey) HSD 테스트를 사용하여 회피 역치 해석법을 수행하여 통계학적으로 분석하였다. 효능은 사용된 투여량에서 관찰된 통각과민의 최대 역전율을 언급한다.

결과

1. 프로인트 완전 어쥬반트를 한쪽 뒷발에 주입하여 유도된 염증성 통각과민 모델에서 졸레드로네이트 (0.003-0.1 mg/kg s. c.)는 투여량에 의존적인 기계적 통각과민의 역전율을 나타내었다. 효능은 30분이내 100%의 최대 역전율로 신속하게 개시되었고 투여 3시간후에는 유의적인 작용이 없이 지속기간은 짧았다. 일부 반대측에서의 작용은 최대 투여량에서 관찰되었다.

2. 파미드로네이트 (0.03-1 mg/kg s. c.) 및 클로드로네이트 (0.3-10 mg/kg s. c.) 모두 염증성 기계적 통각과민을 역전시키는데 효능이 없었지만, 시험된 최대 투여량에서는 발 회피 역치를 미세하게 감소시켰다.

3. 동측 좌골신경을 일부 결찰시켜 유도된 만성 신경병적 통증 모델에서 졸레드로네이트 (0.003-0.1 mg/kg s. c.)는 투여 30분이내 최대인 40% 중간값의 역전율의 기계적 통각과민을 나타내었다. 그러나, 최대 투여량에서는 반대측 발 회피 역치가 유의적으로 감소되었다.

4. 파미드로네이트 (0.03-1 mg/kg s. c.)는 20%의 통각과민 역전율을 나타내면서 신경병적 통증 모델에서 단지 미세하게 활성인 반면, 클로드로네이트 (0.3-10 mg/kg s. c.)는 불활성이었다. 두개의 약물은 다시 반대측 발 회피 역치를 일부 감소시켰다.

5. 이들 데이타는 졸레드로네이트가 만성 염증성 및 신경병적 통증을 갖는 래트 모델에서 기계적 통각과민을 역전시킨다.

실시예 6

골암 통증을 갖는 래트 모델에서 비스포스포네이트의 효능

성숙한 암컷 래트에 MRMZ-1 래트 젖샘 암종 세포 (3㎕, 10⁷ 세포/ml)를 경골내 주입하였다. 세포 주입후 12-14일째를 시작으로 이 동물에서 기계적 통각과민, 기계적 무해자극통증(무해 작극에 대항 피부 감수성) 및 뒷다리 보존이 발생되었다. 세포 주입한 날로부터 1주 3회 투여된 졸레드론산 (ZOL) (10 및 30μg/kg s. c.)이 뒷다리 보존 및 기계적 무해자극통증을 현저하게 저해하였다. 19일째까지 최대 뒷다리 보존을 나타낸 비히클-처리 대조군과 비교하여, 더 많은 투여량의 ZOL을 투여받은 래트에서는 경골내 세포 주입후 19일째동안 뒷다리 보존 징후를 발생시키지 않았다. 그러나, 19일째 단일 주입으로 투여된 경우(100μg/kg, s. c.) ZOL 의 급성 효능은 없었다. 반대로, 모르핀을 사용한 급성 치료(1-lOmg/kg, s. c.)는 투여량에 의존적으로 기계적 무해자극통증을 감소시켰고, 또한 뒷다리 보존은 최대 투여량에서만 현저하게 감소시켰다.

Claims

유효량의 졸레드론산, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하며, 6개월마다 1회씩 투여되는, 통증 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하기 위한 약제.
유효량의 졸레드론산, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하며, 1년마다 1회씩 투여되는, 통증 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하기 위한 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 뼈통증 치료용인 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 골감소증, 파제트병, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 종양 형성과 관련되는 통증 치료를 위한 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비경구적 투여에 적용되는 약제.
유효량의 졸레드론산, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하며, 6개월마다 1회씩 투여되는, 통증 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하기 위한 약제의 제조방법.
환자에게 유효량의 졸레드론산, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하며, 1년마다 1회씩 투여되는, 통증 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하기 위한 약제의 제조방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 뼈통증 치료용인 약제의 제조방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 골감소증, 파제트병, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 종양 형성과 관련되는 통증 치료를 위한 약제의 제조방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 비경구적 투여에 적용되는 약제의 제조방법.