CN107011380A - 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 - Google Patents
一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用。该类二膦酸衍生物的结构式如式I所示，其中R1为O(CH2)-A，A为咪唑环或喹啉环；R2为羟基或氯。本发明的二膦酸衍生物作为一种骨折的治疗药物，能与骨质中的羟基膦灰石呈高亲和力，与钙离子形成螯合物吸附于骨无机质表面促进破骨细胞的凋亡，刺激成骨细胞的增值、成熟，从而使骨密度增加。该二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物对骨愈合的促进作用明显，治疗周期短，副作用小，成本低，适于临床推广。
Description
技术领域
本发明涉及二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用。
背景技术
骨折是由于外伤或病理等原因致使骨质部分地或完全地断裂的一种疾病。其主要临床表现为：骨折部有局限性疼痛和压痛，局部肿胀和出现瘀斑，肢体功能部位或完全丧失，完全性骨质尚可出现肢体畸形及异常活动。骨折多件于儿童和老人，中青年也时有发生。发生骨折的主要原因有三种情况：(1)直接暴力，暴力直接作用于骨骼某一部位而致该部骨折，则往往使受伤部位发生骨折，常伴有不同程度软组织破坏，如车轮撞击小腿，于撞击处发生胫腓骨骨干骨折；(2)间接暴力，间接暴力作用时通过纵向传导、杠杆作用或扭转作用使远处发生骨折，如从高处跌下足部着地时，躯干因重力关系急剧向前屈曲，胸腰脊柱交界处椎体受折刀力的作用而发生压缩性骨折；(3)积累性劳损，长期、反复、轻微的直接或间接损伤可致使肢体某一特定部位骨折，如远距离行军易致第二、三跖骨及腓骨下1/3骨干骨折。
在临床上治疗骨折主要采用人工复位、固定后的自然恢复，另外再辅以避免炎症发生及促进骨愈合的抗炎和骨愈合促进药。而目前采用的骨愈合促进药大多为活血化瘀的中药制剂，愈合时间较长，治疗效果欠佳，给患者造成巨大的痛苦和不便，严重影响患者的日常生活。
二膦酸衍生物类药物是近几年发展起来抗代谢性骨病的一类新 药，用于治疗许多骨疾病。如依替膦酸，阿伦磷酸，帕米膦酸等，它们都是很好的治疗骨折的药物，研究结果表明：含杂环的含氮双膦酸或侧链含氨基的双膦酸药效最好，该类药物可有效的促进骨骼生成，增加骨骼密度，从而起到治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用，该类药物可促进骨愈合，有效缩短愈合时间。
本发明提供的二膦酸衍生物，其结构如式I所示：
所述式I中，R1为O(CH2)-A，其中A为咪唑环或喹啉环；R2为羟基或氯。
本发明所提供的二膦酸衍生物选自如下任意一种化合物：
C1：R1＝O(CH2)-A，A为咪唑环；R2＝OH；
C2：R1＝O(CH2)-A，A为咪唑环；R2＝Cl；
C3：R1＝O(CH2)-A，A为喹啉环；R2＝OH；
C4：R1＝O(CH2)-A，A为喹啉环；R2＝Cl。
本发明还提供所述的二膦酸衍生物C1-C4在治疗骨折中的应用。
本发明提供的一种含二膦酸衍生物的组合物，该组合物由式I所示二膦酸衍生物和辅料组成，所述辅料选自乳糖、葡萄糖、淀粉、糊精、硫酸钙、硬脂酸镁、纯化水、乙醇(≤50％)、甘油(≤50％)、磷 酸二氢钠、甘氨酸、亚硫酸氢钠。
本发明还提供含二膦酸衍生物的组合物在治疗骨折中的应用。
进一步地，所述组合物可制成注射型或口服的片剂、胶囊。
本发明的二膦酸衍生物作为一种骨折的治疗药物，能与骨质中的羟基膦灰石呈高亲和力，与钙离子形成螯合物吸附于骨无机质表面促进破骨细胞的凋亡，刺激成骨细胞的增值、成熟，从而使骨密度增加，骨愈合促进作用明显，治疗周期短，副作用小，成本低，适于临床推广。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
实施例1：
二膦酸衍生物C1与乳糖、糊精、淀粉、硫酸钙制成片剂用于治疗骨折实例，手臂完全性骨折患者40例，所有患者中女24例，男16例；年岭15-68岁。所有患者随机分为实验组(21例)和对照组(19例)。两组患者的性别、年龄无统计性意义具有可比性。本发明口服剂用量有效组分0.05毫克/千克体重/天到5毫克/千克体重/天，优选0.1毫克/千克体重/天到1毫克/千克体重/天，实验组优选含有效组分1，2，5，10毫克的口服剂，根据症状调整口服剂用量。实验周期4周，2-3周复查明显骨愈合为数据有效。最终统计实验组有效率86％，对照组有效率为37％。
实施例2：
二膦酸衍生物C2与乳糖、糊精、淀粉、硫酸钙、硬脂酸镁制成片剂用于治疗骨折实例，手臂完全性骨折患者40例，所有患者中女17例，男23例；年岭15-65岁。所有患者随机分为实验组(22例)和对照组(18例)。两组患者的性别、年龄无统计性意义具有可比性。本发明口服剂用量有效组分0.05毫克/千克体重/天到5毫克/千克体重/天，优选0.1毫克/千克体重/天到1毫克/千克体重/天，实验组优选含有效组分1，2，5，10毫克的口服剂，根据症状调整口服剂用量。实验周期4周，2-3周复查明显骨愈合为数据有效。最终统计实验组有效率91％，对照组有效率为39％。
实施例3：
二膦酸衍生物C3与乳糖、糊精、淀粉、硫酸钙、硬脂酸镁制成片剂用于治疗骨折实例，手臂完全性骨折患者41例，所有患者中女23例，男18例；年岭15-65岁。所有患者随机分为实验组(22例)和对照组(19例)。两组患者的性别、年龄无统计性意义具有可比性。本发明口服剂用量有效组分0.05毫克/千克体重/天到5毫克/千克体重/天，优选0.1毫克/千克体重/天到1毫克/千克体重/天，实验组优选含有效组分1，2，5，10毫克的口服剂，根据症状调整口服剂用量。实验周期4周，2-3周复查明显骨愈合为数据有效。最终统计实验组有效率86％，对照组有效率为47％。
实施例4
二膦酸衍生物C4与纯水、葡萄糖、乙醇、磷酸二氢钠、甘氨酸、甘油、亚硫酸氢钠制成注射剂用于治疗骨折实例，手臂完全性骨折患 者43例，所有患者中女23例，男20例；年龄13-71岁。所有患者随机分为实验组(22例)和对照组(21例)。两组患者的性别、年龄无统计性意义具有可比性。本发明注射剂用量，在连续输液期间剂量0.05毫克/千克体重/小时到5毫克/千克体重/小时，优选0.1毫克/千克体重/小时到2毫克/千克体重/小时，实验周期4周，2-3周复查明显骨愈合为数据有效。最终统计实验组有效率91％，对照组有效率为38％。
Claims (6)
1.式I所示二膦酸衍生物：
所述式I中，R1为O(CH2)-A，其中A为咪唑环或喹啉环；R2为羟基或氯。
2.根据权利要求1所述的二膦酸衍生物，其特征在于：所述二膦酸衍生物选自如下任意一种化合物：
C1：R1＝O(CH2)-A，A为咪唑环；R2＝OH；
C2：R1＝O(CH2)-A，A为咪唑环；R2＝Cl；
C3：R1＝O(CH2)-A，A为喹啉环；R2＝OH；
C4：R1＝O(CH2)-A，A为喹啉环；R2＝Cl。
3.权利要求2所述的二膦酸衍生物在治疗骨折中的应用。
4.一种含二膦酸衍生物的组合物，该组合物由式I所示二膦酸衍生物和辅料组成，所述辅料选自乳糖、葡萄糖、淀粉、糊精、硫酸钙、硬脂酸镁、纯化水、乙醇(≤50％)、甘油(≤50％)、磷酸二氢钠、甘氨酸、亚硫酸氢钠。
5.权利要求4所述的含二膦酸衍生物的组合物在治疗骨折中的应用。
6.根据权利要求5所述的含二膦酸衍生物的组合物在治疗骨折中的应用，其特征在于：所述组合物可制成注射型或口服的片剂、胶囊。
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