KR100810956B1 - 레이저 절삭에 대한 배리어 층을 소지한 투약 형태 - Google Patents

Abstract

대상체에게 치료제를 수송하기 위한 투약 형태가 개시된다. 상기 투약 형태는 다음을 포함한다:

(a) 내부 구획을 한정하는 외벽;

(b) 내부 구획 내의 치료제;

(c) 치료제의 방출을 위한, 외벽의 레이저 절삭에 의해 형성된 하나 이상의 출구 오리피스; 및

(d) 적어도, 출구 오리피스에 대응하는 영역에서 외벽과 내부 구획 사이에 배치된 배리어 층. 상기 배리어 층은 외벽에서 하나 이상의 출구 오리피스의 레이저 형성 동안에 상기 배리어 층이 온전하게 유지되게 하는 물질을 포함한다. 또한, 본 투약 형태의 외벽에서 출구 오리피스의 레이저 형성 동안에, 투약 형태의 레이저 절삭의 깊이를 제어하는 방법이 개시된다.

Description

레이저 절삭에 대한 배리어 층을 소지한 투약 형태{DOSAGE FORMS HAVING A BARRIER LAYER TO LASER ABLATION}

발명의 분야

본 발명은, 레이저 형성된 출구 오리피스를 하나 이상 가지는 외벽을 소유한 투약 형태에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 오리피스(들)의 레이저 형성 동안에 배리어(barrier) 층이 온전하게 유지되게 하는 물질을 함유한 배리어 층을 가지는 투약 형태에 관련된다. 본 발명은 또한, 오리피스 형성 동안에 레이저 절삭(ablation)의 깊이를 제어하는 방법과 관련된다.

발명의 배경

투약 형태의 표면상에 외층 또는 층들을 통해 형성된 하나 이상의 개구를 가지는 다양한 약학적 투약 형태가 알려져 있다. 이러한 개구는, 통상적으로 투약 형태의 내부 구획 내로부터 외부 사용 환경으로 내용물이 방출되도록 한다. 이러한 개구를 사용한 각종 상이한 투약 형태는, 일례로, 미국 특허 출원 제 3,854,770 호 및 제 3,916,899 호에 기재된 삼투성 제어 송달 시스템을 포함한다. 일반적으로 이러한 삼투성 시스템은, 최소한 부분적으로는, 약물 또는 삼투제 (들)이 아닌 유체의 자유 확산을 가능하게 하는 반투과성 벽에 의해, 형성된 내부 구획 안으로 유체가 흡입되도록 하는 구동력을 발생시키기 위해 삼투압을 이용한 것이다. 일반적으로, 반투과성 막을 통해 하나 이상의 출구 오리피스가 형성된다. 위장관 또는 기타 신체 강(cavity) 또는 신체 조직과 같은 적절한 유체 환경에 투약 형태를 투여한 이후, 유체 흡입은, 송달성 약물 제형물이 제어된 속도로 하나 이상의 출구 오리피스를 통해 구획 내부로부터 방출되게 한다.

삼투성 시스템은, 일례로, 삼투제 또는 삼투중합체와 같은 기타 성분 및 활성제를 함유한 내부 구획을 볼밀링(ballmilling), 캘린더링(calendaring), 교반 또는 로드밀링에 의해 고체 또는 반고체로 형성한 후, 내부 구획을 목적 형상으로 프레싱(pressing)시킴으로써 제조할 수 있다. 한 구현예에서, 내부 구획은 약물 층 및 삼투성 물질 층을 함유한다. 대안적으로, 액체 치료제는, 예를 들면 삼투성 물질층으로 코팅된 수용성 캡슐내에 액제를 함유시킴으로써, 고체 또는 반고체 형상으로 제공될 수 있다. 마지막으로, 삼투성 송달 시스템을 제조하기 위해서, 반투과성 외벽이 고체 또는 반고체 형상물에 적용되고, 반투과성 벽에 하나 이상의 출구 오리피스가 레이저 형성된다. 반투과성 벽은, 통상적으로 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중에 반투과성 벽 물질을 용해시키고, 적합한 기술 (미국 특허 제 4,892,778 호, 제 4,285,987 호 및 제 2,799,241 호) 에 의해 프레싱된 형상으로 함으로써 형성된다.

반투과성 벽의 적용후, 벽을 건조시키고, 장치내에 하나 이상의 출구 오리피스를 형성한다. 내부 구획내의 활성제 및 기타 성분의 성질에 의존하여, 그리고 투약 형태로부터의 활성제의 원하는 방출 속도에 의존하여, 하나 이상의 오리피스가 형성된다. 오리피스(들)는, 투약 형태의 전체면을 포함하는 하나의 커다란 오리피스 내지 하나 이상의 작은 오리피스의 범위일 수 있다. 레이저 빔을 사용하여 투약 형태에서 오리피스를 형성하는 방법 및 기구가 문헌, 예를 들면 미국 특허 제 4,063,064 호 및 제 5,783,793 호에 기재되어 있다.

레이저 천공에 의한 출구 오리피스 형성시에 발생하는 문제는 레이저 빔에 의한 관통 깊이의 부정확한 제어이다. 한편으로는, 레이저 빔은 장치의 작동을 위해 출구 오리피스를 제공하는데 충분한 깊이로 외벽을 관통해야만 한다. 다른 한편으로는, 레이저 빔은 외벽을 넘어 상당한 정도까지 관통하는 것은 바람직하지 않다. 고형 투약 형태, 즉 반투과성 막에 의해 둘러싸인 압축 정제 코어를 갖는 투약 형태에 대해서, 반투과성 벽의 깊이를 넘는 레이저 빔의 관통은 내부 구획으로부터 일부 코어 물질의 손실을 가져올 수 있다. 이러한 손실은 일반적으로 최소화 또는 허용 범위내에서 제어될 수 있지만, 물질 손실을 제거하는 것이 매우 유리하다. 액체 투약 형태, 즉 삼투성 층으로 둘러싸이고, 반투과성 벽으로 코팅된 액체 충전 캡슐에 있어서, 상도 층의 깊이를 넘어서는 레이저 빔의 관통은 상기 투약 형태로부터의 액체 내용물의 용납될 수 없는 누출을 초래하는 캡슐 벽의 뚫림을 초래할 수 있다. 따라서, 당업계에서는 투약 형태로부터 물질의 손실을 제거시킬 필요성이 존재한다.

발명의 개요

따라서, 본 발명의 목적은 투약 형태 내에 하나 이상의 출구 오리피스를 형성하는 동안 레이저빔의 관통 깊이를 쉽게 제어하도록 제공된 층을 포함하는 투약형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 내부 구획의 내용물이 투약 형태를 투여할 때까지 유지되도록, 출구 오리피스를 형성하는 동안 및 형성 후에 온전하게 유지하는 층을 포함하는 투약 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 투약 형태 내에 출구 오리피스를 형성하는 동안 레이저 빔의 관통 깊이를 제어하는 방법을 제공하는 것이다.

제 1 관점에 있어서, 본 발명은 치료제를 대상체에 송달하기 위한 투약 형태를 포함한다. 상기 투약 형태는 다음을 포함한다: (a) 내부 구획을 한정하는 외벽; (b) 내부 구획 내의 치료제; (c) 상기 외벽의 레이저 절삭에 의해 형성된 출구 오리피스; 및 (d) 적어도, 출구 오리피스에 가장 근접한 영역에서 외벽과 내부 구획 사이에 위치한 배리어 층. 상기 배리어 층은, 외벽 물질의 레이저 절삭을 발생시켜 출구 오리피스를 형성하는 선택된 레이저 및 선택된 레이저 작동 조건에 실질적으로 손상받지 않는 물질을 포함한다. 따라서, 상기 배리어 층은 레이저 에너지를 흡수하지 않는 물질을 포함한다. 즉, 상기 배리어 층은 레이저 에너지를 반사시키거나, 레이저 에너지를 투과시키는, 즉 레이저 에너지를 통과시키는 물질을 포함한다. 적합한 물질이 다양한 레이저 유형에 대해 선택될 수 있고 예시적인 물질을 하기에 기재한다.

또한, 배리어 층은, 사용 환경으로 상기 투약 형태가 투여된 후, 하나 이상의 출구 오리피스를 통해 치료제를 방출하게 하는 물질을 함유한다. 예를 들어, 배리어 층은 사용되는 유체 환경 내에서 용해성인 물질을 함유하거나, 치료제를 다른 방식으로 통과시키는 구조물 및/또는 조성물, 예를 들면 사용 환경으로 투약 형태가 투여된 후, 용이하게 찢어지거나 파열되는 얇은 필름, 또는 치료제의 통과를 가능하게 하는 미세 단위 또는 더 작은 크기의 공극을 갖는 비연속적 필름을 포함할 수 있다.

한 구현예에서는, 배리어 층이 내부 구획을 봉입하거나 둘러싼다. 또다른 구현예에서는, 배리어 층이 그 구역 또는 하나 이상의 출구 오리피스에 해당하는 영역 내에만 위치한다. 투약 형태의 내부 구획은, 치료제 및 기타 임의 성분을 포함하는 고체 또는 반고체 조성물을 함유할 수 있다. 그러한 임의 성분에는, 예를 들면 삼투제 및/또는 삼투중합체가 포함된다. 바람직한 구현예에서는, 내부 구획이 약물 층 및 삼투물질 층을 함유하는 압축 정제를 함유한다. 배리어 층은 투약 형태의 외벽과 하도 고체 또는 반고체 코어 사이에 위치한다.

또다른 구현예에서는, 투약 형태의 내부 구획이, 수용성 캡슐에 함유된 액상 치료제를 함유할 수 있다. 캡슐에 함유된 액상 치료제는, 반투과성 외벽 밑에 있는 삼투 활성 물질 층에 의해 둘러싸여 있거나 그와 접촉되어 있다. 투약 형태가 액상 치료제를 함유하는 구현예의 경우, 배리어 층은 삼투 물질 층의 한 면 위에, 외벽과 하도 수용성 캡슐 사이에 위치할 수 있다. 대안적으로는, 수용성 캡슐은 캡슐 물질 내에 레이저 절삭에 대해 실질적으로 손상받지 않는 물질을 함유함으로써, 배리어 층으로 작용하도록 가공될 수 있다.

또다른 구현예로서, 본 발명은 치료제 및 삼투제를 함유하는 내부 구획을 한정하는 반투과성 외벽을 가지고, 치료제의 방출을 위해 상기 반투과성 벽 내에 하나 이상의 레이저 형성 통로를 포함하는 유형의 삼투성 투약 형태의 개선을 포함한다. 그 투약 형태의 개선은, 적어도 통로에 상응하는 영역에서 반투과성 벽과 내부 구획 사이에 있는 배리어 층을 포함한다. 배리어 층은, 반투과성 벽 내 통로의 레이저 형성 동안 레이저 빔이 투약 형태의 내부 구획을 뚫는 것을 방지하는 기능을 한다.

본 발명은 또한, 치료제를 함유하는 내부 구획을 한정하는 외벽의 레이저 절삭에 의해 투약 형태의 출구 오리피스 형성 동안 레이저 빔의 관통 깊이를 제어하는 방법을 제공한다. 이 방법은 적어도 출구 오리피스가 형성되는 곳에 상응하는 영역에서 내부 구획과 외벽 사이에 있는 배리어 층을 투약 형태 내에 포함하는 것을 포함한다. 배리어 층은 투약 형태의 외벽에 출구 오리피스가 형성되는 동안, 온전하게 유지되며, 즉, 절삭되지 않는다. 배리어 층은, 레이저 에너지를 반사시키거나, 레이저 에너지를 투과시키는 (이로써 배리어 층이 레이저 에너지를 통과시키게 됨) 배리어 층으로 혼입된 물질로 인해 온전하게 유지된다. 또다른 구현예로, 레이저 에너지는 본질적으로 배리어 층에 의해 흡수되지 않아, 하나 이상의 출구 오리피스의 형성 동안 배리어 층의 절삭이 거의 일어나지 않거나, 전혀 일어나지 않는다.

본 발명은 또한 치료제를 함유하는 내부 구획을 한정하는 캡슐을 둘러싸는 외벽의 레이저 절삭을 통해 투약 형태의 오리피스 형성 동안 레이저의 관통 깊이를 제어하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 외벽을 절삭할 수 있는 한편, 그와 동시에 캡슐은 절삭할 수 없는 레이저 작동 파라미터와 레이저 원(source)을 선택함을 포함한다.

본 측면의 한 구현예에서, 본 방법은 선택된 외벽 물질이 작동 조건에서 선택된 레이저원에 의해 절삭될 수 있도록 하는, 레이저원 및 작동 파라미터의 선택에 기초하는 외벽 형성용 물질의 선택을 추가로 포함한다.

유사하게, 캡슐의 형성을 위해 선택된 물질은 선택된 레이저원 및 선택된 작동 조건에 의해 절삭되지 않는 물질일 수 있다. 더욱 구체적으로, 선택된 캡슐 물질은 레이저 에너지를 반사시키는 것 또는 레이저 에너지를 통과시키는 것일 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 선택된 작동 조건에서 선택된 레이저원에 의해 투약 형태내에 형성되는 오리피스의 깊이 제어 방법을 제공하고, 여기에서 상기 투약 형태는 치료제를 함유하는 내부 구획을 한정하는 내벽을 둘러싸는 중합체 외벽을 갖는다. 본 방법은 선택된 레이저원 및 작동 조건에 의해 절삭되는 외벽 형성용 물질의 선택; 및 선택된 레이저원 및 선택된 작동 조건에 의해 절삭되지 않는, 내벽 형성용 물질의 선택을 포함한다.

본 발명의 상기와 기타 목적 및 특징을 본 발명의 하기 상세한 설명 및 첨부 도면의 관점에서 더욱 완전히 인식할 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1A∼1B 는 본 발명에 따른 고체 삼투성 투약 형태의 확대된 투시도 및 단면도이고;

도 2 는 본 발명에 따른 고체 삼투성 투약물의 또다른 구현예의 확대된 단면도이고;

도 3 은 본 발명에 따른 고체 삼투성 투약 형태의 또다른 구현예의 확대도이고, 여기에서 배리어 층은 출구 오리피스에 상응하는 영역에 위치되고;

도 4A∼4C 는 본 발명에 따른 액체 투약 형태의 확대된 투시도 및 단면도이다.

상기 나타낸 도들은 본 발명의 각종 삼투성 송달 시스템 구현예의 예이다. 본 발명의 예로서, 이들은 본 발명을 단순히 예시하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

한 예를 도 1A~1B 에 나타낸다. 투약 형태 (10)는 도 1B 의 단면에서 볼 수 있는 내부 구획 (14)을 한정하는 외벽 (12)을 포함한다. 하기에 설명에 따라, 외벽 (1)은 유체 통로는 투과할 수 있지만, 약물 또는 치료제 통로에는 실질적으로 투과할 수 없는, 예로서 반투과성 물질로 구성된다. 외벽의 형성에 적합한 물질은 합성 물질 및 천연적으로 존재하는 반투과성 중합체 물질을 포함한다. 한 구현예에서, 중합체는 열가소성 중합체이다. 열가소성 중합체를 외벽 (12)용 물질로서 선택하는 경우, 외벽 (12)는 본질적으로 무독성이며, 장치로부터 치료제의 송달 수명 동안 그의 물리적 및 화학적 온전성을 유지한다.

투약 형태 (10)의 내부 구획 (14)은 투약 형태 (10)로부터 사용 환경 내로 방출되도록 한 치료제 (15)를 포함한다. 치료제는 투약 형태 (10) 내에 흡입된 외부 유체 중에 가용성, 불용성, 또는 이들의 조합일 수 있다. 삼투 유인제 또는 용질은 내부 구획 (14) 중에 임의로 포함된다. 장치로부터 방출되는 치료제가, 체액, 위액, 눈물 등과 같은 흡입된 외부 유체 중에 제한된 가용성을 가지는 경우, 용질이 포함될 수 있다. 삼투성 용질 및/또는 치료제는 내부 구획 (14) 내로 흡입된 유체 중에 가용성이다.

예시적인 삼투성 유인제 또는 용질은 예로서, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 중탄산칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 인산칼륨, 젖산칼슘, 숙신산마그네슘, 타르타르산, 라피노오즈, 글루코오즈, 이들의 혼합물과 같은 가용성 탄수화물 등을 포함한다.

초기에 용질은 임의의 적합한 물리 형태, 예컨대 입자, 결정, 펠렛, 정제, 스트립, 필름, 과립 등으로 과량 존재할 수 있다.

상기 주지된 바와 같이, 치료제, 및 임의로 삼투성 유인제 또는 용질을, 예를 들어, 통상적인 타정기술을 사용하여 고체 또는 반고체 형상으로 프레싱한다. 도 1A∼1B에서, 투약 형태 (10)은 경구 투여에 통상적인 정제 형상으로 묘사되어 있다. 투약 형태 (10) 정제는 실질 표면 (16), 및 제 2 실질 표면 (18), 및 모서리 (20)을 갖는다. 그러나, 실린더형, 삼각형, 사각형 등을 포함하여 다양한 투약 형상이 본 발명에서 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 또한, 고체 투약 형태는 캡슐 형상화된 외형으로 형성될 수 있다.

출구 오리피스 (22)는 투약 형태 (10)의 표면 (16) 상에서의 레이저 절삭에 의해 형성된다. 도 1B 에 나타난 바와 같은 출구 오리피스 (22)는 외벽 (12)의 두께를 관통한다. 투약 형태 (10)의 투여 후, 내부 구획 내의 치료제가 출구 오리피스 (22)를 통해 사용 환경으로 방출된다. 외벽 (12) 및 내부 구획 (14) 사이에는 배리어 층 (24)가 배치된다. 도 1B 에 나타난 바와 같은 배리어 층 (24)는 내부 구획 (14)를 봉입하거나 둘러싼다.

도 3과 관련하여 하기 논의되는 바와 같이, 배리어 층 (24)는 출구 오리피스 (22)에 상응하는 영역에서 외벽 (12)와 내부 구획 (14) 사이에 배치된다. 어떠한 이러한 구현예에서도, 배리어 층 (24)는 연속성(contiguous) 비다공성 필름 또는 비연속성 다공성 필름을 형성할 수 있다. 배리어 층 (24)이 연속성 비다공성 필름인 경우, 배리어 층 (24)는 등방성 필름을 형성하기에 충분한 두께로 침착된다. 배리어 층 (24)이 비연속성 다공성 필름인 경우, 배리어 층 (24)는 더 작은 공극 또는 마이크론 크기의 공극을 가질 수 있는 필름을 형성하기 위해, 프레싱된 형상 상에 침착된다.

배리어 층 (24)는 반투과성 벽의 침착 전에, 선택된 치료제의 프레싱된 형상 상에 침착되어 배리어 층 (24)를 형성한다. 배리어 층 (24)는 프레싱된 형상 상에 직접 형성될 수 있거나 (도 1B), 또는 선택된 치료제와 배리어 층 (24) 사이에 침착된 다른 물질의 층이 있을 수 있다.

이와 유사하게, 배리어 층 (24) 및 외벽 (12) 사이에 개입 층이 있을 수 있다. 배리어 층 (24) 는 예를 들면, 배리어 물질의 용매 기재 용액을 프레싱된 형상 상에 성형, 공기 분무, 디핑(dipping) 또는 브러싱(brushing)함으로써, 또는 당업계의 다른 공지 방법에 의해 침착될 수 있다. 상기 층은 공기 현탁 공정을 사용하여(여기서 프레싱된 형상은 기류 및 배리어 층 형성 물질 중에서 현탁 및 텀블링된다) 또는 팬 코팅 기술에 의해 적용될 수 있다.

배리어 층 (24) 는 출구 오리피스 (22) 를 형성하기 위한 외벽 (12) 물질의 레이저 절삭을 일으키는 선택된 레이저 설비 및 레이저 작동 조건 하에 레이저 절삭에 대해 실질적으로 손상받지 않는 물질을 포함한다. 따라서, 배리어 층 (24) 는 실질적으로 레이저 에너지를 흡수하지 않는 물질을 포함한다. 오히려, 배리어 층 (24) 는 레이저 에너지를 반사하거나, 레이저 에너지를 투과하는, 즉 레이저 에너지를 통과시키는 물질을 포함한다.

또한, 배리어 층 (24) 는 사용 환경에 투약 형태를 투여한 후, 출구 오리피스 (22) 를 통한 치료제의 방출을 허용하는 물질을 포함한다. 예를 들면, 배리어 층 (24) 는 사용되는 유체 환경 내에서 용해성인 물질을 포함할 수 있거나, 또는 그를 통해 치료제의 통과를 허용하는 구조물 및/또는 조성물, 즉 사용 환경에 투약 형태를 투여한 후 용이하게 찢어지거나 파열하는 얇은 필름, 또는 그를 통한 치료제의 통과를 허용하기 위한 미세규모 또는 더 작은 크기의 공극을 갖는 비연속성 필름을 포함할 수 있다.

한 바람직한 구현예에서, 배리어 층 (24) 는 투약 형태 (10) 의 외벽 (12) 및 내부 구획 (14) 사이에 침착되는 레이저 에너지 반사 물질을 사용하여 형성된다. 예를 들면, 이산화탄소 레이저가 사용되는 경우, 카본 블랙, 분말 스테인레스 스틸, 분말 니켈, 분말 철, 함수 마그네슘 실리케이트 (탈크), 분말 유리 (Aerosil

), 티타늄 이산화물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 실리케이트 (벤토나이트), 알루미늄 산화물 및 금속 칩 또는 플레이크를 포함하는 물질이 레이저 에너지를 반사할 수 있다.

배리어 층 (24) 는 또한 레이저 에너지 투과 물질을 이용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 레이저 에너지 투과 물질은, 배리어 층 (24) 가 레이저 빔을 통과시켜, 외벽 (12) 중에 통로를 레이저로 형성하는 도중에, 배리어 층 (24) 의 절삭을 최소화하고/하거나 예방하는데 효과적이다.

전형적으로, 물질을 반사하거나 투과하는 선택된 레이저 에너지는, 미리 형성된 고체 또는 반고체 투약 형태의 얇은 필름 또는 층을 형성하기 적합한 제 2 물질과 배합된다. 수용성 및 수불용성 중합체를 포함하는 다양한 중합체가 제 2 물질로서 유용하며, 투약 형태 (10)의 외벽 (12) 를 형성하는데 사용하기 위해 하기 기재되는 것들이 후보물의 예이다. 제 2 물질 중합체에 유용한 중합체는 반투과성 또는 투과성일 수 있다. 레이저 에너지를 반사하거나 투과하는 물질은: (i) 미리 형성된, 모양잡힌 투약 형태 상에 층 또는 필름의 형성이 가능케 하고; 및 (ii) 배리어 층 (24)가 최소한으로, 또는 전혀 절삭되지 않도록, 출구 오리피스를 형성하는 동안에 레이저를 반사하거나 투과시키는데 유효한 비율로 중합체 물질과 혼합된다.

중합체 및 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질의 비율은 중합체 및 선택된 물질의 특성에 근거하여 다양할 것이지만, 전형적으로 약 5 내지 약 80 중량% (wt%)의 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질이 중합체 용융물 또는 용액 중에 함입된다. 바람직하게는, 약 5 내지 약 50 wt% 의 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30 wt% 의 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질이 중합체 용액 또는 용융물과 혼합된다.

배리어 층 (24)를 도포한 후, 외벽 (12)를 배리어 층이 코팅된 프레싱 형상으로 형성한다. 반투과성 외벽 (12)는, 아세톤 또는 염화메틸렌과 같은 적절한 용매 중에 벽 물질을 용해시키고, 예를 들어 배리어 층의 도포를 위해 상기에 기재된 방법의 하나를 사용하여, 상기 용액을 프레싱된 형상으로 도포하여 형성된다.

반투과성 외벽 (12)의 형성 후, 투약 형태를 건조하고, 그 후 출구 오리피스 (22)를 레이저 천공을 통해 형성시킨다. 배리어 층 (24) 는 물질이 레이저 에너지에 의해 투약 형태 (10)으로부터 제거되고 절삭되는 깊이를 한정한다. 도 1B 에 보이는 것처럼, 레이저 에너지는 효과적으로 외벽 (12) 물질을 절삭하여 출구 오리피스 (22)를 그 안에 형성시키지만, 배리어 층 (24)는 최소한으로, 또는 전혀 절삭하지 않는다. 배리어 층 (24)를 절삭하지 않고 레이저 에너지가 배리어 층 (24)를 통과하거나 배리어 층으로부터 반사되므로, 배리어 층 (24) 는 출구 오리피스 (22)의 레이저 형성동안 손상되지 않은 채로 남아있다.

투약 형태를 포유류와 같은 대상체에 투여할 때, 외부 환경으로부터의 유체는 외벽 (12)를 가로질러 통과한다. 배리어 층 (24)가 외벽 (12)와 액체, 고체, 슬러리, 반에멀젼화된 또는 이들의 혼합물일 수 있는 선택된 치료제 사이에, 및 적어도 출구 오리피스 (22)에 대응하는 영역에 배치된다. 한 구현예에서, 배리어 층 (24)를 형성하는데 사용되는 제 2 물질, 즉 레이저 반사 물질 또는 레이저 투과 물질외의 물질은 수용성 중합체이다. 이 구현예에서, 흡입된 수성 유체와 접촉하는 배리어 층 (24) 는 유체내에서 팽윤하고/하거나, 용해되고/되거나 가용화되어, 결과적으로 충분하게 약화되어 유체가 투약 형태 (10)의 내부 구획 (14) 내를 관통한다. 유체가 내부 구획 (14)로 흡입될 때, 즉, 투약 형태에서 삼투압적으로, 정수압적으로 압력이 증가한다. 출구 오리피스 (22)에 대응하는 영역에 남아있는 배리어 층 (24)가 통상적으로 찢어지거나 파열되어, 치료제가 출구 오리피스 (22)를 통해 투약 형태 (10)으로부터 방출되도록 할 것이다.

배리어 층 (24) 가 수용성 중합체로 구성될 때, 시간 기간에 걸쳐 필름은 흡입된 유체의 존재하에서 가용화되고 약화될 것이기 때문에, 이것은 연속성 비다공성 필름으로서 침착될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 그러나, 필름은 또한 당업계에 공지된 기술을 사용하여 다공성 필름으로서 침착될 수 있다.

필름 내의 세공이 흡입 유체의 통로를 제공한다. 다공성 필름은 제 2 물질로서 수불용성 중합체를 사용한 배리어 층 (24) 의 형성에 특히 적합하다.

이제 도 2 로 돌아가서, 삼투성 투약 형태의 절단면은 그 투약 형태가 2층 코어를 갖는 것으로 나타내어져 있다. 투약 형태 (30)은 내부 구획 (34)를 한정하는 반투과성 외벽 (32) 를 포함한다. 내부 구획 (34) 내에 포함된 것은 팽창성 삼투중합체 층 (38)이 있는 내부 구획 (34)에 인접하여 위치한 치료제 층 (36)이다. 상기 층들은 서로 협력하여, 반투과성 외벽 (32)를 통해 레이저 형성된 하나 이상의 적합하게 사이즈화된(sized) 출구 오리피스 (42)를 통해 사용 동안에 투약 형태 (30)으로부터 치료제가 지속적인 제어 방출되도록 한다. 적합한 유체 환경, 예컨대 위장관 또는 기타 신체 강 또는 신체 조직으로의 투약 형태 (30) 의 투여에 이어, 유체 흡입은, 송달성 약물 함유 제형물이 상기 구획내로부터 하나 이상의 출구 오리피스 (42)를 통해 지속적인 제어 속도로 방출되게 한다. 치료제 층 (36) 은 미리 선별된 치료제 및, 임의로, 기타 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제, 계면활성제, 희석제, 안정화제, 산화방지제, 착색제, 가소제 등과 함께 치료제와 부가혼합된 상기 인용된 것들과 같은 삼투성 용질을 포함한다.

투약 형태 (30)의 팽창성 삼투중합체 층 (38)을 형성하기에 적합한 물질 및 방법은 예를 들어, 미국 특허 제 4,519,801 호; 제 4,612,008 호; 제 4,783,337 호; 제 4,892,778 호 및 제 5,082,668 호에 개시되어 있다.

도 2 의 투약 형태 (30) 은 통상적으로 외벽 (32) 와 내부 구획 (34) 사이에 배치된 배리어 층 (40) 을 포함한다. 상기 기술된 바와 같은 배리어 층 (40) 은, 투약 형태 (30)의 외벽 (32) 에서 출구 오리피스 (42)를 레이저 형성하는 동안에 상기 층이 절삭되는 것을 방지하는 물질을 포함한다.

또다른 구현예에서, 도 3 은 투약 형태 (50)이 팽창성 삼투중합체 층 (58)에 인접하여 위치하는 활성제 층 (56) 의 2층 배열을 수용하는 내부 구획 (54) 및 투과성 외벽 (52) 을 포함한다는 것을 나타내는 투약 형태 (50) 의 단면도를 나타낸다. 본 발명의 상기 구현예에서, 배리어 층 (60) 은 출구 오리피스 (64) 에 상응하는 영역 (62) 중의 내부 구획 (34) 와 외벽 (32) 사이에 배치된다. 전술된 구현예, 즉, 도 2 와는 달리, 배리어 층 (40) 은 내부 구획을 완전히 감싸거나 또는 봉입하지 않고, 출구 오리피스 (64) 에 상응하는 영역에만 배치된다.

도 4A ∼ 4C 는, 투약 형태가 액체인 치료제를 포함하는 본 발명의 또다른 구현예를 상술한다. 도 4A ∼ 4B 의 구현예를 먼저 참고하면, 길어지거나 또는 캡슐 형태로 된 삼투성 투약 형태 (70) 이 투시도(도 4A) 및 단면도(도 4B) 로 도시된다. 투약 형태 (40) 은 액체 치료제 (76) 을 포함하는 보관소 (74) 를 한정하는 내부 캡슐 (72) 를 포함한다. 내부 캡슐 (72) 는 바람직하게는 수용성의 천연 또는 합성 중합체로 구성된다. 적합한 물질은 당 분야에 공지되어 있다.

투약 형태 (70) 은 추가로 배리어 층 (78) 을 포함한다. 배리어 층 (78) 은 도 3 에 기재된 바와 같이 내부 캡슐 (72) 의 오직 일부만 둘러싸거나 또는 도시된 바와 같이 내부 캡슐 (72) 를 둘러쌀 수 있다. 배리어 층 (70) 성분은 상기에 기재되어 있다. 배리어 층 (70) 을 상도한 것은, 하나 이상의 출구 오리피스 (82) 가 형성된 반투과성 외벽 (80) 이다. 외벽 (80) 은 상기에 기재되어 있다. 삼투활성 물질의 층 (79) 는 또한 캡슐과 작동적으로 접촉된 투약 형태 (70) 에 포함된다. 삼투활성 물질의 층 (79)은 내부 캡슐 (72) 를 둘러싸며, 외벽 (80) 을 하도한다. 하나 이상의 출구 오리피스 (82) 가 그를 통해 뻗어있다.

도 4C 는 투약 형태 (90) 의 또다른 구현예를 나타내는 것으로써, 내부 캡슐 (92) 는 배리어 층과 동일한 넓이에 걸쳐 존재하는데, 즉 사용될 레이저의 형태에 적당한 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질을 포함한다. 예를 들어, 이산화 탄소 레이저가 사용된다면, 캡슐은 젤라틴과 같은 수용성 중합체, 및 카본 블랙과 같은 상기 인용된 레이저 에너지 반사 또는 투과 물질중의 임의 하나를 함유하는 혼합물로 이루어질 수 있다. 내부 캡슐 (92) 는 치료제, 특히 액체 치료제에 대한 보관소 (94) 에서 정의된 바와 같은 2작용성이며, 레이저 에너지를 반사 또는 투과하여 레이저 절삭에 대한 배리어 층으로써 작용한다. 삼투 활성 물질 층 (99) 및 반투과성 외벽 (96) 은 내부 캡슐 (92) 를 둘러싼다. 하나 이상의 출구 오리피스 (98) 은 사용하는 동안 치료제의 방출을 위해 외벽 및 삼투 활성 물질 층 (99) 를 통해 형성된다.

투약 형태의 반투과성 외벽을 형성하기 위한 적합한 물질 및 방법이 예를 들어 미국 특허 제 4,519,801 호; 제 4,612,008 호; 제 4,783,337 호; 제 4,892,778 호 및 제 5,082,668 호에 기술되어 있다.

하나 초과의 치료제가 본 발명의 투약 형태에 혼입될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱이, 치료제 또는 약물의 표현의 사용은 둘 이상의 이러한 치료제 또는 약물의 사용을 배제하는 것은 아니다. 치료제는 당업계에 공지인 매우 다양한 화학 및 물리적 형태일 수 있다. 예를 들어 치료제는 전하를 띄지않은 분자, 분자 착물의 성분, 비자극적인 약학적으로 허용가능한 염, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 치료제의 치료적 유도체, 생리학적 pH 에 의해 쉽게 가수분해되는 치료제의 치료적 유도체, 및 효소일 수 있으며, 이들이 본 발명에 모두 포함될 수 있다.

투약 형태 중 치료제의 양은 원하는 치료 반응을 생성하기에 충분한 양이다. 사실, 이것은 특정 치료제, 수송 부위, 질환 상태의 심각성, 및 원하는 치료 효과에 따라 변할 것이다. 따라서, 투약 형태에 포함되는 치료적 활성제의 치료적 유효량에 대한 특정 치료 범위를 한정하는 것은 종종 실용적이지 않다. 그러나, 투약 형태는 24 시간의 기간에 걸쳐 약 0.4 ng 내지 약 65 mg/hr 의 속도로 수송되는 약 10 ng 내지 약 1.5 g 의 치료제를 함유하는 것이 일반적일 것이다. 적합한 치료적 활성 약물이, 예를 들어, 문헌 [Pharmacotherapy, Vol.8, pp. 147-157 (1988)] 및 [Drugs, Vol.30, pp. 333-354 (1985)] 에 개시되어 있다.

본 발명의 더욱 일반적인 면은, 투약 형태내에 레이저 절삭의 깊이를 제어하기 위한 방법을 제공하는 것임을 인식할 것이다. 치료제를 함유하는 하도 내부 구획을 침해하지 않고, 투약 형태의 외벽에 출구 오리피스를 형성시키기 위해, 레이저 원을 미리 선택하고, 배리어 층의 절삭을 야기하지 않으면서 외벽의 레이저 절삭을 달성하는 파라미터에서 작동시킨다. 배리어 층은 레이저 에너지를 반사하거나 투과하는 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 분말 스테인레스 스틸은, 이산화탄소 층으로부터 레이저 에너지를 효과적으로 반사한다. 따라서, 분말 스테인레스 스틸은 배리어 층 내에 포함될 수 있고, 선택된 범위의 레이저 작동 조건 내에서, 오리피스 형성동안 효과적인 깊이 제어를 제공할 것이다. 하지만, 상기 물질은, YAG 레이저가 사용되는 경우, 배리어 층에 사용되기에 적합하지 않은데, 이는 상기 유형의 레이저가 금속 물질을 절삭시키기 때문이다.

본 발명의 목적 및 이점은, 하기 실시예로 더욱 상세하게 설명되지만, 본 실시예에 열거된 특정 물질 및 그의 양, 및 기타 조건들 및 상세 부분은 본 발명을 지나치게 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예 1

배리어 층을 갖는 액체 투약 형태의 제조

본 발명을 지지하여 수행되는 시험에서, 액체 아세트아미노펜을 함유하는 시판 젤라틴 캡슐을 구입하고, 80 중량% 의 히드록시프로필 셀룰로스 (Klucel

)와 20 중량% 의 탈크 (아세톤 용매 중 5% 고형물) 의 용액을 사용하여, 대략 0.005 - 0.020 인치의 두께로 분무 코팅했다. 상기 코팅된 캡슐을 건조하여 아세톤 용매를 제거했다. 95 % 출력 및 다양한 속도로 작동하는 50 와트 밀봉형 빔 이산화탄소 레이저인, Synrad 모델 48-5의 경로에 코팅된 캡슐을 놓았다. 직경이 대략 0.020 인치인 오리피스를 새길 패턴으로 레이저를 캡슐에 초점을 맞추었다. 레이저 속도는 275 mm/초, 165 mm/초, 110 mm/초, 및 82.5 mm/초 였다. 액체 아세트아미노펜의 누출에 대하여 투약 형태를 관찰하여, 중합체-탈크 배리어 층 물질이 레이저 에너지를 충분히 반사하여, 하도 캡슐을 레이저 에너지에 의한 관통으로부터 보호하는지 여부를 결정하였다. 레이저가 275 mm/초, 165 mm/초, 및 110 mm/초의 속도로 작동할 경우, 캡슐은 관통되지 않았고, 액체 치료제의 누출도 관찰되지 않았다. 그러나, 레이저를 82.5 mm/초의 속도로 작동시킬 경우, 하도 캡슐에 충분한 레이저 에너지가 흡수되어, 관통 및 캡슐로부터 아세트아미노펜 액체의 누출을 야기시켰다. 따라서, 이산화탄소 레이저를 사용하는 선택된 작동 조건에서, 하도 물질의 레이저 절삭을 방지할, 탈크를 함유하는 배리어 층을 설계할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 원에 인용된 특허, 특허 문헌, 공보 등의 완전한 기재내용은, 마치 각각이 개별적으로 포함되어 있는 듯이, 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 이 발명에 대한 다양한 변형 및 수정은, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 본 원에서 설명되어 있는, 예증적인 구현예 및 실시예에 의해 부당하게 한정될 목적이 아니고, 이같은 실시예 및 구현예는, 단지 본 발명의 범주가 하기와 같이 본 원에 나타나는 청구항에 의해서만 한정될 목적으로 예로서 존재한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (26)

1. (a) 내부 구획을 한정하는 외벽;

   (b) 내부 구획 내의 치료제;

   (c) 외벽 중의 레이저 형성 출구 오리피스; 및

   (d) 레이저 형성 출구 오리피스에 대응하는 영역에 존재하고, 외벽과 내부 구획 사이에 배치된 배리어 층을 포함하며,

   상기 배리어 층은 필름-형성 중합체 및 레이저 형성 출구 오리피스의 형성 동안에 레이저 절삭에 대해 손상받지 않는 물질을 포함하고, 상기 물질은 배리어 층에 약 5 내지 80 중량%의 양으로 존재하는 투약 형태.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 외벽은 반투과성 물질을 포함하는 투약 형태.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 배리어 층은 내부 구획을 둘러싸는 투약 형태.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 배리어 층은 연속성 필름인 투약 형태.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 배리어 층은 비연속성 다공성 필름인 투약 형태.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 구획은 고체 상태인 치료제를 함유하는 투약 형태.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 내부 구획은 수용성 캡슐 내에 액체 상태의 치료제를 함유하는 투약 형태.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 배리어 층은 수용성 캡슐 및 외벽 사이에 배치되는 투약 형태.
9. 제 7 항에 있어서, 상기 배리어 층은 수용성 캡슐과 동일한 넓이에 걸쳐 존재하는 투약 형태.
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11. 제 1 항에 있어서, 내부 구획에 위치하는 삼투제를 추가적으로 포함하는 투약 형태.
12. 제 1 항에 있어서, 내부 구획을 둘러싸고 외벽을 하도(underlie)하는 삼투제를 추가적으로 포함하는 투약 형태.
13. 삭제
14. 제 1 항에 있어서, 배리어 층에 포함되는 물질이 이산화탄소 레이저로부터 레이저 에너지를 반사하고, 카본 블랙, 분말 스테인레스 스틸, 분말 니켈, 분말 철, 함수 마그네슘 실리케이트(탈크), 분말 유리, 티타늄 이산화물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 산화물 및 금속 칩 또는 플레이크로 이루어진 군에서 선택되는 투약 형태.
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22. 하기를 포함하는, 치료제 함유 내부 구획을 한정하는 외벽 중에 레이저 형성 출구 오리피스를 형성하는 동안 투약 형태의 표면에서 레이저 절삭(ablation)의 깊이를 제어하는 방법: 레이저 형성 출구 오리피스에 대응하는 영역에 존재하고, 외벽과 내부 구획 사이에 배치되어 있는 배리어 층을 상기 투약 형태 중에 포함하고, 상기 배리어 층은 필름-형성 중합체 및 레이저 형성 출구 오리피스의 형성 동안에 레이저 절삭에 대해 손상받지 않는 물질을 포함하고, 상기 물질은 배리어 층에 약 5 내지 80 중량%의 양으로 존재함.
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24. 제 22 항에 있어서, 배리어 층에 포함되는 물질이 이산화탄소 레이저로부터 레이저 에너지를 반사하고, 카본 블랙, 분말 스테인레스 스틸, 분말 니켈, 분말 철, 함수 마그네슘 실리케이트 (탈크), 분말 유리, 티타늄 이산화물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 산화물 및 금속 칩 또는 플레이크로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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