DE DOSIS QUE TIENEN UNA CAPA DE BARRERA PARA LA ABLACIÓN POR LÁSER
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosis que tienen una, pared exterior que contiene al rrienos un orificio de salida formado por láser. Más particularmente, la invención se refiere a fprmas de dosis que incluyen una capa de barrera que contiene un material que permite que la capa de barrera permanezca intacta durante la formación por láser del(los) orificio(s). La invención también se refiere a métodos para controlar la profundidad de la ablación por láser durante la formación de un orificio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una variedad de formas de dosis farmacéuticas se conocen tejiendo una o más aberturas formadas a través de una capa exterior o capas eh la superficie de la forma de dosis. Las aberturas generalmente permiten la liberación de contenidos desde adentro de un compartimiento interno de la forma de dosis a un ambiente externo de uso. Muchos diferentes tipos de formas de dosis que utilizan tales aberturas incluyen, por ejemplo, sistemas de suministro controlados osmóticos como sé describe en la Patente de E. U. Nos. 3,854,770 y 3,916,899. En general, tales sistemas osmóticos utilizan presión osmótica para generar una fuerza de accionamiento para absorber el fluido en un compartimiento interno formado, al menos en parte, por una pared semipermeable que permite la difusión libre de fluido pero no de medicamento o agente(s) osmótico(s).
un orificio dé salida se forma a través de la Después de la administración de la forma de dosis a un ambiente de fluido adecuado, tal como el tracto gastrointestinal u otra cavidad corporal o tejido corporal, la absorción de fluido resulta en una formulación de medicamento suministrable que se libera desde adentro del compartimiento a través de al menos un orificio de salida a una velocidad controlada. Los sistemas osmóticos pueden fabricarse, por ejemplo, al formar un compartimiento interno que contiene un agente activo y otros ingredientes, tales como un osmagente u osrnopolímero, en un sólido o semisólido por molido en molino de bolas, calandrado, agitación o molido en molino de varillas y después presionar el compartimiento interno en una forma deseada. En una modalidad, el compartimiento interno contiene una capa de medicamento y una capa de material osmótico. Alternativamente, un agente terapéutico líquido puede convertirse en una forma sólida o semi-sólida, al por ejemplo, encerrar el agente líquido en una cápsula soluble en agua revestida con una capa de material osmótico. Finalmente, para preparar un sistema de suministro osmótico, una capa exterior semipermeable se aplica a la forma sólida o semi-sólida y al menos un orificio de salida se forma por láser a través de la pares semipermeable. La pared semipermeable se forma típicamente al disolver el material de (a páréd semipermeable en un solvente apropiado, tal como acétona o cloruro de metileno y aplicar a la forma presionada mediante una técnica adecuada (Patentes de E.U. Nos. 4,892,778; 4,2á5,987; 2,799,241). Después de la aplicación de la pared semipermeable, la pared se seca y al menos un orificio de salida se forma en el dispositivo. Dependiendo < é las propiedades del agente activo y otros ingredientes dentro del compartimiento interno, y en la velocidad de liberación deseada del agente activo de la forma de dosis, al menos, se forma un orificio. El(los) orificio(s) puede(n) variar de un orificio largo único que contiene una superficie completa de la forma de dosis a uno o más orificios más pequeños. Los procesos y aparatos para formar orificios en formas de dosis utilizando un haz de láser se han descrito en la materia, ver por ejemplo, Patentes de E. U . Nos. 4,063,064 y 5,783,793. Un problema encontrado con la formación de orificios de salida por perforación por láser es el control impreciso de la profundidad de penetración por el haz de láser. Por un lado, el haz de láser puede penetrar la pared exterior a una profundidad suficiente para proporcionar µ? orificio de salida para ia operación del dispositivo. Por el otro lado, es indeseable que el haz de láser penetre a un grado significativo más allá de lá pared exterior. Para las formas de dosis sólidas, es decir, las formas de dosis que tienen un núcleo de tableta comprimido rodeado por una membrana semipermeable, la penetración del haz de láser más allá de la profundidad de la pared semipermeable puede resultar en la pérdida de algo de material del núcleo del compartimiento interno. Aunque esta pérdida puede generalmente minimizarse y controlarse dentro de un rango de tolerancia, sería altamente ventajoso eliminar ia pérdida de material. Para las formas de dosis iíquidas, es decir, una cápsula llenada con líquido rodeada por una capa osmótica y revestida con una pared semipermeable, la penetración del haz de láser más allá de la profundidad de ta(s) cápa(s) de revestimiento puede resultar en la perforación de la pared de la cápsula dando como resultado en derrame inaceptable de los contenidos de líquido de la forma de dosis. Por lo tanto, existe una necesidad en la materia de eliminar pérdida de material de una forma de dosis. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con io anterior, es un objeto de ia invención proporcionar una forma de dosis que incluye una capa que proporciona control fácil de la profundidad de penetración de un haz de láser durante la formación dé al menos un orificio de salida en una forma de dosis. Es otro objeto de la invención proporcionar una forma de dosis que incluye una capa qué permanece intacta durante y después de la formación de un orificio de salida, de manera que los contenidos del compartimiento interno se retienen hasta la administración de la forma de dosis. Es otro objeto de la invención proporcionar métodos para controlar la profundidad de penetración de un haz de láser durarite la formación de un orificio de salida en una forma de dosis. En un aspecto, la invención incluye una forma de dosis para suministrar un agente terapéutico a un sujeto. La forma de dosis contiene: (a) una pared exterior que define un compartimiento interior; (b) dentro del compartimiento interior, un agente terapéutico; (c) un orificio de salida formado por una ablación por láser de dicha pared exterior; y (d) una capa de barrera colocada entre ia pared exterior y el compartimiento interior en aj menos una región próxima al orificio de salida. La capa de barrera exterior para formar un orificio de salida. De acuerdo con lo anterior, la capa de barrera contiene un material que no absorbe la energía láser. Preferentemente, la capa de barrera contiene un material que ya sea refleja la energía láser o transmite lá energía láser, es decir, es transparente a la energía láser. Los materiales adecuados pueden seleccionarse para diversos tipos de láser y los materiales ejemplíficativos se describen abájo. Además, la capa de barrera contiene un material que permite la liberación del agente terapéutico a través de al menos un orificio de salida después de la administración de la forma de dosis a un ambiente de uso. Por ejemplo, la capa de barrera puede contener material que se disuelve dentro del ambiente de fluido de uso o puede contener una estructura y/o composición que dé otra manera permite el ^so de agente terapéutico por ella, por ejemplo una película delgada que se rompe o desgarra fácilmenté después de la administración de la fórma de dosis a un ambiente de uso, o una película no contigua que tiene poros dimensionadós más pequeños o microescala para permitir el paso del agente terapéutico por ellos. En una modalidad, la capa de barrera cubre o rodea el compartimiento interior. En otra modalidad, la capa de barrera se coloca solamente én una región correspondiente al área ó al menos un orificio de salida. El compartimiento interior de la forma de dosis puede contener una "^ '" ¦-%; _ .. ¦ - 6 - composición sólida o áemisóítda que incluye el agente terapéutico y otros ingredientes opcionales. Ta s ingredientes opcionales incluyen, por ejemplo, un osmagente y/u osmopolffnero. En una modalidad preferida, ei compartimiento interno contiene una tableta comprimida que contiene una 5 capa de medicamento y una capa de material osmótico. La capa de barrera se coloca entre la pared exterior y el núcléo sémisólido o sólido subyacente de la forma de dosis. En otra modalidad, el compartimiento interior de la forma de dosis puede contener un agente terapéutico en un estado líquido contenido 0 dentro de una cápsula soluble en agua. El agente terapéutico en estado líquido contenida en la cápsula se rodea por, o de otra manera se encuentra en contacto con, una capa de material osmóticamente activo, que subyaee la pared exterior semipermeable. Para las modalidades en donde la forma de dosis incluye un agente terapéutico en estado líquido, la 5 capa de barrera puede colocare entre la pared exterior y la cápsula soluble en agua subyacente en cualquier iadjo de la capa de material osmótico. Alternativamente, la cápsula soluble en agua puede fabricarse para funcionar como la capa de barrera al incluir un material que es substanciatmente impermeable a la ablación por láser dentro del material 0 de cápsula. En otra modalidad, la invención incluye una mejora en una forma de dosis osmótica del tipo que tiene una pared semipermeable exterior que define un compartimiento interior que cóntiéne un agente terapéutico y un agente osmótico, e incluyendo al menos un paso formado 5 por láser en la pared semipermeable para la liberación del agente terépéutl^, 'La mejora en la forma de dosis incluye una capa de barrera Ootocada entre el compartimiento tftterior y la pared semipermeable en al menos una región que corresponde al paso. La cápa de barrera funciona para evitar que el haz de láser penetre en el compartimiento interior de la forma de dosis durante la formación por láser del paso en la pared semipermeable. La invención proporciona además métodos para controlar la profundidad de penetración de un haz de láser durante la formación de un orificio de salida en una forma de dosis por ablación por láser de una pared exterior que define un compartimiento interior que contiene un agente terapéutico. El método contiene incluyendo en la forma de dosis, una capa de barrera colocada entre la pared exterior y el compartimiento interior en al menos una región que corresponde a en donde el orificio de salida está por formarse. La capa de barrera permanece intacta, es decir, no se erosiona, durante la formación del orificio de salida en la pared exterior de ía forma de dosis. La capa de barrera permanece intacta en virtud de un material incorporado en ia capa de barrera que ya sea refleja la energía láser o transmite ia energía láser (volviendo así a la barrera transparente a la energía láser). En cualquier modalidad, ia energía láser se absorbe esencialmente por la capa de barrera de manera que poca o nada de ablación de la capa de barrera ocurre durante la formación de al menos un orificio de salida. La invención se refiere además a métodos para controlar la profundidad de penetración de un láser durante la formación de un orificio en una forma de dosis a través de la ablación por láser de una pared exterior que rodea una cápsula que define un compartimienta interior que contiene un agente terapéutico. El método incluye seleccionar uná fuente de láser y parámetros que operan el iáser capaces de erosionar la pared exterior mientras es simultáneamente incapaz de erosionar la cápsula. En una modalidad de este aspecto, el método incluye además seleccionar un material para la formación de la pared exterior en base a la selección de la fuente de láser y parámetros de operación de manera que el material de pared exterior seleccionado es uno que puede erosionarse por la fuente de láser seleccionada en las condiciones de operación. De manera similar, el material seleccionado para la fórmación de la cápsula puede ser un material que no se erosiona por la fuente de láser seleccionada y las condiciones de operación seleccionadas. Más específicamente, el material de cápsula seleccionado puede ser uno que refleja la energía láser o que es transparente a la energía láser. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un método para controlar la profundidad de un orificio formado en una forma de dosis por una fuente de iáser seleccionada en condiciones de operación seleccionadas, en donde la forma de dosis tiene una pared de polímero exterior que rodea una pared interior que define un compartimiento interior que contiene un agente terapéutico. El método incluye seleccionar un material para la formación de la pared exterior que se erosiona por la fuente de láser seleccionada y las condiciones de operación; y seleccionar un material para la formación de la pared interior, un material que no se erosiona por la fuente de láser seleccionada y condiciones de operación seleccionadas.
Estos y otros objetos y características de la í»^^#n $e apreciarán de manera más completa en vista de la siguiente descripción detallada de la invención y los dibujos acompañantes.
.BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 A- 1 B son vistas, en perspectiva y en corte, alargadas de una forma de dosis osmótica sólida de acuerdo a la invención; La figura 2 es una vista en corte, alargada de otra modalidad de una dosis osmótica sólida de acuerdo a la invención; La figura 3 es una vista alargada de otra modalidad de una forma de dosis osmótica sólida de acuerdo con 1a invención, en donde la capa de barrera se coloca en una región qué corresponde al orificio de salida; y Las figuras 4A-4C son vistas, en perspectiva y en corte, de una forma de dosis líquida de acuerdo a ia invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los dibujos de arriba se identifican de varias modalidades del sistema de suministro osmótico de la invención. Como ejemplos de la presente invención, deben observarse como meramente ejemplificativoS de ta invención no como limitaciones de la invención. Un ejemplo se muestra en las figuras 1 A- 1 B. La forma de dosis 10 contiene una pared exterior 12 < ue define un Óompartimientó interior 14 visible en el corte de ia figura 1 B. Como se describirá abajo, la pared exterior se compone de un máterial que es permeable ai paso del fluido, pero es substanciálmente rmpermeable al paso de medicamento o agenté terapéutico, por ejemplo, un material semipermeable. Los materiales adecuados para la formación de la pared exterior incluye materiales dé polímero semipermeables que ocurren naturalmente o sintéticos. En una modalidad, el polímero es un polímero termopiástico. Cuando un polímero termopiástico se selecciona como el material para la ared exterior 12, la pared exterior 12 es esencialmente no tóxica y mantiene su integridad química y física durante ia vida de suministro del agente terapéutico del dispositivo. El compartimiento interno 14 de la forma de dosis 10 incluye un agente terapéutico 15 propuesto para liberarse de la forma de dosis 10 en el ambiente de uso. El agente terapéutico puede ya sea ser soluble, insoluble o combinaciones de los mismos en ei fluido externo absorbido en la forma de dosis 10. Se incluye opcionalmente en el compartimiento interno 14 un soluto o atrayente osmótico. Un soluto puede incluirse cuando el agente terapéutico a liberarse del dispositivo tiene solubilidad limitada, es decir, en el fluido externo absorbido, tal como fluido de tejido, jugos gástricos, fluido lagrimal, etc. El soluto osmótico y/o el agente terapéutico es soluble en el fluido absorbido en el compartimiento interno 14. Los solutos o atrayentes osmóticos ejemplificativos incluyen^ por ejemplo, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, fSifáto de ácido de potasio, lactadó de calcio, succinató de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos solubles, tales como rafinosa, glucosa, mezclas dé los mismos, y lo similar. Los solutos pueden estar presentes inicialmente en exceso en cualquier forma física adecuada tales como partículas, cristales, pastillas, tabletas, bandas, película, gránulos, etc. Como se observa arriba, el agente terapéptieo y opcionalmente el jsoiuto o atrayente Osmótico, se presionan en una forma semisólida o sólida utilizando, por ejemplo, las técnicas de presión de tableta convencionales. En las figuras 1A-1 B, la forma de dosis 10 se representa como teniendo ifna forma de tableta convencional para la administración oral. La forma de dosis 10 en tableta tiene una superficie substancial 16, y una segunda superficie substancial 18, y un borde 20. Se apreciará, sin embargo, que una váriedad de formas de dosis, incluyendo, cilindricas, triangulares, cuadradas, etc, pueden emplearse en la invención. Además, la forma de dosis sólida puede formarse en una configuración en forma de cápsuia. Un orificio de saiida 22, se forma por ablación por láser en la superficie 16 de la forma de dosis 10. El orificio de salida 22, como se muestra en la figura 1 B, penetra el espesor de la pared exterior 12. Después de la administración de la forma de dosis 10, el agente terapéutico en el compartimiento interno se ¡ibera en el ambiente de uso a través del orificio de salida 22. Colocada entre la pared exterior 12 y el compartimiento interno 14, se encuentra una capa de barrera 24. La capa de barrera 24, como se muestra en la figura 1 B cubre o rodea el compartimiento interno 14.
a la figura 3, la capa de barrera 24 un compartimiento interno 14, justo en una región correspondiente al orificio de salida 22. Én cualquiera de estas modalidades, la capa de barrera 24 puede formar una película no porosa, contigua o una película porosa no contigua. Cuando la capa de barrera 24 es una película no porosa contigua, la capa de barrera 24 se deposita a un espesor suficiente para formar una película isotrópica. Cuando la capa de barrera 24 es una película porosa no contigua, la capa de barrera 24 se deposita en la forma presionada para formar una película que puede tener poros más pequeños o poroso dimensionados por micrón. La capa de barrera 24 se deposita en la forma presionada de un agente terapéutico seleccionado antes de la deposición de la pared semipermeable para formar la capa de barrera 24. La capa de bárréra 24 puede formarse directamente en la forma presionada, (figura 1 B), o pueden ser capas de otros materiales depositados entre el agente terapéutico seleccionado y la capa de barrera 24. Dé manera similar, pueden haber capas que intervienen entre la capa de barrera 24 y la pared exterior 12. La capa de barrera 24 puede depositarse, por ejemplo, por moldeo, rociado de aire, remojo o cepillado de una solución a base de solvente del material de barrera sobre la forma presionada o por otros métodos conocidos en la materia. La capa puede aplicarse utilizando un procedimiento de suspensión de aire, en donde la forma presionada se suspende y da vueltas en una corriente de aire y el material que forma la capa de barrera o por una técnica de revestimiento de perol. La capa de barrera 24 contiene material que es impermeable a la ablación por láser bajo el equipo dé láser seleccionado y condiciones de operación del láser que resultan en la ablación por láser de la pared exterior 12 del material pára formar el orificio de salida 22. De acuerdo con lo anterior, la capa de barrera 24 contiene material que no absorbe substancialmente la energía láser. Preferentemente, la capa de barrera 24 contiene material que ya sea refleja la energía láser o transmite la energía láser, es decir, es transparente a la energía láser. Además, la capa de barrera 24 contiene un material que permite la liberación de un agente terapéutico a través del orificio de salida 22 siguiendo la administración de la forma de dosis a un ambiente de uso. Por ejémplo, la capa de barrera 14 puede contener material que sé puede disolver dentro del ambiente de fluido de uso, o puede contener una estructura y/o composición que de otra manera permite el paso de un agente terapéutico a través del mismo, es decir, una película delgada que fácilmente se rasga o rompe después de la administración de la forma de dosis a un ambiehte de uso, o una película no contigua que tiene poroso dimensionadós más pequeños o microescala para permitir el paso del agente terapéutico por ellos. En una modalidad preferida, la capa de barrera 24 se forma utilizando una energía láser que refleja el material que se deposita entre la pared exterior 12 y el compartimiento interno 14 de la forma de dosis. Por ejemplo, cuando se Utiliza el iáser de dióxido de carbono, los materiales incluyendo negro de humo de gas natural, acero inoxidable en polvo, níquel en polvOj hierro en polvo, silicato de magnesio hidruro (talco), vidrio i
en polvo (Aerosil®), dióxido de titanio, silicato dé alumiríio de magnesio, silicato de aluminio (Bentonita), óxido de aluminio, hojuelas o microplaquetas metálicas, reflejarán la energía láser. La capa de barrera 24 también puede formarse utilizando un 5 material que transmite la energía láser. Por ejemplo, el material que transmite la energía láser es efectivo para volver a la capa de barrera 24 transparente al haz de láser, minimizando y/o evitando la ablación de ia cap de barrera 24 durante ia formación por láser, del paso en la pared exterior 12. 10 Típicamente, la energía láser seleccionada que refleja o transmite material se combina con un segundo material adecuado para formar una capa o película delgada alrededor de la forma de dosis semi- sólida o sólida, preformada. Una variedad de polímeros son útiles como el segundo material, incluyendo polímeros no solubles en agua y solubles en
agua, y aquellos descritos abajo para utilizarse para formar la paréd exterior 12 de la forma de dosis 10 son candidatos ejemplif ¡cativos. Los polímeros útiles en el segundo material de polímero pueden ser ya sea semipermeables o permeables. La energía láser que refleja o transmite material se mezcla con el material de polímero en una proporción que: (i)
permite la formación de una capa o película en la forma de dosis, dimensionada, preformada; y (¡i) es eficaz para reflejar o transmitir el láser durante la formación del orificio de salida de manera que la capa de barrera 24 se erosiona mínimamente, si no del todo. Las proporciones del polímero y la energía láser que refleja o 5 transmite el material variarán dependiendo de la naturaleza del polímero y refleja o transmite material se incorpora en una solución o fusión de polímero. Preferentemente, entre aproximadaménte 5 a aproximadamente 50% en peso de la energía láser que refleja o transmite material, y más preferentemente entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso de energía láser que refleja o transmite material, se mezcla con la fusión o solución de polímero. Después de la aplicación de la capa de barrera 24, la pared exterior se forma alrededor de la forma presionada revestida de la capa de barrera. Una pared exterior semipermeable 12 se forrrja al disolver el material de pared en un solvente apropiado, tal como acetona o cloruro de metileno, y aplicar la solución a la forma presionada utilizando, por ejemplo, uno de los métodos arriba descritos para la aplicación de la Capa de barrera. Después de la formación de la pared exterjor semipermeable 12, la forma de dosis se seca y después el orificio de salida 22 se forma a través de perforación por láser. La capa de barrera 24 define la profundidad a la cual el material se erosiona y remueve de la forma de dosis 10 por la energía láser. Como se muestra en la figura 1 B, la energía láser efectivamente erosiona la pared exterior 12 del material para formár un orificio de salida 22 en al misma, pero mínimamente, sino del todo, erosiona ia capa de barrera 24. La capa de barrera 24 permanece intacta durante la formación por láser del orificio de salida 22 en virtud de ta energía láser reflejándose lejos de la capa de barrera o pasando a través dé fa capa de barrera 24 son erosionar la capá de barrera 24. En la administración de la forma de dosis a un sujeto, tal como un mamífero, el fluido del ambiente externo pasa a través de la pared extefior 12. Colocada entre la pared exterior 12 y el agente terapéutico seleccionado, que puede ser un líquido, sólido, pasta, semiemulsionada o una mezcla de los mismos, y al menos en ia región correspondiente al orificio de salida 22 se encuentra la capa de barrera 24. En una modalidad, el segundo material empleado para formar la capa de barrera 24, es decir, el material además del material que refleja láser o el material que transmite láser, es un polímero soluble en agua. En esta modalidad, la capa de barrera 24 en el contacto con el fluido acuoso absorbido hincha, disuelve y/o se solubiliza en el fluido, eventualmente debilitándose suficientemente para que ei fluido penetre en el compartimiento interno 14 de la forma de dosis 10. A medida que el fluido se absorbe en el compartimiento interno 14, es decir, la presión osmóticamente hidrostática en la forma de dosis aumenta. La capa de barrera restante 24 en la región correspondiente al orificio de salida 22, típicamente se rasgará o romperá permitiendo que el agente terapéutico se libere de la forma de dosis 10 a través del orificio de salida 22. Se apreciará que la capa de barrera 24, cuando se compone de un polímero solubie en agua, puede depositarse como una película no porosa, contigua, ya que ia película durante un perjodo de tiempo se solubilizará y debilitará en ia presencia del fluido absorbido. La película, sin embargo, también puede depositarse como una película porosa, utilizando técnicas conocidas en la materia. Los microporos en la película permite el paso del fluido absorbido. Una película porosa es particularmente adecuada para la formación de una capa de barrera 24 utilizando un polímero no soluble en agua como el segundo material. Volviendo ahora a la figura 2, una vista en corte de una forma de dosis osmótica se muestra en la misma, 1a forma de dosis tiene un núcleo de bicapa. La forma de dosis 30 contiene una pared exterior semipermeable 32 que define un compartimiento interno 34. Contenida dentro del compartimiento interno 34 se encuentra una capa de agente terapéutico 36 colocada adyacente al compartimiento interno 34 que es una capa de osmopolímero expandible 38. Las capas cooperan entre sí para proporcionar liberación controlada sostenida de un agente terapéutico de la forma de dosis 30 durante el uso a través de al menos un orificio de salida ádecuadamente dimensionado 42 formado por láser a través de la pared exterior semipermeable 32. Después de la administración de la forma de dosis 30 a un ambiente de fluido adecuado, tal como el tracto gastrointestinal u otro tejido corporal o cavidad oral, la absorción de fluido resulta en una formulación que contiene medicamento derivable que se libera desde adentro del compartimiento a través de al menos un orificio de salida 42 a una velocidad sostenida y controlada. La capa de agente terapéutico 36 incluye un agente terapéutico pre-seleccionado y, opcíonalmente, un soluto osmótico, tales como aquellos citados arriba, mezclados con el agente ferapéutiqo junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de suspensión, agentes t^nsoactivos, diluyentes, estabilizadores, antioxidantes, colorantes, piasticizantes, y lo similar.
Los materiales adecuados y métodos para formar ia capa de osmopolímero expatndible 38 de la forma de dosis 30 se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U. 4,519,801 ; 4,612,008; 4,783,337; 4,8©2,778 y 5,082,668. La forma de dosis 30 de la figura 2 típicamente incluye una capa de barrera 40 colocada entre la pared exterior 32 y el compartimiento interno 34. La capa de barrera 40, como se describe arriba, incluye un material que evita que la capa se erosione durante la formación por láser de un orificio de salida 42 en la pared exterior 32 de la forma de dosis 30. En otra modalidad, la figura 3 muestra una vista en corte de la forma de dosis 50 que muestra que la forma de dosis 50 contiene una pared exterior permeable 52 y un compartimiento interno 54 que aloja una instalación de bicapa de una capa de agente activo 56 colocada adyacente a una capa de osmopolímero expandibie 58. En esta modalidad de la invención, una capa de barrera 60 se coloca entre la capa exterior 32 y el compartimiento interno 34 en una región 62 que corresponde a un orificio de salida 64. En contraste a la modalidad previamente descrita, es decir, la figura 2, la capa de barrera 40 no rodea o cubre completamente el compartimiento interno, pero se coloca solamente en la región que corresponde al orificio de salida 64. Las figuras 4A-4C ilustra otra modalidad de la invención en donde la forma de dosis incluye un agente terapéutico que es un líquido. Con referencia inicial a las modalidades de las figuras 4A-4B, una forma de dosis osmótica en forma de cápsula o alargada 70 se muestra en vista en perspectiva (figura 4A), y una vista en corte (figura 4B). La forma de dosis 40 contiene una cápsula interior 72 que define un contiene un agente terapéutico líquido 76. La cápsula interior 72 se compone preferentemente de un polímero sintético o natural soluble en agua. Los materiales adecuados son conocidos por aquellos de experiencia en la materia. La forma de dosis 70 contiene además una capa de barrera 78. La capa de barrera 78 puede ya sea rodear ia cápsula interior 72, como se muestra, o puede rodearse solamente una porción de ia cápsula interior 72 como se describe con respecto a la figura 3. Los componentes de la capa de barrera 70 se describen arriba. Cubriendo la capa de barrera 70 se encuentra una pared exterior semi-permeable 80, en donde al menos un orificio de salida 82 se forma. La pared exterior 80 se describe arriba, una capa de material osmóticamente activo 79 también se incluye en la forma de dosis 70 en contacto operativo con la cápsula. La capa de material osmóticamente activo 79 rodea la cápsula interior 72 y subyace ia pared exterior 80. £1 al menós orificio de salida 82 se extiende a través d ella. La figura 4C muestra una modalidad alternativa de una forma de dosis 90, en donde ia cápsuia interior 92 es coextensiva con la capa de barrera, es decir, incorpora una energía láser que refleja o transmite material apropiado para el tipo de láser a utilizarse. Por ejemplo, si se utiliza un láser de dióxido de carbono, la cápsula puede componerse de una mezcla que contiene un polímero soluble en agua, tai como gelatina, y cualquiera de ios materiales que transmite o reflejan energía láser, citados arriba, tal como negro de humo de gas natural. La cápsula interior 92 es bifuncionai, ya que define un recipiente T4 para un agente terapéutico, particularmente un agente terapéutico líquido, y funciona como una capa de barrera para ia ablación por láser ya sea reflejando o transmitiendo la energía láser. Una capa de material osmóticamente activo 99 y una pared semipermeable exterior 95 circunscribe ia cápsula interior 92. Al menos un orificio de salida 98 se forma a través de la pared exterior y la capa de material osmóticamente activo 90 para la liberación dei agente terapéutico durante el uso. Los materiales adecuados y métodos para formar ia pared exterior semipermeable de ias formas de dosis se describen, por ejemplo, en las Patentes de E. U . 4,519,801 ; 4,612,008, 4,783,337; 4,892,778 y 5,082,668. Debe entenderse que más de un agente terapéutico puede incorporarse en la fórma de dosis de esta invención. Además, el uso de las expresiones del medicamento o agente terapéutico en ninguna manera excluye el uso de dos o más de tales medicamentos o agentes terapéuticos. El agente terapéutico puede encontrarse en una amplía variedad de formas físicas y químicas conocidas en ia materia. Por ejemplo, el agente terapéutico pueden ser moléculas sin cargar, componentes de complejos moleculares, sales farmacéuticamente aceptables sin irritación, derivados terapéuticos del agente terapéutico tales como éteres, ésteres, amidas, etc. , derivados terapéuticos dei agente terapéutico que se hidrolizan fácilmente por pH fisiológico, y enzimas, que se incluyen todos en esta invención. La cantidad de un agente terapéutico en ¡a forma de dosis es una cantidad suficiente para próͽéir la respuesta terapéutica deseada. En la práctica esto variará dependiendo del agente terapéutico particular, el sitio de suministro, la severidad de la condición médica, y el efecto terapéutico deseado. De esta manera, con frecuencia no es práctico definir un rango terapéutico particular para una dosis terapéuticamente eficaz del agente activo terapéutico incorporado en la forma de dosis. Sin embargo, la forma de dosis contendrá generalmente desde aproximadamente 10 ng a aproximadamente 1.5 g del agente terapéutico suministrado a la velocidad desde aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 65 mg por hora durante un periodo de tiempo de 24 horas. Los medicamentos terapéuticamente activos, adecuados se describen en, por ejemplo, Pharmacotherapy, Vol. 8, pp. 147-157 (1988) and Drugs, Vol. 30, pp. 333-354 (1985). Se apreciará que más de un aspecto general de la invención es la prpvisión de métodos para controlar la profundidad de la ablación por láser en una forma de dosis. Para formar un orificio de salida en una pared exterior de la forma dé dosis sin perturbar un compartimiento internó subyacente que contiene agente terapéutico, una fuente láser se preselecciona y opera en parámetros que logran la ablación por láser de la pared exterior mientras aseguran la no ablación de la c^ipa de barrera. La capa de barrera puede contener un materia que refleja o transmite la energía láser. Por ejemplo, el acero inoxidable en polvo refleja de manera eficaz la energía láser desde una capa de dióxido de carbono. De esta manera, el acero inoxidable en poivo podría incorporarse en una capa de barrera y proporcionaría control de profundidad eficaz durante la formación def orificio dentro de un rango seleccionado de condiciones de operación del láser. Tal material no sería adecuado para utilizarse en una capa de barrera cuando un láser YAG se utiliza, sin embargo, debido a este tipo de láser se erosionan los materiales de metal. Ejemplos Los objetos y ventajas de esta invención se ilustran además por los siguientes ejemplos, pero los materiales particulares y cantidades de las mismas citadas en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no deben construirse para limitar de manera ihdebida esta invención. Ejemplo 1 Preparación de una Forma de Dosis Líquida que Tiene una Capa de Barrera En experimentos realizados en apoyo de ía invención, las cápsulas de gelatina comercialmente disponibles que contiene acetominofen líquido se compraron y revistieron por rociado cón una solución de 80 por ciento en peso (80% peso) de celulosa de^ hidroxipropilo (Klucel®) y 20 por ciento en peso de talco (5% de sólidos en solvente de acetona) a un espesor de aproximadamente 0.005*0.020 pulgadas. Las cápsulas revestidas se secan para remover el solvente de acetona. Las cápsulas revestidas se colocan en la trayectoria de un Láser de dióxido de carbonq de haz sellado, de 50 Watts modelo 48-5, Syhrad que opera a 95% de energía y a varias velocidades. El láser se enfoca en las cápsulas en un patrón que marca µ? orificio que tiene un diámetró de aproximadamente 0 020 pulgadas. Las velocidades del láser fueron 275 mm/seg., 165 mm/seg. , 1 10 mm/seg. , y 82.5 mm/seg. Las formas de dosis se observan para el derrame de acetaminofen líquido para determinar si el material de la capa de barrera de polímero-talco podría reflejar la energía láser suficientemente para proteger la cápsuia subyacente de perforarse por la energía láser. Cuando el láser se opera a velocidades de 275 mm/seg. , 165 mm/seg. y1 10 mm/seg, la cápsula no se perfora y no se observa derrame del agente terapéutico líquido. Cuando el láser se opera a una velocidad de 82.5 mm/seg, sin embargo, se observa suficiente energía láser por la cápsulas subyacente para causar la perforación y fuga de acétaminofen líquido de la cápsula. De acuerdo con lo anterior, se ha descubierto que una capa de barrera que comprende talco puede diseñarse de manera que se evitará la ablación por láser de un material subyacente en condiciones de operación seleccionadas un láser de dióxido de carbono. Las descripciones completas de las patentes, documentos de patentes, publicaciones, etc. citadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad como se cada una se incorporará individualmente. Varias modificaciones y alteraciones a esta invención serán aparentes para aquellos expertos en la materia sin apartarse del alcance de la invención. Debe entenderse que esta invención no se propone limitarse de manera indebida por las modalidades ilustrativas y ejemplos establecidos en la presente y que tales ejemplos y modalidades se presenta a manera de ejemplo solamente con el alcance de la invención propuesto a limitarse solamente por las reivindicaciones establecidas en la presente como sigue.