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KR100817373B1 - 화학적 화합물 - Google Patents

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KR100817373B1
KR100817373B1 KR1020027004438A KR20027004438A KR100817373B1 KR 100817373 B1 KR100817373 B1 KR 100817373B1 KR 1020027004438 A KR1020027004438 A KR 1020027004438A KR 20027004438 A KR20027004438 A KR 20027004438A KR 100817373 B1 KR100817373 B1 KR 100817373B1
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기우셉페 구에르시오
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안토넬라 우르지니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 피페라진 유도체, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002010298804-pct00024
상기 식에서, R은 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고; R1은 수소 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R2는 수소, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C3-7 시클로알킬기를 나타내거나; R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고; R3은 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐기를 나타내고; R4는 수소, (CH2)qR7 또는 (CH2)rCO(CH2)pR7기를 나타내고; R5는 수소, C1-4 알킬 또는 COR6기를 나타내고; R6은 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기, 또는 1 내지 3개의 질 소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고; R7은 수소, 히드록시, 또는 NR8R9를 나타내는데, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 경우에 따라 히드록시 또는 아미노로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고; R10은 수소, C1-4 알킬기를 나타내거나, R10은 R2와 함께 C3-7 시클로알킬기를 나타내며; m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; p와 r은 둘다 독립적으로 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 1 내지 4의 정수이며; 단, R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, i) m은 1 또는 2이고; ii) m이 1인 경우, R은 불소가 아니며, iii) m이 2인 경우, 2개의 치환체 R은 둘다 불소인 것은 아니다.
피페라진 유도체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물

Description

화학적 화합물 {Chemical Compounds}
본 발명은 피페라진 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 물질 P 및 다른 뉴로키닌 등을 비롯한 타키키닌의 강력하고 특이적인 길항제인 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 그의 용매화물을 제공한다.
Figure 112002010298804-pct00001
상기 식에서,
R은 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-4 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬기를 나타내고;
R3은 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐기를 나타내고;
R4는 수소, (CH2)qR7 또는 (CH2)rCO(CH 2)pR7기를 나타내고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 COR6기를 나타내고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고;
R7은 수소, 히드록시, 또는 NR8R9를 나타내는데, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 경우에 따라 히드록시 또는 아미노로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
R10은 수소를 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
p와 r은 둘다 독립적으로 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
q는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 그의 용매화물을 제공하는데,
상기 식에서,
R은 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R2는 수소, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C3-7 시클로알킬기를 나타내거나;
R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R3은 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐기를 나타내고;
R4는 수소, (CH2)qR7 또는 (CH2)rCO(CH 2)pR7기를 나타내고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 COR6기를 나타내고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기, 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기를 나타내고;
R7은 수소, 히드록시, 또는 NR8R9를 나타내는데, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 경우에 따라 히드록시 또는 아미노로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
R10은 수소, C1-4 알킬기를 나타내거나, R10은 R2와 함께 C 3-7 시클로알킬기를 나타내며;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
p와 r은 둘다 독립적으로 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
q는 1 내지 4의 정수이며;
단, R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내는 경우,
i) m은 1 또는 2이고;
ii) m이 1인 경우, R은 불소가 아니며,
iii) m이 2인 경우, 2개의 치환체 R은 둘다 불소인 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염으로는 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 산을 사용하여 형성된 산 부가 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 알킬- 또는 아릴술폰산염 (예를 들면, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염), 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염 및 말레산염 등이 있다.
상기 용매화물은 예를 들어 수산화물일 수 있다.
이후, 본 발명에 따른 화합물에 대한 지칭은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 제약상 허용가능한 용매화물 모두를 포함한다.
당업자라면, 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심 (즉, 화학식 I에서 *로 나타낸 탄소 원자)을 함유한다는 것을 알 것이다. 화학식 I의 화합물에는 추가의 비대칭 탄소 원자가 있을 수 있다. 그러므로, 예를 들어, R2가 C1-4 알킬, C 2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬기이고, R5 및 R10이 수소인 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 2개의 비대칭 탄소 원자를 보유하게 되는데, 이들을 하기 화학식 (Ia, Ib, Ic 및 Id)으로 나타낼 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00002
Figure 112002010298804-pct00003
Figure 112002010298804-pct00004
Figure 112002010298804-pct00005
쐐기형 결합은 상기 결합이 지면 위쪽임을 지시한다. 점선으로 나타낸 결합은 상기 결합이 지면 아래쪽임을 지시한다.
상기 화학식 Ib 및 Id에서 *로 지시된 키랄 탄소 원자에 대한 배열은 이후로 β 배열이라 지칭하고, 화학식 Ia 및 Ic의 경우에는 α 배열이라 지칭한다. 통상적으로, 하기에 명명한 특정 화합물에서, *로 지시된 키랄 탄소 원자에서의 β 배열은 S 이성질체에 상응하고, α 배열은 R 이성질체에 상응한다.
화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 2개의 키랄 탄소 원자의 배열은 이후 anti-배열이라 지칭하고, 화학식 Ic 및 Id의 경우에는 syn-배열이라 지칭한다.
또한, R2가 C1-4 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬기이거나, R10이 C1-4 알킬기이고, R5가 C1-4 알킬 또는 COR6기인 경우, 본 발명의 화합물은 3개의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 본 발명의 화합물의 비대칭 탄소 원자에 대한 R 및 S 배열의 지정은 문헌 [Chan, Ingold and Prelong 1956, 12, 81]의 규칙에 따른 것이다.
모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
기로서 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다; 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸 등이 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
용어 C2-6 알케닐은 1개의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등을 의미한다.
용어 C3-7 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자가 있는 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등을 의미한다.
용어 C1-4 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시일 수 있다.
R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이 기는 포화된 것이거나 1개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 이는 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘 1-일기일 수 있다. 본 발명에 따라, R6가 5 또는 6-원 헤테로아릴기인 경우, 이는 푸라 닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐을 포함한다.
R5기는 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 3, 5 또는 6 위치에 있을 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112002010298804-pct00006
R이 할로겐을 나타내는 경우, 이는 적합하게는 염소, 더욱 바람직하게는 불소이고, 또는 R이 C1-4 알킬인 경우, 이는 적합하게는 m이 0 또는 1 내지 2의 정수인 메틸 또는 에틸이다.
R1에 적합한 것으로는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필기 등이 있다.
R2에 적합한 것으로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-프로페닐 또는 시클로프로필기 등이 있다.
R3에 적합한 것으로는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸기 등이 있다.
R4가 (CH2)qR7 또는 (CH2)rCO(CH2 )pR7인 경우, R7은 적합하게는 수소, 히드록시, NR8R9 (q는 1 또는 2이고, p와 r은 둘다 독립적으로 0 또는 1 내지 2의 정수임), 예 를 들면, NH2, NH(C1-4 알킬), 예를 들면, NH 메틸 또는 N(C1-4 알킬)2 , 예를 들면, N(메틸)2, NH(C1-4 알킬)NH2, 예를 들면, NH(에틸)NH2, NH(C 1-4 알킬)이다.
R5에 적합한 것으로는 수소 또는 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)기 등이 있다.
R은 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고(거나) C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)기이고, m은 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.
R10에 적합한 것으로는 수소, C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)기 또는 R2와 함께 C3-7 시클로알킬 (즉, 시클로프로필)기를 나타내는 것 등이 있다.
R1은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 2-프로페닐, 또는 시클로프로필기이거나, R1과 함께 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘 1-일기이다.
R3는 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
R4는 바람직하게는 수소 원자, 아미노 C1-4 알킬 (예를 들면, 아미노에틸), 아미노아세틸 또는 아미노 (C1-4 알킬아미노카르보닐)기이다.
R5는 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸기이다.
R10은 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 R2와 함께 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 기는 * 로 나타낸 탄소 원자가 β 배열에 있는 기이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 클래스는 R이 할로겐 또는 메틸기로부터 독립적으로 선택되고, m이 1 또는 2인 화합물이다. 더욱 바람직하게는 m은 2이다. 이 클래스 중에서, R이 2 및 4 위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
R3이 트리플루오로메틸기이고 n이 2인 화학식 I의 화합물은 바람직한 클래스의 화합물을 나타내고, 이 클래스 중에서, R3이 3 및 5 위치에 있는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 클래스는 R4가 수소, (CH2)rCO(CH 2)pR7 또는 (CH2)qR7기이고, R7이 아민을 나타내는 것인 화합물이다. 이 클래스 중에서, p와 r이 둘다 독립적으로 0 또는 1이거나, q가 1 또는 2인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 군은 R이 할로겐 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 3 및 5 위치 둘다에서 트리플루오로메틸이며, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, 메틸, 2-프로페닐, 또는 시클로프로필기이거나, R2가 R1 과 함께 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘 1-일기이고, R10이 수소, 메틸을 나타내거나, R10이 R2와 함께 시클로프로필기이고, R4 가 수소, 아미노아세틸 또는 아미노 에틸기이며, R5가 수소 또는 메틸기인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 군은 R이 할로겐 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 3 및 5 위치 둘다에서 트리플루오로메틸이며, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, 메틸, 2-프로페닐, 또는 시클로프로필기이거나, R2가 R1 과 함께 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘 1-일기이고, R10이 수소, 메틸을 나타내거나, R10이 R2와 함께 시클로프로필기이고, R4 가 수소이며, R5가 수소인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특히 바람직한 군은 R이 할로겐 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, m이 2이며, R3이 3 및 5 위치 둘다에서 트리플루오로메틸이며, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R4는 수소이며, R5 는 수소인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메 틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-페닐-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드;
4-(2-아미노-아세틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
삭제
4-(2-아미노-에틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드;
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필]-메틸-아미드;
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-아미드;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필-메틸]-메틸-아미드; 및
그의 거울상이성질체, 제약상 허용가능한 염 (예를 들면, 염산염, 메탄술폰산염, 아세트산염) 및 용매화물.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
삭제
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 염산염 (거울상이성질체 A);
4-(2-아미노-아세틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염;
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술폰산염;
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-l-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 아세트산염;
및 그의 용매화물;
본 발명의 화합물은 물질 P 및 다른 뉴로키닌 등을 비롯한 타키키닌의 시험관내 및 생체내 모두의 길항제이므로, 물질 P 및 다른 뉴로키닌 등을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용된다.
NK1-수용체 결합 친화성은 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포 막에서 발현된 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P (SP)를 대체할 수 있는 화합물의 능력에 의해 시험관내 측정되어 왔다. CHO 세포 막은 문헌 [Dam T and Quirion R, Peptides, 7: 855-864, 1986]에 기재된 방법을 변형시켜 제조되었다. 이에 따라, 리간드 결합은 3 mM MnCl2, 0.02％ BSA, 0.5 nM [3H] 물질 P (30 내지 56 Ci/mmol, 아머샴 (Amersham) 제품) (최종 막 농도: 25 ㎍ 단백질/㎖) 및 시험 화합물을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.4) 0.4 ㎖ 중에서 수행되었다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션시켰다. 잉여 물질 P (1 μM)를 이용하여 비-특이적 결합을 측정하였고, 총 결합량의 약 6％로 나타났다. 본 발명의 화합물을 기능적 분석법을 통해 더욱 특성화하여 이들의 억제 효과를 측정하였다. 물질 P를 사용하여 인간-NK1-CHO 세포를 자극시키고, 포스파티딜이노시톨 디포스페이트의 리포뉴클레오티드 전구체인 시티딘디포스포디아실글리세롤 (CDP-DAG)의 축적량을 측정하여 수용체 활성화를 평가했다. CDP-DAG는 Li+의 존재하에 포스포리파제 C (PLC)의 수용체 매개 활성화의 결과로 축적된다 [Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989]. 상기 방법은 문헌 [Ferraguti et al., Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994]에 상세히 기재되어 있다.
NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 작용은 통상적인 시험법을 통해 결정될 수 있다. 이에 따라, 문헌 [Rupniak & Williams, Eur.J. of Pharmacol., 1994]에 기재된 바와 같이, 게르빌 발 고정 모델 (gerbil foot tapping model)을 사용하여 NK1 수용체에 대한 결합력을 측정하였다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적인 시험에서 불안완화 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (예를 들면, 명주원숭이 (marmoset)에서의 인간 협박 (threat) 시험 [Costall et al., 1988]).
본 발명의 화합물은 CNS 장애의 치료, 특히 정신병적 특징, 긴장형 (catatonic) 특징, 우울성 특징, 비정형 (atypical) 특징이 있거나 없는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일 또는 재발성 주요 우울성 에피소드 또는 산후 우울증 등을 포함하는 주요 우울 장애의 치료 또는 예방, 불안증의 치료, 및 공황 장애의 치료에 유용할 수 있다. 주요 우울 장애라는 용어에 포함되는 다른 기분 장애로는 초기 또는 후기에 개시되고 비정형 특징, 신경증적 우울, 외상후 스트레스성 장애 및 대인 공포증이 있거나 없는 기분저하 장애; 초기 또는 후기에 개시되고 기분이 우울한 알쯔하이머형 치매; 기분이 우울한 혈관성 (vascular) 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편양제제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제 및 다른 물질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울형 분열정동 장애; 및 기분이 우울한 적응 장애 등이 있다. 또한, 주요 우울 장애는 심근 경색, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 일반적인 의학적 상태에 기인한 것일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 이들은 다음의 치료에 유용하다: 수술 후의 동통 등과 같은 외상성 동통; 상완신경총 등의 외상성 적출 동통; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선 관절염 등에서 발생하는 관절성 동통 등과 같은 만성 동통; 포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통, 근섬유통 (fibromyalgia), 작열통, 말초 신경병증, 당뇨성 신경병증, 화학요법으로 유도된 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경 통, 반사성 교감신경 영양장애, 환지통(幻肢痛)과 같은 신경병증 동통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 측두하악골 동통, 상악동 동통, 군집 두통 등의 여러 형태의 두통; 치통; 암성 동통; 내장 기관의 동통; 위장 동통; 신경 포착성 동통; 운동 상해 동통; 월경 불순; 생리통; 뇌막염; 지주막염; 근골격통; 등 아래쪽의 동통, 예를 들면, 척수 협착증; 탈디스크; 좌골신경통; 협심증(狹心症); 경직성 척추염; 통풍; 화상; 반흔 동통; 가려움증; 및 졸중 후 시상 동통 등의 시상 동통.
또한, 본 발명의 화합물은 수면이상, 불면증, 수면 무호흡, 수면 발작, 및 약 1일 리듬 장애 등을 포함하는 수면 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지 장애는 치매, 건망성 장애 및 달리 구체화되지 않는 인지 장애 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 인지력 및(또는) 기억력 결핍이 없는 건강한 인간에서의 기억 및(또는) 인지력 향상제로 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 수많은 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에 유용하다. 예를 들면, 이들은 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성의 치료, 또는 아편제 (예를 들어, 대마초, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 진정 효과제 (sedative ipnotic), 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예를 들어, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독의 치료 또는 이들의 조합에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 항-염증제로서 유용하다. 특히, 이들은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증 치료; 위장관의 염증성 질환, 예를 들면, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 비-스테로이드계 항-염증성 약물로 유도된 손상의 치료; 피부의 염증성 질환, 예를 들면, 포진 및 습진의 치료; 방광의 염증성 질환, 예를 들면, 방광염 및 요실금의 치료; 및 눈 및 치아 염증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 알레르기성 장애, 특히, 두드러기 등과 같은 피부의 알레르기성 장애, 및 비염(鼻炎) 등과 같은 기도의 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 구토, 즉, 구역, 욕지기 및 보미팅 (vomitting)의 치료에 유용하다. 구토는 급성 구토, 지속성 구토 및 예견성 (anticipatory) 구토를 포함한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 유도된 구토의 치료에 유용하다. 예를 들면, 구토는 암 화학요법제, 예를 들면, 시클로포스프아미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실 등의 알킬화제; 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신 등의 세포독성 항생제; 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 등의 항-대사물질; 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아 등의 기타 작용제; 및 이들의 조합; 방사선 병; 암 치료시 흉부 또는 복부의 조사(照射) 등을 비롯한 방사선 요법; 독물; 독소, 예를 들면, 위염 등과 같은 대사 장애 또는 감염에 의해 유발된 독소 또는 박테리아성 또는 바이러스성 위장 감염 동안 방출된 독소; 임신; 운동 병, 어지럼증, 현기증 및 메니에르병 등의 전정(前庭) 장애; 수술 후의 병; 위장 폐색; 위장 운동성 감소; 심근 경색 또는 복막염 등의 내장 동통; 편두통; 두 개내 압력 증가; 두개내 압력 감소 (예를 들면, 고산병); 모르핀 등의 아편양제제 진통제; 및 위식도의 역류 질환, 위산과다, 음식 또는 음료의 탐식, 산성 위, 신 (sour) 위, 속쓰림/역류, 흉통, 예를 들면, 에피소드성 (episodic) 흉통, 야간성 흉통, 및 음식으로 유도된 흉통 및 소화불량에 의해 유도될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 과민성 대장 증후군 등의 위장 장애; 건선, 소양증 및 일광화상(日光火傷) 등의 피부 장애; 협심증, 혈관성 두통 및 레이나우드 (Reynaud)병 등의 혈관수축 질환; 대뇌 혈관경련 후의 거미막하 출혈 등의 대뇌 허혈; 경피증 및 호산성 간질증 등의 섬유증 및 콜라겐 질환; 장애와 관련된 면역 강화 또는 억제, 예를 들면, 전신홍반성루푸스 및 류마티스성 질환, 예를 들면, 섬유조직염; 및 기침의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히, 우울 상태의 치료, 불안증 및 공황 장애의 치료에 사용된다. 우울 상태는 정신병적 특징, 긴장형 특징, 우울성 특징, 비정형 특징이 있거나 없는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일 또는 재발성 주요 우울성 에피소드 또는 산후 우울증, 초기 또는 후기에 개시되고 비정형 특징, 신경증적 우울, 및 대인 공포증이 있거나 없는 기분저하 장애; 초기 또는 후기에 개시되고 기분이 우울한 알쯔하이머형 치매; 기분이 우울한 혈관성 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편양제제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제 및 다른 물질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울형 분열정동 장애 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 5HT3 길항제, 세로토닌 아고니스트, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 트리시클릭 항우울제 또는 도파민성 항우울제 등의 다른 활성 물질과 조합하여 투여될 수 있다,
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 5HT3 길항제의 예로는 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프르아미드 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 아고니스트로는 수마트리프탄, 라우월신, 요힘빈, 메토클로프르아미드 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 SSRI로는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복스아민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 SNRI로는 벤라팍신 및 레복세틴 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 트리시클릭 항우울제로는 이미프르아민, 아미트리프틸린, 클로미프르아민 및 노르트리프틸린 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 도파민성 항우울제로는 부프로피온 및 아미네프틴 등이 있다.
상기 조합물 또는 조성물의 화합물들을 동시에 (동일 또는 상이한 제약 제제 중) 투여하거나 또는 순차적으로 투여할 수 있음을 알 것이다.
그러므로, 본 발명은 치료법, 특히 인간용 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 물질 P 및 다른 뉴로키닌 등을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
별법의 측면, 또는 추가의 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법, 특히, 물질 P 및 다른 뉴로키닌 등을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 상태의 치료 방법을 제공한다.
치료에 대한 지칭은 예방 및 수립된 징후의 경감을 포함하려는 의도임을 알 것이다. 화학식 I의 화합물은 초기 화학물질로 투여될 수 있으나, 활성 성분은 제약 제제로 제공되는 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상 포함하고, 임의의 편리한 경로로 투여하기 위해 제형화된 제약 조성물 역시 제공한다. 상기 조성물은 의약, 특히 인간용 의약에 사용하기 위해 채택된 형태인 것이 바람직하고, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하는 통상적인 방식으로 편리하게 제형화될 수 있다.
그러므로, 화학식 I의 화합물은 경구, 협측(頰側), 비경구, 국소 (안(眼) 및 비측(鼻側) 포함), 저류물 (貯留物) 또는 직장 투여용으로 제형화되거나, 흡입 또는 취입 (구강 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 결합제 (예를 들면, 미리 겔라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예를 들면, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글 리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 황산염) 등의 제약상 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐제 등의 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액제, 시럽제 또는 현탁액제 등의 형태이거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 구성하기 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들면, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화된 식물성유); 및 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등의 제약상 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 제제는 적절하다면 완충성 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다. .
경구 투여용 제제는 활성 화합물을 조절 방출 (controlled release)하도록 적절히 제형화할 수 있다.
협측 투여용 조성물은 정제 형태이거나, 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 농축괴 주사 또는 연속 주입을 통한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여량 형태, 예를 들면, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제, 또는 에멀젼제 등의 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제 등의 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 상기 활성 성 분은 사용 전에 발열원 제거 멸균수 등의 적합한 비히클을 사용하여 구성하기 위한 산제 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 질좌제, 에어로졸제 또는 적제(滴劑) (예를 들면, 점안제, 점이제 또는 점비제)의 형태로 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고제 및 크림제는 예를 들어 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하고 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 눈 투여용 연고제는 멸균된 성분을 사용하는 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
로션제는 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화할 수 있고, 통상적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 수 있다. 적제는 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비수성 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 또한, 이들은 방부제를 함유할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 직장 조성물, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드 등의 통상적인 좌제용 기재 등을 함유하는 좌제 또는 정체(停滯) 관장제 등으로 제형화 될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 저류물 제제로 제형화될 수도 있다. 이러한 장기간 작용형 제제는 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용가능한 오일 중의 에멀젼제로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제형화하거나, 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화 할 수 있다.
비내 투여를 위한 본 발명의 화합물은 적합하게 계측되거나 단일 투여 디바이스를 통한 투여용 용액제로 제형화하거나, 별법으로, 적합한 전달 디바이스를 사용하여 투여하기 위한 적합한 담체화의 산제 혼합물로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 1일 투여량은 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 일상적인 변형을 가할 필요가 있을 수 있음을 알 것이고, 정확한 투여량은 최종적으로 담당 의사 또는 담당 수의사의 재량에 따를 것임을 알 것이다. 또한, 투여량은 투여 경로 및 선택된 특정 화합물에 따라 달라질 것이다. 그러므로, 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 전형적으로 1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1 내지 80 mg의 범위일 것이다. 경구 투여를 위한 1일 투여량은 전형적으로 1 내지 300 mg, 예를 들어, 1 내지 100 mg의 범위일 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 그의 용매화물은 하기에 약술한 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 하기 기재에서, R기, R1기, R2기, R4기, R5 기, R6기, R7기, R8기, R9기, R10기, m, n, p, q 및 r은 별도의 언급이 없는 경우 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 의미와 같다.
일반적 방법 (A)에 따라, 화학식 I에서 정의한 바와 같이 R4가 수소 또는 (CH2)qR7기인 화학식 I의 화합물 (단, R5는 C1-4 알킬 또는 COR6기이고, R5는 피페라진 고리의 3 위치에 있지 않음)은 R4a가 수소 또는 적합한 질소 보호기이거나 R4a가 (CH2)qR7기 또는 그의 보호 유도체인 화학식 (II)의 케토피페라진을 환원시킨 다음, 필요하거나 원하는 경우, 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00007
상기 반응은 금속 수소화물, 예를 들면, 보란 수소화물, 또는 금속 수소화물 착화합물 유사 수소화 리튬 알루미늄, 수소화붕소, 또는 유기-금속 착화합물, 예를 들면, 보란-메틸 술피드, 9-보라비시클로노난 (9-BBN), 트리에틸실란, 수소화트리아세톡시붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨 등의 적합한 금속 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 별법으로, 요오드의 존재하에 수소화붕소 나트륨을 무기산 (예를 들면, 황산 (sulphoric acid) 또는 유기산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 또는 메탄술폰산과 계내 반응시켜 보란을 생성할 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위 내의 온도의 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란), 또는 할로탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄) 또는 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)이다.
화학식 (II)의 화합물은 R4a 및 R5가 화학식 (II)에서 정의된 의미인 화학식 (III)의 화합물을 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민 등의 유 기 염기의 존재하에 트리포스겐으로 처리하여 중간체인 염화 카르보닐 화합물 (IV) (필요하다면, 이를 단리할 수 있음)을 형성한 후, 화합물 (IV)을 아민 화합물 (V)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00008
Figure 112002010298804-pct00009
Figure 112002010298804-pct00010
상기 반응은 탄화수소, 디클로로메탄 등의 할로탄화수소, 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르 등의 비양자성 용매 중에서 경우에 따라 3급 아민, 예를 들면, 디이소프로필 에틸 아민 등의 염기의 존재하에 편리하게 수행된다.
화학식 (III)의 화합물은 수소화붕소 나트륨 등의 적합한 금속 환원제를 사용하여 디히드로피라진-2-온 (VI)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 메탄올 등의 적합한 용매 중 탄소상 팔라듐 촉매를 이용한 촉매적 수소첨가 등을 이용할 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00011
별법으로, R5가 수소인 화학식 (III)의 화합물은 R11이 C1-4 알킬기이고 X가 할로겐, 즉, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 OSO2CF3 등의 적합한 이탈기인 화학식 (VII)의 화합물을 에틸렌디아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 승온에서 알콜 (즉, 에탄올) 등의 적합한 용매 중에서 편리하게 수행된다.
Figure 112002010298804-pct00012
추가의 일반적 방법 (B)에 따라, 상기에서 정의한 바와 같이 R4가 수소 또는 (CH2)rCO(CH2)pR7인 화학식 I의 화합물은 R4b 가 질소 보호기이거나 R4b가 (CH2)rCO(CH2)pR7 또는 그의 보호기인 화학식 (VIII)의 화합물을 디클로로메탄 또는 알킬 에스테르 (예를 들면, 에틸아세트산염) 등의 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민 등의 유기 염기의 존재하에 트리포스겐과 반응시켜 중간체인 염화 카르보닐 화합물 (IVa) (필요하다면, 이를 단리할 수 있음)을 형성한 후, 화합물 (IV)을 아민 화합물 (V)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00013
Figure 112002010298804-pct00014
<화학식 V>
Figure 112002010298804-pct00015
상기 반응은 탄화수소, 디클로로메탄 등의 할로탄화수소, 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르 또는 알킬 에스테르 (즉, 에틸아세트산염) 등의 비양자성 용매 중에서 경우에 따라 3급 아민, 예를 들면, 디이소프로필 에틸 아민 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 수행된 후, 필요한 경우 탈보호시켜 편리하게 수행된다.
R4a 또는 R4b가 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예로는 알콕시카르보닐, 예를 들면, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들면, 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸 등이 있다.
보호 및 탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.", T.W.Greene and P.G.M.Wuts (John Wiley and Sons, 1991)] 및 하기 실시예에 기재한 것과 같은 통상적인 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, R4가 CO(CH2)pR7기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호 유도체는 R4가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물을 산 R7(CH2)pC02H (IX)의 활성화 유도체와 반응시켜 제조할 수도 있다.
<화학식 I>
Figure 112002010298804-pct00016
카르복실산 (IX)의 활성화 유도체는 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 상기 카르복실기의 적합한 활성화 유도체로는 상응하는 아실 할라이드, 혼합 무수물, 티오에스테르 등의 활성화 에스테르, 또는 펩티드 화학에 사용된 것과 같은 커플링제와 카르복실산 기 사이에 형성된 유도체, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸 또는 디이미드, 예를 들면, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등이 있다. 상기 반응은 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
R4가 CONR9R8 (이때, R9 또는 R8은 화학식 I에서 정의된 의미를 가짐)인 화학식 I의 화합물은 R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민 등의 유기 염기의 존재하에 트리포스겐과 반응시킨 후, 아민 화합물 NR9R8 (X)과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R4가 CONHR9기 (이때, R9는 C1-4 알킬임)인 화학식 I의 화합물은 화학식 R9NC=O (XI)의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수도 있다. 화합물 (XI)와 의 반응은 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 수용액, 할로탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄) 또는 아세토니트릴 등의 용매 중에서, 경우에 따라 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 0 내지 80℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
추가의 실시양태에서, R4가 (CH2)qR7 또는 R4가 (CH2)rCO(CH2)pR7 (이때, q, r 및 R7은 화학식 I에서 정의된 의미이거나 그의 보호 유도체이나, 단, R은 0이 아님)인 화학식 I의 화합물은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물인 R7(CH2)qX 또는 X(CH2)rCO(CH2)p R7 (XIII) (이때, X는 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 원자, 메실 또는 토실기 등의 이탈기임)과 반응시켜 제조할 수도 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R4가 (CH2)qR7 (이때, q 및 R7은 화학식 I에서 정의한 의미이거나 그의 보호 유도체임)인 화학식 I의 화합물은 NaCNBH3 등의 적합한 금속 환원제의 존재하에 반응 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물인 R7(CH2)qCHO (XIV) (이때, q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R 7은 화학식 I에서 정의한 의미임) 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜 제조할 수도 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 불포화 헤테로시클릭기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 루테늄 알킬리덴 착화합물 (즉, 벤질리덴 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄) 등의 전이 금속 착화합물이 촉매하는 화학식 (XV)의 화합물의 고리 밀폐 상호 교환 (ring closing metathesis) 반응 (RCM)을 통해 제조할 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 중에서 편리하게 수행된다.
Figure 112002010298804-pct00017
화학식 (XV)의 화합물은 화학식 I의 화합물 제조를 위해 본원에 기재한 임의의 방법을 사용하여 적당한 중간체로부터 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 5 내지 6-원 불포화 헤테로시클릭기를 실온에서 메탄올 등의 적합한 용매 중에서 적합한 환원제로 촉매적 수소첨가 등을 통해 환원시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 염, 예를 들면, 제약상 허용가능한 염으로 단리하고자 하는 경우, 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 알콜 (예를 들면, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세트산염) 또는 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르 tert-부틸메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 등의 적합한 용매 중에서 적당한 양의 적합한 산과 반응시켜 단리할 수 있다.
화학식 (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) 또는 (XIV)의 화합물들은 공지된 화합물에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
그러므로, 예를 들면, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 수득할 수 있다. 상기 반응은 금속 수소화물, 예를 들면, 보란 수소화물, 또는 금속 수소화물 착화합물 유사 수소화 리튬 알루미늄, 수소화붕소, 또는 유기-금속 착화합물, 예를 들면, 보란-메틸 술피드, 9-보라비시클로노난 (9-BBN), 트리에틸실란, 수소화트리아세톡시붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨 등의 적합한 금속 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
별법으로, 요오드의 존재하에 수소화붕소 나트륨을 무기산 (예를 들면, 황산) 또는 유기산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 또는 메탄술폰산과 계내 반응시켜 보란을 생성할 수 있다.
또한, 제약상 허용가능한 염도 통상적인 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 다른 제약상 허용가능한 염 등의 다른 염으로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 결정화를 통해 또는 적당한 용매를 증발시켜 상응하는 용매화물을 생성함으로써 회합된 용매 분자로부터 쉽게 단리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체가 필요한 경우, 이는 화학식 I의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 혼합물을 통상적인 방법으로 분리하여 수득할 수 있다. 그러므로, R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체는 적합한 키랄 알콜을 카르보닐기 (예를 들면, 트리포스겐 또는 카르보닐 디이미다졸)의 공급원의 존재하에 반응시켜 생성된 부분입체이성질체 카르바메이트를 통상 적인 수단, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정으로 분리하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 필요한 거울상이성질체는 카르바메이트를 제거하고, 필요한 유리 염기 또는 그의 염으로 전환시켜 단리할 수 있다. 상기 방법에 사용하기 적합한 키랄 알콜로는 (R)-sec-페닐에틸 알콜 등이 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체는 본원에 기재된 임의의 일반적 방법을 이용하여 적당한 광학 활성 중간체로부터 합성할 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 필요한 거울상이성질체는 아민 (III)으로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재한 임의의 방법을 이용하여 화학식 (III)의 상응하는 거울상이성질체 아민으로부터 제조할 수 있다. 아민 (III)의 거울상이성질체는 L(+)반델산 또는 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산 등의 적합한 광학 활성 산을 사용한 염 형성 등의 통상적인 방법을 이용하여 라세미 아민 (III)으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 아민 (IIIa)의 특정 거울상이성질체는 3,5-디클로로살리실알데히드, 살리실알데히드, 벤즈알데히드-p-니트로벤즈알데히드 등의 방향족 알데히드의 존재하에 L(+)반델산 또는 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산 등의 적합한 광학 활성 산을 사용하여 아민 (III)을 동력학적으로 분할하여 제조할 수 있다.
Figure 112002010298804-pct00018
이 반응에 사용하기에 특히 바람직한 알데히드는 3,5-디클로로살리실알데히드이다. 상기 반응은 20 내지 60℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 등의 비양자성 용매 중에 편리하게 수행된다.
본 발명은 하기의 중간체 및 실시예에 의해 추가로 설명되나, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
중간체 및 실시예에서, 별도의 언급이 없는 경우, 각각은 다음을 의미한다:
융점 (m.p.)은 갈렌캄프 (Gallenkamp) m.p. 장치 상에서 측정되었고, 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)를 지칭한다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기구 상에서 측정되었다. 양성자 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 기록했고, 화학적 변위 (chemical shift)는 내부 기준으로 사용된 Me4Si로부터의 하류영역 (d) ppm으로 보고하였으며, 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 지정했다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (독일 다름스타트 소재의 머크 아게 (Merck AG) 제품) 상에서 수행했다. 하기의 약자가 본원에 사용되었다: AcOEt = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 디클로로메탄, Et20 = 디에틸 에테르, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, MeOH = 메탄올, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란. Tlc란 실리카 플레이트 상에서의 박층 크로마토그래피를 지칭하며, 건조란 말은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 용액을 지칭한다; r.t. (RT)란 실온을 지칭한다.
거울상이성질체 A 또는 거울상이성질체 B란 그의 절대 입체화학이 특징화되지 않은 단일 거울상이성질체를 지칭한다.
부분입체이성질체 A란 상기 정의된 바와 같은 anti-배열을 갖는 화합물들의 혼합물을 지칭한다.
부분입체이성질체 B란 상기 정의된 바와 같은 syn-배열을 갖는 화합물들의 혼합물을 지칭한다.
중간체 1
2-메틸-4-플루오로보론산
90℃로 가열된 마그네슘 터닝 (0.5 g)에 THF (3 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (2 ㎖)의 시판 용액을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 90 내지 95℃로 1.5시간 동안 가열한 다음, 이 혼합물을 추가의 THF (10 ㎖)로 희석하고, 적하 깔때기로 옮겼다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 이 용액 및 트리메틸보레이트 (2.1 ㎖)를 교반된 Et20 (15 ㎖)에 동시에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으 로 가온시킨 다음, 1.5시간 동안 계속 교반했다. 물 (6 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. AcOEt를 첨가하고, 이 용액을 1 N HCl 및 염수로 세척했다. 그 다음, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 생성하였으며, 이를 Et20/석유 (25 ㎖/75 ㎖) 중에서 처리하여 표제 화합물을 삼량체 (1.44 g, 백색 분말)로 수득했다. .
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.87 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 6H), 2.6 (s, 9H)
중간체 2
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피라진
톨루엔/1 M Na2C03 용액/EtOH 95％ (20 ㎖/20 ㎖/10 ㎖) 중 중간체 1 (1.34 g), 2-클로로피라진 (1 ㎖) 및 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]-팔라듐(0) (0.21 g)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 상기 용액을 AcOEt에 붓고, 염수로 세척했다. 그 다음, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 생성하였으며, 이를 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 85:15)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 백색 분말로 수득했다. .
m.p. = 66 내지 68℃
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
중간체 3
2-(3-이소프로필-페닐)-피라진
실온에서, 톨루엔/1 M Na2C03/EtOH의 2:2:1 혼합물 (122 ㎖) 중 3-이소프로필-벤젠 보론산 (1.0 g)의 시판 용액에 2-클로로피라진 (599 ㎕) 및 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) 촉매 (110 mg)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 냉각하고, AcOEt와 NaCl 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기층을 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (468 mg)로 수득했다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.02 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.31 (d, 1H)
중간체 4
2-(2-이소프로필-페닐)-피라진
1) 실온에서 N2하에 무수 THF (2.5 ㎖)중의 마그네슘 터닝 (134 mg)의 현탁액에 I2의 작은 결정을 첨가한 다음, 무수 THF (2.6 ㎖)중 1-브로모-2-이소프로필-벤젠 (1.0 g)의 시판 용액을 10％가 되도록 첨가했다. 갈색 색상이 사라질 때까지 상기 현탁액을 완만하게 가열 (히트 건 (heat gun))했다. 오일 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 따뜻하게 (50 내지 60℃) 유지시키면서, 남아있는 브롬을 적가했다. 첨가가 완료 (15분)된 후, 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응될 때 (2시간)까지 상기 현탁액을 60℃에서 교반했다. 새로운 갈색 용액을 다음 단계에 사용했다.
2) 0℃에서 N2하에 무수 THF (5.1 ㎖) 중 2-클로로피라진 (448 ㎕) 용액에 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈 (II) (100 mg) 및 그리그나르드 (Grignard) 용액을 연속적으로 적가했다. 상기 갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 NaCl 포화 수용액/DCM에 붓고, 상들을 분리했다. DCM (2 ×)을 사용하여 수성 층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득된 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (676 mg)로 수득했다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.67 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
중간체 5
2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피라진
1) 실온에서 N2하에 무수 THF (2.6 ㎖) 중 마그네슘 터닝 (167 mg)의 현탁액에 I2의 작은 결정을 첨가한 후, 무수 THF (2.7 ㎖) 중 4-브로모-1-플루오로-2-메틸-벤젠 (1.0 g)의 시판 용액을 10％가 되도록 첨가했다. 갈색 색상이 사라질 때까지 상기 현탁액을 완만하게 가열 (히트 건)했다. 오일 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 따뜻하게 (50 내지 60℃) 유지시키면서, 남아있는 브롬을 적가했다. 첨가가 완료 (15분)된 후, 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응될 때 (2시간)까지 상기 현탁액을 60℃에서 교반했다. 새로운 갈색 용액을 다음 단계 에 사용했다.
2) 0℃에서 N2하에 무수 THF (5.3 ㎖) 중 2-클로로피라진 (472 ㎕)의 용액에 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈 (II) (100 mg) 및 그리그나르드 용액을 연속적으로 적가했다. 상기 갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 NaCl 포화 수용액/DCM 중에 붓고, 상들을 분리시켰다. DCM (2 ×)을 사용하여 수성 층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (571 mg)로 수득했다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.98 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.37 (s, 3H).
중간체 6
2-(2,4-디플루오로-페닐)-피라진
1) 실온에서 N2하에 무수 THF (2.6 ㎖) 중 마그네슘 터닝 (139 mg)의 현탁액에 I2의 작은 결정을 첨가한 후, 무수 THF (2.6 ㎖) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-벤젠 (1.0 g)의 시판 용액을 10％가 되도록 첨가했다. 갈색 색상이 사라질 때까지 상기 현탁액을 완만하게 가열 (히트 건)했다. 오일 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 따뜻하게 (50 내지 60℃) 유지시키면서, 남아있는 브롬을 적가했다. 첨가가 완료 (15분)된 후, 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응될 때 (2시간)까지 상기 현탁액을 60℃에서 교반했다. 새로운 갈색 용액을 다음 단계에 사용했다.
2) 0℃에서 N2하에 무수 THF (5.2 ㎖) 중 2-클로로피라진 (463 ㎕)의 용액에 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈 (II) (50 mg) 및 그리그나르드 용액을 연속적으로 적가했다. 상기 갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 NaCl 포화 수용액/DCM 중에 붓고, 상들을 분리시켰다. DCM (2 ×)을 사용하여 수성 층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (175 mg)로 수득했다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.01 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.29 (td, 1H).
중간체 7
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진 염산염
물 콘덴서 및 적하 깔때기를 장착한 2-구 둥근 바닥 플라스크를 N2로 세정했다. 상기 플라스크에 Mg 터닝 (1.45 g)을 도입하고, 무수 THF (5 ㎖) 중에 현탁했다. I2의 작은 결정을 첨가하여 Mg를 활성화시켰다. 상기 적하 깔때기에 무수 THF (30 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (10 g)의 시판 용액을 채웠다. 브롬 용액을 Mg 터닝에 적가하고 상기 용액을 대략 70℃로 가온했다. Mg 터닝이 완전히 소진될 때까지 상기 용액을 70℃로 유지시켰다. 동시에, 2-클로로피라진 (4.75 ㎖)을 무수 THF (30 ㎖) 중에 용해하고, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈 (II) (510 mg)을 첨가했다. 0℃에서 N2하에 이 현탁액에 그리그나르드 용액을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. THF를 증발시키고, 잔류물을 NaCl 포화 수용액에 붓고, DCM (3 ×)를 사용하여 수성 상을 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고, 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt (85:15))로 정제한 다음, 플로리실 (Florisil) (용출액; DCM)의 작은 컬럼을 통해 니켈 잔류물 (6.0 g)을 제거했다: 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피라진 (6.0 g)을 옅은 황색 고체로 수득했다. EtOH 95％ (20 ㎖) 및 37％ HCl (0.2 ㎖) 중에 용해시킨 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피라진 (0.3 g)을 촉매로서 20％ Pd(OH)2/C (30 mg)의 존재하에 5 atm에서 4시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 MeOH/AcOEt (5 ㎖/15 ㎖) 중에 처리하여 표제 화합물 (0.08 g)을 백색 분말로 수득했다.
m.p. > 220℃.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.72 (넓음, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.57-3.2 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
중간체 8
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서, DCM (15 ㎖) 중 TEA (0.5 ㎖) 및 중간체 7 (0.25 g)의 용액에 DCM (10 ㎖) 중 벤질클로로포르메이트 (0.15 ㎖) 용액을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 염수로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 농 축하여 조 생성물을 생성했으며, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (CH/AcOEt 25:75)로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g)을 무색 오일로 수득했다.
NMR (CDCl3, 40℃) δ(ppm) 7.52 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.3-2.7 (m, 4H), 2.33, (bs, 3H).
중간체 9
3-(3-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
실온에서 N2하에 무수 EtOH (47 ㎖) 중의 중간체 3 (428 ㎎)의 용액에 진한 HCl (492 ㎕) 및 Pd(OH)2/C 20％ (86 mg, 20 중량％)을 첨가하였다. 실온에서 H2 7 atm하에 흑색 현탁액을 파르 (PARR) 장치에 넣고 18시간 동안 수소첨가했다. 이어서, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고, 셀라이트 케이크를 MeOH로 세정하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 0℃에서 N2하에 회색 고체 2-(3-이소프로필-페닐)-피페라진 염산염 (654 ㎎)을 무수 DCM (24 ㎖)에 용해시킨 다음, TEA (1.32 ㎖) 및 벤질클로로포르메이트 (404 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 DCM/NaCl 포화 수용액/K2CO3 포화 수용액에 붓고 상들을 분리하였다. 수성층을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (192 ㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.34-7.12 (m, 8H), 5.08 (m, 2H), 3.89 (bd, 1H), 3.85 (bm, 1H), 3.55 (bd, 1H), 3.0-2.65 (bm, 6H), 1.17 (d, 6H).
중간체 10
3-(2-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
실온에서 N2하에 무수 EtOH (40 ㎖) 중의 중간체 4 (315 ㎎)의 용액에 진한 HCl (529 ㎕) 및 Pd(OH)2/C 20％ (63 mg, 20 중량％)을 첨가하였다. 실온에서 H2 7 atm하에 흑색 현탁액을 파르 (PARR) 장치에 넣고 18시간 동안 수소첨가했다. 이어서, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고, 셀라이트 케이크를 MeOH로 세정하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 0℃에서 N2하에 회색 고체 2-(2-이소프로필-페닐)-피페라진 염산염 (411 ㎎)을 무수 DCM (16 ㎖)에 용해시킨 다음, TEA (886 ㎕) 및 벤질클로로포르메이트 (272 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 DCM/NaCl 포화 수용액/K2CO3 포화 수용액에 붓고 상들을 분리하였다. 수성층을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (117 ㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.52 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 2H), 1.19 (d, 6H).
중간체 11
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
실온에서 N2하에 무수 EtOH (30 ㎖) 중의 중간체 5 (314 ㎎)의 용액에 진한 HCl (350 ㎕) 및 Pd(OH)2/C 20％ (30 mg, 10 중량％)을 첨가하였다. 실온에서 H2 7 atm하에 흑색 현탁액을 파르(PARR) 장치에 넣고 18시간 동안 수소첨가했다. 이어서, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고, 셀라이트 케이크를 MeOH로 세정하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 0℃에서 N2하에 회색 고체 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진 염산염 (411 ㎎)을 무수 DCM (15 ㎖)에 용해시킨 다음, TEA (858 ㎕) 및 벤질클로로포르메이트 (264 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM/NaCl 포화 수용액/K2CO3 포화 수용액에 붓고 상들을 분리하였다. 수성층을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (170 ㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.3-7.4 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
중간체 12
3-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
실온에서 N2하에 무수 EtOH (30 ㎖) 중의 중간체 6 (175 ㎎)의 용액에 진한 HCl (228 ㎕, 2.5 당량) 및 Pd(OH)2/C 20％ (20 mg, 10 중량％)을 첨가하였다. 실온에서 H2 7 atm하에 흑색 현탁액을 파르(PARR) 장치에 넣고 18시간 동안 수소첨가했다. 이어서, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고, 셀라이트 케이크를 MeOH로 세정하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 0℃에서 N2하에 녹색 고체 2-(2,4-디플루오로페닐)-피페라진 염산염 (247 ㎎)을 무수 DCM (9.1 ㎖)에 용해시킨 다음, TEA (508 ㎕) 및 벤질클로로포르메이트 (162 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM/NaCl 포화 수용액/K2CO3 포화 수용액에 붓고 상들을 분리하였다. 수성층을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (100 ㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.49 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 6.76-6.8 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.8-3.15 (m, 4H).
중간체 13
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
DCM (10 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.02 ㎖)의 용액을 0℃에서 DCM (10 ㎖) 중의 중간체 8 (0.05 g) 및 TEA (0.15 ㎖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, DIPEA (0.07 ㎖) 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸 -벤질)-메틸-아민 염산염 (53 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간 및 실온에서 밤새 교반한 다음, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (bs, 3H).
중간체 14
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(3-이소프로필-페닐)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DCM (7 ㎖) 중의 중간체 9 (192 ㎎)의 용액에 TEA (237 ㎕)을 첨가하였다. 이어서, 무수 DCM (4 ㎖) 중의 트리포스겐 (76 ㎎)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 용액에 DIPEA (198 ㎕) 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민 염산염 (200 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10％ 시트르산 (1 ×)으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 65:35)로 정제하여 진한 오일로서 표제 화합물 (353 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.91 (bs, 1H), 7.84 (bs 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (2d, 6H).
중간체 15
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(2-이소프로필페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DCM (3.9 ㎖) 중의 중간체 10 (46 ㎎)의 용액에 TEA (145 ㎕)을 첨가한 다음, 무수 DCM (3 ㎖) 중의 트리포스겐 (46 ㎎)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 용액에 DIPEA (121 ㎕) 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)메틸-아민 염산염 (122 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ 시트르산 (1 ×)으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물 (108 ㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.89 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.01 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.05 (bd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.52 (2d(AB), 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.53 (md, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (m, 3H).
중간체 16
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DCM (7 ㎖) 중의 중간체 11 (170 ㎎)의 용액에 TEA (217 ㎕)를 첨가하였다. 이어서, 무수 DCM (3 ㎖) 중의 트리포스겐 (69 ㎎)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 용액에 DIPEA (181 ㎕) 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)메틸-아민 염산염 (183 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ 시트르산 (1 ×)으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 65:35)로 정제하여 검상 고체로서 표제 화합물 (226 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.54 + 4.47 (AB, 2H), 3.82 (bm, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
중간체 17
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(2,4-디플루오로페닐)- 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DCM (3 ㎖) 중의 중간체 12 (95 ㎎)의 용액에 TEA (120 ㎕)를 첨가하였다. 이어서, 무수 DCM (3 ㎖) 중의 트리포스겐 (38 ㎎)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 용액에 DIPEA (100 ㎕, 2 당량) 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)메틸-아민 염산염 (101 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ 시트르산 (1 ×)으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물 (134 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.36-4.60 (dd + m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25-3.7 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
중간체 18
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-카르바모일)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
DCM (35 ㎖) 중의 중간체 8 (0.15 g) 및 TEA (0.32 ㎖)의 용액에 0℃에서 DCM (25 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.065 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 피리딘 (0.3 ㎖) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-1-메틸-아민 염산염 (53 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (0.086 g) 및 4-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.075 g)을 수득하였다.
표제 화합물: NMR (CDCl3) δ(ppm) .78-7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.5-4.15 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.91 (m, 1/2H), 3.61 (m, 1/2H), 3.44 (m, 1/2H), 2.4-2.2 (s+s, 3H).
중간체 19
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(S)페닐-에틸 에스테르
DCM (5 ㎖) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.162 g)의 용액에 (S)-sec-페네틸 알콜 (0.122 g)을 첨가하였다. 30분 후, 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 중간체 7 (0.180 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하여 조생성물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 포움(foam)으로서 표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) (0.180 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.87 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 3H), 3.00-2.55 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
중간체 20
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-카르바모일)-3-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(S)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 1) (20a)
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-카르바모일)-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(S)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 2) (20b)
DCM (5 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.075 g)의 용액을 0℃에서 DCM (5 ㎖) 중의 중간체 19 (0.180 g) 및 TEA (0.35 ㎖)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, DIPEA (0.3 ㎖) 및 (3,5-비스트리플루오로메틸벤질)메틸-아민 염산염 (0.209 g)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, DCM을 첨가하고, 유기 상을 1 N HCl (2 ×10 ㎖) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 조 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)에 의해 분리하여 백색 포움으로서 표제 화합물 20a (0.125 g) 및 표제 화합물 20b (0.135 g)을 수득하였다.
중간체 20a: NMR (DMSO) δ(ppm) 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.4-7.27 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 5,74 (q, 1H), 4.60-4.40 (dd, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).
중간체 20b: NMR (DMSO) δ(ppm) 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 4.60-4.41 (dd, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.83-3.00 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
중간체 21
[1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민
MeOH (10 ㎖) 중의 MeNH2의 2 M 용액에 시판 3,5-비스(트리플루오로메틸) 아세토페논 (2.1 g)을 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (0.512 g)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 H2O로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 증류로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.8 (m, 3H), 3.8 (q, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (d, 3H)
중간체 22
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (거울상이성질체 A, B의 혼합물) (22a)
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (거울상이성질체 C, D의 혼합물) (22b)
DCM (5 ㎖) 중의 4-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.075 g)의 용액에 DIPEA (0.12 ㎖) 및 중간체 21 (0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 아세토니트릴 (5 ㎖)을 첨가하고 수득한 용액을 70℃로 가열하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 잔류물을 AcOEt에 용해하였다. 유기 상을 1 N HCl 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 유기 상을 농축하여 부분입체이성질체 화합물의 조 혼합물을 수득하 고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)에 의해 분리하여 백색 포움으로서 표제 화합물 22a (0.05 g) 및 표제 화합물 22b (0.55 g)를 수득하였다.
중간체 22a: NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.44-3.10 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.49 (d, 3H).
중간체 22b: NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.44-3.06 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
중간체 23
(4-플루오로-2-메틸-페닐)옥소-아세트산 메틸 에스테르
1) 실온에서 N2하에 무수 THF (6 ㎖) 중의 마그네슘 터닝 (617 ㎎)의 현탁액에 I2의 작은 결정을 첨가하고, 이어서 무수 THF (15 ㎖) 중의 시판 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (4.0 g)의 10％ 용액을 첨가하였다. 현탁액을 갈색이 사라질 때까지 서서히 (히트 건) 가열하였다. 잔류 브로마이드 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 오일 중탕으로 따뜻하게 유지하였다 (50 내지 60℃). 첨가가 완료된 후 (15분), 현탁액을 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응할 때까지 (2시간) 70℃에서 교반하였다. 새로운 갈색 용액을 다음 단계에 사용하였다.
2) 무수 THF (50 ㎖) 중의 LiBr (4.41 g)의 용액을 무수 THF (50 ㎖) 중의 CuBr (3.64 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (현탁액 중의 백색 고체 소량을 갖는 암녹색 용액). 이어서 미리 제조한 그리냐르 용액을 적가하고 (얼음조를 사용하여 온도를 25℃ 미만으로 유지했음), 메틸 옥살릴 클로라이드 (1.95 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 AcOEt에 용해하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (2 ×)로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 오일을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물 (2.44 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.74 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
중간체 24
(4-플루오로페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르
미리 90℃로 가열하고 THF (1 ㎖)로 피복된 마그네슘 터닝 (0.066 g)에 요오드 결정, 이어서 THF (4 ㎖) 중의 시판 4-플루오로-브로모벤젠 (0.437 g)의 용액을 첨가하였다. 금속이 소모될 때까지 온도를 60℃로 유지하였다. 유기금속 유도체의 용액을 0℃에서 미리 제조한 THF (10 ㎖) 중의 CuBr (0.356 g) 및 LiBr (0.431 g)의 용액 상에 적가하였다.
첨가의 말기에 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.225 ㎖)을 주사기를 통해 첨가하 고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액에 붓고 Et20로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 고체로서 표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm): 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
중간체 25
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온
실온에서 N2하에 톨루엔 (40 ㎖) 중의 중간체 23 (2.01 g) 및 에틸렌디아민 (684 ㎕)의 용액에 무수 Na2SO4 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 DCM으로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.29 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
중간체 25a
3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온
25℃에서 질소 대기하에 메탄올 (2400 ㎖) 중의 중간체 25 (168 g)의 용액에 Pd/C 10％ (44 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 두고 25℃에서 약 16 시간 (더이상 수소가 소모되지 않고 반응이 TLC에 의해 완료될 때까지, EA/MeOH 9/1) 교반하였다. 촉매를 질소 대기 중에서 여과하고 용매를 낮은 용량 (360 ㎖)으로 제거한 다음, 메탄올 (2040 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (9600 ㎖)을 첨가하고, 실리카 패드(800 g)를 행하고, 용출된 용액을 농축하여 표제 화합물 (168 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 7.77 (bm, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.92 (td, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체 26
3-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온
중간체 24 (0.190 g)을 무수 톨루엔 (5 ㎖)에 불활성 대기하에 용해시키고; 에틸렌디아민 (0.072 ㎖), 이어서 Na2SO4 (0.2 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과 제거하고, 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (백색 고체로서 0.155 g)을 수득하였다.
m.p. 118-120℃
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), (bs, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.54 (m, 2H).
중간체 27
브로모-(2,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
DCM (50 ㎖) 중의 시판 2,4-디클로로페닐아세트산 (2 g)의 교반된 용액에 DMF (0.1 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드 (1.7 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 화합물을 사염화탄소 (40 ㎖)에 용해하였다. N-브로모숙신이미드 (1.8 g) 및 2,2'-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴) (0.1 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 조사하였다. 냉각 후, 메탄올 (50 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 AcOEt로 희석하고 3 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 표제 화합물 및 2,4-디클로로페닐-아세트산 메틸 에스테르의 혼합물 (1.3 g)을 수득하였다.
이 혼합물을 사염화탄소 (20 ㎖)에 용해시킨 다음, N-브로모숙신이미드 (0.89 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.05 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하고 3.5시간 동안 조사하였다. 용액을 농축하고 AcOEt로 희석하고 포화 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 섬광 컬럼 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.14 g, 담황색 오일)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)
중간체 28
브로모-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
DMF (0.1 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드 (1.7 ㎖)를 DCM (100 ㎖) 중의 시판 3,4-디클로로페닐아세트산 (2 g)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후 메탄올 (50 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 메틸 에스테르를 수득하고 사염화탄소 (60 ㎖)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (2.06 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.2 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 조사하였다. 용액을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 수득하고 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)
중간체 29
3-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-2-온
EtOH (20 ㎖) 중의 중간체 27 (1.14 g)의 용액에 나트륨 에톡시드 (0.34 g) 및 에틸렌디아민 (0.54 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반 하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물 (0.35 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 7.87 (넓음, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41,7.37 (d+dd, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.32,3.14 (m+m, 2H), 3.02-2.90,2.84 (m+m, 3H).
중간체 30
3-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-2-온
EtOH (100 ㎖) 중의 중간체 28 (2.0 g)의 용액에 나트륨 에톡시드 (0.60 g) 및 에틸렌디아민 (0.95 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 백색 포움으로서 표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32, (dd, 1H), 5.91 (sa, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.6-3.1 (m+m, 4H).
중간체 31
3-옥소-2-페닐-피페라진-1-카르보닐 클로라이드
0℃에서 DCM (10 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.558 g)의 교반된 용액에 피리딘 (0.46 ㎖)을 첨가하고, 10분 후, 3-페닐-피페라진-2-온 (1 g)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 1:1)로 정제하여 포움으로서 표제 화합물 (0.253 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.45-7.35 (m, 5H), 6.81 (bs, 1H), 6.61 (bs, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.7-3.3 (m, 3H)
중간체 32
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실온에서 N2하에 무수 MeOH (6.1 ㎖) 중의 중간체 25 (63 ㎎)의 용액에 Pd/C 10％ (7 mg, 10 중량％)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 두고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 (여과지) 용매를 증발시켰다. 조 3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-2-온 (64 ㎎)을 고 진공하에 건조시키고, 0℃에서 N2하에 무수 DCM (4.0 ㎖)에 용해시키고 TEA (85 ㎕)을 첨가하였다. 이어서, 무수 DCM (2 ㎖) 중의 트리포스겐 (37 ㎎)을 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DIPEA (107 ㎕) 및 N-메틸-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 염산염 (108 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl (1 ×)로 세척하고 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (93 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.20 (bs, 1H), 6.91- 6.84 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.58-4.47 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.85-2.39 (s, 6H).
중간체 33
2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 (3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
중간체 26 (0.135 g)를 MeOH (5 ㎖)에 용해시키고 온도를 0℃로 낮춘 다음, NaBH4 (0.102 g)를 조심스럽게 첨가하였다. 2시간 후 환원이 완료되고, 용매를 감압하에 제거하고 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 H20 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 3-(4-플루오로-페닐)-피페라진-2-온 (0.140 g)을 고 진공하에서 건조시키고, 0℃에서 무수 DCM (5 ㎖)에 용해시키고, TEA (0.433 ㎖)을 적가하였다. 이 용액에 무수 DCM (3 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.09 g)의 용액을 0℃에서 불활성 대기하에 첨가하였다. 온도를 3시간 동안 0℃로 유지한 다음, DIPEA (0.4 ㎖), 이어서 3,5-비스트리플루오로메틸-메틸-아민 염산염 (0.27 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고 1 N HCl 용액, H20 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 포움으로서 표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 8.14 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.37 (m,
2H), 7.09 (m, 2H), 5.13 (s, 1H). 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).
중간체 34
3-옥소-2-페닐-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸 벤질)-메틸-아미드
DMF (5 ㎖) 중의 중간체 31 (0.239 g)의 교반된 용액에 DIPEA (0.41 ㎖) 및 3,5-비스트리플루오로메틸-메틸-아민 염산염 (0.366 g)을 첨가하였다. 3시간 후 혼합물을 염수로 급냉시키고, 수성층을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 (0.429 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm): 7.79 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.43 (s, 1H): 4.63-4.32 (dd, 2H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
중간체 35
2-(2,4-디클로로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
DCM (30 ㎖) 중의 중간체 29 (0.33 g)의 용액에 TEA (0.65 ㎖) 및 DCM (10 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.23 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축하고 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,4-디클로로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.3 g, 백색 포움)를 수득하였 다. 이를 DCM (30 ㎖)에 용해시킨 다음, DIPEA (0.3 ㎖) 및 (3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-메틸-아민 염산염 (0.32 g)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고 섬광 크로마토그래피 (AcOEt 100％ →AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.30 (bs, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35,7.33 (d+dd, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.39, 3.25 (m+m, 4H), 2.76 (s, 3H).
중간체 36
2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스트리플루오로메틸 -벤질)-메틸-아미드
DCM (40 ㎖) 중의 중간체 30 (0.413 g)의 용액에 TEA (1.4 ㎖)을 적가하고, DCM (10 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.25 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, DIPEA (0.6 ㎖) 및 (3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-메틸-아민 염산염 (0.54 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고 섬광 크로마토그래피 (AcOEt 100％ →AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 백색 포움)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.24 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m+m, 4H), 2.82 (s, 3H).
중간체 37
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-카르바모일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(R)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 1) (37a)
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-카르바모일)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(R)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 2) (37b)
실온에서 N2하에 DCM (8.3 ㎖) 중의 카르보닐 디이미다졸 (402 ㎎)의 용액에 (R)-sec-페닐에틸 알콜 (0.3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (8.3 ㎖) 중의 실시예 11 (790 ㎎)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 물 콘덴서 없이 50℃에서 가열하여 DCM을 증발시켰다. 이어서, 물 콘덴서를 플라스크에 장착하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 AcOEt/1 N HCl 사이에서 분배하였다. 상들을 분리하고 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2 ×)으로 세척하였다. 이어서, 이를 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을 동일한 조건을 사용하여 다시 크로마토그래피하였다. 백색 포움으로서 중간체 37a (242 mg) 및 37b (152 mg)를 수득하였다.
중간체 37a: NMR (DMSO) δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 4.60-4.41 (dd, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.83-3.00 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
중간체 37b: NMR (DMSO) δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.4-7.27 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 5,74 (q, 1H), 4.60-4.40 (dd, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).
중간체 38
4-{[1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(R)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 1) (38a)
4-{[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-3-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 1-(R)-페닐-에틸 에스테르 (부분입체이성질체 2) (38b)
DCM (5 ㎖) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.163 g)의 용액에 (R)-sec-페네틸 알콜 (0.122 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 실시예 10 (0.250 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 1 N HCl (2 ×50 ㎖) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 부분입체이성질체들의 조 혼합물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)에 의해 분리하여 표제 화합물 38a (부분입체이성질체 1, 0.08 g) 및 표제 화합물 38b (부분입체이성질체 2, 0.08 g)를 수득하였다.
중간체 38a: NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.7-4.46 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.44-2.96 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (m, 6H).
중간체 38b NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50-3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 (m, 6H).
중간체 39
(+) (S)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온
방법 A
AcOEt (900 ㎖) 중의 중간체 25 (35 g)의 현탁액에 L(+)-만델산 (27.3 g)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 실온에서 진공하에 건조시켜 조 L(+)-만델레이트 3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (37 g)을 수득하고, AcOEt (370 ㎖)에 현탁시키고 완전히 용해될 때까지 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 2시간 더 교반하고, 여과하고 AcOEt (150 ㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 (+)L-만델레이트 3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5,6-피라진-2-온 (30.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질 (30.4 g)을 AcOEt (300 ㎖)에 현탁하고 NaCl로 포화된 NaOH (0.73 M, 155 ㎖)로 처리하였다. 이어서 유기 상을 물 (90 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 AcOEt (90 ㎖)로 4회 역추출하였다. 합한 유기 상 (1800 ㎖)을 Na2SO4 10 g 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 백색 포움으로서 표제 화합물 (25.04 g)을 수득하였다.
방법 B
45℃에서 가열된 에틸 아세테이트 (2000 ㎖) 중의 중간체 25a (168 g)의 용액에 L(+)-만델산 (116 g) 및 3,5-디클로로-살리실알데히드 (10.8 g)을 첨가하였다. 용액을 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, L(+) 만델레이트-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (0.4 g)의 백색 결정을 접종하였다. 수득한 현탁액을 45℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 4시간 더 교반하고, 냉각된 에틸 아세테이트 (2 ×200 ㎖)로 세척한 다음, 실온에서 2시간 동안 진공하에 건조시켜서 L(+) 만델레이트-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-2-온 (126.22 g)을 백색/황색을 띠는 고체로서 수득하여 DCM (2760 ㎖)에 현탁시키고, 염수 중의 NaOH 0.8 M (염수 530 ㎖ 중의 NaOH 17.35 g)을 첨가하였다. 유기 상을 염수 (380 ㎖)로 세척하고, 수성 상을 DCM (4 ×1500 ㎖)로 4회 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (60.35 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 7.77 (bm, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.92
(td, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
HPLC: 키랄셀 OJ (4.6 ×250 mm) (다이셀제); 이동상: n 헥산/에탄올 80:20 v/v; 유속: 1 ㎖/min; 검출기: 265 nm (또는 보다 높은 시그날의 경우 210 nm)에서 UV; 용해상: n-헥산/에탄올 80/20 v/v; 샘플 농도 1 mg/㎖; 주입: 5 ㎕; 체류 시간: 2:8.4분.
[α]D (용매 CHCl3, 공급원: Na; 셀 용량 [㎖]: 1; 셀 경로길이 [dm]: 1; 셀 온도 [℃]: 20; 파장 [nm]: 589; 진한 샘플 [％ p/v]: 1.17) =+17.9.
중간체 40
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 (40a)
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 (40b)
무수 DCM (270 ㎖) 중의 중간체 39 (12.1 g)의 용액에 TEA (16.4 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 DCM (60 ㎖) 중의 티오포스겐 (7.3 g)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 되돌린 다음, DIPEA (20.2 ㎖)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (300 ㎖) 중의 [1- (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (23.6 g) 및 아세토니트릴 추가량 (300 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 콘덴서 없이 95℃ (오일 중탕 T℃)까지 가온하여 DCM을 증발시켰다. 내부 온도가 70℃에 이르면 플라스크에 물 콘덴서를 장착하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 더 가열하였다 (총 4시간). 이어서, 온도를 실온으로 되돌리고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/2％ HCl 사이에서 분배하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물의 조 혼합물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/CH 8:2)로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물 40a (8.8 g) 및 40b (9.0 g)를 수득하였다.
중간체 40a: NMR (1H, DMSO-d6): δ8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 3.45-3.2 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
중간체 40b: NMR (1H, DMSO-d6): δ8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.29 (q, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.45-3.15 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
중간체 41
4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실온에서 N2하에 무수 DMF (1 ㎖) 중의 실시예 8 (0.05 g)의 용액에 TEA (40 ㎕) 및 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드 (28 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaCl 포화 수용액에 붓고 상들을 분리하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 용 매를 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.94 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
IR (뉴졸) (㎝-1) 1650-1773
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]+.
중간체 42
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)프로판-1,2-디온
1) 실온에서 N2하에 무수 THF (3 ㎖) 중의 마그네슘 터닝 (283 ㎎)의 현탁액에 I2의 작은 결정, 이어서 무수 THF (8 ㎖) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메틸 벤젠 (2.0 g)의 10％ 용액을 첨가하였다. 현탁액을 갈색이 사라질 때까지 서서히 (히트 건) 가열하였다. 잔류 브로마이드를 적가하고, 반응 혼합물을 오일 중탕으로 따뜻하게 (50 내지 60℃) 유지하였다. 첨가가 완료된 후 (15분), 현탁액을 마그네슘 터닝이 거의 완전히 반응할 때까지 (2시간) 70℃에서 교반하였다. 새로운 갈색 용액을 다음 단계에 사용하였다.
2) 무수 THF (26 ㎖) 중의 LiBr (2.26 g)의 용액을 무수 THF (26 ㎖) 중의 CuBr (1.82 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 하고, 상기 제조된 그리냐르 용액을 적가하고, 이어서 피루빌 클로라이드 (1.13 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 - 78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 조 오일로 증발시키고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.58 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.68 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 2.56-2.52 (2s, 6H).
IR (필름) (cm-1) 1712, 1674.
중간체 43
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-피라진
실온에서 N2하에 톨루엔 (13 ㎖) 중의 중간체 42 (0.58 g) 및 에틸렌디아민 (0.22 ㎖)의 용액에 무수 Na2SO4 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.18 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.6-3.45 (2m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (t, 3H).
IR (필름) (cm-1) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]+.
중간체 44
2-메틸-3-(2-메틸-4-플루오로)-페닐-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
실온에서 N2하에 무수 MeOH (11 ㎖) 중의 중간체 43 (554 ㎎)의 용액에 Pd/C 10％ (110 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 대기하에 2시간 동안 두었다. 이어서, 촉매를 여과 (여과지)하고, AcOEt로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. -5℃에서 N2하에 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸 피페라진을 황색 오일 (565 mg)로서 수득하고 무수 DCM (27 ㎖)에 용해시켰다. TEA (549 ㎕) 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (426 ㎕)를 이 용액에 첨가하였다. 용액을 -5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaHC03 포화 수용액/DCM에 붓고, 상들을 분리하였다. 수성층을 DCM (1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (111 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.45-7.36 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.09-4.04 (2d, 1H), 4.05-3.94 (2bd, 1H), 3.25-2.88 (m, 3H), 2.40 + 2.28 (2s, 3H), 0.97 + 0.96 (2d, 3H).
IR (필름) (cm-1) 1688.
MS (m/z) 343 [MH]+.
중간체 45
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DCM (15 ㎖) 중의 중간체 44 (358 mg)의 용액에 TEA (292 ㎕)를 첨가하였다. 이 용액에 무수 DCM (6 ㎖) 중의 트리포스겐 (140 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 용액에 DIPEA (181 ㎕) 및 N-메틸비스(트리플루오로메틸) 벤질아민 염산염 (370 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM으로 희석하고, 10％ 시트르산 (1 ×)으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물 (545 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.2-5.1 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
IR (필름) (cm-1) 3437, 1705, 1664.
MS (m/z) 626 [MH]+.
중간체 46
3-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온
불활성 대기하에서 중간체 23 (0.2 g)을 무수 톨루엔 (5 ㎖)에 용해시킨 다음, 1,2-디아미노프로판 (0.102 ㎖), 이어서 Na2SO4 (0.2 g)를 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고; 고체를 여과 제거하고, 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 3-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온 (0.200g)과의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3450, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]+.
중간체 47
3-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-5-메틸-피페라진-2-온 (신(syn)거울상이성질체의 혼합물)
중간체 46 (0.180 g)을 MeOH (4 ㎖)에 용해시키고 Pd/C 10％ (36 mg)을 첨가하였다. 2시간 후, 환원이 완료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물과 반대 거울상이성질체의 9:1 혼합물 (0.110 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 7.88 (s, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (bs, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3441, 3285, 1675.
MS (m/z): 223 [MH]+.
중간체 48
2-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-3-옥소-피페라진-6-메틸-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 (신거울상이성질체의 혼합물)
0℃에서 불활성 대기하에 무수 DCM (5 ㎖) 중의 중간체 47 (0.105 g) 및 트리에틸아민 (0.197 ㎖)의 용액에 무수 DCM (3 ㎖) 중의 트리포스겐 (0.056 g)의 용액을 적가하였다. 온도를 0℃로 3시간 유지시키고, DIPEA (0.3 ㎖), 이어서 3,5-비스트리플루오로메틸-메틸-아민 염산염 (0.166 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고 1 N HCl 용액, H20 및 염수로 순차 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 포움으로서 표제 화합물 (0.085 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ(ppm) 8.08 (bt, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]+
중간체 49
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀) (331 g), 요오드화 구리 (0.414 g) 및 2-트리부틸스타닐-2-프로펜산 메틸 에스테르 (2.82 g)을 질소 대기하에 무수 DMF (10 ㎖) 중의 3,5-(비스-트리플루오로메틸)요오도벤젠 (1 g)의 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
IR (CDCl3): 1727 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
중간체 50
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
질소 대기하에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 86 ㎎)을 무수 DMF 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (515 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 무수 DMF (6 ㎖) 중의 중간체 49 (0.58 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하고 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
중간체 51
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산
메탄올 (10 ㎖) 중의 중간체 50 (90 mg) 및 수산화리튬 (55.4 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 포화 염화암모늄 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
중간체 52
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필카르바모일]-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
TEA (150 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드 (175 ㎕)를 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 무수 톨루엔 (25 ㎖) 중의 중간체 51 (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 중간체 54 (88 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 섬광 크로마 토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.75 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 5.17 (t, 1H), 3.75-3.42 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.3-1.1 (m, 4H).
MS: m/z = 590 [M+H]+.
중간체 53
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필]-메틸-카르바모일}-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
나트륨 tert-부톡시드 (38.5 mg)를 무수 THF 중의 중간체 52 (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 요오드화 메틸 (40 ㎕)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.8 (bs, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (bs, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 4.5 (bm, 1H), 3.64-2.97 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H), 1.36-1.24 (2m, 4H).
MS: m/z = 604 [M+H]+, 626 [M+Na]+
중간체 54
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진
디-tert-부틸디카르보네이트 (271 mg)을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 DCM (10 ㎖) 중의 중간체 81 (301 ㎎) 및 TEA (315 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.52 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 3.94-3.74 (m, 3H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
중간체 55
3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-비닐-피롤리딘-2-온
트리메틸실릴디아조메탄 (11.5 ㎖)을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 메탄올 (0.5 ㎖) 및 무수 톨루엔 (20 ㎖) 중의 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조산 (2 g)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 무색 오일로서 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (2 g)을 수득하였다. 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (2 g) 및 1-비닐-2-피롤리디논 (863 ㎕)의 용액을 미리 환류 가열된 무수 톨루엔 (30 ㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 0.41 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액과 AcOEt 사이에서 분배 하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 베이지색 오일로서 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.
MS: m/z = 352 [M+H]+.
중간체 56
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤
THF (30 ㎖) 중의 중간체 55 (1.6 g)의 용액을 6 N HCl (50 ㎖)의 비등 용액에 1.5시간에 걸쳐 적가하면서, 동시에 THF를 증류시켰다. 첨가 말기에 증류 장치를 제거하고, 환류를 4시간 더 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 12가 될 때까지 30％ KOH 용액을 첨가하였다. 화합물을 DCM (4 ×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.38 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.03 (tt, 2H), 1.99 (m, 2H).
MS: m/z = 282 [M+H]+.
중간체 57
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘
나트륨 보로히드리드 (1.5 당량)을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각시킨 메탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 56 (100 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (103 mg)을 수득하였다.
중간체 58
4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (58a 거울상이성질체 A)
4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (58b 거울상이성질체 B)
DCM (2 ㎖) 중의 트리포스겐 (47 ㎎)의 용액을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 아세토니트릴 (3 ㎖) 중의 중간체 54 (103 mg) 및 TEA (97 ㎕)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 중간체 56 (103 mg)을 첨가하고, 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2 →7:3)로 정제하여 표제 화합물 58a (15 mg) 및 표제 화합물 58b (20 mg)을 수득하였다.
중간체 59
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산
부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.7 ㎖)을 질소 대기하에 -78℃로 미리 냉각된 무수 THF (40 ㎖) 중의 디이소프로필아민 (4.88 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF (10 ㎖) 중의 3,5-(비스-트리플루오로메틸)페닐아세트산 (3 g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고 2-프로페닐 요오다이드 (1.2 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 pH 2가 될 때까지 5 N HCl로 급냉시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 75:25)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
중간체 60
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐카르바모일]-3(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60a 거울상이성질체 A)
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐카르바모일]-3(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60b 거울상이성질체 B)
TEA (885 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드 (1.3 g)를 질소 대기하에 0℃로 미리 냉각된 무수 톨루엔 (25 ㎖) 중의 중간체 59 (500 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 중간체 54 (521 ㎎)을 첨가하고 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마 토그래피 (CH/AcOEt 8:2 →7:3)로 정제하여 표제 화합물 60a (480 mg) 및 표제 화합물 60b (450 mg)을 백색 포움으로서 수득하였다.
중간체 60a NMR (DMSO) δ(ppm) 7.94 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.82 (dt, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (bd, 1H), 3.43 (bt, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (m, 1H).
중간체 60b NMR (DMSO) δ(ppm) 7.84 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.15 (t, 1H), 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H), 3.75-3.65 (b, 1H), 3.63 (bd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.28 (m, 1H).
중간체 61
4-{2-프로페닐-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]카르바모일}-3- (S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 A)
나트륨 tert-부톡시드 (245 mg)를 무수 THF (20 ㎖) 중의 중간체 60a (480 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-프로페닐 요오다이드 (400 ㎕)를 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 (540 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.14-4.9 (m, 4H), 4.4 (bd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.7-3.55 (m, 2H), 3.4-2.7 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
중간체 62
4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐]-3- (S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 A)
벤질리덴 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (34 mg)을 질소 대기하에 무수 DCM (20 ㎖) 중의 중간체 61 (540 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 75:25)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.35 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 5.8-5.6 (m, 2H), 5.2-4.9 (m, 4H), 4.7 (t, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.0-2.73 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
중간체 63
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진
디-tert-부틸디카르보네이트 (271 mg)을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 DCM (10 ㎖) 중의 중간체 7 (301 mg) 및 TEA (315 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 용액 을 0℃에서 40분 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 6:4)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.52 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 3.94-3.74 (m, 3H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
중간체 64
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐카르바모일]-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (64a 부분입체이성질체 A)
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐카르바모일]-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (64b 부분입체이성질체 B)
TEA (700 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드 (812 ㎕)를 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 무수 톨루엔 (20 ㎖) 중의 중간체 59 (400 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 중간체 63을 400 ㎎ 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 표제 화합물 64a (340 mg) 및 표제 화합물 64b (250 mg)를 수득하였다.
중간체 64a NMR (DMSO) δ(ppm) 7.94 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.82 (dt, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (bd, 1H), 3.43 (bt, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (m, 1H).
중간체 64b NMR (DMSO) δ(ppm) 7.84 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.15 (t, 1H), 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H), 3.75-3.65 (b, 1H), 3.63 (bd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.28 (m, 1H).
중간체 65
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-메틸-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 A)
나트륨 tert-부톡시드 (28 mg)를 무수 THF (10 ㎖) 중의 중간체 64a (70 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (37 ㎕)를 첨가하였다. 반응이 느렸으므로, 나트륨 tert-부톡시드 (28 mg) 및 메틸 요오다이드 (37 ㎕)를 더 첨가하고 (2 ×) 18시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화 합물 (44 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.91 (bs, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.3-2.75 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
중간체 66
4-{메틸-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 B)
나트륨 tert-부톡시드 (28 mg)를 무수 THF (10 ㎖) 중의 중간체 64b (70 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (37 ㎕)를 첨가하였다. 반응이 느렸으므로, 나트륨 tert-부톡시드 (28 mg) 및 메틸 요오다이드 (37 ㎕)를 더 첨가하고 (2 ×) 18시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.91 (bs, 1H), 7.81 (bs, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.14-4.94 (m, 2H), 5.11 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.7 (dd, 2H), 3.65-3.32 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
중간체 67
4-{2-프로페닐-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 A)
나트륨 tert-부톡시드 (113 mg)를 무수 THF (15 ㎖) 중의 중간체 64a (220 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-프로페닐 요오다이드 (186 ㎕)을 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
중간체 68
4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐]-3- (4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 A)
벤질리덴 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (5몰％ 7.7 mg)을 질소 대기하에 무수 DCM (5 ㎖) 중의 중간체 67 (120 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (85 g)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 7.9 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.68 (bd, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.49 (dd, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (bd, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
중간체 69
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
질소 대기하에 0℃에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2 M, 3.68 ㎖)을 무수 톨루엔 (8 ㎖) 중의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 (500 mg) 및 무수 메탄올 (82 ㎕)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 (3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-아세트산, 메틸 에스테르를 담황색 오일 (440 mg)로서 수득하였다. 0℃에서 질소 대기하에 이 물질을 무수 THF (4.5 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 4 ㎖)을 적가하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드 (958 ㎕)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2 N 염산 용액 (7 ㎖)으로 급냉시키고 생성물을 디에틸 에테르 (2 ×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (184 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.05 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.6 (s, 6H).
중간체 70
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산
MeOH (2.5 ㎖) 중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산, 메틸 에스테르 (중간체 69, 184 mg) 및 수산화칼륨 (131 mg)의 용액을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 10％ 염산 용액으로 pH=3으로 산성화하고 AcOEt (2 ×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2 →6:4)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (141 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.05 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 1.6 (s, 6H).
중간체 71
1-(벤질옥시카르보닐)-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진
질소 대기하에 보란 THF (23.16 ㎖)를 미리 0℃로 냉각된 무수 THF (3 ㎖) 중의 중간체 39 (964 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4시간 가열하였다. MeOH (4 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et20 (38 ㎖) 중의 HCl로 처리하고 용액을 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)- 피페라진 디히드로클로라이드 (944 mg)를 수득하였다.
질소 대기하에 무수 DCM (20 ㎖) 중의 벤질클로로포르메이트 (376 ㎕)의 용액을 미리 0℃로 냉각시킨 DCM (30 ㎖) 중의 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진 디히드로클로라이드 (700 mg) 및 TEA (1.1 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 염수로 세척하였다 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 1:1 →AcOEt 100％)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (750 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.51 (dd, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 5.1 (dd, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.91 (dt, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.29 (s, 3H).
중간체 72
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-에틸카르바모일]-3-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
TEA (145 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드 (169 ㎕)를 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 무수 톨루엔 (1.5 ㎖) 중의 중간체 70 (96 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 중간체 71 (96 mg)를 첨가하여 혼합물을 100℃에서 1시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 7:3)로 정제하여 담황색 검으로서 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.8 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.89 (dt, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.72 (dt, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.28 (bt, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
MS: m/z = 626 [MH]+.
중간체 73
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-메틸-카르바모일}-3-(S) 4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
나트륨 tert-부톡시드 (53 mg)을 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 중간체 72 (140 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (69 ㎕)를 첨가하고 18시간 동안 교반을 계속하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (42 mg) 및 메틸 요오다이드 (140 ㎕)를 더 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 AcOEt (2 ×10 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.81 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 6.9 (dd, 1H), 6.85 (td, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (dd, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
MS: m/z = 640 [MH]+.
중간체 74
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
0℃에서 질소 대기하에 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (THF 중 1.0 M, 177 ㎕)를 무수 THF (2 ㎖) 중의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (389 mg)의 용액에 적가하였다. 10분 후, 이소프로필 요오다이드 (143 ㎕)를 첨가하고 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 요오다이드 (143 ㎕)를 더 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2 N 염산 용액 (2 ㎖)으로 급냉시키고 생성물을 Et20 (2 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하여, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (184 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.05 (bs, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.69 (d, 3H).
MS: m/z = 328 [M]+.
중간체 75
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-부티르산
MeOH (4 ㎖) 중의 중간체 74 (280 mg) 및 수산화칼륨 (191 mg)의 용액을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 10％ 염산 용액을 사용하여 pH=3 으로 산성화하고, AcOEt (2 ×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.05 (bs, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
중간체 76
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
TEA (133 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드 (156 ㎕)를 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 무수 톨루엔 (1 ㎖) 중의 중간체 75 (78 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 중간체 63 (80 mg)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/THF 7:3)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg)을 황색 검으로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 3400 (NH), 1699 (C=O) cm-1.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.93 (s, 1H+1H), 7.84 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H+1H), 6.95 (dd, 1H+1H), 6.83 (m, 1H+1H), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.2 (t, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.9-3.17 (m, 6H+6H), 2.3 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.96 (m, 1H+1H), 1.28-1.27 (d, 9H+9H), 0.87 (d, 3H), 0.74 (d, 3H), 0.64 (d, 3H), 0.62 (d, 3H).
MS: m/z = 606 [MH]+.
중간체 77
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-카르바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (77a 부분입체이성질체 A)
4-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-카르바모일]}-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (77b 부분입체이성질체 B)
나트륨 tert-부톡시드 (55 mg)를 무수 THF (1.5 ㎖) 중의 중간체 76 (140 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (72 ㎕)를 첨가하고 18시간 동안 교반을 계속하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (55 mg) 및 메틸 요오다이드 (72 ㎕)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 AcOEt (2 ×) 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 표제 화합물 77a (35 mg) 및 표제 화합물 77b (37 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.
중간체 77a: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.62
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.0 (s, 1H), 7.91 (bs, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.95- 6.83 (m, 2H), 4.65 (bm, 1H), 4.25 (bm, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.25-2.81 (m + m + s, 7H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.68 (d, 3H), 0.64 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+.
중간체 77b: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.62
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.73
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.96 (bs, 1H), 7.79 (bs, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.7-3.2 (bm + bm + s + s, 10H), 1.39 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+.
중간체 78
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질리덴)-메틸아민
무수 THF (5 ㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 (412 ㎕)의 용액을 질소 대기하에 23℃에서 무수 THF (5 ㎖) 중의 메틸아민 (MeOH 중 2 M, 3.12 ㎖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발시키고 무색 오일로서 표제 화합물 (385 mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 7.9 (s, 1H), 3.6 (s, 3H).
중간체 79
[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필-메틸]-메틸아민
무수 디에틸 에테르 (15 ㎖) 중의 시클로프로필 브로마이드 (518 ㎕)의 용액을 질소 대기하에 미리 40℃로 가열시킨 마그네슘 터닝 (186 ㎎)에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 과잉의 마그네슘을 따라내었다. 이렇게 수득한 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 질소 대기하에 미리 -50℃로 냉각된 무수 THF (5 ㎖) 중의 요오드화 구리 (614 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 20분 동안 교반한 다음, 온도를 -78℃로 하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (408 ㎕)를 첨가하였다. 5분 후, 중간체 78 (330 mg)을 적가하고 반응 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 암모니아 (수 중 30％, 10 ㎖) 및 포화염화암모늄 용액 (10 ㎖)의 혼합물로 급냉시키고, 석유 에테르 (2 ×20 ㎖)로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 1 N 염산 용액을 pH=3이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 석유 에테르(2 ×20 ㎖)로 세척한 다음, pH=9가 될 때까지 고체 수산화칼륨으로 염기성화하였다. AcOEt (2 ×20 ㎖)로 추출한 후에, 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (126 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.03 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.4 (bs, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.29 (t, 2H).
MS (ES/+): m/z=298 [MH]+
중간체 80
4-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필-메틸]-메틸-카르바모일}-3- (4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 A)
무수 DCM (0.5 ㎖) 중의 트리포스겐 (45 mg)의 용액을 질소 대기하에 미리 0℃로 냉각된 무수 DCM (1.5 ㎖) 중의 중간체 63 (100 mg) 및 TEA (95 ㎕)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 DIPEA (237 ㎕) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃로 가열하여 DCM을 증발시킨 다음, 중간체 79 (110 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다.
혼합물을 AcOEt (10 ㎖)로 희석하고 2 N 염산 용액 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여, 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2 →7:3)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.46 (bm, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.18 (m, 1H).
중간체 81
(S)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진 디히드로클로라이드
N2하에 0 내지 3℃에서 무수 THF (180 ㎖) 중의 중간체 39 (60.35 g)의 용액에 BH3·THF 1 M/THF (1220 ㎖)을 적가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시킨 다음, 0 내지 3℃로 냉각시키고, 메탄올 (240 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (603.5 ㎖)에 용해시키고, 과잉의 1 N Et20 중 HCl (1207 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 3℃에서 4시간 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 Et20 (60.35 ㎖)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (72.02 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 11.0-9.5 (b, 4H), 7.99-7.19 (dd-m, 3H), 4.96 (dd, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.42 (s, 3H).
중간체 82
(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민
25℃에서 N2하에 MeOH (1120 ㎖) 중의 3,5-비스-트리플루오로메틸아세토페논 (300 g)의 용액에 EtOH 중 메틸아민의 8 M 용액 (372 ㎖)을 15분 동안 적가하였다. 25℃에서 N2하에 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4를 0℃에서 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다 (27.9 g). NaBH4의 추가량 (17.1 g)을 30분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다.
진공하에 용매 600 ㎖을 증발시킴으로써 혼합물을 농축한 다음, AcOEt (1500 ㎖)/포화 NH4Cl (750 ㎖) 및 물 (750 ㎖)의 혼합물에 서서히 부었다. 수성 상을 AcOEt (1500 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물/염수 (150 ㎖/150 ㎖)로 세척한 다음, 증발시켜 [(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (305 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
EtOAc (2380 ㎖) 중의 [(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (245.6 g)의 용액에 L(-) 말산 (118 g)을 나누어 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 EtOAc (240 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 조 L(-) 말레이트 [(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (135.3 g)을 백색 고체로서 수득하여, 에틸 아세테이트 (1760 ㎖) 중에서 현탁시킨 다음, 완전히 용해될 때까지 환류 가열한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (135 ㎖)로 세척한 다음, 건조시켜 L(-) 말레이트 [(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민 (128.5 g)을 수득하였다. 고체를 NaOH 10％ v/v (720 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (650 ㎖)의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기 상을 물 (720 ㎖)로 세척한 다음, 농축하여 표제 화합물 (82.2g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 7.99 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).
실시예 1
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스트리플루오로메틸-벤 질)-메틸-아미드 염산염
EtOH (10 ㎖) 중의 중간체 13 (0.05 g)의 용액을 촉매로서 10％ Pd/C (10 mg)의 존재하에 3시간 동안 대기압에서 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다.
m.p. > 220℃
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.33 (bm, 1H), 9.18 (bm, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3200, 1659
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
실시예 2
2-(3-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
실온에서 N2하에 무수 EtOH (5.7 ㎖) 중의 중간체 14 (0.353 g)의 용액에 Pd/C 10％ (175 mg, 50중량％)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 H2 대기하에 두고 3시 간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 케이크를 EtOH로 세정하였다. 이어서, Et20 중의 HCl 1.0 M (1.13 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 수득한 오일을 Et20로 처리하였다. 고체를 여과하고, Et20로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 회색 고체 (104 mg)로서 수득하였다.
m.p. 77-80℃
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.95 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 4.58-4.41 (2d, 2H), 4.50 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (d, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3437, 1653
MS (m/z) 488 [M-Cl]+
실시예 3
2-(2-이소프로필-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질) -메틸-아미드 염산염
실온에서 N2하에 무수 EtOH (2.0 ㎖) 중의 중간체 15 (0.108 g)의 용액에 Pd/C 10％ (20 mg, 20중량％)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 H2 대기하에 두고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 케이크를 EtOH로 세정하였다. Et20 중의 HCl 1.0 M 용액 (350 ㎕)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 오일을 Et20로 처리하였다. 고체를 여과하고, Et20로 세정하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체 (29 mg)로서 수득하였다.
m.p. 108-110℃
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.15 (bd, 1H), 8.92 (bd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (dt, 1H), 7.03 (dt, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.55 (2d, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.19 (bd, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3441, 1662.
MS (m/z) 489 [M-Cl]+.
실시예 4
2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
실온에서 N2하에 무수 EtOH (3.7 ㎖) 중의 중간체 16 (0.226 g)의 용액에 Pd/C 10％ (23 mg, 10중량％)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 H2 대기하에 두고 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 셀라이트 케이크를 EtOH로 세정하였다. 이어서, Et20 중의 HCl 1.OM (740 ㎕)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 수득한 오일을 Et20로 처리하였다. 수득한 고체를 여과하고, Et20로 세정하고 진공하에 건조시켰다. 출발 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (112 mg).
m.p. 70-72℃
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3406, 1653
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
실시예 5
2-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
실온에서 N2하에 무수 EtOH (2.0 ㎖) 중의 중간체 17 (0.134 g)의 용액에 Pd/C 10％ (27 mg, 20중량％)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 H2의 대기하에 두고 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 셀라이트 케이크를 EtOH로 세정하였다. 이어서, Et20 중의 HCl 1.0 M (436 ㎕)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 수득한 오일을 Et20로 처리하였다. 고체를 여과하고, Et20로 세정하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 (112 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
m.p. 220-230℃
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.08-9.3 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.3-4.65 (dd, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3400, 1656
MS (m/z) 482 [M-Cl]+.
실시예 6
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미드 염산염
EtOH (10 ㎖) 중의 중간체 18 (0.086 g)의 용액을 촉매로서 10％ Pd/C (20 ㎎)의 존재하에 2시간 동안 대기압에서 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. Et2O 중에 용해된 조 잔류물을 Et2O 중의 1 M HCl 용액 (0.1 ㎖)에 첨가하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.05 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.06 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3360, 1645.
MS (m/z) 464 [M-Cl]+.
실시예 7
(+)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
10％ Pd/C (25 mg)의 존재하에 EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 20a (0.120 g)을 대기압에서 4시간 동안 수소첨가했다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl의 용액 (0.3 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 침전물을 여과하고 Et20로 세척하여 표제 화합물 (0.057 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. > 220℃
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.11 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.65-4.35 (dd, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.44-3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[α]D 20 = +69.5℃ = 0.27 (g/100 ㎖) CHCl3
실시예 8
(-)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
방법 A
EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 20b (0.110 g)의 용액을 10％ Pd/C (25 mg)의 존재하에 대기압에서 4시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl의 용액 (0.3 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 (0.045 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 B
EtOH (4 ㎖) 중의 중간체 37a (0.24 g)의 용액을 10％ Pd/C (73 mg)의 존재하에 대기압에서 3시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (0.58 ㎖)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 (0.04 g)을 백색 분말로서 수득하였다.
방법 C
중간체 39 (2.37 g)에 무수 DCM (57 ㎖) 중의 TEA (3.15 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 무수 DCM (12 ㎖) 중의 트리포스겐 (1.502 g)을 불활성 대기하에 첨가하였다. 온도를 3시간 동안 0℃로 유지하고, DIPEA (4 ㎖), 이어서 아세토니트릴 (142 ㎖) 중의 3,5-비스-트리플루오로메틸벤질-N-메틸 아민 (4.62 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM (25 ㎖)으로 희석하고 1 N HCl 용액 (25 ㎖), H20 (25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 순차 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/CH 4:1 →순수한 AcOEt)로 정제하여 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸 벤질)-메틸 -아미드 (1.79 g)를 포움으로서 수득하였다.
이 화합물을 표준 방법 (THF 10 ㎖ 중에서 4시간 동안 환류한 다음, 37％ HCl 6 ㎖로 처리하고, 고체 NaHCO3 5 g으로 중화시킴)에 따라 BH3·THF (17.6 ㎖)를 사용하여 환원하여 표제 화합물 (1.16 g)을 수득하였다.
m.p. > 220℃
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.11 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.65-4.35 (dd, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.44-3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[α]D 20 =-72.6℃ = 0.27 (g/100 ㎖) CHCl3
실시예 9
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드 염산염 (거울상이성질체 A, B의 혼합물)
EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 22a (0.05 g)의 용액을 10％ Pd/C (15 mg)의 존재 하에 1.5시간 동안 대기압에서 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl의 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, Et20로 세척하여 표제 화합물 (0.025 g)을 백색 분말로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 10.2 (b, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.48 (q, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1663
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
실시예 10
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 염산염 (거울상이성질체 D, C의 혼합물)
EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 22b (0.05 g)의 용액을 10％ Pd/C (15 mg)의 존재하에 1.5시간 동안 대기압에서 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 침전물을 여과하고 Et20로 세척하여 표제 화합물 (0.057 g)을 백색 분말로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 10.2 (b, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.7-2.9 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1662
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
실시예 11
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실온에서 N2하에 무수 THF (6.6 ㎖) 중의 중간체 32 (813 mg)의 용액에 THF 중의 BH3·THF 1 M (9.9 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 가열하였다. 이를 다시 실온으로 되돌리고 1 N HCl (4 ㎖)를 서서히 첨가하여 보란 착화합물을 파괴했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 수성 상을 10％ NaOH로 염기성화하였다. 이어서, EtOAc (3 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물 (790 mg)을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.65-4.46 (2d (AB), 2H), 4.46 (m, 1H), 3.40-2.85 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
IR (CDCl3, cm-1): 1653.
MS (m/z): 478 [MH]+
실시예 12
2-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
THF 중의 1 M BH3의 용액 (1.88 ㎖)을 불활성 대기하에 무수 THF (8 ㎖) 중의 중간체 33 (0.180 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 환원이 완료된 후, HCl 37％ (3 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 물 (3 ㎖)을 첨가하고 수용액을 Na2CO3로 염기성화한 다음, DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 유리 아민을 수득하고, 이를 Et20 중의 HCl 1 M 용액 (0.3 ㎖)으로 처리하여 표제 화합물 (0.05 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. > 200℃
NMR (DMSO) δ(ppm): 9.08 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.92 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3437, 1653
MS: 464 [M-Cl]+.
실시예 13
2-페닐-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
THF (10 ㎖) 중의 중간체 34 (0.382 g)의 교반된 용액에 THF 중의 BH3 1 M 용액 (1.66 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 온도를 냉각시키고, 상기 반응물을 HCl 37％의 용액 (5 ㎖)으로 급냉시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 NaOH로 염기성화하고 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 Et20에 용해시키고 Et20 중의1 M HCl 용액 (1.6 ㎖)을 첨가하였다. 몇 분 후, 용액을 농축하고 생성물을 석유 에테르로 처리하여 표제 화합물 (0.300 g)을 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3): δ(ppm): 10.15 (b, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.80-4.34 (m, 3H), 3.80-3.00 (m, 6H), 2.93 (s, 3H)
MS (m/z): 446 [M-Cl]+.
실시예 14
2-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
THF (15 ㎖) 중의 중간체 35 (0.22 g)의 용액에 THF 중의 1 M 보란 용액 (1.2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 37％ HCl (3 ㎖)을 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 잔류물을 AcOEt로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 Et20 (2 ㎖)에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (1 ㎖)을 첨가하였다. 수득한 용액을 석유 (30 ㎖)에 적가하여 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.06 g, 백색 고체)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.25, 9.15 (m+m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 3H), 2.95, 2.93 (s+m, 4H).
IR (뉴졸) (㎝-1) 3442, 1654
MS (m/z) 515 [M-Cl]+.
실시예 15
2-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
THF (20 ㎖) 중의 중간체 36 (0.13 g)의 용액에 THF 중의 1 M 보란 용액 (1.96 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 37％ HCl (5 ㎖)을 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매 를 증발시키고 조 잔류물을 AcOEt로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 Et20 (2 ㎖)에 용해시킨 다음, 디에틸에테르 중의 1 M HCl 용액 (1 ㎖)을 첨가하였다. 수득한 용액을 석유 (30 ㎖)에 적가하여 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.016 g, 백색 고체)을 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.99 (넓음, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (d+d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.5-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3436, 1653
MS (m/z) 515 [M-Cl]+.
실시예 16
(-)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 염산염
EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 38a (0.08 g)의 용액을 10％ Pd/C (50 mg)의 존재하에 대기압에서 4시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 Et20로 세척하여 표제 화합물 (0.023 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 10.5-10.0 (b, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.80-3.00 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
MS (m/z) 492
[α]D 20 =-164.9, 0.12 (g/100 ㎖) CHCl3
실시예 17
(+)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-메틸-아미드 염산염
EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 38b (0.08 g)의 용액을 10％ Pd/C (50 mg)의 존재하에 대기압에서 4시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 Et20에 용해시킨 다음, Et20 중의 1 M HCl 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 Et20로 세척하여 표제 화합물 (0.020 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 10.5-10.0 (b, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.80-3.00 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
MS (m/z) 492
[α]D 20 = +207, 0.11 (g/100 ㎖) CHCl3
실시예 18
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 아세트산 염
N2하에 무수 THF (33 ㎖) 중의 중간체 40a (8.8 g)의 용액에 BH3·THF (THF 중 1 M 용액, 87 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 빙냉조에 유지하면서 HCl (37％, 30 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (70 ㎖)을 첨가하고 고체 NaHC03 (35.2 g)을 pH가 6.5가 될 때까지 조금씩 첨가하였다. THF를 증발시키고 수성 상을 Et20 (3 ×88 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다 (7.37 g).
이 조 오일을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 7:3)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 Et20 (125 ㎖)에 현탁하고 포화 NaHC03 (2 ×20 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 (5.27 g)를 백색 포움으로서 수득하였다. 이 물질 (5.27 g)을 Et20 (79 ㎖)에 용해시키고 아세트산 (613 ㎕)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물 (4.366 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (1H, DMSO-d6): δ(ppm) 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.29 (q, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.2-2.6 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+.
[α]D =-120.4℃ 용매 (CHCl3); 공급원: Na; 셀 용량 [㎖]: 1; 셀 경로길이 [dm]: 1; 셀 온도 [℃]: 20; 파장 [nm]: 589
실시예 19
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 아세트산염
0℃에서 N2하에 무수 THF (15.5 ㎖) 중의 중간체 40b (2.57 g)의 용액에 BH3·THF (THF 중 1 M 용액)을 첨가한 다음, 3시간 동안 환류 가열하였다. 온도를 실온으로 되돌리고, 반응 혼합물을 빙냉조에 유지하면서 HCl 37％ (9 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20.5 ㎖)을 첨가하고, 고체 NaHC03 (10.3 g)을 pH가 7이 될 때까지 조금씩 첨가하였다.
THF를 증발시키고, 수성 상을 Et20 (3 ×25.7 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 황색 오일 (2.34 g)을 수득하였다. 이 조 오일을 Et20 (35 ㎖)에 용해시키고 빙초산 (0.245 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고 Et20 (10 ㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.349 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (1H, DMSO-d6): δ(ppm) 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.2-2.6 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+
[α]D = +2.2℃
용매 (CHCl3); 공급원: Na; 셀 용량 [㎖]: 1; 셀 경로길이 [dm]: 1; 셀 온도 [℃]: 20; 파장 [nm]: 589
실시예 20
4-(2-아미노아세틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
실시예 8 (0.05 g)을 무수 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, DIPEA (0.019 ㎖)을 첨가하고, 이와 같이 수득한 용액을 무수 DMF (5 ㎖) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐) 글리신 (0.0192 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.0214 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.015 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, AcOEt (30 ㎖)로 희석하고 물 (30 ㎖), 중탄산나트 륨 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (AcOEt)에 의해 정제하였다. 수득한 화합물 (0.043 g)을 Et20 중의 1 M HCl 용액 (5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.046 g)을 황색 포움으로서 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.01 (bs, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.60-4.42 (dd, 2H), 4.2-3.3 (m, 6H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-Cl]+.
실시예 21
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-메틸-아미드 염산염
목탄상 팔라듐 (10％, 17.5 mg)을 에탄올 (2 ㎖) 중의 중간체 73 (145 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 대기하에 1기압 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et20 (2 ㎖)에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1 M (1 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 잔류물을 Et2O/석유로 처리하여 표제 화합물 (27 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 9.15 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
MS: m/z = 506 [MH]+.
실시예 22
4-(2-아미노에틸)-2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 디히드로클로라이드 염
무수 EtOH (1 ㎖) 중의 중간체 41 (25 mg)의 용액에 실온에서 EtOH 중의 메틸아민 8.03 M 용액 (48 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH/진한 NH40H 90:5:5)에 의해 정제하였다. 분획들을 수거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1.0 M 용액 (150 ㎕)을 첨가하였다. 황색 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (19 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 8.12 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
IR (뉴졸) (cm-1) 3433-3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]+
실시예 23
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
실온에서 N2하에 무수 MeOH (3 ㎖) 중의 중간체 45 (100 mg)의 용액에 Pd/C 10％ (20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 두고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 케이크를 AcOEt로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et20에 용해시키고, Et20 중의 HCl 1.ON 용액 (240 ㎕)을 첨가하여 백색 침전물을 여과하고, Et20로 세정하였다. 표제 화합물 (73 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 9.31 + 9.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.7-4.3 (dd, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.5-2.9 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).
IR (필름) (cm-1) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-Cl]+.
실시예 24
2-(2-메틸-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피페라진-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오 로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염
BH3·THF 착화합물 (1.25 ㎖)을 불활성 대기하에 무수 THF (5 ㎖) 중의 중간체 47 (0.080 g)의 용액에 매우 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 환원 완료 후, HCl 37％ (3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 감압하에 THF를 제거하고, 물 (3 ㎖)을 첨가하고, Na2CO3에 의해 수용액을 염기성화하고, DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 수득한 생성물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1.0 M 용액 (0.3 ㎖)으로 처리하여 표제 화합물 (0.03 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 9.12 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.36-4.10 (bm, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M-Cl]+.
m.p. > 200℃
실시예 25
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [(1-3,5 비스-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필]-메틸-아미드 염산염
진한 HCl (0.27 ㎖)을 메탄올 (9 ㎖) 중의 중간체 53 (90 mg)의 용액에 첨 가하고, 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (32 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸): 3405 (NH2 +), 1653 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.42 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.25 (bs, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 3.5-3.06 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
MS: m/z = 504 [M-Cl]+.
실시예 26
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 염산염 (거울상이성질체 A)
진한 HCl (0.3 ㎖)을 메탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 58a (15 mg)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 1654 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.17 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+.
실시예 27
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 염산염 (거울상이성질체 B)
진한 HCl (0.3 ㎖)을 메탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 58b (20 mg)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (11 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 1659 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.09 (bm, 1H), 8.89 (bm, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.88-3.22 (m, 6H), 3.07 (t, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+.
실시예 28
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 염산염 (거울상이성질체 A)
트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 DCM (5 ㎖) 중의 중간체 62 (172 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산칼륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1 M (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.4-9.2 (bs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H), 5.9 (bm, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.41 (bd, 1H), 3.4-3.25 (m, 5H), 3.14 (t, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 29
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 염산염 (거울상이성질체 A)
목탄상 팔라듐 (10％, 14 mg)을 AcOEt (5 ㎖) 중의 중간체 62 (145 mg)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 수소 대기 1 atm하에 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. DCM (5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산칼륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고, Et20 중의 HCl 1 M (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (42 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 3200-2500 (NH2 +), 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.4 (bs, 2H), 7.92 (bs, 1H), 7.48 (bs, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.25 (bm, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.15 (bd, 1H), 3.5-3.2 (bm, 5H), 2.92 (t, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 4H), 1.78-1.58 (m, 4H), 1.17 (m, 1H).
실시예 30
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)부트-3-에닐]-메틸-아미드 염산염 (부분입체이성질체 A)
DCM (2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 중간체 65 (44 mg)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산나트륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고, Et20 중의 HCl 1 M (5 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (43 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.05 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.55 (bs, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.22-5.06 (2m, 2H), 4.47 (dd, 1H), 3.5-2.37 (m, 15H).
실시예 31
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-부트-3-에닐]-메틸-아미드 염산염 (부분입체이성질체 B)
DCM (2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 중간체 66 (44 mg)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산나트륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1 M (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (39 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸): 3422 (NH2 +), 1726 (C=O) cm-1
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.24 (bm, 1H), 9.02 (bm, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.2 (t, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 32
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-아미드 염산염 (부분입체이성질체 A)
트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 DCM (1.5 ㎖) 중의 중간체 77a (35 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산칼륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고, Et20 중의 HCl 1 M (1 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고, 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.87 (bs, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.71 (bm, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.4-3.0 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 5H), 2.63-2.38 (m, 4H), 0.62 (d, 3H), 0.58 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+.
실시예 33
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-메틸-아미드 염산염 (부분입체이성질체 B)
트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 DCM (1.5 ㎖) 중의 중간체 77b (37 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산칼륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1 M (1 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 9.14-8.89 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.02-6.95 (dd, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 3.5-3.2 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 5H), 2.6-2.38 (m, 4H), 0.87 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+.
실시예 34
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [(3,5-비스-트리플루오로메틸 -페닐)-시클로프로필-메틸]-메틸-아미드 염산염 (부분입체이성질체 A)
진한 HCl (50 ㎕)을 메탄올 (1 ㎖) 중의 중간체 80 (10 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.33 (bm, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.0 (bs, 1H), 7.79 (bs, 2H), 7.3 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.5-2.8 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.45 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.08 (m, 1H).
실시예 35
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 염산염 (부분입체이성질체 A)
트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 DCM (5 ㎖) 중의 중간체 68 (172 mg)의 용액 에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 10％ 탄산칼륨 용액 및 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하고; 잔류물을 Et20에 용해시키고 Et20 중의 HCl 1 M (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 잔류물을 Et20로 처리하여 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IR (뉴졸) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ(ppm) 9.23 (bs, 1H), 9.17 (bs, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.6 (dd, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 36
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술폰산염
AcOEt (137.2 ℓ) 중의 중간체 81 (4.9 ㎏)의 현탁액에 트리에틸아민 (5.63 ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 35분 후 AcOEt (24.5 ℓ) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.134 ㎏)의 용액을 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 현탁액을 0℃에서 15분, 20/25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (3 ×39.2 ℓ)로 세척하고 24.5 ℓ로 농축시킨 다음, 0℃로 냉각된 AcOEt (24.5 ℓ) 중의 트리포스겐 (1.97 ㎏)의 용액에 첨가하였다. 온도를 0 내지 8℃로 유지하면 서 40분 후 트리에틸아민 (3.28 ℓ)을 첨가하였다. 현탁액을 20/25℃에서 1시간 45분, 70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 후 AcOEt (49 ℓ)로 희석된 중간체 82의 용액 및 트리에틸아민 (2.6 ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다.
20/25℃로 냉각된 반응 혼합물을 NaOH 10％ v/v 수용액 (36.75 ℓ)으로 처리하였다. 유기 상을 HCl 4％ v/v (46.55 ℓ) 및 NaCl 11.5％ p/p (4 ×24.5 ℓ)로 세척한 다음, 14.7 ℓ로 농축하고 시클로헥산 (39.2 ℓ)으로 희석하였다. 혼합물을 실리카 패드 (4.9 ㎏)를 통해 여과하고 CH/AcOEt 85/15 (2 ×49 ℓ)의 혼합물로 2회 세척하였다. 20/25℃로 냉각된 용출된 상들 (14.7 ℓ)에 메틸 tert-부틸 에테르 (49 ℓ) 및 메탄술폰산 (4.067 ℓ)을 첨가하였다 혼합물을 NaOH 10％ v/v (31.85 ℓ), 이어서 물 (4 ×31.85 ℓ)로 세척하였다. 유기 상을 9.8 ℓ로 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (49 ℓ)를 첨가하고 용액을 5 미크론 필터를 통해 여과한 다음, 9.8 ℓ로 농축하였다. 20/25℃에서 MTBE (29.4 ℓ) 및 메탄술폰산 (1.098 ℓ)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 환류시키고 20/25℃에서 10시간 및 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르 (4.9 ℓ)로 세척하고, 20/25℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (5.519 ㎏)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 8.99 (bm, 1H), 8.66 (bm, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.32 (q, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).
ES+: m/z 492 [MH-CH3SO3H]+
ES-: m/z 586 [M-H]-; 95 [CH3SO3]-
실시예 37
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드
0℃에서 N2하에 무수 THF (94 ㎖) 중의 중간체 40a (15.6 g)의 용액에 BH3·THF 1 M/THF (154 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 반응조에 유지하면서 HCl 37％ (54 ㎖)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (125 ㎖)을 첨가하고, 고체 NaHCO3 (62.4 g)을 pH가 6.5가 될 때까지 조금씩 첨가하였다. 수성 상을 Et20 (4 ×160 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/메탄올 7/3)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 Et20 (220 ㎖)에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 (2 ×36 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 표제 화합물 (8.7 g)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79 (td, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.9-3.5 (m, 5H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (d, 3H).
실시예 38
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 염산염
실시예 37 (0.1 g)을 실온에서 에틸 에테르 (0.8 ㎖)에 용해시킨 다음, 에틸 에테르 (0.6 ㎖) 중의 1 M HCl 용액을 첨가하였다. 현탁액을 3℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고 에틸 에테르 (1 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.015 g)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ(ppm) 9.31 (bm, 1H), 9.11 (bm, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (q, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
제약 실시예
A. 캡슐제/정제
활성 성분 20.0 mg
전분 1500 2.5 mg
미세결정성 셀룰로스 200.O mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.O mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
상기 활성 성분을 다른 부형제와 블렌딩했다. 상기 블렌드로 젤라틴 캡슐을 충전하거나, 적당한 펀치 (punch)를 사용하여 이를 압축하여 정제를 형성했다. 정제는 통상적인 기술 및 코팅물을 사용하여 코팅될 수 있다.
B. 정제
활성 성분 20.0 mg
락토스 200.0 mg
미세결정성 셀룰로스 70.O mg
포비돈 25.O mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.O mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg
상기 활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨 일부와 블렌딩했다. 상기 블렌드를 적합한 용매 (즉, 물) 중에 분산시킨 후에 포비돈을 사용하여 과립화했다. 건조 및 분쇄 후에, 상기 과립을 남아있는 부형제와 블렌딩했다. 적당한 펀치를 사용하여 상기 블렌드를 압축하여 정제를 형성하고, 이를 통상적인 기술 및 코팅물을 사용하여 코팅했다.
c) 농축괴
활성 성분 2 내지 60 mg/㎖
나트륨 인산염 1.0 내지 50.O mg/㎖
주사용 물 1 ㎖이 될 때까지
상기 제제를 고무 마개 및 플라스틱/금속 오버실 (overseal) (오직 바이알의 경우)이 있는 유리 앰플 또는 바이알 및 주사기에 충전할 수 있다.
D) 주입액
활성 성분 2 내지 60 mg/㎖
주입 용액 100 ㎖이 될 때까지
(NaCl 0.9％ 또는 5％ 덱스트로스)
상기 제제를 유리 바이알 또는 플라스틱 백에 충전할 수 있다.
차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포 막에서 발현된 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P (SP)를 대체할 수 있는 상기 화합물의 능력을 시험관내 측정하는 NK1-수용체 결합 친화성 방법을 사용하여 본 발명의 화합물의 NK1 수용체에 대한 친화성을 측정했다. 친화성 값은 대체물 리간드의 억제 상수 (Ki)의 -log 값 (pKi)으로 표현된다.
대표적인 본 발명의 화합물을 사용한 2회 이상의 측정 평균치로서 얻어진 pKi 값을 하기 표 1에 나타냈다:
Figure 112002010298804-pct00019
NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 작용은 문헌 [Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994]에 기재된 바와 같이 게르빌 발 고정 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
상기 화합물을 경구 투여한 지 1시간 후에 NK1 아고니스트 (예를 들면, δ-아미노발레릴6[Pro9,Me-Leu10]-물질 P (7-11)) (5 L 뇌실 (icv) 중 3 pmol)를 상기 동물의 뇌실에 직접 주입했다. NK1 아고니스트 (예를 들면, δ-아미노발레릴6[Pro9,Me-Leu10]-물질 P (7-11))에 의한 뒷발 고정 시간을 스톱클락 (stopclock)을 사용하여 3분 동안 계속 기록했다. NK1 아고니스트 (예를 들면, δ-아미노발레릴6[Pro9,Me-Leu10]-물질 P (7-11))에 의해 유도된 고정을 50％ 억제하는데 필요한 시험 화합물의 투여량 (mg/kg로 표현)을 ID50 값으로 지칭했다. 별법으로, 상기 화합물은 피하 또는 복강내 투여될 수 있다.
경구 투여된 본 발명의 화합물에 대해 얻어진 대표적인 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
실시예 번호 ED50 (mg/kg po)
19 0.04
20 0.065
21 0.4
36 0.05

본 발명의 화합물을 게르빌에게 약리 활성 투여량으로 투여한 경우, 부적절한 효과는 전혀 관찰되지 않았다.



Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 712007004537679-pct00029
    .
  2. 제1항에 있어서, 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 메탄술폰산염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 아세트산염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드 염산염인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 우울증, 불안증 또는 수면 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 방광의 염증성 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방광의 염증성 질환이 방광염 또는 절박 요실금인 제약 조성물.
  9. 하기 화학식 (II)의 화합물을 환원시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (A):
    <화학식 II>
    Figure 712007004537679-pct00030
    상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 적합한 질소 보호기이다.
  10. 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 트리포스겐 및 유기 염기와 반응시킨 후에 하기 화학식 (V)의 아민을 첨가하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (B):
    <화학식 VIII>
    Figure 712007004537679-pct00031
    <화학식 V>
    Figure 712007004537679-pct00032
    상기 식에서,
    R4b는 질소 보호기이다.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 후에
    (i) 임의의 보호기를 제거하는 단계,
    (ii) 화합물을 그의 염으로서 단리하는 단계,
    (iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리하는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 구토의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
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