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KR100322402B1 - 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물 - Google Patents

항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물 Download PDF

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KR100322402B1
KR100322402B1 KR1019980705950A KR19980705950A KR100322402B1 KR 100322402 B1 KR100322402 B1 KR 100322402B1 KR 1019980705950 A KR1019980705950 A KR 1019980705950A KR 19980705950 A KR19980705950 A KR 19980705950A KR 100322402 B1 KR100322402 B1 KR 100322402B1
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alkyl
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로렌스 이치 우
존 마이클 제누츠
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반더빌트유니버시티
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Abstract

하기의 화학식 1의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
식 중에서, (a) n은 1 또는 2이고; (b) X는 O 또는 S이고; (c) Y는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; (d) Z는 수소 또는 C4-C6의 분지쇄 알카닐 및 치환되지 않은 C3-C6의 시클로알카닐로 이루어진 군에서 선택되고; (e) R1은 수소, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 할로, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고; (f) T는 O 또는 S이고; (g) U는 O, S, N 또는 N-R2로 이루어진 군에서 선택되고; (h) W는 CR3R4이고; (i) V는 (CH2)n이며; (j) R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고; (k) R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 또는 시아노로 이루어진 군에서 선택되고; (I) R5는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시로 이루어진 군에서 선택되이고; (J) R6은 수소 또는 알킬이고;(K) R7은 수소, 알킬 또는 C(=NH)N(R6)2로 이루어진 군에서 선택된다.

Description

항염증제로서 유용한 디하이드로벤조퓨란 및 관련화합물{DIHYDROBENZOFURAN AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
특정 디하이드로벤조퓨란 화합물 및 여기에 구조적으로 관련된 기타 화합물은 중요 질환 개선 활성을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도는 다음의 참고문헌에 개시되어 있다 : 미국 특허 제 4,670,457 호(Doria, Romeo & Corno, June 2, 1987); 미국 특허 제 4,849,428 호 (Dobson,Loomans, Matthews & Miller, July 18, 1989); 일본 특허 공고 제 53-005178 호 (Yoshitomi Pharm. Ind.KK, Jan. 1, 1978); Hammond, M.L., I.E.Kopka, R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell & D.E.Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J.Med.Chem., Vol.32 (1989),pp.1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R & M.A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., Vol.23 (1983), pp.481-503; Chakrabarti,J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J.Harvey, T.A.Hicks,E.A.Kitchen, and C.W.Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J.Med.Chem., Vol.30 (1987), pp. 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항산화활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 비스테로이드계 항염증약에 관한 것이며, 특히 치환된 디하이드로벤조퓨란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
하기의 구조를 가지는 본 발명의 화합물 :
[ 식 중,
(a) n은 1 내지 약 3 ;
(b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택 ;
(c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄,분지, 또는 고리형 알킬이거나; 또는 Y들은 서로 결합되어 수소를 제외한 3 내지 7개의 원자를 가지는 알카닐환(alkanyl ring)을 형성한다 ;
(d) Z는 수소 또는, 수소를 제외한 3 내지 약 10 개의 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다 ;
(e) R1은 수소 또는, 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 할로, 카르복실, 카르복스아미도(carboxamido), 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이다 ;
(f) T는 O 또는 S이다 ;
(g) U는 O, S, N 또는 N-R2이다 ;
(h) W는 CR3R4, C=O, C=S, C=NR5, C-O-R6, C-S-R6, C-NH2, C-NH-R7, 또는 C-NR6R7이다 ;
(i) V는 (CH2)n, O, S, 또는 N-R2이다 ;
(j) R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐이다;
(k) R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다 ;
(I) R5는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다 ;
(J) R6은 수소 또는 알킬이다 ; 및
(K) R7은 수소, 알킬 또는 C(=NH)N(R6)2이다].
발명의 상세한 설명
다른 지시가 없는 한, 여기에서 사용하는 "알킬" 또는 "알카닐" 은 직쇄, 분지 또는 고리형의, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 치환 탄화수소 사슬이다. 알킬은 바람직하게는 C1-C8알킬, 좀더 바람직하게는 C1-C4알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지 알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 고리형 알킬은 단일고리형(monocyclic) 알킬 또는 단일고리형 말단을 가지는 직쇄알킬이다. 바람직한 알킬은 포화알킬이다. 불포화 알킬은 1개 이상의 이중 결합 및/또는 1개 이상의 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 알킬은 1 또는 2개의 이중결합 또는 1개의 삼중결합을 가지고, 보다 바람직하게는 1개의 이중결합을 가진다. 바람직한 알킬은 비치환 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 좀더 바람직하게는 단일치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 하이드록시, 옥소, 알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예: 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예: 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 머캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예: 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예: 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노 (예: 아미노, 모노- 및 디- C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-C3알카닐아미도, 유레이도, N'-알킬유레이도, N',N'-디알킬유레이도, N',N',N-트리알킬유레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N''-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐을 들 수 있다.
여기에서 사용하는 "알콕시" 는 - O -알킬을 의미한다.
여기에서 사용하는 "아릴" 은 비치환된 또는 치환된 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족환을 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고; 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단일치환, 이치환 또는 삼치환된, 좀더 바람직하게는 단일치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 하이드록시, 머캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
여기서 사용되는 "헤테로사이클릴"은 3 내지 약 8 개의 고리원자(ring atom)를 가지는 포화 또는 불포화의 비-방향족환을 갖는 부분을 의미하는 것으로서, 상기 고리원자는 2 내지 약 6개의 탄소 원자 및 1 내지 약 4개의, O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자를 포함한다. 바람직한 헤테로사이클류는 포화된 것이다. 바람직한 헤테로사이클류는 환 내에 1 또는 2개의 이종 원자를 포함한 5 또는 6개의 원자를 가지며, 추가로 환 내에 1개의 이종 원자를 지니는 것이 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클류의 특정예는 피페리디닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이족사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리디닐을 포함한다. 헤테로사이클류는 비치환 또는 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다. 치환된 헤테로사이클류는 단일치환, 이치환, 또는 삼치환이 바람직하고, 단일치환이 보다 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클의 치환체는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 카르바밀옥시, 티오, 아미노, 아미도, 유레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오유레이도를 포함한다.
여기에서 사용하는 "헤테로아릴" 은 1 내지 5 개의 탄소원자 및 O, S 및 N 에서 선택한 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는, 5 또는 6 개의 원자로 된 방향족환을 가지는 잔기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 환 내에 1 내지 3 개의 이종원자, 또한 바람직하게는 환 내에 1 또는 2개의 이종원자를 갖는다. 특별히 바람직한 헤테로아릴류는 퓨릴, 티에닐, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 5-이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐이다. 융합(fused) 헤테로아릴은 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 헤테로아릴기는 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않는다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 좀더 바람직하게는 단일치환된다. 바람직한 헤테로아릴 치환체에는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 니트로, 아미도, 유레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오유레이도를 들 수 있다.
여기에서 사용하는, "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 좀더 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
화합물
본 발명은 하기의 화학식 1을 가지는 화합물에 관련되어 있다 :
[화학식 1]
[ 식 중,
(a) n은 1 내지 약 3 이다 ;
(b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다 ;
(c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지, 또는 고리형 알킬이거나; 또는 Y들은 서로 결합되어 3 내지 7개의 원자를 가지는 알카닐환을 형성한다 ;
(d) Z는 수소 또는, 수소를 제외한 3 내지 약 10 개의 원자를 가지는 직쇄,분지 또는 고리형 알킬이다 ;
(e) R1은 수소 또는, 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 할로, 카르복실, 카르복스아미도(carboxamido), 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이다 ;
(f) T는 O 또는 S이다 ;
(g) U는 O, S, N 또는 N-R2이다 ;
(h) W는 CR3R4, C=O, C=S, C=NR5, C-O-R6, C-S-R6, C-NH2, C-NH-R7, 또는 C-NR6R7이다 ;
(i) V는 (CH2)n, O, S, 또는 N-R2이다 ;
(j) R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐이다 ;
(k) R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다 ;
(I) R5는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다 ;
(J) R6은 수소 또는 알킬이다 ; 및
(K) R7은 수소, 알킬 또는 C(=NH)N(R6)2이다].
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의, 비치환 직쇄 또는 분지 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 고리형 알킬(예를 들면, 사이클로프로필)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 환 내의 탄소수가 3 내지 약 7 인 비치환 고리형 알카닐환 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 Y 는 둘 다 동일하다. Y 가 함께 결합하여 고리형 환(cyclic ring)을 형성하는 경우, 상기 환은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 좀더 바람직하게는 사이클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 분지 또는 고리형 알킬이고, Z 는 수소 이외에 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는다. Z 는 바람직하게는 포화된다.
Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 좀더 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지를 갖는 분지 알카닐이다. 바람직한 분지 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 고리형 알카닐 Z는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다. 또한 바람직한 고리형 알카닐 Z에는 말단 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 갖는 메틸 또는 에틸, 특히 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필에틸이 포함된다. 또한 바람직한 Z 는 비치환 페닐 또는 벤질이다.
상기의 구조에서 R1은 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 비치환 또는 치환의 할로, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이다.R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐이다. 카르복스아미도기의 예들은 비치환, 단일치환 및 이치환 카르복스아미도, 예를 들면, 카르복스아미도, N-메틸-카르복스아미도, N,N-디메틸카르복스아미도, 및 다른 N-알킬 및 N,N-디알킬카르복스아미도기를 포함한다. 알콕시카르보닐기의 예들은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 알킬카르보닐기의 예들은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, tert-부틸카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다.
상기 구조에서 U-W 결합이 단일결합일 경우, W는 바람직하게는 CR3R4, C=O 또는 C=NR5이다. U가 질소일 경우, U-W 결합은 이중결합일 수 있고, 여기서 W는 C-O-R6, C-S-R6, C-NH2, C-NH-R7, 또는 C-NR6R7이다.
R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 또는 시아노이다. R5는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다. R6은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다 :
화합물 번호 U
1 O
2 NOMe
약리활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에 대한 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국부 부종을 중화하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증될 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게난 부종시험, 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험 및 아라카돈산유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항재흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 보조 관절염 시험이다.
약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다 : 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 ( Katsumi, et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and AntirheumaticDrugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126, Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; and Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547; Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. & L.Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379; 모든 상기 참고문헌의 개시는 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장 부작용을 유발하며, 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에서 유용한 화합물은 하기의 통상적인 반응식을 사용하여 제조될 수 있다:
아크릴레이트화 또는 포밀레이트화된 벤젠 출발 물질은 원하는 포스포러스 일리드(phosphorous ylide)와 비티히 반응(wittig reaction)을 하기에 나타난 바와 같이 거쳐서 트리페닐포스포늄염계 일리드(triphenylphosphonium salt-based ylide)를 제조할 수 있다. 대안의 경로는 같은 출발 물질과 헤테로사이클의 뇌베나겔 축합(Knoevenagel condensation)과 연관되어 있다.
U가 질소인 경우, 이미노 에테르 및 이미노 티오에테르는, 모화합물(parent compound)[W는 C=O 또는 C=S이다]과, 알킬요오다이드(alkyl iodide)와 같은 알킬할라이드 및 디이소프로필에틸 아민과 같은 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이미노티오에테르류로부터, 원하는 아민 또는 구아니딘을 염기, 예를 들면 t-BuOK의 존재 및 부재하에 반응시켜 이미노 아민류를 제조할 수 있다. 대체 경로는 바륨 카르보네이트의 존재 하에 원하는 아민을 모화합물(W는 C=S)과 직접 반응시키는 것에 관련되어 있다
합성예
하기의 제한적이지 않은 실시예들은 본 화합물 합성에 관한 보다 자세한 정보를 제공한다.
실시예 1
(Z)-3-[5-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조[b]퓨라닐)메틸렌]-g-부티로락톤
제 1 단계: 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-포밀벤조[b]퓨란
t-부틸리튬(11.9ml, 20.3 mmol, 펜탄 내에서 1.7 M)을 무수 THF 50ml내의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조[b]퓨란 (3.60 g, 12.7mmol) 용액에 -78℃에서 적가한다; 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아마이드(1.0ml, 13.0mmol)를 도입한다. 반응 혼합물은 -78℃에서 0.5시간 동안 유지한 다음, 물을 부어 반응을 중지하고(quench), 상온까지 가온한 다음 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세정하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축시킨다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 실리카겔 상(10% → 20% 에테르-헥산)에서 정제하여 0.83 g(28%)의 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-포밀벤조[b]퓨란을 황색 오일로서 수득한다.
제 2 단계: (Z)-3-[5-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조[b]퓨라닐)메틸렌]-g-부티로락톤
7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-포밀벤조[b]퓨란 (0.77g, 3.3 mmol) , 2-(트리페닐포스포라닐리덴)-g-부티로락톤 (1.19g, 3.4mmol) 및 30 ml의 벤젠의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 농축시켜서 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(10% → 75% 에테르-헥산)에 의한 정제에 의해 0.77g(78%)의 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다: mp 122-123。
실시예 2
N-메톡시-3-[5-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조[b]퓨라닐)메틸렌]피롤리딘-2-온
N-메톡시-3-브로모피롤리딘-2-온(20.1g, 0.104 mol, Ikuta 등, J.Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998) 및 트리페닐포스핀(27.1g, 0.104 mol)을 벤젠 내에서 밤새 환류시켰다. 용액을 냉각하여 벤젠을 점착성의, 짙은 고체로부터 데칸테이션하였다. 고체를 벤젠으로 세정하고 증발에 의해 건조하여 11.1 g(23%)의 포스포늄 염을 수득하였다. 포스포늄 염(24.4mmol), 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-포밀벤조[b]퓨란 (5.66g, 24.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.93ml, 24.4 mmol)을 250ml 의 에탄올 내에서 혼합하고 50℃에서 5 시간동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 에테르 내에서 짙은 잔류물을 취하고, 0.1N 의 HCl 및 소금물로 세정하였다. 에테르를 MgSO4로 건조하고 증발시켜 노란색 오일을 수득하였고 이것을 실리카겔 상에서 50%의 EtOAc/헥산을 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 370 mg(5%)의 생성물을 얻었다. mp=154 ∼155℃.
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하기에 충분하지만 (적당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 나이 및 치료받을 환자의 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적 수용가능 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 약 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 약 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 조성물은 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "약제학적 수용가능 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적 수용가능 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적 수용가능 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적 수용가능 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적 수용가능 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적 수용가능 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적 수용가능 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물 중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 양상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장관내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로,천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란(erosion)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAIDs) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장관 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 2 시간 전 및 직전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 과 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 약 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 제한적이지 않은 실시예들이 본 발명을 설명한다.
실시예 A
정제(tablet) 형태의 약제학적 조성물을 혼합 및 직접 압축(direct compaction) 방법등의 기존의 방법을 사용하여 제조하고, 하기와 같이 조제한다:
성분 양(정제 당 mg)
화합물1 200
미세 결정성 셀룰로오스 100
나트륨 스타치 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
1일 2회 경구 투여하면, 상기 조성물은 류마티스성 관절염을 앓고 있는 환자에게서 염증을 현저히 감소시킨다. 또한 골관절염을 앓고 있는 환자에게 상기 조성물을 1일 2회 투여함으로써 현저한 효과를 달성한다.
실시예 B
캅셀(capsule) 형태의 약제학적 조성물이 기존의 방법에 의해 제조되고 하기와 같이 조제된다:
성분 양(캅셀 당 mg)
화합물2 200
락토오스 캅셀의 부피를 채우는 정도
상기의 캅셀을 하루에 한번 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고생하는 환자의 증후군(symptomology)을 대부분 감소시켰다.
실시예 C
액체 형태의 약제학적 조성물을 기존의 방법으로 제조하여 하기와 같이 조제한다:
성분 양
화합물2 200mg
EtOH 4ml
메틸 셀룰로오스 0.4mg
증류수 76ml
Tween 80 1.6ml
상기의 조성물 50ml를 하루에 한 번씩 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증후군을 실질적으로 감소시켰다.
실시예 D
액체 형태의 약제학적 조성물을 기존의 방법으로 제조하여 하기와 같이 조제한다:
성분 양
미세결정성(마이크로화) 200mg
화합물1
아비셀(Avicel:미세결정성 셀룰로오스) 50mg
트윈 80(Tween 80) 1.6ml
메틸 셀룰로오스 0.4mg
탈이온수 80ml
상기의 조성물 50ml를 하루에 두 번씩 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증후군을 대부분 감소시켰다.
본 발명의 특정 구현예가 이미 상술되어 있지만, 당해 분야의 숙련자에게는 여기서 개시된 본 화합물에 대한 여러 가지의, 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않는 변화 및 개질이 가능하다는 것이 명백할 것이다. 첨부된 청구항에 있어서는, 본 발명의 범위내에 있는 이러한 모든 개질을 포함하고자 한다.

Claims (13)

  1. 하기의 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    식 중에서,
    (a) n은 1 또는 2이고;
    (b) X는 O 또는 S이고;
    (c) Y는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    (d) Z는 수소 또는 C4-C6의 분지쇄 알카닐 및 치환되지 않은 C3-C6의 시클로알카닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    (e) R1은 수소, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 할로, 카르복실, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    (f) T는 O 또는 S이고;
    (g) U는 O, S, N 또는 N-R2로 이루어진 군에서 선택되고;
    (h) W는 CR3R4이고;
    (i) V는 (CH2)n이며;
    (j) R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    (k) R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 또는 시아노로 이루어진 군에서 선택되고;
    (I) R5는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시로 이루어진 군에서 선택되이고;
    (J) R6은 수소 또는 알킬이고;
    (K) R7은 수소, 알킬 또는 C(=NH)N(R6)2로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 산소이고, R1은 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 수소이고, Y는 모두 메틸이며, Z는 t-부틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, U는 질소이고, U-W 결합은 이중결합인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, U는 O, S, 또는 N-R2이고, U-W는 단일결합인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, R1은 수소 또는 메틸이고, T는 산소인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Y는 둘 다 메틸이고, Z는 t-부틸인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, n은 모두 1 인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, U는 산소 또는 NR2인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R2는 알콕시인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 알콕시는 메톡시인 화합물.
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