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JP2855341B2 - 新規２―置換クマラン誘導体 - Google Patents

新規２―置換クマラン誘導体

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Publication number
JP2855341B2
JP2855341B2 JP1129672A JP12967289A JP2855341B2 JP 2855341 B2 JP2855341 B2 JP 2855341B2 JP 1129672 A JP1129672 A JP 1129672A JP 12967289 A JP12967289 A JP 12967289A JP 2855341 B2 JP2855341 B2 JP 2855341B2
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JP
Japan
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compound
alkyl
compound according
hydrogen
alkoxy
Prior art date
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JP1129672A
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義一 後藤
滋紀 大川
尚久 福田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of JPH0276870A publication Critical patent/JPH0276870A/ja
Application granted granted Critical
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規２−置換クマラン誘導体に関する。
従来の技術 クマラン誘導体については既に幾つかの化合物が合成
されている〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）105,5950（1983）；
同誌,107,7053（1985）〕が、その薬理作用については
いまだほとんど検討されていない。
発明が解決しようとする課題 本発明者らは、クマラン誘導体を種々合成し、それら
に、ロイコトリエン類，リポキシン類の生合成に関与す
る５−リポキシゲナーゼの阻害作用を見出し、鋭意研究
を進めた結果本発明を完成した。
課題を解決するための手段 本発明は、一般式 〔式中、R1は水素または低級アルキルを、ｎは１ないし
６の整数を、Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子，酸素
原子または置換基を有していてもよいイミノを、R2は水
酸基、カルボキシル、C1-3アルコキシカルボニル、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3
アルキル、フェニル、ナフチル、C3-6シクロアルキルお
よび１ないし４個の窒素原子を含む非芳香族もしくは芳
香族５ないし７員単環式または縮合多環式複素環基から
選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいｉ）C1-10
鎖状脂肪族炭化水素基、ii）シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンチニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、シクロヘキセジエニルまたは
シクロヘプチニル、iii）フェニル、iv）ナフチル、
ｖ）ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはα
−もしくはβ−ナフチルメチルまたはvi）１ないし４個
の窒素原子を含む非芳香族もしくは芳香族５ないし７員
単環式または縮合多環式複素環基を、R3は低級アルキル
を、R4は水素またはアシルを、R5およびR6はそれぞれ低
級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アル
キルであるか、R5とR6とで置換されていてもよいブタジ
エニレンを示す〕で表される化合物およびその塩を提供
するものである。
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に関し、R1で表
わされる低級アルキルとして、メチル，エチル，プロピ
ル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブ
チル，アミル，ヘキシルなどのC1-6アルキルが挙げら
れ、とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，プロピ
ル,i−プロピルなど）が好ましい。
CnH2nで表わされる基としては、メチレンまたは直鎖
状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。
Ｘで表わされる酸化されていてもよい硫黄原子として
は、スルフィド，スルホキシドおよびスルホンが挙げら
れる。イミノ基の置換基としては、フェニル，ナフチ
ル，などのアリールおよびメチル，エチル，プロピル,i
−プロピルなどの低級（C1-3）アルキルなどが挙げられ
る。
R2で表わされる「水酸基、カルボキシル、C1-3アルコ
キシカルボニル、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、フェニル、ナフチル、
C3-6シクロアルキルおよび１ないし４個の窒素原子を含
む非芳香族もしくは芳香族５ないし７員単環式または縮
合多環式複素環基から選ばれる置換基をそれぞれ有して
いてもよいｉ）C1-10鎖状脂肪族炭化水素基、ii）シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペ
ンチニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキセジエニルまたはシクロヘプチニル、iii）フェニ
ル、iv）ナフチル、ｖ）ベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピルまたはα−もしくはβ−ナフチルメチルまた
はvi）１ないし４個の窒素原子を含む非芳香族もしくは
芳香族５ないし７員単環式または縮合多環式複素環基」
の「１ないし４個の窒素原子を含む非芳香族もしくは芳
香族５ないし７員単環式または縮合多環式複素環基」と
しては、例えば、チエニル，ピリジル，イミダゾリル，
チアゾリル，ピロリル，ピペリジル，ヘキサメチレンイ
ミジル，キノリル，キヌクリジル，インドリル，ピリミ
ジルなどが挙げられ、「ハロゲン」としては、例えばフ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素などが挙げられる。上記鎖状
脂肪族炭化水素基がアルケニルの場合その二重結合は通
常１〜５でこれらの二重結合は、共役していてもよい。
アルキニルの場合、その三重結合は１〜５である。
R3で表わされる低級アルキルとしては、メチル，エチ
ル，プロピル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブ
チル,t−ブチル，アミル，ヘキシルなどのC1-6アルキル
が挙げられ、とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，
プロピル,i−プロピルなど）が好ましい。
R4で示されるアシルとして、カルボン酸アシル，スル
ホン酸アシル，リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル，エチル，プロピル，フェニルな
ど）を有するものが好ましい。とりわけホルミル，アセ
チル，プロピオニル，イソブチリル，デカノイル，シク
ロペンチルカルボニルもしくはシクロヘキシルカルボニ
ルなどの鎖状（C1-10）もしくは環状（C3-10）アルカノ
イル，ベンゾイル,4級化されていてもよいニコチノイ
ル，コハク酸半アシルなどが好ましい。
R5およびR6で表わされる低級アルキルとして、例えば
それぞれメチル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチ
ル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，アミル，ヘキシ
ルなどのC1-6アルキルが挙げられ、とりわけC1-3アルキ
ル（メチル，エチル，プロピル,i−プロピルなど）が好
ましい。これらの低級アルキルは置換基を有していても
よく、該置換基として水酸基，ハロゲン（フッ素，臭
素，塩素，ヨウ素など），ニトロ，トリフルオロメチ
ル，カルボキシル，C1-3アルコキシカルボニル（メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニルなど）,3−ピリジ
ル,1−イミダゾリル,5−チアゾリルなどが挙げられる。
またR5およびR6で表わされる低級アルコキシとして、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ,i−プロポキシ，ブトキ
シなどC1-4アルコキシが挙げられる。
R5およびR6とでブタジエニレンのときはナフタレン環
を形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、１
〜３の低級（C1-3）アルキル，低級（C1-3）アルコキシ
（メトキシ，エトキシ，プロポキシなど），水酸基，ニ
トロ，ハロゲンなどが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、その有する置換基の種類により塩を
形成していてもよく、例えば有機酸（例、酢酸，プロピ
オン酸，シュウ酸，マレイン酸など）もしくは無機酸
（塩酸，硫酸，リン酸など）などの酸との塩や、アルカ
リ金属（カリウム，ナトリウムなど），アルカリ土類金
属（カルシウム，マグネシウムなど），アンモニアなど
との塩基との塩などが挙げられ、とりわけ生理学的に許
容される塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、Ｘが硫黄原子または酸素原子の場
合、例えば一般式 〔式中、R1、R3、R5およびR6は前記と同意義を、Ｙは脱
離基を、Ｚは水素または水素基の保護基を示す〕で表わ
される化合物と一般式 Ｈ−Ｘ−R2 （III） 〔式中、ＸおよびR2は前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物とを置換反応に付し、または、Ｘがイミノの場
合、例えば一般式 〔式中、R1、R3、R5，R6およびＺは前記と同意義を示
す〕で表される化合物と上記化合物（III）とを、活性
エステル法などで縮合させ、対応するアミド体とした
後、水素化リチウムアルミニウムなどで還元し、所望に
より脱保護反応，アシル化反応または（および）置換基
交換反応に付すことにより製造することができる。
なお、上記Ｚとしては例えばC1-5アルカノイルが、Ｙ
としてはハロゲン，フェニルもしくはアルキルスルホン
酸残基などが挙げられる。
置換反応は、水素化ナトリウム，炭酸カリウムナトリ
ウムアルコラート，トリエチルアミン，ピリジンなどの
塩基の存在下、ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフ
ラン，メタノール，エタノールなどの溶媒中で行い、反
応温度は通常−20℃から80℃で、反応時間は約0.5から2
4時間である。
アシル基の加水分解は、通常のエステル加水分解条件
で行うことができるが、生成物が塩基性で酸素に対して
不安定な場合には、アルゴン雰囲気下で反応を行うこと
により、良好な収率で目的の加水分解物を得ることがで
きる。
また、二重結合を水素添加する場合には、パラジウム
カーボンなどの触媒を用い、常法に従って目的化合物を
得ることができる。
アシル化は、所望のアシル化剤（酸無水物，酸ハロゲ
ン化物など）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウ
ム，炭酸カリウム，ピリジン，トリエチルアミンなどの
塩基が好ましい）あるいは酸触媒（硫酸，塩化水素な
ど）の存在下、有機触媒（例、ジメチルホルムアミド，
アセトン，テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反
応温度は約−10から100℃、反応時間は約10分から15時
間である。
かくして得られる化合物（Ｉ）は、通常の分離・精製
手段（抽出，クロマトグラフィー，再結晶など）により
単離することができる。
なお、化合物（Ｉ）がジアステオマーとして存在する
場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。
また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合は、通常
の光学分割手段により、ｄ体,l体に分離することができ
る。
原料化合物（II）は、例えば下記の方法によって合成
することができる。すなわちヒドロキノンのモノアセテ
ート体（IV）を、塩基の存在下アリールハロゲニドと反
応させアリルエーテル体（Ｖ）に導 き、（Ｖ）をクライゼン転位により（VI）に導く。さら
に（VI）を塩基の存在下臭素で処理するとプロモメチル
体として化合物（II）が得られる。
本発明の化合物（Ｉ）は、５−リポキシゲナーゼ系代
謝産物（ロイコトリエン類,5−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸（HPETE）,5−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（HETE），リポキシン類，ロイコトキシン類な
ど）の生成抑制作用を有しており、従って、中枢性薬
剤，循環器系改善剤，抗アレルギー剤などとして有利に
用いることができる。
化合物（Ｉ）は、そのままもしくは自体公知の薬学的
に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬組成物
（例、錠剤，カプセル剤，液剤，注射剤，坐剤）として
経口的もしくは非経口的に哺乳動物（ラット，ウマ，ウ
シ，サル，ヒトなど）に安全に投与することができる。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対して経
口投与するときは、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg
/kg体重程度、好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を
１日１〜３回程度投与するのが好都合である。
作用 実施例1 5−リポキシゲナーゼ阻害作用 RBL−１細胞（rat basophilic leukemiacells）107個
をMCM（mast cell medium）0.5mlに懸濁し、これにあら
かじめ調整した被検液［MCM0.5ml,アラキドン酸50μg,
カルシウムイオノホアＡ−23187 10μg,被験化合物（最
終濃度が10μM,1μM,0.1μM,0.01μＭからなる）］を加
え、37℃で20分間反応を行った。反応後エタノール4ml
を加えよくふりまぜたのち、室温で10分間放置した。つ
いで遠心機（2000回転／分）に10分間かけ、上澄液を分
離した。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に60％
含水メタノール溶液0.5mlを加えた。この溶液を100μｌ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−HETE
（５−hydroxyeicosatetraenoic acid）の定量を行っ
た。５−HETEは237nmの吸収を紫外線吸収モニターで測
定した。５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−b/a）×1
00で表わされる。式中ａは化合物（Ｉ）を含まないとき
のピーク高またはピーク面積値を、ｂは化合物（Ｉ）を
含んでいるときのピーク高またはピーク面積値を表わ
す。結果は第１表に示すとおり、５−HETEの強い生成抑
制作用を示した。
実験例 以下に本発明化合物の参考例，実施例および製剤例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
参考例１ ４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール20g
（103mmol），塩化メタリル10g（110.4mmol）のジメチ
ルホルムアミド160ml溶液に、炭酸カリウム15.2g（110m
mol）を加え、アルゴン雰囲気下80℃で３時間かき混ぜ
た。冷後、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
ヘキサンから結晶化させると目的とする４−アセトキシ
−2,3,5−トリメチルフェニル２−メチルプロペニルエ
ーテル18.5g（収率72.4％）が得られた。融点44−45
℃。
同様にして４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェ
ニル アリルエーテルを合成した。（収率76.7％，融点
40−41℃） 参考例２ ４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェニル ２−
メチルプロペニルエーテル16.2g（6.5mmol）をN,N−ジ
エチルアニリン100mlに溶かし、200℃に２時間加熱し
た。冷後、反応液をイソプロピルエーテルで希釈し、2N
−塩酸で洗ってN,N−ジエチルアニリンを除き、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をイソプロピルエーテルヘキサンから結晶化
させて目的とする４−アセトキシ−２−（２−メチル−
２−プロペニル）−3,5,6−トリメチルフェノール14.9g
（収率91.7％）が得られた。融点109−110℃。
同様にして４−アセトキシ−２−アリル−3,4,6−ト
リメチルフェノールを合成した。（収率94.6％，融点11
7−118℃） 参考例３ ４−アセトキシ−２−アリル−3,5,6−トリメチルフ
ェノール2.0g（8.5mmol）のクロロホルム（15ml）溶液
に、かき混ぜながら臭素1.36g（8.5mmol）を滴下した。
滴下終了後、トリエチルアミン0.3mlを加え２時間加熱
還流した。冷後反応液を水洗し、乾燥後濃縮し、残渣を
ヘキサンから結晶化させ、５−アセトキシ−２−ブロモ
メチル−4,6,7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン2.5g（収率93.2％）を得た。
同様に４−アセトキシ−3,5,6−トリメチル−２−
（２−メチル−２−プロペニル）フェノールから５−ア
セトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テトラメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフランを得た。
実施例１ チオフェノール425mg（3.8mmol）のジメチルホルムア
ミド（10ml）溶液に氷冷下水素化ナトリウム167mg（4.2
mmol,含量60％）を添加した。20分間かき混ぜた後、反
応液に５−アセトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−
トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.2g（3.8mmo
l）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、さらに
30分間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗，乾燥後濃縮し、残渣
をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて、
５−アセトキシ−4,6,7−トリメチル−２−フェニルチ
オメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物４）1.2
g（収率91.3％）を得た。同様にして、化合物2,6,8,10,
12,18を対応するチオール体（３−メチルカプトプロピ
オン酸,1−オクタンチオール,2−メルカプトピリジン,4
−フルオロチオフェノール,2−ナフタレンチオール，ベ
ンジルメルカプタン）を原料として合成した。尚、３−
メルカプトプロピオン酸を原料として用いた場合には水
素化ナトリウムを2.2当量使用した。
実施例２ ５−アセトキシ−２−（フェニルチオメチル）−4,6,
7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.2g（3.5m
mol）のメタノール8ml溶液に、水酸基ナトリウム0.6gの
水5ml溶液を加え、アルゴン雰囲気下で１時間加熱還流
した。冷後、反応液を水で希釈し2N−塩酸で中和後、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗，乾燥後
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサン
から結晶化して目的とする５−ヒドロキシ−２−（フェ
ニルチオメチル）−4,6,7−トリメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン（化合物３）0.85gを得た。
同様にして化合物1,5,7,9,11,13,15,17を対応する５
−アセトキシ体（化合物2,6,8,10,12,14,16,18）より合
成した。
実施例３ ５−アセトキシ−２−（フェニルチオメチル）−4,6,
7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.0gのメタ
ノール10ml溶液に1m過ヨウ素酸ナトリウム水溶液10mlを
加え、室温で３時間かき混ぜた。反応液を水で希釈した
後生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液は、水洗，乾燥
後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから結晶化させ、目的とする５−アセトキシ−２
−（フェニルスルフィニルメチル）−4,6,7−トリメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物14）0.72gを得
た。
実施例４ ５−アセトキシ−２−（フェニルチオメチル）−4,6,
7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.0gのメタ
ノール10ml溶液に2M過ヨウ素酸水溶液10mlを加え、14時
間加熱還流した。冷後、反応液を水で希釈し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗，乾燥後溶媒を留
去し、残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結
晶化させ、目的とする５−アセトキシ−２−（フェニル
スルホニルメチル）−4,6,7−トリメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン（化合物16）1.0gを得た。
上記で得た化合物の物性を第２表に示す。
製剤例 カプセル （１）化合物３ 50mg （２）微粉末セルロース 30mg （３）ラクトース 37mg （４）ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 120mg （１），（２），（３）および（４）を混合してゼラ
チンカプセルに充填した。
発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、強力な５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を有し、安全性も高く、循環器系改善剤，抗
アレルギー剤，中枢系薬剤などとして有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/92 Ｃ０７Ｄ 307/92 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/79 C07D 307/92 C07D 405/12,409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素または低級アルキルを、 ｎは１ないし６の整数を、 Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子または置
    換基を有していてもよいイミノを、 R2は水酸基、カルボキシル、C1-3アルコキシカルボニ
    ル、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-3アルコキ
    シ、C1-3アルキル、フェニル、ナフチル、C3-6シクロア
    ルキルおよび１ないし４個の窒素原子を含む非芳香族も
    しくは芳香族５ないし７員単環式または縮合多環式複素
    環基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい
    ｉ）C1-10鎖状脂肪族炭化水素基、ii）シクロプロピ
    ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチニ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキセ
    ジエニルまたはシクロヘプチニル、iii）フェニル、i
    v）ナフチル、ｖ）ベンジル、フェネチル、フェニルプ
    ロピルまたはα−もしくはβ−ナフチルメチルまたはv
    i）１ないし４個の窒素原子を含む非芳香族もしくは芳
    香族５ないし７員単環式または縮合多環式複素環基を、 R3は低級アルキルを、 R4は水素またはアシルを、 R5およびR6はそれぞれ低級アルコキシまたは置換基を有
    していてもよい低級アルキルであるか、R5とR6とで置換
    されていてもよいブタジエニレンを示す〕で表される化
    合物またはその塩。
  2. 【請求項２】R1は水素またはC1-6アルキルである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが１である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘがｉ）スルフィド、ii）スルホキシド、
    iii）スルホン、iv）酸素原子またはｖ）フェニル、ナ
    フチルもしくはC1-3アルキルで置換されていてもよいイ
    ミノである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がC1-6アルキルである請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】R4が水素、鎖状C1-10アルカノイル、環状C
    3-10アルカノイル、ベンゾイル、４級化されていてもよ
    いニコチノイルまたはコハク酸半アシルである請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】R5およびR6がｉ）水酸基、ハロゲン、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1-3アルコキ
    シカルボニル、３−ピリジル、１−イミダゾリルまたは
    ５−チアゾリルで置換されていてもよいC1-6アルキルま
    たはii）C1-4アルコキシであるか、あるいはR5とR6とで
    C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、ニトロまたは
    ハロゲンで置換されていてもよいブタジエニレンである
    請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】R5およびR6がそれぞれC1-6アルキルまたは
    C1-4アルコキシであるか、R5とR6とでブタジエニレンで
    ある請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】一般式 〔式中、R1、R3、R5およびR6は請求項１記載と同意義
    を、Ｙは脱離基を、Ｚは水素または水酸基の保護基を示
    す〕で表される化合物またはその塩と一般式 Ｈ−X1−R2 〔式中、X1は硫黄原子または酸素原子を、R2は請求項１
    記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と
    を置換反応に付すか、または一般式 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩と一般式 Ｈ−X2−R2 〔式中、X2はイミノを、R2は前記と同意義を示す〕で表
    される化合物またはその塩とを縮合させ、得られたアミ
    ド体を還元し、所望により脱保護反応、アシル化反応ま
    たは（および）置換基交換反応に付すことを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を含有してなる５
    −リポキシゲナーゼ阻害剤。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物を含有してなる抗
    アレルギー剤。
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