KR100243783B1 - 티아졸리딘디온 및 이것을 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이것의 토오토머, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 :
상기식에서,
A는 C5내지 c6의 탄소 고리, 또는 최대 4개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 고리를 나타내고, 여기에서, 헤테로 원자는 동일하거나 또는 서로 다르고, 산소, 질소 또는 황을 나타낼 수 있고, 헤테로 고리는 하나 또는 수 개의 질소 원자 상에 하나의 산소 원자를 수반할 수 있으며,
B는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O 또는 S를 나타내고,
W는 CH2, O, CH(OH), CO 또는 -CH=CH-를 나타내고,
X는 S, O 또는 NR2를 나타내며, 여기에서 잔기 R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
Y는 CH 또는 N이고,
R은 C1-C3- 알킬, CF3, C1-C3-알콕시, F, Cl 또는 Br에 의해 단일 치환 또는 이중 치환될 수 있는 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐을 나타내고,
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
n은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위해 상기 화합물을 함유하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
티아졸리딘디온 및 이것을 함유하는 약제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 티아졸리딘디온, 이것의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 티아졸리딘디온, 및 이것의 토오토머, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 :
상기 식에서,
A는 C5또는 C6의 탄소 고리, 또는 최대 4개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 고리를 나타내고, 여기에서, 상기 헤테로 원자는 동일하거나 서로 다르고, 산소, 질소 또는 황을 나타낼 수 있고, 헤테로 고리는 바람직하다면, 하나 또는 수 개의 질소 원자 상에 하나의 산소 원자를 수반하며,
B는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O 또는 S를 나타내고,
W는 CH2, O, CH(OH), CO 또는 -CH=CH-를 나타내고,
X는 S, O 또는 NR2를 나타내며, 여기에서 잔기 R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
Y는 CH 또는 N이고,
R은 C1-C3- 알킬, CF3, C1-C3-알콕시, F, Cl 또는 브롬에 의해 단일치환 또는 이중 치환되거나 비치환된 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐을 나타내고,
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
n은 1 내지 3이다.
항당뇨병 작용을 하는 유사한 화합물이 이미 관계 문헌에 언급되어 있다. US 4617312호에는 저혈당 작용을 하는 티아졸리딘디온이 기술되어 있으며, 여기에서 티아졸리딘디온에 대한 오르토 위치에 알콕시 잔기가 절대적으로 필요하다. 문헌[Chem. Pharm. Bull., 30, 3563, 1982]에는 5-[4-(2-메틸-2-페닐-프로폭시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온의 합성 및 이것의 항-당뇨병 작용이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 4340605호, 제 4725610호 및 EP-A-389699호는 알킬 부분에서 헤테로 고리로 치환되는, 저혈당 작용을 하는 4-알콕시벤질티아졸리딘디온을 포함한다. 유럽 출원 EP-A-332332호는 또한 파라 위치에서 여러 잔기에 의해 치환될 수 있는 벤질-티아졸리딘디온에 대한 항-당뇨병 작용을 청구하고 있다.
미합중국 특허 제 4703052호에는, 티아졸리딘 잔기를 갖는 비시클로 방향족 고리가 어떠한 치환기도 함유하지 않을 수 있는 비시클로 고리와 결합된 항-당뇨병성 유도체가 기술되어 있다. 유럽 특허 출원 EP-A-283035호 및 EP-A-299620호는 항-당뇨병 작용을 하는 벤조옥사졸-결합 또는 벤조푸란-결합 티아졸리딘디온을 포함한다.
본 발명에서는, 똑같은 고리계에서 티아졸리딘디온 잔기 및 추가의 치환기에 의해 치환되고, 그 외에 방향족 5-원 또는 6-원 고리가 축합된 방향족 고리가 유용한 약리학적 성질을 가짐이 발견되었다.
본 발명에 따르는 화합물은 당뇨병, 특히 타입 Ⅱ 또는 타입 Ⅱb의 경구 치료를 위한 항-당뇨병 약의 생성에 특히 적합하다. 현재의 지식에 따르면, 인슐린 및 글루코오스의 이용에 있어서의 손상은 노인의 당뇨병의 주된 병인 중 하나로서 중요한 역할을 한다. 이용에 있어서의 이러한 손상은 거대혈관장애 질환의 발달에 대한 위험한 인자인 것으로 여겨지는 고인슐린혈증의 병인이 된다. 지방성 타입 Ⅱ 당뇨병에 대한 연구는 본 발명에 따르는 성분이 사용되어 글루코오스 및 인슐린의 농도를 저하시킴을 입증하였다. 이것의 특이적 작용 메카니즘으로 인하여, 상기 성분은 부가적 장점을 갖는다. 즉 상기 성분은 저혈당증을 야기시키지 않으며, 이것이 또한 인슐린 농도를 감소시키기 때문에 타입 Ⅱ 당뇨병에서 동맥 경화증의 위험을 저하시킬 수 있다. 따라서, 상기 성분은 또한 동맥 경화증의 예방에 적합하다. 그외에, 상기 성분은 상승된 혈압에 대해 양성 효과를 갖고, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도를 저하시킨다.
고리계 A에 대한 바람직한 잔기는 C5또는 C6의 탄소 고리, 또는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 고리 5-원 또는 6-원 고리이며, 여기에서, 헤테로 원자는 동일하거나 또는 서로 다르고, 산소, 질소 또는 황을 나타낼 수 있다.
B는 잔기 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N-이 바람직하다.
W는 바람직하게는 CH2, O, CH(OH) 또는 CO이다.
X는 바람직하게는 S, O 또는 NH를 나타낸다.
Y는 바람직하게는 N이다.
R에 대한 바람직한 잔기는 메틸, CF3, 메톡시, 플루오린, 염소 또는 브롬에 의해 단일 치환 또는 이중 치환되거나 비치환된 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐이다.
A에 대한 특히 바람직한 잔기는 C6의 탄소 고리 방향족 고리, 또는 1개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 고리 방향족 5-원 또는 6-원 고리이며, 여기에서, 헤테로 원자는 산소, 질소 또는 황을 나타낼 수 있다. A는 특히 바람직하게는 페닐 또는 피리딜 고리이다.
B에 대한 특히 바람직한 잔기는 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N-이다.
W에 대해 O, CH(OH) 또는 CO가 특히 바람직한 것으로 여겨진다.
X는 특히 바람직하게는 S 또는 O이다.
R에 대한 특히 바람직한 잔기는 메틸, 메톡시, 플루오린 또는 염소에 의해 단일 치환 또는 이중 치환되거나 비치환된 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐이다. 이 경우에, 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 클로로페닐이 특히 바람직하다.
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하다.
n은 특히 바람직하게는 2이다.
약제를 생성시키기 위해, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로, 약제학적 담체 성분, 방향제, 향미제 및 염료와 혼합되고, 예를 들어, 정제 또는 제피정으로 생성되거나, 상기 화합물은 적합한 보조제 성분의 첨가와 함께 물 또는 오일, 예를 들어 올리브유 중에 현탁 또는 용해된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 액체 또는 고체 형태로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 물은 바람직하게는 주사 용액에 일반적으로 사용되는 안정화제, 용해제 및/또는 완충제를 함유하는 주사 매질로서 사용된다. 이러한 첨가제는, 예를 들어, 타르타르산염 또는 붕산염 완충제, 에탄올, 디메틸술폭시드, 착화제 (예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산), 점도의 조절을 위한 고분자량 중합체(예를 들어, 액체 산화 폴리에틸렌) 또는 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체이다.
고형담체는 예를 들어, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 활석, 고분산 규산, 고분자량 지방산(예를 들어, 스테아르산), 젤라틴, 한천, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 동식물성 지방 또는 고형의 고분자향 중합체(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜)이다. 경구 투여에 적합한 제형은 바람직하다면 향미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
투여량은 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중, 질병의 중증도, 가능하게는 병행하여 수행되는 치료의 유형, 치료의 빈도수 및 바람직한 효과의 유형에 좌우된다. 활성 화합물의 일일 용량은 일반적은 0.1 내지 50 ㎏/체중㎏이다. 하루에 일회 또는 수회 투여로 정상적으로는 0.5 내지 40 ㎎/㎏/일 및 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏/일이 바람직한 결과를 얻는데 효과적이다.
본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 관계 문현[J. Med. Chem. 35, 1835, 1992 J. Med. Chem. 35, 2617, 1992, Chem. Pharm. Bull. 30, 3580, 1982, Chem. Pharm. Bull 30, 3563, 1982]에 공지된 방법에 따라서, (a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 티아졸리딘디온과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 계속해서 이중 결합을 환원시켜 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 형성시키거나, (b) 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 아크릴산 에스테르 및 HCl 또는 HBr의 존재하에 NaCO2와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 계속해서 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 티오우레아로 고리화시켜 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, 산으로 처리하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시킴으로써 제조된다 :
상기 식에서,
A, B, W, X, Y, R, R1및 상기 n은 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 염소 또는 브롬을 나타내고,
R3은 C1-C6-알킬 잔기를 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 티아졸리딘디온의 반응은, 극성 및 비극성 용매중에서 가능한데, 요구되는 경우 -40℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 예를 들어 아세트산 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 보조 염기가 첨가된다. 일반식 (Ⅲ)의 화합물의 후속 반응은 바람직하게는, 예를 들어, Pt 또는 Pd와 같은 금속 촉매의 존재하에 수소에 의해 수행되거나, -20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 불활성 용매중의 균질 촉매에 의해 수행된다. 바람직하다면, 압력의 증가에 의해 촉매적 수소화가 촉진될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물로의 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 전환은 바람직하게는 예를 들어 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 산의 존재하에, NaNO2를 함유하는 수성 용매 중에서 달성되며, 여기에서, 중간 생성물로서 생성되는 디아조늄염은 아크릴산 에스테르 유도체와 반응시키는데, 요구되는 경우, Cu(Ⅰ)염을 첨가한다.
이러한 할로겐-카르복실산 에스테르는 유리하게는 -20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 양성자성 용매중에서 우레아를 사용함으로써 일반식 (Ⅵ)의 화합물로 전환되는데, 요구되는 경우, 예를 들어 아세트산 나트륨 또는 NEt3와 같은 보조 염기를 첨가한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 화합물로부터 염산과 같은 산을 첨가하거나, 요구되는 경우 가열될 수 있는 양성자성 용매중에서, 예를 들어, 수산화 나트륨과 같은 알칼리액을 첨가하면서 가수분해 시킴으로써 얻어진다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수 거울상 이성질체는 라세미체 용해 (광학활성 산 또는 염기 부가염 형성을 통함)에 의하거나 합성에서 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써 생성된다.
실시예에 언급되는 화합물과는 별도로, 특허청구의 범위에서 언급되는 모든 치환기를 조합함으로써, 라세미 혼합물로서 또는 순수 R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다 :
1. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
2. 5-[7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-4-인돌릴메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
3. 5-[7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-4-벤조푸란일-메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
4. 5-[7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-4-벤조티오페닐-메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
5. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-인돌릴메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
6. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-벤조푸란일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
7. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-벤조티오페닐메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
8. 5-[8-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-5-퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
9. 5-[8-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-5-이소퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
10. 5-[5-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-8-이소퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
11. 5-[5-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-8-퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
12. 5-[1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-4-이소퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
13. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-1-이소퀴놀린일메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
14. 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
15. 5-[4-[2-(5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
16. 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-피리딜)-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
17. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
18. 5-[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
19. 5-[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-히드록시프로필]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
20. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)아세틸]-5-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
21. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
22. 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-이미다졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
[실시예 1]
5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
(a) 8.6g (0.05 몰)의 4-히드록시나프탈렌-1-알데히드, 13.07g (0.05 몰)의 5-메틸-2-페닐-4-(2-브로모에틸)-옥사졸 및 3.4g (0.05 몰)의 NaOEt를 환류하에 100 ml의 에탄올 중에서 16 시간 동안 가열시켰다. 계속해서, 이것을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 부가하고, 건조시키고 농축시켰다. 이소프로판올로부터 결정화시킨 후, 융점이 130 내지 133℃인 5.2g의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]나프탈렌-1-알데히드를 얻었다.
(b) 5.07g (0.014 몰)의 상기 화합물, 3.87g (0.042 몰)의 티아졸리딘디온 및 0.28ml의 피레리딘을 150 ml의 에탄올 중에서 8 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 침전물을 흡인 여과에 의해 단리시키고, 에테르로 세척하고, 50 ml의 아세트산 에틸과 함께 50℃까지 약간 가열하였다. 100 ml의 에테르의 첨가 후에, 이것을 다시 흡인 여과시키고, 잔류물을 에테르로 세척하였다. 융점이 248 내지 250℃인 3.28g의 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]나프틸메틸렌]-2, 4-티아졸리딘디온을 얻었다.
(c) 456㎎의 상기 화합물을 50℃ 및 6 바아에서 36 시간 내에 200㎎ Pd/C (10%)의 존재하에 40 ml의 THF 중에서 촉매적으로 수소화시켰다. 촉매를 분리시키고, 용매를 증발시킴으로써, 에탄올로부터의 재결정화 후에 융점이 188 내지 191℃인 256㎎의 표제 화합물 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 얻었다.
[실시예 2]
(a) 출발 물질로 5-메틸-2-(4-피리딜)-4-(2-브로모에틸)옥사졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로, 융점이 238℃ (분해)인 표제 화합물 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-피리딜)-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 얻었다.
(b) 출발 물질로 5-메틸-2-(2-티에닐)-4-(브로모에틸)옥사졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로, 융점이 159 내지 162℃인 표제 화합물 5-[4-[2-(5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-1-나프틸메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 얻었다.
[실시예 3]
5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-벤조티오펜메틸]-2, 4-티아졸리딘디온
(a) 5.15g (0.034 몰)의 4-히드록시벤조티오펜을 130ml의 메틸에틸케톤에 용해시키고, 9.4g (0.068 몰)의 K2CO3및 20g (0.068 몰)의 5-메틸-2-페닐-4-(2-브로모에틸)옥사졸과 혼합시켰다. 제조물을 환류하에 72시간 동안 비등시키고, 증발시키고, 아세트산 에틸에 부가하고, 2N NaOH와의 진탕에 의해 3회 추출하였다. 유기상을 냉각 및 증발시킨 후에, 이것을 아세트산에틸/이소헥산으로부터 결정화시켰다. 융점이 130 내지 132℃인 8.8g의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조티오펜을 얻었다.
(b) 10g (30mmol)의 상기 화합물을 1.3ml (3mmol)의 100% HNO3를 사용하여 30ml의 빙초산 중에서 냉각시키면서 질화시켰다. 25℃에서 1시간 후에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (이동상 용매 : 헵탄/메틸에틸케톤 4 : 1)에 의해 정제하였다. 융점이 148 내지 149℃인 4.1g의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-니트로벤조티오펜을 얻었다.
(c) 3.1g (8.06 mmol)의 상기 화합물을 150ml의 THF 중에서 0.6g의 Pd/C 10%로 수소화시켰다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨 후, 추가의 정제 없이 더 처리되는 2.8g의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-아미노벤조티오펜을 얻었다.
(d) 2.85g (8.2 mmol)의 상기 화합물을 80ml의 아세톤 및 3 ml의 48% HBr 중에 현탁시켰다. 0℃에서 4ml의 물중의 0.55g의 NaNO2를 상기 현탁액에 적가하였다. 15분 후에, 10.3ml의 아크릴산 메틸을 적가하고, 계속해서 10℃에서 20㎎의 CuBr을 첨가하였다. 제조물을 30℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 더 유지시켰다. 계속해서 이것을 증발시키고, 아세트산 에틸에 부가하고, 물로 세척하고, 냉각시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (이동상 용매 : 헵탄/메틸에틸케톤 4 : 1)에 의해 정제하였다. 융점이 99 내지 100℃인 1.2g의 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-벤조티오펜-7-일]-2브로모프로피온산 메틸 에스테르를 얻는다.
(e) 1g (2 mmol)의 상기 화합물을 25ml의 에탄올 중에서 0.23g의 티오우레아 및 0.16g의 아세트산 나트륨과 함께 환류하에 6시간 동안 비등시켰다. 이것을 계속해서 증발시키고, 물/에테르/이소헥산을 잔류물에 첨가하고, 흡인 여과시켰다. 고체 잔류물을 계속해서 20ml의 2N HCl 및 30ml의 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 함께 환류하에 5 시간 동안 비등시킨다. 증발 후에, 중탄산염 용액을 첨가하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 아세트산 에틸로 적정하였다. 융점이 200 내지 202℃인 표제 화합물 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-8-벤조티오펜메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 얻었다.
[실시예 4]
[약리학적 실험의 설명]
하기에 기술된 연구를 ob/ob 마우스를 대상으로 수행하였다. ob/ob 마우스는 다음과 같은 특성을 갖는 모델이다 : 과식증, 고혈당증, 고인슐린증 및 말초 인슐린 저항성. 따라서, 상기 모델은 현재의 과학적 견해에 따라 타입 Ⅱ 당뇨병의 발달에 병인적으로 수반되는 말초 인슐린 저항성에 대한 효과를 갖는 성분을 시험하기에 특히 적합하다.
실시예 1. 2a, 2b 및 3의 화합물을 상기 언급된 모델로 시험하였다. 이를 위해, 공급된 ob/ob 마우스를 100㎎/㎏의 개별적 성분으로 5일 동안 매일 경구적으로 처리하고, 대조 표준군을 단지 안정화제 메틸 셀룰로오스로 처리하였다. 상기 동물을 5일째에 치사시키고, 혈중 글루코오스 농도 및 인슐린 농도를 수집된 혈액중에서 측정하였다. 혈중 글루코오스 농도를 EPOS-분석기 5600("Eppendorf Geraetebau", Hamburg)를 사용하여 운동계 헥소키나아제 법(Schmidt, F.H., Klin. Wschr. 39, 1244, 1961)에 의해 측정하였다. 인슐린 농도를 방사선 면역 검정(Pharmacia Diagnostics AB Uppsala, Sweden의 Pharmacia Insulin-RIA 100)으로 측정하였다.
결과를 하기의 표에 기재한다. 혈중 글루코오스EndK및 인슐린EndK는 5일 후의 병용 대조 표준군의 값을 나타내고, 칼럼 혈중 글루코오스 및 인슐린은 성분으로부터 얻어진 값을 나타낸다. 실시예 1, 2a, 2b 및 3의 화합물의 혈중 글루코오스-저하 및 인슐린-저하 효과를 명백히 알 수 있다.
Claims (4)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 토오토머, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염 :상기 식에서,A는 벤젠 또는 티오펜 고리를 나타내고,R은 피리딜, 티에닐 또는 페닐을 나타내며,R1은 C1-C6-알킬을 나타낸다.
- (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 티아졸리딘디온과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 계속해서 이중 결합을 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나, (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 아크릴산 에스테르 및 HCl 또는 HBr의 존재하에 NaNO2와 반응시켜서 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 계속해서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 티오우레아로 고리화시켜서 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고, 산으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고; 계속해서, 필요한 경우 수득한 화합물을 이것의 토오토머, 약리학적으로 허용되는 염, 또는 광학 이성질체로 전환시켜서, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 토오토머, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :상기 식에서,A는 벤젠 또는 티오펜 고리를 나타내고,R은 피리딜, 티에닐 또는 페닐을 나타내며,R1은 C1-C6-알킬을 나타내고,Hal은 염소 또는 브롬을 나타내며,R3은 C1-C6알킬 잔기를 나타낸다.
- 일반적 담체 및 보조제 성분과 함께 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 약제.
- 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-7-벤조티오페닐메틸]-2, 4-티아졸리딘디온 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
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