KR0138771B1

KR0138771B1 - 베타-락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물

Info

Publication number: KR0138771B1
Application number: KR1019890004794A
Authority: KR
Inventors: 비쏠리노 피에르루이기; 알페지아니 마르코; 또레 페론 에; 셉페 오렛찌 피에르기우; 셉페 캐시넬리 기우; 프란세쉬 지오반니
Original assignee: 페라리오 비토리노; 파마시아 앤드 업존 에스.피.에이
Priority date: 1988-04-13
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1998-05-15
Anticipated expiration: 2009-04-12
Also published as: AU3276289A; DE68923033D1; US5077286A; EP0337704A2; JPH0228183A; SU1766261A3; CA1325077C; FI891700L; MY104428A; NO173016C; AU615048B2; IE891132L; DE68923033T2; NO173016B; NO891516D0; YU47481B; HU206118B; YU74489A; CN1037151A; FI93731C

Abstract

내용없슴

Description

베타-락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물

본 발명은 4-아실세펨 설폰 및 3-아실펜암 설폰, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 각각 하기 일반식(Ia) 및 (Ib)의 4-아실세펨 설폰과 3-아실펜암 설폰 및 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

상기식에서,

A는 수소원자이거나 C₁-C₁₂직쇄 또는 측쇄 알킬; C₂-C₁₀알케닐; C₂-C₁₀알키닐 C₆-C₁₀아릴; C₃-C₈사이클로알킬; C₅-C₈사이클로알케닐; 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 (사이클로알킬)알킬(여기서, 아릴, 사이클로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 앞서 정의한 바와 같다); 두 번째 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 그룹 또는 C₃-C₈사이클로알킬 그룹에 임의로 융합되고, O,S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 첫번째 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이 클릭환; 및 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐 또는 헤테로사이클릴알키닐(여기서, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐 및 알키닐 구룹은 앞서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되는 유기 라디칼(여기서, 각각의 유기 라디칼은 치환되지 않거나,

-할로,

-하이드록시,

-니트로,

-아지도,

-디아조,

-아미노-NH₂, -NHR' 또는 -NR'R(여기서,

R'와 R는 동일하거나 상이하며, C₁-C₇직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐 또는 벤질이다).

-포밀-CHO,

-머캅토-SH, 또는 SR'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다)

-시아노,

-카복시(알킬)-(Ch₂)_tCO₂H 또는 (CH2)tCO₂R'

(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3이다),

-설포-SO₃H,

-아실 C(O)R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 트리플루오로아세틸 C(O))CF₃,

-카바모일-CONH₂, N-메틸카바모일-CONHCH₃또는 N-(카복시메틸)카바모일-CONH-CH₂CO₂H,

-카바모일옥시-OCONH₂,

-아실옥시 OC(O)R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 포밀옥시 OC(O)H,

-알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐-C(O)OR'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-알콕시카보닐옥시 또는 벤질옥시카보닐옥시 OC(O)R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시 -O-R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-알킬티오, 페닐티오 또는 벤질티오 -S-R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-알킬설피닐, 페닐설피닐 또는 벤질설피닐 S(O)R'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 벤질설포닐 S(O)₂R' (여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다),

-아실아미노-NHC(O)R' 또는 -NHC(O)OR'(여기서, R'는 C₁-C₇직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, CH₂CH₂CO₂H 또는 CH₂CH₂CH₂CO₂H이다),

-설폰아미도-NH-SO₂R'(여기서, R'은 앞서 정의한 바와 같다),

-구아니디노-NHC(=NH)NH₂,

-C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐 또는 알키닐,

-C₃-C₆사이클로알킬 및

-클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 아지도메틸, 시아노메틸, 카복시메틸, 카바모일메틸, 카바모일옥시메틸, 하이드록시메틸, C₃-C₄알콕시카보닐메틸 및 구아니디노메틸 중에서 선택되는 치환된 메틸로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 그룹에 의해 치환된다이고,

R¹은

(1) 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도,

(2) 앞서 정의한 바와 같은 A,

(3) 에테르 -O-A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다)

(4) 티오에테르, 설폭사이드 또는 설폰-S(O)_nA(여기서, n은 0.1 또는 2 이고, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(5) 아실옥시-OC(O)A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(6) 설토닐옥시-O-SO₂A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다) 또는

(7) 아실아미노 -NHC(O)A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 아실아미노 -NH-Z[여기서, Z는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe 및 Pro 중에서 선택되는 D 또는 L α-아미노산으로 구성되고 말단 아미노 그룹이 유리되거나 그룹 -C(O)R' 또는 -C(O)OR'(여기서, R'는 앞서 정의한 바와 같다)에 의해 아실화된 모노펩티드, 디펩티드 또는 트리펩티드이다]이며,

R²는 수소이거나

(1) C₁-C₄알킬,

(2) C₁-C₄알카노일옥시 또는

(3) 클로로, 브로모 또는 플루오로이고,

R³은 수소이거나

(1) C₁-C₄알킬,

(2) C₁-C₄알콕시,

(3) 벤질,

(4) 할로 또는

(5) 메틸렌 그룹 =CH₂또는 =CHR^IV(여기서, R^IV는 C₁-C₄알킬 또는 페닐, 카복시, C₁-C₄알콕시카보닐이다)이며,

R⁴는

(1) 앞서 정의한 바와 같은 A,

(2) 클로로 또는 플루오로,

(3) 옥시 그룹 -O-A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(4) 설페닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹 -S(O)_nA(여기서, n과 A는 앞서 정의한 바와 같다),

(5) 아실 그룹 -C(O)A, -C(O)OA 또는 -CO₂H(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(6) 옥시메틸 그룹 -CH₂-O-A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(7) 일반식 -CH₂S(O)_nA의 티오메틸 그룹(여기서, n과 A는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 이의 유도체,

(8) 아실옥시메틸 그룹 -CH₂OC(O)A 또는 -CH₂-O-Z(여기서, A와 Z는 앞서 정의한 바와 같다),

(9) 아실티오메틸 그룹 -CH₂SC(O)A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다),

(10) 아미노메틸 그룹 -CH₂-N(A)A'(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같고, A'는 동일하거나 상이하며 A에 대해 정의한 바와 같거나, A와 A'는 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),

(11) 암모니오메틸

(여기서, A와 A'은 앞서 정의한 바와 같고, A는 동일하거나 상이하며 A에 대해 정의한 바와 같거나, A는 알킬이고, A'와 A는 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, A, A' 및 A는 질소원자와 함께 결합하여 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성한다) 또는

(12) 아실아미노메틸 -CH₂NH-C(O)A 또는 -CH₂-NH-Z(여기서, A와 Z는 앞서 정의한 바와 같다)이다.

본 발명은 염 형성 그룹을 가진 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 염, 특히 카-복실 그룹, 염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹) 또는 4급 암모늄 그룹을 가진 화합물의 염을 제공한다. 이들 염은 특히 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄 염 및 적당한 유기 아민 또는 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 프로카인 염), 및 적합한 유기 또는 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 카복실산 및 유기 설폰산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산)으로 형성된 부가염이다. 카복실레이트와 암모늄 그룹을 가진 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 중 일부는 양쪽성 이온으로써 존재할 수 있고 이러한 염은 또한 본 발명의 일부에 해당된다.

본 발명의 명세서 있어서, C₃-C₈사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 그룹이 포함된다.

C_5-C₈사이클로알케닐에는 사이클로펜틸 및 사이클로헥세닐 그룹이 포함된다.

헤테로사이클릭 환에는 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸리, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피롤릴, 아미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 머폴리닐, 파라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 티오피라닐 잔기가 포함된다.

본 발명에는 모든 가능한 입체이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 혼합물 또는 광학활성 혼합물이 포함된다. 그러나, 일반식(Ia') 및 (Ib') 형태의 화합물과 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.

상기식에서,

A는 C₁-C₁₀직쇄 또는 측쇄 알킬; 알케닐; 알키닐; C₃-C₈사이클로알킬; 디메틸페닐; 디페닐메틸, 페닐 또는 벤질(여기서, 알킬, 페닐 및 벤질 그룹은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 카복시, C₁-C₄알콕시카보닐, 카바모일, 카바모일옥시, 메틸설포닐, 디아조, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 3급 부톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 피발로일옥시, 벤족시 또는 페닐아세톡시에 의해 치환된다)이고,

R¹은

(1') 클로로, 플루오로 또는 브로모,

(2') C₁-C₄알킬, 1-(하이드록시)에틸, 1-(벤질옥시)에틸, 1-(벤질옥시카보닐옥시)에틸, 1-(페닐아세톡시)에틸, 2-플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질,

(3') 메톡시, 에톡시, 이소프로폭사, 페녹시 또는 벤질옥시,

(4') 메틸티오,

(5') 포밀옥시, 아세톡시 또는 페닐아세톡시,

(6') 메실옥시 또는 토실옥시

(7') 포름아미도, 아세트아미도, 플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도 또는 클로로아세트아미도,

(8') R^V-Ala-NH(여기서, R^V는 아세틸, 3급 부톡시카보닐, 벤족시카보닐 또는 HOOC-CH₂CH₂C(O)-이다),

(9') R^V-Val-NH(여기서, R^V는 앞서 정의한 바와 같다) 또는

(10') Val-Pro-NH, Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH(여기서, 각각 Val, Lys 또는 Ala의 말단 아미노 그룹 또는 Lys의 α-아미노 그룹은 유리되거나 앞서 정의한 바와 같은 R^V그룹에 의해 아실화 된다)이며,

R²는 수소, 클로로 또는 플루오로이고,

R³은 수소, 메틸, 벤질 또는 브로모이며,

R⁴는 수소이거나

(1') 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 벤질,

(2') 클로로,

(3') 메톡시 또는 벤질옥시,

(4') 메틸티오,

(5') 포밀, 아세틸, 벤조일, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐,

(6') 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 또는 벤질옥시메틸, 페녹시메틸, 3-피리딜옥시메틸(여기서, 페닐 및 피리딜 환은 치환되지 않거나 하이드록시, 카복시, 아미노 및 C₁-C₄알콕시카보닐 중에서 선택된 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 구룹에 의해 치환된다),

(7') 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설피닐메틸, 페닐설포닐메틸 또는 -CH₂-S-CH₂-CH(NH₂)CO₂H 그룹(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 3급 부톡시카보닐 또는 벤족시카보닐로 보호되고, 아세틸 또는 카복시 그룹은 유리되거나 에틸, 3급 부틸, 벤질, 메틸 또는 디페닐메틸 에스테르 형태이다),

(8') -CH₂-S-Het(여기서, Het는 바람직하게는

중에서 선택된 헤테로사이클릭 환이다),

(9') 아세톡시메틸, 벤족시메틸, 페닐아세톡시메틸 또는 C₃-C₁₀알카노일옥시메틸[여기서, 이들 그룹은 최환되지 않거나 카복시, 하이드록시 및 아미노(여기서 아미노 그룹은 유리되거나 아세틸(Ac), 벤족시카보닐(Cbz), 3급 부톡시카보닐(Boc), 석시닐 HOOCCH₂CH₂CO- 및 글루타릴 HOOC-CH₂-CH_2-CH₂-CO- 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다) 중에서 선택된 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환된다],

(10') 그룹 Z-OCH₂- (여기서, Z는 Val-Pro, Ac-Val-Pro, Cbz-Val-Pro 또는 Boc-Val-Pro이다),

(11') 아세틸티오메틸,

(12') 아미노메틸 또는 C₁-C₄알킬아미노메틸(여기서, 알킬은 비치환되거나 카복시그룹, 특히 -CH₂Ala, -CH₂-Gly 또는 -CH₂-Val에 의해 치환된다),

(13') 트리알킬암모니오메틸(여기서, 알킬그룹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸중에서 선택되며 카복시 그룹에 의해 임의로 치환된다);

(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되는 알킬(사이클로알킬)암모니오메틸;

정의한 바와 같다); 4-카바모일피리디니오메틸, 또는 카바모일 그룹에 의해 또는 앞서 정의한 바와 같은 그룹 A에 의해 임의로 치환된 퀴누클리디니오메틸,

(14') 아세틸아미노메틸, 벤조일아미노메틸 또는 Ala-NH-CH₂-, Gly-NH-CH₂-, Val-NH-CH₂-, Pro-NH-CH₂, Phe-NH-CH₂-(여기서, Ala, Gly, Val, Pro, Phe의 말단아미노는 유리되거나 Ac, Cbz, Boc, 석시닐 및 글루타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다), 또는 Z-NH-CH₂(여기서, Z는 Val-Pro, Ala-Ala 또는 Ala-Pro이고 Val과 Ala의 말단 아미노 그룹은 유리되거나 Ac, Cbz, Boc, 석시닐 및 글로타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다)이다.

하기 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염이 보다 바람직하다.

상기식에서,

A는 수소, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 네오-펜틸, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 디메틸페닐, 디페닐메틸, 프로페닐, 페닐에티닐, 사이클로펜틸, 1-카복시사이클로펜틸, 디아조메틸, 클로로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 중에서 선택되고,

R¹은 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 포름아미도, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 메틸, 에틸, 1-(하이드록시)에틸, 1-(벤질옥시카보닐옥시)에틸, 1-(벤조일옥시)에틸 또는 1-(페닐아세톡시)에틸이거나 Ala-NH, 아세틸-Ala-NH, 석시닐-Val-NH, L-Val-L-Pro-NH, 석시닐-Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH 또는 아세틸-Ala-Ala-Pro-NH이며,

R²는 수소이고,

R³은 수소, 메틸 또는 브로모이며,

R⁴는 메틸, 브로모메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 카복시, 페녹시메틸, 아미노메틸 또는 피리디니오메틸이거나,

1)-CH₂OCONH-CH₂CO₂H,

2)-CH₂OCONH-CH(R^VI)CO₂H(여기서, R^VI는 페닐 또는 C₁-C7 직쇄 또는 측쇄 알킬이다),

3) -CH₂OC(O)CH₂CH₂CO₂H,

4) -CH₂OC(O)

CO₂H 또는

-CH₂OC(O)

CO₂ ^tC₄H₉,

5) -CH₂O-C-CH₂NH₂또는 이의 N-Ac, N-Boc 또는

N-Cbz 유도체,

6) -CH₂OC-CH-CH₃또는 이의 N-Ac, N-Boc 또는

N-Cbz 유도체,

또는 N-Cbz 유도체,

또는 이의 N-Ac, N-Boc 또는 N-Cbz 유도체,

12) -CH₂SO₂CH₃또는 -CH₂-S(O)Ph,

16) -CH₂SHet(여기서, Het는

중에서 선택된 헤테로사이클릭 환이다) 중에서 선택된 그룹이다.

본 발명의 바람직한 화합물들의 구체적 예로서는 아래에 기재된 화합물이 있다.

본 발명의 화합물들은 (1)각각 일반식(IIa) 또는 (IIa)의 화합물의 세펨 핵의 4번 위치 또는 펜암 핵의 3번 위치에 있는 카복실 그룹 -CO₂H를 카보닐 그룹 -C-A(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다)으로 전환시킨 다음 세펨 핵 또는 펜암 핵의 1번 위치에 있는 황 원자를 목적하는 설폰 산화 수준까지 산화시키는 단계 및 (2) 필요한 경우, 생성된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

상기식에서,

R¹, R^2,, R³및 R⁴는 앞서 정의한 바와 같다.

전환단계에 있어서, 카복실 잔기를 전형적으로는 이의 아실 할라이드, 무수물, 혼합 무수물, 티오에스테르 또는 에스테르 형태로서 활성화 시킨 다음 합성 균등물인 A^-(여기서, A^-는 앞서 정의한 바와 같다)와 반응시킨다. 적당한 합성 균등물인 A^-는 하기 A의 유기 금속 유도체이다:앞서

A-Mgx(그리냐드 시약),

A-Li(유기 리듐 시약, 예를 들면, 패닐리튬),

A2CuLi(리튬 디알킬구리 시약),

A(PhS)CuLi[리튬 페닐설페닐(알킬)구리 시약],

A-Cu(제1구리 시약, 예를 들면, 아세틸화 제1구리),

A₂Cd(유기 카드뮴 시약),

AZnBr(유기 아연 시약),

ARh¹(CO)Ph₃P)₂(비스-(트리페닐포스핀)카보닐알킬 로듐(I) 시약) 및 AnSnZ_(4-n)[유기 주석 시약(여기서, X는 C₁-C₁₂알킬,

클로로, 페닐이고 n은 0,1,2,3,4일 수 있다)].

A가 수소인 경우, A^-의 적당한 합성 균등물은 혼합 수소화물, 특히 유기 붕소, 유기 알루미늄 또는 유기 주석의 수소화물, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)구리(I) 보로하이드라이드, 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드 및 트리부틸주석 하이드라이드이다.

A가 CHN₂인 경우, A^-의 합성 균등물은 디아조메탄이다. A가 CHN₂인 수득된 화합물을 A가 CH₂CL(CH₂Cl₂, 에테르 또는 아세톤과 같은 불활성 유기용매중에서 HCl와 반응에 의함), CH₂I(I₂와 반응에 의함), CH₂OH(디옥산-물중에서 H₂SO₄와 반응에 의함), CH₂OCH₃(메탄올중에서 BF₃Et₂O와 반응에 의함), CH₂OCOR'(여기서, R'은 앞서 정의한 바와 같다)(R'CO₂H와 반응에 의함), CH₂OSO₂R'(R'SO₃H와 반응에 의함) 또는 CH₃(과량의 47% HI와 반응에 의함)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

위에서 언급된 반응조건들은 문헌(참조: J. March, Advanced Prganic Chemistry, McGraw-Hill)에 기재되어 있고 개개의 물질과 A 그룹에 따라 다양하게 변화시킬 수 있다.

산화단계에 있어서, 화합물들을 상응하는 설폰으로 산화시킨다. 바람직한 산화제는 불활성 유기용매 또는 물과 유기용매와의 혼합물중의 과산이다. 적합한 과산은, 예를 들면, 과아세트산, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 모노퍼프탈산이며, 적합한 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테프라하이드로푸란(THF) 및 에탄올이다. 펜암 물질에 바람직하게 사용되는 다른 산화제는 물과 아세트산의 혼합물중의 과망간산칼륨이다.

상기 방법에 있어서, 필요에 따라, 임의의 작용 그룹을 통상적인 방법으로 보호한 다음 나중에 또는 편의에 따라 탈보호시킬 수 있음을 알 수 있다. 또한, 필요한 경우, 상기 방법의 말기 또는 임의의 단계에서, R⁴그룹을 통상적인 방법에 의해 앞서 정의한 범위에 포함되는 상이한 그룹(R⁴)으로 전환시킬 수도 있는 것으로 이해된다. 세펨(IIa)과 이들의 설폰 화합물에 대한 보호그룹들을 전환 또는 보호/탈보호시키는 방법은 널리 공지되어 있다.

화합물(IIa)와 (IIb)는 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.

결합조직의 파괴로 인해 발병된 질환의 치료시 프로테아제 억제제를 사용하여 치료하는 방법이 최근에 특별한 주목을 받고 있다. 폐기종에 있어서 주된 파괴제이며 류머티스성 관절염에도 관계가 있는 사람의 백혈구 엘라스타제(HLE)의 억제제에 대한 연구가 많이 수행되고 있다(참조; J.C Power, Am. Rev. Resp. Diseases. 127, S 54-S 58, 1983; C.H. Hassal et al., FEBS Letters, 183, n 2, 201, 1985; G. Weinbaum and V.V. Damiano, TIPS 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheymatol. Int., 1, 121, 1981). 저분자량의 억제제는 식물 또는 동물로부터 수득된 천연의 고분자량 프로테아제 억제제에 비하여 1) 이들을 다량으로 수득할 수 있고, 2) 합리적으로 고안하거나 최적화할 수 있으며, 3) 하원성이 없고, 4) 경구용 또는 에어로졸 형태로 사용할 수 있다는 등의 여러 가지 장점을 가지고 있다. 현재까지 발견된 다수의 저분자량 엘라스타제(elastase) 억제제는 반응성 작용 그룹(예: 클로로메틸 케톤, 이소시아네이트 등)을 갖고, 이들이 단백질내의 작용그룹과 반응할 수 있기 때문에 매우 유독할 수 있다. 이런 점에서, β-락탐 화합물들은 세린 프로테아제에 대해 반응성이 있다 하더라도 농도가 너무 높으면 무독성이기 때문에 관심의 촛점이 되고 있다.

본 발명의 화합물들의 특징은 HLE에 대한 억제 활성이 크다는 것이다. 생체외에서 시험해보면, 이들은 앞서 공지된 β-락탐 억제제에 비하여 여러 가지 장점을 나타낸다. 더욱이, 생리학적 pH에서 이들의 화학적 안정성이 기대 이상으로 양호하기 때문에 생체내 조건하에서 여러 가지 장점이 추가로 나타난다. 따라서, 예를 들면, 화합물 51(실시예 4)은 화학적 안정성(t1/2)이 크고, HLE 착물의 생성속도(K_on)가 크며 해리속도(K_off)가 보다 작고 효율이 훨씬 양호[정상 상태에서의 HLE-억제제 착물의 겉보기 해리상수(K_i ^ss)가 훨씬 작음]한 점에서 상응한 세팔로스포란산 에스테르(참조물)와 비교된다.

a) 37℃, 0.05M pH 7.4 포스페이트 완충제(용해 매체로서 5% DMSO)의 조건에서 화학적 안정성은 HPLC 분석(정지상 Whatman partisphere 5 C18, 110×4.7㎜(내경), 이동상 A, pH 2.5인 0.1M 포스페이트 완충제; 이동상 B, 상 A/MeCN = 60:40; = 254㎚에서 UV 검출)에 의해 출발물질이 소멸되는 시간(유사속도차 반응속도; 초기농도 10mM)을 추적하여 측정한 것임,

b) HLE(Calbiochem, Lot 702738)의 반응속도 파라미터는 pH 7.4인 0.027M 포스페이트 완충제, 1% DMSO, 1% MeCN, NaCl(I=0.15) 및 37℃의 조건에서 기질인 N-메톡시석시닐-알라닐-프로필-발릴-7-아미도-4-메틸쿠마린으로부터 나오는 7-아미노-4-메틸쿠마린(형광 검출)의 방출량을 모니터링하여 하기식에 따라 계산한다.

상기식에서,

P, I, S = 생성물, 억제제 및 기질의 농도,

V_S= 정상 상태 속도

V_X= 시간 0일 때의 속도

V_O=I = O에서의 속도

Km = 효소-물질쌍에 대한 미카엘리스 상수(동일한 실험 조건하에서 각각 측정).

본 발명의 화합물들은 엘라스타제 억제 활성이 크고 독성이 아주 무시할 수 있는 정도이기 때문에, 사람을 포함하는 포유동물에 있어서 단백질 분해효소에 의해 유발되는 염증 및 변성 질환 치료에 사용할 수 있다. 이들 화합물을 사용하여 폐와 결합조직의 단백질 분해에 의해 생긴 질환의 진행을 예방 또는 억제하고, 염증과 발열을 감소시키며 통증을 완화시키는데 유용한 약물을 제조할 수 있다. 이러한 질환에는 기종, 급성 호흡곤란증, 기관지염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전염성 관절염, 류마티스열, 척추염 통풍, 낭창, 건선 등이 있다.

따라서, 본 발명은 또한 적당한 담체 및/또는 희석제와, 활성 화합물로서, 일반식(Ia)의 4-아실세펨 설폰 또는 일반식(Ib)의 3-아실펜암 설폰 또는 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물을 제공한다. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 통상적인 무독성 약제학적 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 여러 가지 복용량과 투여 형태로 제조된다. 특히 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 다음과 같이 여러 가지 방법으로 투여될 수 있다:

a) 경구투여

예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질캡슐, 시럽 또는 엘릭서 등의 형태로 경구토여 한다.

경구투여용 조성물은 약제학적 조성물 제조와 관련되는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조하며 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹중에서 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 정교한 가호성 제제를 제공한다.

정제는 활성 성분을 정제 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립제 및 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)가 있다.

정제를 피복하지 않거나 공지된 방법으로 피복하여 위장관내에서의 붕해 및 흡착을 지연시키므로써 장시간에 걸친 지효성이 제공된다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연물질을 사용할 수 있다. 경구용 제제는 활성 성분을 불활성 고체 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합한 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분을 물 또는 유성 매질(예: 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다. 수성 현탁제는 활성 물질을 수성 현탁제 제조용으로 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다.

이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로수 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트(tragacanth) 고무 및 아카시아 고무이고, 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴이거나, 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)이거나, 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세탄올)이거나, 지방산과 헤시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)이거나, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)이다. 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제(예: 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제(예: 슈크로스 또는 사카린)를 함유할 수도 있다.

유성 현탁액은 식물성유(예: 땅콩유, 올리브유, 참기름, 또는 코코넛유) 또는 광유(예: 액체 파라핀)중에 활성 성분을 현탁시켜 제조한다. 유성 현탁액은 증점제(예: 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)를 함유할 수 있다.

상기한 바와 같은 감미제와 향미제를 가하여 기호성 경구투여용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코브산 같은 산화방지제를 가하여 보존할 수 있다. 물을 가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제는 이미 앞서 기재된 바와 같다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부형제도 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 유제 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성유(예: 올리브유 또는 땅콩유) 또는 광유(예: 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무(예: 아카시아 고무, 트라가칸드 고무), 천연 포스파타이드(예: 대두, 레시틴) 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예: 서비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 유제는 감미제와 향미제를 함유할 수도 있다. 시럽과 엘릭서는 글리세롤, 서비톨 또는 슈크로스와 같은 감미제를 사용하여 제형할 수 있다. 이러한 제제는 또한 진통제, 방부제, 향미제와 착색제를 함유할 수도 있다.

b) 비경구 투여 :

멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태로, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 또는 주입법으로 투여한다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태로 존재할 수 있다.

당해 현탁액은 앞서 기재된 바와 같은 습윤제와 현탁제를 분산시키기에 적합한 것들을 사용하여 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사액 또는 현탁액(예: 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있으며 허용되는 비히클과 용매중에는 물, 링게르액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 당해 목적을 위해 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합된 고정유를 사용할 수 있다. 또한 올레산 같은 지방산도 주사액 제조시 사용되는 것으로 밝혀졌다.

c) 흡입투여 :

분무기용 에어로졸 또는 용액 형태로 흡입 투여한다.

d) 직장투여

보통 온도에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체이기 때문에 직장내에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 적당한 무자극성의 부형제와 약물을 혼합해서 만든 좌제 형태로 투여한다. 이러한 물질에는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

e) 국소투여 :

크림 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 형태로 투여한다.

본 발명의 또 다른 목적은 일반식(I)의 활성 화합물 하나 이상을 치료학적 유효량으로 치료를 필요로 하는 사람 또는 포유동물에 투여함으로써 염증과 퇴화 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다. 1일 복용량은 당해 화합물의 활성, 치료할 환자의 제중, 연령 및 건강조건, 질환 종류 및 정도, 투여빈도와 투여경로에 따라 약 0.5 내지 약 100㎎/제중 ㎏이고, 사람에 대한 1일 복용량은 50㎎ 내지 2g이다. 담체 물질과 혼합하여 단일제형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료대상과 투여방법에 따라 달라진다. 예를 들면, 사람에 대한 경구투여용 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%의 범위내에서 변화될 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 활성 화합물을 5㎎ 내지 2g 함유할 수 있다. 일반적으로, 단위 제형중의 활성 서분의 함량은 약 25㎎ 내지 약 500㎎이다.

급성 독성 시험 결과

본 발명에 따른 일반식 I의 화합물의 레트에서의 적용 급성 독성은 경구 투여시 800㎎/㎏ 초과이다.

실시예 1

(7α)-클로로-4-에틸카보닐-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 33)

무수 벤젠 30㎖중의 (7α)-클로로-3-세펨-4-카복실산(515㎎)의 용액을 염화옥살릴(0.38㎖)과 함께 7℃에서 45분 교반한 다음, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 조악한 (7α)-클로로-4-클로로카보닐-3-메틸-3-세펨을 수득한다. IR(KBr)max 1780br, 1750㎝^-1.

당해 물질을 무수 에테르에 용해시키고 알루미늄 트리클로라이드(195㎎)와 2M 에테르성 에틸마그네슘 브로마이드(1.5㎖)를 사용하여 -70℃에서 질소하에 처리하고, 5분 후, 반응 혼합물을 방수에 붓고 수성 NaHCO₂로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄으로 건소시키고 진공농축하여 3:2 이성체의 혼합물로서 (7α)-클로로-4-에틸카보닐-3-메틸세펨(210㎎)을 수득한다. 혼합물을 pH 7인 0.05M 포스페이트 완충액과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:2, 전체 용적 9㎖)에 용해시키고 0 내지 5℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산(385㎎)으로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 나트륨 메타빌설파이트, 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 계속해서 세척한 다음 Na₂SO₄으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 처리하여 순수한 표제 화합물(90㎎)을 시럽 상태로 수득한다.

IR(CHCl₃) νmax 1780, 1690㎝^-1

실시예 2

4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 49)

무수 벤젠(100㎖)중의 (7α)-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카복실산(1.68g)의 용액을 7℃에서 무수 DMF(수개의 소적)와 염화옥살릴(1.26㎖)로 처리하고, 45분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 조악한 4-클로로카보닐-(7α)-메톡시-3-메틸-3-세펨을 수득한다.

당해 물질을 무수 THF(50㎖)에 용해시킨 다음 -70℃에서 알루미늄 트리클로 라이드(195㎎)와 1.43M 에테르성 3급-부틸마그네슘 클로라이드(5.13㎖)로 질소하에 처리하고 -50℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 NaHCO₃로 세척한 다음 염수로 세척하고, 증발건조시켜 조악한 4-3급-부틸카보닐(7α)-메톡시-3-메틸세펨을 수득한다.

물질의 일부(300㎎)를 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시키고 실온에서 m-클로로퍼옥시벤조산(570㎎)으로 처리한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 수성 NaHSO₃, 수성 NaHCO₃및 염수로 계속해서 세척한다. Na₂SO₄으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 처리하여 순수한 표제 화합물(114㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 128℃)

IR(CHCl₃) νㅡmax 1785, 1685㎝^-1.

NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 1.26(9H, S9), 1.70(3H,s), 3.51 및 3.93(2H, 각각 d, J=18Hz), 3.56(3H,s), 4.66 및 5.16(RKRRKR 1H, d, J=1.6Hz)ppm

MS(FD) 301 m/z(M⁺).

실시예 3

3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨-1,1-디옥사이드(화합물50)

사염화탄소(20㎖) 및 디클로로메탄(15㎖)중의 4-3급-부틸카보닐-7(α)-메톡시-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(참조: 실시예 2, 130㎎), N-브로모석신아미드(NBS, 100㎎) 및 α,α'-아조이소부티로니트릴(AIBN; 5㎎)의 용액을 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물(130㎎)을 백색 분말로서 수득한다.

IR(CHCl₃) νmax 1790, 1690㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃)δ1.31(9H, s), 3.56(3H,s), 3.58(1H, d, J=14.6Hz), 3.79 및 3.91(2H, 각각 d, J=11.4Hz), 4.28(1H, dd, J=14.6 및 1.4Hz), 4.76(1H, dd, J=1.9 및 1.4Hz), 5.20(1H, d, J=1.9Hz)

MS(FD) 379m/z(M⁺)

실시예 4

3-아세톡시메탈-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 51)

무수 아세토니트릴(5㎖)중의 3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드(참조: 실시예 3, 93㎎)의 용액을 아세트산(0.15㎖)과 은 아세테이트(118㎎)의 존재하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 수성 NaHCO₃와 염수로 계속해서 세척한다. Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 제거한 다음 실리카 젤 크로마토크래피 처리하여 표제 화합물(45㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 134℃)

IR(KBr) νmax 1780, 1732, 1687㎝^-2

NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.28(9H, s), 2.08(3H,s), 3.57(3H,s) 3.83(1H, d, J=18.5 Hz), 4.00(1H, dd, J=18.5 및 1.5Hz), 4.4(2H, ABq, 내부선 분리 : 1.9Hz), 4.73(1H, dd, J=1.9 및 1.5Hz), 5.20(1H, dd, J=1.9Hz) ppm

MS(FD) 359m/z(M^.)

실시예 5

4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 1)

무수 THF(80㎖)WNDDML (7α)-클로로-4-클로로카보닐-3-메틸-3-세펨(참조: 실시 예 1,2.32g)의 용액을 실질적으로 -70℃에서 질소하에 요드화구리(I)(2.076g) 및 2m 에테르성 3급-부틸마그네슘 클로라이드(4.95㎖)로 처리한다.

반응 혼합물을 -50℃까지 승온한 다음, 빙수에 붓는다. 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수성의 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄으로 건조시키고, 용매를 제거하여 조악한 4-3급 -부틸카보닐-(7α)-클로로-3-메틸세펨을 수득한다.

당해 물질을 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시킨 다음 10℃에서 에틸 아세테이트중의 m-클로로퍼옥시벤조산(2.5g)으로 밤새 처리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHSO₃, 수성 NaHCO₃, 수성 염화나트륨으로 계속해서 세척한 다음, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공농축한 다음 실리카 겔 크로마토그리피 처리하여 표제 화합물(550㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 218℃)

IR(KBr)νmax 1773, 1687㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃)δ1.26(9H,s), 1.72(3H,s), 3.60(1H, d, J=18.1Hz) 3.96(1H, dd, J=18.1 및 1.3Hz), -4.76(1H, dd, H=1.3 및 1.7Hz) 5.32(1H, d, J=1.7Hz) ppm

실시예 6

3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물2)

사염화탄소(40㎖)중의 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(참조: 실시예 5, 150㎎)의 용액을 NBS(114㎎)와 AIBN(2㎎)의 존재하에 4시간 동안 환류한다.

용매를 제거하고 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물(112㎎, 출발물질 400㎎)을 백색 분말로써 수득한다(융점 155℃).

IR(KBr)νmax 1795, 1690㎝^-2

MS(FD) 383m/z(M^-)

NMR(200MHz, CDCl₃)δ1.31(9H,s), 3.65(1H, d, J=18.1Hz), 3.85(2H, ABq J=11.4 Hz), 4.32(1H, dd, J=11.4 및 1.3Hz), 4.88(1H, dd, J=1.8 및 1.3Hz), 5.37(1H, d, J=1.8Hz)ppm

실시예 7

3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 3)

디클로로메탄(450㎖)과 에탄올(150㎖)중의 (7α)-클로로 세팔로스포란산(50g)의 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산(80g)과 교반하면서 0℃에서 밤새, 실온에서 4시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 수성 NaHSO₃로 세척하고 유기층으로부터 수득된 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에테르(400㎖)에 용해시키고 냉장고에 밤새 방치하여 결정화함으로써 (7α)-클로로 세팔로스포란산 1,1-디옥사이드(28g)를 백색 분말로서 수득한다.

IR(KBr)νmax 3400 br, 1800, 1740-1715㎝^-2

NMR(90MHz, CDCl₃) :δ2.08(3H, s), 3.90(2H, ABq, J=18Hz), 4.85(1H, d, J=1.5Hz), 4.93(2H, ABq, 5.28(1H, d, J=1.5Hz), 9.73(1H, br s, 각각 D₂O)ppm

무수한 THF(20㎖)중의 상기 생성물(732㎎)을 질소하에 7℃에서 디메틸포름아미드(DMF; 수개의소적)의 존재하에 염화옥살릴(0.15㎖)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 1.5시간후에 -70℃로 냉각시킨다. 질소하에서 요드화구리(I)(453㎎)를 가한 다음 15분 동안 교반한 후, 2M 에테르성 3급-부틸 마그네슘 클로라이드(2.5㎖)를 가한다. 온도를 -10℃로 승온시키고 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 여과한 후, 생성된 용액을 에틸 아세테이트와 수성 NaHCO₃에 분배한다. 유기층을 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물(250㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 16℃)

IR(KBr)νmax 1788, 1732, 1690㎝^-2

NMR(200MHz, CDCl₃)δ 1.28(9H, s), 2.09(3H,s), 3.74(1H, d, J=18.1 Hz), 4.02(1H, dd, J=18.1 및 1.0Hz), 4.45(2H, ABq, J=13.4Hz), 4.84

(1H, dd, J=1.8 및 1.5Hz), 5.36(1H, d, J=1.8Hz)ppm

실시예 8

3-아세톡시메틸-4-벤질카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 35)

무수 THF(20㎖)중의 (7α)-클로로세팔로스포란산 1,1-디옥사이드(참조: 실시예 10, 1g)의 용액을 실시예 10에 기재된 방법에 따라, THF(1.6㎖)중의 염화옥살릴(0.364㎖), 요오드화구리(I) (620㎎) 및 2M 벤질마그네슘 클로라이드로 계속해서 처리한다. 후처리하고 크로마토그래피 처리하여 표제화합물(150㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 147℃)

IR(KBr) νmax 1795, 1735, 1705㎝^-1

³H NMR(200MHz, CDCl₃)δ2.07(3H, s), 3.79(2H, ABq, J=18.1 Hz), 4.07(2H, s), 4.17(1H, d, J=1.7Hz), 4.53 및 5.00(2H, 각각 d, J=14.4Hz),

5.30(1H d, J=1.7Hz), 7.17-7.38(5H, m)ppm

1℃ NMR(50MHz, CDCl₃)δ20.49(OCOCH₃), 48.70 및 51.25(COCH₂Ph 및 C₂), 56.17(C₇), 129.10 및 129.40(페날; C₂,C₃,C₅,C₆), 131.20 and 132.44(C₄and 페널 C₂), 158.85(B-락탐), 170.02(CH₂OCHCH₂), 193.01(CH₂Ph)ppm

MS(FD)397m/z(M^-)

실시예 9

3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-에틸캅보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 34)

실시예 7에 기재된 방법에 따라, (7α)-클로로 세팔로스포란산(538㎎), 염화옥살릴(0.20㎖), DMF(수개의 소적), Cul(333㎎) 및 2M 에테르성 에틸마그네슘 브로마이드(0.88㎖)로 부터 표제 화합물(85㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 168℃)

IR(KBr) νmax 1810,1730,1705㎝^-2

NMR(200MHz, CDCl₃) δ1.17(3H, t, J=7.1Hz), 2.08(3H, s), 2.75 및 2.88(2H, 각각 q, J=7.1Hz), 3.74 및 4.02(2H each d, J=18.4Hz), 4.52 및 4.98(2H, 각각 d, J=14.3Hz), 4.86 및 5.36(각각 1H, d, J=1.7Hz)ppm

실시예 10

3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-포밀-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 39)

무수 THF(8㎖)중의 (7α-클로로세팔로스포란산 1,1-디옥사이드(참조: 실시예 323㎎) 용액을 -20℃에서 DMF(1개의 소적)의 존재하에 염화옥살릴(0.172㎖)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 1시간 후, 휘발성 물질을 제거하며, 잔사를 디클로로메탄(2㎖)/벤젠(6㎖)에 기하고, 트리부틸주석 하이드라이드(0.269㎖)를 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 아세토니트릴과 n-헥산에 분배한다. 저층을 모아 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200㎎)을 시럽으로서 수득한다.

IR(CHCl₃)νmax 2800, 1810, 1740 br ㎝^-2

NMR(90MHz, CDCl₃)δ 2.10(3H, s), 4.10(2H, ABq, J=18Hz), 4.90(1H, d, J=2hz), 5.05(2H, s), 5.40(1H, d, J=2Hz), 10.00(1H, s)ppm

MS(FD 307m/z(M^-)

실시예 11

(6α-브로모-3-에틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드(화합물 146)

디클로로메탄중의 6,6-디브로모페니실란산(7.18g)의 용액을 -10℃에서 2-피리딜리설파이드(4.41g) 및 트리페닐포스핀(5.24g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 용매를 진공에서 제거하며, 잔사(출발물질의 조악한 2-피리딜 티오에스테르로 이루어짐)를 -75℃에서 THF(110㎖)주의 2M 에테르성 에틸마그네슘 브로마이드(15.5㎖)와 반응시킨다. 35분 후, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르(1:2)로 추출한다. 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시킨후 농축한다. 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피 처리하여 (6α)-브로모-3-에틸카보닐펜암(1.3g)을 백색 고체로서 수득한다(융점 68 내지 69℃).

IR(CHCl₃)νmax 1780, 1710㎝^-2

NMR(90MHz, CDCl₃) δ 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 1.37, 및 1.70(각각 3H, s) 2.62 및 2.67(2H, each q, J=7.5Hz), 4.40(1H, s), 4.85 및 5.41 각각 1H, d, J=2Hz)ppm

디클로로메탄(5㎖)중의 당해 물질(100㎎)을 25℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산(293㎎)의 존재하에 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NaHSO₃수용액과 NaHCO₃수용액으로 계속해서 세척하고, 용매를 진공에서 제거한 후, 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물(80㎎)을 황색 분말로서 수득한다(융점 117 내지 118℃).

IR(KBr)νmax 1793, 1712㎝^-2

NMR(90MHz, CDCl₃) δ 1.10(3H, t, J=5Hz), 1.38 및 1.62 (각각 3H, s) 2.70(2H, q, H=7.5Hz), 4.20(1H, s), 4.70 및 5.21(각각 1H, d, J=1.7Hz)ppm

실시예 12

(6α)-클로로-3-에틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드(화합물 116)

무수 THF중의 나트륨(6α)-클로로펜암-3-카복실레이트(543㎎)의 용액을 -5℃ DMF(1개의 소적)의 존재하에 염화옥살릴(0.18㎖)과 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키기고, 무수 THF(10㎖)에 용해시키며, 질소하에서 -78℃로 냉각시킨 다음 요드화구리(I)(402㎎) 및 2m 에테르성 에틸마그네슘 브로마이드(1.06㎖)로 처리한다. 15분 동안, 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 HaHCO₃수용액으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 크롸토그래피시켜 (6α)-클로로-3-에틸카보닐펜암(50㎎)을 시럽으로서 수득한다.

IR(CHCl₃)νmax 1778, 1710㎝^-2

NMR(200MHz, CDCl₂) δ 1.05(3H, t, J=7.1Hz), 1.41 및 1.62 (각각 3H, s) 2.58 및 2.62(2H, 각각 q, J=7.1Hz), 4.36(1H, s), 4.77 및 5.29 (각각 1, d, J=1.3Hz)ppm

상기 물질(20㎎)을 에틸 아세테이트(1㎖)에 용해시킨 다음 실온에서 6시간 동안 M-클로로퍼옥시벤조산(81㎎)과 반응시킨다. 1M NaHSO₃수용액, NaHCO₃포화수용액 및 염수로 세척한 다음, 용매를 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피시켜 표제 화합물(17㎎)을 발포체로서 수득한다.

IR(CHCl₃)νmax 1805, 1715㎝^-2

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.39 및 1.62 (각각 3H, s) 2.66 및 2.71(2H, 각각 q, J=7.1Hz), 4.19(1H, s), 4.65 및 5.19(각각 1H, d, J=1.7Hz)ppm

실시예 13

4-에틸카보닐-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 147)

실시예 2에서와 같이 제조한, 무수 증류된 에틸 에테르(20㎖)중의 7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카보닐 클로라이드(0.7g)의 용액을 -70℃에서 질소하에 요드화구리(I)(0.54g)와 반응시킨다.

10분 동안 교반한 후, 에틸마그네슘 브로마이드의 2M 에테르성 용액(2㎖)을 반응 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 -50℃까지 승온한 다음 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고 NaHCO₃수용액으로 세척한 후 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)에 의해 정제한 다음 차가운 (0℃) 에틸 아세테이트 중의 m-클로로 퍼옥시벤조산(1.5g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 1시간 동안 교반하고, NaHSO₃수용액, NaHCO₃수용액 및 염수로 계속해서 세척한다. Na₂SO₄으로 건조시키고 용매를 제거한 다음, 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물(150㎎)을 담황색 오일로서 수득한다.

IR(CHCl₃)νmax 1780, 1685㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.13(3H, t, J=7.1Hz), 1.96(3H, s), 2.66 및 2.90(2H, 각각 dq, J=18 및 .1Hz), 3.59(3H, s), 3.60(1H, d, J=17.6Hz), 3.85(1H, dt, J=17.6 및 1.2Hz), 4.65(1H, dd, J=1.4 및 1.2Hz), 5.14(1H, d, J=1.4Hz)ppm

실시예 14

7α-클로로-3-메틸-4-페닐카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 148)

THF중의 7α-클로로-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 1,1-디옥사이드(1,6g)의 용액을 5 내지 10℃에서 염화옥살릴90.52㎖) 및 DMF(2개의 소적)과 반응시키고, 1시간 후, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하고 요드화구리(I)(1.14g)를 가한 다음 교반하면서 페닐 마그네슘 브로마이드(2M THF 용액, 3㎖)를 서서히 가한다. -70℃에서 0.7시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃수용액으로 세척한 다음 Na₂SO₄으로 건조시키고, 용매를 제거하며, 조악한 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물(150㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 184 내지 186℃).

IR(KBr)νmax 1780, 1677㎝^-1

NMR(200MHz) δ 1.67(3H, s), 3.66(1H, d, J=18.3Hz)

4.03(1H, dt, J=18.3 및 1.43Hz), 4.91(1H, dd, J=1.87 및 1.43Hz), 5.33(1H, d, J=1.87Hz), 7.48-7.94(5H, m)ppm

실시예 15

3-아세톡시메틸-7α-클로로-4-페닐카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 38)

실시예 14에 기재된 방법에 따라 3-아세톡시메틸-7α-클로로-3-세펨-4-카복실산 1,1-디옥사이드(500㎎)로부터 출발하여 표제 화합물(60㎎)을 황색 분말로서 수득한다.

IR(CHCl₃)νmax 1790, 1735,1670㎝^-1-

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.97(3H, s), 3.80(1H, d, J=18.4Hz),

4.11(1H, dd, J=18.4 및 = 1Hz), 4.42(2H, ABq, J=13.5Hz),

4.96(1H, dd, J=2.0 및 = 1Hz), 5.37(1H, d, J=2Hz),

7.47-7.93(5H,m)ppm

실시예 16

3-아세톡시메틸-7α-클로로-4-[(E)-1-옥소-2-부테닐]-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 149)

THF중의 7α-클로로 세팔로스포란산 1,1-디옥사이드(323㎎)의 용액을 -20℃에서 촉매량의 DMF의 존재하에 염화옥살릴(2mol 당량)과 1시간 동안 반응시킨다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 C₆H₆-CH₂Cl₂(1:1; 20㎖)에 용해시키고 20℃에서 알릴트리부틸주석(0.4㎖)과 함께 10분 동안 교반한다. 후처리하고 크로마토그래피시켜 표제 화합물(110㎎)을 백색 고체로서 수득한다(융점 : 121 내지 124℃).

IR(KBr)νmax 1810, 1735, 1680, 1625㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.99(3H, dd, J=6.8 및 1.71Hz),

2.06(3H, s), 3.76 각각 4.02(2H, 각각 d, J=18.4Hz),

4.52 및 4.70(2H, each d, J=13.6Hz), 4.90(1H, d, J=1.9Hz), 5.35(1H, d, J=1.9Hz), 6.39(1H, dq, J=15.5 및 1.7Hz), 7.07(1H, dq, J=15.5 및 6.8Hz)ppm

실시예 17

4-3급-브틸카보닐-7α-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 150)

무수 아세토니트릴(5㎖)중의, 실시예 6에서 제조한, 3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-7α-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드(65㎎)의 용액을 트리에틸아민(0.025㎖) 및 5-머캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라졸(26㎎)로 처리한다. 즉시 반응이 일어난다(TLC 모니터링). 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물(35㎎)을 백색 분말로서 수득한다(162 내지 164℃).

IR(KBr)νmax 1790, 1690㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.26(9H, s), 3.76 및 4.08(2H, 각각 d, J=14.3Hz), 3.93(3H, s), 4.01(1H, d, J=17.9Hz), 4.26(1H, dd, J=17.9 및 0.9Hz), 4.85(1H, dd, J=1.7 및 0.9Hz), 5.33(1H, d, J=1.7Hz)ppm.

실시예 18

4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테크라졸-5-일)티아메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 151)

디메틸포름아미드(1㎖)중의, 실시예 3에서 제조한, 3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드(52㎎)의 용액을 나트륨 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴-5-머캅티드(36㎎)로 처리한다. 10분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척한다. 용매를 제거하고 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물(30㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 : 60 내지 62°).

IR(KBr)νmax 1790, 1690㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.2(9H, s), 3.78 및 4.05(2H, 각각 d, J=14.2Hz), 3.56(3H, s), 3.93(3H, s), 3.93(1H, d, J=17.8Hz), 4.20(1H, d, J=17.8Hz), 4.75(1H, br, s), 5.17(1H, d, J=1.7Hz)ppm.

실시예 19

4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-(2-메틸-5-옥소-6-하이드록시-2,5-디하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)티오 메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드(화합물 153)

무수 아세토니트릴(50㎖)중의, 실시예 3에서 제조한, 3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드(230㎎)의 용액을 트리에틸아민(0.1㎖)과 3-머캅토-2-메틸-5-옥소-6-벤즈하디드릴옥시-2,5-디하이드로-1,2,4-트리아진(2.75㎎)으로 처리한다. 20분 후, 용매를 제거하고 보호된 화합물을 실리카겔 크로마토그래피시켜 경제한다. 이것을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 다음 아니솔(0.025㎖)과 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가한다. 15분 후, TFA를 진공하에서 완전히 제거하고 잔사를 디클로로메탄(1㎖)을 가한다. 이소프로필에테르를 가하여 표제 화합물(175㎎)을 백색 분말로서 수득한다(융점 148 내지 150℃).

IR(KBr)νmax 1790, 1690, 1640(large) ㎝^-1

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.28(9H, s), 3.62 및 4.19(2H, 각각 d, J=14.1Hz), 3.56(3H, s), 3.74(3H, s), 3.83(1H, d, J=17.8Hz), 4.09(1H, d, J=17.8Hz), 4.76(1H, br, s), 4.17(1H, d, J=1.7Hz)ppm.

Claims

일반식(Ia') 또는 (Ib')의 화합물 또는 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서,

A는 C₁-C₁₀직쇄 또는 측쇄 알킬; 아리닐; C₃-C₈사이클로알킬; 디메틸페닐; 디페닐메틸; 페닐 또는 벤질(여기서, 알킬, 페닐 및 벤질 그룹은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 카복시, C₁-C₄알콕시카보닐, 카바모일, 카바모일옥시, 메틸설포닐, 디아조, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 피발로일옥시, 벤족시 또는 페닐아세톡시에 의해 치환된다)이고,

R¹은

(1') 클로로, 플루오르 또는 브로모,

(2') C₁-C₄알킬, 1-(하이드록시)에틸, 1-(벤질옥시)에틸, 1-(벤질옥시카보닐옥시), 1-(페닐아세톡시)에틸, 2-플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질,

(3') 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 벤질옥시,

(4') 메틸티오,

(5') 포밀옥시, 아세톡시 또는 페닐아세톡시,

(6') 메실옥시 또는 토실옥시,

(7') 포름아미도, 아세트아미도, 플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도 또는 클로로아세트아미도,

(8') R^V-Ala-NH(여기서, R^V는 아세틸, 3급-부톡시카보닐, 벤족시카보닐 또는 HOOC-CH₂CH₂(O)이다,

(9') R^V-Val-NH(여기서, R^V는 앞서 정의한 바와 같다) 또는

(10') Val-Pro-NH, Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH(여기서, 각각 Val, Lys 또는 Ala의 말단 아미노 그룹 또는 Lys의 α-아미노 그룹은 유리되거나 앞서 정의한 바와 같은 R^V그룹에 의해 아실화 된다)이며,

R²는 수소, 클로로 또는 플루오로이고,

R³는 수소, 메틸, 벤질 또는 브로모이며,

R⁴는 수소이거나

(1') 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 벤질,

(2') 클로로,

(3') 메톡시 또는 벤질옥시,

(4') 메틸티오,

(5') 포밀, 아세틸, 벤조일, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐,

(6') 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 또는 벤질옥시메틸, 페녹시메틸, 3-피리딜옥시메틸(여기서, 페닐 및 피리딜 환은 치환되지 않거나 하이드로시, 카복시, 아미노 및 C₁-C₄알콕시카보닐 중에서 선택되는 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환된다),

(7') 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설피닐메틸, 페닐설포닐메틸 또는 -CH₂-S-CH₂-CH(NH₂)CO₂H 그룹(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 3급-부톡시카보닐 또는 벤족시카보닐로 보호되고, 아세틸 및 카복시 그룹은 유리되거나 에틸, 3급-부틸, 벤질, 메틸 또는 디페닐메틸 에스테르 형태이다),

(8') -CH₂-S-Het(여기서, Het는

중에서 선택된 헤테로사이클릭 환이다),

(9') 아세톡시메틸, 벤족시메틸, 페닐아세톡시메틸 또는 C₃-C₁₀알카노일옥시메틸[여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나 카복시, 하이드록시 및 아미노(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 아세틸(Ac), 벤족시카보닐(Cbz), 3급-부톡시카보닐(Boc), 석시닐 HOOCCH₂CH₂CO- 및 글루타릴 HOOC-CH₂-CH₂-CH₂-CO- 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다) 중에서 선택되는 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환된다.

(10') Z-OCH₂-그룹(여기서, Z는 Val-Pro, Ac-Bal-Pro, Cbz-Val-Pro 또는 Boc-Val-Pro이다),

(11') 아세틸티오메틸,

(12') 아미노메틸 또는 C₁-C₄알킬아미노메틸(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 카복시에 의해 치환된다),

(13') 트리알킬암모니오메틸(여기서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 선택되고, 치환되지 않거나 카복시 그룹에 의해 치환된다);

(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되는 알킬(사이클로알킬)암모니오메틸;

피리디니오메틸

(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다);

4-카바모일피리디니오메틸; 또는

치환되지 않거나 카바모일 그룹 또는 앞서 정의한 바와 같은 그룹 A에 의해 치환된 퀴누클리디니오메틸, 또는

(14') 아세틸아미노메틸, 벤조일아미노메틸 또는 Ala-NH-CH₂-, Gly-NH-CH₂-, Val-NH-CH₂-, Pro-NH-CH₂-R^V(여기서, Ala, Gly, Val, Pro, Phe의 말단아미노는 유리되거나 Ac, Cbz, Boc, 석시닐 및 클루타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다), 또는 Z-NH-CH₂(여기서, Z는 Val-Pro, Ala-Ala 또는 Ala-Pro이고, Val과 Ala의 말단 아미노 그룹은 유리되거나 Ac, Cbz, Boc, 석시닐 및 글루타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다)이다.
일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서,

A는 수소, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 네오-펜틸, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 디메틸페닐, 디페니메틸, 프로페닐, 페닐에티닐, 사이클로펜틸, 1-카복시사이클로펜틸, 디아조메틸, 클로로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 중에서 선택되고,

R¹은 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 포름아미도, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 메틸, 에틸, 1-(하이드록시)에틸, 1-(벤질옥시카보닐옥시)에틸, 1-(벤조일옥시)에틸 1-(페닐아세톡시), 또는 Ala-NH, 아세틸-Ala-NH, 석시닐-Val-NHL-Val-L-Pro-NH, 석시닐-Lys-NH, Ala-Pro-NH 또는 아세틸-Ala-Ala-Pro-NH이며

R²는 수소이고,

R³은 수소, 메틸 또는 브로모이며,

R⁴는 메틸, 브로모메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 페녹시메틸, 아미노메틸 또는 피리디니오메틸이나,

1) -CH₂OCONH-CH₂CO₂H,

2) -CH₂OCONH-CH(R^VI)CO₂H(여기서, R^VI은 페닐 또는 C₁-C₇직쇄 또는 측쇄 알킬이다),

3) -CH₂OC(O)CH₂CH₂CO₂H,

N-Cbz 유도체,

6)
또는 이의 N-Ac, N-Boc 또는

N-Cbz 유도체,

7)
또는 이의 N-Ac, N-Boc

또는 N-Cbz 유도체,

8)

또는 이의 N-Ac, N-Boc 또는 N-Cbz 유도체,

16) -CH₂SHet(여기서, Het는

중에서 선택된 헤테로사이클릭 환이다) 중에서 선택된 그룹이다.
제2항에 있어서, 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-브로모메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥시이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-메톡시메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-페녹시메틸-3-세펨 1,1,-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-피리디니오메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드 클로라이드; 4-3급-부틸카보닐-3-(2-카복시에틸)-카보닐옥시메틸-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-3-(p-카복시)벤조일옥시메틸-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-벤조일옥시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-3-(p-카복시)벤조일옥시메틸-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-페닐티오메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-(3-피리딜)옥시메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-(아미노메틸카보닐)옥시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-3-페닐설피닐메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-에틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-벤질카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸(7α)-클로로-4-네오펜틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-네오펜틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-페닐카보닐-3-세펨-1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-포밀-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-아세톡시메틸카보닐-(7α)-클로로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-메톡시메틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-클로로메틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-디아조메틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-하이드록시메틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-클로로-4-페녹시메틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-메틸-3-세펨 1,1-디오사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급 부틸카보닐-(7α)-메토시-3-페녹시메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-메톡시페닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐(7α)-메톡시-3-페녹시메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-피리디니오메틸 1,1-디옥사이드 클로라이드; 4-3급-부틸카보닐-3-2-카복시에틸카보닐옥시메틸-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-벤조일옥시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-3-(4-카보시벤조일옥시메틸)-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-페닐설피닐메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-(아미노메틸카보닐)옥시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-디페닐메톡시카보닐)-에틸티오메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-카복시)에틸티오메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-(2-아미노-2-카복시)에틸티오메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-에틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-메톡시-4-네오펜틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-메톡시-4-페닐카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-포밀-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-메톡시-4-메톡시메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-클로로메틸카보닐-(7α)-메톡시-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-플루오로-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-트리플루오르 아세트아미도-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-에틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-(1-하이드록시에틸)-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-1-(페닐아세톡시)에틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-(7α)-(2-아세틸아미노)프로파노일아미노-4-3급-부틸카보닐-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-클로로-(2α)-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; 3-아세톡시메틸-4-3급-부틸카보닐-(7α)-메톡시(2α)-메틸-3-세펨 1,1-디옥사이드; (6α)-클로로-3-에틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(6α)-클로펜암 1,1-디옥사이드; (6α)-클로로-3-포밀펜암 1,1-디옥사이드; (6α)-클로로-3-페닐카보닐펜암 1,1-디옥사이드; (6α)-클로로-3-클로로메틸펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(6α)-메톡시펜암 1,1-디옥사이드; 3-포밀-(6α)-메톡시펜암 1,1-디옥사이드; (6α)-메톡시-3-페닐카보닐펜암 1,1-디옥사이드; (6α)-메톡시-3-페녹시메틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드; 3-클로로메틸카보닐-(6α)-메톡시펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-브틸카보닐-(6α)-트리플루오로아세트아미도펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(6α)-에틸펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(6α)-(1-하이드록시에틸) 펜암 1,1-디옥사이드-(6α)-[1-(벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-3급-부틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드; 3-3급-부틸카보닐-(6α)-1-(페닐아세톡시)에틸 펜암 1,1-디옥사이드 및 (6α)-브로모-3-에틸카보닐펜암 1,1-디옥사이드 중에서 선태되는 화합물.
일반식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 세펨 핵의 4번 위치 또는 펜암 핵의 3번 위치에 있는 각각의 카복실 그룹 -CO₂H을 카보닐 그룹
(여기서, A는 하기 정의한 바와 같다)으로 전환시킨 후, 당해 세펨 핵 또는 펜암 핵의 1번 위치에 있는 황 원자를 목적하는 설폰 산화 수준까지 산화시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여 일반식(Ia') 또는(Ib')의 화합물 또는 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, A는 수소; C₁-C₁₀직쇄 또는 측쇄 알킬; 알케닐; 알키닐; C₃-C₈사이클로알킬; 디메틸페닐;디페닐메틸;페닐 또는 벤질(여기서, 알킬, 페닐 및 벤질 그룹은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 카복시, C₁-C₄알콕시카보닐, 카바모일, 카바모일옥시, 메틸설포닐, 디아조, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 벤질옥시, 아세톡시, 피발로일옥시, 벤족시, 또는 페닐아세톡시에 의해 치환된다)이고,

R¹은

(1') 클로로, 플루오로 또는 브로모,

(2') C₁-C₄알킬, 1-(하이드록시)에틸, 1-(벤질옥시)에틸, 1-(벤질옥시카보닐옥시)에틸, 1-(페닐아세톡시)에틸, 2-플루오로-하이드록시에틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질,

(3') 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 벤질옥시,

(4') 메틸티오,

(5') 포밀옥시, 아세톡시 또는 페닐아세톡시,

(6') 메실옥시 또는 토실옥시,

(7') 포름아미도, 아세트아미도, 플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도 또는 클로로아세트아미도,

(8') R^V-Ala-NH(여기서, R^V는 앞서 정의한 바와 같다) 또는

(10') Val-Pro-NH, Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH(여기서, 각각 Val, Lys 또는 Ala의 말단 아미노 그룹 또는 Lys의 α-아미노 그룹은 유리되거나 앞서 정의한 바와 같은 R^V그룹에 의해 아실화 된다)이며,

R²는 수소, 클로로 또는 플루오로이고,

R³은 수소, 메틸, 벤질 또는 브로모이며,

R⁴는 수소이거나

(1') 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 벤질,

(2') 클로로,

(3') 메톡기 또는 벤질옥시

(4') 메틸티오,

(5') 포밀, 아세틸, 벤조일, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐,

(6') 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 또는 벤질옥시메틸, 페녹시메틸, 3-피리딜옥시메틸(여기서, 페닐 및 피리딜 환은 치환되지 않거나 하이드록시, 카복시, 아미노 및 C₁-C₄알콕시카보닐 중에서 선택되는 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환된다),

(7') 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설피닐메틸, 페닐설포닐메틸 또는 -CH₂-S-CH₂-CH(NH₂)CO₂H 그룹(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 3급-부톡시카보닐 또는 벤족시카보닐로 보호되고, 아세틸 및 카복시 그룹은 유리되거나 에틸, 3급-부틸, 벤질, 메틸 또는 디페닐메틸 에스테르 형태이다),

(8') -CH₂-S-Het(여기서, Het는

중에서 선택된 헤테로사이클릭 환이다),

(9') 아세톡시메틸, 벤족시메틸, 페닐아세톡시메틸 또는 C₃-C₁₀알카노일옥시메틸[여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나 카복시, 하이드로시 및 아미노(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 아세틸(Ac), 벤족시카보닐(Cbz), 3급-부톡시카보닐(Boc), 석시닐 HOOCCH₂CH₂CO- 및 글루타릴 HOOC-CH₂-CH₂-CH₂-CO- 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다) 중에서 선택되는 1개의 그룹 또는 2개의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환된다],

(10') Z-OCH₂-그룹(여기서, Z는 Val-Pro, Ac-Val-Pro, Cbz-Val-Pro 또는 Boc-Val-Pro이다),

(11') 아세틸티오메틸,

(12') 아미노메틸 또는 C₁-C₄알킬아미노메틸(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 카복시에 의해 치환된다),

(13') 트리알킬아모니오메틸(여기서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 중에서 선택되고, 치환되지 않거나 카복시 그룹에 의해 치환된다);

(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되는 알킬(사이클로알킬)암모니오메틸;

피리디니오메틸

(여기서, A는 앞서 정의한 바와 같다);

4-카바모일피리디니오메틸; 또는

치환되지 않거나 카바모일 그룹 또는 앞서 정의한 바와 같은 그룹 A에 의해 치환된 퀴누클리디니오메틸, 또는

(14') 아세틸아미노메틸, 벤조일아미노메틸 또는 Ala-NH-CH₂-, Gly-NH-CH₂-Val-NH-CH₂-, Pro-NH-CH₂, Phe-NJ-CH₂-(여기서, Ala, Gly, Val, Pro, Phe의 말단 아미노는 유리되거나 Ac, Cbz, 석시닐 및 글루타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다). 또는 Z-NH-CH₂(여기서, Z는 Val-Pro, Ala-Ala 또는 Ala-Pro 이고, Val과 Ala의 말단 아미노 그룹은 유리되거나 Ac, Cbz, Boc , 석시닐 및 글루타릴 중에서 선택되는 그룹에 의해 아실화 된다)이다.
활성성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 및 수의학적으로 허용되는 이의 염 및 적당한 담체, 희석제 또는 이 모두를 함유하는, 단백질 분해효소에 의해 유발된 염증 및 변성 질환을 치료하기 위한 약제학적 및 수의학적 조성물.
제5항에 있어서, 기종, 성인 호흡장애증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전염성 관절염, 류마티스열, 척추염, 통풍, 낭창 또는 건선 치료에 사용하기 위한 조성물.