JPWO2006028007A1 - 糸球体疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

糸球体疾患，特に進行性の慢性糸球体疾患の予防又は治療に有効な医薬組成物の提供。ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する糸球体疾患の予防又は治療剤。

Description

本発明は糸球体疾患、特に進行性の慢性糸球体疾患の予防又は治療に有用な薬剤に関する。

現在、本邦では２千万人を超える糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。
糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全、即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。
糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎においても、その病態進展による透析への移行は医療費高騰等社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症及び慢性糸球体腎炎の進展に関わる抑制剤、または予防する薬剤が強く望まれている。
これら進行性腎疾患の糸球体部位においては、メサンギウム細胞の増殖及びメサンギウム基質の増生が見られることが、障害の進行において特に重大な問題とされている。更にその障害部位は糸球体のみならずその周囲の尿細管や間質領域にも及んでいる場合が多い。

糖尿病性腎症の障害因子として、糖化最終産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ））の関与が近年注目されている（非特許文献１）。ＡＧＥは、主に糖と蛋白質との反応、即ちメイラード反応によって産生されるとされている。

また、臨床においては、糖尿病に起因していない腎透析患者の血漿中にも多量のＡＧＥが検出され、高血糖に由来しない新たなＡＧＥ生成系も多数報告されている（非特許文献２）。

ＡＧＥは腎循環動態、基底膜濾過機構等多数の腎機能に悪影響を及ぼすことが知られている。更に、ＡＧＥがメサンギウム細胞等腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＡＧＥ：ＲＡＧＥ）に作用して、サイトカイン・増殖因子等の障害因子を産生させることも知られている。
従って、ＡＧＥの産生を抑制することは、進行性腎疾患の進展抑制に繋がると考えられており、その面からの薬剤の開発も進められている。その中で、ビタミンＢ６誘導体である、ピリドキサミン（４−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジンメタノール）及びその塩は、ＡＧＥの形成過程を阻害し、ＡＧＥの産生を抑制することで糖尿病性腎症に有効であることが報告されている（特許文献１）。

一方、アンジオテンシンＩＩは、腎疾患の進展を促進することが知られている。即ち、アンジオテンシンＩＩは、腎糸球体の輸出細動脈を収縮させることによる糸球体内圧の上昇をもたらし、その結果多量の血漿タンパクの尿中への漏出を促進する。
現在、多数のアンジオテンシンＩＩ関連の薬剤として、アンジオテンシンＩＩの生成を抑えるアンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシンＩＩの１型受容体（ＡＴ１）への作用を阻害するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、腎障害の進展抑制の目的で使用されている（特許文献２）。
また、近年、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤には、ＡＧＥの産生の阻害作用があることも報告されている（特許文献３）。

しかしながら、ピリドキサミン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤のいずれも単独では進行性腎疾患には十分な効果を示しておらず、更に優れた効果を示す新規薬剤の開発が切望されている。
国際公開第９７／０９９８１号パンフレット 国際公開第０２／０９２０８１号パンフレット 国際公開第０２／０８３１２７号パンフレット Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６４（４）：１３８９−９７，２００４ Ｄｉａｈｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６１（３）：１４５−１５３，２００３；Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，１８（９）：１７１６−２５，２００３

本発明の目的は、糸球体疾患，特に進行性の慢性糸球体疾患の予防又は治療剤を提供することにある。ここで、予防及び治療とは、当該疾患の進行抑制又は改善をも意味する。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、ＡＧＥ産生阻害剤であるピリドキサミンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とを併用したところ、単独で使用した場合に比べ顕著な腎疾患の進展抑制効果を示し、これらの薬剤の併用が進行性の慢性糸球体疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の有効量を投与する糸球体疾患の予防又は処置方法を提供するものである。
更に、本発明は、ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の糸球体疾患の予防又は治療剤製造のための使用を提供するものである。

本発明の糸球体疾患の予防又は治療剤は、ＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性腎炎及び糖尿病性腎症等の糸球体疾患、特に進行性の慢性糸球体腎疾患の予防又は治療剤として有用である。

５／６腎摘出ラットにおける生存率（％）の推移を示す図である。 ５／６腎摘出ラットにおける尿中総タンパク排泄量の経日推移を示す図である。 ５／６腎摘出ラットにおける血漿中クレアチニン濃度の経日推移を示す図である。 ５／６腎摘出ラットにおける収縮期血圧値を示す図である。

本発明で使用するピリドキサミン（４−（アミノメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジンメタノール）は、ＡＧＥ産生阻害作用を有するビタミンＢ６誘導体であって、その塩を包含する。塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、特に、２塩酸塩が好ましい。

本発明で使用するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、アンジオテンシンＩＩの受容体に拮抗することで血圧降下作用、心不全改善作用等の作用を有するものである。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、ロサルタン（２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］）−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール：特開平６３−２３８６８号、米国特許第５１３８０６９号）、カンデサルタンシレキセチル（２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カリボキン酸 １−（シクヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル：特開平４−３６４１７１号、米国特許第５１９６４４４号）、バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］バリン：特開平４−２３５１４９号、米国特許第５３９９５７８号）、テルミサルタン（４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸：特開平４−３４６９７８号、米国特許第５５９１７６２号）、イルベサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２−イミダゾリン−５−オン：特表平４−５０６２２２号、米国特許第５２７０３１７号）、オルメサルタン（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビヘフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキン酸 ５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル：特開平５−７８３２８号、米国特許第５６１６５９９号）、エプロサルタン（（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）−２−プロペエン酸：欧州公開第４０３１５９号、米国特許第５１８５３５１号）、２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（特開平５−２７１２２８号、欧州公開第５２０４２３号）等が挙げられる。また、これらのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤には、それらの薬理学的に許容される塩を包含する。塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸等の有機酸との塩、更には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、ロサルタンカリウム塩、カンデサルタンシレキセチル又はその塩、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン・メタンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸が好ましく、特にカンデサルタンシレキセチル又はその塩が好ましい。カンデルサルタンシレキセチルを塩として使用する場合は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、カリウム塩が好ましい。

また、ピリドキサミン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤又はその塩には、水和物や医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の糸球体疾患予防又は治療剤は、用法に応じ種々の剤形の医薬品製剤とすることができる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。

これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。

例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。

また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。

本発明の糸球体疾患の予防又は治療剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度等により適宜決定される。経口投与の場合には、ピリドキサミンは、成人１日あたりとして５０〜２０００ｍｇ、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、該拮抗剤の種類によって相違するが、通常、成人１日あたり１〜３００ｍｇであり、例えば、カルデサルタンシレキセチルの場合は１〜５０ｍｇである。ピリドキサミンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤との配合の割合は、両薬剤の投与量が上記範囲内であれば特に制限されない。経口投与は、１日に１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。

実施例に記載するとおり、進行性腎不全モデル（薬剤投与開始時の血漿中クレアチン濃度が１．５ｍｇ／ｄＬである）の５／６腎摘出ラットを用い、手術後５週目から薬剤投与を開始した実験において、本発明のピリドキサミンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤との併用投与は、それぞれの単独投与に比べ、優れた結果を与えた。即ち、ｉ）腎不全への移行の抑制（生存率の改善）、ii）尿中への総タンパク排泄量の減少、iii）腎機能の低下抑制、iv）血圧の上昇抑制、ｖ）糸球体組織の硬化抑制に対して、本併用投与は、それぞれの単独投与に比べ、強い作用を示した。特に、ｉ）の腎不全への移行の抑制に関して、薬剤投与開始１５週後（手術処置後２０週後）においても併用投与群は１００％の生存率を維持したことは、画期的なことである。

このように、ピリドキサミンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とを併用投与することによって、進行性腎疾患の腎不全への移行阻止、即ち腎透析移行が遅延される。
本発明の組み合わせは、ＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症及び膜性増殖性腎炎並びに１型及び２型糖尿病性腎症といった慢性糸球体腎疾患の進展予防又は治療剤として有用である。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１． ５／６腎摘出ラットに対する効果
雄性ＳＤラット（７週齢、５１匹、日本エスエルシー社から購入）をペントバルビタ−ル麻酔下に左腎を露出し、実体顕微鏡を用いて、左腎動脈分枝のうち中央の動脈を残して他の動脈を結紮した（分枝は通常３本に分かれている。なお、分枝動脈を結紮することにより、その支配領域が虚血になるため、虚血状態の腎領域は肉眼的に確認が可能である）。その一週間後に右腎を摘出した（腎臓の５／６を摘出）。術後４週に無麻酔下ですべてのラットに対して採血を実施し、血漿中クレアチン濃度（Ｐｃｒ）を測定した。Ｐｃｒは腎機能の指標となる血液パラメータで、Ｐｃｒの増加は腎機能の低下を示す。Ｐｃｒ測定の結果、機能低下が著しいもの、また機能低下がみられないものを除外し実験に使用するラットを３６匹選択した。

次いで、Ｐｃｒの値をもとに各群間で均等になるように４群に分けた。即ち、対照群（非薬剤投与群）（Ｎ＝９）、ピリドキサミン・２塩酸塩投与群（（１．５ｇ／Ｌ）飲水処置）（Ｎ＝９）、カンデサルタンシレキセチル投与群（（１ｍｇ／ｋｇ）１日１回経口投与）（Ｎ＝９）及び併用投与群（ピリドキサミン・２塩酸塩（１．５ｇ／Ｌ）飲水処置とカンデサルタンシレキセチル（１ｍｇ／ｋｇ）１日１回経口投与）（Ｎ＝９）の４群を設定した。なお、これら４群とは別に正常ラット群（非手術群）を一つ設定した。

ピリドキサミン・２塩酸塩は精製水に溶解し、ラットに自由飲水させた。ピリドキサミン・２塩酸塩の１日の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇとなった。カンデサルタンシレキセチルは０．５％メチルセルロースナトリウム溶液に用時懸濁させ反復経口投与を実施した。

術後５週目から薬剤の投与を開始した。（薬剤投与開始時点において、Ｐｃｒ値は約１．５ｍｇ／ｄＬであり、既に腎機能の悪化が進んでいた。）
投与開始後生存数のチェックは日々実施し、また、Ｐｃｒの測定は投与後２、４、７、１１及び１５週に行い、尿中総タンパク排泄量の測定は投与後４、７、１１及び１５週に１８時間の蓄尿後行い、さらに投与後１５週に無麻酔下非観血的血圧測定装置により収縮期血圧の測定を実施した。

図１に、腎機能の進展悪化によって引き起される腎不全による死亡に対するピリドキサミン・２塩酸塩単独投与、カンデサルタンシレキセチル単独投与及びこれらの併用投与による効果を示す。対照群（非薬剤投与群）の推移と比較して、ピリドキサミン・２塩酸塩投与群及びカンデサルタンシレキセチル投与群では腎不全による死亡の抑制傾向がみられた。一方、併用投与群においては、有意な腎不全による死亡の抑制が確認され、薬剤投与開始後１５週までの期間中、ラットの死亡は見られず正常ラットの推移と同じであった。また、その作用は対照群と比較して、統計学的に有意なものであることが認められ、併用投与が腎機能の進展悪化による腎不全へ移行を強く抑制することが確認された。

図２に、各群の尿中総タンパク排泄量（ＵＴＰ）の経日推移を示す。併用投与群では投与後４週より、ＵＴＰの抑制傾向がみられ、その後の投与期間中においても常に低値を示した。統計学的には、対照群と比較して薬剤投与開始後１１週の時点でもＵＴＰの有意な抑制作用が認められた。

図３に、各群のＰｃｒの経日推移を示す。併用投与群ではＵＴＰと同様に薬剤投与開始後４週より、Ｐｃｒの抑制傾向がみられ、その後の投与期間中においても常に低値を示した。統計学的には薬剤投与開始後１５週の時点で、対照群と比較して有意な抑制作用が認められた。

図４に、投与後１５週における各群の収縮期血圧（ＳＢＰ）の成績を示す。併用投与群のみに有意な収縮期血圧に対する抑制作用を認めた。

表１に、投与後１５週における各群の腎臓の組織評価を行ない、糸球体硬化の程度をスコアー化して示す。ピリドキサミン・２塩酸塩投与群では、対照群に対してスコアーの抑制は見られなかった。カンデサルタンシレキセチル投与群では、スコアーの抑制が見られ、併用投与群では、更に強い抑制が見られた。ここで、スコアとは、糸球体硬化の程度、すなわち、糸球体におけるメサンギウム基質の増生の程度を示す。正常群と同等の糸球体を０点、メサンギウム基質の占める領域が２５％未満の糸球体を１点、２５％以上５０％未満の糸球体を２点、５０以上７５％未満の糸球体を３点、７５％以上の糸球体を４点と定めた。腎組織１切片当り５０個の糸球体を評価して、平均点をスコアとした。
表１に結果を示す。

Claims (12)

1. ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する糸球体疾患の予防又は治療剤。
2. 糸球体疾患が、ＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性腎炎又は糖尿病性腎症である請求項１記載の糸球体疾患予防又は治療剤。
3. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロサルタンカリウム塩、カンデサルタンシレキセチル又はその塩、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン・メタンスルホン酸塩又は２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項１又は２記載の糸球体疾患予防又は治療剤。
4. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はその塩である請求項１〜３のいずれか１項記載の糸球体疾患予防又は治療剤。
5. ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の有効量を投与する糸球体疾患の予防又は処置方法。
6. 糸球体疾患が、ＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性腎炎又は糖尿病性腎症である請求項５記載の糸球体疾患予防又は処置方法。
7. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロサルタンカリウム塩、カンデサルタンシレキセチル又はその塩、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン・メタンスルホン酸塩又は２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項５又は６記載の糸球体疾患予防又は処置方法。
8. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はその塩である請求項５〜７のいずれか１項記載の糸球体疾患予防又は処置方法。
9. ピリドキサミン又はその塩及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の糸球体疾患の予防又は治療剤製造のための使用。
10. 糸球体疾患が、ＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性腎炎又は糖尿病性腎症である請求項９記載の糸球体疾患予防又は治療剤製造のための使用。
11. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロサルタンカリウム塩、カンデサルタンシレキセチル又はその塩、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン・メタンスルホン酸塩又は２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項９又は１０記載の糸球体疾患予防又は治療剤製造のための使用。
12. アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はその塩である請求項９〜１１のいずれか１項記載の糸球体疾患予防又は治療剤製造のための使用。

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