JPS5824584A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエルゴリン誘導体、それらの製造法、およびそ
れらを含有する薬学的組成物に関する・本発明により一
般式Ｉ 〔ただし式中、ｎは０．１または２であ夛、Ｒ１は水素
原子またはメチル基を表わしｓＲ２は水素ｔえはへｇｔ
ゲン原子まえはメチル基を表わし、１３社水素原子また
社メトキシ基を表わし、　ＲＪは１〜４個の炭素原子を
有する庚化水素基を表わし、そしてＲ５は式１．璽、Ｗ
、　Ｖ、　Ｗ、ｗｔ＊ｔｉｗ曹　　　　　　　　　　　
　　　　鳳　　　　　　　　　　　　　　　ｐＩ　　　
　　　　　　　　　　　　ｖ璽 １畷　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■　　　
　　　　　　　　　　　　　　　■（えだし式中％−は
水素または塩素原子またはメトキシ基を表わし、そして
′Ｅ４７、Ｉ’ｌ・およびＲ。

はそれぞれ独立して水素原子まえは１〜５個の縦素原子
を有すゐアルキル基を表わすが、ただしＲ，が一般式璽
の残基を表わし且っＲ２、Ｒ７およびＲ８がすべて水素
原子を表わす場合には、′Ｒ４はメチル基を表わさない
か、オたはｎ　／ｄ　Ｏでないか、またはＣ８の置換基
はβ−配置で存在しないものとし、シロは水素原子また
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そ
してＲ１１シよび１１２はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基またはフェニル基を表わすか、塘たはＲ
１１および′Ｒ１２はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって複素３１ｔ−形成する）の残基である〕を
有するエルゴリン誘導体が提供され、さらＫまえぞのよ
うなエルゴリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が提供さ
れる。

上記の一般式において「ハロゲン」という用語は好ＩＬ
（は塩素および臭素原子を含むものと解釈されるが、そ
れＫもかかわらず「ハロゲン」という用ｌＩはまた弗素
原子をも含む。Ｒ４の定義において１〜４個の炭素原子
愛育する脚化水素基紘アルキル、シクロアルキルシよび
不飽和の（エチレン性およびアセチレン性）基を含むも
のとする。代表的慶基にはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、インプロピル、ブチル、第３級ブチル、イソブチル
、メチルシクロプロピル、アリルおよびプロパルギルが
含まれる。

窮１１シよびＲ１２がそれらが結合している窒素原子と
一緒Ｋｆｋつて豪素３ｊ！管形成する場合には、こＯｌ
ｌは好壕しくはピロリジン、ビＲリジノ、モルホリノ、
ピラゾール、イミダゾールおよびビロールから成る群中
より選ばれる。

本発明によるエルゴリン誘導体は適当な８−カルボキシ
ーエルゴリンＸ （ただし式中、ｎ％Ｒ１，Ｒり、′Ｒ８およびＲ４は上
記の意味を有する）の比較的安定で且つ容易に入手しう
る混合酸無水物を使用する高収率の混合酸無水物法によ
り製造することができる。

混合エトキシ蟻酸無水物はエルゴリン誘導体媒たとえば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアきドまたはジオ
キサン中トリエチルア建ンの存在下θ℃で５〜６時間エ
チルクロロホルメートと反応させることｋよシ製造でき
る。そのようにして得られた混合酸無水物を室温で２〜
２４時間アミンｌｌｌ５−Ｈ（九だし式中、Ｒ５は上記
の意味を有する）と反応させることＫよシ一般式Ｉのエ
ルゴリン誘導体に変換することができる。

そＯ粗生成物は結晶化、環生成に゛よるか、または中性
の酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによ〕
精製することができる。エルゴリン−８−カルボン酸■
は既知化合物であるか、または確立され喪方法によシ製
造することができる。

本発明によるエルゴリン誘導体およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は有用な抗抑欝剤であり、そしてそれらは
また中程度ないし良好な抗プロラクチン活性を示し、そ
して中程度ないし良好な抗高血圧活性を示す。

従ってまた本発明によシ薬学的に許容しうる希釈剤また
は担体と混合して一般式！を有するエルゴリン誘導体ま
たはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物
が提供される。

本発明によるエルゴリン誘導体の抗抑欝活性はレセルピ
ンによシ誘発された眼瞼痙ＩＩｉおよび体温低下に対す
る拮抗作用によシ予測することができる。

Ｒルギー特許第８４１０４９号明細書に開示された化合
物は本発明者のと同様の構造式を有するので１本発明者
の試験によりそれがし竜ルピンによ〉誘発された眼瞼痙
撃および低体温症を阻止する（経口投与の場合のＥＤｇ
Ｑ値は・７．および１５ｗｔｒ／１ｃｆである）ことを
確認した。その化合物＃ｉｌ、６−シメチルー８−一（
２−チアゾリル−カル／（モイル）−エルゴリンであ〉
、本発明者は二環性の抗抑欝剤であるイ建プラミンに加
えてその化合物を本発明の化合物に対する標準薬剤とし
て使用した。

今や、本発明による生成物は以下の表に示されるように
レセルピンによ〕誘発された症状な阻止することにおい
て、上記の先行技術化合物と比較して意外に高い活性〔
経口的（ｐ　、　００）ＩＤ８１１値はα２　ｗｅ／］
ｃｆから５９／麺までの投与量範囲内にある〕′を有し
、しかも急性毒性が極めて低いことが見い出され九。

７　　　　　　　ａ５　　　　０．６　　　　　　＞！
５００６　　　　　　２．５　　　　４．０　　　　　
　＞３００４　　　　　　０．２　　　　０．６　　　
　　　＞５００１４　　　　　　　ｔｏ　　　　　　１
．７　　　　　　＞８００５　　　　　　五４　　　　
４．５　　　　　　＞６００試験は１９°±１℃の一定
温度で空気調節され九郁鳳で行なわれる。無作為化され
た雄性マウスの群をそれぞれベヒクル（メトセル０．５
１！％体重１００ｔあたり１−）Ｋ懸濁された試験化合
物の適当なスクリーニング量（最高２５１１／Ｉｆｉ九
はそれ以下）を用いてかまたはベヒクルのみ管用いて摂
食によ〕処理する。１時間後にそれらの動物にレセルピ
ン（ｔ５４／ｂ、体重１００ｔあ九１１１ｍｇ）を腹腔
内注射により投与し、そして１個の対照群には同容量の
ベヒクルのみ（ブランク対照）を投与する・ 前処理の３時間後すなわちレセルピンまたはベヒクル処
ＩＩ（０２時間後に、へｂｉｎ氏ら〔［Ｊ。

ｐｈａｒｍａａｏｌ　Ｊ第１２０巻＄１１２５頁（１９
５７年）〕により提唱された得点法により眼瞼痙ｌｌ！
に関して評価を行う。上記評価の２時間後にディジタル
体温計（ＩＣ１ａｂ　］）Ｕ−５）　Ｋ　ｉ！絖された
適当な探針によりそれらの動物の直腸温度を記録する。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。

実施例　４ ６−メチル−８−一（６−クロロ−３−ピリダジニル−
カルバモイル）−エルコリン（にＩ’ｈＷ絢＝ＰＰＨ％
Ｒ４＝＝ＣＨ！Ｉ％Ｒ５＝Ｗ、Ｒ６＝ｃｔ　＞無水テト
ラヒＶロフラン４０〇−中６−メチルー８−一カルボキ
シーエルゴリン１５．０２Ｆおよびトリエチルア５ン７
−の混合物を５０℃で１時間加温する。この冷却された
懸濁物にテトラヒドロフラン２０−中のエチルクｅ１１
：Ｉホルメ−）＆３４ｍを徐々に加え、モして０℃で６
時間攪拌を続行する。濾過後その透明壜溶液を３−アミ
ノ−６−クロロ−ピリダジン７、１２　Ｆで処理し、そ
して室温で一夜放置する。その溶液を真空下で濃縮し、
クロロホルムに溶解し、そして炭酸カルシウム溶液、つ
いで水で洗浄する。

有機相の残留物を溶出溶媒としてクロロホルムを使用し
てアル電すの短カラムのクロマトグラフィーに付すと、
上記の表題化合物１５　ｆ　（ｍ、ｐ。

２５２〜２５４℃）が得られる。

実施例　２〜３Ｂ 実施例１と同様に操作すると、つぎのエルゴリン誘導体
およびアミンから以下の表２の化合−エルゴリン ６−イソプロビル−８β−カルボ　　８．１５キシ−エ
ルゴリン キシエチル）−エルゴリン　、　　　３１．３４．４ｏ
および４１６−メチル−Ｂ、ａ−カルボキシ− エルゴリン　　　　　　　　　　　　２１〜２３ア電ン ５−アミノ−６−メドキシービリ　　２．３６．４１ダ
ジン ５−チオノ−５−メチル−インチ　　２７．２９．３゜
アゾール ３−ア之ノーインチアゾール　　　　２８，５１５−メ
チル−５−アミノ−１，２，４３２〜５４−チアジアゾ
ール ３−７建ノピリダジン　　　　　　　３５．４゜５−ア
ミノ−６−（１−ピロリジ　　３７二ル）−ピリダジン ３−アギノー６−（１−ピロリル）３８−ピリダジン 実施例　　　　　　　　　生　　成　　物− １６２，６−シメチルー８β−（２−（５−メチル−１
，５，４−チアジアゾリル）−カルバモイルツーエルゴ
リンＯＨＨＨａｌ１７１　　　厘、Ｒｇｔ’ＣＨＢ　　
　　１５６〜１５８　　４７０ＨＨＨ１−０５Ｈ冨、ｉ
ｇｒ−ｃＨ，１１９４−１９６７５０Ｈｃａ５　　ＨＣ
Ｈｇ　　　　Ｉ、Ｒ９にｃＨＢ　　　２５８〜２６０　
７０ＩＨＨＩ（ＣＨ墨　　１．Ｒｙｇガ＝Ｈ２８５−２
８７７０２ＨＨＨＣＨ５円、助＝Ｒｓ＝Ｈ２４６〜２４
８　７２１　　Ｈｉ（ＨＣ’Ｈ，Ｎ、Ｒ６＜ｌ　　　２
８５〜２８７　６８２ＨＨＨＣＨ，Ｗ、Ｒ６ｗ＝Ｃ１２
８０〜２８２　７１０ＨＨＨＣＨ，履＊　Ｒｇ−ＣＨＨ
２９Ｓ〜５６９０　　ＨＨＨＣＨＨｊ、Ｒｙ＝Ｒ１＝Ｈ
２５３〜４　　　７２０ＨＨＨＣＨ５Ｗ、Ｒ４＝ＣＩ　
　　　　ｇｏｎ　　　　　５８０　　ＣＨｇ　　ＨＨｎ
−ＣＨＨ７璽＋Ｒｙ＝Ｒｓ”Ｈ１６Ｂ〜１７０　　７５
１　ＨＨＨＣＨＩ　　　　　ｌ、Ｒｅ＝ＣＪ　　　　　
３００　　　　４８２ＨＨＨＣＨｓ　　　　　璽、Ｒ９
１Ｈ，２７５〜２７７　　７１０　　ＨＨＨＣＨＨＶ、
Ｒ１６＝ＣＨ１１７４〜１７５　４２０ＨＨＨＣＨｓ　
　　　Ｍ　　　　　　　１３８〜１４０　４２１　　Ｈ
ＨＨＣＨＩ　　　　Ｖ、ＲＨ）−Ｃ′Ｈ，１３８〜１４
０　４５２　　ＨＨＨＣＨｇ　　　　Ｖ＋Ｒ１０−ｃＨ
ｇ１９１〜１９２　５５２ＨＨＩ（ＣＨ，Ｗ　　　　　
　　２０２〜２０４　４４０ＨＨＨＣＨ，■＋ＲＢｌ＝
ＣＨ１１５１〜１８２　６８１　　ＨＨＨＣＨｓ　　　
　Ｖｌｗ−１ｏ＜Ｆｌｍ　　　２４３〜２４５　４０２
ＨＨＨＣＨ３■、Ｒ１６−ＣＨＨ１４５〜１４７　４５
１　　ＨＨＨＣＨｓ　　　　＆、Ｒ６冨Ｅ！　　　　２
５０〜２５２　４１１　　ＨＨＨＣＨ５Ｗ、Ｒ６−，０
ＣＨ５２５８〜２４０　７１１　ＨＨＨｃＨ５■、Ｒ１
１シよび　　２６３〜５　　６７１２０ 第１頁の続き 優先権主張　０１９８２年３月３１日■イギリス（ＧＢ
）■８２０９５４４ ０発　明　者　ガブリエツラ・トラフアンディイタリア
国ミラノ・コルナテダ ラダ・ヴイアヴエンテシ・モク ウイントアプリレ２９ １−　　明　者　ロザンナ・エッチエルイタリア国ミラ
ノ・コルナテダ ラダ・ヴイアヴエンテシ・モク ウイントアプリレ２９ ０発　明　者　アレツサンドロ・ロッジイタリア国ミラ
ノ・ヴイアエル レバルライ−二７ ０発　明　者　パトリチア・サルヴアテイイタリア国ミ
ラノ・ヴイアエル レバルツイー二７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ 〔ただし式中、ｎ　ＦｉＯｌｌまたは２であ〕、絢は水
   素原子型たはメチル基を表わし、Ｒ２は水素を九はハロ
   ゲン原子またはメチル基を表わし、Ｉ’ｌｌは水素原子
   またはメトキシ基を表わし、Ｒ４は１〜４個の炭素原子
   を有する炭化水素基を表わし、そしてＲｌＩは式■、厘
   、■、■。 肩、Ｗ％を丸線■ ■　　　　　　　■　　　　　　　■ （ただし式中、Ｒ６は水素または塩素原子またはメトキ
   シ基を表わし、モしてＲ７％　ＲｌＩおよびＲやはそれ
   ぞれ独立して水素原子または１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基を表わすが、ただしＲ５が一般式■の残基
   を表わし且つＲ２、Ｒ７およびＲ８がすべて水素原子を
   表わす場合には％Ｒ４はメチル基を表わさないか、また
   はｎは０でないか、′ｔえはＣＩの置換基はβ−配置で
   存在しないものとし、ＲＩＤは水素原子または１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして′Ｒ１
   １およびＲ１３Ｆｉそれぞれ独立して水素原子、低級ア
   ルキル基またはフェニル基を表わすか、ま九はＲ１１お
   よびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つて豪素環を形成する）の残基である〕を有するエルゴ
   リン霞導体およびその薬学的に許容しうる塩。 ２）　　Ｒｚｓおよび′Ｒ１２が一緒に結合した場合に
   形成する複素量がピロリジン、ビイリジン、モルホリノ
   、ピラゾール、イＺダゾールおよびピロールから成ゐ群
   中より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）６−メチル−８β−（６−クロ′ｏ−３−ピリダジ
   ニル−カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範
   １１ｍ１項記載の化合物。 ４）６−メチル−８β−（６−メドキシー５−ピリダジ
   ニル−カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範
   囲！１°項記載の化合物。 ５）　　１．６−シメチルー１０−メＦキシー８−一（
   ６−クロロ−３−ピリダジニル−カルバモイル）−エル
   ゴリンである特許請求の範ＩＩ＠１項記載の化合物。 ６）　　２．６　　”メチル−８β−（６−クロロ−５
   ″″Ｙ −ピリダジニルーカルバモイル）−エルゴリンである特
   許請求の範囲第１項記載のイし金物。 ７）６−アリル−８β−（６−クロロ−３−ビリタシエ
   ルーカルパモイル）−エルゴリンテある特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８）６−アリル−８β−（２−チアゾリル−カルバモイ
   ル）−エルゴリンである特許請求の範！！ｌ第１項記載
   の化合物。 ９）６−ブロビルー８−一（２−チアゾリル−カルバモ
   イル）−エルゴリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １０）６−イソプロビル−８−一（２−チアゾリル−カ
   ルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１）　　２．６−シメチルー８β−（２−チアゾリル
   −”カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １２）６−メチル−８β−（２−（５−メチル−１，３
   ，４−チアジアゾリル）−カルバモイルツー二ルゴリン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）　　１．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−
   （２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）−
   カルバモイルツーエルゴリンである特許請求の範８第１
   項記載の化合物。 １４）　　１．６−シメチルー８β−［２−（５−メチ
   ル−１，３，４−チアジアゾリル）−カルバモイルツー
   エルゴリンである特許請求の範Ｓ第１項記載の化合物。 １５）６−ブロビルー８β−（２−（５−メチル−１，
   ！Ｓ、Ａ−チアジアゾリル）−カルバモイルツー二ルゴ
   リンである特許請求の範［１１１項記載の化合物。 １６）６−アリル−８β−（２−（５−メチル−１，３
   ，４−チアジアゾリル）−力ルノ９モイル〕−エルゴリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７）６−イツゾロビルー８β−［２−（５−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル）−カルノ２モイル〕−エ
   ルゴリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物 １８）　　２．６−シメチルー８β−〔２−（５−メチ
   ル−１，３，４−チアジアゾリル）−力ルｌ（モイルツ
   ーエルゴリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １９）６−メチル−８β−（２−チアゾリル−カルバモ
   イルメチル）−エルゴリンである製許請求ｏｖｉ、ｍ第
   １項記載の化合物。 ２０）６−メチル−８−一（２−（２−チアゾリルーカ
   ルバモイル）−エチル〕−エルツリンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２１）６−メチル−８β−（６−クロａ−５−ピリダジ
   ニル−カルバモイルメチル）−エルゴリンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２２）６−メチル−８β−Ｃ２−Ｃ６−クロロ−５−ピ
   リダジニル−カルバモイル）−エチル〕−エルゴリンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３）６−メチル−８α−（２−（５−メチル−１，５
   ，４−（チアジアゾリル）カルバモイルツーエルゴリン
   である特許請求の範［第１項記載の化合物。 ２４）６−メチル−８α−（２−チアゾリル−カルバモ
   イル）エルゴリンである特許請求の範Ｎ第１項記載の化
   合物。 ２５）６−メチル−８α−（６−クロロ−３−ピリダジ
   ニル−カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２６）１−メチル−６−ブロビルー８−一（２−チアゾ
   リル−カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の範
   囲＠１項記載の化合物。 ２７）６−メチル−８β−（２−（５−メチル−１，３
   ，４−チアジアゾリル）−カルバモイルメチルツー二ル
   ゴリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８）６−メチル−８β−（２−（２−（５−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル）−カルバモイルツーエチ
   ル）−エルゴリンである特許請求の範囲ｗＥ１項記−の
   化合物。 ２９）６−メチル−８−一（３−メチル−５−インチア
   ゾリル−カルバモイル）−エルゴリンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３０）６−メチル−８β−（３−イソチアゾリル−カル
   バそイル）−エルゴリンである特許請求ＯＩｌ！囲第１
   項第１項記載物。 ３１）６−メチル−８β−（５−メチル−５−インチア
   ゾリル−カルバモイルメチル）−エルゴリンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２）６−メチル−８β−（２−（３−メチル−５−イ
   ンチアゾリル−カルバモイル′）−エチル）−エルゴリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物６ ３３）６−メチル−８Ｎ−［２−（３−イソチアソリル
   ーカルバモイル）−エチルツーエルゴリンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３４）６−メチル−８β−［５−（！Ｓ−メチルー１．
   ２．４−チアジアゾリル）−カルバモイル〕−エルゴリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５）６−メチル−８β−（５−（！Ｓ−メチルー１．
   ２．４−チアジアゾリル）−カルバモイルメチルツー二
   ルゴリンである特許請求の範囲第１ｇｉ記載の化合物。 ３６）６−メチル−８−一（２−（５−（３−メチル−
   １，２，４−チアジアゾリル）−カルバモイルツーエチ
   ル）、−エルゴリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５７）６−メチル−８−一（３−♂リダジニルーカルバ
   モイルメチル）−エルゴリンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３Ｂ）６−メチル−８ｆｉ−Ｃ６−メドキシー５−ピリ
   ダジニル−カルバモイルメチル）−エルゴリンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３９）６−メチル−Ｂｆｉ−＜６−７、電ツメチル−５
   −Ｖすメジニルーカルノ４そイルメチル）−エルゴリン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４０）６−メチル−８β−〔６−（ピロリル）−３−ビ
   リメジニル−カルバモイルメチルツーエルゴリンであゐ
   特許請求の範Ｈ第１項記載Ｏ化合物。 ４１）６−メチル−Ｂｆｉ−Ｃ５−ピリダジニル−カル
   バモイル）−エルコリン、６−メチル−８−−（２−（
   ３−ピリダジニル−カルバモイル）エチルツーエルコリ
   ン、６−メチル−８４−（２−（４−メトキシ−３−ピ
   リダジニルカルバモイル）エチルツーエルゴリン。 ６−メチル−５ｐ−＜ｂ−ア建ツメチルー５−ピリダジ
   ニルカルバモイル）−エルゴリン、６−メチル−８β−
   Ｃ２−Ｃ６−ア建ツメチル−３−ピリダジニルカルバモ
   イル）−エチルツーエルコリン、４−／？シル−ｌ−（
   ２−（４−（１−ピロリル）−３−ピリメジニルカルバ
   モイル〕エチル）−エルコリン、シよび６−メチル−８
   −一［６−（１−ピロリル）−３−ピリダジニルカルバ
   モイルツーエルゴリンから成る群中より選ばれ大特許請
   求の範囲＠ＩＸＪ記載の化合物。 ４２）式■ （ただし式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｓおよびＲ４は特許
   請求の範ＩＢ第１項に定義され念とおシである）の化合
   物をエチルクロロホルメートと非プロトン性溶媒中で反
   応させ、得られた化合物を弐ＲＨ−Ｈ（ただし式中、　
   Ｒｇは特許請求の範ＩＮ第１項に定義されたとシシであ
   る）のアンンと縮合させることから成る特許請求の１１
   １８第１項記載のエルゴリン誘導体の製造法。 ４３）上記の非プロトン性溶媒がテトラヒ）１）　Ｉ８
   Ｉフラン、ジメチルホルムアζドおよびジオキサンから
   成る群中よシ選ばれＪｂＩＩＩｉ許請求の範囲第４２項
   記載の方法。 ４４）　４１許請求ｏｔｉｔｔｖｓ菖４１項に記載され
   た式ＫＯ化合物のエチルクロロホルメートとの反応が有
   機塩基の存在下Ｏでの温度で５〜６時間行われる特許請
   求の範囲第４２および４３項記載の方法。 ４５）上記の有機塩基がトリエチルアミンである特許請
   求の範囲第４４項記載の方法。 ４６）上記の縮合が室温で２〜２４時間行われる特許請
   求の範囲第４２項記載の方法。 ４７）薬学的に許容しうる担体と混合して特許請求の範
   囲第１〜４０項記載の化合物の治療上有効な量を含有す
   る、経口的にかまたは非経口的に投与するための薬学的
   組成物。