[go: up one dir, main page]

NO851862L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler

Info

Publication number
NO851862L
NO851862L NO851862A NO851862A NO851862L NO 851862 L NO851862 L NO 851862L NO 851862 A NO851862 A NO 851862A NO 851862 A NO851862 A NO 851862A NO 851862 L NO851862 L NO 851862L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indolin
denotes
nitro
group
pyridyl
Prior art date
Application number
NO851862A
Other languages
English (en)
Inventor
Jens-Peter Hoelck
Alfred Mertens
Wolfgang Kampe
Bernd Mueller-Beckmann
Gisbert Sponer
Klaus Strein
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843417643 external-priority patent/DE3417643A1/de
Priority claimed from DE19843446417 external-priority patent/DE3446417A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of NO851862L publication Critical patent/NO851862L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolo-benzimida-zoler av generell formel I
hvori
R1betegner hydrogen, en alkyl-, alkenyl- eller cycloalkylgruppe,
1*2 betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller cyanogruppe, en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe, eller kan sammen med R, betegne en cycloalkylengruppe, eller R^og R2kan sammen danne en
alkyliden- eller cycloalkylidengruppe,
X er en valensstrek, en C-^-C^-alkylengruppe, eller vinylengruppen,
T betegner oxygen eller svovel,
Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuelt ved ringheteroatomet kan bære et oxygenatom og/eller kan være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper såvel som halogenatomer, deres tautomerer og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer, og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser, såvel som legemidler inneholdende disse forbindelser.
Da forbindelsene av generell formel I for det tilfellet hvor R^ikke er lik R2utviser et asymmetrisk carbonatom,
angår oppfinnelsen også de optisk aktive former og racemiske blandinger av disse forbindelser. Disse nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle farmakologiske egen-skaper, i særdeleshet øker de hjertekraften og/eller virker blodtrykksenkende og/eller innvirker på thrombocyttaggrege-ringen og forbedrer mikrosirkulasjonen.
I de etterfølgende angitte formler, spesielt formel I,
kan substituentene R1og R2være like eller forskjellige og
betegne en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med 1-6 hhv. 2-6 carbonatomer, en cyanogruppe eller en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe, hvorved hver av de ovenfor angitte alkyldeler er rettkjedet eller forgrenet med 1-6 hhv. 2-6 carbonatomer. Særlig kommer imidlertid hydrogen, methyl-, ethyl-, allyl-, cyan-, carboxy-, acetyl-, propionyl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, methylaminocarbonyl-, dimethylaminocarbonyl- og hydrazinocarbonylgruppr i betraktning for R,
og R2.
Hvis R^ bare betegner et hydrogenatom er R^en rettkjedet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe, en cycloalkyl- eller alkenylgruppe med 3-7 carbonatomer, en cyanogruppe eller en carbonylgruppe substituert med en alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe. Foretrukket i denne sammen-heng er methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl-, pentyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, allyl-, cyan-, acetyl-, propionyl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, methylaminocarbonyl-, dimethylaminocarbonyl- og hydrazinocarbonyl-gruppe.
R-^og R2kan sammen med C-atomet til hvilket de er bundet også danne en cycloalkylring med 3-8 carbonatomer, og fortrinnsvis dreier det seg derved om en spirocyclopropyl-, spirocyclobutyl-, spirocyclopentyl- og spirocyclohexylgruppe.
R^og<R>2kan sammen også danne en C2-Cg-alkyliden-eller C^-Cg-cycloalkylidengruppe, og fortrinnsvis handler det derved om isopropylidengruppen.
Alkyl- eller alkoxy-substituentene på pyridinringen kan inneholde 1-6, fortrinnsvis 1-4, C-atomer. Foretrukket er methyl og ethyl hhv. methoxy og ethoxy. Blant halogen skal forståes fluor, klor og brom, fortrinnsvis klor.
Hvis Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest som eventuelt på ringheteroatomet kan være et oxygenatom og/eller kan være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper såvel som halogenatomer, og X betegner en valensstrek så er i dette henseende 2-pyri dyl-, 2-(N-oxy-pyridyl)-, 2-(5-n-butyl-pyridyl)3-pyridyl-, 3-(N-oxy-pyridyl)3-(6-methyl-pyridyl)-, 3-(6-cyan-pyridyl)-, 3- (6-nitro-pyridyl)-, 3-(6-hydroxy-pyridyl)-, 3-(2-methoxy-6-methyl-pyridyl)-, 4-pyridyl-, 4-(N-oxy-pyridyl)-, 4-(2-methyl-pyridyl)-, 4-(2-ethyl-pyridyl)-, 4-(2-hydroxy-pyridyl)-, 4- (2-methoxy-pyridyl)-, 4-(2-nitro-pyridyl)-, 4-(2-klor-pyridyl)- og 4-(3-hydroxy-pyridyl)-rest foretrukket.
Betegner X en C^-C^-alkylengruppe eller vinylengruppen og Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest er i dette henseende særlig foretrukket 3-pyridyl-methyl-, 3-pyridyl-ethyl-, 3- pyridyl-vinyl-, 4-pyridyl-methyl-, 4-pyridyl-ethyl- og 4- pyridyl-vinylrest.
Foretrukne pyrrolo-benzimidazol av generell formel I
er forbindelser i hvilke R-^betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-propyl, 2-methyl-propyl eller cyclopentyl, R2betegner nydro-gen, methyl, ethyl, ethoxycarbonyl eller hydrazinocarbonyl,
R-^og R2sammen med C-atomet til hvilket de er bundne danner
en cyclopentanring eller sammen danner en isopropylidenrest,
X betegner en valensbinding, en methylen-, ethylen- eller vinylengruppe, T betegner oxygen eller svovel og Py betegner en pyridyl-N-oxydrest eller en pyridylrest som kan være substituert med én eller flere hydroxyl-, methoxy-, methyl- eller halogensubstituenter.
Særlig foretrukket er forbindelser av formel I i hvilke T betegner oxygen, X betegner en valensbinding, R1betegner hydrogen eller methyl, R2betegner methyl, ethyl eller ethoxy-carbdnyl og Py betegner en pyridin-N-oxydrest eller en pyridylrest som kan være substituert med hydroxy eller methyl.
Fremstilling av forbindelsene av generell formel I
skjer først på den måte at man enten
a) alkylerer o-cyanbenzylnitril II
med en forbindelse av generell formel III eller IV i hvilke har den ovenfor angitte betydning, R^betegner en C0-C^-alkylengruppe og Z betegner en avspaltbar gruppe, til forbindelser av generell formel V hvori R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, og deretter cykliserer i surt medium til forbindelser av generell formel VI
hvoriR^og R2har de ovenfor angitte betydninger, eller
b) at isochinolin-1,3-dion alkyleres med en forbindelse av generell formel III eller IV til en forbindelse av
generell formel VI, eller
c) at isochinolin-1,3-dion kondenseres med en forbindelse av generell formel VII
hvori R^og betegner hydrogen og/eller alkylgrupper, eller hvor R4sammen med R5danner en C3-C7-cycloalkylengruppe, i nærvær av en base, til forbindelser av generell formel VIII
hvori R. og R,- har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt at deretter forbindelser av generell formel VIII overføres ved katalytisk hydrogenering til forbindelser av generell formel VI hvori R^eller R2betegner hydrogen.
En avspaltbar gruppe Z i forbindelsene av formel III hhv. VI er som regel et halogenatoiri, hvorved klor, brom og jod er foretrukne.
Cykliseringen av en forbindelse av formel V finner sted i surt medium, fortrinnsvis i nærvær av uorganiske syrer slik som saltsyre eller svovelsyre.
Kondensasjonen av isochinolin-1,3-dion med en forbindelse av formel VII skjer i nærvær av en base, fortrinnsvis KOH eller NaOH.
Den katalytiske hydrogenering av forbindelsene av
formel VIII skjer fortrinnsvis med Pd/C i alkoholisk medium.
Forbindelsene av formel VI såvel som de foregående angitte fremgangsmåtetrinn er beskrevet i tysk patentsøknad P 34 10 168.3.
De således erholdte forbindelser av generell formel VI overføres på i og for seg kjent måte ved nitrering i 7-stilling til forbindelser av generell formel IX
fra hvilke det ved Hoffmann-avbygning med hypohalogenider ifølge N.A. Joensson og P. Moses, Acta. Chem. Scand. B 28, 225-232 (1974) kan erholdes forbindelser av generell formel
X
hvori og R2har de ovenfor angitte betydninger. Ved reduksjon av nitrogruppen til en aminogruppe erholdes forbindelser av generell formel XI hvori R^og R_ har de ovenfor angitte betydninger, som også på kjent måte kan erholdes fra de tilsvarende substituerte derivater av 2,4-diaminofenyleddiksyre ved ringslutning (se: R.C. Elderfield (Ed.), P.L. Julian, E.w. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp. Vo. 3, 126-186, John Wiley & Sons 1952, New York. De således erholdte forbindelser av generell formel XI overføres på kjent måte ved acetylering av aminogruppen i 6-stilling, nitrering i 5-stilling, avspaltning av beskyttelsesgruppen og reduksjon av nitrogruppen i 5-stilling, til et 5,6-diamino-indolin-2-on av generell formell XII
hvori R^og R^har de ovenfor angitte betydninger.
Fremstilling av forbindelsene av generell formel I
kan også skje ved at
d) forbindelser av generell formel XII erholdes ved at et ved nitrogenatomet beskyttet oxinol-derivat av generell
formel XIII
hvori R^og R2betegner hydrogen og A betegner en be-skyttelsesgruppe, f.eks. en acetyl- eller benzylbeskyttelsesgruppe, alkyleres med forbindelser av generell formel III eller IV til andre forbindelser av generell formel XIII, hvori og R2har de ovenfor angitte betydninger, men hvor ikke R-^= R2= H. Etter avspaltning av en benzylbeskyttelsesgruppe, f.eks. med natrium i flytende ammoniakk eller en acetylbeskyttelsesgruppe i surt eller basisk medium, erholdes en indolin-2-on-derivat av generell formel XIII hvori A betegner hydrogen og R^og R2har de ovenfor angitte betydninger men hvor imidlertid ikke R^= R2kan betegne hydrogen.
De således erholdte forbindelser av generell formel XIII overføres på kjent måte ved nitrering i 5-stilling, etterfølgende reduksjon av nitrogruppen til aminofunksjon, acetylering av aminogruppen i 5-stilling, nitrering i 6-stilling, avspaltning av beskyttelsesgruppen og reduksjon av nitrogruppen i 5-stilling, til et tilsvarende 5,6-diamino-indolin-2-on-derivat av generell formel XII hvori symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
De oppfinneriske fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel I skjer ved at en forbindelse av formel XII omsettes med en forbindelse av formel XIV
hvori Py og X har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner enten hydrogen eller en lett avspaltbar rest, og at de erholdte forbindelser cykliseres til en forbindelse av formel I eller dennes tautomere form, og at en erholdt forbindelse av formel I om ønsket omvandles til en annen forbindelse av formel I eller dens tautomer, og/eller at en erholdt forbindelse av generell formel I
og dens tautomer overføres til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Blant forbindelsene av formel XIV forstår man i særdeleshet aldehyder såvel som syrehalogenider slik som syreklorid, carboxylsyreestere slik som methyl- og ethylestere og andre aktiverte carboxylsyrederivater, slik som f.eks. anhydrider.
Hvis forbindelsene av formel XIV er et aldehyd skjer omsetningen til Schiff-base med forbindelser av generell formel XII fortrinnsvis i alkoholiske medier, den etter-følgende cyklisering og oxydasjon til forbindelsene av generell formel I skjer ved oppvarmning av reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning i nærvær av luftoxygen og katalytiske mengder syrer, slik som f.eks. toluensulfonsyre.
Hvis forbindelsen av generell formel XIV er et carboxylsyrederivat, skjer omsetningen med forbindelsen av generell formel XII til amid i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis methylenklorid, og den etterfølgende cyklisering til forbindelsene av generell formel I utføres i surt medium, fortrinnsvis i nærvær av uorganiske syrer slik som H^ SO^ eller HC1 i alkoholisk løsning.
Forbindelsene av generell formel I kan også erholdes ved at
e) man går ut fra forbindelser av formel XV
hvori R1, R2og T har de ovenfor angitte betydninger, som ved omsetning med forbindelser av generell formel XIV hvori Y betegner en lett avspaltbar rest, på kjent måte gir forbindelser av formel XVII eller XVIII hvori R^, R,,, T, Py og X har de ovenfor angitte betydninger, som på i og for seg kjent måte ved nitrering overføres til forbindelser av generell formel XIX eller XX hvori R1, R2, T, Py og X har de ovenfor angitte betydninger.-Etter hydrogenering av nitrogruppen i forbindelsene av generell formel XIX hhv. XX til de tilsvarende aminfor-bindelser XXI eller XXII hvori R^, R2»T, Py og X har de ovenfor angitte betydninger, erholdes etter cyklisering de ønskede forbindelser av generell formel I. Forbindelsene av formel XVI erholdes eksempelvis ved nitrering av forbindelsene av generell formel XXIII i 5-stilling og etterfølgende reduksjon av nitrogruppen til aminogruppe. Fremstillingen av forbindelsene av generell formel I kan også skje ved at man f) på generelt kjent måte acetylerer forbindelser av generell formel XV hhv. XVI ved 6- hhv. 5-aminofunksjonen og ved etterfølgende nitrering og avspaltning av acetyl-beskyttelsesgruppen erholder forbindelser av generell formel XXIV
hvori R^, R2og T har de ovenfor angitte betydninger. Ved omsetning med forbindelsene av generell formel XIV kan også forbindelser av generell formel XIX hhv. XX
erholdes på den ovenfor beskrevne måte.
g) Forbindelser av generell formel I eller deres tautomere former såvel som de forskjellige mellomprodukter som
fører til disse forbindelser lar seg også i tillegg til de ovenfor beskrevne metoder fremstille etter forskjellige litteraturkjente metoder, f.eks. fra forbindelser av generell formel XXVI
hvori Py og X har de ovenfor angitte betydninger, (se R.C. Elderfield (Ed.), P.L. Julian, E.W. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp. Vol. 3, 126-186, John Wiley &
.Sons 1952, New York).
Således acyleres eksempelvis forbindelser av formel XXVI med et reaktivt carboxylsyrederivat av formel XXVII, fortrinnsvis syreklorid
og cykliseres med Lewis-syrer (AlClj) V(Stollé-syntese) hvorved Hal betegner klor, brom eller jod og R^og R2
har de ovenfor angitte betydninger. Etter denne metode kan fortrinnsvis de 7-monosubstituerte forbindelser av formel I fremstilles.
Etter en annen variant omsettes forbindelser av formel
XXVIII
med et reaktivt carboxylsyrederivat av formel .XXIX, fortrinnsvis syreklorid
hvori 1^og R2har de ovenfor angitte betydninger, til de tilsvarende hydrazider, og disse cykliseres deretter under alkaliske betingelser (Brunner-syntese).
Reaktive carboxylsyrederivater av formel XXVII og XXIXer særlig syreklorider, anhydrider eller mesyl- og tosyl-estere.
Tilsvarende forbindelser av generell formel I eller de til disse førende mellomprodukter erholdes også ved omsetning av fenylhydrazin hhv. de tilsvarende substituerte fenylhydraziner etter den av K. Brunner, Monatsh. f. Chemie 18, 95 (1897) beskrevne metode, eller eksempelvis ved alkylering av 2,4-dinitroklorbenzen med egnede substituerte malonsyrederivater, f.eks. natriumsaltet av methyl-malonsyrediethylester, etter litteraturkjente metoder, etterfølgende reduksjon av nitrogruppen og ringslutning til forbindelser av generell formel XV.
Den ovenfor angitte hydrering av en nitrogruppe i de under a) - cj) -beskrevne metoder til forbindelser av generell formel I utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding slik som vann, methanol, ethanol, iseddik, eddiksyreethylester eller dimethylformamid med nitro-gen i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel, platina eller palladium/carbon, med metaller slik som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med salter slik som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, natriumsulfid, natriumhydrogensulfitt eller natriumdithionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-
o
nikkel ved temperaturer mellom 0 og 100 C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De i fremgangsmåter a) - g) angitte cykliseringer til de ønskede forbindelser av generell formel I utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding slik som ethanol, isopropanol, iseddik, benzen, toluen, klorbenzen, glycol, ethylenglycoldimethylether, sulfolan eller dimethylformamid ved temperaturer mellom 0°C og 200°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som fosforoxyklorid, thionyl-klorid, p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller eventuelt også i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd, natriummethylat eller kalium-tert-butylat. Cykliseringen kan også utføres uten løsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Den etterfølgende omvandling av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I omfatter eksempelvis oxydasjon av pyridylresten til det tilsvarende N-oxyd, hvilket skjer med ^ 2°2 1 eddiksyre'såvel som hydrogenering av en umettet substituent. Dette gjelder særlig for hydrogenering av en vinylforbindelse (X = -CH=CH-) til den tilsvarende ethylforbindelse.
Den etterfølgende omvandling av en forbindelse av formel I hvori R^og R^betegner hydrogen, til en annen forbindelse av formel I omfatter eksempelvis også omsetning med forbindelser av generell formel VII hvori symbolene har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en base slik som ammoniakk eller triethylamin i alkoholisk løsning. I særdeleshet angår dette omvandling av forbindelser av generell formel I hvori R^= R2= hydrogen til forbindelser av generell formel I hvori R^sammen med R2betegner isopropylen- gruppen, cyclopentyliden- eller cyclohexylidengruppen, såvel som eventuelt hydrogenering av disse til de tilsvarende forbindelser av generell formel I hvori R., eller R2betegner hydrogen.
I tillegg angår den etterfølgende omvandling forbindelser av generell formel I hvori R^eller R^betegner en carboxylgruppe eller et reaktivt derivat derav slik som f.eks. carboxylsyreester eller syreklorid, som med hydrazin, ammoniakk, et primært eller sekundært amin eller et reaktivt derivat derav lar seg omsette til forbindelser av generell formel I hvori R^eller R2betegner en carbonylgruppe substituert med en amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe. Den etterfølgende omsetning angår også forbindelser av generell formel I hvori R^eller R2betegner en aminocarbonylgruppe, til slike hvori R^ eller R2betegner en cyanogruppe, såvel som den etterfølgende omvandling av en cyanogruppe til en carboxyl-, aminocarbonyl- eller alkoxy-carbonylgruppe. Disse omvandlinger utføres alle etter vanlige og litteraturkjente metoder.
Den etterfølgende omvandling til forbindelser av generell formel I og de til forbindelsene av generell formel I førende mellomprodukter hvori T betegner et svovelatom,
fra slike hvori T betegner et oxygenatom, utføres etter litteraturkjente metoder med et svovelatom-overførende rea-gens slik som f.eks. fosforpentasulfid eller 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadifosfetan i et egnet løsningsmiddel slik som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether, benzen, toluen eller pyridin ved temperaturer mellom 0 og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Forbindelsene av generell formel XII, XIX, XX, XXIV
og XXV hvori
R^betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller en
cycloalkylgruppe,
R2betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller cyanogruppe, en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe eller hvor R2sammen med R^betegner en
cycloalkylengruppe, og hvor
X betegner en valensstrek, en C^-C^-alkylengruppe eller
vinylgruppen,
T betegner oxygen eller svovel og
Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest som eventuelt kan være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper, såvel som halogenatomer, er nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Nye forbindelser av formel XII er i tillegg til de som er angitt i eksemplene også følgende forbindelser: 5,6-diamino-3-acetyl-indolin-2-on
5,6-diamino-3-acetyl-3-methyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-allyl-indolin-2-on
5,6-diamino-3-cyan-3-methyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-cyclohexyl-indolin-2-on
5,6-diamino-3-cyclopentyl-indolin-2-on
5, 6-diamino-3 , 3-diallyl-indolin;-2-on
5-6-diamino-3-ethoxycarbonyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-ethoxycarbonyl-3-methyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-ethyl-indolin-2-on
5,6-diamino-3-methoxycarbonyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-methoxycarbonyl-3-methyl-indolin-2-on 5,6-diamino-3-methyl-indolin-2-on
5,6-diamino-3- (3-pentyl).;-indolin-2-on
5,6-diamino-3-(2-propyl)-indolin-2-on
5',6<1->diamino-spiro[cyclohexan-1,3<1->indolin]-2<1->on
Forbindelser av formelXXV er i tillegg til de som er angitt i eksemplene også følgende: 5-amino-6-nitro-3-acetyl-indolin-2-on
5-amino-6-nitro-3-acetyl-3-methyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-allyl-indolin-2-on
5-amino-6-nitro-3-cyan-3-methyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-cyclohexyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-cyclopentyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3,3-diallyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-ethoxycarbonyl-indolin-2-on 5-aminp-6-nitro-3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-indolin-2-on
5-amino-6-nitro-3-ethoxycarbony1-3-methyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-ethyl-indolin-2-on
5-amino-6-nitro-3-methoxycarbonyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-methoxycarbony1-3-methyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-methyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3- (3-pentyl) -indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-(2-propyl)-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-(2-methyl-propyl)-indolin-2-on 5 '.amino-6 1 -nitro-spiro [cyclohexan-1, 3 ' -indolin] -2 ' on
5'-amino-6<1->nitro-spiro[cyclopentan-1,3<1->indolin]-2'-on 5-amino-6-nitro-3,3-dimethyl-indolin-2-on 5-amino-6-nitro-3-ethyl-indolin-2-thion 5- amino-6-nitro-3-methyl-indolin-2-thion
Forbindelser av formel XXIV er i tillegg til de som er angitt i eksemplene også følgende: 6- amino-5-nitro-indolin-2-on
6-amino-5-nitro-3-acetyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-acetyl-3-methyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-allyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-cyan-3-methyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-cyclohexyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-cyclopentyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3,3-diallyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-ethoxycarbonyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-indolin-2-on 6-ami'no-5-nitro-3-ethoxycarbonyl-3-methyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-ethyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-methoxycarbonyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-methoxycarbonyl-3-methyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-methyl-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-(3-pentyl)-indolin-2-on 6-amino-5-nitro-3-(2-propyl)-indolin-2-on 6 1 -amino-5 ' -nitro-spiro [cycl.ohexan-1, 3 1 -indolin] -2 ' -on 6-amino-5-nitro-3,3-dimethyl-indolin-2-thion 6-amino-5-nitro-3-ethyl-indolin-2-thion 6-amino-5-nitro-3-methyl-indolin-2-thion
Forbindelser av formel XIX er i tillegg til de som er angitt i eksemplene også følgende: 5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-acetyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-acetyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino) -indolin-2-on 3-acetyl-3-methyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-acetyl-3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-allyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-allyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyan-3-methyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyan-3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclohexyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclohexyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclopentyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-diallyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino) -indolin-2-on 3,3-diallyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino) -indolin-2-on 3,3-dimethyl-5-nitro-6-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-dimethyl-5-nitro-5-(2-(5-n-butyl-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-5-nitro-6-(3-(6-cyan-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-5-nitro-6-(3-(6-methyl-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-5-nitro-6-(4-(2-methyl-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-5-nitro-6-(4-(2-hydroxy-pyridinoylamino)) -indolin-2- on '
3- ethoxycarbonyl-5-n itro-6-(3-pyr id inoy1amino)-indolin-2-on 3-ethoxycarbonyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2- on
3- ethoxycarbonyl-3-ethyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2- on
3- ethoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-6- (3-pyridinoylamino) -indolin-2- on
3- methoxycarbonyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino) -indolin-2-on 3-methoxycarbonyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-methoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-methoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-(3-pentyl)-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-(3-pentyl)-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-(2-propyl)-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3 - (2-methyl-propyl) -5-nitro-6- (3-pyridinoylamino), - indolin-2-on 3-(2-methyl-propyl)^5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 5'-nitro-61 -(3-pyridinoylamino)-spiro[cyclohexan-1,31-indolin]-2 ' -on
5 *-nitro-61 -(4-pyridinoylamino)-spiro[cyclohexan-1,31-indolin]-2' -on
5'-nitro-6'-(3-pyridinoylamino)-spiro[cyclopentan-1,3<1->indolin]-2'-on
5'-nitro-61 -(4-pyridinoylamino)-spiro[cyclopentan-1,31-indolin]-1' -on
3,3-dimethyl-5-nitro-6-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3,3-dimethyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3,3-dimethyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-5-nitro-6-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-5-nitro-6-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-5-nitro-6-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion
Forbindelser av generell formel XX er i tillegg til de som er angitt i eksemplene også følgende forbindelser: 6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-acetyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-acetyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-acetyl-3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-acetyl-3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-allyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-allyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyan-3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyan-3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclohexyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclohexyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-cyclopentyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-cyclopentyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-diallyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-diallyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-diethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-diethyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-dimethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-(5-n-butyl-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3,3-dimethyl-6-nitro-5-(3-(6-cyan-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-6-nitro-5-(3-(6-methy1-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3,3-dimethyl-6-nitro-5-(4-(2-methyl-pyridinoylamino)-indolin-2- on
3,3-dimethyl-6-nitro-5-(4-(2-hydroxy-pyridinoylamino))-indolin-2-on
3- ethoxycarbonyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-ethoxycarbonyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-ethoxycarbonyl-3-ethyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2- on
3- ethoxycarbonyl-3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-ethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indo lin-2-on 3-ethyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-methoxycarbonyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-methoxycarbonyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-methoxycarbonyl-3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-methoxycarbonyl-3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-(3-pentyl)-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on
3-(3-pentyl)-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indoiin-2-on 3-(2-propyl)-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-(2-propyl)-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 3-(2-methyl-propyl)-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2- on
3- (3-methyl-propyl)-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on 61-nitro-5'-(3-pyridinoylamino)-spir o[cyclohexan-l,31-indolin]-2'-on
6'-nitro-51 -(4-pyridinoylamino)-spiro[cyclohexan-1,3'-indolin] -2'-on
61-nitro-51 -(3-pyridinoylamino)-spiro[cyclopentan-1,31-indolin] -2'-on
6<1>nitro-5'-(4-pyridinoylamino)-spiro[cyclopentan-1,3<1->indolin] -21-on
3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3,3-dimethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3,3-dimethyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-6-nitro-5-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-ethyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-6-nitro-5-(2-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-6-nitro-5-(3-pyridinoylamino)-indolin-2-thion 3-methyl-6-nitro-5-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-thion
For overføring av forbindelsene av generell formel I hhv. deres tautomere former til de farmakologisk akseptable salter, omsettes disse, fortrinnsvis i et organisk løsnings-middel, med den ekvivalente mengde av en uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre eller cyclohexylsulfaminsyre.
For fremstilling av legemidler blandes forbindelsene av generell formel I på i og for seg kjent måte med egnede farmasøytiske bærersubstanser, aroma-, smaks- og fargestoffer og utformes eksempelvis som tabletter eller dragéer, eller suspenderes eller løses under tilsetning av de tilsvarende hjelpestoffer i vann eller olje, slik som f.eks. olivenolje. De nye forbindelser av generell formel I og deres salter kan i flytende eller fast form administreres enteralt eller parenteralt. Som injeksjonsmedium kan fortrinnsvis anvendes vann, som kan inneholde de for injeksjonsløsningen vanlige tilsetningsstoffer slik som stabiliseringsmidler, løsningsformidlere eller puffere.
Slike tilsetningsstoffer er f.eks. tartrat- og citrat-puffer, ethanol, kompleksdannere (slik som ethylendiamintetra-eddiksyre og deres ikke-toksiske salter) og deres høymole-kylære polymerer (slik som flytende polyethylenoxyd.) for å regulere viskositeten. Faste bærerstoffer er eksempelvis stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, høydis-perse kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer (slik som stearin-syre) , gelatin, agar-agar, kalsiumfos fat, magnesiumstearat, dyr- og plantefett og faste høymolekylære polymerer (slik som polyethylenglycol). Egnede tilberedelser for oral admini-strering kan om ønsket inneholde smaks- og søtningsstoffer.
De nye forbindelser av formel I administreres på vanlig måte i mengder på 10 - 500 mg pr. dag beregnet på 75 kg kroppsvekt. Det foretrekkes å administrere 1 til 2 tabletter med et virkestoffinnhold på 5 - 200 mg to til tre ganger pr. dag. Tablettene kan også være tabletter med retardert virkning hvorved 1 til 2 tabletter med 10 - 500 mg virkestoff kan gis 1 gang pr. dag. Virkestoffet kan også gis ved injeksjon 1 til 8 ganger daglig eksempelvis ved vedvarende infusjon, i mengder på 5 - 200 mg/dag.
Foretrukne forbindelser er i tillegg til de i eksem-lene angitte forbindelser også følgende og deres tautomerer: 2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-acetyl-2-(2-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-acetyl-2- (4-pyridyl).-6, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo [ 2 , 3-f ] benzimidazol-6-on
7-acetyl-7-methyl-2- (3-pyridyX:).r-6 , 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on
7-acetyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-allyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-allyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-aminocarbonyl-7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-aminocarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl>-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-cyan-7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-cyan-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-cyclohexyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-cyclohexyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-cyclopentyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
6.6- diallyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7.7- diallyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7,7-diethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7,7-diethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7,7-diethyl-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7,7-diethyl-2-(4-pyridyl-ethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(2-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7, 7-.dimethyl-2- (2- (5-n-butyl-pyridyl) ) -6, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(3-(6-cyan-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(3-(6-hydroxy-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(3-(6-nitro-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(4-(2-ethyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(4-(2-methoxy-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(4-(2-nitro-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7 , 7-dimethyl-2- (3-pyridyl-methyl) -6, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo-[ 2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(3-pyridyl)-ethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl-vinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[ 2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)- 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethoxycarbonyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethoxycarbonyl-7-ethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethoxycarbonyl-7-ethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[ 2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethoxycarbonyl-7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-ethyl-2-(3-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on
7-ethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-hydrazinocarbonyl-7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-isopropyliden-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-methoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-methoxycarbonyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on
7-methoxycarbonyl-7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-methoxycarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-methyl-2-(3-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-(2-methyl-propyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-(2-methyl-propyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on
7-(3-pentyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-(3-pentyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-(2-propyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
7-(2-propyl)-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
2'-(3-pyridyl)-spiro[cyclohexan>l,7'-617'-d ihydr 0-31H,5'H-pyrrolo[2',3'-f]benzimidazol-6'-on
2 ' - (3-pyridyl) -spiro [cyclopentan]-1, 7 1 6 ' , 7 ' -dihydro-3 ' H, 5 ' H-pyrrolo[2',3'-f]benz imidazol-61 on 2 1 - (3-pyridyl) -spiro [cyclohexan]-l, 7 ' -6 * , 7 ' -dihydro-3 1 H, 5 1H-pyrrolo[2',3<1->f]benzimidazol-6'-on 2 ' - (4-pyridyl) -spiro [cyclohexanj-l, 7 ' -6 * , 7 ' -dihydro-3 1 H, 5 ' H-pyrrolo[2',3<1->f]benzimidazol-6<1->on 7 , 7-dimethyl-2- (2-pyridyl)-6 ,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[ 2 , 3-f ] -
benzimidazol-6-thion
7,7-dimethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-thion
7,7-dimethyl-2-(2-(6-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-thion
7,7-dimethyl-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-thion
7-ethyl-2-(2-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f)benzimidazol-6- thion
1 7-ethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6- thion
7-ethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6- thion
7-methyl-2-(2-pyridyl)-6,7-dihydrO-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6 -thion
7-methyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6 -thion
7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6 -thion
Eksempel 1
7 , 7-dimethyl-2- (4 -pyridyl )-6 , 7 -dihydro-3H, 5H-pyrrolo [ 2,3-f] - benzimidazol-6-on x 4 H-O
Til en løsning av 2,9 g (0,015 mol) 5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 30 ml methylenklorid med 4,4 ml (0,032 mol) triethylamin ble porsjonsvis tilsatt 3 g (0,017 mol) isonicotinsyrekloridhydroklorid, og blandingen ble om-rørt over natten. Blandingen ble inndampet i vakuum i tørr-het, residuet ble omrørt flere ganger med vann, de erholdte krystaller ble fraskilt og oppvarmet i en løsning av 100 ml ethanol og 10 ml konsentrert HCl i 12 timer under tilbake-løpskjøling. Den erholdte blanding ble inndampet til tørrhet i vakuum, ble omrørt med 20 ml vann og ble nøytralisert med vandig NH^-løsning. Produktet ble deretter fraskilt, vasket nøytralt med vann, tørket og omkrystallisert fra vann med 30% ethanol.
Utbytte 1,9 g (36% av teoretisk), sitip. 215°C.
Analogt med eksempel 1 ble det erholdt:
Utgangsforbindelsene for de i eksempel 1 angitte forbindelser kan fremstilles som følger.
4, 4- dimethyl- 2H<. 4H- isochinolin- l, 3- dion
a) 142 g (1 mol) cyan-o-tolunitril ble sammen med 10,8 g (0,3 mol) benzyltributylammoniumbromid tilsatt til 700 ml kon sentrert NaOH-løsning, og 185 ml (2 mol) methyljodid ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble om-rørt i 2 timer, krystallene ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 170 g (100% av det teoretiske) av o-cyano-ct,a-dimethyl-fenyleddiksyrenitril med smeltepunkt 84 - 88°C. Det erholdte produkt ble inn-ført i 1500 ml 90% H2S04 og omrørt i 3 timer, helt over på is og krystallene ble vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 167 g (88% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 119 - 120°C.
b) 17,73 g (0,32 mol) KOH ble løst i 26,5 ml vann og 106 ml ethanol. I denne løsning ble 25,55 g (0,16 mol) 1,3 (2H,4H)-isochinolindion oppløst under oppvarmning. Til løsningen avkjølt til romtemperatur ble dråpevis tilsatt 45,44 g
(0,32 mol) methyljodid.
Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen ytterligere omrørt i 1 time ved 8 0°C. Størstedelen av ethanolen ble destillert fra, residuet ble tilsatt 300 ml varmt vann, ble avkjølt og krystallene ble fraskilt. Krystallene ble løst i litt 2 N NaOH og ble utfelt med mettet NH^Cl-løsning og ble fraskilt. Ved behandling med aktivt carbon og omkrystallisering fra ethanol ble 17 g (57%) rent produkt erholdt.
På analog måte som beskrevet i a eller b kan følgende forbindelser erholdes:
c) 4,4-dimethyl-7-nitro-2H, 4H- isochinolin- l, 3- dion
Til en løsning av 195 g (1 mol) 4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion i 1000 ml konsentrert H2S04ble dråpevis tilsatt en løsning av 46,2 ml (1,1 mol) rykende salpetersyre i konsentrert ^SO^ ved 20°C. Blandingen ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur, ble helt over på is, krystallene ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra ethanol.
Utbytte: 206 g (85% av det teoretiske), smp. 211-214°C.
På analog måte kan følgende forbindelser erholdes
som beskrevet i c:
d) 3, 3- dimethyl- 6- nitro- indolin- 2- on
Til en løsning av 210 g (5,25 mol) NaOH i 1700 ml
vann ble ved 0°C dråpevis tilsatt 54 ml (1,05 mol) brom, og deretter 81,7 g (0,35 mol) 4,4-dimethyl-7-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet til 80°C i 1 time, og ble etter av-kjøling surgjort med eddiksyre. Produktet ble fraskilt, vasket grundig med vann og tørket.
Utbytte: 49 g (68% av det teoretiske), smp. 241-242°C
Analogt med d ble følgende forbindelser fremstilt:
e) 6- amino- 3, 3- dimethyl- indolin- 2- on
En suspensjon av 146 g (0,71 mol) 6-nitro-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 3,5 liter methanol med 300 ml iseddik ble hydrogenert med 16 g 10% Pd/C ved 40°C under god omrøring. Den erholdte klare løsning ble fraskilt fra katalysatoren og inndampet.
Utbytte: 125 g (100% av det teoretiske), smp. 185-190°C.
Som beskrevet i e ble følgende forbindelser erholdt:
f) 6- acetamido- 3, 3- dimethyl- indolin- 2- on
Til en suspensjon av 32 g (0,18 mol) 6-amino-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 500 ml eddikester ble under avkjøling dråpevis tilsatt 20,4 (0,2 mol) eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det dannede produkt ble fraskilt, ble vasket godt med eddikester og tørket. Utbytte: 37,8 g (96% av det teoretiske), smp. 275-277°C.
Som beskrevet i f ble på analog måte følgende forbindelser erholdt:
g) 6- acetamido- 3, 3- dimethyl- 5- nitro- indolin- 2- on
Til en løsning av 35 g (0,16 mol) 6-acetamido-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 200 ml konsentrert H-jSO^ ble under av-kjøling dråpevis tilsatt en løsning av 7,6 ml (0,18 mol) rykende HN03i 7,6 ml konsentrert H^SO^. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, ble helt over på is, krystallene ble fraskilt, vasket grundig med vann og tørket.
Utbytte: 39 g (92% av det teoretiske), smp. 276-280°C.
På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt som beskrevet i g:
h) 6- amino- 3, 3- dimethyl- 5- nitro- indolin- 2- on
En løsning av 36,2 g (0,14 mol) 6-acetamido-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on i 180 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 18 ml konsentrert NaOH i 2 timer, ble deretter inndampet i vakuum, pH ble innstilt på 6, og reaksjonsblandingen ble avkjølt på isbad. De erholdte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 29,5 g (97% av det teoretiske), smp. 247-248°C.
Som beskrevet i h ble følgende forbindelser fremstilt:
i) 5, 6- diamino- 3, 3- dimethyl- indolin- 2- on
En løsning av 18,7 g (0,085 mol) 6-amino-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on in 200 ml methanol ble hydrogenert med 1,9 g 10%-ig Pd/C ved 40°C. Katalysatoren ble fraskilt, løs-ningen ble inndampet og produktet krystallisert fra ethanol. Utbytte: 15,6 g (96% av det teoretiske), smp. 245-247°C
Ved å gå frem på analog måte ble følgende forbindelser erholdt:
Eksempel 2
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl-methyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on x 1 H^O
En suspensjon av 7,3 g (0,038 mol) 5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 11,6 g (0,077 mol) 4-pyridyleddiksyre-methylester ble oppvarmet under ^-atmosfære i 16 timer til 18 0 C under omrøring. Deretter ble overskudd av ester av-destillert i vakuum, og det erholdte residuum ble kromato-grafert på kiselgel (elueringsmiddel: diklormethan/NK^-mettet methanol 20:1) .
Utbytte: 1,8 g (16% av det teoretiske), smp. 333-337°C
(vann/methanol 10:1)
Eksempel 3
7,7-dimethyl-2-(3-(2-methoxy-6-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H, 5H- pyrrolo[ 2, 3- f] benzimidazol- 6- on
En løsning av 3,8 g (0,02 mol) 5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-.2--on med 3 g (0,02 mol) 2-methoxy-6-methyl-pyridin-3-aldehyd og 0,4 g (0,002 mol) toluensulfonsyre i 50 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvoretter det etter 30 minutter ble innledet luft gjennom reaksjonsblandingen gjennom et innledningsrør. Etter avkjøling ble den utfelte substans fraskilt og filtratet ble inndampet i vakuum, ble omrørt med vann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble inndampet og residuet ble krystallisert fra ether. Det forenede urene produkt ble omkrystallisert ytterligere 1 gang fra eddikester.
Utbytte: 1,2 g (19% av det teoretiske), smp. 296-298°C.
Analogt med eksempel 3 ble det erholdt :
Eksempel 4
7,7-dimethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on x 3 H20
En løsning av 3,9 g (0,014 mol) 7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on i 50 ml iseddik ble omrørt med 20 ml 30%-ig H-O, i 2 dager ved 50 oC og ble deretter fortynnet med vann. Den utfelte substans ble fraskilt og omkrystallisert fra dioxan/vann 1:1.
Utbytte: 1,4 g (34% av det teoretiske), smp. 260-262°C
Analogt med eksempel 4 ble det erholdt:
Eksempel 5
2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6- on- hydroklorid
0,2 g (0,67 mmol) 6-isonicotinoylamino-5-nitro-indolin-2-on ble suspendert i 20 ml iseddik, ble tilsatt 80 mg 10%-ig Pd/carbon og ble hydrogenert ved normaltrykk. Etter hydro-generingen ble katalysatoren fraskilt, løsningen ble inndampet og residuet ble oppløst i alkohol, ble filtrert og surgjort med ethanolisk saltsyre. Etter separering og vasking med ethanol ble det erholdt 0,2 g (62,5%) produkt. Smp. >300°C,
MS (trimethylsilylderivat): M<+>394,466 ^ 73, 75, 379, 451
Analogt med eksempel 5 ble det erholdt:
Utgangsforbindelsene for de i eksempel 5 beskrevne forbindelser kan fremstilles som følger,
a) 6- isonicotinoylamino- 5- nitro- indolin- 2- on
5,5 g (21,7 mmol) 6-isonicotinoylamino-indolin-2-on
ble porsjonsvis oppløst i 20 ml konsentrert svovelsyre,
ble avkjølt med is og dråpevis tilsatt 2,19 g (21,7 mmol) KN03 oppløst i konsentrert H2S04. Løsningen ble etter 2 timer helt over på is, ble nøytralisert hvorpå produktet ble fraskilt.
Residuet ble løst i 2 N saltsyre, ble filtrert, behandlet med floridin, fraskilt og nøytralisert. Det ble erholdt 4,5 g (70%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt større enn 300°C.
På analog måte ble følgende forbindelser erholdt:
b) 6- isonicotinoylamino- indolin- 2- on
5,0 g (27,1 mmol) 6-amino-indolin-2-on-hydroklorid
(Heiv. Chim. Acta 20, 373, 1937) ble suspendert i 100 ml methylenklorid og ble tilsatt 3,7 ml (27,1 mmol) triethylamin og ble omrørt i 10 minutter. Under isavkjøling ble det tilsatt 6,73 g (37,8 mmol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid og 5,24 ml (37,8 mmol) triethylamin. Deretter ble ytterligere 3,7 ml (27,1 mmol) triethylamin dråpevis tilsatt. Etter 3 timer ble methylenkloridet destillert fra, residuet ble behandlet med vann og fraskilt. Residuet ble utrørt med varm ethanol. Det ble erholdt 5,6 g (82%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 315 - 320°C.
På analog måte ble følgende forbindelser erholdt:
Eksempel 6
7,7-diethy1-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on x CH^OH
Til en løsning av 4,4 g (0,02 mol) 5,6-diamino-3,3-diethyl-indolin-2-on i 100 ml methylenklorid med 8,4 ml triethylamin ble porsjonsvis tilsatt 5,4 g (0,03 mol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid, og etter 2 timer ble det tilsatt iseddik, og de erholdte krystaller ble fraskilt, vasket og tørket. Produktet ble deretter oppvarmet i en blanding av 100 ml ethanol og 2 0 ml konsentrert HC1 i 2 0 timer under tilbakeløpskjøling, ble inndampet i vakuum, residuet ble oppsluttet med NH^-løsning, fraskilt og tørket. Produktet ble deretter renset på kiselgel (drivmiddel: methylenklorid/ NH^-mettet methanol 15:1) og ble krystallisert fra methanol. Utbytte: 2,4 g (35% av det teoretiske), smp. 216-219°C.
Analogt med eksempel 6 ble det erholdt:
Utgangsmaterialene for de i eksempel 6 angitte forbindelser kan fremstilles som følger:
a) 5, 6- diamino- 3, 3- diethyl- indolin- 2- on
En løsning av 10 g (0,041 mol) 5-amino-3,3-diethyl-6-nitro-indolin-2-on i 150 ml ethanol ble hydrogenert på
0,6 g 10% Pd/C ved romtemperatur. Katalysatoren ble fraskilt, løsningen ble inndampet og produktet ble omkrystallisert fra ethanol.
Utbytte: 8,5 g (97% av det teoretiske), smp. 167-173°C.
Som beskrevet i a ble følgende forbindelser fremstilt:
b) 5- amino- 3, 3- diethyl- 6- nitro- indolin- 2- on
En løsning av 72 g (0,25 mol) 5-acetamido-3,3-diethyl-6-nitro-indolin-2-on i 500 ml ethanol ble oppvarmet til til-bakeløpskokning med 100 ml konsentrert HCl i 3 timer, ble fortynnet med 1000 ml vann, produktet ble fraskilt, og de erholdte krystaller ble vasket med vandig ethanol og tørket. Utbytte: 54,7 g (89% av det teoretiske), smp. 267-272°C.
Analogt med b ble følgende forbindelser fremstilt:
c) 5- acetamido- 3, 3- diethyl- 6- nitro- indolin- 2- on
Til en løsning av 84 g (0,34 mol) 5-acetamido-3,3-diethyl
indolin-2-on i 8 00 ml eddiksyreanhydrid ble under avkjøling dråpevis tilsatt 24 ml rykende HNO^, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble forsiktig tilsatt til isvann, og de erholdte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 72 g (72% av det teoretiske), smp. 182-184°c.
På analog måte ble følgende forbindelser erholdt som beskrevet i c:
d) 5- acetamido- 3, 3- diethyl- indolin- 2- on
En suspensjon av 86 g (0,372 mol) 3,3-diethyl-5-nitro-indolin-2-on i 700 ml ethanol ble hydrogenert med 4 g 10%-ig Pd/C under god omrøring. Den klare løsning ble deretter fraskilt og en prøve ble krystallisert fra ethanol (smeltepunkt 188 - 190°C), og hovedmengden av løsningen ble forsiktig tilsatt 50 ml eddiksyreanhydrid og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med eddikester, ble fraskilt, vasket og tørket. Produktet ble krystallisert fra eddikester. Utbytte: 85 g (94% av det teoretiske), smp. 196-197°C.
Ved å gå frem som beskrevet i d ble følgende forbindelser erholdt på analog måte:
e) 3, 3- diethyl- 5- nitro- indolin- 2- on
Til en løsning av 86 g (0,462 mol) 3,3-diethyl-indolin-2-on i 500 ml 80%-ig H2S04ble under avkjøling dråpevis tilsatt en løsning av 17 ml rykende HN03i 200 ml 80%-ig H2S04.Blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble helt over på is,
produktet ble fraskilt, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 86 g (79% av det teoretiske), smp. 174-176°C.
På analog måte som beskrevet i e ble følgende forbindelser erholdt:
Eksempel 7
7-isopropyliden-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[ 2,3-f]-benzimidazol- 6- on
I en suspensjon av 0,4 g (1P6 mmol) 2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on i 20 ml ethanol med 10 ml aceton ble ammoniakk innført inntil metning ble oppnådd, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Deretter ble ytterligere 10 ml aceton tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 60°C og ble deretter inndampet, residuet ble tatt opp i ethanol, surgjort hvorpå bunnfallet ble fraskilt. Det erholdte residuum ble løst i vann, ble nøytralisert, krystallene ble fraskilt og omkrystallisert fra isopropanol/ eddikester.
Utbytte: 40 mg (9% av det teoretiske), smp.>300°C.
Eksempel 8
7-ethoxycarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[ 2, 3- f] benzimidazol- 6- on x HCl
En løsning av 10,85 g (32,2 mmol) 5-amino-3-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 700
ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 50 ml konsentrert HCl i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, ble inndampet noe, hvorpå krystallene ble fraskilt og omkrystallisert fra ethanol.
Utbytte: 9,6 g (79% av det teoretiske), smp. 288-290°C.
Utgangsforbindelsene for den i eksempel 8 angitte forbindelse ble fremstilt som følger: a) 5-amino-2-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-(4-pyridinoylamino)-indolin- 2- on
En løsning av 12,4 g (32,2 mmol) 3-ethoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 500 ml ethanol ble hydrogenert ved romtemperatur på 1 g 10%-ig Pd/C. Katalysatoren ble fraskilt, løsningen ble inndampet og den erholdte substans ble umiddelbart anvendt videre.
b) 3-ethoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin- 2- on
Til en løsning av 13 g (0,038 mol) 3-ethoxycarbonyl-3- methyl-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 90 ml konsentrert H2S04 under avkjøling dråpevis tilsatt en løs-ning av 3,9 g (0,038 mol) kaliumnitrat i 30 ml H2S04. Blandingen ble omrørt i 1 time, helt over på is, innstilt til pH 8 med konsentrert NH^-løsning under avkjøling, krystallene ble fraskilt og omkrystallisert fra methanol/methylenklorid.
Utbytte: 12,81 g (82% av det teoretiske), smp. 217-219°C.
c) 3-ethoxycarbonyl-3-methyl-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2- on
Til en avkjølt løsning av 13 g (0,048 mol) 6-amino-3-e:thoxycarbonyl-3-methyl-indolin-2-on i 500 ml methylenklorid ble tilsatt 22,1 ml triethylamin og 9,4 g (0,053 mol) pyridin-4- carboxylsyreklorid-hydroklorid og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter inndampet til tørrhet, ble triturert med vann, produktet ble fraskilt og omkrystallisert fra ethanol/methylenklorid.
Utbytte: 11,9 g (73% av det teoretiske), smp. 222-224°C.
d) 6- amino- 3- ethoxycarbonyl- 3- methyl- indolin- 2- on
En løsning av 27 g (0,07 9 mol) methyl-(2,4-dinitro-fenyl)-malonsyrediethylester i 800 ml ethanol ble hydrogenert med lg 10% Pd/C ved romtemperatur. Katalysatoren ble deretter fraskilt, løsningen ble surgjort med ethanolisk HCl,
ble inndampet og produktet ble utkrystallisert ved tilsetning av isopropanol.
Utbytte: 13,19 g (71% av det teoretiske), smp. 248°C.
Eksempel 9
7-hydrazinocarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[ 2, 3- f] benzimidazol- 6- on
En løsning av 1 g (2,7 mmol) 7-ethoxycarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-hydroklorid i 30 ml ethanol ble omrørt i 8 timer ved 80°C med 6 ml hydra*, inhydrat. Reaks jonsblandingen ble deretter separert, ble kokt med en løsning av 1000 ml methanol og 500 ml methylenklorid, ble inndampet noe hvorpå krystallene ble fraskilt, vasket med methanol og tørket.
Utbytte: 0,6 g (70% av det teoretiske), smp. >300°C
Eksempel 10
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on x 4 H^O
En løsning av 68 g (0,209 mol) 3,3-dimethyl-5-nitro-6-(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 3000 ml ethanol med 30 ml triethylamin ble hydrogenert på 10%-ig Pd/C. Katalysatoren ble deretter fraskilt, løsningen ble inndampet og det urene produkt ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1000 ml ethanol med 200 ml konsentrertHCl i 6 timer, ble inndampet, fortynnet med vann og innstilt til pH 8 med ammoniakkvann. Det dannede krystallisat ble fraskilt, vasket og krystallisert fra ethanol/vann.
Utbytte: 52,3 g (71% av det teoretiske), smp. 215°C.
Analogt med eksempel 10 ble det erholdt:
Utgangsforbindelsene for eksempel 10 ble fremstilt som følger: a) 3, 3- dimethyl- 5- nitro- 6-( 4- pyridinoylamino)- indolin- 2- on
En løsning av 58,3 g (0,22 mol) 6-amino-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on i 400 ml pyridin ble porsjonsvis tilsatt 78,8 g (0,44 mol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid og ble omrørt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann, ble nøytralisert, produktet ble fraskilt og omkrystallisert fra ethanol.
Utbytte: 68,1 g (95% av det teoretiske), smp. 225-230°C.
Ved å gå frem som beskrevet i a) ble følgende forbindelser erholdt:
Eksempel 11
7-(2-methyl-propyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3h,5H-pyrrolo-[2, 3-f ] benzimidazol-6-on x 1,5 ^0
Til en løsning av 1,3 g (0,006 mol) 5,6-diamino-3-(2-methyl-propyl)-indolin-2-on i 40 ml methylenklorid med 3 ml triethylamin ble porsjonsvis tilsatt 1,6 (0,009 mol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid, blandingen ble ekstrahert etter 2 timer med vann, og den organiske fase ble inndampet. Det faste residuum ble i 70 ml ethanol kokt under tilbakeløps-kjøling med 10 ml konsentrert HCl over natten, og ble omrørt med vandig ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid/methanol. Den organiske fase ble inndampet og renset på kiselgel (drivmiddelimethylenklorid/NH^-mettet methanol 9:1).
Utbytte: 0,65 g (35% av det teoretiske), smp. 200-202°C.
Utgangsmaterialene for eksempel 11 ble fremstilt som følger:
a) 5, 6- diamino- 3-( 3- methyl- propyl)- indolin- 2- on
En løsning av 1,5 g (0,006 mol) 6-amino-3-(2-methyl-propyl) -5-nitro-indolin-2 -on i 50 ml methanol ble hydrogenert 0,3 g 10%-ig Pd/C. Katalysatoren ble fraskilt, løsningen ble inndampet og krystallisert fra ethanol.
Utbytte: 1,3 g (99% av det teoretiske).
b) 6- amino- 3-( 2- methyl- propyl)- 5- nitro- indolin- 2- on
En løsning av 2,9 g (0,01 mol) 6-acetamido-3-(2-methyl-propyl)-5-nitro-indolin-2-on i 50 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 3 ml konsentrert HCl i 30 minutter, ble inndampet og renset på kiselgel (drivmiddel: methylenklorid/NH.j-mettet methanol 20:1).
Utbytte:l,5 g (60% av det teoretiske).
c) 6- acetamido- 3-( 2- methyl- propyl)- 5- nitro- indolin- 2- on
En løsning av 4,2 g (0,017 mol) 6-acetamido-3-(2-methyl-propyl)-indolin-2-on i 50 ml acetanhydrid ble under avkjøling tilsatt 0,8 ml (0,019 mol) rykende HN03og ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig helt over på is og krystallene ble fraskilt, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 3,2 g (66% av det teoretiske), smp. 192-197°C.
d) 6- acetamido- 3-( 2- methyl- propyl)- indolin- 2- on
En løsning av 6,4 g (0,026 mol) 6-acetamido-3-iso-propyliden-indolin-2-on i 100 ml methanol ble hydrogenert med 0,6 g 10%-ig Pd/C. Katalysatoren ble deretter fraskilt og løsningen inndampet til tørrhet.
Utbytte: 5,5 g (84% av det te retiske), smp. 214-216°C
e) 6- acetamido- 3- isopropy1iden- indo1in- 2- on
Til en suspensjon av 9 g (0,047 mol) 6-acetamido-indolin-2-on i 50 ml ethanol med 3,4 g (0,047 mol) isobutyr-aldehyd ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,9 g NaOH i 2 ml vann. Etter 5 timer ble løsningen inndampet i vakuum og renset på kiselgel (drivmiddel: methylenklorid/NH^-mettet methanol).
Utbytte: 7,6 g (65% av det teoretiske), smp. 93°C.
Eksempel 12
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H-5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-thion x 2 H20
En løsning av 2,0 g (7,2 mmol) 7,7-dimethyl-2-(4 - pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on i 35 ml pyridin ble oppvarmet med 4 g P4S1Qtil 100°C under god omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter til satt isvann, gjort alkalisk, den ønskede substans ble ekstrahert og renset på kiselgel (drivmiddel: methylenklorid/NH^-mettet methanol 20:1).
Utbytte: 1,7 g (72% av det teoretiske), smp. 205-220°C.
Eksempel 13
7,7-dimethyl-2-(4-(3-hydroxy-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5K-pyrrolo[ 2, 3- f] benzimidazol- 6- on
Til en blanding av 2,8 g (0,02 mol) 3-hydroxy-pyridin-4-carboxylsyre i 30 mlDMF med 3 g vannfri CaS04og 3,4 g (0,025 mol) hydroxybenzotriazol ble under omrøring ved 0°C tilsatt en løsning av 5,2 g (0,025 mol) DCC i 20 ml DMF. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 2,8 g (0,015 mol) 5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on, og ble etter en kort omrøring inndampet, ble triturert med vann og fraskilt. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 200 ml ethanol og 40 ml konsentrert HCl i 2 d, og etter avkjøling ble reaksjonsblandingen separert og filtratet ble inndampet i vakuum, ble oppsluttet med ammoniakkvann og separert. Produktet ble renset søylekromatografisk på kiselgel (drivmiddel: methylenklorid/methanol/eddiksyre 10:1:1).
Utbytte: 1,4 g (24% av det teoretiske), smp. :>300OC.
Analogt med eksempel 13 ble det erholdt:
Eksempel 14
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] - benzimldazol- 6- on
En løsning av 33 g (0,1 mol) 3,3-dimethyl-6-nitro-5-
(4-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 1300 ml ethanol med 13
ml triethylamin ble hydrogenert på 10%Pd/C. Katalysatoren ble deretter fraskilt, løsningen ble inndampet og ble oppvarmet i 500 ml ethanol med 100 ml konsentrert HCl i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Løsningene ble inndampet, ble oppsluttet med ammoniakkvann, og det dannede produkt ble fraskilt, vasket med vann, krystallisert fra ethanol/vann og ble omkrystallisert fra methanol.
Utbytte: 19,5 g (70% av det teoretiske), smp. 285-288°C.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
a) 3 , 3- dimethyl- 6- nitro- 5- ( 4- pyridinoylamino) - indolin— 2- on
Til en løsning av 5,5 g (0,02 mol) 3,3-dimethyl-5-(5-pyridinoylamino)-indolin-2-on i 50 ml iseddik ble under avkjøling dråpevis tilsatt 2,5 ml rykende HNO^, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt over på is, ble nøytralisert, og de erholdte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Utbytte: 5,2 g (81% av det teoretiske), smp. 310-318°C
(fra methanol).
b) 3, 3- dimethyl- 5-( 4- pyridinoylamino)- indolin- 2- on
En suspensjon av 5,0 g (0,028 mol) 5-amino-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 100 ml methylenklorid med 14 ml triethylamin ble under avkjøling tilsatt 7,0 g (0,04 mol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid. Deretter ble løsningen inndampet, ble oppsluttet med vann, produktet ble fraskilt og omkrystallisert fra ethanol.
Utbytte: 5,8 g(73% av det teoretiske), smp. >300°C.
c) 5- amino- 3, 3- dimethyl- indolin- 2- on
En suspensjon av 100 g (0,48 mol) 5-nitro-indolin-2-on
i 2500 ml methanol med 200 ml iseddik ble hydrogenert på 10 . g 10%-ig Pd/C under god omrøring. Den erholdte klare løs-ning ble fraskilt katalysatoren og inndampet.
Utbytte: 82 g (96% av det teoretiske), smp. 185-191°C (HCl-salt fra methanol).
d) 3, 3- dimethyl- 5- nitro- indolin- 2- on
Til en løsning av 100 g (0,62 mol) 3,3-dimethyl-indolin-2-on i 500 ml 80% H2S04ble under avkjøling dråpevis tilsatt en løsning av 22 ml rykende HNO, i 200 ml 80%-ig H-SO... Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, ble helt over på is, produktet ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Utbytte: 100 g (78% av det teoretiske), smp. 192-196°C (eddikester/heptan) .
Eksempel 15
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f)-benzimidazol-6-on x 4 H^O
Til en løsning av 5 g (0,023 mol) 5-amino-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on i 50 ml pyridin ble porsjonsvis tilsatt 8 g (0,04 mol) isonicotinsyreklorid-hydroklorid og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, ble oppsluttet med ammoniakkgass, produktet ble fraskilt, vasket med vann hvorpå residuet i 300 ml ethanol ble hydrogenert på 10% Pd/C med 3 ml triethylamin. Katalysatoren ble fraskilt, løsningen ble inndampet og det urene produkt ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 100 ml ethanol med 2 0 ml konsentrert HCl i 6 timer, ble deretter inndampet, nøytralisert hvorpå det erholdte produkt ble fraskilt, vasket og krystallisert fra ethanol/vann. Utbytte: 5,5 g (69% av det teoretiske), smp. 215°C.
Analogt med eksempel 15 ble erholdt:
Eksempel 16
7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2, 3-f ] - benzimidazol-6-on x 4 H^O
Til en løsning av 221 mg (1 mmol) 6-amino-5-nitro-3,3-dimethyl-indolin-2-on i 2 ml DMF med 0,5 ml pyridin og 123 mg (4 mmol) isonicotinsyre ble tilsatt 0,15 ml POCl3, blandingen ble omrørt i 3 timer, ble helt over på isvann og de utskilte krystaller ble fraskilt. Produktet ble deretter i 10 ml ethanol hydrogenert på Pd/C med 0,2 ml triethylamin, katalysatoren ble fraskilt, løsningen ble inndampet og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en løsning av 5 ml ethanol og 1 ml konsentrert HCl i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet, residuet ble oppsluttet med ammoniakkvann og omkrystallisert fra ethanol/vann.
Utbytte: 220 mg (63% av det teoretiske), smp. 215°C.
Analogt med eksempel 16 ble det erholdt:

Claims (9)

1. En forbindelse av formel I
hvori R^ betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller en cycloalkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller cyan- gruppe, en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller hydrazinogruppe, eller hvor R2 sammen med R^ danner en cycloalkylengruppe, eller hvor Rj _ og R2 sammen danner en alkyliden- eller cycloalkylidengruppe, X er en valensstrek, en C^ -C^ -alkylengruppe eller vinylen gruppen, T betegner oxygen eller svovel, Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuelt på ringheteroatomet bærer et oxygenatom og/eller kan være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper, såvel som halogener, deres tautomerer og fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R, betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-propyl, 2-methyl-propyl eller cyclopentyl, R2 betegner hydrogen, methyl- ethyl, ethoxycarbonyl eller hydrazinocarbonyl, R-j^ og R2 sammen med C-atomet til hvilket de er bundet danner en cyclopentanring, eller danner sammen en isopropylidenrest, X er en valensbinding, en methylen-, ethylen- eller vinylgruppe, T betegner oxygen eller svovel og Py betegner en pyridyl-N-oxyd-rest eller en pyridylrest, som kan være. substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroxyl, methoxy, methyl eller halogen, deres tautomerer og deres fysiologisk akseptable salter.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at T er oxygen, X er en valensbinding, betegner hydrogen eller methyl, R2 ke-tegner methyl, ethyl eller ethoxycarbonyl og Py betegner en pyridin-N-oxyd-rest eller en pyridylrest, som kan være substituert med hydroxy eller methyl, deres tautomerer og deres fysiologisk akseptable salter.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er valgt fra: 7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7,7-dimethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on 7-ethoxycarbonyl-7-methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-dimethyl-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I Ri py <-x> <CO> <T> H H hvori R^ betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller en cycloalkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller cyan- gruppe, en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino^ eller hydrazinogruppe, eller betegner R.^ en cycloalkylengruppe, eller hvor R1 og R2 sammen danner en alkyliden- eller cycloalkylidengruppe, X betegner en valensstrek, en C^ -C^ -alkylengruppe eller vinylengruppen, T betegner oxygen eller svovel, Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuelt på ringheteroatomet kan bære et oxygenatom og/eller kan være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper, såvel som halogenatomer, deres tautomerer og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at, på i og for seg kjent måte, a) at en forbindelse av formel XII H hvori og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel XIV Py-X-CO-Y (XIV) hvori Py og X har de ovenfor angitte betydninger og Y enten betegner hydrogen eller en lett avspaltbar rest, og at den erholdte forbindelse cykliseres i surt medium, eller b) en forbindelse av formel XIX Ri R2 I \\ >=T (XIX) , Py-X-C-HN^^X^N 0 eller formel XX R, R2 0 I |[ )=T (XX ) H hvori R1 , R2 , T, Py og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres og deretter cykliseres, eller c) en forbindelse av formel XXVI N -^x^NHj <ixxvi> ) H acyleres med et reaktivt carboxylsyrederivat av formel XXVII Hal - C - COOH (XXVII) i <R>2 og cykliseres, hvori R2 , Py, X ogH al har de ovenfor angitte betydninger, eller d) en forbindelse av formel XXVIII N -^x^v NH-NH , (XXVI 11) H omsettes med et reaktivt carboxylsyrederivat av formel XXIX HC - COOH (XXIX) I <R>2 til de tilsvarende hydrazider som deretter cykliseres under alkaliske betingelser, hvori R , R2 , Py og X har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket, at de erholdte forbindelser av formel I overføres til andre forbindelser av formel I, og om ønsket at forbindelsene overføres med uorganiske eller organiske syrer til fysiologisk akseptable salter.
6. Legemiddel inneholdende en forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 sammen med vanlige bærere- og hjelpestoffer.
7. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, 2 eller 3, for profylakse, hhv. behandling av hjerte- og kretsløpssyk-dommer.
8. Forbindelser av formel XXX A <N> T^j>o H hvori R-,_ betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller en cycloalkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller cyan- gruppe, en carbonylgruppe substituert med en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-eller hydrazinogruppe, eller betegner sammen med R± en cycloalkylengruppe, eller hvor R1 og R2 sammen danner en alkyliden- eller cycloalkylidengruppe, A betegner NH2 , N02 eller Py-X-NH og B betegner NH2 , N02 eller Py-X-NH hvor X betegner en valensstrek, en C^-C^-alkylengruppe eller vinylidengruppen, og hvor Py betegner en 2-, 3- eller 4-pyridylrest som eventuelt på ringheteroatomet kan bære et oxygenatom og/eller være substituert med én eller flere alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, cyano- eller nitrogrupper, såvel som halogen, med det for- behold at A og B bare samtidig kan betegne NH2 •
9. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 8 for fremstilling av forbindelser av formel I.
NO851862A 1984-05-12 1985-05-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler NO851862L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843417643 DE3417643A1 (de) 1984-05-12 1984-05-12 Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE19843446417 DE3446417A1 (de) 1984-12-20 1984-12-20 Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851862L true NO851862L (no) 1985-11-13

Family

ID=25821132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851862A NO851862L (no) 1984-05-12 1985-05-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4666923A (no)
EP (1) EP0161632B1 (no)
JP (2) JPH0647593B2 (no)
KR (1) KR870001201B1 (no)
AU (1) AU560349B2 (no)
DE (1) DE3582447D1 (no)
DK (1) DK209585A (no)
ES (1) ES542976A0 (no)
FI (1) FI81351C (no)
GR (1) GR851085B (no)
HU (1) HU193754B (no)
IL (1) IL75120A (no)
NO (1) NO851862L (no)
NZ (1) NZ212005A (no)
PH (1) PH22863A (no)
PL (2) PL144822B1 (no)
PT (1) PT80425B (no)
SU (1) SU1480770A3 (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL144822B1 (en) * 1984-05-12 1988-07-30 Boehringer Mannheim Gmbh Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3501497A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3530825A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzodipyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3531678A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626664A1 (de) * 1986-08-07 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3639466A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642315A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3740985A1 (de) * 1987-12-03 1989-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation
DE3855327D1 (de) * 1987-12-30 1996-07-04 Orion Yhtymae Oy Heterocyclische Verbindungen
US4963677A (en) * 1987-12-30 1990-10-16 Orion Corporation Ltd. Heterocyclic lactam compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5324911A (en) * 1990-01-08 1994-06-28 Schroer Manufacturing Company Heated animal surgery table
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US20060235013A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Guy Georges Tricyclic azole derivatives
KR20070113286A (ko) * 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JP2009519279A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 三員環ラクタム誘導体、それらの製造方法、及び医薬剤としての使用
BRPI0709082A2 (pt) * 2006-03-23 2011-06-28 Hoffmann La Roche derivados de indazol substituìdos, sua fabricação e uso como agentes farmacêuticos
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
RU2443704C1 (ru) * 2010-10-29 2012-02-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" СУЛЬФАТЫ 2-АРИЛ-4-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-ФЕНИЛПИРРОЛО[1,2-a]-БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИОКСИДАНТНЫМИ И АНТИРАДИКАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
MX2015003330A (es) 2012-09-13 2015-06-05 Hoffmann La Roche 2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (cns).
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合
JP6854953B1 (ja) 2020-06-16 2021-04-07 株式会社ソディック ワイヤ放電加工装置

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
FR1529901A (fr) * 1967-05-12 1968-06-21 Centre Nat Rech Scient Procédé de préparation de lactames se rattachant à l'indolinone et à l'oxo quinoléine
BE714717A (no) * 1967-05-12 1968-09-30
US4322533A (en) * 1980-03-17 1982-03-30 Lesher George Y 1H-Indole-2,3-dione derivatives
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PL144822B1 (en) * 1984-05-12 1988-07-30 Boehringer Mannheim Gmbh Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL75120A (en) 1989-02-28
PT80425B (de) 1987-04-16
JPH0647593B2 (ja) 1994-06-22
ES8603178A1 (es) 1986-01-01
JPH0772185B2 (ja) 1995-08-02
NZ212005A (en) 1989-07-27
US4666923A (en) 1987-05-19
ES542976A0 (es) 1986-01-01
JPH0741474A (ja) 1995-02-10
KR870001201B1 (ko) 1987-06-20
DK209585A (da) 1985-11-13
FI81351B (fi) 1990-06-29
AU4222285A (en) 1985-11-14
KR850008170A (ko) 1985-12-13
EP0161632A2 (de) 1985-11-21
US4963686A (en) 1990-10-16
PL253246A1 (en) 1986-08-26
PL144822B1 (en) 1988-07-30
SU1480770A3 (ru) 1989-05-15
AU560349B2 (en) 1987-04-02
HUT37938A (en) 1986-03-28
PL147842B1 (en) 1989-08-31
FI851869L (fi) 1985-11-13
HU193754B (en) 1987-11-30
FI81351C (fi) 1990-10-10
FI851869A0 (fi) 1985-05-10
DK209585D0 (da) 1985-05-10
PH22863A (en) 1989-01-19
EP0161632B1 (de) 1991-04-10
EP0161632A3 (en) 1986-06-11
DE3582447D1 (de) 1991-05-16
PT80425A (de) 1985-06-01
IL75120A0 (en) 1985-09-29
GR851085B (no) 1985-11-25
JPS60246386A (ja) 1985-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
US4731358A (en) β-carbolines and their use as tranquilizers
IE58696B1 (en) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0260817A1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
EP0344634B1 (de) Bicyclische Carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2334266A1 (de) Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione
DD267047A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolobenzimidazolen
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
JPH0471914B2 (no)
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US4912104A (en) Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US3595874A (en) 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
DD234867A5 (de) Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions
US4002638A (en) Benzazepine derivatives
US3444174A (en) Substituted 4,7-dihydroindoles
NO163737B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-eller 6-substituerte beta-carbolin- 3-carboxylsyreest. ere.