JPH11511162A

JPH11511162A - ドーパミン作用物質のための経口速溶性組成物

Info

Publication number: JPH11511162A
Application number: JP9509073A
Authority: JP
Inventors: ジョンソン・エドワード・スチュアート; クラーク・アンソニー; グリーン・リチャード・デイビッド
Original assignee: アール．ピー．シェーラーリミテッド
Priority date: 1995-08-18
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 1999-09-28
Also published as: RU2189226C2; HU222197B1; BG102254A; CZ45598A3; PL187718B1; HUP9900183A3; GB9517062D0; NO980669D0; EE9800050A; CZ293129B6; CA2229597C; NZ315740A; SK19198A3; MX9801305A; NO980669L; ES2151672T3; NO313368B1; EP0850050A1; UA64700C2; CA2229597A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、キャリア−と、活性成分としてのド−パミン作用物質とからなる経口投与用の医薬組成物に関するものであって、該組成物は、口腔内に活性成分を急速に放出するために設計された急速拡散投与剤型の形態であることを特徴としている。かかる組成物は更に制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質を含む構成になっていてもよい。かかる組成物の製造法、かかる組成物をパ−キンソン氏病の治療ならびに／もしくは評価のために使用する方法およびド−パミン作用物質を投与するためのならびにド−パミン作用物質と、制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質とを共に投与するための製品ならびにキットも提供される。

Description

【発明の詳細な説明】ド−パミン作用物質のための経口速溶性組成物この発明は、医薬組成物、かかる組成物の製法、かかる組成物をパ−キンソン氏病の処置ならびに／もしくは評価のために使用する方法、およびド−パミン作用物質の投与のためのもしくはド−パミン作用物質を制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質と共に投与するための製品もしくはキットに関するものである。パ−キンソン氏病は、黒質からのド−パミン作用性ニューロンの細胞体の損失ならびに黒質ならびに線状体中におけるド−パミンレベルを低下させる結果となる線状体中における神経末端の変性によって生起される進行性神経変性疾患である。パ−キンソン氏病は、慢性でかつ進行性の運動機能不全によって特徴づけられ、その主な症状は、安静時でのふるえ、筋肉硬直ならびに、歩行中に止まったり、歩き始めたりまたは向きを変えたりするのに困難を伴う随意運動の頻度の減少（運動低下）である。持続的なふるえは、反対側の筋肉群の緊張亢進に重ね合わされ、運動の開始を加重的に困難にしかつ緩慢にする。進行した段階では、患者の動きは、事実的には「凍り付いている」ようであり、患者は自分自身の世話をすることができない。パ−キンソン氏病の症状は、線状体のド−パミン量が平常に比べて２０−４０％に減少したときに発現することが研究で分かった。パ−キンソン氏病は線状体からのド−パミンの損失に関連しているので、ド− パミンを置換する薬剤で通常は治療されていて、これらのうちで最も慣用されているのがレボド−パである。レボド−パは、ド−パデカルボキシデ−スによって脳中でド−パミンに変換され、このド−パミンが治療効果を及ぼす。しかしながら、レボド−パは小腸から良く吸収されるけれども、その多くが小腸壁中のモノアミンオキシデ−スによって不活性化される。また、レボド−パの血漿中での半減期は短くて、そしてその薬剤の約９５％がド−パデカルボキシデ−スが広く拡散している末梢細胞中でド−パミンに変換される結果、その１％以下が脳に到達するだけである。その結果、レボド−パは大量にかつ頻繁に投与しなければならない。加えて、末梢細胞中でのド−パミン生成は望ましくない副作用を生起する。従って、レボド−パは、脳中でのレボド− パの効果を促進しかつその末梢での作用を最小にする薬剤と組み合わせて通常は投与されている。特に、レボド−パは、脳の外部でのレボド−パのド−パミンへの分解を抑制するところのカルビド−パなどの、脳血管関門を交差することができない末梢性ド−パデカルボキシデ−スインヒビタ−と組み合わせて普通投与され、それによって末梢での望ましくない副作用を軽減するようにしている。そのインヒビタ−はまた、レボド−パの経口用量の比較的多量を脳に到達させ、それによってレボド−パの服用量を少なくすると共に、末梢性副作用もまた軽減することができることを確保する。加えて、ドムペリドンなどの、脳血管関門を通過しない末梢性ド−パミン拮抗物質はまたレボド−パの吐き気や嘔吐という副作用を軽減するために投与することができる。前述した副作用に加えて、レボド−パを長期間使用すると更に望ましくない副作用が生起される。特に、多くの患者は、ド−パミンレセプタ−の過剰な活性化の結果である不随意の舞踏病様の運動を発現する。これらの運動は顔や四肢に通常は影響を及ぼし、非常に重症になる場合がある。かかる運動はレボド−パの服用量を少なくすると消失するが、これにより硬直が戻ってくることになる。その上、良好な効果と望ましくない副作用の間の境界が、レボド−パ治療の期間が増加するにつれて進行的に狭くなるようである。この副作用を克服する伝統的な方法は、全体の用量を一定に保持しながらレボド−パの投与頻度を増加することである。この方法は、投与中止による低下を軽減すると共に、高ピ−ク用量に伴って起こる患者の運動異常の発現可能性を減少する。長期間のレボド−パ治療の更に複雑なことは、臨床状態での急激な変動が発現することであり、その状態では患者は２，３分から２，３時間の期間に可動性状態と不動性状態との間を突然移行する。この現象はオン・オフ作用として知られていて、オン状態は好ましい状態でその間中はほとんど通常の運動機能が達成されているのに対して、オフ状態は運動性が低下した期間中の失調性の体位によって特徴付けられる。実際、この作用は、患者が歩行中に突然止まったりまたはほんの少し前に座った椅子から立ち上がることができないなどのような運動性の突然の損失を生起する。この作用は、レボド−パの用量を操作することによって通常は影響が無くなり、そして別の薬剤での治療が要求される場合もある。前述した長期間のレボド−パ治療での副作用に加えて、レボド−パの有効性は時間と共に徐々に低下してもはや利かなくなってしまうことが判明した。また、レボド−パでの治療を受けている患者に悪性メラノ−マの発現する頻度が増えていることが観察されている。したがって、レボド−パでの治療は悪性メラノ−マの発現と関連付けて行うことが提案されている。したがって、パ−キンソン氏病の治療にレボド−パを使用することは理想からかけ離れている。パ−キンソン氏病の治療に対する別のアプロ−チは、ド−パミンの作用を擬態する薬剤を使用することである。かかる薬剤は総括してド−パミン作用物質として知られている。何故ならば、かかる薬剤はド−パミン欠乏黒質線状体経路中のド−パミンレセプタ−を直接刺激するからである。ド −パミン作用物質はレボド−パとは異なって脳中で活性化合物に変換される必要がない。また、ド−パミン作用物質は、ド−パミンレセプタ−に直接作用し、従ってド−パミン産生神経細胞の欠乏によって影響されないので、レボド−パがもはや有効でなくなったパ−キンソン氏病の進行した状態の患者に対しても有効である。しかしながら、かかるド−パミン作用物質のド−パミンレセプタ−に対する作用はまた、弱くすることができるけれども、望ましくないド−パミン作用性の副作用、例えば吐き気、嘔吐ならびに錐体外路の作用を生起する。また、アポモルフィンなどのいくつかのド−パミン作用物質は、特に高い服用量を使用した場合に、鎮静、呼吸低下、低血圧、発汗、あくびなどの更に望ましくない副作用と関連している。かかる副作用の重症度ならびに性質はその薬剤の投与形態によって影響されうる。例えば、アポモルフィンに関する研究ではこの薬剤の様々な投与経路について調べられている。しかしながら、アポモルフィン錠剤の経口投与では、必要な治療効果を達成するためには、この経路で投与されたアポモルフィンは小腸ならびに／もしくは肝臓において広範な前全身性の代謝（第１通過作用）を受けるために高い用量が必要であった。また、かかる経口形態に関する長期にわたる研究は血中尿素態窒素の説明できない上昇のために７−１０日後に中止した。アポモルフィン錠剤の舌下投与は、長期にわたる使用において、処置した患者の半数に頬側の粘膜潰瘍化を伴った激しい口内炎を生起した。鼻腔内投与は、一時的な鼻遮断、火傷のような感覚ならびに鼻と唇のはれを引き起こして、処置した何人かの患者には、鼻側粘膜の化学的炎症と考えられる原因で中止せざるを得なかった。したがって、アポモルフィンを投与して高い第１通過代謝を避ける唯一の満足できる方法は皮下投与であることが判明した。したがって、アポモルフィンの市販されている処方は皮下注射もしくは皮下注入のための液剤だけである。そうであっても、皮下投与は吐き気や嘔吐などのような通常のド−パミン作用物質による副作用を避けることはできない。また、注射でも注入でも、皮下投与をすることは、特に既に運動機能が損なわれている患者にとっては簡単ではないので、患者と介護人との訓練が必要である。また、注射部位は、皮膚の変色ならびに結節形成の危険を最少にするために１２時間ごとに変えなければならない。これらの問題に鑑みて、パ−キンソン氏病の治療にアポモルフィンなどのド−パミン作用物質を使用することが、かかる薬剤がレボド− パよりも明らかに臨床的に有利であるにもかかわらず、レボド−パ治療によって惹起されるオフ状態の治療は大いに制限されることは驚きではない。上述のことから、患者にとって投与の監視の必要性を軽減することが容易でかつ肝臓中での第１通過代謝をバイパスするようなアポモルフィンなどのド−パミン作用物質を投与する方法を見出すことは臨床の観点からして非常に望ましいことは明らかである。したがって、この発明は、キャリア−と、活性成分としてのド−パミン作用物質とからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物は該活性成分を口腔内に急速に放出するように設計された急速拡散投与剤型の形態であることによって特徴付けられているものを提供する。かかる急速拡散投与剤型は該活性成分の胃前吸収、つまり、胃の前の消化器官のその部分からの該活性成分の吸収を促進することは分かっている。したがって、「胃前吸収」という用語は、頬側、舌下、中咽頭ならびに食道での吸収を含んでいる。かかる胃前吸収によって吸収されたド−パミン作用物質は、全身性の循環系に直接伝達されるので、それによって肝臓中での第１通過代謝を避けることができる。したがって、この方法によって吸収されたド−パミン作用物質の生体内利用性はまた増加する。このことは、望ましい有用な効果を奏しつつ、かかるド−パミン作用物質の用量を減少させることができ、かつ、用量の減少が望ましくない副作用の減少にもつながることを意味する。加えて、臨床研究で、パ−キンソン氏病患者の２３−５２％が嚥下に困難があり、また、多くのそのような患者がよだれを垂らす傾向があることが示されている。したがって、かかる急速拡散投与剤型が更に有利なことは、その剤型が口内で急速に崩壊することによって、多量の水と一緒に投与する場合の上記の問題点を最少にすることができることである。したがって、かかる急速拡散投与剤型は患者にとって服用しやすく、また介護人にとって投与しやすくなることは容易に分かることである。急速拡散投与剤型の１例がアメリカ特許第４８５５３２６号に記載されていて、その剤型は、砂糖のような溶融紡糸可能なキャリア−を活性成分と組み合わせて、得られた混合物を「キャンデイ−フロス(綿菓子)」状の製剤に溶融紡糸したものである。そのようにして綿菓子状に紡糸した製品は次いで急速に拡散する高多孔質の固形剤型に圧縮される。アメリカ特許第５１２０５４９号は、急速拡散性マトリックス系を記載していて、そのマトリックス系は、最初に、第１溶媒に分散したマトリックス形成系を固形化し、その後得られた固形化マトリックスを、第１溶媒の固形化点よりも低い温度で第１溶媒と実質的に混和できる第２溶媒と接触させることによって得ることができる。マトリックス形成要素と活性成分とは実質的には第２溶媒には不溶であって、それによって第１溶媒が実質的に除去されることによって急速拡散性マトリックスになる。アメリカ特許第５０７９０１８号は、急速拡散投与剤型を記載していて、その剤型は水溶性でかつ水和可能なゲルもしくはフォ−ム（気泡）形成材料の多孔性骨格構造からなっていて、該材料の多孔性骨格構造は、水と水和された状態で、硬質化剤によって硬質化され、そして、約０℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒を用いて脱水されて、水和液体に代わって空間となっている。国際出願公開第ＷＯ９３/１２７６９号(PCT/JP93/01631)には、非常に低い密度の急速拡散投与剤型が記載されていて、この投与剤型はマトリックス形成要素と活性成分とを含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もしくは真空による強制乾燥によって水を排除することによって形成されるものである。アメリカ特許第５２９８２６１号には、マトリックスの崩壊温度以上で真空乾燥した部分的に崩壊したマトリックス網状体が記載されている。しかしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの平衡凍結点より低い温度で少なくとも部分的に乾燥するのが好ましいものである。国際出願公開第ＷＯ９１/０４７５７（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０５２０６）には、急速拡散投与剤型が記載されていて、その投与剤型には発泡性崩壊剤が含まれていて、唾液に接触すると発泡して、その投与剤型を急速に崩壊しかつ口腔内に活性成分を迅速に拡散するようになっている。したがって、「急速拡散投与剤型」という用語は、前述した投与剤型の全ての形式を含んでいる。しかしながら、特に好ましいのは、イギリス特許第１５４８０２２号に記載された形式の急速拡散投与剤型は、活性成分と、該活性成分とは不活性である水溶性もしくは水拡散性キャリヤ−との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型であり、該網状体は、該活性成分と、該キャリヤ−を溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られたものである。この発明に係る組成物は、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、更に好ましくは１ないし１０秒以内に、特に好ましくは２ないし８秒以内に崩壊するのが好ましい。前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合には、該組成物は、活性成分に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。この発明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類もしくは植物性タンパク類;アラビアゴム、ガ−ガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質;多糖類；アルギン酸類;カルボキシメチルセルロ− ス類;カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマ−類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タンパクもしくは多糖類コンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。この発明に使用するのに適したその他のマトリックス形成剤としては、マンニト−ル、デキストロ−ス、ラクト−ス、ガラクト−スならびにトレハロ−スなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されていても存在していてもよい。かかるマトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、あらゆる活性成分の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解しないので、したがって溶解するよりも懸濁するしかない活性薬剤の場合に特に役に立つものである。また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二次成分は、組成物中に導入することができる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラ−ルド社のＦＤ＆Ｃブル−２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリ− 、甘草、オレンジ、レモン、グレ−プフル−ツ、カラメル、バニラ、チェリ−ならびにグレ−プフレ−バ−およびその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調製剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテ−ム、アセスルフェ−ムＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれる。ド−パミン作用物質は、５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ −ジベンゾ[de、ｇ]キノリン−１０，１１−ジオ−ル(アポモルフィン)、５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−６−プロピル−４Ｈ−ジベンゾ[de、ｇ]キノリン− １０，１１−ジオ−ル(N−プロピルノルアポルフィン)、（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’、６ ’、１８−トリオン（ブロモクリプチン）、１−[（６−アリルエルゴリン−８β−イル）カルボニル]−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルウレア(カベルゴリン)、N’−[（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル]−N、N−ジエチルウレア(リスリド)、[[（８β）−１，６−ジメチルエルゴリン−８−イル]メチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(メテルゴリン)、（４aＲ）−トランス−３、４、４ａ、５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト[１，２−ｂ]−１，４−オキサジン−９−オ−ル(ナキサゴリド)、８−[（メチルチオ）メチル]−６−プロピルエルゴリド(ペルゴリド)、２−[４−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イルメチル）−１−ピペラジニル]ピリミジン(ピリベジル )、４−[２−（ジプロピルアミノ）エチル]インドリン−２−オン(ロピニロ−ル)、N、N−ジエチル−N’−[（８α）−６−メチルエルゴリン−８−イル]ウレア（テルグリド）ならびに（±）−N、N−ジエチル−N ’−[（３Ｒ、４aＲ＊、１０ａＳ＊）−１，２，３，４，４a，５，１０，１０a −オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１−プロピルベンゾ[ｇ]キノリン−３−イル ]スルファミド(キナゴリド)、それらの塩類およびそれらの混合物から選択するのが好ましい。より好ましいド−パミン作用物質としてはアポモルフィンもしくはその塩であり、好ましい塩としては酸付加塩、特に好ましいのはヒドロクロリド塩である。また、組成物中のド−パミン作用物質の量は、０．０５ないし１００ｍｇ、好ましくは０．０５ないし２０ｍｇであるのが好ましい。該活性成分の正確な量は選択するド−パミン作用物質に依存する。前述したド −パミン作用物質の好ましい一日用量の範囲は次の通りである。アポモルフィン１−１５０ｍｇ、より好ましくは１０−６０ｍｇ N−プロピルノルアポルフィン１−１５０ｍｇ、より好ましくは１０−６０ｍｇブロモクリプチン０．５−１００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０ｍｇカベルゴリン０．０５−２ｍｇ、より好ましくは０．２−０．６ｍｇリスリド０．０５−５ｍｇ、より好ましくは０．０５−１ｍｇメテルゴリン４−２０ｍｇ、より好ましくは４−８ｍｇナキサゴリド０．１−１０ｍｇ、より好ましくは０．１−５ｍｇペルゴリド０．０５−１０ｍｇ、より好ましくは０．０５−１ｍｇピリベジル１−２０ｍｇ、より好ましくは３−２０ｍｇロピニロ−ル０．２５−２０ｍｇ、より好ましくは２−１０ｍｇテルグリド１．０−１０ｍｇ、より好ましくは３−６ｍｇキナゴリド０．１−５ｍｇ、より好ましくは０．１−１ｍｇ高い一日用量が必要な場合には、これはより少ない投与量を複数の単位に分けて投与することができる。前述したごとく、ド−パミン作用物質は吐き気や嘔吐などの副作用を生起する。したがって、この発明の組成物は制吐剤と一緒に投与するのが好ましい。制吐剤は通常ド−パミン作用物質と同じ組成物中で投与することができる。したがって、１つの好ましい態様においては、前述したようなこの発明の組成物は更に制吐剤を含んでいる。別の方法としては、制吐剤は、ド −パミン作用物質とは分離して、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、座薬、注入剤、注射剤などによって、通常の経口もしくは非経口投与経路により、ド− パミン作用物質の投与前後もしくはそれと同時に投与することもできる。特に好ましいのは、制吐剤を前述した形式の急速拡散投与剤型に処方することである。なぜならば、制吐剤のかかる急速拡散投与剤型は、観察された正確な利点はその制吐剤の性質に依存するけれども、前述したような生体利用性が増加したり、投与量を減少させたり、投与が簡単になるなどのかかる処方に関連した多くの利点を持っているであろうことは容易に推測できるからである。制吐剤の組成物中における量は１ないし１２０ｍｇ、より好ましくは１ないし６０ｍｇであるのが好ましい。しかしながら、患者に投与する制吐剤の正確な量は選択した制吐剤に依存する。適当な制吐剤には、例えば、５−クロロ−１−[ １−[３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−１− イル）プロピル]−４−ピペリジニル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン（ドムペリドン）ならびにその塩などの末梢性ド−パミン拮抗剤、およびエンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ[３．３．１]ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボキサミド(グラニセトロン)、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ −イミダゾ−ル−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾ−ル−４−オン（オンダンセトロン）ならびに１αＨ、５αＨ−トロパン−３α−イルインド−ル−３− カルボキシレ−ト（トロピセトロン）ならびにその塩などのセロトニン（５−ＨＴ₃）レセプタ−拮抗剤が含まれる。これらのうちで、ドムペリドンが特に好ましい。前述した制吐剤の好ましい１日用量の範囲は次の通りである。ドムペリドン２０−１２０ｍｇ、より好ましくは３０−６０ｍｇグラニセトロン１−１０ｍｇ、より好ましくは１−３ｍｇオンダンセトロン４−３２ｍｇ、より好ましくは４−８ｍｇトロピセトロン１−１０ｍｇ、より好ましくは１−５ｍｇ高い一日用量が必要な場合には、これはより少ない投与量を複数の単位に分けて投与することができる。アポモルフィンはオピウム（アヘン）アルカロイドの１種である。したがって、前述したごとく、ド−パミン作用物質としてアポモルフィンもしくは別のオピウムアルカロイドまたは合成誘導体を選択したときには、吐き気ならびに嘔吐に加えて、鎮静、呼吸低下、低血圧、徐脈、発汗ならびにあくびなどの別の副作用が生起される場合がある。しかしながら、これら全ての副作用はオピオイドド− パミン作用物質と一緒にオピオイド拮抗剤を投与することによって処置することができることが判明した。したがって、別の好ましい態様においては、前述したようなこの発明の組成物はオピオイド拮抗物質を更に含んでいる。かかる組成物はまたド−パミン作用物質とド−パミン拮抗物質とに加えて制吐剤を含むことができるけれども、オピオイド拮抗物質はまたド−パミン作用物質の制吐作用のいくつかを打ち消すので、制吐剤の追加は必須ではない。別の方法としては、オピオイド拮抗物質は、ド−パミン作用物質とは分離して、通常の経口もしくは非経口投与経路により、ド−パミン作用物質の投与前後もしくはそれと同時という適切な時点に投与することもできる。特に好ましいのは、オピオイド拮抗物質を前述した形式の急速拡散投与剤型に配合することである。なぜならば、オピオイド拮抗物質のかかる急速拡散投与剤型は、正確な利点は選択されたオピオイド拮抗物質の性質に依存するけれども、前述したような生体利用性が増加したり、投与量を減少させたり、投与が簡単になるなどのかかる配合に関連した多くの利点を示すであろうことは容易に推測できるからである。オピオイド拮抗物質の組成物中における量は０．５ないし１００ｍｇ、より好ましくは１ないし６０ｍｇであるのが好ましい。しかしながら、患者に投与する制吐剤の正確な量は選択した制吐剤に依存する。適当なオピオイド拮抗物質には、例えば、４、５―エポキシ―３，１４―ジヒドロキシ―１７―（２―プロペニル）モルフィニウム―６―オン（ナロキソン）ならびに１７―（シクロプロピルメチル）―４、５―エポキシ―３、１４―ジヒドロキシモルフィナン―６―オン（ナルトレキソン）ならびにそれらの塩類、特に、塩酸塩が含まれる。ナロキソンのための好ましい一日用量の範囲は、０．２５―１０ｍｇ、より好ましくは０．５―２ｍｇであり、またナルトレキソンのための好ましい一日用量の範囲は、１０―１００ｍｇ、より好ましくは２５―５０ｍｇである。高い一日用量が必要な場合には、これはより少ない投与量を複数の単位に分けて投与することができる。したがって、別の態様においては、この発明は、前述したようなこの発明のあらゆる医薬組成物を製造する方法を提供するものであって、該方法は、キャリア−を、活性成分ならびに／もしくは制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質に結合させることからなる。更なる態様においては、この発明は、ド−パミン作用物質を伝達するために口腔内に活性成分を急速に放出するように設計された急速拡散投与剤型の使用方法を提供する。また、この発明は、前述したような組成物を患者の口腔内に導入することから構成された、ド−パミン作用物質を患者に投与する方法を提供する。前述したごとく、この発明の組成物は、パ−キンソン氏病の作用を克服するために使用することができる。したがって、この発明はまたパ−キンソン氏病の処置に使用するための前述した組成物を提供する。更にまた、この発明は、前述した組成物の治療的に有効な量を患者の口腔内に導入することからなるパ−キンソン氏病を治療する方法を提供する。これらに加えて、ド−パミン作用物質、特にアポモルフィンは、パ−キンソン氏病の患者におけるレボド−パに対して類似する応答を予測するために使用することができる。したがって、更に、この発明は、パ−キンソン氏病の評価に使用するための前述した組成物を提供する。更にまた、この発明は、前述した組成物の選択された量を患者の口腔内に導入して、そして、患者に対する組成物の臨床的効果を決定することからなるパ−キンソン氏病を評価する方法を提供する。別の態様において、この発明は、パ−キンソン氏病の治療ならびに/もしくは評価のための医薬品の製造のために、前述した組成物を使用する方法を提供する。前述したごとく、ド−パミン作用物質は、制吐剤ならびに／もしくは、適切であれば、オピオイド拮抗物質と組み合わせて投与することができるが、制吐剤ならびに/もしくはオピオイド拮抗物質は、種々の経路によって投与することも、個々の要素を種々の順序で投与することができる。したがって、この発明の別の態様においては、前述したド−パミン作用物質と、制吐剤ならびに/もしくはオピオイド拮抗物質とを含む前述したような組成物と組み合わせて投与するためのキットが提供される。例えば、キットは、この発明に係るド−パミン作用物質の急速拡散性ユニット投与剤型の少なくとも１種と、制吐剤のユニット投与剤型の少なくとも１種と、ド−パミン作用物質がオピオウムアルカロイドである場合には、オピオイド拮抗物質のユニット投与剤型の少なくとも１種と共に、かかるユニット投与剤型を投与するための処方とからなっていてもよい。キットの好ましい形態では、制吐剤は、ド−パミン作用物質の投与前に投与することができる。投与を簡単にするためには、制吐剤ならびに、使用される場合のオピオイド拮抗物質は、前述したような形式の急速拡散投与剤型の形態で提供されるのがこのましい。したがって、キットは、前述したような急速拡散投与剤型と、好ましくは、投与の順位についての処方との組み合わせたから構成することができる。特に好ましい態様においては、キットは、前述したような組成物の所定のユニット投与剤型を含むブリスタ−パックからなる。好ましくは、所定のユニット投与剤型の投与順位はブリスタ−パック上に記される。特に好ましいキットは、アポモルフィンと、ドムペリドンならびに/もしくはナロキソンとを含む急速拡散投与剤型からなっている。別の態様によれば、この発明は、前述したしたド−パミン作用物質を含む組成物を患者の口腔内に導入し、かつ、制吐剤ならびに/もしくはオピオイド拮抗物質を患者に経口もしくは非経口のいずれかで投与することから構成される、ド−パミン作用物質と、制吐剤ならびに/もしくはオピオイド拮抗物質とを共に患者に投与する方法を提供する。また、好ましくは、制吐剤と、使用する場合にはオピオイド拮抗物質とは、ド−パミン作用物質とは別にもしくはド−パミン作用物質と組み合わせて、患者の口腔内に導入することができるような、前述したような形式の急速拡散投与剤型の形態で提供される。この発明を実施例によって更に詳細に説明する。実施例１アポモルフィンの急速拡散投与剤型の製造 (ａ)アポモルフィン塩酸塩２０％拡散物の製造ゼラチン（７９２ｇ）とマンニト−ル（５９４ｇ）とバキュウ−ムミキサ−のボウル中で完全に混合して精製水（１６ｋｇ）の１部中に拡散させた。次いで、得られた混合物を４０℃±２℃に加熱して、１０分間ホモゲナイズした。その後、その混合物を室温（２０―２４℃）に冷却した。冷却した段階で、アポモルフィン塩酸塩（３６０ｇ）を添加した。この混合物をホモゲナイズして、薬剤の溶解を確保した。クエン酸（１６６．３２ｇ）を攪拌しながら徐々に添加して、溶液のｐＨを３．０に調整した。残りの水（８７．６８ｇ）をミキサ−に加えて、バルクの混合物をホモゲナイズして溶解を確保して、上記拡散剤を得た。（ｂ）アポモルフィン塩酸塩１０ｍｇユニットの製造上記（ａ）で生成されたアポモルフィン塩酸塩２．０％拡散物５００ｍｇを、１６ｍｍのポケット内径を持つ１連のブリスタ−ポケットのそれぞれの中に分包した。ブリスタ−ラミネ―トは、ＰＶｄＣ１平方メ―トル当たり４０ｇの割合でコ―トされたＰＶＣ２００μｍから構成された。製品は液体窒素フリ―ズトンネル中に直ちに入れて冷凍された。冷凍された製品は次いで、＋１０℃の乾燥温度と塔内圧力が０．５mbarとを用いたフリ−ズドライヤ−中での凍結乾燥前に、―２０℃で最低１２時間保存された。次いで、凍結乾燥されたユニットは、致命的な欠陥がないかどうかの検査をして、バッチの残りをペ−パ− ／ホイルラミネ−ト（２０μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルで密封した。その後、各ブリスタ―には、バッチ番号をコ―ドして、ブリスタ―を小袋に入れ、その小袋の開口端を完全に密封することによって、小袋中に包装した。各小袋には次いで製品名、バッチ番号、製造日および供給者名をラベルした。各投与量ユニットは次の組成物からなっていた。 *）凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。実施例２比較薬物動態試験この試験の目的は、アポモルフィン塩酸塩を実施例１の方法で製造した急速拡散投与剤型の経口経路による投与（実施例１）と、１２人の健康なボランテイアに対する市販されている注射用処方の皮下経路による投与とによる生体内利用性を比較するためである。この実験では、オ−プンで、無作為な、比較５方向クロスオ−バ−による薬物動態試験である。アポモルフィンの制吐作用によって、被試験者は制吐作用のあるドムペリドンで前処置が施された。ドムペリドンによる前処置から２日後から、被試験者は無作為に５日間連続して下記のアポモルフィンでの処置を受けた。５ｍｇアポモルフィン（実施例１の半分のユニット）１０ｍｇアポモルフィン（実施例１の１ユニット）２０ｍｇアポモルフィン（実施例１の２ユニット。同時に投与した）２．５ｍｇアポモルフィン腹壁中への皮下注射（ブリタジェクトBritajec t）１０ｍｇアポモルフィン（実施例１の１ユニット）５分後に更にアポモルフィン１０ｍｇ（実施例１の１ユニット）薬物動態分析用の血液サンプルは、投与前と、アポモルフィンの各投与後６時間の間隔を置いて採取した。アポモルフィンの生体内利用性の評価は、薬物動態パラメ−タ−AUC（血漿アポモルフィン濃度−時間曲線下の領域）を用いて行った。実施例１の５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量では、AUC（表１参照）による評価によると生体内利用性は用量に連係して増加した。更に、５分間隔で１０ｍｇのアポモルフィンを２回投与した場合には、２０ｍｇ用量を１度投与した場合に比べてその生体内利用性が増加する結果を示した（図１参照）。表１実施例１として経口的に投与された（５ｍｇないし２０ｍｇ）アポモルフィン、５分間隔での１０ｍｇの用量を２ユニット投与されたアポモルフィンならびに皮下注射した２．５ｍｇとして投与されたアポモルフィンの生体内利用性を下記に示す。剤型グループ AUC ２．５ｍｇ皮下８３１．０５ｍｇ（実施例１）３３７．６１０ｍｇ（実施例１）５０４．８２０ｍｇ（実施例１）６９０．１２ｘ１０ｍｇ（実施例１）９０８．６実施例２には、アポモルフィンを急速に崩壊する投与剤型で投与した場合には、１０ｍｇユニットを５分間の間隔を置いて２ユニット投与したときのほうが、１０ｍｇユニットを同時に２ユニット投与したときに比べて、むしろアポモルフィンの全体的な吸収が増加することが示されている。観察された増進された吸収は、薬剤が胃前吸収されうる前に溶解されなければならない口内の唾液のｐＨに対する処方の効果によるものと信じられる。アポモルフィンは、酸性環境において最適な化学的安定性を示すことが知られている塩基性薬剤である。したがって、アポモルフィンの処方は通常化学的安定性を最大にするためにクエン酸、酒石酸、マレイン酸などの賦形剤を含んでいる。これらの賦形剤は薬剤の吸収に影響する唾液のｐＨを低下させることが期待される。この効果は、ある期間用量を投与することによって驚いたことに最小になる。したがって、別の態様では、この発明は、前述したド−パミン作用物質含有医薬組成物の治療的用量からなる医薬製品を提供していて、その医薬製品は、該組成物の治療的用量が少なくとも２つの部分に分割されていて、かつ、該医薬製品は更に上記した少なくとも２つの部分を各部分の投与間の所定の時間配分でもって連続して投与するための指示から構成されている。また、この発明は、前述したド−パミン作用物質含有医薬組成物の治療的用量からなり、かつ、該組成物の治療的用量が少なくとも２つの部分に分割されてるところの医薬製品を患者に投与する方法を提供していて、その方法は、上記した少なくとも２つの部分を各部分の投与間の所定の時間配分でもって連続して患者の口腔内に導入することから構成されている。好ましくは、各部分の投与間の所定の時間配分は、２ないし１５分間、より好ましくは５ないし１０分間である。また、上記した少なくとも２つの部分を各部分の投与間の所定の時間配分でもって連続して投与するための指示は、該部分を含んだパック上に記されるのが好ましい。より好ましくは、上記した少なくとも２つの部分はブリスタ−パックに封入され、該指示はブリスタ−パック上に記されるのが好ましい。更なる態様において、この発明は、前述したド−パミン作用物質含有組成物の投与のためのキットを提供するものであって、そのキットは、該組成物の少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型と、該少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型の連続投与のための時間配分を示した指示から構成されている。また、この発明は、該組成物の少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型からなる前述したド−パミン作用物質含有組成物を患者に投与する方法を提供していて、その方法は、前記少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型を所定の時間配分に従って連続して患者の口腔内に導入することから構成されている。時間配分は、２ないし１５分間の期間、より好ましくは５ないし１０分間の期間が該少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型を投与する間経過するために必要であるように設定するのが好ましい。好ましくは、該少なくとも第１および第２の所定ユニット投与剤型の連続投与のための時間配分を規定する指示は、該所定ユニット投与剤型を含んだパックに記される。該所定ユニット投与剤型はブリスタ−パックに封入するのが特に好ましい。好ましくは、該指示はブリスタ−パック上に記される。前述したような医薬製品もしくはキットに利用されるド−パミン作用物質はアポモルフィン、N−プロピルノルアポルフィンまたはそれらの塩が特に好ましい。好ましくは、各部分または該所定ユニット投与剤型は、アポモルフィンもしくはその塩を２．５ないし２０ｍｇ、より好ましくは５ないし１５ｍｇ、特に好ましくは１０ｍｇ含有している。アポモルフィンの吸収がある期間に亘ってその用量を投与することによって増進されるというこの発見の更なる態様は、唾液のｐＨを、制酸薬と共に投与することによって、アポモルフィン投与時点での通常の生理学的範囲内に維持することができることである。制酸薬は、特別に調剤した処方であっても、Rennie^TM、Settlers^TM、Bisodol^TM、Aludrox^TM,、Asilo ne^TM、Remegel^TMなどの市販されている錠剤もしくは液剤処方であってもよい。制酸薬は酸賦形剤と直接反応し、アポモルフィンの胃腸管の胃前領域からの全体的な吸収を低下させると信じられている唾液のｐＨの低下を防止すると思われる。したがって、この発明の更なる態様において、制酸薬が更に含有されている前述したような医薬組成物もしくはキットが提供される。また、この発明は、ド−パミン作用物質の投与方法、前述したド−パミン作用物質を含有する医薬製品もしくは所定ユニット剤型の投与方法、ド−パミン作用物質と、前述したような制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質とを共に投与する方法、および、患者の口腔内に制酸薬を導入する更なる工程をそれぞれ含んでいる、上記したようにパ−キンソン氏病を処置ならびに／もしくは評価する方法を提供する。制酸薬はド−パミン作用物質の投与の直前、直後もしくはド −パミン作用物質と同時に投与することができる。更に、この発明は、前述したド−パミン作用物質含有組成物からの活性成分の胃前吸収を増進するために使用する制酸薬を提供する。実施例３胃前吸収実験この実験の目的は、アポモルフィン塩酸塩１０ｍｇを急速拡散投与剤型（実施例１）として口内に入れて、拡散させた経口経路による場合の生体内利用性と、硬質ゼラチンカプセルに封入してその全部を嚥下させた場合の生体内利用性を比較するためである。この実験では、６人のボランテアによるオ−プンで、無作為な、比較２方向クロスオ−バ−による薬物動態試験である。アポモルフィンの制吐作用によって、被試験者は制吐作用のあるドムペリドンで前処置が施された。ドムペリドンによる前処置から２日後から、被試験者は無作為に２日間に亘って連続して下記のアポモルフィンでの処置を受けた。１０ｍｇアポモルフィン（実施例１）１０ｍｇ硬質ゼラチンカプセルに封入したアポモルフィン。薬物動態分析用の血液サンプルは、服用前と、アポモルフィンの各服用後６時間の間隔を置いて採取した。アポモルフィンの生体内利用性の評価は、薬物動態パラメ−タ−AUCを用いて行った。アポモルフィン１０ｍｇ（実施例１）の服用は、実施例２において見られたものと類似した血漿プロフィ−ルを得た（図２参照）。しかしながら、硬質ゼラチンカプセルに封入した同じ処方薬は、血漿プロフィールの有意差のある減少を示した。このことは薬物動態パラメ−タ AUCで明らかに見られ、そこではカプセルに封入したアポモルフィングループにおいては吸収の有意差ある減少が示されている(表II)。これらの結果は、アポモルフィンが、口内に入れたときに実施例１の急速拡散投与剤型から胃前で吸収されるという概念を支持している。なぜならば、同一の処方薬をカプセルに封入した（これにより胃前の吸収が防止される）場合には、血漿中に検出されたアポモルフィンの量が有意差ある減少をしているからである。表II 実施例１の形態で経口投与されたアポモルフィン（１０ｍｇ）と１０ｍｇを硬質ゼラチンカプセルに封入したアポモルフィンとの生体内利用性（平均値）。剤型グループ AUC １０ｍｇ（実施例１）４０２．２１０ｍｇ（硬質ゼラチンカプヤル中）９２．３以下の実施例は、実施例１に記載した方法を用いて製造することができる処方例を更に例示したものである。実施例４＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例５＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例６＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例７＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例８＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例９＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１０＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１１＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１２＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１３＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１４＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。実施例１５＊）凍結乾燥工程中に除去されることを意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クラーク・アンソニーイギリス国、オックスフォードシャーアールジー９５エーエフ、ヘンリー−オン −テムズ、ネトルベッド、パースメドウ４ (72)発明者グリーン・リチャード・デイビッドイギリス国、ウィルトシャーエスエヌ８４エッチアール、マルボロ、マントン、ブリッジストリート４

Claims

【特許請求の範囲】１．キャリア−と、活性成分としてのド−パミン作用物質とからなる経口投与医薬組成物であって、該組成物が、口腔内で急速に該活性成分を放出するように設計された急速拡散投与剤型の形態であることを特徴とする経口投与用医薬組成物。２．該組成物が、該活性成分と、該活性成分に対して不活性である水溶性もしくは水分散性キャリア−との網状体とからなっていて、該網状体が、該活性成分と、該キャリア−を溶媒中に溶解した溶液とからなっている固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。３．該組成物が、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に崩壊することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の組成物。４．ド−パミン作用物質がアポモルフィンもしくはその塩であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の組成物。５．該活性成分の量が０．０５ないし１００ｍｇであることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の組成物。６．更に制吐剤が含有されていることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の組成物。７．該制吐剤の量が１ないし１２０ｍｇの量であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の組成物。８．更にオピオイド拮抗物質が含有されていることを特徴とする請求の範囲第４項ないし第７項のいずれかに記載の組成物。９．該オピオイド拮抗物質が０．５ないし１００ｍｇの量で存在することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の組成物。１０．パ−キンソン氏病の治療に使用することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物。１１．パ−キンソン氏病の評価に使用することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物。１２．キャリア−を、該活性成分ならびに／もしくは該制吐剤ならびに／もしくは該オピオイド拮抗物質に結合させることからなることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第１１項のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための方法。１３．ド−パミン作用物質を伝達するために活性成分を口腔内に急速に放出するために設計された急速拡散投与剤型を使用する方法。１４．パ−キンソン氏病の治療ならびに／もしくは評価のための医薬品の製造のために請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物を使用する方法。１５．パ−キンソン氏病の治療ならびに／もしくは評価のための医薬品の製造のために請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の医薬組成物の治療用量からなる医薬製品であって、前記医薬組成物の治療用量を少なくとも２つの部分に分割し、そして、該医薬製品が、更に前記少なくとも２つの部分を各部分の投与の間の所定時間配分をもって連続的に投与する処方からなることを特徴とする医薬製品。１６．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物の少なくとも第１と第２の所定のユニット投与剤型と、前記少なくとも第１と第２の所定のユニット投与剤型の連続投与のための時間配分を規定する処方とからなる前記組成物を投与するためのキット。１７．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の組成物と、制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質とからなるキットであって、前記組成物と、制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質とを共に投与するためのキット。１８．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物のうち異なる組成物が組み合わせてあることを特徴とする請求の範囲第１７項に記載のキット。１９．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物の所定のユニット投与剤型を含むブリスタ−パックからなることを特徴とする請求の範囲第１７項又は第１８項に記載のキット。２０．更に制酸薬が含有されていることを特徴とする請求の範囲第１５項ないし第１９項のいずれかに記載の医薬製品又はキット。２１．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の組成物を患者の口腔内に導入することからなるド−パミン作用物質を患者に投与する方法。２２．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の医薬組成物の治療用量を少なくとも２つの部分に分割した該医薬組成物の治療用量からなる医薬製品を患者に投与する方法であって、該方法が、前記少なくとも２つの部分を、各部分の投与の間の所定時間配分でもって患者の口腔内に連続的に導入することからなることを特徴とする方法。２３．少なくとも第１と第２の所定のユニット投与剤型からなる請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物を患者に投与する方法であって、該方法が、前記少なくとも第１と第２の所定のユニット投与剤型を患者の口腔内に規定した時間配分に従って連続的に導入することからなるを特徴とする方法。２４．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の組成物を患者の口腔内に導入することならびに制吐剤ならびに／もしくはオピオイド拮抗物質を患者に経口か非経口かのいずれかによって投与することを特徴とするド−パミン作用物質と、該制吐剤ならびに／もしくは該オピオイド拮抗物質とを共に投与する方法。２５．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物を患者の口腔内に導入することからなることを特徴とする請求の範囲第２４項に記載の方法。２６．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物の治療において有効な量を患者の口腔内に導入することからなるパ−キンソン氏病を治療する方法。２７．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物の選択した量を患者の口腔内に導入すること、そして、前記組成物の前記患者に対する臨床上の効果を特定することからなるパ−キンソン氏病を評価する方法。２８．更に患者の口腔内に制酸薬を導入することからなる請求の範囲第２１項ないし第２７項のいずれかに記載の方法。２９．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれかに記載の組成物からの活性成分の胃前の吸収を増進するために使用するための制酸薬。