JPH11511124A - 細胞接着インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用な新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を包含する薬学的処方物ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療剤および予防剤として使用し得る。これらは特に多くの炎症および自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞接着インヒビター 発明の技術分野 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有 用である新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学 的処方物、ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対 してこれらを使用する方法に関連する。本発明の化合物および薬学的組成物は治 療剤または予防剤として使用され得る。これらは特に、多くの炎症性疾患および 自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。 発明の背景 細胞接着は、細胞が互いに結合するか、特定の標的に向かって移動するかまた は細胞外マトリックス内に局在することによるプロセスである。このように、細 胞接着は多数の生物学的現象の基礎となる基本的な機構の１つを構成する。例え ば、細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着を担い、そしてその後の造血細胞 の血管外への移動および損傷部位への移動を担う。このように、細胞接着は哺乳 動物における炎症および免疫反応のような病理において役割を果たす。 細胞接着に対する分子ベースでの研究により、種々の細胞表面高分子（細胞接 着分子またはレセプターとして総合的に知られている）が、細胞-細胞および細 胞-マトリクス相互作用を媒介することが明らかとなった。例えば、「インテグ リン」と呼ばれるタンパク質のスーパーファミリーは、造血細胞とそれらの微環 境との間の接着相互作用において重要な媒介物である(M.E.Hemler，「インテグ リンファミリーにおけるVLAタンパク質：白血球における構造、機能およびその 役割。」，Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990))。インテグリンは、αおよびβと 呼ばれる２つのサブユニットからなる非共有ヘテロダイマー複合体である。少な くとも12の異なるαサブユニット（α１〜α６、α-Ｌ、α-Ｍ、α-Ｘ、α-IIB 、α-Ｖ、およびα-Ｅ）が存在し、そして少なくとも９の異なるβサブユニット （β１〜β９）が存在する。そのαおよびβサブユニット成分のタイプに基づい て、各インテグリン分子はサブファミリーに類別される。 α4β1インテグリンは、超遅発型(very late)抗原-４（「VLA-4」）、またはC D49d/CD29としてもまた知られており、広範に多様な細胞-細胞および細胞-マト リックス接着相互作用の両方に関与する白血球細胞表面レセプターである（M.E. Hemler，Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990)。これはサイトカイン誘導性内皮細胞 表面タンパク質、血管細胞接着分子-１（「VCAM-1」）、ならびに細胞外マトリ ックスタンパク質フィブロネクチン（「FN」）に対するレセプターとして作用す る（Rueggら、J.CellBiol.,177,179頁(1991);Waynerら、J.Cell Blol.,105,1873 頁(1987);Kramerら、J.Biol.Chem.,264,4684頁(1989);Gehlsenら、Science,24,1 228頁(1988))。抗-VLA4モノクローナル抗体(「mAb」)は、インビトロおよびイン ビボの両方において、VLA4依存性接着相互作用を阻害することが示されている(F ergusonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,88,8072頁(1991);Fergusonら、J.Immunol.,15 0,1172頁(1993))。インビボ実験の結果は、VLA4依存性細胞接着のこの阻害がい くつかの炎症性病理および自己免疫疾患を予防または阻害し得ることを示唆する (R.L.Lobbら、「インビボにおけるα4インテグリンの病態生理学的な役割」，J. Clin.Invest. ,94,1722-28頁(1994))。 VLA-4に結合するために必要な最少の活性アミノ酸配列を同定するために、特 定のフィブロネクチン種のCS-1領域（VLA-4結合ドメイン）のアミノ酸配列に基 づいて多様な重複ペプチドが合成された(Komoriyaら、「フィブロネクチンの別 のスプライスされたタイプIII関連セグメントドメイン内の主要な細胞タイプ特 異的接着部位(CS1)に対する最少の必須配列はロイシン-アスパラギン酸-バリン である」J.Biol.Chem.,266(23),15075-79頁(1991))。彼らは８アミノ酸ペプチド （Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr（配列番号１））、ならびに２つのより小 さい重複ペンタペプチド（Glu-Ile-Leu-Asp-Val（配列番号２）およびLeu-Asp-V al-Pro-Ser（配列番号３））を同定し、これらはFN-依存性細胞接着に対して阻 害活性を有した。これらの結果は、Leu-Asp-Valのトリペプチドが細胞接着活性 に対する最少配列であることを示唆した。Leu-Asp-ValがVLA-4の活性型を発現す るリンパ球に対してのみ結合することが最近示された。従って、インビボでのこ のようなペプチドの有用性に関する問題が生じた(E.A.Waynerら、「フィブロネ クチンのＶ領域におけるLDV配列の、造血細胞による認識に依存する活性化」J.C ell.Biol. ,116(2),489-497頁(1992))。しかし、LDV配列を含有する特定のより大 きなペプチドはインビボにおいて活性であることが続いて示された(T.A.Ferguso nら、「２つのインテグリン結合ペプチドはインビボにおいてＴ細胞媒介性免疫 応答を排除する」Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8072-76頁(1991);およびS.M.Wahl ら、「合成フィブロネクチンペプチドは白血球接着および再発を妨害することに よりラットにおける関節炎を抑制する」J.Clin.Invest.,94,655-62頁(1994))。 リンを示す）がまた記載されており、これはFNに対するVLA-4およびVLA-5の接着 の両方を阻害し得る(D.M.Nowlinら、「新規な環状ペンタペプチドは、α4β1お よびα5β1インテグリン媒介性細胞接着を阻害する」J.Biol.Chem.,268(27)2035 2-59頁(1993);およびPCT出願PCT/US91/04862)。このペプチドは、いくつかの細 胞外マトリックスタンパク質に対する認識部位内の共通モチーフとして知られて いるFN由来のArg-Gly-Aspのトリペプチド配列に基づいていた。 これらの進歩にもかかわらず、VLA-4依存性細胞接着の小さく特異的なインヒ ビターの必要性は残ったままである。理想的には、このようなインヒビターは、 経口投与し得るように半ペプチドまたは非ペプチドである。このような化合物は 、細胞接着およびVLA-4結合により媒介される種々の病理の処置、予防または抑 制のために有用な薬剤を提供する。同時係属中の米国特許出願第08/376,372号は 、細胞接着阻害活性を有する直鎖ペプチド化合物を含有するβ-アミノ酸を記載 する。国際特許出願WO94/15958およびWO92/00995は、細胞接着モジュレーティン グ活性を有する環状ペプチドおよびペプチド模倣化合物を記載する。国際特許出 願WO93/08823およびWO92/08464はグアニジニル、ウレアおよびチオウレアを含有 する細胞接着モジュレーティング化合物を記載する。米国特許第5,260,277号は 、グアニジニル細胞接着モジュレーション化合物について記載する。 発明の要旨 本発明は、VLA-4に対するリガンドの結合を阻害する新規な半ペプチド化合物 を提供することにより、この問題を解決する。これらの化合物は、VLA-4媒介性 細胞接着およびこの接着と関連する病理（例えば、炎症および免疫反応）の阻害 、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、単独で、または細胞接着を 阻害、予防または抑制するための他の治療剤または予防剤と組合せて使用され得 る。本発明はまた、これらのVLA-4媒介性細胞接着インヒビターを含有する薬学 的処方物ならびに細胞接着の阻害のために本発明の化合物および組成物を用いる 方法を提供する。 本発明の１つの実施態様に従って、これらの新規な化合物、組成物および方法 は、炎症および免疫疾患の処置に対して有用に使用される。本発明はまた、本発 明の化合物の調製方法およびこれらの方法において有用な中間物を提供する。 発明の詳細な説明 本説明中で以下の略語を使用する。 記号 試薬もしくはフラグメント Ac アセチル Bn ベンジル Boc tert-ブトキシカルボニル Bu ブチル Cbz カルボベンジルオキシ Cy シクロヘキシル CyM シクロヘキシルメチル DIPEA ジイソプロピルエチルアミン EDC １-（３-ジエチルアミノプロピル）-３- エチルカルボジイミド HOBT １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 i-amyl イソアミル i-Pn イソペンチル i-Pr イソプロピル Me メチル 2-MPUBA ４-(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)- フェニルメチルアミノ 2-MPUPA ４-(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)- フェニルアセチル NMP N-メチルピロリジノン NMM N-メチルモルホリン Ph フェニル PUPA ４-(N'-フェニルウレア)フェニルアセチル Su スクシンイミジル TBTU ２-(１H-ベンゾトリアゾール-１-イル)- １,１,３,３-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 THAM トリス(ヒドロキシ)メチルアミノメタン定義 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、単独または組合せにお いて、炭素原子を１〜10個、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜４個含 む直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル 、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ ル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、デシル、などが挙げられるが、これらに 限定されない。 用語「アルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルケニ ル基をいう。このような基の例は、エテニル、E-プロペニル、Z-プロペニル、イ ソプロペニル、E-ブテニル、Z-ブテニル、E-イソブテニル、Z-イソブテニル、E- ペンテニル、Z-ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されな い。 用語「アルキニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルキニ ル基をいう。このような基の例は、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プ ロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル、などが挙げられるが、これらに 限定されない。 用語「シクロアルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を３〜10個 、好ましくは３〜８個、さらに好ましくは３〜６個含む環式アルキル基をいい、 必要に応じてアリール縮合され得る。このような基の例は、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限 定されない。 用語「シクロアルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を４〜８ 個、好ましくは５〜６個を含み、かつ１個以上の二重結合を含む環式炭素環をい う。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ ル、シクロペンタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレ ニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式 芳香族基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル(oxazo lyly)、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２-ピラゾリニル、ピラゾリジ ニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-ト リアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル 、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イ ソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノ リニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフ チリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ ノチアジニル、フェノキサジニル、およびピラゾロ[1,5-C]トリアジニルなどか らなる群から選択される複素環式芳香族基をいう。 本出願において定義される「アリール」、「シクロアルキル」および「シクロ アルケニル」基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カ ルボキシ、カルボアルコキシ、Ar'置換アルキル、Ar'置換アルケニルまたはアル キニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノ キシまたはアルキノキシ、Ar'置換アルコキシ、Ar'置換アルケノキシまたはアル キノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar'置 換アルキルアミノ、Ar'置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar'置換 カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族アシ ル、Ar'置換アシル、Ar'置換アルキルカルボニルオキシ、Ar'置換カルボニルア ミノ、Ar'置換アミノ、Ar'置換オキシ、Ar'置換カルボニル、アルキルカルボニ ルアミノ、Ar'置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、A r'置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar'-オキシカルボニルアミノ、アルキルス ルホニルアミノ、モノ（Ar'スルホニル）アミノまたはビス（Ar'スルホニル）ア ミノ、Ar'置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオ モルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar'グアニジノ、N-N- （Ar',アルキル）グアニジノ、N,N-(Ar',Ar')グアニジノ、N,N-ジアルキルグア ニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジアルキルウ レア、N-Ar'ウレア、N,N-（Ar',アルキル）ウレア、N,N-(Ar')₂ウレア、アラル キルオキシカルボニル置換アルキル、アラルキルアミノカルボニルおよびチオア リールオキシなどからなる群から独立して選択される３つまでの置換基を独立し て含み得る。ここで、"Ar'"はアリールと同様に定義されるが、このアリールは 、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2,-ジオキシメチレン、1,2 ,-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミ ノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂 肪族アシルまたは芳香族アシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボ ニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-アルキルウレアまたはN,N-ジアルキ ルウレアからなる群から選択される３個までの置換基を有する。 用語「アラルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール置換アルキル 基をいい、ここで、用語「アルキル」ならびに「アリール」は、上記で定義した 通りである。適切なアラルキル基の例は、フェニルメチル、フェネチル、フェニ ルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリル メチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げ られるがこれらに限定されない。 用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキルエーテル基を いい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。適切なアルキ ルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n- ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるがこ れらに限定されない。 用語「アルケノキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-O-の式 の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で定義した通りであり、ただ しその基はエノールエーテルではない。適切なアルケノキシ基の例は、アリルオ キシ、E-３-メチル-２-プロペノキシおよびZ-３-メチル-２-プロペノキシなどが 挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-O- の式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で定義した通りであり、 ただしその基はイノールエーテルではない。適切なアルキノキシ基の例は、プロ パルギルオキシ、２-ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されな い。 用語「チオアルコキシ」は、アルキル-S-の式のチオエーテル基をいい、ここ で、アルキルは上記で定義した通りである。 用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、モノアルキル置換 アミノ基またはジアルキル置換アミノ基（すなわち、アルキル-NH-式または(ア ルキル)₂-N-式の基）をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通 りである。適切なアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ ピルアミノ、イソプロピルアミノ、t-ブチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが 挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-NH- または(アルケニル)₂N-式の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で 定義した通りであり、ただしその基はエナミンではない。このようなアルケニル アミノ基の例は、アリルアミノ基である。 用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-NH- または(アルキニル)₂N-式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で 定義した通りであり、ただしその基はイナミンではない。このようなアルキニル アミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。 用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-O-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールオキシ基 の例は、フェノキシ、ナフトキシ、ピリジルオキシなどが挙げられるが、これら に限定されない。 用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールアミノ基 の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、２-ピリジルアミノ、３- ピリジルアミノ、および４-ピリジルアミノなどが挙げられるが、これらに限定 されない。 用語「ビアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-アリール-式 の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-S-式の基 をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。チオアリー ル基の例は、チオフェニル基である。 用語「アリール縮合シクロアルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリ ール基と２つの隣接原子を共有するシクロアルキル基をいい、ここで、用語「シ クロアルキル」および「アリール」は、上記で定義した通りである。アリール縮 合シクロアルキル基の例は、ベンゾ縮合シクロブチル基である。 用語「脂肪族アシル」は、単独でまたは組合せにおいて、アルカン、アルケン 、またはアルキンカルボン酸から誘導されるアルキル-CO-、アルケニル-CO-、お よびアルキニル-CO-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」 、 および「アルキニル」は、上記で定義した通りである。このような脂肪族アシル 基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４-メチルバレリル 、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、メチルプロピオリルなどが挙げられ るが、これらに限定されない。 用語「芳香族アシル」または「アロイル（aroyl）」は、単独でまたは組合せ において、アリール-CO-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定 義した通りである。適切な芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、４-ハロベンゾ イル、４-カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げ られるが、これらに限定されない。 用語「ヘテロシクロイル」は、単独でまたは組合せにおいて、複素環-CO-式の 基をいい、ここで、用語「複素環」は下記で定義する通りである。適切なヘテロ シクロイル基の例は、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ ル、テトラヒドロチオフェンカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定され ない。 用語「モルホリノカルボニル」および「チオモルホリノカルボニル」は、単独 でまたは他の用語との組合せにおいて、それぞれN-カルボニル化モルホリノ基お よびN-カルボニル化チオモルホリノ基をいう。 用語「アルキルカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-CONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りであ る。 用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アル キル-OCONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通り である。 用語「アルキルスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-SO₂NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りで ある。 用語「アリールスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリー ル-SO₂NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りで ある。 用語「N-アルキルウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。 用語「N-アリールウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。 用語「複素環」および「複素環式環」は、単独でまたは組合せにおいて、少な くとも１つの環内窒素、酸素または硫黄原子を含む非芳香族の３〜10員環をいう 。この複素環は必要に応じてアリール縮合され得る。この複素環はまた、水素、 ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ メトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ 、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar'置換アルキル、Ar'置換アルケニルまたは アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アル ケノキシまたはアルキノキシ、Ar'置換アルコキシ、Ar'置換アルケノキシまたは アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar '置換アルキルアミノ、Ar'置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar' 置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族 アシル、Ar'置換アシル、Ar'置換アルキルカルボニルオキシ、Ar'置換カルボニ ルアミノ、Ar'置換アミノ、Ar'置換オキシ、Ar'置換カルボニル、アルキルカル ボニルアミノ、Ar'置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ ノ、Ar'置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar'-オキシカルボニルアミノ、アル キルスルホニルアミノ、モノ（Ar'スルホニル）アミノまたはビス（Ar'スルホニ ル）アミノ、Ar'置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ 、チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar'グアニジノ 、N-N-（Ar',アルキル）グアニジノ、N,N-(Ar',Ar')グアニジノ、N,N-ジアルキ ルグアニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジアル キルウレア、N-Ar'ウレア、N,N-（Ar',アルキル）ウレア、N,N-(Ar')₂ウレア、 アラルコキシカルボニル置換アルキル、カルボキシアルキル、オキソ、アリール スルホニル、およびアラルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択さ れる１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。 用語「脱離基」は、一般に、求核剤（例えば、アミン、およびアルコールまた はチオール求核剤）によって容易に置換され得る基をいう。このような脱離基は 周知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロ キシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハロゲン化物）、トリフレート、トシレー ト、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシなどを含む。 用語「疎水性基」は、水との結びつきまたは水の吸収に対して耐性である基を いう。このような疎水性基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ ル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｎ−ベンジルイミダゾリル、メ チルチオエチルなどを含むが、これらに限定されない。 用語「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基をいう。このような基の 例は、カルボン酸、テトラゾール、イミダゾール、ヒドロキシル、メルカプト、 ヒドロキシルアミノカルボニル、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸およびホス ホン酸を含むが、これらに限定されない。 用語「適切に保護されたα−アミノ酸の活性化誘導体」および「活性化置換フ ェニル酢酸誘導体」は、−ＯＨ基がより上位の（superior）脱離基で置換されて いるカルボン酸誘導体をいう。活性化酸誘導体の例は、対応するアシルハライド （例えば、酸フッ化物、酸塩化物および酸臭化物）、対応する活性化エステル（ 例えば、ニトロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ Ｔ）のエステル、またはヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のエステル）、 および当該分野の技術範囲内の他の従来の誘導体を含むが、これらに限定されな い。 用語「保護された」または「保護基」は、分子の官能基に結合し、次いで後の 工程で除去されて完全な官能基および分子を現し得る適切な化学基をいう。種々 の官能基に適切な保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective G roups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley and Sons(1991)；L.Fiese rおよびM.Fieser、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」 、John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette編、「Encyclopedia of Reagents fo r Organic Synthesis」、John Wiley and Sons(1995)に記載されている。 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し、それゆえラセミ体および ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジ アステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体は、本 発明に明白に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。 本出願に例示される具体的な化合物は特定の立体化学配置で示され得るが、任意 の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が本発明 の一部として想定される。アミノ酸およびアミノ酸側鎖は特定の配置で示され得 るが、天然および非天然形態の両方が本発明の一部として想定される。 上記定義を考慮して、本出願中で使用される他の化学用語は、当業者に容易に 理解され得る。用語は、単独で、またはそれらの任意の組み合わせで使用され得 る。基の好ましい鎖長およびより好ましい鎖長は、すべてのこのような組み合わ せに当てはまる。 本発明は、リガンドのそのレセプターへの結合を阻害することによりVLA-4媒 介細胞接着を阻害し得る化合物を提供する。これらの化合物は以下の式(I)およ びその薬学的に受容可能な誘導体で表される： Ｚ−（Ｙ¹）−（Ｙ²）−（Ｙ³）ⁿ−Ｘ （Ｉ） ここで： Ｚは、アルキル；必要に応じてＮ−アルキルアミドまたはＮ−アリールアミド で置換された脂肪族アシル；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキルスルホニル またはアリールスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカル ボニル；ヘテロシクロアルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキル オキシカルボニル；必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル ；ヘテロシクロアルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；必要に応じ てビス（アルキルスルホニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアル ケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニ ル；アルキルスルホニル；アラルキルスルホニル；アリールスルホニル；必要に 応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル；ヘテロシクリルスルホニ ル；ヘテロシクリルアルキルスルホニル；アラルコキシカルボニル；アリールオ キシカルボニル；シクロアルキルオキシカルボニル；ヘテロシクリルオキシカル ボニル；ヘテロシクリルアルコキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換 されたモノまたはジアルキルアミノカルボニル；（アルキル）（アラルキル）ア ミノカルボニル；モノまたはジアラルキルアミノカルボニル；モノまたはジアリ ールアミノカルボニル；（アリール）（アルキル）アミノカルボニル；モノまた はジシクロアルキルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアミノカルボニル；ヘテ ロシクリルアルキルアミノカルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ カルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノカルボニル；（ア ラルキル）（ヘテロシクリル）アミノカルボニル；（アラルキル）（ヘテロシク リルアルキル）アミノカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノ イル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル；必要に応じて アリールで置換されたアルキノイル；必要に応じてアリールで置換されたアルキ ニルスルホニル；シクロアルケニルカルボニル；シクロアルケニルスルホニル； シクロアルキルアルカノイル；シクロアルキルアルキルスルホニル；アリールア ロイル；ビアリールスルホニル；アルコキシスルホニル；アラルコキシスルホニ ル；アルキルアミノスルホニル；アリールオキシスルホニル；アリールアミノス ルホニル；Ｎ−アリールウレア置換アルカノイル；Ｎ−アリールウレア置換アル キルスルホニル；シクロアルケニル置換カルボニル；シクロアルケニル置換スル ホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル；必要に応 じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル；必要に応じてアリールで置 換されたアルキノキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキノ キシスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニ ルまたはアルキニルアミノカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアル ケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル；アシルアミノ置換 アルカノイル；アシルアミノ置換アルキルスルホニル；アミノカルボニル置換ア ルカノイル；カルバモイル置換アルカノイル；カルバモイル置換アルキルスルホ ニル；ヘテロシクリルアルカノイル；ヘテロシクリルアミノスルホニル；カルボ キシアルキル置換アラルコイル；カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル ；オキソカルボシクリル縮合アロイル；オキソカルボシクリル縮合アリールスル ホニル；ヘテロシクリルアルカノイル；Ｎ’，Ｎ’−アルキル、アリールヒドラ ジノカルボニル；アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアル キルスルホニルからなる群より選択され； Ｙ¹は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ¹）−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙ²は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ²）−Ｃ（Ｏ）−であり； 各Ｙ³は式−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ³）−Ｃ（Ｏ）−で表され； 各Ｒ¹は、水素、アルキル、およびアラルキル；アルケニル；アルキニル；シ クロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキルアルキル；アリール；アミノ アルキル；モノまたはジアルキル置換アミノアルキル；モノまたはジアラルキル 置換アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；メルカプトア ルキル；チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され； Ａ¹は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；シクロアルキル；お よび必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシ カルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラ ルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボ ニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、（アルキル） （アラルキル）アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキル アミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒド ロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換さ れたアルキルからなる群より選択され； Ａ²は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基ま たはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され； 各Ａ³は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；アリール；シクロ アルキル；および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ 、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、ア ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、（アルキル）（アラルキル）ア ミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル 、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカ ルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルから なる群より独立して選択され； あるいはＲ¹と任意のＡはそれらが結合する原子と一緒になって、３〜６員環 複素環を形成し； 各Ｒ²は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され； ｎは０〜８の整数であり；そして Ｘは、アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヒドロキシル；アミ ノ；必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニ ル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ；ジア ルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；シクロアルキ ルアルキルアミノ；（アルキル）（アリール）アミノ；必要に応じてカルボキシ で置換されたアラルキルアミノ；ジアラルキルアミノ；アリールアミノ；複素環 ；および（モノまたはビスカルボン酸）置換アルキルアミン；ヘテロシクリルア ミノ；ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され；ここで式Ｉ の化合物は、明白にＮ’−カルボキシメチル−Ｎ−（フェニルアセチル−Ｌ−ロ イシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル）ピペラジン （すなわち、Ｚ＝フェニルアセチル、Ｙ¹＝Ｌ、Ｙ²＝Ｄ、Ｙ³＝Ｆ／Ｐ、ｎ＝２ 、およびＸ＝４−カルボキシメチルピペラジニル）ではなく、かつフェニルアセ チル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリン アミド（すなわち、Ｚ＝フェニルアセチル、Ｙ¹＝Ｌ、Ｙ²＝Ｄ、Ｙ³＝Ｆ／ｐ、 ｎ＝２、およびＸ＝ＮＨ）ではない。 「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能 な塩、エステル、このようなエステルの塩、アミドまたはこのようなアミドの塩 を表す。本発明はまた、患者へ投与すると、本発明の化合物を（直接的または間 接的に）提供し得る任意の他の化合物（例えば、プロドラッグ）を含む。本発明 はまた、細胞接着および細胞接着媒介病理を阻害、予防または抑制する能力によ り特徴付けられる、本発明の化合物の代謝物または残基を含む。 本発明の好ましい実施態様において、Ａ¹は、シクロアルキル；複素環式環（ Ａ¹とＲ¹とが一緒になる場合）；および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、ア ミノ置換アシルアミノ、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル 、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル ボニル、（アルキル）（アラルキル）アミノカルボニル、アラルキルアミノカル ボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、メルカ プト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択さ れる。 より好ましくは、Ａ¹は、アミノカルボニルエチル、ベンジル、ｎ−ブチル、 イソブチル、カルボキシエチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシエチル、ヒド ロキシメチル、メルカプトメチル、１−メチルプロピル、メチルチオエチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニルアミノブチル、６−アミノヘキ サノイルアミノブチルならびに（Ａ¹とＲ¹とが一緒になる場合）アゼチジン、ア ジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される。 さらにより好ましくは、Ａ¹は、ベンジル、ｎ−ブチル、イソブチル、メチル チオエチル、シクロヘキシル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピルおよびイソプ ロピルからなる群より選択される。別の好ましいＡ¹は、（Ａ¹とＲ¹とが一緒に なる場合）ピロリジンである。 別の好ましい実施態様において、Ａ²は、必要に応じてアミノ、アミノカルボ ニル、アリール、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヒドロ キシルアミノカルボニル、カルボキシ、ＮＨ含有複素環、ヒドロキシ、またはメ ルカプトで置換されたアルキル；必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、カル ボキシ、ＮＨ含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアラルキ ル；および複素環式環（Ａ²とＲ¹とが一緒になる場合）からなる群より選択され る。 より好ましくは、Ａ²は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カ ルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メ ルカプトメチル、イミダゾリルメチル、Ｎ−Ｂｎ−イミダゾリルメチル、フェニ ル、カルボメトキシメチル、カルボベンジルオキシメチル、ならびに（Ａ²とＲ¹ とが一緒になる場合）アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジン からなる群より選択される。 さらにより好ましくは、Ａ²は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、 １−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチ ル、メルカプトメチル、およびイミダゾリルメチルからなる群より選択される。 別の好ましい実施態様によれば、Ａ³は、アミノ酸側鎖および対応する保護さ れた誘導体；シクロアルキル；および必要に応じてアリール、シクロアルキル、 カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、アルコキシ、アラルキルオキシ、 メルカプト、Ｎ含有複素環、カルボキシアルキルアミノカルボニルまたはアミノ 置換アシルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される。 より好ましくは、Ａ³は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；シ クロヘキシル；および必要に応じてフェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ヒ ドロキシルアミノカルボニル、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、Ｎ−ベ ンジルイミダゾリル、ビオチニル、テトラゾリル、バリニル−Ｎ−カルボニルま たは６−アミノヘキサノイルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立し て選択される。 別の好ましい実施態様によれば、各Ｙ³は、アミノ酸および対応する保護され た誘導体からなる群より独立して選択される。 別の好ましい実施態様によれば、Ｙ¹はロイシニル（Ｒ¹はＨであり、Ｒ²はＨ であり、Ａ¹はｉ−Ｂｕである）であり；Ｙ²はアスパルチル（Ｒ¹はＨであり、 Ｒ²はＨであり、Ａ²はカルボキシメチルである）であり；ｎは２であり；そして Ｙ³はバリニルプロリニル（Ｒ¹はＨであり、Ｒ²はＨであり、Ａ³はｉ−Ｐｒであ る）／（Ｒ²はＨであり、Ｒ¹とＡ³とでプロリンである）である。 別の好ましい実施態様によれば、Ｘは、アルコキシ；アリールオキシ；アラル キルオキシ；ヒドロキシ；アミノ；必要に応じてヒドロキシル、アミノカルボニ ル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで 置換されたモノおよびジアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シクロアルキルア ミノ；シクロアルキルアルキルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；（アルキル） （アリール）アミノ；必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ； ジアラルキルアミノ；アリールアミノ；Ｎ含有複素環；ビスカルボン酸置換アル キルアミンおよび（モノまたはビスカルボキシ）メチルアミノカルボニル置換Ｎ 含有複素環からなる群より選択される。 より好ましくは、Ｘは、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブ チルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、イソアミルアミノ、イソペ ンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチル アミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、フェニルアミノ、４− メトキシフェニルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイ ソブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンジ ルオキシ、２−ピペリジンカルボン酸、Ｎ’−（α，α’−ビス−カルボキシメ チル）−２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ’−カルボキシメチル−２−ピペリ ジンカルボキサミド、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ、１− Ｎ’−メチルアミド−１−メチルエチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ 、１−Ｎ’−メチルアミドブチルアミノ、１−アミド−２−メチルブチルアミノ 、１−カルボメトキシ−２−メチルブチルアミノ、１−Ｎ’−メチルアミド−２ −メチルブチルアミノ、１−カルボキシ−１−フェニルメチルアミノ、モルホリ ノ、ピペリジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、ピペコリニル、およびピペラジ ニルからなる群より選択される。 別の好ましい実施態様によれば、Ｚは、脂肪族アシル、アロイル、アラルキル カルボニル、ヘテロシクロイル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカル ボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される。より 好ましくは、Ｚは（Ｎ−Ａｒ’−ウレア）−パラ置換アラルキルカルボニル基で あり、さらにより好ましくは、Ｚは（Ｎ−Ａｒ’−ウレア）−パラ置換フェニル メチルカルボニル基または（Ｎ−Ａｒ’−ウレア）−パラ置換ピリジルメチルカ ルボニル基である。さらにより好ましくは、Ｚは（Ｎ−オルト置換Ａｒ’ウレア ）−パラ置換フェニルメチルカルボニル基または（Ｎ−メタ置換Ａｒ’ウレア） −パラ置換フェニルメチルカルボニル基である。 本発明のいくつかの特定の好ましい化合物の例を表１に挙げる。 表１ Ｚ−（Ｙ¹）−（Ｙ²）−（Ｙ³）_n−Ｘ （Ｉ） ここで Ｙ¹は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ¹）−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙ²は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ²）−Ｃ（Ｏ）−であり； 各Ｙ³は式−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ³）−Ｃ（Ｏ）−で表される； Ａ¹、Ａ²およびＡ³について、１文字表記は、その文字で示される対応するアミ ノ酸の側鎖をいう。大文字（例えば、Ａ）は、Ｌ−アミノ酸を示し、一方、小文 字（例えば、ａ）は、Ｄ−アミノ酸を示す。大文字と小文字の両方（例えば、Ｌ （ｌ））は、混合物を示す。 明白にそうでないことを示さない限り、この表中の化合物はＲ¹およびＲ²を水素 として有する。 ここで、表１中のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、およびＨｅｔ⁵は、以 下に定義される： より好ましい式(I)の化合物は、表１中に定義される化合物番号１、２、４、 １４４、１４５、１４６、１４７、１４８、２０６、３１５、３１６、３１７、 ３３７、３３８、３４５、３４６、３４７、３５７、３５８および３５９からな る群より選択される。さらにより好ましい式(I)の化合物は、表１中に定義され る化合物番号１、２０６、３１６、３５８および３５９からなる群より選択され る。最も好ましい式(I)の化合物は、表１中に定義される化合物番号３５８およ び３５９からなる群より選択される。 本発明の他の化合物は、以下の式IIの化合物およびその薬学的に受容可能な誘 導体である： Ｋ−（Ｙ¹）−（Ｙ²）−（Ｙ³）_n−Ｊ （II） ここで； Ｋは、水素、アルキル、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘ テロシクリロイル、スルホニル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル カルボニル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシク ロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカ ルボニルからなる群より選択され； Ｊは、アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヒドロキシル；アミ ノ；必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニ ル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ；ジア ルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；（アルキル） （アリール）アミノ；必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ； ジアラルキルアミノ；アリールアミノ；および（モノまたはビスカルボン酸）置 換アルキルアミンからなる群より選択され；そして Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｒ¹、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ｒ²、およびｎのそれぞれは、独立して 上記式Ｉで定義した通りである。 本発明の化合物は、任意の従来の技術を用いて合成され得る。好ましくは、こ れらの化合物は、容易に入手可能な出発物質（例えば、α-アミノ酸およびそれ らの機能的等価物）から化学的に合成される。これらの化合物の合成のためには 、モジュラー法および収束法がまた好ましい。例えば、収束アプローチにおいて は、最終生成物の大部分は、伸長する分子鎖に小断片を増加的に付加するよりは むしろ、合成の最終段階において寄せ集められる。 １つの実施態様によれば、本発明の化合物は、以下のようにして合成され得る 。保護されたアミノ酸または機能的等価物を、適切に活性化されたエステル部分 に結合させる。結合生成物は、適切に機能化されれば、さらに別の活性化エステ ル部分とさらに反応し得る。この物質は、本発明の所望の化合物を得るためにさ らに操作され得る。上記の順序の各工程において、エステルは対応する酸に加水 分 解されて、本発明の別の化合物を提供し得る。この酸はまた、標準的な方法によ り対応する酸誘導体に転換され得る。 あるいは、上記の活性化されたエステル部分が最初に一緒に結合され得、次い で、得られた化合物がさらなるアミノ酸またはそれらの官能基等価物に結合させ られ得る。この時点で、最後の操作および／または必要な脱保護工程が行われ得 る。 別の実施態様において、適切な条件下で、活性化されたエステル部分の１つに おいて、所望の官能性が組み込まれ得る（保護される、または保護されない）。 次いで、このエステルを、アミノ酸誘導体、または活性化されたエステルに予め 結合させたアミノ酸誘導体からなる部分に結合させる。次いで、得られた生成物 は、必要な場合、本発明の化合物を得るために任意の保護工程に供させられ得る 。 あるいは、本発明の化合物は、固体支持技術を用いて合成され得る。コアアミ ノ酸またはそれらの機能的に等価な基は、標準的な樹脂上への反復結合方法を用 いてアセンブリされる。所望のコアが完成したとき、得られるフラグメントは活 性化されたエステル部分と結合し得、そして／またはフラグメントのつながれた 末端はさらに誘導体化されて所望の生成物を生じ得る。適切な保護／脱保護の方 法が、配列の合成における任意の時点で使用され得る。 本発明の化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために適切な官能性 を付加することにより修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、 そして所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸 透力を増大する修飾、経口有効性を増大する修飾、注射による投与を許容できる ように可溶性を増大する修飾、代謝を変化させる修飾、および排泄速度を変化さ せる修飾を包含する。これらの修飾の例として、ポリエチレングリコールを用い るエステル化、ピボレート（pivolate）または脂肪酸置換基での誘導体化、カル バメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環でのヘテロ原子 置換が挙げられるが、これらに限定されない。 本出願を通して使用されるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を示 す。そして用語「細胞」は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞を示す。 一旦合成されると、本発明の化合物の活性およびVLA-4特異性は、インビトロ およびインビボのアッセイを用いて決定され得る。 例えば、これらの化合物の細胞接着阻害活性は、VLA-4発現細胞のフィブロネ クチン-コートプレートまたはCS-1-コートプレートへの結合をブロックするため に必要とされるインヒビターの濃度を決定することにより測定され得る。このア ッセイにおいて、マイクロタイターウェルは、フィブロネクチン（CS-1配列を含 有する）またはCS-1のいずれかでコートされる。CS-1が用いられる場合、これは 、ウェルに結合させるために、キャリアタンパク質（例えばウシ血清アルブミン ）に結合されなくてはならない。一旦ウェルがコートされると、次いで多様な濃 度の試験化合物が適切に標識されたVLA-4発現細胞とともに添加される。あるい は、試験化合物が最初に添加され得、そして細胞を添加する前に、コートしたウ ェルとともにインキュベートされ得る。この細胞を、ウェル内で少なくとも30分 間インキュベートさせる。インキュベーション後、ウェルを空にし、そして洗浄 する。結合の阻害は、種々の各濃度の試験化合物および試験化合物を含まないコ ントロールのプレートに結合した蛍光または放射能を定量することにより測定さ れる。 このアッセイに利用され得るVLA-4発現細胞は、Ramos細胞、Jurkat細胞、A375 メラノーマ細胞、およびヒト末梢血液リンパ球（PBL）を包含する。このアッセ イに使用される細胞は、蛍光標識または放射性標識され得る。 直接結合アッセイもまた、本発明の化合物の阻害活性を定量するために使用さ れ得る。このアッセイにおいて、IgG1分子のヒンジ領域の上に結合したVCAMの最 初の２つの免疫グロブリンドメイン（D1D2）を含有するVCAM-IgG融合タンパク質 （「VCAM 2D-IgG」）を、マーカー酵素（例えば、アルカリホスファターゼ(「AP 」)）と結合させる。このVCAM-IgG融合物の合成は、PCT公開WO 90/13300（この 開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。この融合物のマー カー酵素に対する結合は、当該分野で周知の架橋法により達成される。 次いで、VCAM-IgG酵素結合物を、マルチウェルフィルトレーションプレート（ 例えば、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp.，Bedford，MA) に含まれるプレート）のウェル内に置く。次いで、種々の濃度の試験阻害化合物 をウェルに添加し、次いでVLA-4発現細胞を添加する。細胞、化合物、およびVCA M-IgG酵素結合物を共に混合し、そして室温でインキュベートさせる。 インキュベーション後、ウェルを真空排水し、細胞および任意の結合VCAMを後 に残す。結合VCAMの定量は、VCAM-IgGに結合した酵素に対する適切な比色定量基 質を添加し、そして反応生成物の量を決定することにより決定する。反応生成物 の減少は、結合阻害活性の増大を示す。 本発明の化合物のVLA-4阻害特異性を評価するために、インテグリンの他の主 要な群（すなわち、β2およびβ3）、ならびにVLA-5、VLA-6、およびα4β7のよ うな他のβ1インテグリンについてアッセイを行う。これらのアッセイは、上記 の接着阻害および直接結合アッセイに類似であり得、適切なインテグリン発現細 胞および対応するリガンドを置き換える。例えば、多形核細胞（PMN）は、その 表面でβ2インテグリンを発現し、そしてICAMに結合する。β3インテグリンは血 小板凝集に関与し、そして阻害は、標準的な血小板凝集アッセイにおいて測定さ れ得る。VLA-5は、Arg-Gly-Asp配列に特異的に結合し、一方、VLA-6はラミニン に結合する。α4β7はVLA-4の最近発見されたホモログであり、これはまた、フ ィブロネクチンおよびNCAMに結合する。α4β7に関する特異性は、上記のVCAM-I gG-酵素マーカー結合物、およびα4β7を発現するが、VLA-4を発現しない細胞株 （例えばRPMI-8866細胞）を用いる結合アッセイにおいて決定される。 一旦VLA-4-特異的インヒビターが同定されると、これらはインビボのアッセイ においてさらに特徴づけられ得る。このようなアッセイの１つは、例えば、P.L. Chisholmら、「インテグリンα-4サブユニットに対するモノクローナル抗体が、 マウス接触過敏応答を阻害する」、Eur ．J．Immunol.，23，682-688頁(1993)お よび「免疫学における現在のプロトコル（Current Protocols in Immunology） 」、J.E．Coliganら、編、John Wiley & Sons、New York，1、4.2.1〜4.2.5頁、 (1991)（これらの開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるよ うに、動物における接触過敏の阻害を試験する。このアッセイにおいて、動物の 皮膚は、刺激物（例えばジニトロフルオロベンゼン）に曝すこと、次いで軽い物 理的刺激（例えば、鋭い縁で皮膚を軽く引っかくこと）により感作される。回復 期間後、動物は同様の手順に従って再感作される。感作の数日後、動物の一方の 耳を化学的刺激に曝し、一方、他方の耳を非刺激コントロール溶液で処置する。 耳を処置した直後に、この動物に皮下注射によりVLA-4インヒビターの種々 の投与量を与える。細胞接着関連炎症のインビボの阻害は、処置した耳と未処置 の耳とにおける動物の耳の膨張する応答を測定することにより評価される。膨張 は、ノギス、または耳の厚さを測定するために適切な他の器具を用いて測定する 。このようにして、炎症を阻害するために最も適切な本発明のインヒビターを同 定し得る。 本発明のインヒビターを試験するために使用され得る他のインビボのアッセイ は、ヒツジ喘息アッセイである。このアッセイは、本質的には、W．M．Abraham ら、「α-インテグリンは、ヒツジにおいて抗原誘導後期気道応答および伸長し た気道過敏性を媒介する」J ．Clin Invest.，93，776-87頁(1994)（この開示は 本明細書中で参考として援用される）において記載されるように行われる。この アッセイは、喘息ヒツジにおけるAscaris抗原-誘導後期気道応答および気道過敏 性の阻害を測定する。 本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基より誘導される薬学的に受 容可能な塩の形態で使用され得る。このような酸の塩は以下を包含する：酢酸塩 、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホ ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ タンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ 硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸 塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（pamo ate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、 ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル 酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル シウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキ シルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミ ン）、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を有する塩を包含する。 また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチ ル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）；ジアルキル 硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）；長 鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの 塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジ ル、およびフェネチルの臭化物）などのような試薬を用いて４級化され得る。こ れにより、水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。 本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻腔 、口腔、膣、または移植リザーバーを通じて投与され得る薬学的組成物中に処方 され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、 関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射 または注入技術を包含する。 本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の化合物またはその薬学的に受容可能 な誘導体を任意の薬学的に任意の受容可能なキャリアと共に含有する。本明細書 中で用いられる用語「キャリア」は、本明細書中で、受容可能なアジュバントお よびビヒクルを包含する。本発明の薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容 可能なキャリアは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシ チン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、 リン酸緩衝液）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪 酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン） 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コ ロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベ ース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレンーポリオキシプロピレン−ブロック ポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を包含するが、これらに限定 されない。 本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水溶性または油 性の懸濁物のような、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁物は 、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従 って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可 能 な希釈物あるいは溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、1,3-ブ タンジオール）中の溶液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶 媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌 の不揮発油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用され得る。この目的のた めに、低刺激性の不揮発油は、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含有し て使用され得る。オレイン酸またはそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天 然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注 射可能物の調製に有用であり、特に、これらのポリオキシエチレン化形態である 。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈物または分散剤（例 えば、Ph. Helvまたは類似のアルコール）を含有し得る。 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁物、または溶液を包含 するが、これらに限定されない経口的に受容可能な任意の投与形態で、経口投与 され得る。経口用途のための錠剤の場合は、通常使用されるキャリアはラクトー スおよびコーンスターチを包含する。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ ム）もまた、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有 用な希釈物は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水溶性の懸濁 物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と組み 合わされる。所望される場合は、特定の甘味料、香料、または色素剤もまた添加 され得る。 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され 得る。これらは、薬剤を適切な非刺激性賦形剤（これは室温で固体であるが、直 腸温度においては液体であり、それにより、直腸内で融解して薬物を放出する） と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、密ろう 、およびポリエチレングリコールを包含する。 本発明の薬学的組成物はまた、特に処置する標的が、目、皮膚、または腸管下 部の疾患を包含する、局所的な適用により容易に接近できる領域または器官を含 有する場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方は、これらの各領域ま たは器官について容易に調製される。 腸管下部のための局所的な適用は、直腸坐薬処方（上記を参照のこと）におい て、または適切な浣腸剤処方において行われ得る。局所的経皮パッチもまた、使 用され得る。 局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解 させた活性成分を含有する適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所 的な投与のためのキャリアは、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレン グリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス 、および水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、 １つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含 有する適切なローション剤またはクリーム剤中で処方され得る。適切なキャリア は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワ ックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール 、および水を包含するが、これらに限定されない。 眼用途のために、薬学的組成物は、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の微粒化懸 濁物として、または好ましくは、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の溶液として、 塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を用いて、または用いないでのいずれ かで処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的組成物は、例えば、ワセ リンのような軟膏中で処方され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、または計量投 与吸入器の使用を通じて、鼻腔エアロゾルまたは鼻腔吸入により投与され得る。 このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベ ンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する ための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化 剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液中の溶液として調製され得る。 単回投与形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量 は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変化する。しかし、任意 の特定の患者のための特定の投与量および処置用法は、使用される特定の化合物 の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物 の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置中の特定の疾患の重篤度を包 含する種々の因子に依存する。活性成分の量はまた、もしあれば、成分が同時投 与される治療剤または予防剤に依存し得る。 細胞接着を妨害、抑制、または阻害するために効果的な本発明の化合物の投与 量および投与速度は、インヒビターの性質、患者のサイズ、処置の目標、処置さ れる病理の性質、使用される特定の薬学的組成物、および処置医の判断のような 種々の因子に依存する。１日あたり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは、１ 日あたり約0.1〜約10mg/kg体重の活性成分化合物の投与レベルが有用である。 他の実施態様によれば、本発明の化合物を含有する組成物はまた、コルチコス テロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤（マスト細胞安定剤）、抗炎症剤、抗リウマ チ剤、免疫抑制剤、抗代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からな る群より選択される付加的な薬剤を含み得る。これらの各クラス中の特定の化合 物は、「Comprehensive Medicinal Chemistry」Pergamon Press，Oxford，Engla nd，970-986頁（1990）（この開示は本明細書中で参考として援用される）中の 適切な群見出しで列挙される任意の化合物から選択され得る。この群内にはまた 、テオフィリン、スルファサラジン、およびアミノサリチル酸塩（抗炎症剤）の ような化合物；シクロスポリン、FK-506、およびラパマイシン（免疫抑制剤）； シクロホスファミドおよびメソトレキセート（抗代謝剤）；ならびにインターフ ェロン（免疫調節剤）のような化合物が含まれる。 他の実施態様によれば、本発明は、細胞接着関連炎症、および細胞接着関連免 疫または自己免疫応答を、妨害、阻害、または抑制するための方法を提供する。 VLA4関連細胞接着は、種々の炎症、免疫疾患、および自己免疫疾患において中心 的な役割を果たす。従って、本発明の化合物による細胞接着の阻害は、炎症、免 疫疾患、および自己免疫疾患の処置方法または予防方法において利用され得る。 好ましくは、本発明の方法を用いて処置される疾患は、喘息、関節炎、乾癬、移 植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患から選択される。 これらの方法は、単治療において、または抗炎症剤または免疫抑制剤との組み 合わせにおいて本発明の化合物を使用し得る。このような組み合わせ療法は、単 回投与形態、あるいは同時にまたは異なる時間に投与される複数回投与形態にお ける薬剤の投与を包含する。 本発明がより十分に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの 実施例は、例示のみの目的のためであり、どのようにも本発明の範囲を限定する ように解釈されるべきではない。 実施例 溶液中におけるアミド結合形成の一般的手順：手順Ａ ：EDC/HOBtとのカップリング カルボン酸（1.2当量）のDMF溶液（０℃）をHOBT（1.8当量）およびEDC（1.4 当量）で処理した。混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、次いで遊離アミン（1.0 当量、TEAまたはDIPEAで中和）を添加した。室温で３時間より以上撹拌した後、 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、５％クエン酸水溶液（２×）、 飽和NaHCO₃（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄またはMg SO₄）、そして真空下で濃縮した。手順Ｂ ：活性エステル（Ｎ-ヒドロキシスクシネートまたはクロライド）を用い るカップリング 遊離アミン（１〜1.2当量、TEAまたはDIPEAで中和）のCH₂Cl₂溶液を、０℃ま たは室温にて、活性エステルまたはハロゲン化アシル（１当量）で処理した。室 温で１時間以上撹拌後、反応混合物を、５％クエン酸水溶液（２×）、飽和NaHC O₃（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄またはMgSO₄）、 そして真空下で濃縮した。 溶液中での尿素形成の一般的手順：手順Ｃ ：イソシアネートおよびアミンを用いる尿素形成 アミン（１当量）およびTEA（１当量）CH₂Cl₂溶液をイソシアネート（１当量 ）で処理し、そして室温で0.5時間以上撹拌した。真空下で濃縮後、生成物をそ のまま用いるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。 溶液中での脱保護の一般的手順：手順Ｄ ：TFAを用いるBOCの除去 tBuOC(O)NH-R（ここで、Ｒは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換された アルキルである）のCH₂Cl₂溶液（０℃）をトリフルオロ酢酸で処理した。反応物 を室温まで加温し、そして１〜２時間撹拌した。真空下で濃縮した後、得られた アミン/TFA塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。手順Ｅ ：HClを用いるBOCの除去 tBuOC(O)NH-R（ここで、Ｒは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換された アルキルである）のジオキサン溶液（０℃）を、ジオキサン中の4N HClで処理し た。反応物を室温まで加温し、そして１〜２時間撹拌した。真空下で濃縮した後 、得られたアミン/HCl塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。手順Ｆ ：水素化 メタノール、水、酢酸エチルおよび／またはDMF中の、出発物質と10％ Pd/Cと の混合物を、室温、水素下（40〜50 psi）で２時間より以上激しく撹拌した。得 られた混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し た。 固体支持体上でのアミド結合形成の一般的手順：手順Ｇ ：DCC/HOBtとのカップリング 樹脂（以下の、樹脂MCBlの調製を参照のこと）と、tBuOC(O)NH-AA-CO₂H（ここ で、AAはアミノ酸または機能性等価物である）またはR-CO₂H（10当量）と、HOBt （10当量）と、DCC（10当量）と、N-メチルモルホリン（３当量）との混合物（N MP中）を、室温で0.5時間以上振盪した。次いで、この樹脂をNMP（２×）および CH₂Cl₂（３×）で洗浄した。手順Ｈ ：アミンを用いる樹脂からの取り出し（displacement） 樹脂とアミン（xs）との混合物（DMF中）を室温で６時間振盪した。次いで、 この樹脂をメタノール（３×）で洗浄し、そして合わせた溶液を真空下で濃縮し た。 固体支持体上での脱保護の一般的手順：手順Ｉ ；TFA/CH₂Cl₂を用いるBOCの除去 樹脂と50％ TFA/CH₂Cl₂との混合物を室温で0.5時間以上振盪した。次いで、樹 脂をCH₂Cl₂（２×）、イソプロパノール（１×）およびCH₂Cl₂（３×）で洗浄し た。手順Ｊ ：捕捉剤を伴うHF 保護された生成物を、-10〜０℃において、1.5時間以上、捕捉剤としてアニソ ールまたはチオアニソールの存在下で、HFで処理した。HFを、０℃にてN₂気流を 用いて除去した。 実施例１ 一般的な中間体の合成スクシンイミジル 3-イソキノリンカルボキシレート（iQn-OSu） ： 3-イソキノリンカルボン酸（1.2当量）のDMF溶液（０℃）をEDC（1.4当量）で 処理した。混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、次いで、N-ヒドロキシスクシンイ ミド（1.0当量）を添加した。室温で３時間より以上撹拌した後、反応混合物を6 0％飽和NaHCO₃中に注ぎ、そして生成物を濾過した： ¹Ｈ ＮＭＲ(Ｃ ＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm)9.35(s，1Ｈ)，8.67(s,1Ｈ)，8.09(m，1Ｈ)，7.96(m， 1Ｈ)，7.82(m，2Ｈ)，2.94(s，4Ｈ)．スクシンイミジル 2-キノリンカルボキシレート（Qn-OSu） ： 2-キノリンカルボン酸（1.2当量）のDMF溶液（０℃）をEDC（1.4当量）で処理 した。混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド （1.0当量）を添加した。室温で３時間より以上撹拌した後、反応混合物を60％ 飽和NaHCO₃中に注ぎ、そして生成物を濾過した： ¹Ｈ ＮＭＲ(Ｃ ＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm)8.35(d，1Ｈ)，8.27(d，1Ｈ)，8.19（d，1Ｈ)，7.87(d ，1Ｈ)，7.80(m，1Ｈ)，7.68(m，1Ｈ)，2.91(s，4Ｈ)．メチル 4-イソシアナトフェニルアセテート（KCl） ： CH₂Cl₂（200mL）およびTEA（25mL、18g、178.2mmol）中のメチル p-アミノフ ェニルアセテート（9.8g；59.4mmol）の十分に撹拌された冷溶液を、COCl₂（ト ルエン中1.9M溶液の96mL）で１時間にわたって処理した。反応混合物を０℃でさ らに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてエーテル／石油エーテル（３ ：１、125mL）を添加した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、KClを茶色 の液体として得た。粗生成物を蒸留（118〜120℃/1.0mm）により精製し、純粋な KCl（8.5g、75％）を無色の液体として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz ，ppm）7.20(d，Ｊ = 8.4 Ｈz)，7.02(d，Ｊ = 8.4 Ｈz)，3.69(s，3Ｈ)，3.48( s，2Ｈ)．4- フェニルウレイドフェニル酢酸 ： 4-フェニルウレイドフェニル酢酸を、4-アミノ-フェニル酢酸およびフェニル イソシアネートを用いる手順Ｃにより調製した： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）8.72 -8.64(m，2Ｈ)，7.44(d，2Ｈ)，7.36(d，2Ｈ)，7.28(d，2Ｈ)，7.16(d，2Ｈ)，6 .96(t，1Ｈ)，3.52(s，2Ｈ); m/z 272．4-o- トリルウレイドフェニル酢酸 ： 4-o-トリルウレイドフェニル酢酸を、4-アミノ-フェニル酢酸およびo-トリル イソシアネートを用いる手順Ｃにより調製した： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）8.97(s ，1Ｈ)，7.88(s，1Ｈ)，7.83(d，1Ｈ)，7.38(d，2Ｈ)，7.17-7.09(m，4Ｈ)，6.9 2(t，1Ｈ)，3.48(s，2Ｈ)，2.23(s，3Ｈ);m/z 285．4-(2- フルオロフェニル)ウレイドフェニル酢酸 ： 4-(2-フルオロフェニル)ウレイドフェニル酢酸を、2-フルオロアニリンおよび KClを用いる手順Ｃにより調製した：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）9.00(s，1Ｈ),8.51(d，2.4Ｈz ，1Ｈ)，8.14(dd，8.3 Ｈz，1.5 Ｈz，1Ｈ)，7.37(d，8.5 Ｈz，2Ｈ)，7.07-7.2 5(m，4Ｈ)，6.99(m，1Ｈ)，3.48(s，2Ｈ)．4-(2- ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸 ： 4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸を、2-ヒドロキシアニリンお よびKClを用いる手順Ｃにより調製した： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）9.90(s，1Ｈ)，9.25(s，1Ｈ) ，8.12(s，1Ｈ)，8.02(bd，1Ｈ)，7.37(d，2Ｈ)，7.13(d，2Ｈ)，6.70-6.97(m， 3Ｈ)，3.48(s，2Ｈ)．N- スクシンイミジル 4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテート ： 以下のように３工程にて調製した： 2-アミノ-3-メチルピリジンおよびKClを用いる手順Ｃにより、メチル 4-(2-(3 -メチルピリジルウレイド)フェニルアセテートを得た。 メチル 4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテート（１当量）のメ タノール溶液を1N NaOH（２当量）で処理した。反応物を16時間撹拌し、次いで 、1N HClを用いてpH７まで、次いで酢酸を用いてpH３まで注意深く酸性化した。 生成物を濾過し、そしてメタノールで、次いでエーテルで洗浄し、4-(2-(3-メチ ルピリジルウレイド)フェニル酢酸を得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）11.97(s，1Ｈ)，8.64(brs，1Ｈ)，8.31(s，1Ｈ )，7.69(m，1Ｈ)，7.62(d，8.4 Ｈz，2Ｈ)，7.33(d，8.4 Ｈz，2Ｈ)，7.09(m，1 Ｈ)，3.62(s，2Ｈ)，2.38(s，3Ｈ); m/z 286． 4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニル酢酸（１当量）、N-ヒドロキシス クシンイミド（1.2当量）およびEDC（1.2当量）のDMF溶液を、TEAを用いて塩基 性（pH10）にした。室温での12時間にわたる撹拌の後、反応物を、60％飽和NaHC O₃に注ぎ、そして生成物を濾過した： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz ，ppm）12.04(s，1Ｈ)，8.84(s，1Ｈ)，8.31(s，1Ｈ)，7.72(m，3Ｈ)，7.42(m， 2Ｈ)，7.10(m，1Ｈ)，4.18(s，2Ｈ)，2.98(3，4Ｈ)，2.38(s，3Ｈ); m/z 383．N- スクシンイミジル 4-(2-ピリジルウレイド)フェニルアセテート ： 以下のように３工程で調製した： 2-アミノピリジンおよびKClを用いる手順Ｃにより、メチル 4-(2-ピリジルウ レイド)フェニルアセテートを得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）8.20(s，2Ｈ)，7.62-7.51(m，3Ｈ)，7.33(d，2Ｈ)，7 .01(d，2Ｈ)，6.89-6.85(m，1Ｈ)，3.70(s，3Ｈ)，3.59(s，2Ｈ)． メタノール（20mL）中のメチル 4-(2-ピリジルウレイド)フェニルアセテート （5.7g、20.0mmol）の溶液を1N NaOH（40mL）で処理した。反応物を16時間撹拌 し、次いで、1N HClを用いてpH７まで、次いで酢酸を用いてpH３まで注意深く酸 性化した。生成物を濾過し、そしてメタノールで、次いでエーテルで洗浄し、4- (2-ピリジルウレイド)フェニル酢酸を白色の粉末として得た（4.7g、87％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，p pm）10.62(bs，1Ｈ)，9.53(bs，1Ｈ)，8.39(d，1Ｈ)，7.82(t，1Ｈ)，7.63-7.55 (m，1Ｈ)，7.33-7.27(d，2Ｈ)，7.14-7.08(m，1Ｈ)，3.62(s，3Ｈ)． 4-(2-ピリジル)ウレイドフェニル酢酸（１当量）、N-ヒドロキシスクシンイミ ド（1.2当量）およびEDC（1.2当量）のDMF溶液を、TEAを用いて塩基性（pH10） にした。室温での12時間にわたる撹拌の後、反応物を、60％飽和NaHCO₃に注ぎ、 そして生成物を濾過した： ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，ppm）10.08(s，1Ｈ)，9.57(s，1Ｈ)，8.39(m，1Ｈ) ，7.86(m，1Ｈ)，7.62(m，3Ｈ)，7.38(d，2Ｈ)，7.12(m，1Ｈ)，4.15(s，2Ｈ)， 2.91(s，4Ｈ); m/z 369．3- メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸 ： 以下のように、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸から６工程で調製した： 3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸（2.01g、10.2mmol）とチオニルクロライド（2. 3mL．31.5mmol）との混合物を80〜90℃で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残 渣をエーテルで希釈した。有機溶液を飽和NaHCO₃水溶液（２×）、H₂O、次いで 飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）そして濃縮して、3-メトキシ-4-ニト ロベンゾイルクロライド（1.92g、87％）を白色の固体として得た：¹H NMR（CDC l3，300MHz，ppm）7.95-7.70（m,3H），4.06(s，3H)。 TMSCHN₂（ヘキサン中2M、1.5mL、3.0mmol）およびトリエチルアミン（420μL 、3.0mmol）の冷溶液（０℃）を、アセトニトリル（8.5mL）中の3-メトキシ-4- ニトロベンゾイルクロライド（0.52g、2.4mmol）の溶液で処理した。反応物を、 ０℃で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液でスラリー化し 、そして混合物をエーテルで抽出した（３×）。合わせたエーテル洗液を、水、 次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して、ω-ジアゾ -3-メトキシ-4-ニトロアセトフェノンを黄色の発泡体として得た（0.53g、100％ ）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）7.88(d，10 Ｈz， 1Ｈ)，7.61(s，1Ｈ)，7.27(d，10 Ｈz，1Ｈ)，5.97(s，1Ｈ)，4.02(s，3Ｈ)． t-BuOH（100mL）中のω-ジアゾ-3-メトキシ-4-ニトロアセトフェノン（7.95g 、35.9mmol）還流溶液を、トリエチルアミン（15mL）中の安息香酸銀（2.50g、1 0.9mmol）の濾過溶液を１時間にわたって滴下することにより処理した。45分間 の還流後、脱色炭（decoloring corbon）を添加し、そしてこの熱混合物をセラ イトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈 した。有機溶液を、５％ NaHCO₃水溶液（２×）、H₂O、５％クエン酸水溶液、H₂ O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して、t-ブチ ル3-メトキシ-4-ニトロフェニルアセテートを茶色のオイルとして得た（8.92g、 93％）： ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）7.83(d，8.3 Ｈz，1Ｈ)，7.03(s，1Ｈ)，6.93(d ，8.3 Ｈz，1Ｈ)，3.97(s，3Ｈ)，3.58(s，2Ｈ)，1.45(s，9Ｈ)． 酢酸エチル（８mL）およびメタノール（２mL）中のt-ブチル 3-メトキシ-4-ニ トロフェニルアセテート（0.144g、0.539mmol）と10％ Pd（炭素担持）（0.155g ）との混合物を、H₂（40〜60psi）下で２時間撹拌した。混合物をセライトを通 して濾過し、そして濾液を濃縮して、t-ブチル 4-アミノ-3-メトキシフェニルア セテートを淡黄色のオイルとして得た（0.123g、96％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨ z，ppm）6.70(m，3Ｈ)，4.04(bs，2Ｈ)，3.84(s，3Ｈ)，3.42(s，2Ｈ)，1.43(s ，9Ｈ)． t-ブチル 4-アミノ-3-メトキシフェニルアセテートおよびフェニルイソシアネ ートを用いる手順Ｃにより、t-ブチル 3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル アセテートを得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃， 300ＭＨz，ppm）8.00（d，11 Ｈz，1Ｈ）7.65-6.94(m，7Ｈ)，6.80(d，9.0 Ｈz ，1Ｈ)，6.74(s，1Ｈ)，3.68(s，3Ｈ)，3.45(s，2Ｈ)，1.44(s，9Ｈ)． トリフルオロ酢酸（5.0mL）中のt-ブチル 3-メトキシ-4-フェニルウレイドフ ェニルアセテート（0.108g、0.303mmol）の溶液を30分間撹拌した。反応物を濃 縮し、そして残渣を塩化メチレン（２×）次にエーテルと共エバポレート（coev aporate）して、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸を白色発泡体とし て得た（0.090g、99％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃，300 ＭＨz，p pm）9.28(s，1Ｈ)，8.18(s，1Ｈ)，8.02(d，7.5 Ｈz，1Ｈ)，7.58-7.15(m，5Ｈ) ，6.91(bm，2Ｈ)，6.77(d，7.5 Ｈz，1Ｈ)，3.85(s，3Ｈ)，3.49(s，2Ｈ)．N- スクシンイミジル 3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニルアセテート ： 3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸（１当量）のDMF溶液（０℃）を EDC（1.1当量）で処理した。混合物を、０℃で１〜２時間撹拌し、次いでN-ヒド ロキシスクシンイミド（1.1当量）を添加した。室温で３時間より以上撹拌した 後、反応混合物を60％ 飽和NaHCO₃に注ぎ、そしてN-スクシンイミジル 3-メトキ シ-4-フェニルウレイドフェニルアセテートを濾過した。N- スクシンイミジル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテート ： 以下のように、2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジンから６工程で調製した： メタノール（100mL）中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン（92％、9.9g、47mm ol）とK₂CO₃粉末（6.5g、47mmol）とのスラリーを、室温で１週間撹拌した。反 応物を濾過しそして濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび60％飽和NaHCO₃水溶液中 で分配した。有機溶液を60％飽和NaHCO₃水溶液（２×）、H₂O、次いで飽和NaCl 水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）そして濃縮して、2-クロロ-6-メトキシ-5-ニ トロ ピリジンおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンを淡黄色の固体として得 た（8.9g、100％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）8.31(d，8.3 Ｈz，1Ｈ)， 8.28(d，8.9 Ｈz，1Ｈ)，7.10(d，8.3 Ｈz，1Ｈ)，6.82(d，8.9Ｈz，1Ｈ)，4.15 (s，3Ｈ)，4.06(s，3Ｈ)． THF（250mL）中の、2-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンおよび2-クロロ-6 -メトキシ-3-ニトロピリジン（8.9g、47mmol）、t-ブチルメチルマロネート（10 mL、60mmol）ならびにNaH（95％、3.1g、120mmol）の混合物を室温にて24時間撹 拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトリフルオロ酢酸（200ml）で２時間処 理した。反応物を濃縮し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、ヘキサン-酢酸エチル（95:5））により分離して、メチル 6-(2-メトキ シ-3-ニトロ)ピリジルアセテートを黄色のオイルとして得た（3.3g、62％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）8.27 (d，8.0 Ｈz，1Ｈ)，7.04(d，8.0 Ｈz，1Ｈ)，4.09(s，3Ｈ)，3.85(s，2Ｈ)，3. 75(s，3Ｈ)． 酢酸エチル（２mL）およびエタノール（１mL）中のメチル 6-(2-メトキシ-3- ニトロ)ピリジルアセテート（0.047ｇ、0.21mmol）と10％ Pd（炭素担持）（0.0 63g）との混合物を、H₂（40〜50psi）下で６時間撹拌した。混合物をセライトを 通して濾過し、そして濾液を濃縮して、メチル 6-(2-メトキシ-3-アミノ)ピリジ ルアセテートを淡黄色のオイルとして得た（0.041g、100％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，30 0ＭＨz，ppm）6.82（d，7.6 Ｈz，1Ｈ)，6.65(d，7.6 Ｈz，1Ｈ)，3.94(s，3Ｈ) ，3.70(s，3Ｈ)，3.65(s，2Ｈ)． メチル 6-(2-メトキシ-3-アミノ)ピリジルアセテートおよびo-トリルイソシア ネートを用いる手順Ｃにより、メチル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリ ジルアセテートを得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）8.33(d，7.9 Ｈz，1Ｈ)，7.51(d，7.8 Ｈz ，1H)，7.41(s，1Ｈ)，7.17(m，2Ｈ)，7.08(m，2Ｈ)，6.77(d，7.9 Ｈz，1Ｈ)， 3.81(s，3Ｈ)，3.71(s，3Ｈ)，3.67(s，2Ｈ)，2.20(s，3H)． メタノール（1.0mL）中のメチル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジ ルアセテート（0.023g、0.070mmol）の溶液を、2M LiOH（90μL、0.18mmol）で 処理した。反応物を18時間撹拌し、H₂O（5.0mL）で希釈し、そしてエーテルで洗 浄した（２×）。次いで、この水溶液を５％クエン酸水溶液で酸性化した。生成 物を濾過し、そしてH₂O次にエーテルで洗浄して、6-(2-メトキシ-3-o-トリルウ レイド)ピリジル酢酸を白色固体として得た（0.014g、64％）： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，300 Ｍ Ｈz，ppm）8.50-8.25(m，3Ｈ)，7.60(bd，1Ｈ)，7.28-7.00(m，3Ｈ)，4.01(s，3 Ｈ)，3.69(s，2Ｈ)，2.30(s，3Ｈ); ＭＳ，m/z 316． 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジル酢酸（1.61g、5.10mmol）のDMF 溶液（０℃）をEDC（1.00g、5.2mmol）で処理した。混合物を、０℃で１〜２時 間撹拌し、次いでN-ヒドロキシスクシンイミド（0.60g、5.2mmol）を添加した。 室温で３時間以上撹拌した後、反応混合物を60％ 飽和NaHCO₃に注ぎ、そしてN- スクシンイミジル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテートを濾 過した。H-LD(OBn)V-NHCH₃ ： H-LD(OBn)V-NHCH₃を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順Ｂ、手順 Ｄ、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、 次いで手順Ｄを連続して行うことによって調製した。H-LD(OBn)V-OCH₃ ： H-LD(OBn)V-OCH₃を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OMeを用いる手順Ｂ、手順 Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｄを連続して行うことによって調 製した。H-LD(OBn)V-OBn ： H-LD(OBn)V-OBnを、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OBnを用いる手順Ｂ、手順 Ｄ，BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｄを連続して行うことによって調 製した。H-LD(OBn)VP-OBn ： H-LD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、B OC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、次いで 手順Ｄを連続して行うことによって調製した。H-LD(OBn)VP-OMe ： H-LD(OBn)VP-OMeを、BOC-Val-OHおよびH-Pro-OMeを用いる手順Ａ、手順Ｄ、BO C-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、次いで 手順Ｄを連続して行うことによって調製した。H-LDVP-OH ： H-LDVP-OHを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Asp (OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｆ，次い で手順Ｄを連続して行うことによって調製した。H-MD(OBn)VP-OBn ： H-MD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、B OC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Met-OSuを用いる手順Ｂ、次いで 手順Ｄを連続して行うことによって調製した。H-LD(OBn)VP-NH₂ ： H-LD(OBn)VP-NH₂を、BOC-Val-OSuおよびH-Pro--NH₂を用いる手順Ｂ、手順Ｄ、 BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、次い で手順Ｄを連続して行うことによって調製した。樹脂（MBC１） 修飾樹脂MBC１（0.437mmol/g）を、文献の手順に従って合成した（Richter,L. S.ら、Tetrahedron Lett. 35、5547頁(1994)を参照のこと）。MBC１を、50のTFA /CH₂Cl₂およびトリエチルシランにより室温で２時間処理し、次いで、使用前にC H₂Cl₂（２×）、イソプロパノール（１×）およびCH₂Cl₂（３×）で洗浄した。MBC ２ ： MBC２を、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順Ｇ、手順Ｉ、BOC-Leu-OHを用いる手順 Ｇ、手順Ｉ、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Ｇを連続して 行うことによって調製した。MBC ３ ： MBC３を、BOC-Val-OHを用いる手順Ｇ、手順Ｉ、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順 Ｇ、手順Ｉ、BOC-Leu-OHを用いる手順Ｇ、手順Ｉ、次いで4-フェニルウレイドフ ェニル酢酸を用いる手順Ｇを連続して行うことによって調製した。MBC ４ ： MBC４を、BOC-Pro-OHを用いる手順Ｇ、手順Ｉ、BOC-Val-OHを用いる手順Ｇ、 手順Ｉ、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順Ｇ、手順Ｉ、BOC-Leu-OHを用いる手順Ｇ 、手順Ｉ、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Ｇを連続して行 うことによって調製した。 実施例２ 化合物77： 化合物77を、ピコリン酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆ を行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 45 1。 実施例３ 化合物64： 化合物64を、ヒドロケイ皮酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順Ａ、次いで手 順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/ z 478。 実施例４ 化合物155： 化合物155を、クロロ 4-フェニルブチレートおよびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手 順Ｂ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化 合物を得た：m/z 492。 実施例５ 化合物157： 化合物157を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびイソブチルアミンを用いる手順Ｂ、手 順Ｄ、BOC-Leu-OSnを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、iQn-OSuを用いる手順Ｂ、次いで手 順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/ z 457。 実施例６ 化合物164： 化合物164を、Qn-OSuおよびH-LD(OBn)V-NHCH₃を用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆ を行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 51 4。 実施例７ 化合物174： 化合物174を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびバリノールを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、B OC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、Qn-OSuを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを行 うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 487。 実施例８ 化合物177： 化合物177を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Thr-OCH₃を用いる手順Ｂ、手順Ｄ、B OC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド を用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製に より表題化合物を得た：m/z 532。 実施例９ 化合物180： 化合物180を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC- Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-N-MeLeu-OSuを用いる手順Ｂ、手順 Ｄ、フェニルアセチルクロライドを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを行うことによ って調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 491。 実施例10 化合物189： 化合物189を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC- Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、 フェニルスルホニルクロライドを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを行うことによっ て調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 499。 実施例11 化合物345： 化合物345を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用い る手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表 題化合物を得た：m/z 606。 実施例12 化合物206： 化合物206を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用い る手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表 題化合物を得た：m/z 709。 実施例13 化合物144： 化合物144を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-LD(OB n)VP-OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによ る精製により表題化合物を得た：m/z 711、24.6分（グラジエント８）。 実施例14 化合物145： 化合物145を、4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用い る手順Ａ、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表 題化合物を得た：m/z 695、26.8分（グラジエント８）。 実施例15 化合物146： 化合物146を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-MD(OB n)VP-OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによ る精製により表題化合物を得た：m/z 729、22.4分（グラジエント８）。 実施例16 化合物１： 化合物１を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP -OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精 製により表題化合物を得た：m/z 725、28.5分（グラジエント８）。 実施例17 化合物２： 化合物２を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP -OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精 製により表題化合物を得た：m/z 743、27.0分（グラジエント８）。 実施例18 化合物315： 化合物315を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用い る手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表 題化合物を得た：m/z 727。 実施例19 化合物346： 化合物346を、N-ヒドロキシスクシンイミジル 4-(2-(3-メチルピリジルウレイ ド)フェニルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Ｂを行うことによって調製 した。HPLCによる精製により化合物346を得た：m/z 710。 実施例20 化合物316： 化合物316を、N-ヒドロキシスクシンイミジル 4-(2-ピリジルウレイド)フェニ ルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Ｂを行うことによって調製した。HPL Cによる精製により表題化合物を得た：m/z 696。 実施例21 化合物４： 化合物４を、N-ヒドロキシスクシンイミジル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレ イド)ピリジルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Ｂを行うことによって調 製した。HPLCによる精製により表題化合物346を得た：m/z 740、30.7分（グラジ エント８）。 実施例22 化合物147： 化合物147を、N-ヒドロキシスクシンイミジル 3-メトキシ-4-フェニルウレイ ドフェニルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH₂を用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを 行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 724 、26.7分（グラジエント８）。 実施例23 化合物148： 化合物148を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-NH₂を用い る手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表 題化合物を得た：m/z 708、26.0分（グラジエント８）。 実施例24 化合物317： 化合物317を、N-ヒドロキシスクシンイミジル 6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレ イド)ピリジルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH₂を用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆ を行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 73 9、28.0分（グラジエント８）。 実施例25 化合物336： 化合物336を、4-(2-フルオロフェニル)ウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn) VP-OBnを用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる 精製により表題化合物を得た：m/z 713。 実施例26 化合物32： 化合物32を、iQn-OSuおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを 行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 598 、24.7分（グラジエント８）。 実施例27 化合物34： 化合物34を、フェニルアセチルクロライドおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手 順Ｂ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化 合物を得た：m/z 561、23.7分（グラジエント８）。 実施例28 化合物39： 化合物39を、3-(-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸およびH-LD(OBn)VP-OMe を用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを行うことによって調製した。HPLCによる精製に より化合物39を得た：m/z 591、21.5分（グラジエント８）。 実施例29 化合物42： 粗化合物42を、B0C-Val-OHおよびH-ホモPro-OBnを用いる手順Ａ、手順Ｄ、BOC -Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、 フェニルアセチルクロライドを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを連続して行うこと によって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 575、26.4分 （グラジエント８）。 実施例30 化合物52： 化合物52を、BOC-ノルVal-OHおよびメチルアミンを用いる手順Ａ、手順Ｄ、BO C-Asp(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ 、Qn-OSuを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを連続して行うことによって調製した。 HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 518、30.2分（グラジエント８） 。 実施例31 化合物46： 化合物46を、BOC-Val-OHおよびメチルアミンを用いる手順Ａ、手順Ｄ、BOC-As p(OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-N-MeLeu-OHを用いる手順Ａ、手順Ｄ、 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸を用いる手順Ａ、次いで手順Ｆを連続し て行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た：m/z 52 1、18.7分（グラジエント８）。 実施例32 化合物61： 化合物61を、BOC-Thr-OSuおよびモルホリンを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Asp (OBn)-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、BOC-Leu-OSuを用いる手順Ｂ、手順Ｄ、Qn-O Suを用いる手順Ｂ、次いで手順Ｆを連続して行うことによって調製した。HPLCに よる精製により表題化合物を得た：m/z 572、24.0分（グラジエント８）。 実施例33 化合物213： 化合物213を、MBC２およびベンジルアミン（benzyamine）を用いる手順Ｈ、次 いで手順Ｊを行うことによって調製した：m/z 588。 実施例34 化合物214： 化合物214を、MBC２およびモルホリンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを行うこ とによって調製した：m/z 568。 実施例35 化合物215： 化合物215を、MBC２およびイソプロピルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊ を行うことによって調製した：m/z 540。 実施例36 化合物216： 化合物216を、MBC２およびシクロヘキシルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順 Ｊを行うことによって調製した：m/z 580。 実施例37 化合物217： 化合物217を、MBC２およびイソブチルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを 行うことによって調製した：m/z 554。 実施例38 化合物218： 化合物218を、MBC２およびピペリジン（piperdine）を用いる手順Ｈ、次いで 手順Ｊを行うことによって調製した：m/z 566。 実施例39 化合物318： 化合物318を、MBC３およびモルホリンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを行うこ とによって調製した：m/z 667。 実施例40 化合物319： 化合物319を、MBC３およびイソプロピルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊ を行うことによって調製した：m/z 640。 実施例41 化合物320： 化合物320を、MBC３およびシクロヘキシルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順 Ｊを行うことによって調製した：m/z 679。 実施例42 化合物321： 化合物321を、MBC３およびベンジルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを行 うことによって調製した：m/z 687。 実施例43 化合物322： 化合物322を、MBC３およびピペリジンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを行うこ とによって調製した：m/z 665。 実施例44 化合物323： 化合物323を、MBC３およびイソブチルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを 行うことによって調製した：m/z 653。 実施例45 化合物324： 化合物324を、MBC４およびシクロヘキシルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順 Ｊを行うことによって調製した：m/z 777。 実施例46 化合物325： 化合物325を、MBC４およびピペリジン（piperdine）を用いる手順Ｈ、次いで 手順Ｊを行うことによって調製した：m/z 763。 実施例47 化合物326： 化合物326を、MBC４およびベンジルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを行 うことによって調製した：m/z 785。 実施例48 化合物327： 化合物327を、MBC４およびイソプロピルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊ を行うことによって調製した：m/z 736。 実施例49 化合物328： 化合物328を、MBC４およびイソブチルアミンを用いる手順Ｈ、次いで手順Ｊを 行うことによって調製した：m/z 750。 実施例50 化合物363 Ａ．o-トリルウレイドフェニル酢酸（3.53g、12.4mmol）と、H-Leu-OtBu・HCl（ 2.78g、12.4mmol）と、TBTU（3.98g、12.4mmol）とiPr₂NEt（4.32mL、24.8mmmol ）との混合物（DMF（25mL）中）を室温で一晩撹拌した。H₂O（10mL）の添加によ り生成物を沈殿させた。固体を濾過により中粒のフリット（medium frit）上に 集め、DMF/H₂O（2:1、35mL）、H₂O（25mL）およびEt₂O（２×25mL）で洗浄し、 そしてフィルター上で乾燥した（4.18g、74％）。この生成物全てを、CH₂Cl₂（1 6mL）中に懸濁し、そしてTFA（16mL）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。 反応物をシロップ状になるまで濃縮し、CH₂Cl₂からエバポレートした（２×20mL ）。残渣をEt₂O（100mL）を用いて室温で２時間破砕した。固体を濾過により中 粒のフリット上に集め、Et₂O（50mL）で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した （3.40g、93％）：MS（FAB）398。 Ｂ．DCC（0.206g、1.0mmol）とHOBT（0.135g、1.0mmol）との混合物（EtOAc（6m L）中）を、均一になるまで室温で20分間撹拌した。Fmoc-Asp-OtBu（0.411g、1. 0mmol）、ピペロニルアミン（0.12mL、10mmol）およびN-メチルモルホリン（0.2 2mL、2.0mmol）を添加した。一晩の撹拌の後、反応物を濾過して固体を除き、そ してケーキを新鮮なEtOAc（10mL）で洗浄した。濾液を、H₂O（２×）、５％クエ ン酸（１×）、５％ NaHCO₃（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そして 乾燥（MgSO₄）した。SiO₂上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（100％ C HCl₃から２％ MeOH/CHCl₃で溶出する）にかけて、純粋な生成物を固体として得 た（0.54g、100％）： mp = 128-130℃; ＴＬＣ(2% ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃)Ｒ_f=0.10; ＭＳ（F AB）545; ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）7.75-7.72(m，2H)，7.59-7. 56(m，2Ｈ)，7.40-7.34(m，2Ｈ)，7.30-7.25(m，2Ｈ)，6.71-6.66(m，3Ｈ)，6.1 3-6.10(m，2Ｈ)，5.84(s，2Ｈ)，4.46(m，1Ｈ)，4.38-4.16(m，5Ｈ)，2.86(dd， 1Ｈ，Ｊ=4.7，15.6Ｈz)，2.72(dd，1Ｈ，Ｊ=4.16，15.6 Ｈz)，1.45(s，9Ｈ)． Ｃ．実施例50Bからの生成物（0.25g、0.46mmol）、ピペリジン（0.45mL、4.6mmo l）およびCH₂Cl₂（0.45mL）を室温で90分間撹拌した。反応物を固体残渣になる までエバポレートした。SiO₂上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（MeOH /EtOAcのグラジエントを用いる）にかけて、生成物を無色のオイルとして得た（ 0.138g、93％）： ＭＳ（FAB）323; ＴＬＣ(10% ＭeＯＨ/ＥtＯ Ａc)Ｒ_f=0.15; ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）7.63(brs，1Ｈ)，6.75 -6.68(m，3Ｈ)，5.90(s，2Ｈ)，4.34(dd，1Ｈ，Ｊ=5.7，14.7 Ｈz)，4.28(dd，1 Ｈ，Ｊ=5.7，14.7 Ｈz)，3.65(dd， 1Ｈ，Ｊ=3.4，9.3 Ｈz)，2.62(dd，1Ｈ，Ｊ=3.4，15.7 Ｈz)，2.38(dd，1Ｈ，Ｊ =9.3，15.7 Ｈz)，1.74(s，2Ｈ)，1.42(s，9Ｈ)． Ｄ．実施例50Cからの生成物（2.55g、7.91mmol）およびEschenmoser塩（1.61g、 8.70mmol）を、不活性雰囲気下で42時間、MeCN（80mL）中で還流した。反応物を 室温まで冷却し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を５％ NaHCO₃で 希釈し、そしてEtOAcで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を、５％ NaHCO₃ （１×）、H₂O（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄） した。粗生成物をEt₂O（250mL）に溶解し、そしてSiO₂の短いパッドを通し、Et₂ O次いでEtOAcで溶出した。こうして得られたわずかに不純な生成物を氷冷Et₂O（ 30mL）で破砕してさらに精製し、そして濾過して集め、白色固体を得た（0.904g 、34％）： mp=121-123℃; ＴＬＣ（10% ＭeＯ Ｈ/ＣＨＣl₃）Ｒ_f=0.59; ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）6.75-6.66(m ，3Ｈ)，5.92(s，2Ｈ)，4.66(Ａ of ＡＢ，1Ｈ，Ｊ=14.7 Ｈz)，4.23(Ｂ of Ａ Ｂ，1Ｈ，Ｊ=14.7 Ｈz)，4.15(ＡＢq，2Ｈ，Ｊ=11.9 Ｈz)，3.68(dd，dd，1Ｈ， Ｊ=5.2，10.9 Ｈz)，2.72(dd，1Ｈ，Ｊ=5.2，17.3 Ｈz)，2.41(dd，1Ｈ，Ｊ=10. 9，17.3 Ｈz)，1.45(s，9Ｈ);Ｃ,Ｈ,Ｎ for Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅，理論値--Ｃ:61.07 ，Ｈ:6.63，Ｎ:8.38，実測値-Ｃ:60.80，Ｈ:6.59，Ｎ:8.22． Ｅ．実施例50Dからの生成物（0.50g、1.5mmol）、実施例50Aからの生成物（0.59 6g、1.5mmol）およびEDC（0.314g、1.64mmol）を、室温にて48時間、NMP（３mL ）中で撹拌した。反応物をEtOAc（60mL）中に注ぎ、H₂O（８×６mL）、ブライン （１×）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。SiO₂上でのフラッシュカラムク ロマトグラフィー（100％ CHCl₃から30％ EtOAc/CHCl₃で溶出する）にかけて、 生成物を淡黄色のオイルとして得た（0.94g、88％）：MS（FAB）714；TLC（10% MeOH/CHCl₃）；R_f＝0.40；¹H NMR（CDCl₃，300MHz，ppm）はジアステレオマーの 構造および指標に一致する。 Ｆ．実施例50Eからの生成物（0.94g、1.32mmol）を室温で３時間TFA（10mL）中 で撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、そして残渣をCH₂Cl₂（３×10mL）か らエバポレートした。粗生成物を室温にてEt₂Oを用いて破砕し、そして濾過して 集め、そしてフィルター上で乾燥した（0.733g、84％）：MS（FAB）658(M+H)、6 80(M+Na)；TLC（５% HOAc/EtOAc）R_f＝0.15；¹H NMR（d⁶-DMSO，300MHz，ppm） はジアステレオマーの構造および指標に一致する。 実施例51 化合物364： Ａ．実施例50Bにおける記載と同じ様式で、Fmoc-Asp-OtBu（8.23g、20.0mmol） をH-Gly-OBn・HCl（4.03g、20.0mmol）と反応させた。SiO₂上でのフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサングラジエントを用いる）にかけて、生 成物をワックス状固体として得た（9.8g、88％）： ＭＳ（ＦＡＢ）559; ＴＬＣ（10% ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃）Ｒ_f=0.71; ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）7.73(d，2Ｈ，Ｊ=7.5Ｈz)，7.59( d，2Ｈ，Ｊ=7.4 Ｈz)，7.40-7.26(m，9Ｈ)，6.44(brs，1Ｈ)，6.09(d，1Ｈ，Ｊ= 8.3 Ｈz)，5.13(s，2Ｈ)，4.52-4.49(m，1Ｈ)，4.41-4.29(m，2Ｈ)，4.21(t，1 Ｈ，Ｊ=7.1 Ｈz)，4.04(d，2Ｈ，Ｊ=5.2 Ｈz)，2.95(dd，1Ｈ，Ｊ=4.6，15.7 Ｈ z)，2.79(dd，1Ｈ，Ｊ=4.3，15.7 Ｈz)，1.46(s，9Ｈ)． Ｂ．実施例51Aの生成物（9.8g、17.54mmol）を実施例50Cに記載される様式で脱 保護した。100％ EtOAc、次いで５％ MeOH/CHCl₃を用いて、SiO₂のパッドに通し て濾過して、生成物をオイルとして得た（4.24g、72％）： ＭＳ（ＦＡＢ）337; ＴＬＣ（3% ＭeＯＨ/ＥtＯＡc）Ｒ_f=0.15; ¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨz，ppm）8.00(t，1Ｈ，Ｊ=5.4 Ｈz)，7.30-7.21(m，5Ｈ )，5.07(s，2Ｈ)，3.98(ＡＢ of ＡＢＸ，2Ｈ，Ｊ=5.4，18.1 Ｈz)，3.60 (dd，1Ｈ，Ｊ=3.4，9.2 Ｈz)，2.60(dd，1Ｈ，Ｊ=3.4，5.4 Ｈz)，2.38(dd，1Ｈ ，Ｊ=9.2，15.4 Ｈz)，1.79(br s，2Ｈ)，1.36(s，9Ｈ)． Ｃ．実施例51Bの生成物（4.24g、12.60mmol）を実施例50Dに記載される様式で環 化した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/CH₂Cl₂グラジエントを用 いる）にかけて、生成物をシロップとして得た（1.4g、32％）： ＭＳ（ＦＡＢ）349; ＴＬＣ（1:1 ＥtＯＡc/ＣＨＣl₃）Ｒ_f=0.53; ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，300 ＭＨ z，ppm）7.35-7.25(m，5Ｈ)，5.11(s，2Ｈ)，4.21(Ａ of ＡＢ，1Ｈ，Ｊ=17.5 Ｈz)，3.95(Ｂ of ＡＢ，1Ｈ，Ｊ=17.5 Ｈz)，3.71(dd，1Ｈ，Ｊ=5.1，11.2 Ｈz )，2.68(dd，1Ｈ，Ｊ=5.1，17.2 Ｈz)，2.36(dd，1Ｈ，Ｊ=11.2，17.2 Ｈz)，1. 43(s，9Ｈ)． Ｄ．実施例50Eの手順を用い、実施例51Cの生成物（1.40g、4.02mmol）と実施例5 0Aの生成物をカップリングさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CHCl₃ /EtOAcグラジエントを用いる）にかけて、生成物を淡黄色のもろい発泡体とし て得た（2.21g、76％）：MS（FAB）728；TLC（1:1 CHCl₃/EtOAc）R_f＝0.28；¹H NMR（CDCl₃，300MHz，ppm）はジアステレオマーの構造および指標に一致する。 Ｅ．実施例51Dの生成物（0.15g、0.21mmol）を、実施例50Fに記載のように脱保 護し、精製した。生成物をオフホワイトの固体として得た（0.127g、90％）：MS （FAB）672(M+H)、695(M+Na)；TLC（9:1:0.1 CHCl₃/MeOH/AcOH）R_f＝0.54；¹H N MR（d⁶-DMSO，300MHz，ppm）はジアステレオマーの構造および指標に一致する。 実施例52 化合物365 Ａ．NMP（0.3mL）中の、実施例51Eからの生成物（0.100g、0.15mmol）、4-メト キシベンジルアミン（20μL、0.15mmol）およびTBTU（0.0482g、0.15mmol）をiP rNEt（78μL、0.45mmol）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物をEtOAc（ 10mL）で希釈し、H₂O（５×２mL）、５％クエン酸（２×２mL）５％ NaHCO₃（２ ×２mL）およびブライン（１×２mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。SiO₂ の短いパッドを通して２％ MeOH/CHCl₃次いで４％ MeOH/CHCl₃で溶出して濾過 し、生成物を発泡体として得た（0.087g、73％）：MS（FAB）792；TLC（9:1 CHC l₃/MeOH）R_f＝0.41；¹H NMR（CDCl₃，300MHz，ppm）はジアステレオマーの構造 および指標に一致する。 Ｂ．実施例52Aの生成物（0.087g、0.11mmol）およびDegussaタイプE101 NE/W 10 ％ Pd/C（0.017g）のMeOH（10mL）中における懸濁液を、25psiのH₂下で18時間水 素化した。反応物をセライトを通して濾過し、MeOHですすいだ。濾液を乾固する までエバポレートした。残渣をEt₂Oで破砕し、得られたベージュ色の固体を濾過 により集めた（36.1mg、47％）：MS（FAB）701(M+H)、723(M+Na)；¹H NMR（d⁶-D MSO，300MHz，ppm）はジアステレオマーの構造および指標に一致する。 実施例53 BSA-CS1 に対するVLA4依存性接着の阻害 このアッセイは、本発明のVLA4-指向型阻害化合物の有効性を評価するために 用いられた。 １．BSA に対するCS1の結合 本発明者らは、10mg/mLの濃度で、水にBSA-SMCC(Pierce Chemical,Rockford,I L;カタログ番号77115)を溶解した。（配列番号４）：Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro- Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val- Pro-Ser-Thr(「Cys-Tyr-CS1ペプチド」)を、従来の固相化学により合成し、そし てHPLCにより精製した。これをまた、10mg/mLの濃度で10mM HEPES(pH 5)、50mM NaClおよび0.1mM EDTAに溶解した。次いで、500μLのBSA-SMCC、250μLのCys-Ty r-CS1ペプチドおよび75μLの1mM HEPES(pH 7.5)を混合し、そして結合反応を30 分間行わせた。１μLのβ-メルカプトエタノールを添加することにより反応を停 止した。サンプルをSDS-PAGEによる架橋で分析した。この反応により、各BSA 分子に対するCys-Tyr-CS1ペプチド結合物の複合分子を作製した。 ２．接着アッセイのためのプレートの調製 0.05M NaHCO₃(15mM NaHCO₃,35mM Na₂CO₃)(pH 9.2)中１μg/mLに希釈した100μ Lの上記のBSA-CS1溶液で、Linbroタイターテックポリスチレン96ウェル平底プレ ート(Flow Laboratories,Maclean,VA;カタログ番号76-231-05)をコートした。い くつかのウェルは、非特異的細胞結合(NSB)を評価するためにCS1でコートしなか った。次いで、プレートを４℃で一晩インキュベートした。 インキュベーションの後、ウェルの内容物を、プレートを倒置し、そして水気 を拭い取る(blot)ことにより除去した。次いで、すべてのウェルを、室温で最低 １時間、100μLのPBS中の１％BSAを含むPBS、0.02％NaN₃でブロックした。 ３．蛍光標識Ramos細胞の調製 Ramos細胞を、１％BSA含有RPMI 1640培地中で増殖させ、維持し、そして標識 した。アッセイを行う直前に、2',7'-ビス-(2-カルボキシエチル)-5(および-6) カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル(「BCECF-AM」;Molecular Probes Inc.,Eugene,Oregon;カタログ番号B-1150)をRamos細胞の培養物（４×10⁶ 細胞/mL)に最終濃度２μMになるように添加した。細胞を37℃で20分間インキュ ベートした。 標識した後、細胞をアッセイ緩衝液（24mM TRIS、137mM NaCl、2.7mM KCl(pH7 .4)、0.1% BSAおよび２mM グルコース含有）中で２回洗浄し、培養培地由来のす べてのカチオンを除去した。次いで、細胞を４×10⁶細胞/mLになるようにアッセ イ緩衝液中で再懸濁し、そして2mM MnCl₂を添加して細胞表面上のVLA4をアップ レギュレートした。 ４．アッセイの実行 アッセイを行う直前に、BSAブロッキング溶液を96ウェルプレートから除去し 、100μLのアッセイ緩衝液でウェルを洗浄した。次いで、各ウェルに２×最終濃 度の25μLの試験細胞接着阻害化合物および25μLの標識Ramos細胞を添加した。 最 終濃度を予想されたIC50の範囲（通常は0.01nM〜10μMの間である）にわたって 選択した。化合物の各濃度を３連で試験した。化合物および細胞を室温で30分間 インキュベートさせる。 次いで、プレートの内容物を空にし、そしてアッセイ緩衝液で４回ウェルを洗 浄した。光学顕微鏡を用いて、NSBウェルを調べた。これらのウェルに少なから ず細胞が結合していた場合、もう一度プレートを洗浄し、過剰な非特異的結合細 胞を除去した。 CS1ペプチドでコートしたウェルに対するRamos細胞の結合は、各ウェルに100 μLのアッセイ緩衝液を添加し、485nm励磁および530nm放射にセットしたMillipo re Cytofluor 2300 System plate readerで蛍光定量計測することにより測定し た。結合はIC50（50%のコントロールの結合が生じるインヒビターの濃度）とし て表わされた。結合パーセントは以下の式で算定される。 [(F_TB-F_NS)-(F_I-F_NS)]/[F_TB-F_NS)]×100＝結合％、 ここで、F_TBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルに対する総蛍光結合である； F_NSはCS1非含有ウェルにおける蛍光結合である；およびF_Iは本発明のインヒビタ ー含有ウェルにおける蛍光結合である。 本発明の他の化合物を同様にアッセイした。これらの化合物の各々についての IC50の範囲を以下の表に示す： 表の略号 :A-<50nm;B-50nm-10μm.C->10μm;nd-測定せず この表において試験された全ての化合物はIC₅₀<1mMを示した。 実施例54 VCAM-IgG に対するVLA4提示細胞の直接結合 次に、VCAM-IgG-アルカリホスファターゼ結合物を利用して、本発明の化合物 がVCAM/VL4結合を阻害する能力を試験した。このアッセイを実行するために、Mi llipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp.,Bedford,MA)を用いて細胞 を効率よく洗浄した。 １．VCAM-IgG-AP 結合物の調製 VCAM 2D-IgG発現ベクターの構築、これらの構築物を用いたCHO細胞のトランス フェクション、および得られた発現産物の精製は、PCT公開WO 90/13300（この開 示は本明細書に参考として援用される）に記載されている。 1.2mLの精製VCAM 2D-IgG(10mM HEPES(pH 7.5)中の5mg/mL)を、44μlのTraut's 試薬(2-イミノチオラン、水中の20mg/mL；Pierce Chemical,Rockford,IL)で室温 にて30分間反応させた。サンプルを、100mM NaCl,10mM MES(pH 5.0)で平衡化し た15mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。１mLの画分を回収し、そして280nmの 吸光度を測定した。２つのピーク画分をプールした。 １mLの仔ウシ腸アルカリホスファターゼ（19mg/mL）;Pierce Chemical,Rockfo rd,IL)を100μLのスルホ-SMCC(水中の30mg/mL)および100μLの1M HEPES(pH 7.5) と、35分間室温にて反応させた。反応混合物を、150mMのNaCl、10mM HEPES（pH6 .0）で平衡化した12mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。１mL画分を回収し、吸 光度280nmで測定した。２つのピーク画分をプールし、そして氷上で保存した。 アルカリホスファターゼ-SMCCとVCAM 2D-IgG-イミノチオラン(iminothilane) 付加生成物とを、室温での30分間のインキュベーションにより、Tris-HCl(pH 7. 5)中２：１のモル比で架橋した。架橋の程度をSDS-PAGEにより決定した。架橋産 物を、2mM MgCl₂および0.25mM ZnCl₂の添加により安定化し、そして４℃で保存 した。 ２．結合アッセイ まず、96ウェル濾過プレートを、0.1%のTween 20および２％BSAを含む275μL のPBS(「ブロッキング緩衝液」)を各ウェルに添加し、そして室温にて１時間イ ンキュベートしてブロックした。次いで、このプレートを真空のマニホールド上 に置き、そしてブロッキング緩衝液を濾過ウェルの底から廃物回収トレーに排水 した。次いで、0.1% BSA、2mMグルコースおよび1mM HEPES(pH 7.5)含有200〜250 μLのTris緩衝化生理食塩水（「アッセイ緩衝液」）でウェルを３回洗浄し、残 りの全てのブロッキング緩衝液を洗浄して除いた。次いで、プレートを排水し、 そしてペーパータオルで水気を吸い取り、プレート下部の緩衝液を除去した。 次いで、VCAM-IgG-APのストック溶液（アッセイ緩衝液中の4μg/mL）を調製し 、0.2μの低分子タンパク質結合シリンジフィルター（Gelman Sciences,Ann Arb or,MI番号4454）を通して濾過した。次いで、この溶液をアッセイ緩衝液で１：1 0に希釈し、そして洗浄したプレートの全てのウェルに25μLを添加した。 試験した細胞接着インヒビターをアッセイ緩衝液中で２×最終濃度に希釈し、 そしてプレート内の３連のウェルに25μLの各希釈物を添加した。使用した最終 濃度は、0.01nM〜10μMの範囲であった。総結合および非特異的結合についての コントロールウェルには、インヒビターの代わりに25μLのアッセイ緩衝液を添 加した。すべての結合ウェルはアッセイ緩衝液中に細胞およびVCAM-IgG-APを含 有した。非特異的結合ウェルは、アッセイ緩衝液中にVCAM-IgG-APのみを含有し た。 Jurkat細胞をアッセイ緩衝液中で１度洗浄し、増殖培地を除去し、そして２mM MnCl₂含有アッセイ緩衝液中に８×10⁶/mLで再懸濁した。非特異的結合ウェルを 除いて、50μLのJurkat細胞を各ウェルに添加した。このウェルには、最終アッ セイ容量をウェル当たり100μLを維持するために50μLのアッセイ緩衝液を添加 した。プレートの側部を叩いてウェルの内容物を穏やかに混合した。次いで、こ のプレートを室温で60分間平静にインキュベートさせた。 60分間のインキュベーションの終了後、プレートを真空のマニホールド上に置 いてウェルを排水した。１mM MnCl₂含有アッセイ緩衝液（洗浄緩衝液）100μLを 、底部の細胞を破壊しないように各ウェルに慎重に添加した。洗浄緩衝液を真空 により除去し、そしてプレートを150μlの洗浄緩衝液で再度洗浄した。洗浄緩衝 液を再び排出した後、プレートの底部をペーパータオルにブロットした。 次に、0.1Mグリシン、1mM ZnCl₂（pH 10.5）中の4-ニトロフェニルホスフェー トの10mg/mL溶液(基質緩衝液)を調製し、そして直ちに100μLを各ウェルに添加 した。このプレートを室温で30分間インキュベートし、比色反応を進行させた。 各ウェルに100μLの3N NaOHを添加することにより反応を停止した。 次いで、96ウェル濾過プレートの内容物を、真空のマニホールドを用いて直接 96ウェル平底プレートに移した。このプレートを405nmの波長で読み取り、細胞 に対して結合したVCAM結合物の量を測定した。結合パーセントは以下の式で算定 される： [(A_TB-A_NS)-(A_I-A_NS)]/[A_TB-A_NS]×100＝結合％、 ここで、A_TBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルの405nmでの吸収である；A_NS はCS1非含有ウェルにおける405nmでの吸収である；そしてA_Iは本発明のインヒビ ター含有ウェルにおける405nmでの吸収である。 同じアッセイで本発明の他の化合物をアッセイした。IC50値は先の実施例に記 載したCS1結合アッセイ由来のIC50値に匹敵したが、ある化合物は先のアッセイ よりも本アッセイにおいて10倍まで優れたことを示した。 実施例55 マウス接触過敏症の阻害 20gの雌Balb/cマウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)を、ペントバル ビタールナトリウム(90mg/kg、i.p.)で麻酔した。次いで、腹部皮膚の３cm³パッ チを毛皮をほぼ剃ることにより曝露した。次いで、この皮膚を70％エタノールで 洗浄し、続いて４：１v/vのアセトン：オリーブオイル中の0.5% DNFBの25μLを 裸の腹部皮膚に塗布した。次いで、アプライピペットチップで皮膚を軽く引っ掻 き、緩慢な炎症を引き起こした。最初の感作の24時間後、同じ腹部皮膚の場所で 、25μLの0.5% DNFBを用いてマウスを感作した。続いて再びピペットチップで軽 く引っ掻いた。２回目の感作を行ったが、非麻酔マウスでは行わなかった。 ５日目（最初の感作から120時間後）、90:10 mg/kgのケタミン：キシラジンを 用いて、マウスをi.p.で麻酔し、そして10μLの0.2% DNFBの刺激をおこさない(S ub-ittitant)用量を、左耳の背面表面に塗布した。右耳は、４：１v/vのアセト ン：オリーブオイルビヒクルの同様の塗布を受けた。 免疫応答のチャレンジの４時間後、本発明の種々の濃度のインヒビター、100 μLの0.5%リン酸ナトリウム緩衝液(pH 8.8)、および３％v/v DMSO中でを皮下(s. c.)注射により投与した。可溶性に乏しいインヒビターは、必要に応じて、30%（ 試験した最も高い濃度である）までのDMSOを必要とした。８匹のマウスの群を試 験した各処置について使用した。陽性コントロール(PS2 抗マウスVLA-4抗体、８ mg/kg、i.v.)および陰性コントロール(リン酸緩衝化生理学的食塩水、PBS、100 μL i.v.;PBS中のDMSO、100μL s.c.)群を、試験化合物のアッセイの一部として の対照のために、ルーチンで試験した。 チャレンジの24時間後、マウスを再度ケタミン：キシラジンで麻酔し、そして 両耳の耳の厚さを、10^-4インチの精度まで技術者のマイクロメーターで測定した 。各マウスに対する耳の膨張反応は、コントロールでチャレンジしたの耳の厚さ とDNFBでチャレンジした耳の厚さとの間で異なった。代表的な阻害されなかった 耳の膨張反応は65〜75×10-⁴インチであった。耳の膨張反応の阻害を、処置群と それらの陰性コントロール群とを比較することにより判定した。阻害パーセント は以下のように算定した： 処置群の間の統計的に有意な差異を、分散の一方向解析を用い、その後p<0.05を 用いてTukey-Kramer Honestly Significant Difference(JMP,SAS Institute)の 計算法により評価した。 本発明のインヒビターは、DNFB処置マウス耳の膨張反応において、阻害されな かったコントロールの動物と比較して、統計学的に有意な減少を生じた。 実施例56 アレルギー性ヒツジにおけるAscaris抗原誘導後期気管感受性の阻害 Ascaris suum抗原に対して、初期および後期の両方の気管支応答を発症するこ とが以前に示されたヒツジを本研究で用いた。本実験で用いたプロトコルは、３ 〜４mlの50%水溶性のエタノールに溶解し、エアゾールスプレーにより送達して 本発明のVLA-4インヒビターを動物に投与したこと以外は、W.M.Abrahamら、J.Cl in.Invest. ,93,776-87頁(1994)に記載されたものである。 結果は、本発明の全てのVLA-4インヒビターが、Ascaris suum抗原の投与と関 連する気管応答を阻害するということを示した。 本発明の多くの実施態様を上記に示したが、本発明者らの基礎的な構成物を改 変して、他の化合物および本発明の化合物を利用する方法が提供され得ることが 明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例の方法により上記に示された特 定の実施態様よりも本明細書に添付された請求の範囲により規定されることが認 識される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ａ ６２９ ６２９ ６３７ ６３７Ｄ ６４３ ６４３Ｄ 38/00 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｋ 5/00 14/78 // Ｃ０７Ｋ 14/78 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カストロ，アルフレド シー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01801，ウォバーン，グレンウッド アベ ニュー 31 (72)発明者 ジマーマン，クレイグ エヌ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143，ソマービル，ハイランド アベニ ュー ナンバー６ 134 (72)発明者 カーボ，ジュリオ ハーナン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02138，ケンブリッジ，エルマー ストリ ート ナンバー303 16 (72)発明者 リー，ウェン−チェーン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，スプリング スト リート 192 (72)発明者 ハモンド，チャールズ イー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01803，バーリントン，チェスター アベ ニュー ４ (72)発明者 カーター，メアリー ベス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02178，ベルモント，サイカモア ストリ ート 106 (72)発明者 アルモクイスト，ロナルド ジー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，ソロモン ピアー ス ロード 50 (72)発明者 エンシンガー，キャロル リー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01851，ロウエル，プリンストン ブール バード 732，アパートメント 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（I）の細胞接着阻害化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体 ： Ｚ−（Ｙ¹）−（Ｙ²）−（Ｙ³）_n−Ｘ （Ｉ） ここで： Ｚは、アルキル；必要に応じてＮ−アルキルアミドまたはＮ−アリールアミド で置換された脂肪族アシル；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキルスルホニル またはアリールスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカル ボニル；ヘテロシクロアルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキル オキシカルボニル；必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル ；ヘテロシクロアルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；必要に応じ てビス（アルキルスルホニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアル ケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニ ル；アルキルスルホニル；アラルキルスルホニル；アリールスルホニル；必要に 応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル；ヘテロシクリルスルホニ ル；ヘテロシクリルアルキルスルホニル；アラルコキシカルボニル；アリールオ キシカルボニル；シクロアルキルオキシカルボニル；ヘテロシクリルオキシカル ボニル；ヘテロシクリルアルコキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換さ れたモノまたはジアルキルアミノカルボニル；（アルキル）（アラルキル）アミ ノカルボニル；モノまたはジアラルキルアミノカルボニル；モノまたはジアリー ルアミノカルボニル；（アリール）（アルキル）アミノカルボニル；モノまたは ジシクロアルキルアミノカルボニル；ヘテロシクリルアミノカルボニル；ヘテロ シクリルアルキルアミノカルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノカ ルボニル；（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）アミノカルボニル；（アラ ルキル）（ヘテロシクリル）アミノカルボニル；（アラルキル）（ヘテロシクリ ルアルキル）アミノカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノイ ル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル；必要に応じてア リールで置換されたアルキノイル；必要に応じてアリールで置換されたアルキ ニルスルホニル；シクロアルケニルカルボニル；シクロアルケニルスルホニル； シクロアルキルアルカノイル；シクロアルキルアルキルスルホニル；アリールア ロイル；ビアリールスルホニル；アルコキシスルホニル；アラルコキシスルホニ ル；アルキルアミノスルホニル；アリールオキシスルホニル；アリールアミノス ルホニル；Ｎ−アリールウレア置換アルカノイル；Ｎ−アリールウレア置換アル キルスルホニル；シクロアルケニル置換カルボニル；シクロアルケニル置換スル ホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル；必要に応 じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル；必要に応じてアリールで置 換されたアルキノキシカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアルキノ キシスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニ ルまたはアルキニルアミノカルボニル；必要に応じてアリールで置換されたアル ケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル；アシルアミノ置換 アルカノイル；アシルアミノ置換アルキルスルホニル；アミノカルボニル置換ア ルカノイル；カルバモイル置換アルカノイル；カルバモイル置換アルキルスルホ ニル；ヘテロシクリルアルカノイル；ヘテロシクリルアミノスルホニル；カルボ キシアルキル置換アラルコイル；カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル ；オキソカルボシクリル縮合アロイル；オキソカルボシクリル縮合アリールスル ホニル；ヘテロシクリルアルカノイル；Ｎ’，Ｎ’−アルキル、アリールヒドラ ジノカルボニル；アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキ ルスルホニルからなる群より選択され； Ｙ¹は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ¹）−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙ²は−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ²）−Ｃ（Ｏ）−であり； 各Ｙ³は式−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）（Ａ³）−Ｃ（Ｏ）−で表され； 各Ｒ¹は、水素、アルキル、およびアラルキル；アルケニル；アルキニル；シ クロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキルアルキル；アリール；アミノ アルキル；モノまたはジアルキル置換アミノアルキル；モノまたはジアラルキル 置換アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；メルカプトア ルキル；チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され； Ａ¹は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；シクロアルキル；お よび必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシ カルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラ ルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボ ニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、（アルキル） （アラルキル）アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキル アミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒド ロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換さ れたアルキルからなる群より選択され； Ａ²は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基ま たはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され； 各Ａ³は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；アリール；シクロ アルキル；および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ 、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、ア ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、（アルキル）（アラルキル）ア ミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル 、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカ ルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルから なる群より独立して選択され； あるいはＲ¹と任意のＡはそれらが結合する原子と一緒になって、３〜６員環 複素環を形成し； 各Ｒ²は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され； ｎは０〜８の整数であり；そして Ｘは、アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヒドロキシル；アミ ノ；必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニ ル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ；ジア ルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；シクロアルキ ルアルキルアミノ；（アルキル）（アリール）アミノ；必要に応じてカルボキシ で置換されたアラルキルアミノ；ジアラルキルアミノ；アリールアミノ；複素 環；および（モノまたはビスカルボン酸）置換アルキルアミン；ヘテロシクリル アミノ；ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され； ここで式Ｉの化合物は、明白にＮ’−カルボキシメチル−Ｎ−（フェニルアセ チル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル ）ピペラジン（すなわち、Ｚ＝フェニルアセチル、Ｙ¹＝Ｌ、Ｙ²＝Ｄ、Ｙ³＝Ｆ ／Ｐ、ｎ＝２、およびＸ＝４−カルボキシメチルピペラジニル）ではなく、かつ 明白にフェニルアセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ ニル−Ｄ−プロリンアミド（すなわち、Ｚ＝フェニルアセチル、Ｙ¹＝Ｌ、Ｙ²＝ Ｄ、Ｙ³＝Ｆ／ｐ、ｎ＝２、およびＸ＝ＮＨ）ではない。 ２．Ｚが、アルキル；必要に応じてＮ−アルキルアミドまたはＮ−アリールアミ ドで置換された脂肪族アシル；アロイル；ヘテロシクロイル；アルキルスルホニ ルおよびアリールスルホニル；必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカ ルボニル；ヘテロシクロアルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アラルキ ルオキシカルボニル；必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニ ル；ヘテロシクロアルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；必要に応 じてビス（アルキルスルホニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはア ルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボ ニルからなる群より選択され； 各Ｒ¹が、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択さ れ；そして Ｘが、アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヒドロキシル；アミ ノ；必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニ ル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ；ジア ルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；シクロアルキ ルアルキルアミノ；（アルキル）（アリール）アミノ；必要に応じてカルボキシ で置換されたアラルキルアミノ；ジアラルキルアミノ；アリールアミノ；複素環 ；および（モノまたはビスカルボン酸）置換アルキルアミンからなる群より選択 される、請求項１に記載の細胞接着阻害化合物。 ３．Ａ¹が、シクロアルキル；複素環式環（Ａ¹とＲ¹とが一緒になる場合）；お よび必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、 カルボキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、ア ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、（アルキル）（アラルキル）ア ミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル 、アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置 換されたアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の細胞接着阻害化 合物。 ４．Ａ¹が、アミノカルボニルエチル、ベンジル、ｎ−ブチル、イソブチル、カ ルボキシエチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、 メルカプトメチル、１−メチルプロピル、メチルチオエチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、メトキシカルボニルアミノブチル、６−アミノヘキサノイルアミノ ブチルならびに（Ａ¹とＲ¹とが一緒になる場合）アゼチジン、アジリジン、ピロ リジン、およびピペリジンからなる群より選択される、請求項３に記載の細胞接 着阻害化合物。 ５．Ａ¹が、ベンジル、ｎ−ブチル、イソブチル、メチルチオエチル、シクロヘ キシル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群より 選択される、請求項４に記載の細胞接着阻害化合物。 ６．Ａ¹が、（Ａ¹とＲ¹とが一緒になる場合）ピロリジンである、請求項４に記 載の細胞接着阻害化合物。 ７．Ａ²が、必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、アリール、アルコキシカ ルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、カル ボキシ、ＮＨ含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアルキル ；必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＨ含有複素環、ヒ ドロキシ、またはメルカプトで置換されたアラルキル；および複素環式環（Ａ² とＲ¹とが一緒になる場合）からなる群より選択される、請求項１に記載の細胞 接着阻害化合物。 ８．Ａ²が、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル 、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル 、イミダゾリルメチル、Ｎ−Ｂｎ−イミダゾリルメチル、フェニル、カルボメト キシメチル、カルボベンジルオキシメチル、ならびに（Ａ²とＲ¹とが一緒になる 場合）アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より 選択される、請求項７に記載の細胞接着阻害化合物。 ９．Ａ²が、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル 、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル 、およびイミダゾリルメチルからなる群より選択される、請求項８に記載の細胞 接着阻害化合物。 １０．Ａ³が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；シクロアルキル ；および必要に応じてアリール、シクロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシルア ミノカルボニル、アルコキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、Ｎ含有複素環、 カルボキシアルキルアミノカルボニルまたはアミノ置換アシルアミノで置換され たアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の細胞接着阻害 化合物。 １１．Ａ³が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体；シクロヘキシル ；および必要に応じてフェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ヒドロキシルア ミノカルボニル、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、Ｎ−ベンジルイミダ ゾリル、ビオチニル、テトラゾリル、バリニル−Ｎ−カルボニルまたは６−アミ ノヘキサノイルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される 、請求項１０に記載の細胞接着阻害化合物。 １２．各Ｙ³が、アミノ酸および対応する保護された誘導体からなる群より独立 して選択される、請求項１に記載の細胞接着阻害化合物。 １３．ｎが２であり； Ｙ¹がロイシニルであり； Ｙ²がアスパルチルであり；そして Ｙ³がバリニルプロリニルである、請求項１に記載の細胞接着阻害化合物。 １４．Ｘが、アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヒドロキシル； アミノ；必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカル ボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたモノおよびジアル キルアミノ；ジアルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；シクロアルキルアルキ ルアミノ；ジシクロアルキルアミノ；（アルキル）（アリール）アミノ；必要に 応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ；ジアラルキルアミノ；アリー ルアミノ；Ｎ含有複素環；ビスカルボン酸置換アルキルアミンおよび（モノまた はビスカルボキシ）メチルアミノカルボニル置換Ｎ含有複素環からなる群より選 択される、請求項１に記載の細胞接着阻害化合物。 １５．Ｘが、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、 ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、イソアミル、イソペンチルアミノ、ヘキ シルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルフェ ニルアミノ、フェニルメチルアミノ、フェニルアミノ、４−メトキシフェニルメ チルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、ヒ ドロキシ、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、２−ピペ リジンカルボン酸、Ｎ’−（α，α’−ビス−カルボキシメチル）−２−ピペリ ジンカルボキサミド、Ｎ’−カルボキシメチル−２−ピペリジンカルボキサミド 、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ、１−Ｎ’−メチルアミド −１−メチルエチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、１−Ｎ’−メチル アミドブチルアミノ、１−アミノ−２−メチルブチルアミノ、１−カルボメトキ シ −２−メチルブチルアミノ、１−Ｎ’−メチルアミド−２−メチルブチルアミノ 、１−カルボキシ−１−フェニルメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジニル、Ｎ −フェニルピペラジニル、ピペコリニル、およびピペラジニルからなる群より選 択される、請求項１４に記載の細胞接着阻害化合物。 １６．Ｚが、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイ ル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロア ルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載の細胞接着阻害化 合物。 １７．Ｚが（Ｎ−Ａｒ’−ウレア）−パラ置換アラルキルカルボニル基である、 請求項１６に記載の細胞接着阻害化合物。 １８．Ｚが（Ｎ−Ａｒ’−ウレア）−パラ置換フェニルメチルカルボニル基であ る、請求項１７に記載の細胞接着阻害化合物。 １９．化合物番号１（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［フェ ニルアミノ］カルボニル］アミノ］（３−メトキシフェニル）］アセチル］−Ｌ −ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号２（Ｌ −プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［フェニルアミノ］カルボニル ］アミノ］（３−メトキシフェニル）］アセチル］−Ｌ−メチオニル］−Ｌ−ａ −アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号４（Ｌ−バリン、１−［Ｎ− ［Ｎ−［［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］（６ −メトキシ−２−ピリジル）］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパル チル］−）、化合物番号１４４（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４ −［［（２−ヒドロキシ）フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］ア セチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合 物番号１４５（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［フェニルア ミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ− ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号１４６（Ｌ−プロリン、１ −［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２−ヒドロキシ）フェニルアミノ］カルボ ニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−メチオニル］−Ｌ−ａ−アスパルチ ル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号１４７（Ｌ−プロリンアミド、１−［Ｎ− ［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］（３−メトキ シフェニル）］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バ リル］−）、化合物番号１４８（Ｌ−プロリンアミド、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ− ［［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］ アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化 合物番号２０６（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２−メ チルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−ロイ シル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号３１５（Ｌ− プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−メチオニル］−Ｌ−ａ−ア スパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号３１６（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ −［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］（２−ピ リジル）］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル ］−）、化合物番号３１７（Ｌ−プロリンアミド、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［ ４−［［フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］（３−メトキシフェニル）］ア セチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合 物番号３３７（Ｌ−セリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２− メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−ロ イシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル］−）、化合 物番号３３８（Ｌ−トレオニン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４− ［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル ］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル］ −Ｌ−セリル］−）、化合物番号３４５（Ｌ−バリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［［４ −［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチ ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−）、化合物番 号３４６（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［フェニルアミノ ］カルボニル］アミノ］（６−メトキシ−２−ピリジル）］アセチル］−Ｌ−ロ イシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号３４７（Ｌ −プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２−フルオロフェニル）ア ミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ− アスパルチル］−Ｌ−バリル］−）、化合物番号３５７（Ｌ−プロリンアミド、 １−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４−［［（２−ピリジル）アミノ］カルボニル］ア ミノ］フェニル］アセチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ− バリル］−）、化合物番号３５８（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［ ４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセ チル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−、２当量の ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールを有する化 合物）および化合物番号３５９（Ｌ−プロリン、１−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［４ −［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチ ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−バリル］−、二ナトリウ ム塩）からなる群より選択される、請求項２に記載の細胞接着阻害化合物。 ２０．化合物番号１、２０６、３１６、３５８および３５９からなる群より選択 される、請求項１９に記載の細胞接着阻害化合物。 ２１．化合物番号３５８および３５９からなる群より選択される、請求項２０に 記載の細胞接着阻害化合物。 ２２．細胞接着の予防、阻害または抑制に有効な量の請求項１〜２１のいずれか １項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成 物。 ２３．コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤 、 免疫抑制剤、低代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からなる群よ り選択される薬剤をさらに含有する、請求項２２に記載の薬学的組成物。 ２４．哺乳動物における細胞接着を予防、阻害、または抑制する方法であって、 請求項２２または２３に記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含 する、方法。 ２５．請求項２４に記載の方法であって、炎症を予防、阻害、または抑制するた めに使用される、方法。 ２６．請求項２５に記載の方法であって、前記炎症が細胞接着関連炎症である、 方法。 ２７．請求項２４に記載の方法であって、免疫応答または自己免疫応答を予防、 阻害、または抑制するために使用される、方法。 ２８．請求項２７に記載の方法であって、前記免疫応答または自己免疫応答が細 胞接着関連免疫応答または自己免疫応答である、方法。 ２９．請求項２４に記載の方法であって、喘息、関節炎、乾癖、移植拒絶反応、 多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患を処 置または予防するために使用される、方法。