[go: up one dir, main page]

JPH11503417A - 可逆的プロテアーゼインヒビター - Google Patents

可逆的プロテアーゼインヒビター

Info

Publication number
JPH11503417A
JPH11503417A JP8529509A JP52950996A JPH11503417A JP H11503417 A JPH11503417 A JP H11503417A JP 8529509 A JP8529509 A JP 8529509A JP 52950996 A JP52950996 A JP 52950996A JP H11503417 A JPH11503417 A JP H11503417A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydroxy
hydrogen
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8529509A
Other languages
English (en)
Inventor
パーマー，ジェイムズ・ティ
ラスニック，デイビッド
クラウス，ジェフリー・エル
Original Assignee
アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション filed Critical アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション
Publication of JPH11503417A publication Critical patent/JPH11503417A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規な可逆的プロテアーゼインヒビターに関する。該インヒビターはシステインプロテアーゼに特異的である。このようなインヒビターの例として、構造式（１）の化合物が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 可逆的プロテアーゼインヒビター 発明の技術分野 本発明は新規な可逆的プロテアーゼインヒビターに関する。該インヒビターは システインプロテアーゼに対して選択的である。 発明の背景 システインまたはチオールプロテアーゼは、そのタンパク質分解における活性 部位にシステイン残基を含む。システインプロテアーゼは関節炎、筋ジストロフ ィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリアおよび他の寄生虫感染などの多く の疾患に関与しているので、それらを選択的および不可逆的に不活化する方法を 求めて新規な薬物の登場が望まれている。たとえば、エッサー，Ｒ．Ｅ．らの“ 関節炎およびリューマチ”（１９９４）３７，２３６；メイジャーズ，Ｍ．Ｈ． Ｍ．らの“医薬の作用”（１９９３），３９（特別会議発行），Ｃ２１９；マッ クライト，Ｗ．らの“繊維素溶解”（１９９２），６，Ｓｕｐｐｌ．４，１２５ ；スローン，Ｂ．Ｆ．らのBiomed．Biochim．Acta，(１９９１)５０，５４９； ダフィー，Ｍ．Ｊ．らのClim．Exp．Metastasis,（１９９２），１０，１４５； ローゼンタール，Ｐ．Ｊ．、ウオリッシュ，Ｗ．Ｓ．、パルマー，Ｊ．Ｔ．、ラ スニック，Ｄ．のJ．Clin．Investigations,（１９９１），８８，１４９７；バ リコス，Ｗ．Ｈ．らのArch．Biochem．Biophys.,（１９９１），２８８，４６８ ；ソーンベリー，Ｎ．Ａ．らのNature，（１９９２），３５６，７６８を参照。 低分子量のシステインプロテアーゼがリッチの“プロテアーゼインヒビター” （４章，“システインプロテアーゼのインヒビター”），エルセビア・サイエン ス・パブリッシャーズ（１９９６）に記載されている。このようなインヒビター にはペプチドアルデヒドが含まれ、それらはプロテアーゼの活性部位のシステイ ンとヘミアセタールを形成する。たとえば、チェン，Ｈ．、カイツ，Ｐ．および ジョーンズ，Ｊ．Ｂ．のJ．Org．Chem.,（１９９４），５９，７６７１を参照。 アルデヒドの欠点は、そのインビボおよび化学的な不安定性である。 アルデヒドは、ヴィッティッヒ反応のワッズワーズ−エモンズ−ホーナー変法 を用いてα,β−不飽和エステルおよびスルホンに変換されている（ワッズワー ズ，Ｗ．Ｓ．およびエモンズ，Ｗ．Ｄ．のJ．Am．Chem．Soc.,（１９６１），８ ３，１７３３）。 ここでＲはアルキル、アリールなど；ＥＷＧはＣＯＯＥｔ、ＳＯ2Ｍｅなどであ る。 α,β−不飽和エステル［ハンツリックらのJ．Med．Chem.，２７（６）：７１ １〜７１２（１９８４）；トンプソンらのJ．Med．Chem.,２９：１０４〜１１１ （１９９６）；リューらのJ．Med．Chem.,３５（６）：１０６７（１９９２）］ およびα,β−不飽和スルホン[トンプソンら,上記;リューら,上記]が、２つのシ ステインプロテアーゼ、すなわちパパインおよびジペンチルアミノ−ペプチダー ゼ（カテプシンＣともいう）のインヒビターとして試験された。しかし、これら のα,β−不飽和化合物によるパパインの阻害は、α,β−不飽和エステルの二次 速度定数が１Ｍ-1秒-1以下から７０Ｍ-1秒-1以下であり、α,β−不飽和スルホ ンの二次速度定数が２０Ｍ-1秒-1以下から６０Ｍ-1秒-1以下であることから明ら かなように、弱い阻害であることがわかった。 さらに、この化学的性質は、グリシンに対応するα−アミノ酸以外のα−アミ ノ酸の誘導体、あるいはエステルの場合、フェニルアラニンでは実証されていな い。このように、これらの化合物のキラルリティーはグリシン誘導体では存在せ ず、フェニルアラニン誘導体では不明瞭である。このことは、一般に酵素の阻害 においてはキラル化合物を必要とするので、重要である。 α−アミノスルホン酸が強力な阻害化合物であることが示唆され、それらの阻 害効果は報告されてはいないけれども、幾種類かの化合物が製造された［マクル ワインらのJ．Chem．Soc.，７５（１９４１）］。 さらに、スルホン酸、アルデヒドおよびエチルカルバメートのマンニッヒ縮合 によって、ウレタンが形成されることが報告されている［エングバートらのRecu eil，８４：９４２（１９６５）］。 システインプロテアーゼを選択的および不可逆的に阻害するための次の方法と して、ペプチドα−フルオロメチルケトン［ラスニック，Ｄ．のAnal.Biochem., （１９８５），１４９，４１６］、ジアゾメチルケトン［カーシュク，Ｈ．のBi ochem．Biophys．Res．Commun.（１９８１），１０１，４５４］、アシルオキシ メチルケトン［クランツ，Ａ．らのBiochemistry,（１９９１），３０，４６７ ８；クランツらの米国特許５０５５４５１号（１９９１年１０月８日登録）］お よびケトスルホニウム塩［ウオルカー，Ｂ．、ショー，Ｅ．のFed．Proc．Fed.A m．Soc．Exp．Biol.,（１９８５），４４，１４３３］によるアルカリ化が検討 されるようになった。 システインプロテアーゼの他のファニリーには、Ｅ−６４およびその類縁体な どのエポキシスクシニルペプチド［ハナダ，Ｋ．らのAgric．Biol．Chem.,（１ ９７８），４２，５２３；スミヤ，Ｓ．らのChem．Pharm．Bill.,（１９９２） ，４０，２９９；ゴウル−サリン，Ｂ．Ｊ．らのJ．Med．Chem.,（１９９３）， ３６，７２０］、α−ジカルボニル化合物［メージ，Ｓ．のBioorganic Chemnis try,（１９９３），２１，２４９］およびＮ−ペプチジル−Ｏ−アシルヒドロキ サメート［ブロム，Ｄ．、ノイマン，Ｕ．、カーシュク，Ｈ．、デマス，Ｈ．Ｕ ．のBiochim．Biophys．Acta.,（１９９３），１２０２，２７１］が含まれる。 可逆的および不可逆的にシステインプロテアーゼを阻害する方法のさらに別の要 約が近年編集されている［ショー，Ｅ．の“酵素学および分子生物学の関連領域 の進歩”（１９９０），６３，２７１を参照］。 発明の要約 本発明のひとつの態様は、二炭素原子鎖を介して電子回収基（ＥＷＧ：electr on withdrawing group）に結合するターゲット基を含むプロテアーゼインヒビタ ーであり、ここで該インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ） は、約１００μＭ以下である。 本発明の別の態様は、スルホン基に直接結合するかまたは中間炭素原子または 二炭素原子鎖からなるグループから選ばれるリンカーを介して結合するターゲッ ト基を含むプロテアーゼインヒビターであり、ここで該インヒビターによるプロ テアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）は、約１００μＭ以下である。 本発明のさらに別の態様は、式(Ｉ)： ［式中、ｎは０〜１３； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｘは単結合、メチレンまたは連結基−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)−（ここで、Ｒ4は水素 、アルキルまたはアラルキル）； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意義 ）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ2は水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキ シ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルま たはその保護された誘導体から選ばれる１または２個以上の基で置換される）、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールおよびアリールアルキ ルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキ シ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニル およびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の 基で置換される）である］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物であり、好ましくはプロテアーゼインヒビターであり、ここで、好ま しくは該インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）は、約１０ ０μＭ以下である。 本発明のさらに別の態様は、式(ＩＩ)： ［式中、前出の基は前記と同意義；および Ｒ9はシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、 Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ( Ｏ)ＮＨＲ14または−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14（ここで、各Ｒ10は独立して水素、アルキ ル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アル キルスルホニルおよびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ば れる１または２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキルまたはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、 そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換アルキル、ア ルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルまたはそ の保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）；Ｒ11は水素、ア ルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、パ ーフルオロアリール、パーフルオロアリールアルキルまたはアリールおよびアリ ールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ 、ヒドロキシ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキル スルホニルおよびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ばれる １〜２個の基で置換される）；Ｒ12およびＲ13は独立して水素、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキル；およびＲ14 は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10（ここで、Ｒ10は前記と同意義または式(ａ)および(ｂ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ10は前記と同意義） から選ばれる基である）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物であり、好ましくはプロテアーゼインヒビターであり、ここで、好ま しくは該インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）は、約１０ ０μＭ以下である。 本発明のさらに別の態様は、式(ＩＩＩ)： ［式中、前出の基は前記と同意義；および Ｒ15は水素、メチル、フルオロまたは前記式(ａ)および(ｂ)から選ばれる基； および Ｒ16はフェニルまたは(Ｃ5-6)ヘテロアリールから選ばれる基（この基は、必 要に応じて、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルオキシ カルボニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイル、アルキ ルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ、カルバモイル 、ホスホノ、アルキルオキシホスフィニル、ジアルキルオキシホスフィニル、ア ルカノイル、シアノ、アルキルスルフィニル、スルファモイル、アルキルスルフ ァモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルオキシスルホニル、アリール、 ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、要すればハロ置換されたアルキ ル、アリールアルキル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立してアルキ ル、 アリールまたはアリールアルキルまたは−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独立し て水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル））から選ばれる少なくと も１個の基で置換される）である］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物であり、好ましくはプロテアーゼインヒビターであり、ここで、好ま しくは該インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）は、約１０ ０μＭ以下である。 本発明のさらに別の態様は、治療上有効量の本発明システインプロテアーゼイ ンヒビターまたはその個々の異性体、該異性体の混合物、もしくはその医薬的に 許容しうる塩または塩類ならびに１種または２種以上の医薬的に許容しうる賦形 剤を含む医薬組成物である。 本発明のさらに別の態様は、治療上有効量の本発明システインプロテアーゼイ ンヒビターまたはその個々の異性体、該異性体の混合物、もしくはその医薬的に 許容しうる塩または塩類を治療の必要な動物に投与することを特徴とする、シス テインプロテアーゼの阻害により改善されうる身体状態の治療方法。 本発明のさらに別の態様は、 (ａ)プロテアーゼ基質を用いてサンプルのプロテアーゼ活性をアッセイし； (ｂ)既知濃度の本発明システインプロテアーゼインヒビターの存在下にプロテ アーゼ活性をアッセイし；次いで (ｃ)ａとｂの差を算出してシステインプロテアーゼによるプロテアーゼ活性を 決定すること を特徴とするサンプル中のシステインプロテアーゼの検出方法である。 図面の簡単な説明 図１は、Ｘが単結合である化合物（Ｉ）の合成のための反応工程式１である。 合成の段階は、ａ）ＨＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＨＢｒ／酢酸；ｃ）４−メチルモル ホリン、イソブチルクロロホルメート、Ｍｕ−ＲＯＨ；およびｄ）クロマトグラ フィー精製である。基の定義は明細書の記載と同意義である。 図２は、Ｘがメチレン基である化合物（Ｉ）の合成のための反応工程式２であ る。合成の段階は、ａ）４−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、 次いで水／ＴＨＦ中でのＮａＢＨ4還元；ｂ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、トリエチルアミ ン、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）Ｒ1ＳＨ、ＮａＨ、ＣＨ3ＯＨ、ＴＨＦ、加熱；ｄ）４−ク ロロ過安息香酸、ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサンまたはＰ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4 ＳＯ3Ｈ／エーテル；およびｆ）Ｍｕ−ＲＯＨ、４−クロロモルホリン、イソブ チルクロロホルメートである。 図３は、Ｘがメチレン基である化合物（Ｉ）の合成のための反応工程式３であ る。合成の段階は、ａ）(ＣＨ3)3ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、ＮａＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、 加熱；ｂ）４−クロロ安息香酸；ｃ）(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4Ｎ+Ｆ-、ＴＨＦ、次いでＢ ｒＣＨ2Ｃｌ、加熱；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサンまたは４−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ／ エーテル；およびｅ）４−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、Ｍ ｕ−ＰｈｅＯＨである。 図４は、化合物（ＩＩ）の合成のための反応工程式４である。合成の段階は、 ａ）Ｃｌ-Ｈ2Ｎ+(ＣＨ3)ＯＣＨ3、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｅｔ3Ｎ／ ＣＨ2Ｃｌ2；ｂ）ＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ；ｃ）ＮａＨ／ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ／ジ オキサン／ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ）４−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメー ト／ＴＨＦ；およびｆ）Ｈ2、５％Ｐｄ／Ｃである。 図５は、Ｘがエチレンである化合物（Ｉ）の合成のための反応工程式５である 。合成の段階は、ａ）たとえばＡｒが２−ナフチルの場合、(ＣＨ2Ｏ)ｎ、ＨＣ ｌ、ジオキサン；ｂ）(ＥｔＯ)3Ｐ；ｃ）ＣＨ3ＣＯ3Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）Ｎａ Ｈ、ＴＨＦ；ｅ）ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ、Ｅｔ2Ｏ；ｆ）４−メチルモルホリ ン、イソブチルクロロホルメート；およびｇ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃである。 図６は、Ｒ9が−ＣＯＯＨである化合物（ＩＩ）の合成である。 図７は、Ｒ9が−Ｐ(Ｏ)(Ｒ10)2である化合物（Ｉ）の合成である。合成の反応 工程式は、ａ）ＮａＨ／ＴＨＦ；ｂ）無水ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ／エーテル； ｃ）４−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート／ＴＨＦ；およびｄ） Ｈ2、Ｐｄ／Ｃである。 図８は、Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ14である化合物（ＩＩ）の合成である。合成の 反応工程式は、ａ）ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ、次いでＨＣｌ／Ｈ2Ｏ；ｂ）ベンジル アミン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）ＮａＨ／ＴＨＦ、 ベンジルアミドメチレンホスホン酸ジエチル；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン；ｅ）４ −メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、ＴＨＦ；ｆ）Ｈ2、Ｐｄ／ Ｃおよび上記反応工程式６で合成したカルボキシレートからの別の製造品；およ びｇ）アニリン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＣＨ2Ｃｌ2である。 図９は化合物（ＩＩ）の一般的合成である。 図１０は、化合物（ＩＩＩ）の合成である。合成の段階は、ａ）ＣＨ3ＣＮま たは他の適当な溶媒、還流；ｂ）Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ、次いで有機溶媒への抽出； ｃ）ホスホラン、ＴＨＦ（ヴィッティッヒ反応）；ｄ）Ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ 、、エーテル；ｅ）Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ、４−メチルモルホリン、イソブチルクロ ロホルメート、ＴＨＦ；およびＦ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃである。 定義 他に特記されない限り、本明細書および請求の範囲で用いられる次の語句は、 本出願用に定義されるものであり、下記の意味をもつものである。 アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルカ ルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヘテロアリールアルキル、アリールアル キルなどとして用いる「アルキル」は、炭素数１〜１０個または表示された炭素 数の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基を意味する（たとえば、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１− ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プ ロピニル、２−プロピニルなど）。 「アルキルオキシホスフィニル」および「ジアルキルオキシホスフィニル」は それぞれ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＯＲおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2基（ここでＲは上記定義 のアルキルである）を意味する。。 アルカノイル、アルカノイルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルカノイルアミ ノなどとして用いる「アルカノイル」は、炭素数１〜１１個または表示された炭 素数の−Ｃ(Ｏ)Ｒ基（ここでＲは上記定義のアルキルである）を意味する（たと えば、(Ｃ1-4)アルカノイルには、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプ ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソクロトニルなどが含まれる）。 「アリール」は、炭素数６〜１４個または表示された炭素数の芳香族単環式ま たは多環式炭化水素基およびその炭素環式ケトンまたはチオケトン誘導体を意味 し、ここで、自由原子価の炭素原子は芳香環のメンバーに含まれる（たとえば、 アリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、１, ２,３−テトラヒドロ−５−ナフチル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−５−ナフ チル、１−チオキソ−１,２−ジヒドロ−５−ナフチルなどが含まれる）。 「アロイル」は、炭素数７〜１０個または表示された炭素数の−Ｃ(Ｏ)Ａｒ基 （ここでＡｒは上記定義のアリールである）を意味する（たとえば、(Ｃ7-11)ア ロイルには、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれる）。 シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルなどとして用いる「シクロアル キル」は、炭素数３〜２０個または表示された炭素数の飽和または不飽和の単環 式または多環式炭化水素基（ここで、自由原子価の炭素原子は非芳香環のメンバ ーに含まれる）およびその炭素環式ケトンまたはチオケトン誘導体を意味する（ たとえば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２,２,２］オクチル、１, ２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシク ロヘキシル、チオシクロヘキシル、９−フルオレニルなどが含まれる）。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノ、ヘテロシ クロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルなどとして用いる「 ヘテロシクロアルキル」は、表示された炭素原子のうち１〜５個がＮ，Ｏ，Ｓ， ＰまたはＡｓから選ばれるヘテロ原子で置換されている上記シクロアルキル（こ こで、自由原子価の炭素原子は非芳香環のメンバーに含まれる）およびそのヘテ ロ環式ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド誘導体を意味する（た とえば、ヘテロシクロアルキルには、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、 イ ミダゾリジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、ピペラジニル 、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、４,４−ジオキソ−４−チアピペリ ジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリル、２,４−ジアザ−３− オキソ−７−チア−６−ビシクロ［３,３,０］オクチルなどが含まれる）。した がって、ヘテロ(Ｃ6)シクロアルキルには、モルホリニル、ピペラジニル、ピペ リジニルなどが含まれる。 「ヘテロアリール」は、炭素数５〜１４個または表示された炭素数の芳香族単 環式または多環式炭化水素基（ここで、表示された炭素原子のうち１〜５個がＮ ，Ｏ，Ｓ，ＰまたはＡｓから選ばれるヘテロ原子で置換されている）（ここで、 自由原子価の炭素原子は芳香環のメンバーに含まれる）およびそのヘテロ環式ケ トンおよびチオケトン誘導体を意味する（たとえば、ヘテロアリールには、チエ ニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキザゾリル、オキサゾリル、イン ドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル 、プテリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジ ニル、４−オキソ−１,２−ジヒドロ−１−ナフチル、４−チオキソ−１,２−ジ ヒドロ−１−ナフチルなどが含まれる）。したがって、ヘテロ(Ｃ6)アリールに は、ピリジル、ピリミジニルなどが含まれる。 「１,２−フェニレンジメチレン」は、式：−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2−で示される 二価の基を意味する。たとえば、Ｙが−Ｎ(Ｒ5)、Ｚが−ＣＨ(Ｒ7)−、Ａがカル ボニルおよびＲ7がＲ5と一緒になって１,２−ジフェニレンジメチレンを形成す る基：Ｒ1Ｙ−Ｚ−Ａ−は、式： で示される基およびその置換誘導体ならびに個々の立体異性体および立体異性体 の混合物を意味する。１,２−フェニレンジメチレン二価基の置換誘導体には、 環を構成するいずれの炭素原子に水酸基を含んでもよく、または不飽和環の炭素 原子のいずれかにオキソ基を含んでもよい。 「ホスホノ」は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2を意味する。 (Ｃ3-4)メチレンおよび(Ｃ3-7)メチレンなどとして用いる「メチレン」は、表 示された炭素数の直鎖の飽和二価基を意味し、(Ｃ3-4)メチレンには、トリメチ レン(−(ＣＨ2)3−)およびテトラメチレン(−(ＣＨ2)4−)が含まれる。たとえば 、好ましい具体例には、Ａ−Ｂ−Ｚ基として表示するプロリン残基が挙げられる （ここで、Ａ−ＢはＣＨ2−ＮＲ3を表し、Ｒ3はＲ7またはＲ8と一緒になってＣ ３メチレンを形成する）。したがって、Ｙが−Ｎ(Ｒ5)、Ｚが−ＣＨ(Ｒ7)−、Ａ がカルボニルおよびＲ7がＲ5と一緒になってトリメチレンを形成する基：Ｒ1− Ｙ−Ｚ−Ａ−は、式： で示される基およびその個々の立体異性体および立体異性体の混合物を意味する 。トリメチレンおよびテトラメチレン二価基の置換誘導体は、水酸基またはその 保護誘導体を含んでもよく、あるいは環の炭素原子のいずれにおいてオキソ基を 含んでもよい。適当な水酸基の保護基の定義は後記する。 「オキサ(Ｃ3-7)メチレン」および「アザ(Ｃ3-7)メチレン」は、表示された炭 素原子のひとつが酸素原子または窒素原子でそれぞれ置換された前記メチレンを 意味する。たとえば、オキサ(Ｃ5)メチレンには、３−オキサペンタメチレン（ −ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−）および２−オキサペンタメチレン（−ＣＨ2ＯＣ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−）が含まれる。したがって、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22は、Ｒ21およ びＲ22が一緒になって３−オキサペンタメチレンを形成する場合、４−モルホリ ニルカルボニルを意味し、Ｒ21およびＲ22が一緒になって３−アザペンタメチレ ンを形成する場合、１−ピペラジニルカルボニルを意味する。 “Ｒ7が隣接するＲ3と一緒になって”という言い回しで用いる「隣接する」と は、Ｒ7およびＲ3がそれぞれ結合している原子が相互に結合していることを意味 する。 「動物」には、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（たとえば、イヌ、ネコ、ウサギ、 ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および哺乳動物以外の動物（たと えば、鳥類など）が含まれる。 「疾患」には特に、動物またはその一部の不健康な身体状態ならびに動物に適 用された医学的または獣医学的療法によって起こるかまたは付随する不健康な身 体状態、すなわちそのような療法の副作用が含まれる。 「電子回収基（ＥＷＧ：electron withdrawing group）」とは、最も広い意味 において、その基自体とそれが結合する炭素原子間の結合において極性を付与さ れる力を働かせることができ、したがって電子が電子回収基に協力して極性を付 与されるような基である官能基を意味する。いかなる特定の理論にも限定される ものではないが、極性付与特性のために、電子回収基が疎水性または水素結合と システインプロテアーゼの活性部位との相互作用に関係しうるようになり、その 結果として酵素が阻害されるということが考えられる。一般に、一般構造式：Ｐ ｈ3Ｐ＝Ｃ(Ｒ)ＥＷＧで示されるホスホニウムイリドのα位に存在するならば、 該モイエティは電子回収基として適当であり、充分に極性を付与することができ 、進行中の酸素、水、ハロゲン化水素酸、アルコールなどとの分解反応に対して 該イリドを安定にする。好ましい電子回収基は、一般構造式：（ＲＯ）2Ｐ（Ｏ ）Ｃ(Ｒ)ＥＷＧで示される同様に安定化されたイリド類である。適当な電子回収 基としては、シアノ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、− Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ( Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ14、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14、フェニルおよび(Ｃ5- 6 )ヘテロアリールが挙げられる（ここで、各Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およ びＲ14は、発明の要約において記載した、それらの最も広い定義において前記と 同意義である）。電子回収基がフェニルまたは（Ｃ5-6）ヘテロアリールである 場合、環は１個または２個以上のメタ結合基（たとえば、アルキルオキシカルボ ニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイル、アルキルスル ホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ、ホスホノ、アルキル オキシホ スフィニル、ジアルキルオキシホスフィニル、アルカノイル、シアノ、アルキル スルフィニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファ モイル、アルキルオキシスルホニル、ジ置換アミノ、トリ置換アンモニオなど） 、オルトおよびパラ結合基（たとえば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、要すれば ハロ置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロなど）および電子 回収モイエティ（たとえば、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルオキシカルボニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナ モイル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ 、カルバモイル、ホスホノ、アルキルオキシホスフィニル、ジアルキルオキシホ スフィニル、アルカノイル、シアノ、アルキルスルフィニル、スルファモイル、 アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルオキシスルホニ ル、アリール、ヘテロアリールなど）で置換されてよい。 「脱離基」は、合成有機化学において慣例的に用いられてきた意味、すなわち 、アルキル化条件下で脱離しうる原子または基を意味し、ハロおよびメシルオキ シ，エタンスルホニルオキシ，ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシな どのアルカン−またはアレンスルホニルオキシおよびアルカンスルホニルアミノ 、アルカンカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミ ノなどが含まれる。 異性とは、同じ分子式をもつ化合物において、原子の結合の性質または配列が 異なるかまたは原子の空間配置が異なるという現象である。原子の空間配置が異 なる異性体を立体異性体という。互いの鏡像でない立体異性体をジアステレオマ ーといい、重ね合わせられない鏡像である立体異性体をエナンチオマーあるいは という（光学異性体ということもある）。４つの異なる置換基に結合する炭素原 子を不斉中心という。 ひとつの不斉中心をもつ化合物には、反対のキラリティーをもつ２つのエナン チオマー体があり、これらの混合物をラセミ混合物という。２つ以上の不斉中心 をもつ化合物には、２n-1個のエナンチオマー対がある(ｎは不斉中心数)。ひと つ以上の不斉中心をもつ化合物は、個々のジアステレオマーとして存在するか、 あるいはジアステレオマーの混合物として存在し、これをジアステレオマー混合 物という。 式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)は、個々の立体異性体あるいは立体異性体の混 合物として存在しうる。たとえば、式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)は、置換基Ｒ8 が結合する炭素に不斉中心をもつ。さらに、Ｚが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)である式(Ｉ) 、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)は、置換基Ｒ7が結合する炭素に不斉中心をもつ。した がって、たとえば、ｎが０であり、ＺがＺが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)である式(Ｉ)、(Ｉ Ｉ)および(ＩＩＩ)は、２つの不斉中心をもち、４つの立体異性体として、ある いはそれらの混合物として存在しうる。 個々の立体異性体はその絶対配置によって特徴付けられる。絶対配置とは、不 斉中心に結合する置換基の空間配置を意味する。不斉中心に結合する置換基は、 カーン、インゴールドおよびプレログの配列ルールにしたがって分類され、３つ の高位の置換基が、高いものから低いものへと時計回りに空間に配置されるなら ば、絶対配置記号Ｒが付与され、時計回りと反対に配置されるならば絶対配置記 号Ｓが付与される。ひとつの不斉中心をもつ個々の立体異性体を記載する場合、 絶対配置記号ＲまたはＳを括弧に入れて記載し、次にハイフンおよび化合物の化 学名を記載する。本発明では、２個以上の不斉中心をもつ個々の立体異性体また は立体異性体の混合物を記載する場合、絶対配置記号ＲまたはＳを該当する位置 のすぐあとに付記する。天然のアミノ酸から誘導されたアシル基は、記号Ｌを付 けたアミノ酸基として呼ばれる（たとえばＬ−フェニルアラニンなど）。アミノ 酸アシル基の天然でないエナンチオマーにはＤを付記する。Ｄ体を用い得る場合 もあるが、酵素の立体特異性ゆえに、アミノ酸側鎖は(Ｓ)またはＬ体であるのが 好ましい。不斉中心に絶対配置記号が記載されない場合は、両方の配置を含むこ とおよびその混合物（ラセミ体またはその他のもの）を意味する。したがって、 たとえば、式： で示される化合物の名称は、次の通りである： Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル、Ｒ8が２−フェニルエチルであってＲ7置 換基と対称面の同じ側にあり、Ｒ7がベンジルおよびＲ19がフェニルスルホニル である場合、Ｎ2−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ1一[３−フェニル−１Ｓ −(２−フェニルスルホニルエチル)プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミド； Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル、Ｒ8が２−フェニルエチルであって対称面 のいずれかの側もしくは両側にあり、Ｒ7がベンジルおよびＲ19がフェニルスル ホニルである場合、Ｎ2−４−モルホリニルカルボニル−Ｎ1−[３−フェニル− １−(２−フェニルスルホニルエチル)プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミド ； Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル、Ｒ8が２−フェニルエチルであってＲ7置 換基と対称面の同じ側にあり、Ｒ7が２−ナフチルメチルおよびＲ19がフェニル スルホニルである場合、Ｎ2−４−モルホリニルカルボニル−Ｎ−[３−フェニル −１Ｓ−(２−フェニルスルホニルエチル)プロピル]−β−(２−ナフチル)−Ｌ −アラニンアミド；および Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル、Ｒ8が２−フェニルエチルであってＲ7置 換基と対称面の同じ側にあり、Ｒ7がベンジルおよびＲ19がエトキシカルボニル である場合、４Ｓ−(Ｎ−４−モルホリニルカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル アミノ)−６−フェニルヘキサノン酸エチル。 好ましい具体例において、本発明組成物は純粋なジアステレオマーである。別 の態様として、該組成物はジアステレオマーの混合物を含んでもよい。単一ジア ステレオマーが約７０％以上含まれるのが好ましく、少なくとも約９０％以上含 まれるのがさらに好ましい。 「保護基」は、合成有機化学において慣例的に用いられてきた意味、すなわち 、化合物の反応部位を遮断する基を意味する。グリーンらの“有機合成における 保護基”第２版、ジョウ・ウイリー・アンド・サンズ（１９９１）を参照のこと （該文献は本発明の引用文献である）。水酸基の保護基の例としては、４−モル ホリニルカルボニルなどのヘテロシクロアルキルカルボニル、ベンゾイルなどの アロ イルおよびベンジルなどのアリールアルキルが挙げられる。アミノの保護基の例 としては、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル、ベンゾ イルなどのアロイルおよびエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシ カルボニルなどのオキシカルボニルが挙げられる。グアニジノ保護基の例として は、２,３,５−トリメチル−４−メトキシフェニルスルホニルなどのスルホニル が挙げられる。エステル部分を形成するカルボキシの保護基の例としては、炭素 数４〜８個のアルコキシカルボニルが挙げられ、とくにｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｚ）が好ましく、 さらに環の炭素数４〜８個のシクロアルキルアミノカルボニルまたはオキサシク ロアルキルアミノカルボニルが挙げられ、とくに４−モルホリンカルボニル（Ｍ ｕ）が好ましい。 基の化合物に関する「保護された」とは、反応部位が保護基で遮断された化合 物または基の誘導体を意味する。 「必要に応じて」とは、次に記載されたイベントあるいは状況が、起こっても よいし起こらなくてもよいことを意味し、このような記載には、該イベントまた は状況が起こる場合および起こらない場合の両方が包含される。たとえば、「必 要に応じて、さらに１個または２個以上の官能基で置換された」とは、置換基が 存在する化合物も存在しない化合物も本発明の範囲に含まれることを意味し、本 発明が１個または２個以上の官能基が存在する化合物および官能基が存在しない 化合物の両方を包含することを意味する。 本明細書で用いる「システインプロテアーゼ関連疾患」とは、システインプロ テアーゼが関与する病的状態を意味する。いくつかの疾患においては、該状態は システインプロテアーゼ濃度の増加が関与しており、たとえば、関節炎、筋ジス トロフィー、炎症、腫瘍浸潤および糸球体腎炎などが挙げられる。他の疾患にお いては、該状態は正常な組織には存在しない細胞外システインプロテアーゼ活性 の出現が関与している。その他の疾患においては、システインプロテアーゼがウ ウイスルなどの病原体の宿主有機体内における感染能力あるいは複製能力に関与 している。 システインプロテアーゼ関連疾患の特定の例として、関節炎、筋ジストロフィ ー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、アルツハイマー病、癌転移、外傷 、炎症、歯肉炎、リーシュマニア症、フィラリア症および他のバクテリアおよび 寄生虫感染などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、イン ターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）関連疾患も包含される。 「医薬的に許容しうる」とは、一般的に安全で、中毒性がなく、生物学的にも 他の面でも望ましくない事態を生じる事なく、獣医用途にもヒトの医薬用途にも 使用しうる、医薬組成物の製造に使用されるものを意味する。 「医薬的に許容しうる塩」とは、上記の医薬的に許容しうる塩であり、所望の 薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸などの無機酸および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸 、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、 コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ −(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マデリン酸、メタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレ ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ ［２,２,２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’ −ジメチレンビス(３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸)、３−フェニル プロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコ ン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ ン酸などの有機酸から形成される酸付加塩が包含される。 医薬的に許容しうる塩には、酸のプロトンの存在が無機または有機塩基との反 応を可能にする場合に形成される塩基付加塩も包含される。許容しうる無機塩基 には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウ ムおよび水酸化カルシウムが包含される。許容しうる有機塩基には、エタノール アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチ ルグルカミンなどが包含される。 「治療上有効量」とは、疾患の治療用に動物に投与された場合に、 （１）疾患にかかりやすくなっているが、まだ疾患にかかっていないか、ある いは疾患の症状を呈していない動物を疾患から予防し、 （２）疾患の阻止、すなわち進行を阻むか、または （３）疾患の軽減、すなわち疾患の退行を引き起こすこと を意味する。 詳細な記載 本発明は新規なシステインプロテアーゼインヒビターに関する。特定の理論に 限定されるものではないが、該インヒビターは下記の反応工程式に基づいてシス テインプロテアーゼに結合すると考えられる。 このように、インヒビターのＲ，ＹおよびＺ部分と酵素の結合部位の表面との 相互作用、およびスルホンとアミノ酸側鎖の活性部位との水素結合相互作用によ って酵素が可逆的に阻害されると考えられる。 この可逆的阻害のメカニズムによって、システインプロテアーゼに対して特異 的に酵素を阻害することができるようになる。一般に、本発明のインヒビターは 、システインプロテアーゼは阻害するが、セリン、アスパルチルおよび亜鉛プロ テアーゼは阻害しない。しかし、いくつかの具体例においては、本発明のインヒ ビターは、程度は低いけれども、セリン、アスパルチルまたは他のメタロプロテ アーゼなどの他のタイプのプロテアーゼに対する活性も有している。 さらに、下記に一般的に述べるように、式(Ｉ)の化合物のスルホン基の電子回 収特性が、スルホン基とそれが結合する炭素原子との間の電子に極性を付与し、 それによって該化合物自体とシステインプロテアーゼの活性部位の残基との間に 水素結合を生じさせ、その結果、インヒビターとシステインプロテアーゼの間に 強い結合が生じることになる。おそらく、イオウ原子と酸素原子の間にさらなる 電子回収または電子極性付与が行われ、それによって、酸素原子がプロテアーゼ の活性部位の残基との水素結合に関与するようになり、酵素の阻害にさらに貢献 することになるということを理解すべきである。 本発明は、一般的に、可逆的システインプロテアーゼインヒビターとして用い るための新規なペプチドを基本骨格とした疑似ペプチドシステインプロテアーゼ インヒビターを提供する。好ましい具体例においては、システインプロテアーゼ インヒビターはシステインプロテアーゼに特異的である；すなわち、セリン、ア スパルチルまたは他のメタロプロテアーゼなどの他のタイプのプロテアーゼは阻 害しない。しかし、別の具体例においては、本発明のシステインプロテアーゼイ ンヒビターは他のタイプのプロテアーゼも同様に阻害しうる。 本明細書における「可逆的」とは、該インヒビターが酵素に非共役的に結合す ることを意味し、不可逆的阻害とは区別されるべきであることを意味する。ウォ ルシュの「酵素反応のメカニズム」，フリーマン・アンド・コーポレイション， ニューヨーク（１９７９）を参照。この定義における「可逆的」は、当業者には 理解されている語句である。さらに、可逆的システインプロテアーゼインヒビタ ーは、競合的インヒビター、すなわち、可逆的に酵素と結合する際に基質と競合 するインヒビターであり、インヒビターと基質の結合は相互に排他的である。ま た、本発明による阻害の化学量論は１：１であり、すなわち、ひとつのインヒビ ター分子で十分にひとつの酵素分子を阻害しうるのである。 本発明のシステインプロテアーゼインヒビターは、可逆的にシステインプロテ アーゼに結合するように設計されている。この結合は、ターゲット基として、天 然の基質および／またはインヒビターを模倣する、ペプチドを基本骨格とする構 造または疑似ペプチド構造を用いることによって成し遂げられる。本発明におけ る「疑似ペプチド」とは、アミノ酸またはペプチド様構造であるが、１個または ２個以上のペプチド結合(すなわち、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ−)が同配体構造、すなわち、 −ＣＨ2ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−または−ＮＲＣ(Ｏ)−で置換されていること、 および／または、天然には存在しないアミノ酸置換基を含んでいることを意味す る。 本発明における「ターゲット基」とは、インヒビターがシステインプロテアー ゼに結合するようにさせるシステインプロテアーゼインヒビターのペプチドまた は疑似ペプチド残基を意味する。好ましい具体例において、システインプロテア ーゼインヒビターのターゲット基は、少なくとも２つのアミノ酸側鎖または側鎖 類似体を有し、ペプチド結合または同配体構造を介して結合する。本発明ターゲ ット基には約１５個以下のアミノ酸類似体を含むことができるが、臨床治療用と しては、常に、より小さいインヒビターが望まれているため、一般にインヒビタ ーは約１〜７個のアミノ酸または類似体を含む。したがって、式(Ｉ)、(ＩＩ)お よび(ＩＩＩ)においては、ｎ＝０〜１３が好ましく、０〜５がさらに好ましく、 ０〜３がさらにより好ましい。 式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)に示すように、ターゲット基は、式： ［ここでＲ8およびＲ7は、天然または非天然アミノ酸類似体または後記に詳述す る置換基である］ で示される天然あるいは非天然ペプチド残基によって表すことができる。インヒ ビターのターゲット基には、上記式においてＲ1で示される、さらに他の官能基 も含まれていてよい。 いかなる特定の理論に限定されるものではないが、ターゲット基のアミノ酸置 換基が、プロテアーゼの表面の結合部位と相互作用して結合を促進すると考えら れる。また、電子回収基に近接したアミノ酸置換基（上記式においてはＲ8）が 基質結合部位のＳ1位置を占有し、それゆえにインヒビターのＰ1残基として選定 されるとも考えられる。同様に、次の隣接アミノ酸置換基（上記式においてはＲ7 ）が基質結合部位のＳ2位置を選定し、インヒビターのＰ2残基として選定され ると考えられる。もし存在するならば、さらなるアミノ酸置換基が基質結合部位 ＱＳ3，Ｓ4…部位を占有し、インヒビターのＰ3，Ｐ4…残基として選定されると 考えられる。さらなるターゲット基が電子回収基に結合し、もし存在するならば 、そのアミノ酸置換基は基質結合部位のＳ1'，Ｓ2'…位置を占有し、それぞれＰ1 '，Ｐ2'…残基として選定されると考えられる。 一般に、特異的酵素に対するターゲット基は、システィンプロテアーゼの基質 特異性を支配するルールによって決定される［たとえば、“プロテアーゼインヒ ビター”「Research Monographs in Cell and tissue Physiology」（１９８６ ），バレットら編，Vol.２，第４章：システインプロテアーゼのインヒビター， ダニエル・リッチ，エルセビア，ニューヨーク；およびソーンベリーら，上記を 参照（これらは本発明の引用文献である）］。たとえば、インターロイキン１変 換酵素（ＩＣＥ）は、アスパラギン酸置換基（すなわち、２−カルボキシエチル ）をＰ1位置に受容し、アラニン（メチル）、バリン（イソプロピル）またはヒ スチジン（４−メチルイミダゾリルメチル）置換基をＰ2位置に受容する。パパ インは、アルギニン、リシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルリシン（すなわち 、４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）、ホモフェニルアラニン（すな わち、２−フェニルエチル）、グアニジノ−フェニルアラニン（すなわち、４− グアニジノベンジル）またはノルロイシン（すなわち、ブチル）置換基をＰ1位 置に受容し、フェニルアラニン、チロシン、β−(２−ナフチル)アラニン（すな わち、２−ナフチル）、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシンまたはアラニン 置換基をＰ2位置に受容する。カテプイシンＢは、アルギニン、リシン、Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニルリシン、グアニジノ−フェニルアラニン、ホモフェニル アラニンまたはノルロイシン置換基をＰ1位置に受容し、フェニルアラニン、チ ロシン、３,５−ジヨードチロシン（すなわち、３,５−ジヨード−４−ヒドロキ シベンジル）、β−(２−ナフチル)アラニン、アルギニン、グアニジノ−フェニ ルアラニンまたはシトルリン（すなわち、３−ウレイドプロピル）置換基をＰ2 位置に受容する。カテプイシンＬおよびクルザインは、アルギニン、リシン、ホ モフェニルアラニン、グアニジノ−フェニルアラニン、シトルリンまたはノルロ イ シン置換基をＰ1位置に受容し、フェニルアラニン、チロシンまたはβ−(２−ナ フチル)アラニン置換基をＰ2位置に受容する。カテプイシンＳは、アルギニン、 リシン、ホモフェニルアラニン、グアニジノ−フェニルアラニン、シトルリンま たはノルロイシン置換基をＰ1位置に受容し、フェニルアラニン、チロシン、β −(２−ナフチル)アラニン、バリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシンま たはアラニン置換基をＰ2位置に受容する。ＤＰＰ−１は、フェニルアラニンま たはチロシン置換基をＰ1位置に受容し、Ｐ2位置では置換しないかまたはアラニ ン置換基を受容する。カルパインは、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン 、β−メチルスルホニルメチルアラニン（すなわち、２−メチルスルホニルエチ ル）またはバリン置換基をＰ1位置に受容し、バリン、ロイシン、ノルロイシン またはイソロイシン置換基をＰ2位置に受容する。 したがって、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロ キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、ア ルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカ ルバモイル、アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体 から選ばれる１個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキ ルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グ アニジノ、ハロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールま たはその保護された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣 接するＲ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレン ジメチレン（これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あ るいはオキソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する。 したがって、好ましいＲ7およびＲ8基は、天然のアミノ酸側鎖および相同誘導 体である。この例示としては、アラニン（メチル）、アルギニン（３−グアニジ ノプロピル）、アスパラギン（カルバモイルメチル）、シトルリン（３−ウレイ ドプロピル）、アスパラギン酸（カルボキシメチル）、システイン（メルカプト メチル）、グルタミン酸（２−カルボキシエチル）、グルタミン（２−カルバモ イルエチル）、グリシン（水素）、ヒスチジン（４−イミダゾリルメチル）、ホ モフェニルアラニン（２−フェニルエチル）、ホモセリン（２−ヒドロキシエチ ル）、イソロイシン（１−メチルプロピル）、ロイシン（イソブチル）、リシン （４−アミノブチル）、メチオニン（２−メチルチオエチル）、β−（１−ナフ チル）アラニン（１−ナフチルメチル）、β−（２−ナフチル）アラニン（２− ナフチルメチル）、ノルロイシン（ブチル）、ノルバリン（プロピル）、オルニ チン（３−アミノプロピル）、フェニルアラニン（ベンジル）、プロリン（明細 書中に記載）、サルコシン（メチルアミノメチル）、セリン（ヒドロキシメチル ）、トレオニン（１−ヒドロキシエチル）、トリプトフェン（３−インドリルメ チル）、チロシン（４−ヒドロキシベンジル）およびバリン（イソプロピル）が 挙げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明の最も広い定義を発明の要約の項において記載しているが、特定の好ま しい本発明化合物を以下に記載する。たとえば、好ましい式(Ｉ)、(ＩＩ)および (ＩＩＩ)で示される化合物は、ｎが０〜５；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−(ここで 、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基；Ｙが−Ｎ(Ｒ5)−（ここ で、Ｒ5は水素または後記と同意義)；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)− ；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−；Ｒ1が水素、炭素数３〜１０のアルキルオキシカルボニ ルアルカノイル、(Ｃ1-9)アルコキシカルボニル、（Ｃ2-10）アルカノイル（必 要に応じて、カルボキシ、(Ｃ1-9)アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4- 8 )シクロアルキル（Ｃ2-10）アルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換さ れる）、(Ｃ4-9)シクロアルキルカルボニル、ヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカ ボニル（必要に応じて、ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ1-5）アルカノイ ル、（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキ ルオキシカルボニルおよびヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカルボニルから選ば れる１個の基で置換される）、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカ ルボニル、カルバモイル、（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキ ルカルバモイル、（Ｃ6-10）アリールカルバモイル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1- 5 ）アルキルカルバモイル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ7- 11）アロイル、（Ｃ1-5）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1-5）アルキルアミノスル ホニル、（Ｃ6-10）アリールスルホニルまたはヘテロ（Ｃ5-8）アリールスルホ ニル；およびＲ7およびＲ8が独立して、（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、ヒ ドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト 、アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキ ルカルバモイル、アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘 導体から選ばれる１個の基で置換される）、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7 ）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ リル、インドリル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、チエニル（Ｃ1-6）アルキル、 フリル（Ｃ1-6）アルキル、イミダゾリル（Ｃ1-6）アルキル、インドリール（Ｃ1-6 ）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1-6）アルキル、ナフチル（ Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキ シ、アミノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル 、メトキシおよびフェニルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜３個の 基で置換される）、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチ レンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒドロキシ、 または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ばれる二価の 基を形成する化合物である。 さらに好ましい式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で示される化合物は、ｎが０〜 ２；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から 選ばれる連結基；Ｙが−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意義）； Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−（ただし、ｎが０である場合、Ｚは− (ＣＨ2)2−でない）；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−；Ｒ1が水素、(Ｃ4-8)アルコキシカル ボニル、（Ｃ2-6）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、(Ｃ1-5)アルキル オキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ4-6）アルカノイルア ミノから選ばれる１個の基で置換される）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22（ここで、Ｒ21 およびＲ22は一緒になってアザ(Ｃ2-6)メチレン、オキサ(Ｃ2-6)メチレンまたは (Ｃ3-7)メチレンを形成）、(Ｃ4-8)シクロアルキルカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはジメチルスルホニル；およびＲ7およ びＲ8が独立して、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル 、３−ピリジル、２−チエニル、２−フリル、４−イミダゾリル、３−インドリ ル、３−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダ ゾリルメチル、３−インドリルメチル、（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、メ ルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルバモイル 、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシまたはその保護された誘 導体から選ばれる基で置換される）、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、 ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルおよび２−フェニルエチル （必要に応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモおよび フルオロまたはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）から 選ばれる基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンお よび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒドロキシ、または 保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ばれる二価の基を形 成する化合物である。 とくに好ましい式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で示される化合物は、ｎが０〜 １；Ａ−Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−から選ばれる連結基；Ｙが−Ｎ(Ｒ5)−(ここで、 Ｒ5は水素または後記と同意義);Ｚが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−； Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセ チル、３−カルボキシプロピオニル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、ビ オチニルアミノヘキサノイル、フェニルアセチル、ベンゾイル、ジメチルアミノ スルホニル、ベンジルスルホニル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチルピ ペラジン−１−イルカルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ7が３− ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメ チル、３−インドリルメチル、(Ｃ1-5)アルキル(必要に応じて、メルカプト、カ ルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルバモイル、ジメチルカ ルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシまたはその保護された誘導体から選ば れる基で置換される)、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルお よび２−フェニルエチル(必要に応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ 、クロロ、ブロモおよびフルオロまたはその保護された誘導体から選ばれる１個 の基で置換される)から選ばれる基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になっ て、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン(これは必要に応じて 、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される)から 選ばれる二価の基を形成する;およびＲ8がブチル、２−フェニルエチル、２−メ チルスルホニルエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルメチル、４−teｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル 、４−ベンゾイルアミノブチルまたはベンジルオキシメチルである化合物である 。 さらにとくに好ましい式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で示される化合物は、ｎ が０；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−；Ｙが−ＮＨ−;Ｚが−ＣＨ(Ｒ7)−；Ｚ1が− ＣＨ(Ｒ8)−；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、ベンゾイル、ピペリジン−１−イルカ ルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルまたは４−モルホリニル カルボニル；Ｒ7が（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、ベンジル、１−ナフチル メチル、２−ナフチルメチル、３−ピリジニルメチルまたは２−メチルスルホニ ルエチルで置換される）；およびＲ8がブチル、２−フェニルエチルまたは２− メチルスルホニルエチルである化合物である。 さらに好ましい式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で示される化合物は、ｎが０； Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−；Ｙが−ＮＨ−;Ｚが−ＣＨ(Ｒ7)−；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8 )−；Ｒ1が１−ピペリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカル ボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ7が必要に応じて置換されたベン ジル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル；およびＲ8が２−フェニ ルエチルである化合物である。 一般に好ましい化合物(Ｉ)は、Ｒ2が独立して（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じ て、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシまたはその 保護された誘導体から選ばれる１または２個の基で置換される）、パーハロ（Ｃ1-5 ）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5） アルキルまたはフェニル、ペンタフルオロフェニル、ナフチルおよびフェニル（ Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、 クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび、要すればハロ置換ア ルキルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）； およびＲ4が水素、（Ｃ1-5）アルキルまたは（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アル キルである化合物である。 さらに好ましい化合物(Ｉ)は、Ｒ2が（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、アミ ノ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヒドロキシまたはその保護された誘導体か ら選ばれる１または２個の基で置換される）、パーフルオロ（Ｃ1-5）アルキル 、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、またはフェニル 、ナフチルおよびベンジルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、 アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロまたはその保護された誘導 体から選ばれる１個の基で置換される）；およびＲ4が水素またはメチルである 化合物である。 とくに好ましい化合物(Ｉ)は、Ｒ2がメチル、トリフルロメチル、要すれば置 換されたフェニル、２−ナフチルまたは２−フェニルエチルである化合物である 。最も好ましい化合物(Ｉ)はＲ2がフェニル、２−ナフチルまたは２−フェニル エチル、とくにフェニルまたは２−ナフチル；およびＲ4が水素である化合物で ある。 Ｒ9が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ) ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10または−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10である化合物(ＩＩ)において、 一般に好ましい化合物は、Ｒ10が独立して（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、 アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシまたはその保護 された誘導体から選ばれる１または２個の基で置換される）、（Ｃ3-7）シクロ アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、またはフェニルまたは フェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は 、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび、要すれば ハロ置換アルキルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換 さ れる）である化合物である。 Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ) ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10または−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10である化合物(ＩＩ)において、 さらに好ましい化合物は、Ｒ10がエチル、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6） シクロアルキルメチル、またはフェニルおよびベンジルから選ばれる基（必要に 応じて、そのフェニル環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオ ロまたはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）である化合 物である。 Ｒ9がＣ(Ｏ)Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)Ｒ11である化合物(ＩＩ)において、一般に好 ましい化合物は、Ｒ11が（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3- 7 ）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、またはフェニルおよびフェニル（Ｃ1-6 ）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、クロロ 、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ から選ばれる１〜２個の基で置換される）である化合物である。 Ｒ9がＣ(Ｏ)Ｒ11または−Ｓ(Ｏ)Ｒ11である化合物(ＩＩ)において、さらに好 ましい化合物は、Ｒ11がエチル、シクロ（Ｃ5-6）アルキル、シクロ(Ｃ5-6)アル キルメチル、またはフェニルおよびベンジルから選ばれる基(必要に応じて、そ のフェニル環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロまたはそ の保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される)である化合物である。 Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13である化合物(ＩＩ)にお いて、一般に好ましい化合物は、Ｒ12およびＲ13が独立して（Ｃ1-5）アルキル 、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ま たはフェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて 、そのフェニル環は、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキ シおよび要すればハロ置換メチルから選ばれる１〜２個の基で置換される）であ る化合物である。 Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13である化合物(ＩＩ)にお いて、さらに好ましい化合物は、Ｒ12およびＲ13が独立してエチル、（Ｃ5-6） シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキルメチル、またはフェニルおよびベンジ ルから選ばれる基(必要に応じて、そのフェニル環は、アミノ、ヒドロキシ、ク ロロ、ブロモまたはフルオロまたはその保護された誘導体から選ばれる１個の基 で置換される)である化合物である。 Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ14または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14［ここで、Ｒ14は式(ａ)または( ｂ)から選ばれる］である化合物(ＩＩ)において、好ましい化合物は、各ｎ，Ａ ，Ｂ，Ｙ，Ｒ1およびＲ10が、上記好ましい化合物(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ) において定義したものである化合物である。 一般に好ましい化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ16が、２−フリル、２−チエニル、２ −ピロリル、２−ホスホリル、２−アルソイル、３−ピリジルまたは３−ホスホ リニルから選ばれる基（この基は、必要に応じて、（Ｃ1-5）アルキルカルバモ イル、ジ（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル 、（Ｃ1-5）アルキルスルフィナモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキルスルフィナモイル 、（Ｃ1-5）アルキルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、ス ルホ、カルバモイル、ホスホノ、（Ｃ1-5）アルキルオキシホスフィニル、ジ（ Ｃ1-5）アルキルオキシホスフィニル、（Ｃ1-5）アルカノイル、シアノ、（Ｃ1- 5 ）アルキルスルフィニル、スルファモイル、（Ｃ1-5）アルキルスルファモイル 、ジ（Ｃ1-5）アルキルスルファモイル、（Ｃ1-5）アルキルオキシスルホニル、 フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキルオキシ、要すればハロ置換された（Ｃ1-5）ア ルキル、ベンジル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立して（Ｃ1-5） アルキル、フェニルまたはベンジル、または−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独 立して水素、（Ｃ1-5）アルキル、フェニルまたはベンジル））から選ばれる少 なくとも１個の基で置換される）である化合物である。 さらに好ましい化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ16が、２−フリル、２−チエニル、２ −ピロリル、２−ホスホリル、２−アルソリル、３−ピリジルまたは３−ホスホ リニルから選ばれる基（この基は、必要に応じて、メチルカルバモィル、ジメチ ルカルバモイル、メチルオキシカルボニル、メチルスルフィナモイル、ジメチル スルフィナモイル、メチルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル 、スルホ、カルバモイル、ホスホノ、メチルオキシホスフィニル、ジメチルオキ シホスフィニル、ホルミル、シアノ、メチルスルフィニル、スルファモイル、メ チルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、メトキシスルホニル、メチルス ルホニミドイル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ リル、インドリル、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ベン ジル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立してメチル、フェニルまたは ベンジル、または−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独立して水素、メチル、フェ ニルまたはベンジル））から選ばれる少なくとも１個の基で置換される）である 化合物である。 Ｒ15が式(ａ)または(ｂ)から選ばれる化合物(ＩＩＩ)において、一般に好まし い化合物は、各ｎ，Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｒ1およびＲ10が、上記好ましい化合物(Ｉ)、( ＩＩ)および(ＩＩＩ)において定義したものである化合物である。 通常、本発明の好ましいシステインプロテアーゼインヒビターは、存在する各 キラル中心の絶対配置がＳ−配置であるインヒビターである。しかし、ｎが０で ある式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ7置換基が結合しているキラル中心の 絶対配置がＲ−配置である化合物である。例えば、好ましい式Ｉの化合物には、 Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１Ｒ−フェニル スルホニルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物１）、Ｎ2−（４ −モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１Ｓ−フェニルスルホニ ルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物２）、Ｎ2−（４−モルホ リニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１−フェニルスルホニルプロピル ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物３）、Ｎ2−（４−モルホリニルカル ボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１−ベンジルスルホニルプロピル）−Ｌ−ロ イシンアミド（化合物４）、Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３ −フェニル−１−トリフルオロメチルスルホニルプロピル）−Ｌ−フェニルアラ ニンアミド（化合物５）、Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３− フェニル−１−ベンジルスルホニルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（ 化合 物６）、Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１−フ ェニルスルホニルプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド（化合物７）、Ｎ2−（４− モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１−フルオロメチルスルホ ニルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物８）、Ｎ2−（４−モル ホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１Ｓ−フェニルスルホニルメチ ルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物９）；Ｎ2−（４−モルホ リニルカルボニル）−Ｎ1−｛３−フェニル−１Ｓ−［２−（２−フェニルエチ ルスルホニル）エチル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物１０ ）；Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−｛３−フェニル−１Ｓ−［２ −（２−ナフチルスルホニル）エチル］プロピル｝−β−（２−ナフチル）−Ｌ −アラニンアミド（化合物１１）；Ｎ2−フェニルアセチル−Ｎ1−［３−フェニ ル−１Ｓ−（２−フェニルスルホニルエチル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニ ンアミド（化合物１２）、Ｎ2−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニ ル）−Ｎ1−［３−フェニル−１Ｓ−（２−フェニルスルホニルエチル）プロピ ル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物１３）、３−（２−フェニル−１Ｓ −［３−フェニル−１Ｓ−（２−フェニルスルホニルエチル）プロピルカルバモ イル］エチルカルバモイル｝プロピオン酸（化合物１４）；３−｛２−ナフチル −１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（２−フェニルスルホニルエチル）プロピルカ ルバモイル］エチルカルバモイル｝プロピオン酸（化合物１５）；Ｎ2−（４− モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−（３−フェニル−１Ｓ−［２−（２−ナフチ ルスルホニル）エチル］プロピル｝−Ｌ−チロシンアミド（化合物１６）；メチ ル３−（２−フェニル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（２−フェニルスルホニ ルエチル）プロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝プロピオネート（化合 物１７）；Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−［３−フェニル−１Ｓ −（２−フェニルスルホニルエチル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド （化合物１８）；Ｎ2−（β−アラニル）−Ｎ1−［３−フェニル−１Ｓ−（２− フェニルスルホニルエチル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物 １９）；及び５−フェニルスルホニル−３Ｓ−（Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ −チロ シル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−アラニルアミノ｝バレリアン酸（化合物２０）。式 ＩＩで示される好ましい化合物には、エチル ４Ｓ−（Ｎ−ベンジルスルホニル −β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニルヘキサノエート （化合物２１）；エチル ４Ｓ−（Ｎ−ベンジルカルバモイル−β−（２−ナフ チル）−Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニルヘキサノエート（化合物２２）； エチル ４Ｓ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−β−２−（ナフチル− Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニルヘキサノエート（化合物２３）；エチル４ Ｓ（Ｎ−ベンジルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニルアミノ）−６−フェニル ヘキサノエート（化合物２４）；エチル ４Ｓ−［Ｎ−（４−モルホリニルカル ボニル）−Ｌ−フェニルアラニルアミノ］−６−フェニルヘキサノエート（化合 物２５）；Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−［３−フェニル−１Ｓ −（２−フェニルカルバモイルエチル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニンアミ ド（化合物２６）；及びＮ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−［３−フ ェニル−１Ｓ−（２−ベンジルカルバモイルエチル）プロピル］−Ｌ−フェニル アラニンアミド（化合物２７）が含まれる。式ＩＩＩである示される好ましい化 合物には、Ｎ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−｛３−フェニル−１Ｓ −［２−（４−メトキシフェニル）エチル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン アミド（化合物２８）；及びＮ2−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−｛３ −フェニル−１Ｓ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］プロピル｝−Ｌ−フ ェニルアラニンアミド（化合物２９）が含まれる。 当業者には理解できるように、式Ｉの化合物は、以下に示される好ましい化学 種ＩＶで表される構造 ［式中、Ｍは０、１又は２個の炭素原子、Ａ−Ｂは前記と同意義であり、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は前記と同意義であり、ＱはＮＨ又はＣＨ2である］ を含む。好ましい態様は、Ｂの位置に窒素を含むＡ−Ｂ結合を利用する。この態 様において、Ｒ8基が結合している炭素とスルホン基の硫黄原子との間の炭素原 子の数によって、この化合物が、α−アミノスルホン、β−アミノスルホン、又 はγ−アミノスルホンであるかが決まる。実施例で後述するように、アミノ酸の 名称を用いてか又は化合物名を用いるアミノスルホンとして化合物を命名してよ い。 即ち、例えば化学種Ｖ： は、α−アミノスルホンであり、 化学種ＶＩ： はβ−アミノスルホンであり、 化学種ＶII： はγ−アミノスルホンである。 式（II）は、特にＲ9が電子吸引性の基であるときには、γ−アミノ基と呼ば れる化学種ＶIIIの構造を含む。 好ましい態様において、本発明のインヒビターによるプロテアーゼの阻害に関 する解離定数は、通常当技術分野ではｋ1と称されるが、これはせいぜい１００ μＭである。「結合定数」又は「解離定数」又は本明細書中の同義語は、酵素と のインヒビターの可逆の会合に関する平衡解離定数を意味する。解離定数は、以 下のように定義され決定される。 解離定数の決定は、当業者には公知である。例えば、本発明の反応のような可 逆の阻害反応に関して、反応式は以下に示される。 式３ 酵素とインヒビターが結合して酵素−インヒビター複合体Ｅ−Ｉを生じる。こ の段階は、急速で、可逆であり、何の化学的変化も起こらないと考えられる。酵 素とインヒビターは非共有結合力で結合している。この反応において、ｋ1は、 Ｅ−Ｉ可逆複合体の形成に関する二次の速度定数である。ｋ2は、Ｅ−Ｉ可逆複 合体の解離に関する一次の速度定数である。この反応において、ＫI＝ｋ2／ｋ1 である。 平衡定数ＫIの測定は、実施例に記載するように、当業者によく知られている 方法にしたがって行う。例えば、分析には、通常、発色又は蛍光合成基質を用い る。 各ＫIの値は、Irwin Segelにより、Enzyme Kinetics: Behavior and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems，1975，Wiley-Inter science Publication，John Wiley ＆ Sons，New Yorkにおいて記載されている ように、Dixonプロットを用いて、即ち競争的結合インヒビターについて以下の 計算により評価し得る。 式４ １−(ＶI／ＶO)＝［Ｉ］／（［Ｉ］＋ＫI(１＋(［Ｓ］／ＫM))） 式中、ＶOはインヒビター非存在下の基質加水分解速度であり、ＶIは競争的イン ヒビター存在下の速度である。 解離定数は、特定の基質又はインヒビターに対する酵素の効力を定量する特に 有用な方法であるということは理解されており、このような技術分野において頻 繁に使用されている。インヒビターが非常に低いＫIを示した場合、そのインヒ ビターは効果的なインヒビターである。したがって、本発明のシステインプロテ アーゼインヒビターは、解離定数ＫIが多くても約１００μＭである。好ましい 態様では、解離定数がせいぜい約１０μＭであるインヒビターであり、最も好ま しい態様では、せいぜい約１μMである。 化学 本発明のインヒビターの合成法は次の通りに進行させる。式Ｉで示され、Ｘが 結合を表す化合物は図１の反応式１に図示する方法で製造できる。 tert−ブチルカルバメートまたはベンジルカルバメートを、たとえばイソブチ ルアルデヒドまたはヒドロシンナムアルデヒドのような適当なアルデヒドでギ酸 水の存在下に、例えばベンゼンスルフィン酸（Aldrich Chemical社）のような適 当なスルフィン酸のナトリウム塩とともに処理すると対応するＮ−保護アミノメ チルスルホンを与える。ベンジルオキシカルボニル保護アミノメチルスルホンは 酢酸中の臭化水素で脱保護される。適当なＮ−保護アミノ酸またはペプチドまた はそのペプチド類似誘導体との結合は式Ｉで示され、Ｘが結合を表す化合物を与 える。あるいは、たとえばＮ−（４−モルホリニルカルボニル）フェニルアラニ ンアミドのようなペプチド類似誘導体の適当なＮ−末端保護アミノ酸またはペプ チド、を適当なアルデヒドと適当なスルフィン酸のナトリウム塩とともにギ酸水 の存在下に反応させて式Ｉで示され、Ｘが結合を表す化合物を得る。 式１で示され、Ｘがメチレン結合を表す化合物はそれぞれ図２および図３の反 応式２および反応式３に図示した工程によって製造できる。 適当なＮ−保護アミノ酸またはそのペプチド類似誘導体を水素化ホウ素ナトリ ウムで処理すると対応するβ−アミノエタノールを与える。このアルコールを塩 化メタンスルホニルでトリエチルアミンの存在下に処理すると対応するメシレー トを与える。Spaltenstein，A.，Carpion，P.，Miyake，F.及びHopkings，P．B. ，J．Org．Chem.，52巻：3759頁（1987年）の方法に従って、例えばチオフェノ ールのようなチオールアニオンによる求核的置換反応をすると対応するβ−アミ ノスルフィドを与える。このスルフィドを４−クロロ過安息香酸によって酸化す ると対応するＮ−保護β−アミノエチルスルホンを与える。特別な例では、メシ レートを、たとえばAnderson，M．B.，Ranasinghe，M．B.，Palmer，J．T.，Fuc hs，P．L.，J．Org．Chem.，53巻：3125頁（1988年）に合成が記載されている２ −（トリメチルシリル）エタンチオールから誘導したもののようなチオレートイ オンで処理すると対応するβ−アミノエチル２−トリメチルシリルエチルスルフ ィドを得る。この２−トリメチルシリルエチルスルフィドを還元して対応するβ −アミノエチル２−トリメチルシリルエチル スルホンとし、これを次にフルオ ライド仲介切断反応に処してフッ化トリメチルシリルとエテンを気体副産物とし て、またスルフィネートを中間体として生成し、このスルフィネートを反応容器 中、たとえばブロモクロロメタンのような適当なハロゲン含有分子種でアルキル 化して対応するＮ−保護アミノエチル ハロメチルスルホンを得る。このＮ−保 護β−アミノエチルスルホンを脱保護し、次に適当なＮ−保護アミノ酸またはペ プチドまたはそのペプチド類似誘導体と結合して式Ｉで示され、Ｘがメチレンで ある化合物を得る。 式ＩＩおよび式Ｉで示され、Ｘがエチレンを表す化合物は反応式５、６および ７に図示した工程によって製造できる。 反応式５ ［式中、ａ）はａ）Ｃl-Ｈ2Ｎ+（Ｍe）ＯＭe、ジシクロヘキシルカルボジイミド 、トリエチルアミンである。ｂ）は水素化アルミニウムリチウムである］ 反応式６ 反応式７ 適当なＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノ酸またはそのペプチド類似誘導体 を対応するアミノメチルアルデヒドに変換（たとえば、Fehrentz，J−A．及びCa stro，B.，Synthesis，1983年，676頁の方法を参照、反応式５）する。このアル デヒドをWittig反応またはWadsworth−Emmons−Horner修飾Wittig反応によって 対応するビニログ化合物に変換する（たとえば、Wadsworthなど、J．Am．Chem． Soc.，83巻：1733頁（1991年）、反応式６を参照）。このビニログ化合物を接触 還元によって還元し（たとえば、反応式７を参照）、次に脱保護および適当なＮ −保護アミノ酸またはペプチドまたはそのペプチド類似誘導体との結合で対応す る式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を得る。あるいは、このビニログ化合物を 脱保護とＮ−保護アミノ酸またはペプチドまたはそのペプチド類似誘導体と結合 して対応するビニログ縮合体を得、これを次に還元して、対応する式Ｉまたは式 ＩＩで示される化合物を得る。 式ＩＩで示される化合物は図４の反応式４に図示した工程により製造できる。 好ましくはＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノ酸またはそのペプチド類似誘 導体の対応するアミノメチルアルデヒドへの変換はＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ ルアミン塩酸塩により、トリエチルアミンおよびジシクロヘキシルカルボジイミ ドの存在下にジクロロメタン中で実施する。あるいは、この変換はアミノ酸また はペプチド類似誘導体をトリエチルアミンおよび結合剤であるベンゾトリアゾー ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス フェート（ＢＯＰ）により処理し、次に水素化アルミニウムリチウムで還元する ことによって実施して対応するアルデヒドを得る（たとえばFehrentz，J−A．及 びCastro，B.，Synthesis，1983年、676〜678頁の方法を参照）。アルデヒドの 対応するビニログエステルへの変換はトリエチルホスホノアセテートのナトリウ ムアニオンにより実施できる。ビニログエステルの脱保護はジオキサン中の塩化 水素により実施できる。水素化は典型的にはパラジウムの存在下に実施する。 式Ｉで示され、Ｘがエチレンである化合物は図５、反応式５に図示する工程に よって好都合に製造される。 反応式５に記載したようにして製造した適当なＮ−tert−ブトキシカルボニル −α−アミノアルデヒドを適当なスルホニルメタンホスホネート（ＳＭＰ）（た とえばジエチルフェニルスルホニルメタンホスホネート、ジエチル２−ナフチル スルホニルメタンホスホネート、ジエチルメチルスルホニルメタンホスホネート 、など）のナトリウムアニオンで処理して対応するビニログスルホンを得る。こ のスルホンを無水ｐ−トルエンスルホン酸とエーテル中で脱保護し、次にＮ−保 護アミノ酸またはペプチドまたはそのペプチド類似誘導体と結合して対応するビ ニ ログ縮合体を得、これを次に還元して対応する式Ｉで示される化合物を得る。適 当なアリールスルホニルメタンホスホネートはアリールチオールを塩化水素の存 在下にパラホルムアルデヒドで処理し、次に亜燐酸トリエチルと反応させて対応 するジエチルホスホノメチルアリールスルフィドを得、次にこのスルフィドを酸 化して製造できる。あるいは、適当なスルフィドは商業的に購入でき（たとえば 、ジエチルホスホノメチルメチルスルフィドはAldrich Chemical社から入手し、 ジエチルホスホノメチルフェニルスルフィド、など）、対応するスルホンまで酸 化できる。 式ＩＩで示され、Ｒ9が−ＣＯＯＨである化合物は図６、反応式６に図示する 工程によって製造できる。 一般に、式ＩＩで示され、Ｒ9が−ＣＯＯＲ10である化合物の鹸化は対応する カルボキシレートを与え、これを酸で処理すると対応するカルボン酸を得る。 式ＩＩで示され、Ｒ9が−ＰＯ（Ｒ10）2である化合物はＳＭＰを適当なメチレ ンジホスホネート（たとえばテトラエチルメチレンジホスホネート、など）のナ トリウムアニオンに換えて反応式６に示す通りに進行させることによって反応式 ７（図７）に図示するようにして製造できる。 式ＩＩで示され、Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14である化合物はＳＭＰを適当なジ エチルアミドメチレンホスホネート（たとえばジエチルベンジルアミドメチレン ホスホネート、など）に換えて反応式５に示す通りに進行させることにより反応 式８（図８）に図示するようにして製造できる。 適当なアミドメチレンホスホネートはトリエチルホスホノアセテートの加水分 解生成物を適当なアミンと反応させることによって製造できる。あるいは、式Ｉ Ｉで示され、Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14である化合物は、式Ｉで示され、Ｒ9が− ＣＯＯＨである化合物を適当なアミンと反応させることによって製造できる。例 えば、この反応はジクロロメタン中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下 、または当業者に知られているペプチド結合反応処理のいずれによっても実施で きる。 一般に、式ＩＩで示される化合物は反応式９（図９）に図示する工程により、 構造Ｉ〜ＶＩＩで表される出発物質で置換することによって製造できる。 構造Ｉ ケトンの合成は、Ｂoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネートとの間の Wadsworth−Emmons反応と、それに続くパラジウム存在下の水素による接触還元 によって実行する。一般に、アルデヒド部分は前記概説のようにして合成する。 このホスホネートは購入できなければ、たとえばアセトンまたはアセトフェノン のようなメチルケトンまたは置換メチルケトンのエノレートアニオンをジエチル クロロホスホネートで処理することによって合成する。エノレートアニオンは、 例えばジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液をブチルリチウムで処理 し、続いてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液にこのケトンを添加す ることによって作製する（H．O．House，Modern Synthetic Reactions、第２版 、W．Benjamin社、メンロパーク、ＣＡ、第９章）。エノレートの形成に続き、 ジエチルクロロホスホネートを添加する。このエノレートとジエチルクロロホス フェートとの結合の結果としてWadsworth−Emmons試薬が生成する。 ＥＧＷとしてニトリルを有するシステインプロテアーゼインヒビターの合成に は構造ＩＩを使用する。 構造ＩＩ ニトリルの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネートとの間の Wadsworth−Emmons反応と、それに続く適当な触媒存在下の水素化によって実行 する。一般に、アルデヒド部分は前記概説のように合成する。ホスホネートは購 入できる。 ＥＷＧとしてスルホキシドを有するシステインプロテアーゼインヒビターの合 成には構造ＩＩＩを使用する。 構造ＩＩＩ スルホキシドの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネートとの 間のWadsworth−Emmons反応と、それに続く適当な触媒存在下の水素化によって 実行する。一般にアルデヒド部分は前記概説のようにして合成する。ホスホネー トはメチルスルホキシドのアニオンをジエチルクロロホスフェートで処理するこ とによって合成する。アニオンはＢuＬiをジイソプロピルアミンに添加し、続い てメチルスルホキシドを添加することによって作製する。 ＥＷＧとしてスルホンアミドを有するシステインプロテアーゼインヒビターの 合成には構造ＩＶを使用する。 構造ＩＶ スルホンアミドの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネートと の間のWadsworth−Emmons反応と、それに続く適当な触媒存在下の水素化によっ て実行する。一般にアルデヒド部分は前記概説のようにして合成する。ホスホネ ートは、たとえば次のような方法で合成する：ａ）Carretero及びGhosez（Tetra hedron Lett.，28巻：1104〜1108頁(1987年)）の方法で製造されるジエチルホス ホリルメタンスルホネートを五塩化リンで処理してスルホニルクロリドに変換す る（M．Quaedvlieg著，「Methoden der Organishe Chemie（Houben-Weyl）」、E ．Muller編，Thieme出版社，シュトゥットガルト，４版，１９５５年，第ＩＸ巻 ，第１４章）；次にｂ）例えばアンモニア、一級アミン（アミノ酸誘導体を含む ）、または二級アミンのようなアミンでスルホニルクロリドを処理してスルホン アミドを形成する（Quaedvlieg 著、前出、第１９章）。このスルホンアミドホ スホネートを次にＢoc−α−アミノアルデヒドと反応させて標的とする化合物を Wadsworth−Emmons反応によって形成する。 ＥＷＧとしてスルフィンアミドを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成には構造Ｖを使用する。 構造Ｖ スルフィンアミドの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネート との間のWadsworth−Emmons反応と、それに続く適当な触媒存在下の水素化によ って実行する。一般にアルデヒド部分は前記概説のようにして合成する。ホスホ ネートは、例えば次の方法の１種を使用して合成する。たとえば購入可能なメチ ルジエチルホスホネート（Aldrich社）のようなメチルジアルキルホスホネート を塩化アルミニウムの存在下、塩化チオニルで処理してジアルキルホスホリルメ タンスルフィニルクロリドを得る（Vennstraなど，Synthesis，1975年，519頁。 Anderson著「Comprehensive Organic Chemistry」，Pergamon出版社，第３巻： １１．１８章（１９７９年）も参照）。あるいは、ジアルキルホスホリルスルフ ィニルクロリドをアミンで処理してジアルキルホスホリルスルフィンアミドを得 る(St irling著，Internat．J．Sulfur Chem.（Ｂ）,６巻：２７７頁(１９７１年))。 ＥＷＧとしてスルホキシイミンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成には構造ＶＩを使用する。 構造ＶＩ スルホキシイミンの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと適当なホスホネート との間のWadsworth−Emmons反応と、それに続く適当な触媒存在下の水素化によ って実行する。一般にアルデヒド部分は前記概説のようにして合成する。ホスホ ネートは数種の方法で合成してもよい。例えば、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリー ルフェニルメチルスルホキシイミンをJohonsonが前記「Comprehensive Organic Chemistry」，Pergamon出版社、第１１．１１章に記載した方法によって製造す る。あるいは、たとえばＮ−アルキルフェニルメチルスルホキシイミンのような 化合物の中性化合物型をＴＨＦ中、ブチルリチウムで処理して（Cramなど，J．A m．Chem．Soc．，９２巻：７３６９頁（１９７０年））リチウムアニオンを製造 する。このリチウムアニオンと、たとえば購入可能なジエチルクロロホスフェー ト（Aldrich社）のようなジアルキルクロロホスフェートとの反応でスルホキシ イミン化合物の合成に必要なWadsworth−Emmons試薬を得る。 ＥＷＧとしてスルホネートを有するシステインプロテアーゼインヒビターの合 成には構造ＶＩＩを使用する。 構造ＶＩＩ スルホネートの合成はＢoc−α−アミノアルデヒドと、例えばジエチルホスホ リルメタンスルホネートなどの適当なホスホネートとの間のWadsworth−Emmons 反応と、それに続く、たとえばラネーニッケルのような適当な触媒存在下の水素 化によって実行する。ホスホネートは次のように合成してもよい。たとえば購入 可能なメチルジエチルホスホネート（Aldrich社）のようなメチルジアルキルホ スホネートのアニオンはこのホスホネートを、たとえばＬＤＡのような強塩基で 処理して作製する。得られたアニオンは三酸化硫黄／トリメチルアミン複合体で スルホン化（Carreteroなど，Tetrahedron Lett.，28巻：1104〜1108頁(1987)） するとジエチルホスホリルメタンスルホネートを形成するが、これをアルデヒド とWadsworth−Emmons操作によって反応させるとα，β−不飽和スルホネートを 形成できる。 式ＩＩで示される化合物は反応式１０（図１０）に図示する工程によって製造 できる。 Ｒ8およびＲ9基を含むクロリド化合物は一般に購入可能な試薬および生成物を 使用し、当技術分野でよく知られている技術を使用して製造する。この反応は一 般にシスおよびトランス配置体の混合物を形成するが、トランス異性体が多い。 この態様のシステインプロテアーゼインヒビターまで還元すると、このシス−ト ランス異性は定義によって消失して単一の化合物が形成する。 態様の一つにおいて、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターは、例え ば未反応物質を除去するために必要ならば合成後にさらに精製する。例えば本発 明のシステインプロテアーゼインヒビターを結晶化するか、またはシリカクロマ トグラフィーカラムを通し、溶媒混合物を使用して純粋なインヒビターを溶離し てもよい。 集約すれば、本発明の化合物を製造する工程は次の通りである： （Ａ）式ＩＶ： ［式中、ｎは０から１２までであり；Ｒ20はシアノ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、−ＣＨ2Ｓ （Ｏ）2Ｒ2、−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −（ＣＨ2）2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、−（ＣＨ2）2 Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−( ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、−(ＣＨ2)2Ｓ（Ｏ）2 ＮＨＲ14、または−ＣＨ2ＣＨＲ15Ｒ16であり、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ8 、Ｒ1、Ｒ8、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は本発明の 要約の欄に式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物に関して定義した通りのも のである］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、各異性体および異性体混合 物の製造のためには式Ｖ： で示されるアミンを式ＶＩ： ［式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ8およびＲ20は前記定義の通り］ で示される化合物と反応させる。 （Ｂ）式ＩＶで示され、Ｒ20が−Ｓ(Ｏ)2Ｒ2である化合物およびその医薬的に 許容される塩、各異性体および異性体混合物の製造のためには、式ＶＩＩ： で示される化合物を、式：Ｒ8ＣＨＯで示されるアルデヒドと式：Ｒ2Ｓ（Ｏ）Ｏ Ｎaで示されるスルフィン酸ナトリウムと反応させる。 ［式中、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ8は前記定義の通り］ （Ｃ）式ＩＶで示され、Ｒ20が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ2である化合物およびその医薬的 に許容される塩、各異性体および異性体混合物の製造のためには、 （１）式：ＮＨ2Ｐで示され、Ｐが保護基である化合物を式：Ｒ8ＣＨＯで示され るアルデヒドと式：Ｒ2Ｓ（Ｏ）ＯＮａで示されるスルフィン酸ナトリウムと反 応させ、次に脱保護して式ＶＩＩＩ： ［式中、各Ｒ2およびＲ8は式Ｉに関して発明の要約の欄に定義した通り］ で示される化合物を得る。次に （２）式ＶＩＩＩで示される化合物と式ＶＩで示される化合物を反応させる。［ 式中、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記定義の通り］ （Ｄ）式ＩＶで示され、Ｒ20が−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ2である化合物およびその医 薬的に許容される塩、各異性体および異性体混合物の製造のためには、 （１）式ＩＸ： ［式中、Ｌは脱離基である。Ｒ2およびＲ8は前記定義の通り］ で示される化合物を式：Ｒ2Ｓ-のチオレートアニオンと反応させて式Ｘ： で示される化合物を得る。次に （２）式Ｘで示される化合物を酸化して式ＸＩ： で示される化合物を得る。次に （３）式ＸＩで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させる。 ［式中、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記定義の通り］ （Ｅ）式ＩＶで示され、Ｒ20がシアノ、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2Ｒ2、 −(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−(ＣＨ2)2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、 −(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、−(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｓ（Ｏ） Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、 −(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、または −(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14 である化合物およびその医薬的に許容される塩、各異性体および異性体混合物の 製造のためには、 （１）式ＸＩＩ： で示されるアルデヒドを式ＸＩＩＩおよびＸＩＶ： ［式中、Ｒ8およびＲ20は前記定義の通り］ から選択した化合物と反応させ、次に脱保護して式ＸＶ： で示される化合物を得る。次に （２）式ＸＶで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させる。 ［式中、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記定義の通り］および （３）還元する。 （Ｆ）式ＩＶで示され、Ｒ20が−ＣＨ2ＣＨＲ15Ｒ16である化合物およびその 医薬的に許容される塩、各異性体および異性体混合物の製造のためには、 （１）式ＸＩＩで示されるアルデヒドを式ＸＶＩ： ［式中、各Ｒ8、Ｒ15およびＲ16は前記定義の通り］ で示される化合物と反応させ、次に脱保護して式ＸＶＩＩ： で示される化合物を得る。次に （２）式ＸＶＩＩで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させる。 ［式中、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記定義の通り］次に （３）還元する。 （Ｇ）要すれば非塩型の式ＩＶで示される化合物をさらに医薬的に許容される 塩に変換する。 （Ｈ）要すれば式ＩＶで示される化合物の塩をさらに非塩型に変換する。 （Ｈ）要すれば式ＩＶで示される化合物をさらに各立体異性体に分割する。 本発明の一態様では本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを標識する 。本明細書では「標識システインプロテアーゼインヒビター」はそのシステイン プロテアーゼインヒビターまたはシステインプロテアーゼに結合したシステイン プロテアーゼインヒビターの検出を可能にするために結合した、同位元素または 化学的化合物を少なくとも１個の元素において有するシステインプロテアーゼイ ンヒビターを意味する。一般に、標識は３種類に分類される： ａ）同位元素標識、これは放射性同位元素でも原子量同位元素でもよい。 ｂ）免疫標識、これは抗体であっても抗原であってもよい。 ｃ）呈色色素または螢光色素。 これらの標識はシステインプロテアーゼインヒビターのどの位置に導入してもよ い。例えば、標識を式１の「Ｒ1」基として結合してもよく、または放射性同位 元素をどの位置に導入してもよい。有用な標識の例には当技術分野でよく知られ ている14Ｃ、3Ｈ、ビオチン、および螢光標識を包含する。 薬理学および用途 製造が終わると本発明のシステインプロテアーゼインヒビターをその阻害効果 について容易に検索することになる。このインヒビターはまず前記に略述したよ うにそのインヒビターの標的基選択に当り目標としたシステインプロテアーゼに 対して検査する。あるいは、多数のシステインプロテアーゼおよび対応する発色 性基質が購入可能である。そこで、種々のシステインプロテアーゼを合成発色性 物質でシステインプロテアーゼインヒビターの存在および不在下に当技術分野で よく知られている技術を使用してその化合物の阻害作用を確認するために常用的 に検定する。有効なインヒビターを次にＫ1値を算出するために反応機構的に分 析し、解離定数を決定する。 ある化合物が少なくとも１種のシステインプロテアーゼを阻害すれば、それは この発明の目的におけるシステインプロテアーゼインヒビターである。好適な態 様でのインヒビターは少なくとも標的とするシステインプロテアーゼに対しては 正常な機構的パラメーターを有する。 ある場合には、このシステインプロテアーゼは精製された形では購入可能では ない。本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを生物検定法を使用してそ の効果を検定することもある。例えばインヒビターをシステインプロテアーゼを 含有する細胞または組織に加えて生物学的効果を測定する。 一態様では、生体内および試験管内のプロテイン分解を減少させるか予防する ように本発明のシステインプロテアーゼインヒビターの合成または修飾を行う。 これは一般にシステインプロテアーゼインヒビターに合成的アミノ酸、誘導体ま たは置換基を導入することによって行う。非天然起源アミノ酸またはアミノ酸側 鎖のシステインプロテアーゼインヒビターへの導入を１個だけにして、標的とす る酵素へのインヒビターの認識に顕著な影響がないようにするのが好ましい。し かしながら標的残基を複数有する長いシステインプロテアーゼインヒビターを使 用する態様では１個を超える合成誘導体を寛容するかも知れない。これに加えて 、合成的置換基１個またはそれ以上を寛容するように天然起源側鎖の酵素への結 合に似せて非天然起源アミノ酸置換基を設計してもよい。あるいは、インヒビタ ー の分解を減少し、または予防するためにペプチドのアイソスターを利用する。 この態様では修飾システィンプロテアーゼインヒビターの抵抗性を各種の知ら れている購入可能なプロテアーゼに対して試験管内で検査して、そのプロテイン 分解に対する安定性を測定してもよい。次に有望な候補を、例えば標識インヒビ ターを使用して、生体内安定性および効果を測定するために動物モデルで常用的 な検索をしてもよい。 本発明のインヒビターが阻害するかも知れない特定的システインプロテアーゼ は活性部位にチオール基を有するシステインプロテアーゼの一群である。これら のプロテアーゼは細菌、ウイルス、真核微生物、植物および動物に見出される。 システインプロテアーゼは一般に別個のスーパーファミリー４族まだはそれ以上 の中の１族に分類されることもある。本発明の新規システインプロテアーゼイン ヒビターによって阻害されるかも知れないシステインプロテアーゼの例には、こ れに限定するものではないが、たとえばパパイン、フィシン、アレウライン、オ リザイン、およびアクチニダインのような植物システインプロテアーゼ、たとえ ばカテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｏ、およびＣ（カテプシンＣはジペ プチジルペプチダーゼＩとも呼ばれる）、インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ） 、カルシウム−活性化中性プロテアーゼ、カルパインＩおよびＩＩのような哺乳 類システインプロテアーゼ、ブレオマイシン加水分解酵素、たとえばピコルニア ン２Ａおよび３Ｃ、アフトウイルスエンドペプチダーゼ、カルディオウイルスエ ンドペプチダーゼ、コモウイルスエンドペプチダーゼ、ポティウイルスエンドペ プチダーゼＩおよびＩＩ、アデノウイルスのエンドペプチダーゼ、チェスナット ブライト病ウイルスからのエンドペプチダーゼ２種、トガウイルスシステインエ ンドペプチダーゼ、ならびにポリオおよびリノウイルスシステインプロテアーゼ のようなウイルスシステインプロテアーゼ、およびたとえばプラスモディア、エ ンタモエバ、オンコセラ、トリパノゾーマ、ライシュマニア、ヘモンクス、ディ クティロステリウム、テリレリアおよびマラリアに関連するスキストソマ（Ｐ． ファルシパリウム）、トリパノゾーマ（Ｔ．クルツィ、この酵素はクルザインま たはクルツィパインと呼ばれる）、ネズミのＰ．ビンケイからのプロテアーゼ、 およ びＣ．エレガンスのシステインプロテアーゼのような寄生体のライフサイクルに 必須なことが知られているシステインプロテアーゼを包含する。本発明のシステ インプロテアーゼインヒビターが阻害しうるシステインプロテアーゼの広範な列 挙についてはここに参考のために明示的に引用するRawlingsなど、Biochem．J., 290巻：205〜218頁（1993年）を参照。 従って、システインプロテアーゼインヒビターは様々な適用例について有用で ある。例えば本発明のインヒビターは試料中に存在するシステインプロテアーゼ の量を定量するために使用されて、細菌、真菌、酵母、ウイルスまたは哺乳類細 胞培養物の他に血液、リンパ液、唾液、またはその他の組織試料中のシステイン プロテアーゼの定量のための検定および診断キットに使用される。そこで好適な 態様では標準的なプロテアーゼ基質を使用して試料を検定する。既知濃度のシス テインプロテアーゼインヒビターを添加して存在する特定のシステインプロテア ーゼに結合させる。当技術分野の熟練者によく知られている技術を使用してこの プロテアーゼを再び検定し、作用の低下をシステインプロテアーゼ作用と関連付 ける。 システインプロテアーゼインヒビターは試料中に混入しているシステインプロ テアーゼを除去または阻害するためにも有用である。例えば、システインプロテ アーゼが混入しているとそれによる分解が望ましくない試料に本発明のシステイ ンプロテアーゼインヒビターを添加する。 あるいは、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを当技術分野でよく 知られている技術を使用してクロマトグラフィー用支持体に結合し、親和性クロ マトグラフィーカラムを作製しうる。望ましくないシステインプロテアーゼを含 有する試料をこのカラムを通すことによってそのプロテアーゼを除去する。 好適な態様において、システインプロテアーゼインヒビターは多数の疾患に影 響を与えるシステインプロテアーゼを阻害するために有用である。殊にカテプシ ンＢ、ＬおよびＳ、クルザイン、カルパインＩおよびＩＩ、およびインターロイ キン１β転換酵素が阻害される。これらの酵素は組織崩壊によって特徴付けられ る広範な範囲の疾患に影響するライソゾームのシステインプロテアーゼの例示で ある。このような疾患はこれに限定するものではないが、関節炎、筋ジストロフ ィー、炎症、腫瘍侵襲、糸状体腎炎、寄生体感染症、アルツハイマー病、歯周病 および癌転移を包含する。例えば、哺乳類ライソゾームのチオールプロテアーゼ は細胞内の蛋白質分解およびある種のペプチドホルモンのプロセッシングに重要 な役割を演じる。カテプシンＢおよびＬに類似の酵素が癌腫から放出されて腫瘍 転移に関与するらしい。カテプシンＬは罹患したヒトの関節滑液および癌化組織 に存在する。同様に多形核顆粒球およびマクロファージからのカテプシンＢおよ び他種のライソゾームのプロテアーゼの放出は外傷および炎症の際に認められる 。 システインプロテアーゼインヒビターは、これに限定するものではないが、歯 肉炎、マラリア、住血鞭毛虫、フィラリア、およびその他の細菌性および寄生体 感染症を含むその他の疾患多数にも応用が見出される。これらの化合物はウイル ス複製に必要なプロテアーゼを阻害する手法に基づいてウイルス疾患にも適用が 求められる。例えばポリオウイルス、手足口病ウイルス、およびリノウイルスを 含むピコルノウイルス多数はウイルスのポリ蛋白質の切断に必須なシステインプ ロテアーゼをコードしている。 これに加えるに、これらの化合物はインターロイキン１βのプロセッシングを 起こすインターロイキン−１β転換酵素（ＩＣＥ）が関与する疾患にも適用が求 められる。例えば炎症および免疫に基づく肺、気管、中枢神経系および周辺膜、 眼、耳、関節、骨、結合組織、心膜を含む循環系、消化管系、泌尿性器系、皮膚 および粘膜における疾患の処置にも適用が求められる。これらの病状はその活性 感染が体内のどの部位にあるものでもよく、たとえば脳髄膜炎および卵管炎、敗 血症ショック、播種性血管内凝固、および／または成人呼吸困難症候群を含む感 染症合併症；抗原、抗体および／または補体沈着による急性または慢性の炎症； 関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸状体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、 心外膜炎、再潅流傷害および血管炎を含む炎症性の病状；を含む感染症を包含す る。免疫を基礎とする疾患には、これに限定するものではないが、たとえば急性 および遅延性過敏症、移植拒絶、および移植片対宿主疾患、Ｉ型糖尿病および多 重硬化症を含む自己免疫疾患のようなＴ細胞および／またはマクロファージが関 連する病状を包含する。たとえば間質性肺繊維症、硬変症、全身性硬化症および ケロイド形成のような骨および軟骨の再吸収ならびに細胞外マトリックスの過剰 な沈着から起きる疾患も本発明のインヒビターで処置しうる。このインヒビター はまた自律分泌増殖因子としてＩＬ１を産生するある種の癌を処置するために、 またある種の癌に関連する悪液質を予防するためにも有用でありうる。アポトー シスおよび細胞死はＩＣＥおよびＩＣＥ様活性と関連しており、本発明のインヒ ビターで処置することもあろう。 さらに、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターは薬剤強化のための用 途もある。例えば、抗生物質または抗腫瘍薬のような治療剤は内在性システイン プロテアーゼによるプロテイン分解によって不活化されるので、投与された薬剤 は効果が減少するか不活性となる。例えば、抗腫瘍剤であるブレオマイシンはシ ステインプロテアーゼの一種であるブレオマイシン加水分解酵素によって加水分 解されることが証明されている（Sebtiなど，Cancer Res.，227〜232頁（1991年 1月）。従って、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを治療剤と共に 患者に投与してその薬剤の作用を強化または増強することもありうる。この同時 的投与は、たとえばシステインプロテアーゼインヒビターおよびその薬剤の混合 物のような同時的投与または別個の薬剤の同時的または順次的投与でもありうる 。 これに加えて、システインプロテアーゼインヒビターは細菌、殊にヒトの病原 菌、の増殖を阻害することが証明されている。Bjorckなど，Nature，337巻：385 頁（1989年）参照。従って、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターはあ る種の細菌の増殖を遅延させまたは阻害するための抗細菌剤として使用しうる。 本発明のシステインプロテアーゼインヒビターは宿主生物に対する細菌性シス テインプロテアーゼによる傷害を低下させるための薬剤としても用途がある。例 えば、ブドー球菌は非常に強力な細胞外システインプロテアーゼを産生するが、 これが不溶性エラスチンを分解して、恐らく、たとえば敗血症、敗血症関節炎お よび耳炎のような細菌感染症に見られる結合組織の分解に寄与する。Potempaな ど，J．Biol．Chem.，263巻（6）：2664〜2667頁（1988年）参照。従って、本発 明のシステインプロテアーゼインヒビターは組織の損傷を予防するために細菌感 染症を処置するために使用しうる。 投与および医薬的組成物 一般に、この発明のシステインプロテアーゼインヒビターは治療的有効量を当 技術分野で知られている通常の許容される態様のいずれかによって、単独または 本発明の他種システインプロテアーゼインヒビターと共に、または他種治療剤と 共に投与することになる。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対 的健康、使用する化合物の力価、その他の因子に広範に依存する。この発明のシ ステインプロテアーゼインヒビターの治療的有効量は日用量体重キログラム当り １０マイクログラム（μg／ｋg）から体重キログラム当り１０ミリグラム（ｍg ／ｋg）まで、典型的には１００μg／ｋg／日から１ｍg／ｋg／日までの範囲に なりうる。そこで体重８０ｋｇのヒトに対する治療的有効量は１ｍg／日から１ ０００ｍg／日、典型的には１０ｍg／日から１００ｍg／日の範囲になりうる。 これらの疾患を治療する通常の熟練者は過重な実験をすることなしに個人的な 知識とこの明細書の開示に依存してこの発明のシステインプロテアーゼインヒビ ターの与えられた疾患に対する治療的有効量を確認することができよう。 一般に、この発明のシステインプロテアーゼインヒビターは次の経路の一つに よって医薬的組成物として投与することとなろう：経口的、全身的（たとえば、 経皮、鼻内、肺臓内または経直腸）または非経口的（たとえば、筋肉内、血管内 、肺臓内または皮下）。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、粉剤、持 続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシール剤、エアロゾル剤またはその他の適当 な組成物の形を取ることができ、一般に本発明のシステインプロテアーゼインヒ ビターと少なくとも１種の医薬的に許容される添加剤から構成される。許容され る添加剤は非毒性の、投与の助けとなり、この発明のシステインプロテアーゼイ ンヒビターの治療的な利益を損なわないものである。そのような添加剤には当技 術分野の熟練者には一般的に入手可能ないかなる固体、液体、半固体、またはエ アロゾル組成物の場合は気体の添加剤でもありうる。 固体の医薬的添加剤にはデンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、シ ョ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ ウ ム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、塩化ナトリウム、 乾燥スキムミルク、その他を包含する。液体および半固体添加剤は水、エタノー ル、グリセリン、プロピレングリコール、および石油、動物、植物または合成起 源のものを含む種々の油（たとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、な ど）から選択しうる。好適な液体担体、殊に注射液用のものは水、食塩水、水性 デキストロース、およびグリコールを含む。 圧縮ガスはこの発明のシステインプロテアーゼインヒビターをエアロゾル剤中 に分散させるためにも使用しうる。この目的に適する不活性ガスは窒素、二酸化 炭素、窒素酸化物、その他である。その他の適当な医薬的担体およびその製剤は ここに参考のために明示的に引用するA．R．Alfonso著，「Reminton's Pharmace utical Sciences」，1985年，１７版，イーストン，ＰＡ，Mack出版社に記載が ある。 組成物に存在するこの発明のシステインプロテアーゼインヒビターの量は製剤 の型、単位用量のサイズ、添加剤の種類および製剤学の技術分野における熟練者 に知られているその他の因子に依存して広範に変化しうる。一般に、最終的組成 物は約０.１重量％から１０重量％まで、好ましくは１重量％から１０重量％ま でのシステインプロテアーゼインヒビターを含有し、残りは単数または複数の添 加剤である。 医薬的組成物は連続的処置のためには単一の単位用量剤型で投与し、また症候 の軽減が特に必要な時には単一の単位用量剤型を随時に投与するのが好ましい。 本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを含有する代表的な医薬的製剤を 下記の実施例２０に記載する。 以下の実施例は前記発明を使用する様式をさらに詳記し、ならびに本発明の様 々な側面を実施することを意図した最善の態様を与えるために役立てるものであ る。これらの実施例は決してこの発明の真の範囲を限定するためではなく、例示 的目的のために提示するものであることが理解される。本明細書に記載した参考 文献は全て参考のために明示的に引用するものである。 実施例 実施例を簡単にするために、以下の慣例の略語を用いた。 Ｍｕ＝モルホリンウレア Ｘａａ1＝酵素の活性部位に関してＰ１位のアミノ酸 Ｘａａ2＝酵素の活性部位に関してＰ２位のアミノ酸 ｙ−ＣＯ2Ｅｔ＝ｙ−アミノエチルエステル ｙ−ＳＯ2Ｐｈ＝ファニル末端を有するｙ−アミノスルホン ｙ−ＣＯ2Ｈ＝ｙ−アミノカルボキシレート ｙ−ＰＥｔ＝ｙ−アミノホスホネート ｙ−ＡＭ＝ｙ−アミノアミド ｙ−Ａｒ（ｓｕｂ）＝ｙ−アミノ芳香族化合物（適宜置換されている） β−ＳＯ2Ｐｈ＝ファニル置換基を有するβ−アミノスルホン α−ＳＯ2Ｐｈ＝ファニル置換基を有するα−アミノスルホン Ｈｐｈ＝ホモフェニルアラニン ＰＳＭＰ＝ジエチルフェニルスルホニルメチレンホスホネート Ｎｐ２＝２−ナフチルアラニン ＳＯ2２Ｎｐ＝２−ナフチル末端を有するスルホン Ｐｈａｃ＝フェニルアセチル β−Ａｌａ＝β−アラニン ＭｅＯＳｕｃ＝メトキシスクシニル 例えば、Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2Ｐｈ（ここにＸａａ2＝Ｐｈｅ（フ ェニルアラニン）そしてＸａａ1＝Ｈｐｈ（ホモフェニルアラニン））は、実施 例に記載の方法によってβ−アミノ フェニル スルホンに変換される。 実施例１ ＥＷＧとしてｙ−アミノエステルを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 特記しない限り、全ての反応は、アルゴン又は窒素の不活性雰囲気下、室温で 行った。ＴＨＦはソディウムベンゾフェノンケティル(sodium benzophenone ket yl)から蒸留した。他の全ての溶媒及び商業的に入手可能な試薬は精製せずに用 いた。 （Ｓ）−４−（４−モルホリンカルボニル−フェニルアラニル）−アミノ−６ −フェニルヘキサン酸エチル（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｅｔと略す） の合成は、以下の通りであった。特記しない限り、全ての試薬は、Aldrich，Inc .から入手した。水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液０.３９３ｇ、９.８２m mol）をトリエチルホスホノアセテート（２.２０ｇ、９.８２mmol）のＴＨＦ（ ５０ml）溶液に−１０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、その時点で、Ｂoc −ホモフェニルアラニナル（Ｂoc−ＨｐｈＨ）（２.３５ｇ、９.８２mmol）（Fe hrentz法、次いで、水素化アルミニウムリチウム還元により、Ｂoc−ホモフェニ ルアラニン（Ｓyntech）をそのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキサミドに変換すること で製造）のＴＨＦ（２０ml）溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３０ml）を加えた。生成物を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、飽和Ｎａ ＨＣＯ3水溶液（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した 。乾燥物質をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に溶解し、ＨＣｌの４.０Ｍジオキサン溶液 （２０ml）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣 、（Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキサン酸エチル 塩酸塩をポンプ 乾燥した。 ４−モルホリンカルボニルフェニルアラニン(Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ，２.７４ｇ、 ９.８２mmol；Essr，R．et al.，Arthritis & Rheumatism(1994)，37，236に記 載の方法に従って製造)を−１０℃でＴＨＦ（５０ml）に溶解した。４−メチル モルホリン（１.０８ml、９.８２mmol）、次いで、クロロギ酸イソブチル（１. ２７ml、９.８２mmol）を加えた。無水混合物を１０分間撹拌した後、前工程で 得た（Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキサン酸エチル 塩酸塩のＤＭ Ｆ（１０ml）溶液、次いで、４−メチルモルホリン（１.０８ml、９.８２mmol） を加えた。混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５０ml）を加えた。生成物 を酢酸エチル（１００ml）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ml）で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、活性炭（ＤＡＲＣＯ）で脱色し、ろ過し、蒸発乾固し て中間体（３.８０ｇ、Ｂoc−ホモフェニルアラニナルから収率８０％）を得た 。 この中間体（１.４５ｇ、３.０９mmol）のエタノール（２５ml）溶液に５％パ ラジウム／活性炭素（０.５ｇ）を加えた。混合物をParr ヒドロゲネーター（水 素添加機）で３６時間還元した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下に除去して生成物 （１.１９ｇ、８２％）を得た。 各試料について薄層クロマトグラフフィー（ＴＬＣ）を行った。ＵＶ光（２５ ４ｎｍ）を用い、次いで、ニンヒドリン、ブロモクレゾールグリーン、又はｐ− アニスアルデヒド染色により観察した。Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｅｔ の保持因子（Ｒｆ）は、０.３５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2ＣＬ2）であった。 ＮＭＲスペクトルは、Varian Germini 300 MHz 装置で測定した。この実施例 及び以後の実施例における全ての1Ｈ ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシラン に対するｐｐｍ(parts per million)のデルタ値で示されており、ピークの同定 部分は、太字体(下線)で示した。以下の略語を用いた。ｓ，一重線（single）； ｄ，二重線(double)；ｔ，三重線（triple）；ｑ，四重線（qualtet）；ｂｒ， ブロード。アステリスク（※）は、シグナルが他の共鳴によって不明瞭であるか 妨害されていることを示している。 実施例２ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 （Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１−フェニル スルホニルペンタン（Ｂoc−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｐｈ）の合成。水素化ナトリウ ム（６０％鉱油中分散液１.２１ｇ）を、ＰＳＭＰ（８.８７ｇ、３０.３４mmol ）のＴＨＦ（１５０ml）溶液に、０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、その 時点で、Ｂoc−ホモフェニルアラニナル（７.９９ｇ、３０.３４mmol）(上記のF ehrentz及びCastro法で合成)のＴＨＦ（２０ml）溶液を加えた。この混合物を０ ℃で３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０００ml）を加えた。生成物を酢酸エ チル（１００ml）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）、ブラ イン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し た。残渣をエタノール（１００ml）に溶解し、５％パラジウム／活性炭素（０. ９２ｇ）を充填したＰarr ビンに入れた。混合物をParr装置で２４時間還元した 。溶液をセライト(Celite)でろ過し、溶媒を減圧下除去した。生成物のＴＬＣは 、定量的な収率での単一生成物（パラアニスアルデヒドスプレーで白く染まる） を示していた。Ｒf＝０.２９（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例３ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 （Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル１−フェニルスルホニル−ペンタン塩酸塩（ ＨＣｌ．Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｐｈ）の合成。ジオキサン中塩化水素（４.０Ｍ溶液 ５０ml）を、Ｂoc−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｐｈ（１２.２４ｇ、３０.３４mmol）の ジクロロメタン（２０ml）溶液に加えた。混合物を９０分間撹拌した。溶媒を減 圧下に除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解した。溶液を、撹拌しながら 注意深くエーテル（５００ml）に加えた。固形物質をろ過し、エーテル（５０ml ）洗浄し、真空乾燥した。 実施例４ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 （Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニルフェニルアラニル）−アミノ−５− フェニル−１−フェニルスルホニルペンタン（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2 Ｅｔ）の合成。Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ（２.９４ｇ、１０.５６mmol）のＴＨＦ（７ ５ml）溶液に、４−メチルモルホリン（１.１６ml、１０．５６mmol）及びクロ ロギ酸イソブチル（１.３７ml、１０.５６mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌 した。Ｂoc−ホモフェニルアラニナルと、ｐ−トルエンスルホン酸脱保護とのWa dsworth-Emmons縮合により製造された（Ｓ）−（Ｅ）−３−アミノ−５−フェニ ル−１−フェニルスルホニル−１−ペンテン ｐ−トルエンスルホネート（５. ００ｇ、１０.５６mmol）、次いで、４-メチルモルホリン(１.１６ml、１０.５ ６mmol)を加えた。混合物を４５分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ml） で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０m l） 、ブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に 除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから結晶化し、中間体（４.２７ｇ、７ ２％）を得た。この物質（１.１７ｇ、２.０８mmol）をエタノール（２５ml）に 溶解した。溶液を５％パラジウム／活性炭素（０.３０ｇ）を充填したParrビン に入れた。混合物を、Parr Shakerで室温にて１夜、還元した。反応混合物から 析出した生成物の懸濁液に酢酸エチルを加えた。溶液をろ過し、減圧濃縮し、次 いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶した。Ｍ．ｐ．＝１７６−１７８℃。Ｔ ＬＣ：（５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.２４。 実施例５ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 （Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニルチロシル）−アミノ−５−フェニル −１−フェニルスルホニルペンタン（Ｍｕ−Ｔｙｒ−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｐｈ） の合成。４−モルホリンカルボニルチロシン（Ｍｕ−ＴｙｒＯＨ、０.５０ｇ、 １.７０mmol）(Esser，R．et al.，Arthritis & Rheumatism(1994)，37，236に 記載の方法に従って製造)のＴＨＦ（１０ml）溶液に−１０℃で４−メチルモル ホリン（０.１８７ml、１.７０mmol）及びクロロギ酸イソブチル（０.２２０ml 、１.７０mmol）を加えた。５分後、ＨＣｌ．Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｐｈ（０.５７ ７ｇ、１.７０mmol、実施例３に記載）、次いで、４−メチルモルホリン（０.１ ８７ml、１.７０mmol）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。酢酸エチル（５ ０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブ ライン（各３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除 去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから析出させ、Ｍｕ−Ｔｙｒ−Ｈｐｈ−ｙ −ＳＯ2Ｐｈ（０.５８ｇ、５９％）を得た。Ｍ．ｐ．＝１０４−１０７℃。ＴＬ Ｃ：（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.５９。 実施例６ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 （Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニル−２−ナフチル−アラニル）アミノ −５−フェニル−１−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン（Ｍｕ−Ｎｐ２−Ｈ ｐｈ−ｙ−ＳＯ2２Ｎｐ）の合成。２−ナフタレンチオール（９.６４ｇ、６０. １６mmol）をトルエン（７５ml）に溶解した。パラフルムアルデヒド（３.９７ ｇ、１.３２mmol）及びＨＣｌ／ジオキサン（４.０Ｍ溶液３３ml）を加えた。こ の混合物を室温で数日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残渣をヘキサン （２００ml）に懸濁し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。この物質 、粗製のクロロメチル ２−ナフチルスルフィドを、トリエチルホスファイト（ １０.９３ｇ、６５mmol）と合して４時間、加熱還流した。この混合物を室温ま で冷却し、エーテル（２００ml）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、及びブライン（各１５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過 し、減圧濃縮してジエチル２−ナフチルチオメチレンホスホネート（１７.３５ ｇ、９３％粗収率）を得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）に溶解し、０℃ に冷却した。過酢酸（３２％希釈酢酸溶液(Aldrich Chemical Co.)２３.５ml） を注意深く加えた。混合物を室温に加温しながら一夜撹拌した。溶液を作成した ばかりの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄した後、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で、水層が塩基性になるまで数回洗浄した。有機相をＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。６０−２００メッシュシリカ ゲル（０−１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）によるクロマトグラフィーで、純粋 なWadsworth-Emmons試薬、ジエチル ２−ナフチルスルホニル−メチレンホスホ ネート（６.５ｇ、３４％）と、ほぼ等量の不純物が得られた。ＴＬＣ：（２０ ％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.３７。 ジエチル２−ナフチルスルホニルメチレンホスホネート（３.９１ｇ、１１.４ ２mmol）のＴＨＦ（６０ml）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散 液０.４５７ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その時点で、Ｂoc−ホモ フェニルアラニナル（３.００ｇ、１１.４２mmol）のＴＨＦ（５ml）溶液を加え た。混合物を３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１００ml）を加えた。生成物を 酢酸エチル（１００ml）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ml）、 ブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除 去した。残渣をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４. ００Ｍ溶液２５ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテル（３００ ml）に注加し、ろ過した。固形物をエーテル（２ｘ５０ml）で洗浄し、真空乾燥 して（Ｓ）−（Ｅ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２−ナフチルスルホニ ル）−１−ペンテン（３.３０ｇ、Ｂoc−ホモフェニルアラニルからの収率７４ ％）を得た。 Ｂoc−２−ナフチルアラニン（２.６８ｇ、８．５１mmol）(Synthetech，Oreg on)のＴＨＦ（５０ml）溶液に−１０℃で４−メチルモルホリン（０.９３６ml、 ８.５１mmol）及びクロロギ酸イソブチル（１.１０３ml、８.５１mmol）を加え た。混合物を５分間撹拌し、その時点で、（Ｓ）−（Ｅ）−３−アミノ−５−フ ェニル−１−（２−ナフチルスルホニル）−１−ペンテン（３.３０ｇ、８.５１ mmol）、次いで、４−メチルモルホリン（０.９３６ml、８.５１mmol）を加えた 。混合物を４５分間撹拌し、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（ ５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）及びブライン（５０ml）で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。中間体、（Ｓ ）−（Ｅ）−３−（tert−ブトキシカルボニル−２−ナフチルアラニル）アミノ −５−フェニル−１−（２−ナフチルスルホニル）−１−ペンテンを適当なＣＨ2 Ｃｌ2／エーテル／ヘキサン混合物から結晶化した（収率６９％）。得られた物 質（３.８３ｇ、５.９０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキ サン（４.０Ｍ溶液１５ml）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。 溶液を撹拌しながらエーテル（５００ml）に注加し、ろ過した。固形物をエーテ ル（２ｘ５０ml）で洗浄し、減圧乾燥し、中間体、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２− ナフチルアラニル）−アミノ−５−フェニル−１−（２−ナフチルスルホニル） −１−ペンテン（３.４１ｇ、収率９９％）を得た。 この物質（２.００ｇ、３.４２mmol）をＴＨＦ（１５ml）に溶解し、０℃に冷 却した。４−メチルモルホリン−カルボニル クロリド（０.４００ml、３.４２m mol）及びトリエチルアミン（０.９５３mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間 、 次いで、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（３０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）及びブライン（３ ０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して中間体、（Ｓ）− （Ｅ）−３−（４−モルホリンカルボニル−２−ナフチルアラニル）アミノ−５ −フェニル−１−（２−ナフチルスルホニル）−１−ペンテン（１.５８ｇ、６ ９％）を得た。ＴＬＣ：（５０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf＝０.３７。 この物質（０.７３ｇ、１.１０mmol）をエタノール（２０ml）に溶解し、５％ パラジウム／活性炭素（０.３０ｇ）を充填したParrビンに入れた。混合物を、P arr hydeogenator（水素添加装置）で３６時間還元した。溶液をろ過し、溶媒を 減圧下に除去した。生成物を６０−２００メッシュシリカゲル（溶離液として、 ５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる）によるカラムクロマトグラフィーで精 製し、不純物と一緒に、純粋な生成物、Ｍｕ−Ｎｐ２−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2２Ｎ ｐ（０.１４ｇ、１９％）を得た。ＴＬＣ：（５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2） Ｒf＝０.３４。 実施例７ ＥＷＧとしてｙ−アミノスルホンを含有するシステインプロテアーゼインヒビタ ーの合成 ３−アセチルチロシルバリルアラニルアミノ−４−ヒドロキシ−カルボニル− １−フェニルスルホニルブタン（Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｙ− ＳＯ2Ｐｈ）の合成。ジエチルフェニルスルホニルメチレン ホスホネート（３. ５８ｇ、１２．２３mmol）のＴＨＦ（５０ml）溶液に０℃で水素化ナトリウム（ ６０％鉱油中分散液０.４８９ｇ、１２.２３mmol）を加えた。混合物を１５分間 撹拌した。Ｂoc−ＡｓｐＨ（β−Ｏｔ−Ｂｕ）（３.０４ｇ、１１.１２mmol；Ｂ oc−Ａｓｐ（β−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）をそのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミドに変 換し、水素化アルミニウムリチウムで還元して調製）のＴＨＦ（１０ml）溶液を 加えた。混合物を１時間撹拌し、その時点で、１Ｍ ＨＣｌ（３０ml）を加えた 。生成物を酢酸エチル（１００ml）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ml ）、ブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して 中間 体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル／ヘキサン 、グラディエント溶離）で中間体、（Ｓ）−（Ｅ）−３−tert−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−フェニルスルホニル−１−ブ テン（２.０７ｇ、４５％）を得た。この物質をエーテル（２ml）に溶解し、無 水ｐ−トルエンスルホン酸（１.０ｇ、５.８７mmol）のエーテル（２ml）溶液で 処理した。混合物を室温で１夜撹拌し、次いでエーテル（２５ml）で希釈した。 白色の沈殿をろ取し、エーテル洗浄し、真空乾燥して、次の中間体、（Ｓ）−（ Ｅ）−３−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−フェニルスルホニル− １−ブテン−ｐ−トルエンスルホネート（０.８０ｇ、９５％）を得た。 この物質を混合無水物の化学により、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＡｌａＯＨ、こ れ自体、標準的なペプチドの化学によって合成された、とカップリングさせ、次 の中間体、（Ｓ）−（Ｅ）−３−アセチルチロシルバリルアラニルアミノ−４− tert−ブトキシカルボニル−１−フェニルスルホニル−１−ブテンを得た。 この物質をトリフルオロ酢酸で処理してアスパラギン酸側鎖のｔ−ブチルエス テルを除去して、（Ｅ）−３−アセチルチロシルバリルアラニルアミノ−４−ヒ ドロキシカルボニル−１−フェニルスルホニル−１−ブテンを得た。この物質（ ０.２８ｇ、０.４４４mmol）をエタノール（１０ml）に溶解した。溶液を５％パ ラジウム／活性炭素（０.１ｇ）を入れたParr ビンに移した。溶液をParrヒドロ ゲネーターで一夜還元した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をメ タノール（５ml）に溶解し、４０ｘ１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／エーテルで希釈すると 、ゼラチン様沈殿が形成され、それをブフナー漏斗で集めて０.１８ｇ（６４％ ）を得た。Ａｓｐ残基に関して、Ｒに対するＳの異性体比は、Ｔｙｒに関するＮ ＭＲにおける芳香族領域に関連する２重線（ダブレット）の積分強度に基づいて 、ほぼ３：１と見積もられた。 実施例８ ＥＷＧとしてｙ−アミノカルボキシレートを有するシステインプロテアーゼイン ヒビターの合成 （Ｓ）−４−（４−モルホリンカルボニルフェニルアラニル）アミノ−６−フ ェ ニルヘキサン酸（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｈ）の合成。Ｍｕ−Ｐｈｅ −Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｅｔ（実施例１の方法で調製、０.５ｇ、１.０６mmol）の 溶液にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液１ml）を加えた。４時間後に反応が完了した。 １Ｍ ＨＣｌ（４ml）を水（１０ml）と一緒に加えた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２ ｘ１０ml）、ＴＨＦ（１５）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減 圧除去し、残渣（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｈ）を固形物になるまでポ ンプ処理した。収量＝０.３０ｇ（６０％）。 実施例９ ＥＷＧとしてｙ−アミノホスホネートを有するシステインプロテアーゼインヒビ ターの合成 ジエチル（Ｓ）−４−（４−モルホリンカルボニル−フェニルアラニル）アミ ノ−６−フェニルヘキサンホスホネート（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＳＯ2Ｈ ）は、以下のようにして合成された。水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液０ .２７８ｇ、６.９４mmol）をテトラエチルメチレンジホスホネート（２.００ｇ 、６.９４mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液に加えた。混合物は急速に発泡し、次 いで澄明になった。５分後、Ｂoc−ＨｐｈＨ（１.８３ｇ、６.９４mmol）のＴＨ Ｆ（５ml）溶液を加えた。混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ml）を 加えた。生成物を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ ０ml）、ブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固 して中間体、ジエチル（Ｓ）−（Ｅ）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ６−フェニル−２−ヘキセンホスホネート（２.４６ｇ）８９％）を得た。 この物質のＣＨ2Ｃｌ2（３ml）溶液に、４.０ＭＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ ０ml）を加えた。混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣 をメタノール（１０ml）に溶解した。溶液をエーテル（４００ml）に注加した。 沈殿をブフナー漏斗で集め、エーテル（２ｘ２０ml）で洗浄し、ポンプ乾燥して 中間体、ジエチル（Ｓ）−（Ｅ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセンホ スホネート塩酸塩（１.２５ｇ、６０％）を得た。Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ（１.０４ｇ 、３.７４mmol）のＴＨＦ（１５ml）溶液に−１０℃で４−メチルモルホリン （０.４１２ml、３.７４mmol）を加え、次いで、クロロギ酸イソブチル（０.４ ８６ml、３.７４mmol）を加えた。混合した無水物を５分間撹拌し、その時点で 、（Ｓ）−（Ｅ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセン−ホスホネート塩 酸塩（１.２５ｇ、３.７４mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液を加え、次いで、４−メ チルモルホリン（０.４１２ml、３.７４mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し た。酢酸エチル（５０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２５ml）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3水溶液（２５ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、ろ過し、蒸発乾固した。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル／ヘキサン（１５： ２００：１００、３１５ml）で処理すると、油状になり、それを真空乾燥して固 形化し、ジエチル（Ｓ）−（Ｅ）−４−（４−モルホリンカルボニル−フェニル アラニル）−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセンホスホネート（１.４４ｇ、 ６９％）を得た。この物質（０.８５ｇ）をエタノール（１０ml）に溶解し、５ ％パラジウム／活性炭を充填したParrビンに入れた。溶液をParr hydeogenator （水素添加装置）で３６時間還元した。次いで、溶液をセライトでろ過し、溶媒 を減圧下に除去し、油状の最終生成物（０.６６ｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ： （５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.２７。 実施例１０ ＥＷＧとしてｙ−アミノアミドを有するシステインプロテアーゼインヒビターの 合成 ベンジル（Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニルフェニル−アラニル）−ア ミノ−６−フェニルヘキサンアミド（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＡＭＢｚｌ） の合成。Ｗadsworth-Ｅmmons試薬、ジエチル ベンジルアミド−カルボニルメチ レンホスホネートは、２段階で合成された。まず、トリエチル ホスホノアセテ ートをけん化してジエチルホスホノアセテートとしたのち、それを濃度０.２Ｍ になるように酢酸エチルに溶解し、当量のベンジルアミン、０.１当量の４−ジ メチルアミノ−ピリジン、及び１当量のジシクロヘキシル−カルボジイミドで処 理した。このＷadsworth-Ｅmmons試薬（２.５９ｇ、９.０８mmol）のＴＨＦ（４ ０ml）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液０.３６３ｇ、 ９.０８mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、Ｂoc− ホモフェニルアラニナル（２.３９ｇ、９.０８mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液を 加えた。混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３０ml）を加えた。生成物を 酢酸エチル（１００ml）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）、 ブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、エーテル ／ヘキサンから結晶化してベンジル（Ｓ）−（Ｅ）−３−tert−ブトキシカルボ ニルアミノ−６−フェニル−２−ヘキセンアミド（１.８１ｇ、５１％）を得た 。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）に溶解した。溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４. ０Ｍ溶液１０ml）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除 去した。残渣をメタノール（５ml）に溶解し、エーテル（３００ml）に注加する と、中間体、ベンジル（Ｓ）−（Ｅ）−３−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセ ンアミド塩酸塩（１.２５ｇ、収率８２％）が油状物質として分離した。Ｍｕ− ＰｈｅＯＨ（１.０５ｇ、３.７８mmol）のＴＨＦ（１５ml）溶液に−１０℃で４ −メチルモルホリン（０.４１６ml、３.７８mmol）及びクロロギ酸イソブチル（ ０.４９０ml、３.７８mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、その時点で、 ベンジル（Ｓ）−（Ｅ）−３−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸 塩（１.２５ｇ、３.７８mmol）のＴＨＦ（３ml）溶液、次いで、４−メチルモル ホリン（０.４１６ml、３.７８mmol）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。酢 酸エチル（４０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１０ml）、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（１０ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから中間体、ベンジル（Ｓ）− （Ｅ）−３−（４−モルホリンカルボニル−フェニルアラニル）アミノ−６−フ ェニル−２−ヘキセンアミドが析出した（収率５６％）。この物質（０.４８ｇ 、０.８６５mmol）をエタノール（１０ml）に溶解し、５％パラジウム／活性炭 を充填したParrビンに入れた。混合物をParr hydeogenator（水素添加装置）で ４時間還元した。溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下に除去した。最終生成 物（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＡＭＢｚｌ）は、エタノール／ヘキサンから結 晶化して得た（０．２５ｇ、５２％）。ＴＬＣ：（５０％酢酸エチル／ヘキサン ）Ｒf＝０. ４５。 実施例１１ ＥＷＧとしてｙ−アミノアミドを有するシステインプロテアーゼインヒビターの 合成 フェニル（Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニルフェニル−アラニル）−ア ミノ−６−フェニルヘキサンアミド（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＡＭPh）の合 成。Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＣＯ2Ｈ（実施例８で調製、０.３０ｇ）のＴＨ Ｆ（５ml）溶液に−１０℃でトリエチルアミン（９０μｌ、１eq.）を加えた後 、クロロギ酸イソブチル（０.０８３ml、１eq.）を加えた。５分後、アニリン（ ０.０５８ml）を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。 ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ及び飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（各１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去 した。残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して生成物、Ｍｕ −Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−ＡＭPh（０.２９ｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ：（１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.７０、ＵＶ（２５４ｎｍ），Ｉ2。 実施例１２ ＥＷＧとしてｙ−芳香族（アロマティック）を有するシステインプロテアーゼイ ンヒビターの合成 （Ｓ）−４−アミノフェニル−３−（４−モルホリン−カルボニルフェニルア ラニル）アミノ−５−フェニルペンタン塩酸塩（Ｍｕ−Ｐｈｅ−ｈＰｈｅ−ｙ− Ｃ6Ｈ4ＮＨ2．ＨＣｌ）の合成。 トリフェニルホスフィン（３８.１７ｇ、０.１４６mol）及び４−ニトロベン ジルクロリド（２５ｇ、０.１４６mol）をＣＨ3ＣＮ（１００ml）に溶解し２時 間加熱還流した後、室温まで放冷した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（３００ml）で希 釈し、白色固形物をろ過し、Ｅｔ2Ｏ（２００ml）で洗浄し、真空乾燥して４− ニトロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（５３.３ｇ、８４％）をＴ ＬＣにおける単一スポットとして得た。ＴＬＣ：（Ｒｆ＝０.７１；４：１：１ ブタノール：酢酸：水）。1Ｈ-ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）；5.40-5.50(2H,d,CH 2 P,J=20Hz); 7.20-7.40(2H,dd,aromatic); 7.40-7.80(12H,m,aromatic);7.90-8. 00(3H,m,aromatic);8.10-8.20(2H,d,aromatic)。 ４−ニトロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１０.０２ｇ、２３. １mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中撹拌懸濁液に、４−メチルモルホリン（２ .５４ml、２３.１mmol）を加えた。全固形物が溶解したとき、Ｂoc−ＨｐｈＨ（ ４.０４ｇ、１５.４mmol）を加えた。２４時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ ００ml）で希釈し、ろ過した。ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（２００ml）、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液（２００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃 縮して粗中間体４.００ｇを得た。その１部をクロマトグラフィー（１０−３０ ％酢酸エチル／ヘキサン、グラディエント溶離）で精製し、ＮＭＲ分析し、中間 体（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１−（４−ニトロフェニル） −５−フェニル−１−ペンテンを得た。ＴＬＣ：（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）Ｒf＝０.４９。この物質（２.７６ｇ、７.２mmol）のＥｔ2Ｏ（２５ml）溶液 に無水ｐ−トルエンスルホン酸（２.７６ｇ、１６.０mmol）のＥｔ2Ｏ（１０ml ）溶液を加えた。反応物を１６時間撹拌し、ろ過し、固形物をＥｔ2Ｏ（２５ml ）で洗浄し、真空乾燥し、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）− ５−フェニル-１−ベンテン（２ｇ、６１％）を、ＴＬＣ上単一スポットとして 得た。ＴＬＣ：（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.４９。 Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ（１.２９ｇ、４.６３mmol）のＴＨＦ（２０ml）溶液に、４ −メチルモルホリン（０.５１ml、４.６３mmol）及びクロロギ酸イソブチル（０ .６１ml、４.６３mmol）を加えた。３分後、（Ｓ）３−アミノ−１−（４−ニト ロフェニル）−５−フェニル−１−ペンテン塩酸塩（（Ｓ）３−tert−ブトキシ カルボニルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１−ペンテン 前駆体のＨＣｌ／ジオキサンを介する脱保護で調製）(１.３４ｇ、４.２０mmol) のＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）溶液、次いで４−メチルモルホリン（０.５１ml、４.６ ３mmol）を加えた。混合物を室温に加温しながら一夜撹拌した。混合物溶液をＣ Ｈ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２００ml）、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（２００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し 黄色油状物質を得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2／エーテル（２：１００、２０ml） で結晶化して、（Ｓ）−３−（４−モルホリンカルボニルフェニルアラニル）ア ミノ−１−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１−ペンテン（１.００ｇ 、４０％）を約４：１Ｅ／Ｚ混合物として得た。この物質０.２７ｇ(０.４９mmo l)をェタノール（５０ml）に溶解し、５％パラジウム／炭素（０.１０ｇ）を充 填したParrビンに入れ、Parr hydeogenator（水素添加装置）で８時間還元した 。混合物をろ過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を４：１エーテル／ＣＨ2Ｃ ｌ2（１００ml）に溶解し、それにＨＣｌ／ジオキサン（４.０Ｍ溶液０.１３６m l）を加えた。生成物、Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−ｙ−Ｃ6Ｈ4ＮＨ2．ＨＣｌをろ過 し、真空乾燥した。収量＝０.１５ｇ（５４％）。ＴＬＣ：（１０％メタノール ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０.３１。 実施例１３ ＥＷＧとしてβ−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 （Ｓ）−２−（４−モルホリンカルボニルフェニル−アラニル）アミノ−４− フェニル−１−フェニルスルホニルブタン（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2 Ｐｈ）の合成。Ｂoc-ホモフェニルアラニノール（Ｂｏｃ−Ｈｐｈ−β−ＯＨ） 及び（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メタンスルホニルオキ シ−１−フェニルブタン（Ｂoc−Ｈｐｈ−β−ＯＭｓ又はＢoc-ホモフェニルア ラニノール メシレート）の調製は、Spaltenstein，Carpino，Miyake，及び Hop kins(前掲)が報告したと同様の反応式に従った。Ｂoc−ホモフェニルアラニン（ １０.２９ｇ、３６.８４mmol）のＴＨＦ（１００ml）溶液に−１０℃で４−メチ ルモルホリン（４.０５ml、３６.８４mmol）及びクロロギ酸イソブチル（４.７ ８ml、３６.８４mmol）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ 液を注意深くホウ水素化ナトリウム（２.７７ｇ、７３.６７mmol）の水（１００ ml）中撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（２００ml）を加えた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ml）で抽 出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し、Ｂoc−ホモフェニ ルアラ ニノール（９.７８ｇ、１００％）を得た。ＴＬＣ：（３０％酢酸エチル／ヘキ サン）Ｒf＝０.１５。この物質（５.８３ｇ、２１.９７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１ ５０ml）に溶解し、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（４.１５ml、５ ３.７１mmol）及びトリエチルアミン（９.２４ml、６６.３mmol）で処理した。 混合物を３０分間撹拌した。水（１００ml）を加えた；混合物を激しく撹拌した 。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去して７.３ １ｇ（収率９７％）を得た。ＴＬＣ：（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf＝０. ２１。同様の方法を用いてＢoc−Ｈｐｈ−β−ＯＨのベンゼンスルホン酸エステ ルを得た。 チオフェノール（０.６５３ml、６.３６mmol）のＴＨＦ（５ml）溶液に水素化 ナトリウム（６０％鉱油中分散液として、０.２５４ｇ、６.３６mmol）を加えた 。混合物を１０分間撹拌した。Ｂoc−ホモフェニルアラニノール ベンゼンスル ホネート（２.５８ｇ、６.３６mmol）のＴＨＦ（５ml）溶液を加えた。溶液を室 温で１０分間撹拌した。次いで、メタノール（２ml）を加え、混合物を１時間加 熱還流した。溶液を冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（ １００ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。 残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３５ml）に溶解し０℃に冷却した。溶液に４−クロロ過安息 香酸（３.７１ｇ、１３.９９mmol、過酸の含有率は、６５重量％と推定）を加え た。混合物を１時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ（３５ml）及び飽和ＮａＨＳＯ3水 溶液（３５ml）を加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０mlづつ）で抽出し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、ワックス状固形物として（Ｓ） −２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−１−フェニルスルホニ ルブタンを得た。ＴＬＣ：（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf＝０.３２。この 物質（１.２５ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４.０ Ｍ溶液５ml）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をエーテル（２ ００ml）に注加すると油状残渣が形成された。上澄みを捨てた。残基を再度ＣＨ2 Ｃｌ2（１０ml）に溶解し、エーテル（２００ml）に注加した。中間体、（Ｓ） −２−アミノ−４−フェニル−１−フェニルスルホニルブタン塩酸塩が析出した 。 この固形物をろ過し、真空乾燥し、原料物質０.４０ｇ（Ｂoc−ホモフェニルア ラニノールベンゼンスルホネートからの収率３８％）を得た。 Ｍu−ＰｈｅＯＨ（０.３４２ｇ、１.２３mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液に− １０℃で４−メチルモルホリン（０.１３５ml、１.２３mmol）及びクロロギ酸イ ソブチル（０.１５９ml、１.２３mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そ の時点で、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−１−フェニルスルホニルブタン 塩酸塩（０.４０ｇ、１.２３mmol）、次いで、４−メチルモルホリン（０.１３ ５ml、１.２３mmol）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１５ ml）を加えた。生成物を酢酸エチル（３０ml）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（１５ml）、ブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過 し、溶媒を減圧下に除去した。最終生成物、Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2 Ｐｈ（０.６８ｇ、収率１００％）を得た。 実施例１４ ＥＷＧとしてβ−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 （Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−１−（１’− トリメチルシリルエチル）−スルホニルブタン（Ｂoc−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2ＣＨ2 ＣＨ2ＴＭＳ）の合成。２−トリメチルシリルエタンチオール（０.８６ｇ、６. ４１mmol）（合成は、Anderson，Ranasinghe，Palmer，及び Fuchs（前掲）によ り記載）のＴＨＦ（１０ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液とし て、０.２５６ｇ、６.４１mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。Ｂoc− ホモフェニルアラニノール メシレート（２.００ｇ、５.８２mmol、合成は、上 記実施例１３に記載）を加えた。溶液を２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ml） を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン（ 各３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し、中 間体、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブチルトリ メチルシリルエチルスルフィドを得た。ＴＬＣ：（５％酢酸エチル／ヘキサン） Ｒf＝０.２２。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し、−１０℃に冷却し、 ４−クロロ過安息香酸（３.２４ｇ、１２.２２mmol、過酸の含有率は、６５％と 推定）で処理した。混合物を１夜撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液に飽和ＮａＨ ＳＯ3（４０ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を注意深く加え た。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し、生 成物、Ｂoc−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＴＭＳをメシレートから定量的な回 収率で得た。ＴＬＣ：（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf＝０.４９。 実施例１５ ＥＷＧとしてβ−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 （Ｓ）−２−（４−モルホリンカルボニルフェニルアラニル）−アミノ−１− クロロメチルスルホニル−４−フェニルブタン（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−β−Ｓ Ｏ2ＣＨ2Ｃｌ）の合成。Ｂoc−Ｈｐｈ−β−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＴＭＳ（０.９０ｇ 、２.１８mmol、実施例１４に記載）のＴＨＦ（２ml）溶液にテトラブチルアン モニウムフルオリド（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液８.７ml）と幾らかのモレキュラーシ ーブスを加えた。混合物を室温で１夜撹拌した。ブロモクロロメタン（５ml）を 加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、揮発性物質を減圧下に除去した。 残渣を酢酸エチル（７５ml）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ml）で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣、粗製の（Ｓ）−２−t ert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロメチルスルホニル−４−フェニル ブタンをエーテル（３ml）に溶解した。無水４−トルエンスルホン酸（０.８０ ｇ、４.７０mmol）のエーテル（３ml）溶液を加えた。混合物を室温で１夜撹拌 した。エーテル（１００ml）を加えた。固形の中間体、（Ｓ）−２−アミノ−１ −クロロメチル−スルホニル−４−フェニルブタン４−トルエンスルホネート（ ＴｓＯＨ．Ｈｐｈ−β−ＳＯ2ＣＨ2Ｃｌ）をろ過し、固形物をエーテル（２ｘ２ ０ml）で洗浄し、真空乾燥して、原料物質（０.１９３ｇ、Ｂoc−Ｈｐｈ−β− ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＴＭＳから２４％）を得た。 Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ（０.１０９ｇ、０.３９２mmol）のＴＨＦ（３ml）溶液に、 −１０℃で４−メチルモルホリン（４３μl、０.３９２mmol）及びクロロギ酸イ ソブチル（５１μl、０.３９２mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌した時点 で、ＴｓＯＨ．Ｈｐｈ−β−ＳＯ2ＣＨ2Ｃｌ（０.１７ｇ、０.３９２mmol）、次 いで、４−メチルモルホリン（４３μl、０.３９２mmol）を加えた。混合物を４ ５分間撹拌した。酢酸エチル（２０ml）を加えた。溶液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、及びブライン（各２ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し、最終生成物、Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−β− ＳＯ2ＣＨ2Ｃｌ（９０mg、収率４８％）を得た。 実施例１６ ＥＷＧとしてα−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 １−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチル−１−フェニルスルホ ニルプロパン（Ｂoc-Ｖａｌ−α−ＳＯ2Ｐｈ）の合成。tert−ブチルカルバマー ト（２.３４ｇ、２０mmol）及びソディウムベンゼンスルフィネート（３.２８ｇ 、２０mmol）の水（２０ml）中の撹拌懸濁液にイソブチルアルデヒド（２.００m l、２２mmol）のギ酸（５ml）溶液を加えた。混合物を室温で１夜撹拌した。沈 殿をろ過し、水（２ｘ５０ml）で洗浄し、イソプロパノール／水から結晶化して 生成物（４.７２ｇ、７５％）を得た。 実施例１７ ＥＷＧとしてα−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−１−フェニルスルホニ ルプロパン（Ｚ−Ｈｐｈ−α−ＳＯ2Ｐｈ）の合成。ソディウムベンゼンスルフ ィネート（１０ｇ、６０.９mmol）及びベンジルカルバマート（９.２１ｇ、６０ .９mmol）の水（４０ml）中懸濁液にヒドロシンナムアルデヒド(hydrocinnamald ehyde)(８.８ml、６７mmol)のギ酸（１０ml）溶液を加えた。混合物を７０℃で １時間撹拌した後、一夜、室温まで放冷した。生成物は析出し、それをろ過して 熱イソプロパノールから再結晶し、生成物（２３ｇ、収率１００％）を得た。Ｔ ＬＣ：（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf＝０.３７。 実施例１８ ＥＷＧとしてα−アミノスルホンを有するシステインプロテアーゼインヒビター の合成 （Ｒ）−１−（４−モルホリンカルボニルフェニルアラニル）アミノ−３−フ ェニル−１−フェニルスルホニルプロパン及び（Ｓ）−１−（４−モルホリンカ ルボニルフェニルアラニル）アミノ−３−フェニル−１−フェニルスルホニルプ ロパン（Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−α−ＳＯ2Ｐｈ、エピマーは分離）の合成。方法Ａ ：Ｚ−Ｈｐｈ−α−ＳＯ2Ｐｈ（１.０ｇ、２.４４mmol）を酢酸（５ml） 中の３０％臭化水素で処理した。３０分後、混合物をエーテル（３００ml）で希 釈し、ろ過し、エーテル（２ｘ３０ml）で洗浄し、真空乾燥して、１−アミノ− ３−フェニル−１−フェニルスルホニルプロパン臭化水素酸塩（ＨＢｒ．Ｈｐｈ −α−ＳＯ2ｐｈ）（０.７４ｇ、８６％）を得た。Ｍｕ−ＰｈｅＯＨ（０.６４ ｇ、２.３mmol）のＴＨＦ（１５ml）溶液に、４−メチルモルホリン（０.３０２ ml、２.３mmol）及びクロロギ酸イソブチル（０.３１２ml、２.３mmol）を加え た。混合物を１０分間撹拌した。ＨＢｒ．Ｈｐｈ−α−ＳＯ2Ｐｈ（０．７４ｇ 、２.１mmol）、次いで、４−メチルモルホリン（０.３０２ml、２.３mmol）を 加えた。４５分後、混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、各１５mlの１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物、Ｍｕ−Ｐｈｅ−Ｈｐｈ−α −ＳＯ2Ｐｈ（０.７５ｇ、６５％）を得た。方法Ｂ ：フェニルアラニンアミド塩酸塩（１０ｇ、５０mmol）のＤＭＦ（５０ml ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）溶液にトリエチルアミン（１３.９ml、１００mmol ）と４−モルホリンカルボニルクロリド（５.９ml、５０mmol）を加えた。混合 物を１夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶 解し、ろ過した。ろ液に、溶液が懸濁するまでエーテルを加えた。３日後に溶液 から、中間体、４−モルホリンカルボニルフェニルアラニンアミド（Ｍｕ−Ｐｈ ｅ−ＮＨ2）（７.２ｇ、収率８０％）が結晶化した。Ｍｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（２. ２４ｇ、８.１mmol）のギ酸（５ml）中の溶液に撹拌下、ヒドロシンナムアルデ ヒド(hydrocinnamaldehyde)(１.１７ml、８.９mmol)を加えた。混合物を５時間 撹拌し、その時点で、ベンゼンスルフィネート（１.３３ｇ、８.１mmol）を加え た。混合物を素早く、５分間かけて加熱還流し、室温まで放冷した。次いで、溶 液を３日間撹拌した。等量の水を加えた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ml） で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。生成物、ジ アステレオマーとして、（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−（４−モルホリン−カルボニ ルフェニルアラニル）アミノ−３−フェニルスルホニル−１−フェニル−プロパ ンの収量は３.９ｇ（９０％）であった。ＴＬＣ：（５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃ ｌ2）Ｒf＝０.２７，０.３４。 ジアステレオマーは、２３０−４００メッシュシリカゲルによるフラッシュク ロマトグラフィー（２０−５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2、グラディエント溶離 ）で分離した。 実施例１９ 本発明のインヒビターによるシステインプロテアーゼの阻害 カテプシンＢのための条件：５０mＭホスフェート、ｐＨ６.０、２.５mＭ Ｅ ＤＴＡ、２.５mＭ ＤＴＴ。基質：［Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ］＝５０mＭ （Ｋｍ＝１９０mＭ）。アッセイは２５℃でcatＢ（終濃度約１０nＭ）を加えて 開始した後、３８０ｎｍで励起して２分間、４５０nmにおける蛍光の増大を測定 した。様々な濃度のインヒビターの添加後、基質加水分解速度の抑制が認められ た。アッセイは、観察した範囲で直線的であった。２回、繰り返して行った。 カテプシンＬのための条件：５０mＭアセテート、ｐＨ５.５、２.５mＭ ＥＤ ＴＡ、２.５mＭ ＤＴＴ。基質：［Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ］＝５mＭ（Ｋ ｍ＝２mＭ）。アッセイは２５℃でcatＬ（終濃度約１nＭ）を加えて開始した後 、３８０ｎｍで励起して２分間、４５０nmにおける蛍光の増大を測定した。様々 な濃度のインヒビターの添加後、基質加水分解速度の抑制が認められた。アッセ イは、観察した範囲で直線的であった。２回、繰り返して行った。 カテプシンＳのための条件：５０mＭホスフェート、ｐＨ６.５、２.５mＭ Ｅ ＤＴＡ、２.５mＭ ＤＴＴ。基質：［Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ］＝ １０mＭ（Ｋｍ＝１８ｍＭ）。アッセイは２５℃でcatＳ（終濃度約３０ｐＭ）を 加えて開始した後、３８０ｎｍで励起して２分間、４５０nmにおける蛍光の増大 を測定した。様々な濃度のインヒビターの添加後、基質加水分解速度の抑制が認 められた。アッセイは、観察した範囲で直線的であった。２回、繰り返して行っ た。 クルザイン（cruzain）のための条件は、基質のＫｍが１mＭである以外は、カ テプシンＬのための条件と同一であった。 それぞれのＫ1値を、Irwin Segalの記載した方法（Enzyme Kinetics: Behavio r and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems，197 5，Wiley-Interscience Publication，John Wiley & Sons，New York）に従い、 Dixon plotを用いて推定した。結果を表２に示す。 実施例２０ 以下に本発明のシステインプロテアーゼインヒビターを含有する医薬製剤の代 表例を示す。 経口製剤 代表的な経口投与のための液剤は以下の成分を含んでいる。 システインプロテアーゼインヒビター １００−１０００mg クエン酸・一水和物 １０５mg 水酸化ナトリウム １８mg 着香料 水 適量を加えて１００mlとする。 静脈内製剤 代表的な静脈内投与のための液剤は以下の成分を含んでいる。 システインプロテアーゼインヒビター １０−１００mg デキストロース・一水和物 等張化に必要な適量 クエン酸・一水和物 １.０５mg 水酸化ナトリウム ０.１８mg 注射用生理食塩水 適量を加えて１.０mlとする。 錠剤 代表的な錠剤は以下の成分を含んでいる。 システインプロテアーゼインヒビター １％ 微結晶セルロース ７３％ ステアリン酸 ２５％ コロイド状シリカ １％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/72 Ｃ０７Ｄ 213/72 295/20 295/20 Ｚ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｇ Ｃ０７Ｋ 5/087 Ｃ０７Ｋ 5/087 14/81 14/81 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラスニック，デイビッド アメリカ合衆国94110カリフォルニア州 サン・フランシスコ、トリート・アベニュ ー・ナンバー２、1600ビー番 (72)発明者 クラウス，ジェフリー・エル アメリカ合衆国94010カリフォルニア州 バーリンゲイム、カーメリタ・アベニュー 1201番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．二炭素原子鎖（炭素数２の原子鎖）を介して電子回収基に結合するターゲ ット基を含むプロテアーゼインヒビターであって、該インヒビターによるプロテ アーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）が約１００μＭ以下であるインヒビター。 ２．スルホン基に直接結合するかまたは中間炭素原子または二炭素原子鎖から なるグループから選ばれるリンカーを介して結合するターゲット基を含むプロテ アーゼインヒビターであって、該インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離 定数（Ｋｉ）が約１００μＭ以下であるインヒビター。 ３．式(Ｉ)： ［式中、ｎは０〜１３； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｘは単結合、メチレンまたは連結基−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)−（ここで、Ｒ4は水素 、アルキルまたはアラルキル）； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意義 ）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ2は水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキ シ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルま たはその保護された誘導体から選ばれる１または２個以上の基で置換される）、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールおよびアリールアルキ ルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキ シ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニル およびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の 基で置換される）である］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物。 ４．インヒビターによるプロテアーゼの阻害の解離定数（Ｋｉ）が約１００μ Ｍ以下である請求項３に記載の化合物。。 ５．ｎが０〜５；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−から選ばれる連結基；Ｙが−Ｎ( Ｒ5)−；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−；Ｒ1 が水素、炭素数３〜１０のアルキルオキシカルボニルアルカノイル、(Ｃ1-9)ア ルコキシカルボニル、（Ｃ2-10）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、（ Ｃ1-9）アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ2-10 ）アルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換される）、(Ｃ4-9)シクロア ルキルカルボニル、ヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカボニル（必要に応じて、 ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ1-5）アルキル オキシカルボニル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニルお よびヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカルボニルから選ばれる１個の基で置換さ れる）、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル、カルバモイ ル、（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、（Ｃ6-10 ）アリールカルバモイル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルカルバモ イル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ7-11）アロイル、（Ｃ1 -5 ）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1-5）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ6-10） アリールスルホニルまたはヘテロ（Ｃ5-8）アリールスルホニル；およびＲ7およ びＲ8が独立して、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5 ）アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジ ル（Ｃ1-6）アルキル、チエニル（Ｃ1-6）アルキル、フリル（Ｃ1-6）アルキル 、イミダゾリル（Ｃ1-6）アルキル、インドリル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-5） アルキル（必要に応じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチ ルスルホニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロ キシ、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）、フェ ニル，ナ フチル，フェニル（Ｃ1-6）アルキル，ナフチル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる 基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、 フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフェニル、またはその 保護された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3 またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレ ン（これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオ キソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；Ｒ2が（Ｃ1-5）アルキル （必要に応じて、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキ シ、またはその保護された誘導体から選ばれる１または２個の基で置換される） 、パーハロ（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロア ルキル（Ｃ1-5）アルキルまたはフェニル，ペンタフルオロフェニル，ナフチル およびフェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリー ル環は、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび、要 すればハロ置換アルキル、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の 基で置換される）；およびＲ4が水素、（Ｃ1-5）アルキルまたは（Ｃ6-10）アリ ール（Ｃ1-5）アルキルである請求項３に記載の化合物。 ６．ｎが０〜２；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−（ただし、ｎが０ である場合、Ｚは−(ＣＨ2)2−でない）；Ｒ1が水素、(Ｃ4-8)アルコキシカルボ ニル、(Ｃ2-6)アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、(Ｃ1-5)アルキルオキ シカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ4-6）アルカノイルアミノ から選ばれる１個の基で置換される）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22（ここで、Ｒ21およ びＲ22は一緒になってアザ(Ｃ2-6)メチレン、オキサ(Ｃ2-6)メチレンまたは(Ｃ3 -7 )メチレンを形成）、(Ｃ4-8)シクロアルキルカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、アセチル、ベンゾイルまたはジメチルスルホニル；Ｒ7およびＲ8が独立 して、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、３−ピリジ ル、２−チエニル、２−フリル、４−イミダゾリル、３−インドリル、３−ピリ ジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメチル 、３−インドリルメチル、メトキシ、アセトキシ、（Ｃ1-5）アルキル（必要 に応じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、 カルバモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、またはそ の保護された誘導体から選ばれる基で置換される）、フェニル，１−ナフチル、 ２−ナフチル，ベンジル，１−ナフチルメチル，２−ナフチルメチルおよび２− フェニルエチル（必要に応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、クロロ 、ブロモおよびフルオロ、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で 置換される）から選ばれる基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、( Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒ ドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ば れる二価の基を形成する；Ｒ2が（Ｃ1-5）アルキル（必要に応じて、アミノ、ク ロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシ、またはその保護された誘 導体から選ばれる１または２個の基で置換される）、パーハロ（Ｃ1-5）アルキ ル、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキルま たはフェニル，ナフチルおよびベンジルアルキルから選ばれる基（必要に応じて 、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ、またはその保護された 誘導体から選ばれる１個の基で置換される）；およびＲ4が水素またはメチルで ある請求項５に記載の化合物。 ７．ｎが０〜１；Ｚが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、３−カルボキシプロピオニル 、３−メトキシカルボニルプロピオニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、フェ ニルアセチル、ベンゾイル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルスルホニル、 １−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルまたは ４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエチル、２−メチル スルホニルエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、２−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、 ４−ベンゾイルアミノブチルまたはベンジルオキシメチル；Ｒ2がメチル、トリ フルロメチル、要すれば置換されたフェニル、２−ナフチルまたは２−フェニル エチル；Ｒ4が水素；およびＲ7が３−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２ − フリルメチル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、(Ｃ1-5)アル キル(必要に応じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルス ルホニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ 、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される)、ベンジル ，１−ナフチルメチル，２−ナフチルメチルおよび２−フェニルエチル（必要に 応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモおよびフルオロ 、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）から選ばれ る基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１, ２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護され たその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する請 求項４に記載の化合物。 ８．ｎが０；Ｒ3、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、 ベンゾイル、１−ピペリジニル−カルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカ ルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエチ ルまたは２−メチルスルホニルエチル；Ｒ2がフェニル、１−ナフチルまたは２ −フェニルエチル；およびＲ7が（Ｃ1-5）アルキル、２−メチルスルホニルエチ ル（必要に応じて、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３− ピリジニルメチルまたは２−メチルスルホニルエチルで置換される）である請求 項７に記載の化合物。 ９．Ｒ1が１−ピペリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカル ボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルェチル；Ｒ2がフ ェニルまたはナフト−２−イル；およびＲ7が要すれば置換されたベンジル、１ −ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチルである請求項８に記載の化合物。 １０．Ｘが単結合；Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエ チル；Ｒ2がフェニル；およびＲ7がベンジルである、Ｎ2−(４−モルホリニルカ ルボニル)−Ｎ1−(３−フェニル−１−フェニルスルホニルプロピル)−Ｌ−フェ ニルアラニンアミドと称する請求項９に記載の化合物。 １１．Ｘがメチレン；Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニル エチル；Ｒ2がフェニル；およびＲ7がベンジルである、Ｎ2−(４−モルホリニル カルボニル)−Ｎ1−(３−フェニル−１Ｓ−フェニルスルホニルメチルプロピル) −Ｌ−フェニルアラニンアミドと称する請求項９に記載の化合物。 １２．Ｘが−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)（ここでＲ4は水素）；Ｒ1が４−モルホリニルカ ルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ2が２−ナフチル；およびＲ7が２−ナ フチルメチルである、Ｎ2−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ1−［３−フェニ ル−１Ｓ−[２−(２−ナフチルスルホニル)エチル]プロピル］−β−(２−ナフ チル)−Ｌ−アラニンアミドと称する請求項９に記載の化合物。 １３．Ｘが−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)（ここでＲ4は水素）；Ｒ1が４−モルホリニルカ ルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ2がフェニル；およびＲ7が４−ヒドロ キシベンジルである、Ｎ2−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ1−［３−フェニ ル−１Ｓ−[２−(２−ナフチルスルホニル)エチル]プロピル］−Ｌ−チロシンア ミドと称する請求項９に記載の化合物。 １４．Ｘが−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)（ここでＲ4は水素）；Ｒ1が４−モルホリニルカ ルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ2がフェニル；およびＲ7がベンジルで ある、Ｎ2−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ1−［３−フェニル−１Ｓ−(２ −フェニルスルホニルエチル)プロピル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドと称す る請求項９に記載の化合物。 １５．式(ＩＩ)： ［式中、ｎは０〜１３； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで 置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ9はシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ10)Ｒ10、 Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ( Ｏ)ＮＨＲ14または−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14（ここで、各Ｒ10は独立して水素、アルキ ル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アル キルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体から選 ばれる１または２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じ て、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたア ルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニ ル、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）；Ｒ11 は水素、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、パーフルオロアリール、パーフルオロアリールアルキル、またはアリ ールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は 、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アルキルオキ シ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保護さ れた誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）；Ｒ12およびＲ13は独立し て水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは アラルキル；およびＲ14は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10（ここで、Ｒ10は前記と同意義または 式(ａ)および(ｂ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ10は前記と同意義） から選ばれる基である）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物。 １６．ｎが０〜５；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−から選ばれる連結基；Ｙが− Ｎ(Ｒ5)−；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−； Ｒ1が水素、炭素数３〜１０のアルキルオキシカルボニルアルカノイル、(Ｃ1-9) アルコキシカルボニル、（Ｃ2-10）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、 (Ｃ1-9)アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ2-10 ）アルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換される）、(Ｃ4-9)シクロア ルキルカルボニル、ヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカボニル（必要に応じて、 ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ1-5）アルキル オキシカルボニル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニルお よびヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカルボニルから選ばれる１個の基で置換さ れる）、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル、カルバモイ ル、（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、（Ｃ6-10 ）アリールカルバモイル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルカルバモ イル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ7-11）アロイル、（Ｃ1 -5 ）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1-5）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ6-10） アリールスルホニルまたはヘテロ（Ｃ5-8）アリールスルホニル；およびＲ7およ びＲ8が独立して、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5 ）アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジ ル（Ｃ1-6）アルキル、チエニル（Ｃ1-6）アルキル、フリル（Ｃ1-6）アルキル 、イミダゾリル（Ｃ1-6）アルキル、インドリル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-5） アルキル，(Ｃ2-6)アルキルオキシおよび(Ｃ1-5)アルカノイルオキシ（必要に応 じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カル バモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、またはその保 護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）、フェニル，ナフチル，フ ェニル（Ｃ1-6）アルキル，ナフチル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に 応じて、そのアリール環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、 メチル、 トリフルオロメチル、メトキシおよびフェニル、またはその保護された誘導体か ら選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒に なって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応 じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される） から選ばれる二価の基を形成する；Ｒ10が独立して（Ｃ1-5）アルキル（必要に 応じて、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシ、また はその保護された誘導体から選ばれる１または２個の基で置換される）、（Ｃ3- 7 ）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、またはフェ ニルまたはフェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのフ ェニル環は、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび 、要すればハロ置換されたアルキル、またはその保護された誘導体から選ばれる １〜２個の基で置換される）；Ｒ11が（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアル キル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、またはフェニルおよびフェ ニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、ア ミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルお よびメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換される）；Ｒ12およびＲ13が独立 して（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル （Ｃ1-5）アルキル、またはフェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ば れる基（必要に応じて、そのフェニル環は、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ 、ヒドロキシ、メトキシおよび要すればハロ置換されたメチルから選ばれる１〜 ２個の基で置換される）である請求項１５に記載の化合物。 １７．ｎが０〜２；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−（ただし、ｎが ０である場合、Ｚは−(ＣＨ2)2−でない）；Ｒ1が水素、(Ｃ4-8)アルコキシカル ボニル、（Ｃ2-6）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、(Ｃ1-5)アルキル オキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ4-6）アルカノイルア ミノから選ばれる１個の基で置換される）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22（ここで、Ｒ21 およびＲ22は一緒になってアザ(Ｃ2-6)メチレン、オキサ(Ｃ2-6)メチレンまたは (Ｃ3-7)メチレンを形成）、(Ｃ4-8)シクロアルキルカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはジメチルスルホニル；Ｒ7およびＲ8が 独立して、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、３−ピ リジル、２−チエニル、２−フリル、４−イミダゾリル、３−インドリル、３− ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメ チル、３−インドリルメチル、メトキシ、アセトキシ、（Ｃ1-5）アルキル（必 要に応じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル 、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、または その保護された誘導体から選ばれる基で置換される）、フェニル，１−ナフチル 、２−ナフチル，ベンジル，１−ナフチルメチル，２−ナフチルメチルおよび２ −フェニルエチル（必要に応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、クロ ロ、ブロモおよびフルオロ、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基 で置換される）から選ばれる基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、 (Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒ ドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ば れる二価の基を形成する；Ｒ10が独立してエチル、（Ｃ5-6）シクロアルキル、 （Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、またはフェニルおよびベンジルから選ばれる 基（必要に応じて、そのフェニル環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモま たはフルオロ、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換さ れる）；Ｒ11がエチル、シクロ（Ｃ5-6）アルキル、シクロ（Ｃ5-6）アルキルメ チル、またはフェニルおよびベンジルから選ばれる基（必要に応じて、そのフェ ニル環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ、またはその保 護された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）；およびＲ12およびＲ13が 独立してエチル、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、 またはフェニルおよびベンジルから選ばれる基（必要に応じて、そのフェニル環 は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ、またはその保護され た誘導体から選ばれる１個の基で置換される）である請求項１６に記載の化合物 。 １８．ｎが０〜１；Ｚが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、３−カルボキシプロピオニ ル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、フ ェニルアセチル、ベンゾイル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルスルホニル 、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルまた は４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエチル、２−メチ ルスルホニルエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル 、４−ベンゾイルアミノブチルまたはベンジルオキシメチル；およびＲ7が３− ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメ チル、３−インドリルメチル、(Ｃ1-5)アルキル(必要に応じて、メルカプト、カ ルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルバモイル、ジメチルカ ルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、またはその保護された誘導体から選 ばれる１個の基で置換される)から選ばれる基、ベンジル，１−ナフチルメチル ，２−ナフチルメチルおよび２−フェニルエチル(必要に応じてそのアリール環 は、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモおよびフルオロ、またはその保護され た誘導体から選ばれる１個の基で置換される)から選ばれる基、または隣接する Ｒ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチ レン(これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいは オキソで置換される)から選ばれる二価の基を形成する請求項１７に記載の化合 物。 １９．ｎが０；Ｒ3、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ビオチニルアミノヘキサノイル 、ベンゾイル、１−ピペリジニル−カルボニル、４−メチル−１−ピペラジニル カルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエ チルまたは２−メチルスルホニルエチル；およびＲ7が（Ｃ1-5）アルキル、２− メチルスルホニルエチル（必要に応じて、ベンジル、１−ナフチルメチル、２− ナフチルメチル、３−ピリジニルメチルまたは２−メチルスルホニルエチルで置 換される）である請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ1が１−ピペリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカ ルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；およ びＲ7が要すれば置換されたベンジル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチル メチルである請求項１９に記載の化合物。 ２１．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ２−フェニルエチル；およびＲ9が２−エトキシカルボニルである、４Ｓ−［Ｎ −（４−モルホリニルカルボニル）−β−（２−ナフチル）−Ｌ−フェニルアラ ニルアミノ］−６−フェニルヘキサノン酸エチルと称する請求項２０に記載の化 合物。 ２２．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ベンジル；およびＲ9がエトキシカルボニルである、４Ｓ−［Ｎ−（４−モルホ リニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルアミノ］−６−フェニルヘキサノン 酸エチルと称する請求項２０に記載の化合物。 ２３．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ベンジル；およびＲ9がフェニルカルバモイルである、Ｎ2−(４−モルホリニル カルボニル)−Ｎ1−[３−フェニル−１Ｓ−(２−フェニルカルバモイルエチル) プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミドと称する請求項２０に記載の化合物。 ２４．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ベンジル；およびＲ9がベンジルカルバモイルである、Ｎ2−４−(モルホリニル カルボニル)−Ｎ1−[３−フェニル−１Ｓ−(２−ベンジルカルバモイルエチル) プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミドと称する請求項２０に記載の化合物。 ２５．式(ＩＩＩ)： ［式中、ｎは０〜１３； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−(ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで 置換される）から選ばれる二価の基を形成する； Ｒ15は水素、メチル、フルオロ、または式(ａ)および(ｂ)： ［ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1は前記と同意義；およびＲ10は水素、ア ルキル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、 アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体か ら選ばれる１または２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に 応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換され たアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスル ホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される） ］から選ばれる基；および Ｒ16はフェニルまたは(Ｃ5-6)ヘテロアリールから選ばれる基（この基は、必 要に応じて、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルオキシ カルボニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイル、アルキ ルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ、カルバモイル 、ホスホノ、アルキルオキシホスフィニル、ジアルキルオキシホスフィニル、ア ルカノイル、シアノ、アルキルスルフィニル、スルファモイル、アルキルスルフ ァモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルオキシスルホニル、アリール、 ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、要すればハロ置換されたアルキ ル、アリールアルキル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立してアルキ ル、アリールまたはアリールアルキルまたは−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独 立して水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル））から選ばれる少な くと も１個の基で置換される）である］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物。 ２６．ｎが０〜５；Ａ−Ｂが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−から選ばれる連結基；Ｙが− Ｎ(Ｒ5)−；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｚ1が−ＣＨ(Ｒ8)−； Ｒ1が水素、炭素数３〜１０のアルキルオキシカルボニルアルカノイル、(Ｃ1-9) アルコキシカルボニル、（Ｃ2-10）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、 (Ｃ1-9)アルキルオキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ2-10 ）アルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換される）、(Ｃ4-9)シクロア ルキルカルボニル、ヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカボニル（必要に応じて、 ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ1-5）アルキル オキシカルボニル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニルお よびヘテロ（Ｃ4-8）シクロアルキルカルボニルから選ばれる１個の基で置換さ れる）、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル、カルバモイ ル、（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、(Ｃ6 -10 )アリールカルバモイル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルキルカルバモイ ル、（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-5）アルカノイル、（Ｃ7-11）アロイル、（Ｃ1-5 ）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1-5）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ6-10）ア リールスルホニルまたはヘテロ（Ｃ5-8）アリールスルホニル；およびＲ7および Ｒ8が独立して、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5） アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル （Ｃ1-6）アルキル、チエニル（Ｃ1-6）アルキル、フリル（Ｃ1-6）アルキル、 イミダゾリル（Ｃ1-6）アルキル、インドリル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-5）ア ルキル，(Ｃ2-6)アルキルオキシおよび(Ｃ1-5)アルカノイルオキシ（必要に応じ て、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルバ モイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、またはその保護 された誘導体から選ばれる１個の基で置換される）、フェニル，ナフチル，フェ ニル（Ｃ1-6）アルキル，ナフチル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応 じて、 そのアリール環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、 トリフルオロメチル、メトキシおよびフェニル、またはその保護された誘導体か ら選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒に なって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応 じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される） から選ばれる二価の基を形成する；Ｒ10が独立して（Ｃ1-5）アルキル（必要に 応じて、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシ、また はその保護された誘導体から選ばれる１または２個の基で置換される）、（Ｃ3- 7 ）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、またはフェ ニルまたはフェニル（Ｃ1-6）アルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのフ ェニル環は、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび 、要すればハロ置換されたアルキル、またはその保護された誘導体から選ばれる １〜２個の基で置換される）；およびＲ16が、２−フリル、２−チエニル、２− ピロリル、２−ホスホリル、２−アルソリル、３−ピリジルまたは３−ホスホリ ニルから選ばれる基（この基は、必要に応じて、（Ｃ1-5）アルキルカルバモイ ル、ジ（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル、（Ｃ1-5）アルキルオキシカルボニル、 （Ｃ1-5）アルキルスルフィナモイル、ジ（Ｃ1-5）アルキルスルフィナモイル、 （Ｃ1-5）アルキルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スル ホ、カルバモイル、ホスホノ、（Ｃ1-5）アルキルオキシホスフィニル、ジ（Ｃ1 -5 ）アルキルオキシホスフィニル、（Ｃ1-5）アルカノイル、シアノ、（Ｃ1-5） アルキルスルフィニル、スルファモイル、（Ｃ1-5）アルキルスルファモイル、 ジ（Ｃ1-5）アルキルスルファモイル、（Ｃ1-5）アルキルオキシスルホニル、フ ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、 ヒドロキシ、（Ｃ1-5）アルキルオキシ、要すればハロ置換された（Ｃ1-5）アル キル、ベンジル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立して（Ｃ1-5）ア ルキル、フェニルまたはベンジル、または−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独立 して水素、（Ｃ1-5）アルキル、フェニルまたはベンジル））から選ばれる少な くとも１個の基で置換される）である請求項２５に記載の化合物。 ２７．ｎが０〜２；Ｚが−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−(ただし、ｎが ０である場合、Ｚは−(ＣＨ2)2−でない）；Ｒ1が水素、(Ｃ4-8)アルコキシカル ボニル、（Ｃ2-6）アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、(Ｃ1-5)アルキル オキシカルボニルおよびヘテロ(Ｃ4-8)シクロアルキル（Ｃ4-6）アルカノイルア ミノから選ばれる１個の基で置換される）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22（ここで、Ｒ21 およびＲ22は一緒になってアザ(Ｃ2-6)メチレン、オキサ(Ｃ2-6)メチレンまたは (Ｃ3-7)メチレンを形成）、(Ｃ4-8)シクロアルキルカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはジメチルスルホニル；Ｒ7およびＲ8が 独立して、（Ｃ5-6）シクロアルキル、（Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、３−ピ リジル、２−チエニル、２−フリル、４−イミダゾリル、３−インドリル、３− ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメ チル、３−インドリルメチル、メトキシ、アセトキシ、（Ｃ1-5）アルキル（必 要に応じて、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル 、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、または その保護された誘導体から選ばれる基で置換される）、フェニル，１−ナフチル 、２−ナフチル，ベンジル，１−ナフチルメチル，２−ナフチルメチルおよび２ −フェニルエチル（必要に応じてそのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、クロ ロ、ブロモおよびフルオロ、またはその保護された誘導体から選ばれる１個の基 で置換される）から選ばれる基、または隣接するＲ3またはＲ5と一緒になって、 (Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（これは必要に応じて、ヒ ドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで置換される）から選ば れる二価の基を形成する；Ｒ10が独立してエチル、（Ｃ5-6）シクロアルキル、 （Ｃ5-6）シクロアルキルメチル、またはフェニルおよびベンジルから選ばれる 基（必要に応じて、そのフェニル環は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモま たはフルオロ、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換さ れる）；およびＲ16が、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、２−ホスホ リル、２−アルソリル、３−ピリジルまたは３−ホスホリニルから選ばれる基（ この基は、必要に応じて、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチル オキシ カルボニル、メチルスルフィナモイル、ジメチルスルフィナモイル、メチルスル ホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ、カルバモイル、ホス ホノ、メチルオキシホスフィニル、ジメチルオキシホスフィニル、ホルミル、シ アノ、メチルスルフィニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチル スルファモイル、メトキシスルホニル、メチルスルホニミドイル、フェニル、ナ フチル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ 、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（こ こで、各Ｒ17は独立してメチル、フェニルまたはベンジル、または−Ｎ(Ｒ18)2 （ここで、各Ｒ18は独立して水素、メチル、フェニルまたはベンジル））から選 ばれる少なくとも１個の基で置換される）である請求項２６に記載の化合物。 ２８．ｎが０〜１；Ｚが−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、３−カルボキシプロピオニ ル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、ビオチニルアミノヘキサノイル、フ ェニルアセチル、ベンゾイル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルスルホニル 、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルまた は４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエチル、２−メチ ルスルホニルエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル 、４−ベンゾイルアミノブチルまたはベンジルオキシメチル；およびＲ7が３− ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、４−イミダゾリルメ チル、３−インドリルメチル、(Ｃ1-5)アルキル(必要に応じて、メルカプト、カ ルボキシ、アミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、カルバモイル、ジメチルカ ルバモイル、グアニジノおよびヒドロキシ、またはその保護された誘導体から選 ばれる１個の基で置換される)から選ばれる基、ベンジル，１−ナフチルメチル ，２−ナフチルメチルおよび２−フェニルエチル(必要に応じてそのアリール環 は、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、ブロモおよびフルオロ、またはその保護され た誘導体から選ばれる１個の基で置換される)から選ばれる基、または隣接する Ｒ3またはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチ レン(こ れは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで 置換される)から選ばれる二価の基を形成する請求項２７に記載の化合物。 ２９．ｎが０；Ｒ3、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素；Ｒ1が水素、ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ビオチニルアミノヘキサノイル 、ベンゾイル、１−ピペリジニル−カルボニル、４−メチル−１−ピペラジニル カルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8がブチル、２−フェニルエ チルまたは２−メチルスルホニルエチル；およびＲ7が（Ｃ1-5）アルキル、２− メチルスルホニルエチル（必要に応じて、ベンジル、１−ナフチルメチル、２− ナフチルメチル、３−ピリジニルメチルまたは２−メチルスルホニルエチルで置 換される）である請求項２８に記載の化合物。 ３０．Ｒ1が１−ピペリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカ ルボニルまたは４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；およ びＲ7が要すれば置換されたベンジル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチル メチルである請求項２９に記載の化合物。 ３１．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ベンジル；Ｒ15が水素；およびＲ16が４−メトキシフェニルである、Ｎ2−４− モルホリニルカルボニル−Ｎ1−[３−フェニル−１Ｓ−［２−(４−メトキシフ ェニル)エチル］プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミドと称する請求項２０に 記載の化合物。 ３２．Ｒ1が４−モルホリニルカルボニル；Ｒ8が２−フェニルエチル；Ｒ7が ベンジル；Ｒ15が水素；およびＲ16が４−アミノフェニルである、Ｎ2−（４− モルホリニルカルボニル）−Ｎ1−[３−フェニル−１Ｓ−［２−(４−アミノフ ェニル)エチル］プロピル]−Ｌ−フェニルアラニンアミドと称する請求項２０に 記載の化合物。 ３３．システィンプロテアーゼインヒビターが請求項１に記載のシステインプ ロテアーゼインヒビターである、システインプロテアーゼインヒビターがシステ インプロテアーゼに可逆的に結合することを特徴とするシステインプロテアーゼ の阻害方法。 ３４．システインプロテアーゼインヒビターが請求項２に記載のシステインプ ロテアーゼインヒビターである、システインプロテアーゼインヒビターがシステ インプロテアーゼに可逆的に結合することを特徴とするシステインプロテアーゼ の阻害方法。 ３５．システインプロテアーゼインヒビターが請求項３に記載のシステインプ ロテアーゼインヒビターである、システインプロテアーゼインヒビターがシステ インプロテアーゼに可逆的に結合することを特徴とするシステインプロテアーゼ の阻害方法。 ３６．システインプロテアーゼインヒビターが請求項１４に記載のシステイン プロテアーゼインヒビターである、システインプロテアーゼインヒビターがシス テインプロテアーゼに可逆的に結合することを特徴とするシステインプロテアー ゼの阻害方法。 ３７．システインプロテアーゼインヒビターが請求項２４に記載のシステイン プロテアーゼインヒビターである、システインプロテアーゼインヒビターがシス テインプロテアーゼに可逆的に結合することを特徴とするシステインプロテアー ゼの阻害方法。 ３８．システインプロテアーゼを阻害することを必要とする動物に、治療上有 効量の請求項１に記載のシステインプロテアーゼインヒビターを投与することを 特徴とする、システインプロテアーゼの阻害により改善可能な身体状態の治療方 法。 ３９．システインプロテアーゼを阻害することを必要とする動物に、治療上有 効量の請求項２に記載のシステインプロテアーゼインヒビターを投与することを 特徴とする、システインプロテアーゼの阻害により改善可能な身体状態の治療方 法。 ４０．システインプロテアーゼを阻害することを必要とする動物に、治療上有 効量の請求項３に記載のシステインプロテアーゼインヒビターを投与することを 特徴とする、システインプロテアーゼの阻害により改善可能な身体状態の治療方 法。 ４１．システインプロテアーゼを阻害することを必要とする動物に、治療上有 効量の請求項１４に記載のシステインプロテアーゼインヒビターを投与すること を特徴とする、システインプロテアーゼの阻害により改善可能な身体状態の治療 方法。 ４２．システインプロテアーゼを阻害することを必要とする動物に、治療上有 効量の請求項２４に記載のシスティンプロテアーゼインヒビターを投与すること を特徴とする、システインプロテアーゼの阻害により改善可能な身体状態の治療 方法。 ４３．治療上有効量の請求項１に記載のシステインプロテアーゼインヒビター 、またはその個々の異性体、該異性体の混合物、あるいは医薬的に許容しうるそ の塩、ならびに医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。 ４４．治療上有効量の請求項２に記載のシステインプロテアーゼインヒビター 、またはその個々の異性体、該異性体の混合物、あるいは医薬的に許容しうるそ の塩、ならびに医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。 ４５．治療上有効量の請求項３に記載のシステインプロテアーゼインヒビター 、またはその個々の異性体、該異性体の混合物、あるいは医薬的に許容しうるそ の塩、ならびに医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。 ４６．治療上有効量の請求項１４に記載のシステインプロテアーゼインヒビタ ー、またはその個々の異性体、該異性体の混合物、あるいは医薬的に許容しうる その塩、ならびに医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。 ４７．治療上有効量の請求項２４に記載のシステインプロテアーゼインヒビタ ー、またはその個々の異性体、該異性体の混合物、あるいは医薬的に許容しうる その塩、ならびに医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。 ４８．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 され た誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3または Ｒ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（こ れは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで 置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20はシアノ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒ2、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ2)Ｒ2、−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ2) Ｒ2、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ) (ＮＲ10)Ｒ10、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｃ( Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ14、− (ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14または−ＣＨ2ＣＨＲ15Ｒ16（ここで、Ｒ2は独立して 水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、 ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保護された 誘導体から選ばれる１または２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基 （必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ 置換されたアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリ ールスルホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換 される）； Ｒ4は水素、アルキルまたはアリールアルキル； Ｒ10は独立して水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、 アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、また はその保護された誘導体から選ばれる１または２個以上の基で置換される）、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールおよびアリールアルキル から選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ 、要すればハロ置換されたアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホ ニルおよびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２ 個の基で置換される）； Ｒ11は水素、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、パーフルオロアリール、パーフルオロアリールアルキル、または アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール 環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アルキル オキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保 護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）； Ｒ12およびＲ13は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリールまたはアラルキル；およびＲ14は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10［ここで、 Ｒ10は前記と同意義または式(ａ)および(ｂ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ10は前記と同意義） から選ばれる基である］； Ｒ15は水素、メチル、フルオロ、または上記式(ａ)および(ｂ)から選ばれる基 ；および Ｒ16はフェニルまたは(Ｃ5-6)ヘテロアリールから選ばれる基（この基は、必 要に応じて、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルオキシ カルボニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイル、アルキ ルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィナモイル、スルホ、カルバモイル 、ホスホノ、アルキルオキシホスフィニル、ジアルキルオキシホスフィニル、ア ルカノイル、シアノ、アルキルスルフィニル、スルファモイル、アルキルスルフ ァモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルオキシスルホニル、アリール、 ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、要すればハロ置換されたアルキ ル、アリールアルキル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、各Ｒ17は独立してアルキ ル、アリールまたはアリールアルキルまたは−Ｎ(Ｒ18)2（ここで、各Ｒ18は独 立して水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル））から選ばれる少な くと も１個の基で置換される）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）式(Ｖ)： で示されるアミンを式(ＶＩ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ8およびＲ20は前記と同意義） で示される化合物と反応させ、 （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離するこ とを特徴とする方法。 ４９．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たは Ｒ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（こ れは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソで 置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20は−Ｓ(Ｏ2)Ｒ2（ここで、Ｒ2は独立して水素、アルキル（必要に応じて 、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルお よびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１または２ 個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール 環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アルキル オキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保 護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）式(ＶＩＩ)： で示される化合物を式：Ｒ8ＣＨＯで示されるアルデヒドと式：Ｒ2Ｓ(Ｏ)ＯＮａ で示されるスルフィン酸ナトリウムと反応させ、 （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ8は前記と同意義） （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離する ことを特徴とする方法。 ５０．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １ 個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれる 基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハロ 、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護さ れた誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3また はＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン（ これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキソ で置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20は−Ｓ(Ｏ2)Ｒ2（ここで、Ｒ2は独立して水素、アルキル（必要に応じて 、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルお よびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１または２ 個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール 環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アルキル オキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保 護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）（１）式：ＮＨ2Ｐ（ここでＰは保護基）で示される化合物を式：Ｒ8Ｃ ＨＯで示されるアルデヒドと式：Ｒ2Ｓ(Ｏ)ＯＮａで示されるスルフィン酸ナト リウムと反応させ、次いで脱保護して式(ＶＩＩＩ)： （式中、Ｒ2およびＲ8は前記と同意義） で示される化合物を得；次いで （２）化合物（ＶＩＩＩ）を式(ＶＩ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記と同意義） で示される化合物と反応させ； （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離するこ とを特徴とする方法。 ５１．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20は−ＣＨ2Ｓ(Ｏ2)Ｒ2（ここで、Ｒ2は独立して水素、アルキル（必要に応 じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニ ルおよびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１また は２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ま たはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリ ール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アル キルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはそ の保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）（１）式（ＩＸ）： で示される化合物を式：Ｒ2Ｓ-で示されるアニオンと反応させて（ここでＬは脱 離しうる基およびＲ2およびＲ8は前記と同意義）、式(Ｘ)： で示される化合物を得； （２）化合物（Ｘ）を酸化して式(ＸＩ)： で示される化合物を得；次いで （３）化合物（ＸＩ）を化合物（ＶＩ） （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記と同意義） で示される化合物と反応させ； （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離する ことを特徴とする方法。 ５２．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20はシアノ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒ2、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ2)Ｒ2、−ＣＨ2ＣＨ(Ｒ4)Ｓ(Ｏ2) Ｒ2、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−(ＣＨ2)2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ) (ＮＲ10)Ｒ10、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)Ｒ11、−(ＣＨ2)2Ｃ( Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ14、− (ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ14または−ＣＨ2ＣＨＲ15Ｒ16（ここで、Ｒ2は独立して 水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、 ニトロ、 アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保護された誘導体か ら選ばれる１または２個以上の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、またはアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に 応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換され たアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスル ホニル、またはその保護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される） ； Ｒ10は独立して水素、アルキル（必要に応じて、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、 アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、また はその保護された誘導体から選ばれる１または２個以上の基で置換される）、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールおよびアリールアルキル から選ばれる基（必要に応じて、そのアリール環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ 、要すればハロ置換されたアルキル、アルキルオキシ、ニトロ、アルキルスルホ ニルおよびアリールスルホニルまたはその保護された誘導体から選ばれる１〜２ 個の基で置換される）； Ｒ11は水素、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、パーフルオロアリール、パーフルオロアリールアルキル、または アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基（必要に応じて、そのアリール 環は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、要すればハロ置換されたアルキル、アルキル オキシ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、またはその保 護された誘導体から選ばれる１〜２個の基で置換される）； Ｒ12およびＲ13は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリールまたはアラルキル；およびＲ14は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10［ここで、 Ｒ10は前記と同意義または式(ａ)および(ｂ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ10は前記と同意義） から選ばれる基である］； で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）（１）式(ＸＩＩ)： で示されるアルデヒドを式(ＸＩＩＩ)および（ＸＩＶ）： （ここでＲ8およびＲ20は前記と同意義） から選ばれる化合物と反応させ、次いで脱保護して式(ＸＶ)： で示される化合物を得； （２）化合物（ＸＶ）を式(ＶＩ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記と同意義） で示される化合物と反応させ；次いで （３）還元し； （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離する ことを特徴とする方法。 ５３．式(ＩＶ)： ［式中、ｎは０〜１２； Ａ−Ｂは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−、−ＣＨ2ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−および−ＮＲ3 Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ3は水素または後記と同意義）から選ばれる連結基； Ｙは−ＣＨ(Ｒ5)−または−Ｎ(Ｒ5)−（ここで、Ｒ5は水素または後記と同意 義）； Ｚは−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)−または−Ｎ(Ｒ7)−（ここで、Ｒ6は水素 またはメチルおよびＲ7は後記と同意義）； Ｚ1は−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｒ6)(Ｒ8)−または−Ｎ(Ｒ8)−（ここで、Ｒ6は水 素またはメチルおよびＲ8は後記と同意義）； Ｒ1は水素、アルキルオキシカルボニルアルカノイル、アルキルオキシカルボ ニル、アルカノイル（必要に応じて、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルお よびヘテロシクロアルキルアルカノイルアミノから選ばれる１個の基で置換され る）、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカボニル（必要に応じ て、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルから選ばれ る１個の基で置換される）、アリールアルキルオキシカルボニル、カルバモイル 、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ア リールアルキルカルバモイル、アリールアルカノイル、アロイル、アルキルスル ホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリー ルスルホニル； Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アルキル（必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウリエド、メルカプト、アルキルチオ、 カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルスルホニルおよびグアニジノまたはその保護された誘導体から選ばれる １個の基で置換される）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選ばれ る基（必要に応じて、そのアリール環は、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、ハ ロ、要すればハロ置換アルキル、アルキルオキシおよびアリールまたはその保護 された誘導体から選ばれる１〜３個の基で置換される）、または隣接するＲ3ま たはＲ5と一緒になって、(Ｃ3-4)メチレンおよび１,２−フェニレンジメチレン （これは必要に応じて、ヒドロキシ、または保護されたその誘導体あるいはオキ ソで置換される）から選ばれる二価の基を形成する；および Ｒ20は−ＣＨ2ＣＨＲ15Ｒ16［ここでＲ15は水素、メチル、フルオロ、または 式(ａ)および(ｂ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ10は前記と同意義） から選ばれる基；およびＲ16はフェニルまたは(Ｃ5-6)ヘテロアリールから選ば れる基（この基は、必要に応じて、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモ イル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスル フィナモイル、アルキルスルホニル、カルボキシ、ニトロ、スルフィーナモイル 、スルホ、カルバモイル、ホスホノ、アルキルオキシホスフィニル、ジアルキル オキシホスフィニル、アルカノイル、シアノ、アルキルスルフィニル、スルファ モイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルオキシ スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、要すれ ばハロ置換されたアルキル、アリールアルキル、ハロ、−+Ｎ(Ｒ17)3（ここで、 各Ｒ17は独立してアルキル、アリールまたはアリールアルキルまたは−Ｎ(Ｒ18)2 （ここで、各Ｒ18は独立して水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ ル））から選ばれる少なくとも１個の基で置換される）］ で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、個々の異性体および該異性 体の混合物の製造方法であって、 （Ａ）（１）式(ＸＩＩ)： で示されるアルデヒドを式（ＸＶＩ）： （ここでＲ8、Ｒ15およびＲ16は前記と同意義） で示される化合物と反応させ、次いで脱保護して式(ＸＶＩＩ)： で示される化合物を得； （２）化合物（ＸＶＩＩ）を式(ＶＩ)： （ここで、各ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は前記と同意義） で示される化合物と反応させ；次いで （３）還元し； （Ｂ）必要に応じてさらに、非塩体である化合物（ＩＶ）を医薬的に許容しう る塩に変換し； （Ｃ）必要に応じてさらに、塩体である化合物（ＩＶ）を非塩体に変換し； （Ｄ）必要に応じてさらに、化合物（ＩＶ）を個々の立体異性体に分離する ことを特徴とする方法。
JP8529509A 1995-03-24 1996-03-21 可逆的プロテアーゼインヒビター Pending JPH11503417A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40999695A 1995-03-24 1995-03-24
US08/409,996 1995-03-24
PCT/US1996/003844 WO1996030353A1 (en) 1995-03-24 1996-03-21 Reversible protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11503417A true JPH11503417A (ja) 1999-03-26

Family

ID=23622800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8529509A Pending JPH11503417A (ja) 1995-03-24 1996-03-21 可逆的プロテアーゼインヒビター

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0817778A1 (ja)
JP (1) JPH11503417A (ja)
KR (1) KR19980703261A (ja)
CN (1) CN1071751C (ja)
AU (1) AU713492B2 (ja)
CA (1) CA2216151A1 (ja)
CZ (1) CZ298197A3 (ja)
IL (1) IL117638A0 (ja)
MY (1) MY113489A (ja)
NO (1) NO311573B1 (ja)
NZ (1) NZ305626A (ja)
PL (1) PL322409A1 (ja)
TW (1) TW470750B (ja)
WO (1) WO1996030353A1 (ja)
ZA (1) ZA962336B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011524340A (ja) * 2008-05-21 2011-09-01 ニュー・ワールド・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド 選択的カスパーゼ阻害剤およびその使用
US9944674B2 (en) 2011-04-15 2018-04-17 Genesis Technologies Limited Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
WO2019142890A1 (ja) * 2018-01-19 2019-07-25 株式会社大阪ソーダ 有機珪素化合物、及びそれを用いたゴム組成物

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU723447B2 (en) 1996-04-22 2000-08-24 Brigham And Women's Hospital Suppression of immune response via inhibition of cathepsin S
AU733621B2 (en) * 1996-07-30 2001-05-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity
DE19817461A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
BR9912729A (pt) * 1998-08-04 2001-05-02 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para prepará-lo, e, uso do mesmo
AU761361B2 (en) * 1998-09-25 2003-06-05 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
JP2002538151A (ja) * 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
ES2199856T3 (es) * 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001036604A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Corvas International, Inc. Nucleic acids encoding endotheliases, endotheliases and uses thereof
US7700341B2 (en) 2000-02-03 2010-04-20 Dendreon Corporation Nucleic acid molecules encoding transmembrane serine proteases, the encoded proteins and methods based thereon
ES2262674T3 (es) 2000-08-14 2006-12-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
HU230538B1 (hu) 2000-08-14 2016-11-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
ATE352552T1 (de) 2000-08-14 2007-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte pyrazole
HK1053129A1 (zh) 2000-09-06 2003-10-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 治疗变态反应的方法
US20020107266A1 (en) * 2000-12-12 2002-08-08 Marguerita Lim-Wilby Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002305052A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Corvas International, Inc. Nucleic acid molecules encoding a transmembrane serine protease 7, the encoded polypeptides and methods based thereon
WO2002077263A2 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Dendreon San Diego Llc Nucleic acid molecules encoding serine protease cvsp14, the encoded polypeptides and methods based thereon
KR20030096292A (ko) 2001-03-27 2003-12-24 덴드레온 샌 디에고 엘엘씨 트랜스막 세린 프로테아제 9를 암호화하는 핵산 분자,암호화된 폴리펩티드 및 이에 근거한 방법
US7112430B2 (en) 2001-05-14 2006-09-26 Dendreon Corporation Nucleic acid molecules encoding a transmembrane serine protease 10, the encoded polypeptides and methods based thereon
WO2003024923A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
IL160819A0 (en) * 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
GB0311406D0 (en) * 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof
WO2010133000A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 New World Laboratories Inc. Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2011069149A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Dcb-Usa Llc Cathepsin s inhibitors
KR101309578B1 (ko) * 2011-05-06 2013-09-17 연세대학교 산학협력단 시스테인 프로테아제 선택성을 갖는 다이타이로신 화합물 및 이를 이용한 시스테인 프로테아제의 검출방법
KR101385855B1 (ko) * 2012-10-16 2014-04-22 이동익 카뎁신 검출용 다이아로마틱 아미노산 기질
EP3553521A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-16 Koninklijke Philips N.V. Gingivitis diagnostic methods, uses and kits

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011524340A (ja) * 2008-05-21 2011-09-01 ニュー・ワールド・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド 選択的カスパーゼ阻害剤およびその使用
JP2015110593A (ja) * 2008-05-21 2015-06-18 ニュー・ワールド・ラボラトリーズ・インコーポレイテッドＮｅｗ Ｗｏｒｌｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ． 選択的カスパーゼ阻害剤およびその使用
US9562069B2 (en) 2008-05-21 2017-02-07 Genesis Technologies Limited Selective caspase inhibitors and uses thereof
US10167313B2 (en) 2008-05-21 2019-01-01 Genesis Technologies Limited Selective caspase inhibitors and uses thereof
US9944674B2 (en) 2011-04-15 2018-04-17 Genesis Technologies Limited Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
US10975119B2 (en) 2011-04-15 2021-04-13 Genesis Technologies Limited Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
WO2019142890A1 (ja) * 2018-01-19 2019-07-25 株式会社大阪ソーダ 有機珪素化合物、及びそれを用いたゴム組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA962336B (en) 1996-07-31
CA2216151A1 (en) 1996-10-03
NO974403D0 (no) 1997-09-23
NO974403L (no) 1997-11-17
NZ305626A (en) 2000-01-28
CN1071751C (zh) 2001-09-26
CZ298197A3 (cs) 1998-03-18
PL322409A1 (en) 1998-01-19
AU713492B2 (en) 1999-12-02
MY113489A (en) 2002-03-30
AU5367496A (en) 1996-10-16
EP0817778A1 (en) 1998-01-14
IL117638A0 (en) 1996-07-23
KR19980703261A (ko) 1998-10-15
WO1996030353A1 (en) 1996-10-03
TW470750B (en) 2002-01-01
CN1184472A (zh) 1998-06-10
NO311573B1 (no) 2001-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11503417A (ja) 可逆的プロテアーゼインヒビター
US5776718A (en) Reversible protease inhibitors
US5976858A (en) Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups
Yuan et al. Development of selective tight-binding inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
US6030946A (en) Reversible cysteine protease inhibitors
DE69422726T2 (de) Peptidverbindungen und ihre therapeutische verwendung als inhibitoren von metalloproteinasen
PL183510B1 (pl) Związki peptydowe oraz środek farmaceutyczny
WO1995000535A1 (en) Optically pure calpain inhibitor compounds
CA2073513A1 (en) Peptidyl derivatives
WO1998049190A2 (en) Substituted oxadiazole cysteine protease inhibitors
EP0082088A1 (fr) Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique
CZ69094A3 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesylprotein transferase
US5455271A (en) Tight-binding inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
CA1322073C (en) Thiol-carboxylic acid derivatives
KR20140014081A (ko) 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체
EP0067429B1 (en) Inhibitors of mammalian collagenase
JPH08301833A (ja) 選択的トロンビン抑制剤
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
JPS6320820B2 (ja)
SE452318B (sv) Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner
EP2252310A1 (en) Heterocyclic peptide ketoamides
DE69905397T2 (de) Selektive inhibitoren des mmp-12
US4261884A (en) Preparation of dehydropeptides
DE4038921A1 (de) Renininhibitorische peptide vom cyclohexylstatin-typ, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO1992015319A1 (en) Hiv protease inhibitors