JPH11502506A - オルパドロネートからなる骨塊同化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ビスホスホネート配合物を用いることにより、全身または局所的骨損失により特徴付けられる骨粗鬆症または他の骨代謝障害により影響を受けるヒトまたは他の動物の被験者における骨塊同化維持または増大させる方法を提供する。ここで、骨塊同化組成物は、効果的な非中毒量の［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホン酸またはオルパドロネート、もしくは、そのモノナトリウム塩または薬学的に許容される他の塩を含有している。

Description

【発明の詳細な説明】 オルパドロネートからなる骨塊同化組成物 発明の背景 ジホスホネートとしても知られているビスホスホネートは、２つの炭素−ホス フェート結合および無機質化された組織への高い親和性により特徴付けられるピ ロリン酸塩の類似体である。ピロリン酸塩分子内の酸素原子（Ｐ−Ｏ−Ｐ）をビ スホスホネート内の炭素（Ｐ−Ｃ−Ｐ）により置換すると、耐生分解性であり、 臨床用途に適した後者の化合物が形成された。ビスホスホネートはカルシウム結 晶の成長の阻害剤として元々開発されたものであり、それらは溶骨細胞媒介骨吸 収を抑制することが分かった。その後、ビスホスホネートは、増大した骨吸収お よび／または骨粗鬆症としての加速した骨損失により特徴付けられる急性および 慢性状況の治療に使用された。 しかしながら、長期間の骨吸収阻害は骨の再形成過程に影響を与えるかもしれ ず、その結果、骨の質は、生体力学性能が悪化し、続いて、骨折の危険性が増大 してしまう。 さらに、ビスホスホネート構造の側鎖内に窒素分子が存在することにより、骨 吸収への効力および特異性が増大することが分かった。 難溶性カルシウム塩の異常付着および溶解と相互作用する方法または骨吸収阻 害のような、骨代謝障害の治療にビスホスホネートを使用することは原則的に知 られている。米国特許第3,962,432号には、様々なカルシウム障害の治療にアル ミノアルカン−ジホスホン酸を使用することが開示されている。米国特許第4,71 1,880号には、カルシウムおよびホスフェート代謝障害の経口治療に結晶性ジナ トリウム３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホネート５水和 物が開示されている。米国特許第5,137,880号には、二環式ジホスホネート化合 物、薬物製剤、並びにカルシウムおよびホスフェート異常代謝を治療する方法が 開示されている。米国特許第5,205,253号には、ジホスホン酸誘導体、その製造 方法並びにカルシウム代謝を治療するためのこれらの化合物を含有する薬物製剤 が開示さ れている。ＰＣＴ出願第WO93/11786号には、ビスホスホネートおよび副甲状腺ホ ルモンを用いた骨粗鬆症を治療する方法が開示されている。ＰＣＴ出願第WO93/1 1774号には、歯周病のアレンドロネート(alendronate)による治療が開示されて いる。 オルパドロネート(olpadronate)およびその誘導体をカルシウム結晶成長の阻 害剤として使用することも原則的に知られている。米国特許第4,054,598号には 、パジェット病、結石症、関節炎等のような、置き換えられないかまたは不完全 な結晶化組織のみにより置き換えられる難溶性カルシウム塩の異常付着または硬 い骨物質の損傷を引き起こす硬い組織の異常溶解により特徴付けられる、カルシ ウムまたはホスフェート代謝の障害を治療するのに有用な、化学式１−ヒドロキ シ−３−アミノ−アルカン−１，１−ジホスホン酸を有する金属イオン封鎖剤に よる方法が開示されている。スペイン国特許第P910088号には、活性化合物とし てビスホスホネートを含有する薬物リポソーム製剤が開示されている。 骨吸収阻害とは異なる効果が調査され、同化相が環式ビスホスホネート治療に 加えられた（ヨーロッパ特許第A-162510号）。 ここに記載された合成方法（１−ヒドロキシアルキリデン−ジホスホン酸およ びその塩を調製する方法を開示しているアルゼンチン国特許第200,473号により 以前から知られ、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−ジホスホン酸お よびその塩を調製する方法を開示しているアルゼンチン国特許第218,558号まで 拡大された）により得られたオルパドロネートが、高投与量でさえも胃腸管の刺 激なく、非中毒性投与量で、骨塊を維持し増大させる作用の元来の同化機能を示 すことが本発明者により発見された。 したがって、本発明は、全ての形態の骨粗鬆症、長期間に亘るベッドでの療養 、関節炎、副甲状腺機能増進症、および歯周病のような、骨塊損失状況を防ぐま たは治療する新しい同化非中毒性薬剤としてのオルパドロネート組成物および組 合せに関するものである。 発明の概要 本発明により、効果的な非毒性量の［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１− ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホン酸、すなわちオルパドロネート（ＷＨ Ｏ一般名）または骨塊の維持および増進の薬剤を製造するためのモノナトリウム または他の薬学的に許容される塩の新しい用途を提供する。そのような作用力は 、すでに骨塊損失の影響を受けたヒトまたは他の動物の被験者内における骨の生 態学的特性を改良することに関する。 さらに、請求の範囲の本発明は、あるカルシウム塩、ビタミンＤまたはその誘 導体、フッ化物塩、アンドロゲンおよび／またはエストロゲンのサプリメントと 共に使用してもよい。 オルパドロネートもまた、薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤またはビヒク ルの有無にかかわらずに経口配合物または静脈に用いてもよい。 好ましくは、オルパドロネート（またはその塩）の経口投与量は、１から15ｍ ｇ／日の［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］− ビスホスホン酸またはそのモノナトリウム塩または他の薬学的に許容される塩の 範囲にある。あるいは、オルパドロネート（またはその塩）の静脈投与量は、0. 025から0.15ｍｇ／ｋｇ／日の［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロ キシプロピリデン］−ビスホスホン酸またはそのモノナトリウム塩または他の薬 学的に許容される塩の範囲にある。 発明の詳細な説明 実施例１ オルパドロネート合成： ａ．３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸(I)の調製 153リットルの塩酸および30リットルの３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ ピオニトリルを250リットルの反応器に移す。３時間に亘り撹拌して、冷却し、 濾過する。濾液を、元の容積の半分となるまで、減圧下で濃縮する。40リットル のイソプロパノールを加え、冷却する。減圧下で懸濁液を濾過し、イソプロパノ ールで洗浄する。一定の重量となるまで乾燥させる。188-192℃の融点を有する 、41.3ｋｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸が得られる。 ｂ．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス ホスホン酸(II)の調製 ２ｋｇの(I)を22リットルの反応器に移す。0.94リットルの水を加え、一定に 撹 拌しながらゆっくりと2.3リットルの三塩化リンを加える。この添加後、１時間 に亘り混合物を撹拌し続ける。撹拌しながら0.99リットルのオキシ塩化リンをゆ っくりと加え、次いで、２リットルの水を加える。減圧下で濾過し、メタノール で固体を洗浄する。固体が乾燥するまで、オーブン中で空気強制循環により乾燥 させる。1.3ｋｇの(II)が得られる。 ｃ．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ジホ スホン酸モノナトリウム塩(III)の調製 一定に撹拌しながら11.11ｋｇの(II)を33.3リットルの水酸化ナトリウム（50. 7ｇ／ｌ）に加える。必要であれば濾過し、122リットルのメタノールを加え、一 定の重量となるまでオーブン中で空気強制循環により乾燥させる。10.7ｋｇの(I II)が得られる。 実施例２ 同化効果の生体内試験 脊椎骨が骨粗鬆症である２歳から70歳までの患者に、化合物(III)を５から50 ｍｇ／日の投与量で経口投与した。大人の患者においては、３年の追跡調査で、 初期値の13％まで骨塊が増加したのが観察された。子供においては、骨塊が増加 しただけでなく、皮質骨および小柱骨が増加したことを示す放射線の証拠もある 。 実施例３ 無傷のラットにおける骨塊増加の生体内試験 雄および雌の無傷のウィスターラット（正常な骨塊）を６ヶ月間に亘り経口化 合物(III)８、40および200ｍｇ／ｋｇ／日で処理した。大腿骨を解体し、骨無機 質含有量（ＢＭＣ）および総骨領域（ＴＢＡ）を特別にプログラムされたノーラ ンドＸ線濃度計により測定した。骨無機質密度（ＢＭＤ）をＢＭＣ／ＴＢＡ比と して求めた。処理した群のＢＭＤが39から67％までの範囲で著しく増加した。 実施例４ オステオペニアのラットにおける骨塊維持の生体内試験 化合物(III)の投与の様々な様式（周期、連続）および経路を用いて、雌のラ ットにおける卵巣除去（ｏｘ）および一側性座骨盲腸切開（ｃｘ）により、また は雄のラットにおける一側性座骨盲腸切開により誘発された骨損失の予防につい て 研究した。 ａ． 手術直後から11週間に亘り雌のウィスターラットに経口化合物(III)また はパミドロネートのモノナトリウム塩を投与した。上述したように骨塊（ＢＭＤ ）を評価した。ｏｘ／ｃｘ動物において、ＢＭＤが減少し、その大きさは測定し た部位および側に依存した。経口化合物(III)は、大腿骨および脊椎における骨 損失を防ぎ、パミドロネートのモノナトリウム塩よりも５から10倍有効であった 。 ｂ． 手術後12週間に亘り、15日ごとに異なる投与量で静脈化合物(III)を雌の 対照ラットまたはｏｘ／ｃｘラットに投与した。使用した投与量は、75、150お よび300μｇ／ｋｇであった。この研究において、対照群の骨損失は、左大腿骨 においては19.1％に達し、右大腿骨においては8.6％に達した。３つの静脈オル パドロネートの投与量レベルにより、小柱骨損失のように皮質骨損失を防ぐこと ができた。対照における脊椎体におけるＢＭＤの損失が約11.8％であったが、治 療した動物は、その状態を維持しなかっただけでなく、4.7から8.6％もの増加を 示した。対照群において全身無機質密度は5.2％減少した。このことは、２つの 治療投与量のより多い群のみにおいて防ぐことができた。 ｃ． 手術後３ヶ月に亘り、生後３ヶ月の雄のｃｘラットの対照に静脈化合物(I II)またはパミドロネートのモノナトリウム塩を投与した。化合物(III)の静脈反 復投与量0.5、0.25および0.125ｍｇ／体重ｋｇによる処理と、パミドロネートの モノナトリウム塩の５、2.5および1.25ｍｇ／体重ｋｇを比較した。パミドロネ ートのモノナトリウム塩およびその同等物に観察された以前の結果にしたがって 、投与量を選択した。各々の動物において、各々の投与量を希釈して、同容積（ ２ｍｌ／ｋｇ）を投与した。合計で７回の注射を15日ごとに投与した。手術して 治療しなかった群のラットを対照とした。 固定化された脚は、対側性大腿骨よりも大腿骨におけるほうが９％未満の骨塊 を示し、密度計技術により評価した（小動物に適用されたソフトウェアを有する 二種光子密度計ノーランドＸＲ−26）。両方のビスホスホネートにより、全ての 投与した投与量レベルにより骨損失が防がれた。 ｄ． 局所の骨損失（中央に近い大腿骨および末端の大腿骨並びに中央骨間）は 、末端の大腿骨でより多かった（17％）。骨無機質化利得は、両方のビスホスホ ネ ートにより著しく増加した。中央骨間の大腿骨（皮質組織優先）無機質化損失は 対照において６％であった。化合物(III)の全ての投与量はオステオペニアを防 ぐのに効果的であったが、パミドロネートのモノナトリウム塩はこの部位におい て部分的に効果的であった。化合物(III)の投与量レベルは10倍低かった。ラッ トのオステオペニアにこの化合物を使用することは、緻密骨に関して、パミドロ ネートのモノナトリウム塩よりもずっと少ない投与量で優位を示している。 実施例５ オステオペニアのラットにおける骨塊増加の生体内試験 以前骨損失にあった動物において、静脈化合物(III)が骨無機質化密度を復元 できるか否かを説明するために、この化合物をオステオペニアのラットに周期的 に投与する効果を評価した。 各々の群が６−８匹の、生後2.5ヶ月の雌のラットに、以前の実験にしたがっ て、卵巣除去して、ヘミシアチセクトマイズ(hemiciaticectomized)した。これ らの動物を手術後13週間に亘り飼い、次いで、化合物(III)を以後12週間に亘り1 5日ごとに150、300または600μｇ静脈に投与した。手術したが治療しない群の無 傷の動物を対照とした。以前の実験と同様に、密度計により脊椎および大腿骨の ＢＭＤを評価した。未治療動物の脊椎は、未手術ラットと比較して12.9％減少し た平均ＢＭＤを示した。その代わりに、化合物(III)により治療した群において は、ＢＭＤ％平均減少が-9.3、-4.3および-3.6％であった（図１）。最後の２つ の値は、より多い投与量に対応する。このことは、著しくないラット対手術して いないラットに見られた。統計上の結果は、個別の全大腿骨における結果と同様 であった（図２）。ＢＭＤ％平均損失は、０、150、300および600μｇのＩＧ−8 801群においてそれぞれ-10.4、-6.7、-1.5、および-0.7であり、手術をしていな いラットに匹敵した。末端の大腿骨において、より多い投与量の化合物(III)に より治療した群は、無傷の動物に関して、5.0％ＢＭＤの増加を示した。中央の 大腿骨においては、２つのより多い供給量の群が増加値（+0.8および+3.2％）を 示し、末端の大腿骨においては、平均ＢＭＤの損失は、０、150、300および600 μｇ(III)の群において、それぞれ、-11.4、-7.9、-3.6および-5.0であった。よ り詳細に関しては、それぞれ、「化合物(III)により治療したｏｘラットにおけ る脊椎の骨無機質密度」 および「化合物(III)により治療したｏｘラットにおける大腿骨の全無機質密度 」を示す図１および２を参照のこと。 このモデルでは、化合物(III)により復元できる脊椎および大腿骨における骨 損失を誘発すると結論付けられる。このモデルにおける効果的な投与量は300お よび600μｇである。 同化復元骨の骨機械的性能を確認するために、大腿骨の骨幹における生態学的 試験を行った。卵巣除去により骨材品質が低下し（弾性率および最大弾性応力） 、破壊荷重は、慣性の断面モーメントまたは剛性に影響を与えなかった。化合物 (III)は、卵巣除去の負の影響全てを戻し、骨の寸法に影響を与えずに正常以上 に骨幹の剛性を向上させた（図３）。 実施例６ 経口致死率および慢性毒性試験 ラットにおいて、化合物(III)のＬＤ５０を1800および2300ｍｇ／ｋｇの間と 評価した。マウスにおけるＬＤ５０は1400ｍｇ／ｋｇであった。 ３つの群のラット（Ｎ＝50♂および50♀）を６ヶ月間に亘り毎日８ｍｇ、40ｍ ｇ、および200ｍｇ／ｋｇの経口投与量で毎日治療した。４つ目の群を対照とし た。 投与量の多い群の動物の何匹（30匹のうちの５匹）かが、低カルシウム血症で 死亡した。雄のラットは雌よりも影響を受けた。200ｍｇ／ｋｇの群の全ては、 歯がかけた。 治療した動物においては、血液学的または尿の著しい変化が見られなかった。 血清ＧＯＴおよびＧＰＴが、投与または供給の期間に関して明確な関係を示さず に増加した。 治療した動物において肝臓の相対重量および絶対重量が減少したが、大腿骨の 重量が著しく増加したのが測定された。200および40ｍｇ／ｋｇで治療した動物 における骨髄は、メガカリオサイト(megacaryocyte)の個体数がやや減少したこ とを示した。他には関連する変化は観察されなかった。大腿骨の重量およびＢＭ Ｄが増加した点から、８および40ｍｇ／ｋｇの両方の投与量は活性であるとみな された。 これらの結果は、歯の構造物およびカルシウムのレベルが最大の投与量（200 ｍ ｇ／ｋｇ）により不利にのみ影響を受けることを示している。 結論として、提示された最大のヒトへの投与量よりも50から200倍も多い投与 量では、いくつかの器官に対して毒性があると言える。 実施例７ 静脈致死率および慢性毒性試験： ラットにおける化合物(III)のＬＤ５０は117ｍｇ／ｋｇであり、マウスにおい ては109ｍｇ／ｋｇであった。経口投与量と静脈投与量との間の差は、経口投与 したビスホスホネートの吸収が乏しいことによるものである。 動物は、痙攣、呼吸困難および後脚麻痺を示した。これらの症状の原因は、薬 物の主作用によるひどい低カルシウム血症によるものと考えられる。 200匹の雄および雌のウィスターラットにおいて、４週間に亘り毎日静脈投与 する化合物(III)の試験を実施した。選択した投与量は、０（食塩水）、0.5、2. 5、10および12.5ｍｇ／ｋｇであった。投与量当たりで性別当たり20匹の動物を 無作為化した。２つの多い投与量で治療したさらに２つの群を観察して、中毒性 効果の可逆性を評価した。 ２ｍｌ／体重ｋｇを受容するために、調節した濃度の化合物(III)を動物に静 脈注射した。さらに４週間の治療をしない第２の期間に２つの追加の群を追跡し た。 中毒性症状発現は、上述した２つの高投与量（10ｍｇ／ｋｇおよび12.5ｍｇ／ ｋｇ）で治療した群に限定された。対照および２つの低投与量（0.5および2.5ｍ ｇ／ｋｇ）の群においては、毒性の徴候も死亡率のいずれも見られなかった。高 投与量に関して、注射した部位において、水腫紅斑および壊死の局所的徴候が観 察された。このような症状発現は７日目に始まり、雄のラットにおいてより明白 であった。この事実により、影響を受けた動物に研究の期間に亘りより少ない数 の注射を受けさせた。 高投与量の群の動物は、投与後に、混乱し、びくびくし、いらいらした。４匹 のラットが活性化治療期間中に死亡し（高投与量の群の１匹の雄および３匹の雌 ）、回復期間中にさらに２匹が死亡した（高投与量の群の１匹の雄および１匹の 雌）。高投与量のラットは、水の消費がゆるやかに減少し、体重が増加した。治 療を停止した後、２つの追加の群のラットは体重が増加した。 尿検査により、高投与量群の雄の動物において、糖尿および顆粒状または白血 球円柱の数が少ないことが示された。高投与量群の雄および雌において、低ヘマ トクリット値、白血球増加および赤血球不同が観察された。高投与量レベルの何 匹かの動物において、クレアチニンクリアランスの減少、ＢＵＮおよび血清クレ アチニンの増加が観察された。器官の全体の実験により、高投与量で治療した動 物の三分の一において、脾臓および神経節の大きさの増大（梗塞形成）、および 生殖線変質が示された。組織実験により、腎炎、尿細管壊死、間質性腎炎（４匹 のラットにおいて）、睾丸における上皮萎縮および尿細管拡張（１匹のラットに おいて）および心筋発作（１匹のラット）が明らかになった。上述した全ての調 査結果は、赤血球不同および生殖線変質を除いて、可逆的であると思われる。低 投与量、すなわち、0.5および2.5ｍｇ／ｋｇの群は、異常を示さなかった。 結論として、提示されたヒトへの最大の投与量の100倍に比例した投与量では 、いくつかの器官の毒性が示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/16 Ａ６１Ｋ 33/16 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＳ，Ｖ Ｎ (72)発明者 フェレッティ，ヨーセ ルイス アルゼンチン国 2000 ロサリオ セムフ ォック サンタフェ 3100 ウニヴェルシ ダ ナシオナル デ ロサリオ ファクル タード シエンシアス メディカス内 (72)発明者 ラブリオラ，ラファエル アルゼンチン国 1619 ピラール カレ 10 ビオファルマ パルケ インドゥスリ アル ピラール内 (72)発明者 モンデロ，ネリダ アルゼンチン国 1428 ブエノスアイレス クラメール 2452 ガドール エス ア ー内 (72)発明者 ロルダン，エミリオ ジュニア エイ アルゼンチン国 1414 ブエノスアイレス ダーウィン 429 ガドール エス ア ー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．骨材品質が損なわれる条件により影響されるヒトの被験者における骨材品質 を改良する薬剤の調製に、化学式： を有する、効果的な非中毒量の［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１−ヒ ドロキシプロピリデン］−ビスホスホン酸またはオルパドロネート、もしくは、 そのモノナトリウム塩または薬学的に許容される他の塩を使用する方法。 ２．少なくとも１つのカルシウム塩の同時または連続投与を含むことを特徴とす る請求の範囲１記載の使用方法。 ３．ビタミンＤまたはその誘導体の同時または連続投与を含むことを特徴とする 請求の範囲１または２記載の使用方法。 ４．少なくとも１つのフッ化物塩の同時または連続投与を含むことを特徴とする 請求の範囲１から３いずれか１に記載の使用方法。 ５．少なくとも１つのアンドロゲンの同時または連続投与を含むことを特徴とす る請求の範囲１から４いずれか１に記載の使用方法。 ６．少なくとも１つのエストロゲンの同時または連続投与を含むことを特徴とす る請求の範囲１から５いずれか１に記載の使用方法。 ７．前記薬剤中の所定の含有量の薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤またはビ ヒクルを特徴とする請求の範囲１から６いずれか１に記載の使用方法。 ８．前記経口投与量が、［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプ ロピリデン］−ビスホスホン酸、もしくは、そのモノナトリウム塩または薬学 的に許容される他の塩の１から15ｍｇ／日の範囲にあることを特徴とする請求の 範囲１から７いずれか１に記載の使用方法。 ９．前記静脈投与量が、ビスホスホン酸、もしくは、そのモノナトリウム塩また は薬学的に許容される他の塩の0.025から0.2ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあることを 特徴とする請求の範囲１から７いずれか１に記載の使用方法。