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JPH11506117A - スピノシン化合物の合成的修飾 - Google Patents

スピノシン化合物の合成的修飾

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JPH11506117A
JPH11506117A JP9503351A JP50335197A JPH11506117A JP H11506117 A JPH11506117 A JP H11506117A JP 9503351 A JP9503351 A JP 9503351A JP 50335197 A JP50335197 A JP 50335197A JP H11506117 A JPH11506117 A JP H11506117A
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JP
Japan
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spinosyn
mmol
compound
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methyl
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JP9503351A
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English (en)
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JP4717163B2 (ja
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デイーミシス，カール・ビンセント
アンゼベノ，ピーター・ビアジオ
マーテイナウ，ジエイセク・ジー
マクラレン，ケビン・エル
グリーン，フレデリク・リチヤード，ザサード
スパークス，トーマス・シー
カースト，ハーバート・エイ
クリーマー，ローレンス・カミロ
ワーデン，トーマス・ブイ
ジユニア スクーノーバー，ジヨー・レイモンド，
ギフオード，ジエイムズ・マイケル
ハツトン，クリストフアー・ジエイ
ヘグデ，ビドヤドハル・ビー
クルーズ，ゲイリー・デイ
ソレーン，ブライアン・アール
リツクス，マイケル・ジエイ
Original Assignee
ダウ・アグロサイエンシズ・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、サッカロポリスポーラ スピノサ(Sa ccharopolyspora spinosa)から自然に生産された化合物を修飾することにより、直接的または間接的に製造される。本発明の化合物は、昆虫およびダニに対して活性を有することが示された。この化合物は、ラムノース糖を修飾することにより、ホサミン糖の修飾、あるいは偽アグリコンから出発し、そして次に非糖誘導体または異なる糖に置き換えること、自然に生産される化合物または天然産物の偽アグリコンの5,6,5-三環式および12-員巨大ラクトン部分の修飾により製造される。

Description

【発明の詳細な説明】 スピノシン化合物の合成的修飾発明の分野 本発明は、サッカロポリスポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)によ り生産されるスピノシン化合物の化学的修飾により製造される化合物に関する。 この化合物は、殺虫活性を有する。発明の背景 米国特許第5,362,634号明細書(引用により本明細書に編入する)中にA83543と 確認される発酵産物は、サッカロポリスポーラ スピノサ(Saccharopolyspora sp inosa )により生産される関連化合物の一族である。これらの化合物は、因子また は成分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ，Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ 、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ等と呼ばれてきており(国際公開第93/09126号および 同第94/20518号明細書も参照にされたい)、そして今後、スピノシンＡ、Ｂ等と 呼ぶ。スピノシン化合物は、ダニ、線虫および昆虫の防除、特に鱗翅目および双 翅目の種を防除するために有用である。天然に生産されるスピノシン化合物は、 12-員の大環状ラクトン、天然の糖(ラムノース)およびアミノ糖(ホロサミン)に 融合した5,6,5-三環式環系から成る(Kirstら、(1991)、Tetrahedron Letters,32 :4839を参照にされたい)。もしアミノ糖が存在しなければ、これらの化合物はＡ 、Ｄ等のプソイドアグリコンと呼ばれ、そしてもし天然の糖が存在しなければ、 化合物はＡ、Ｄ糖のリバースプソイドアグリコンと呼ばれてきた。より好ましい 命名法は、プソイドアグリコンは、スピノシンＡ 17-Psa、スピノシンＤ 17-Psa 等と称することである。さらに好ましい命名法では、リバースプソイドアグリコ ンは、スピノシン Ａ 9-Psa、スピノシンＤ 9-Psa等と称することである。スピノシン化合物は、典 型的には以下の構造： を有した。 天然に生産されるスピノシン化合物は、培養物NRRL 18719、18537、18538、18 539、18719、1843および18823からの発酵を通して生産することができる。これ らの培養物は、61604、イリノイ州、ノース大学通り1815、米国農務省、農業研 究サービス、ミッドウエスト地方北部地区研究センターに寄託され、そして保存 カルチャーコレクションの一部となっている。 すでに述べたように、スピノシン化合物は、特に鱗翅目および双翅目の種に対 して効果的である。スピノシン化合物は、環境に大変優しく、そして魅力のある 毒物学的プロフィールを有する。しかし幾つかの応用では、従来の特許および技 術文献に開示されたスピノシンにより提供されるものよりも、長期の残効を有す ることが最も望ましい。より長い残効を有するスピノシン類似体は、果実および 堅果上のダニを防除するために、またはナシ状果実に影響を及ぼすヒメハマキを 防除するために有用である。発明の要約 本明細書に開示する発明は、サッカロポリスポーラ スピノサ(Saccharopolysp ora spinosa)により生産される生成物の化学的修飾であり、これにより農業およ び動物の衛生市場に使用するための中間体および／または殺虫剤生成物を製造す る。ラムノース糖、ホロサミン糖に対する多数の化学的修飾が、水素化、エポキ シド化、還元、ハロゲン化、酸化、アルキル基の付加、窒素基の付加、および大 環状ラクトン上の置換基の付加および排除を介して分子に成された。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、サッカロポリスポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spin osa )により天然に生産される化合物を修飾することにより、直接または間接的に 製造される（DowElancoへの米国特許第5,362,634号明細書を参照にされたい。こ れは引用により全部、本明細書に編入される）。本発明の化合物は、昆虫、蛛形 類および線虫に対して活性を有することが示された。したがって、化合物は他の 化合物を製造するために使用でき、またはその化合物自体を昆虫またはダニを抑 制または不活性化するために使用できる。化合物の抑制または不活性化量が、昆 虫またはダニの部位(locus)と接触することになる。この昆虫の“部位(locus)” は、昆虫またはダニが生存する、またはその卵が存在する環境を言い、それを取 り巻く空気、それが食する食物、またはそれが接触する物体を含む。典型的には 、これらの化合物は、昆虫またはダニが餌とする植物の葉に施用される。本明細 書で特に言及しないかぎり、句または用語は以下の意味を有する：“ハロアルキ ル”は、１−４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、ここで炭素原子に結合 している少なくとも１つのハロゲンが存在する。“ハロゲン”とは、Ｃｌ、Ｆ、 ＢｒまたはＩを意味する。用語“アルカノイル”は、１−４個の炭素原子を有す るアルキルを意味し、ここで少なくとも１つのカルボニル基がアルキル基に結合 している。用語“アルキルヒドロキシルアミノ”とは、式 を有する置換基を意味し、式中、Ｒ10およびＲ11は独立して、１−４個の炭素原 子を有するアルキルまたは１−５個の炭素原子を有するアルカノイルである。用 語“保護されたヒドロキシル”とは、限定するわけで はないが、メトキシ、メチル、テトラヒドロピランのような置換メチルエーテル 、限定するわけではないが1-エトキシエチルのような置換置換エチルエーテル、 限定するわけではないがp-メトキシベンジルのような置換ベンジルエーテル、限 定するわけではないが１−２個の炭素原子を有するシリルエーテル、典型的には トリメチルシリルのようなシリルエーテル、エステル、典型的には１−２個の炭 素原子を有するエステル、より具体的には、ホルメートまたはアセテート、カー ボネート典型的には１−２個の炭素原子を有するカーボネート、より具体的には 、メチルカーボネート、およびスルホネート、典型的には１−２個の硫黄を有し 、より具体的にはメチルスルホネートを意味する。これらの保護基は、Greene,T .W.,Wuts,P.G.M.、有機合成の保護基(Protecting Group in organic Syntheses) 、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley and sons)、ニューヨーク、199 1、第17−18頁（これは引用により全部、本明細書に編入する）に、より詳細に 記載されている。用語“保護されたアミノ”とは、１−２個の炭素原子を有する カルバメート、１−４個の炭素原子を有するアミド、典型的にはn-ホルミルおよ びn-アセチル、ならびにn-ベンジリエンのようなイミンを意味する。これらの保 護基は、Greeneの有機合成の保護基(Protecting Group in organic Syntheses) に、さらに詳細に記載されている。用語“昆虫またはダニの抑制”とは、生きて いる昆虫またはダニの数の減少、あるいは卵の数の減少があることを意味する。 “不活性化量”とは、処理した昆虫またはダニの集団において、測定できる減少 を引き起こすために使用される化合物の量を意味する。典型的には、約１−約1, 000ppm(または0.01−1Kg／エーカー)の化合物が使用される。 これらの化合物は、典型的にはマクロステレス ファシフロン（Macrosteles fascifrons ）（フタテンヨコバイ）、スポドプテラ エクシクア（Spodoptera e xiqua ）(シロイチモンジョトウ)、メロイドジネ アレナリア（Meloidogyne are naria ）(アレナリアネコブセンチュウ)、アフィス ゴシッピー（Aphis gossypi i ）(ワタアブラムシ)、テトラニカス ウルチセ（Tetranychus urticae）(ナミ ハダニ)、ディアブロティカ ウンデシムパンクタータ（Diabrotica undecimpun ctata ）(ハムシモドキ科の甲虫の１種)、ヘリオティス ゼア（Heliothis zea） (オオタバコガ)、ペレグリナス マイディス（Peregrinus maidis）(トウモロコ シウンカ)、ヘリオティス ビレセンス（Heliothis virescens）(オオタバコガ) 、ブラッテラ ジャーマニカス（Blattella germanicus）(チャバネゴキブリ)、 オストリニア ヌビラリス（Ostrinia nubilalis）(アワノメイガ)、ネフォテッ テクス シンシチセプス（Nephotettix cinciticeps）(グリーンライスリーフホ ッパー:Green rice leafhopper)、ニラパラボータ ルゲンス（Nilaparvata lug ens ）(トビイロウンカ)、およびチロ サプレッサンリス（Chilo suppressalis ）(ニカメイガ)に対して活性である。 合成化合物は、典型的にはラムノース糖の修飾、ホロサミンの修飾、または9- もしくは17-プソイドアグリコンから出発し、そして非糖または異なる糖をラム ノースまたはホロサミン糖に置換することにより製造できる。合成化合物は、天 然に生産される化合物の、または本明細書の実施例に記載されている天然化合物 のプソイドアグリコンの、5,6,5-三環式および／または12-員の大環状ラクトン 部分を修飾することによっても製造された。本明細書で特許請求する化合物は、 化合物のすべての 異性体、ならびに酸付加塩およびそれらの異性体を含む。 本明細書で特許請求する化合物は、幾つかのジアステレオマー型異性体で存在 する。多数の立体中心が存在するので、ジアステレオマー型異性体は、殺虫剤と しての利用性を有すると予想される。ジアステレオマー型異性体の中には他のも のより効果があるものもあるが、すべてのジアステレオマー型異性体が、特許請 求する発明に対して均等である。 実施例１７ Ａ部では、式（Ｉ）のR5'、R6'およびR7'で、ラムノース糖は長鎖 アルキル基、芳香族基を付加することにより、および／またはハロゲン置換基を 持つ長鎖アルキル基、芳香族基を付加することにより修飾される。エステルも、 R5'、R6' およびR7'位で作成された。さらなる糖も、これらの位置に置かれた。 別の種類の修飾は、窒素、硫黄、リンまたは珪素のような原子を含むヘテロ置換 基を付加することであった。ラムノース糖上の修飾に加えて、式(Ｉ)のC5および C6位の間の二重結合が、エポキシド化または水素付加により修飾された。 実施例１７ Ｂ部では、ホロサミン糖が非糖置換基に、エステル結合を介して 置換される。このエステルは、典型的には窒素複素環式基、ハロゲン、またはア ミノ基を有する。実施例１７ Ｃ部では、ホロサミン糖は窒素上の置換を、Ｈま たはメチルから長鎖アルキル基、アシル基、四級アンモニウム塩またはＮ−オキ シドへ変えることにより修飾された。実施例１７ Ｄ部では、分子はC13およびC1 4位の二重結合を水素化、エポシド化、還元、ならびにアルキル基および窒素基 ｏ付加（ヒドロキシルアミンおよびシアニドのような）することにより修飾され た。実施例１７ Ｅ部では、大環状ラクトンのC17置換基を除去して二重結合を与 えるか、および／または分子のC5およびC6位をハロゲン、エポシドおよび アルコキシドで修飾する。実施例１７ Ｆ部では、C5およびC6位で、分子は水素 化、エポキシド化、ハロゲン化、酸化およびヘテロ原子置換基およびエステルの 付加により修飾される。 実施例１７ Ｇ部では、ホロサミンが別の糖、例えばラムノース誘導体と置換 される。実施例１７ Ｈ部では、スピノシン出発材料がアルキル化またはN-脱メ チル化される。生成した材料は好ましくは、他の化合物を作成するための出発材 料として使用される。実施例１７ Ｉ部では、脱酸素化ラムノース類似体が製造 され、そしてさらにエルテルおよびヘテロ原子置換を用いて修飾される。実施例 １７ Ｊ部では、ラムノース糖が他の糖および非糖(例えばエステルおよびエーテ ルのような)に置き換えられる。実施例１７ Ｋ部では、分子の5,6,5-三環式部分 のC9位が、ヒドロキシル基をケトンに酸化し、そして次にアルキル基をC-O二重 結合に付加することにより修飾される。またC9のヒドロキシル基は、脱酸素化さ れるか、または窒素含有基に置き換えられる。 本明細書に開示される化合物のみが農業用生成物を製造するために有用である のではなく、これら化合物の酸付加塩も望ましい生成物である。酸付加塩は、式 Ｉ、II、IV、VI、VIIIおよびＸＶに開示される化合物から製造することができる 。化合物の塩は、当業者に周知の造塩用の標準的技法を使用して製造される。塩 は中和されて酸付加塩を形成することができる。特に有用な酸付加塩は、限定す るわけではないが硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、マレイ ン酸、フマル酸、コール酸、パム酸(pamoic acid)、粘液酸、グルタミン酸、樟 脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステ アリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン 酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等のような有機酸および無機酸の両方を用い る標準的な反応により形成されるものを含む。 組成物は、農業または有害生物防除の分野で通例である方法および配合に従い 調製される。組成物は濃縮し、そして水に分散することができ、またはダスト、 バイトまたは顆粒組成物の状態で使用することもできる。分散は典型的には、化 合物の濃縮組成物から調製された水性懸濁液または乳液である。水溶性または水 −懸濁液または乳化性組成物は、乳化性濃縮物または水性懸濁液として知られて いる、固体、湿潤性粉末、または液体である。湿潤性粉末は、塊状にするか、ま たはぎっしりと詰められて、水分散性の粒剤を形成することができる。これらの 粒剤は、化合物、不活性キャリアーおよび界面活性剤を含んで成る。化合物の濃 度は典型的には、約0.1％−約90重量％の間である。不活性キャリアーは典型的 には、アタパルジャイトクレー、モンモリオナイトクレーおよび珪藻土または精 製された珪酸塩である。 界面活性剤は、典型的には約0.5％−約10％の湿潤性粉末を含んで成り、ここ で界面活性剤は、典型的にはスルホン化リグニン、濃縮ナフタレン−スルホネー ト、ナフタレン−スルホネート、アルキル−ベンゼンスルホネート、スルキルス ルホネート、またはアルキルフェノールのエチレンオキシド付加生成物のような 非イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物である。特許請求する化合物の乳 化性濃縮物は、典型的には1リットルの液体あたり約50−約500グラムの化合物( 約10％−約50％に等しい)を、水非混和性溶媒および乳化性との混合物である不 活性キャリアー中に溶解する。有機溶媒には、キシレン、およびヘビーおよび芳 香族ナフサを含む石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分を初め とする石油画分のような有機物を含む。テルペン系溶媒−ロジン誘導体、シクロ ヘキサノンのような脂肪族ケトンおよび複合アルコールのような他の有機物も使 用できる。乳化性濃縮物用の乳化剤は、典型的には本明細書で述べたようなイオ ン性および／または非イオン性界面活性剤、または他の均等物と混合される。 水−不溶性化合物を含む水性の懸濁液を調製することができ、この場合は、化 合物が水性の賦形剤中に典型的には約５％−約50重量％濃度で分散される。懸濁 液は、化合物を細かく挽き、そしてこれを本明細書で検討するように、賦形剤の 水、界面活性剤および分散剤中で激しく混合することにより調製される。無機塩 および合成または天然ガムのような不活性な材料も、所望のように水性賦形剤の 密度および／または粘度を増すために使用できる。 沈殿された流動性剤も、活性分子を水−混和性溶媒および界面活性剤または表 面活性ポリマー中に溶解することにより調製できる。これらの組成物を水と混合 する場合は、活性化合物は界面活性剤と沈殿し、生成するミクロ−結晶沈殿物の サイズを制御する。結晶サイズは、特別なポリマーおよび界面活性剤混合物の選 択を通して制御できる。 化合物は、土壌に施用する粒剤組成物としても応用できる。この粒剤組成物は 、典型的には約0.5％−約10重量％の化合物を含んで成る。化合物は、典型的に はクレーまたは均等な物質である不活性キャリアーに分散される。一般的に粒剤 組成物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、そしてそれをすでに望ましいサイズに なっている顆粒状のキャリアーにのせることにより調製させる。粒子サイズは典 型的には、約0.5mm−3mmの間である。粒剤組成物は、キャリアーおよび化合物の ドウまたはペース トを形成し、合わせた混合物を乾燥し、そしてこのドウまたはペーストを所望の 粒子サイズに砕くことにより調製することもできる。 また化合物は、適当な有機溶媒と組み合わせることもできる。有機溶媒は典型 的には、農業で広く使用されている無刺激石油である。これらの組み合わせは、 典型的には噴霧剤として使用されている。より典型的には混合物は、液体キャリ アー中の分散剤として施用され、この場合、液体キャリアーは水である。化合物 はエアゾール組成物の状態で施用することもできる。化合物を不活性キャリアー に溶解し、これは加圧生成性噴射剤混合物である。エアゾール組成物は、容器に 包装され、ここで混合物は噴霧バルブを通って分散される。噴射剤混合物は、低 −沸点ハロカーボン（これは不活性ガスにより加圧される有機溶媒または水性懸 濁液と混合できる）またはガス状炭化水素のいずれかを含む。 昆虫およびダニの部位に施用する化合物量は、重要ではなく、そして当業者が 容易に決定できる。一般的に、約10ppm−約5,000ppmの濃度で、望ましい防除が 提供される。大豆および綿のような作物には、施用率は約0.01−約１kg/haであ り、この場合、化合物は５−５０gal／噴霧組成物で施用される。化合物を、昆 虫またはダニが住む任意の場所に施用することができる。そのような場所は典型 的には、綿、大豆および植物作物、果実および堅実樹木、ブドウの木、家および 鑑賞植物である。本発明の化合物は、動物上で有害生物である節足動物、すなわ ち昆虫、蛛形類を防除するため動物の処理にも有用である。これらの節足動物有 害生物は、典型的には外部表面上でそれらの宿主（外部寄生）を攻撃し；そのよ うな有害生物を防除する薬剤は、“外部寄生生物撲滅剤”と呼ぶ。 すべての動物がそのような有害生物による攻撃の対象であり、問題は 脊椎動物宿主間で最も深刻である。ヒトは多くの寄生体にとって有力な宿主であ り、医学的な経験では、生殖部位および衛生状態が低い部位で、寄生体の感染は 日常的な問題である。また寄生体により攻撃される大いなる対象は、畜牛、ヒツ ジ、ブタ、ヤギ、バッファロー、水牛、シカ、ウサギ、ニワトリ、七面鳥、アヒ ル、ガチョウ、ダチョウ等の家畜動物である。ウマおよび他の愛玩動物も、寄生 体攻撃の対象であり、毛皮用に成長させているミンクおよび他の動物、および研 究室および実験的環境下で使用されるラット、マウスおよび他の動物も対象であ る。イヌおよびネコのようなコンパニオンアニマルは、寄生体による攻撃の大い なる対象であり、それらのヒトとの親密な関係から、そのような寄生体はイヌや ネコを同伴するヒトにも問題を起こす。魚、甲殻類、および他の水性種も、寄生 体攻撃の対象である。一言で言えば、寄生体の宿主として全範囲の動物が関与す る。 外部寄生体の侵襲からの経済的代価は莫大である。家畜の範囲では、動物の飼 料効率および成長率が下がるという問題がある。ミルクおよびウール生産も損害 を受け、そしてフリース、皮および毛皮にも被害がある。動物は、２次的な微生 物感染およびさらなる外部寄生体の攻撃も疑われる。また外部寄生体は、健康お よび生産にはそれほど有害でない時でも、かなりの不快を引き起こす。 多数の殺寄生体剤が使用されているが、それらは種々の問題に悩まされている 。例えばそのような問題には、活性スペクトルの限界、環境的毒性、繰り返し処 理する必要性、ならびに多くの場合で外部寄生体による耐性である。したがって 、新しい外部寄生生物撲滅剤の必要性がある。 本化合物は、外部寄生体を防除するための全設備に、新しい方法を提 供する。この態様では、本発明は宿主動物上の節足動物を抑制、または殺すため の方法を対象とし、この方法は有害生物を本発明の化合物の有効量と接触させる ことを含んで成る。 本発明は、広い範囲の種々の節足有害生物を防除するために使用できる。本化 合物により防除できる各々の有害生物は、以下の通りである： 蛛形類、アムブリオーマアメリカヌム（Amblyomma americanum）(ローン-スター のダニ)、アムブリオーマ マクラタム(Amblyomma maculatum)(湾岸のダニ)、ア ルガス ペルシカス（Argas persicus）(鳥のダニ)、ブーフィラス ミクロプル ラタム（Boophilus microplus）(牛のダニ)、コリオプテス(Chorioptes)種(疥癬 ダニ)、デモデックス ボビス（Demodex bovis）(牛の小胞ダニ)、デモデックス カニス（Demodex canis）(犬の小胞ダニ)、デルマセンターアンデルソニー（D ermacentor andersoni）(ロッキー山熱ダニ)、デルマセンター バイアビリス（ Dermacentor variabilis）(アメリカの犬のダニ)、デルマニサス ガリナエ（De rmanyssus gallinae）(ニワトリのダニ)、リクソデス リチナス（Ixodes ricin us）(ヒツジに共通のダニ)、クネミドコプテス ガリナエ（Knemidokoptes gall inae）(羽をむしり取るダニ)、クネミドコプテス ミュータンス（Knemidokopte s mutans）(鱗-足ダニ)、オトビウス メグニィー（Otobius megnini）(耳ダニ) 、プソロプテス エクイ（Psoroptes equi）(スカブ:scab ダニ)、プソロプテス オビス（Psoroptes ovis）(スカブ ダニ)、リピセファルス サングネウス（R hipicephalus sanguineus）(ブラウン ドック ダニ)、サルコプテス スカビエ イ（Sarcoptes scabiei）(疥癬ダニ)、インセクツ−アエデス（Insects-Aedes） (カ類)、アノフェレス（Anopheles）(カ類)、クレッス（Culex）(カ類)、ハ ボシカ属、ボビコーラボビス（Bovicola bovis）（牛食いシラミ）、カリトロー ガ ホムニボラックス（Callitroga homnivorax）(クロバエ科のハエ)、チリソ プス(Chrysops)種(メクラアブ)、サイメックス レクチュラリウス（Cimex lect ularius）(トコジラミ)、コオキミア(Cochiomyia)種(ラセンウジバエ)、ケノセ ファリデス カニス（Ctenocephalides canis）(犬のノミ)、ケノセファリデス フェリス（Ctenocephalides felis）(猫のノミ)、クリオコイデス（Culiocoid es種(ユスリカ、チョウバエ、ヌカカ(punkies)、ヌカカ(no-see-ums))、デマリ ニア オビス（Damalinia ovis）(ヒツジ食いシラミ)、デルマトビア（Dermatob ia）種(ウシバエ)、ガステロフィラス ヘモロイダリス（Gasterophilus haemor rhoidalis）(鼻ウハマバエ)、ガステロフィラス インテステナリス（Gasteroph ilus intestinalis）(ウマに共通のウマバエ)、ガステロフィラス ナザリス（G asterophilus nasalis）(チン:chin ハエ)、グロッシナ（Glossina）種(ツェッ ツェッバエ)、ヘマトビアイリタンス（Haematobia irritans）（ツノサシバエ、 バッファローフライ(buffalo fly)）、ヘマトピナス アシニ（Haematopinus as ini）(ウマの吸血性シラミ)、ヘマトピナス ユリステルヌス（Haematopinus eu rysternus）(ウシジラミ)、ヘマトピナス オビルス（Haematopinus ovillus）( ボディ ロウス:body louse)、ヘマトピナス スイス（Haematopinus suis）(豚 シラミ)、ヒドロテア イリタンス（Hydrotaea irritans）(ベッド フライ:head fly)、ハイポデルマ ボビス（Hypoderma bovis）(ボンブ フライ:bomb fly)、 ハイポデルマ リニエタム（Hypoderma Iineatum）（ウシバエ）、リノグナタス オビラス（Linognathus ovillus）(ボディ ロウス)、リノグナタス ペダリス （Linognathus pedalis）(フッ ト ロウス:foot louse)、リノグナタス ビタリ（Linognathus vituli）(ロング ノーズド カトル ロウズ：long nosed cattle louse)、リシリア（Lucilia ）種(蛆ハエ:maggot fly)、メロファガス オビナス（Melophagus ovinus）(ヒ ツジシラミバエ)、ムスカ（Musca）種(イエバエ、家畜の顔にたかるイエバエ)、 オエストラス オビス（Oestrus ovis）(鼻 ウマバエ)、ペディクラス（Pedicul us）種(ハエ)、フェレボトマス（Phlebotomus）種（チョウバエ）、フォーミア レジナ（Phormia regina）(クロバエ科のハエ)、ソロフォーラ（Psorophora） 種(カ)、ピチルス（Pthirus）種(ハエ)、レデビウス（Reduvius）種(サシガメ科 の各種吸血昆虫)、シムリウム（Simulium）種(暗褐色の昆虫)、ソレノポテス カピラタス（Solenopotes capillatus）(リトル ブルー カトル ロウズ:little blue cattle louse)、ソトモキス カルシトランス（Stomoxys calcitrans）(サ シバエ)、タバナス（Tabanus）種（(ウマ)シラミバエ）、テネブリオ（Tenebrio ）種（ゴミムシダマシ）、トリアトーマ（Triatoma）種((オオ)サシガメ)。 本化合物の外部寄生生物撲滅活性は、化合物を有害生物と接触させた時に達成 される。この接触は、卵、幼虫、成体または他の生命段階であることができる。 “接触”とは、有害生物による化合物の摂取を含む。 外部寄生生物撲滅剤の送達法は、当業者には周知である。一般的に本化合物は 、動物の外部表面に施用され、これにより外部寄生生物撲滅剤が、すでに宿主上 に存在する有害生物、ならびに化合物の有効期間内に宿主の身体に到達する有害 生物と接触する。典型的には、化合物は動物の表面上に噴霧される、または動物 の表面に注がれる液体組成物の状態に配合される。他の通例の処置は、“浸漬(d ip)”であり、これにより 畜牛は外部寄生生物撲滅剤の希釈溶液に実質的に浸されることにより処理される 。宿主および有害生物用には、組成物を粉剤とすることができ、これは宿主上に 散布され、あるいは動物の入浴に使用されるシャンプーまたはクリームであるこ とができる。ネコおよびイヌ用の首輪も、外部寄生生物撲滅剤を直接動物の表面 に送達する１つの方法として使用される。 別の方法では、外部寄生生物撲滅剤を動物が集まる場所に施用し、これにより 宿主に直接施用しない時でも有害生物が化合物と接触する。ペットの寝所への施 用は、カーペットへの施用のように周知である。畜牛には、粉剤バック(dusting bag)が良く知られている。これらを、畜牛がバックをどうしても擦るように入 り口に配置し、そして有害生物が本化合物と接触する。 さらに別の態様では、本化合物は畜牛および他の動物の糞中の有害生物である 昆虫および蛛形類を防御するために使用できる。この態様では、化合物を経口的 に投与し、そして化合物が胃腸管を通って移動し、糞中に出る。糞中の有害生物 の防御は、有害生物から動物を間接的に保護する。 化合物は、当該技術分野で周知な様式で、外部寄生生物撲滅剤として使用する ために配合される。一般的に組成物は、本発明の化合物および１つ以上の生理的 に許容できる補助剤を含む。組成物は、濃縮された変更物を含み、その中に本活 性剤が0.001−98パーセントの濃度で存在し、残りの内容物は生理的に許容でき るキャリアーである。そのような組成物は、典型的には50パーセント未満の本化 合物を含み、直接使用することができる場合もあるが、これらの組成物は他の生 理的に許容できるキャ リアーを用いて希釈されて、より希釈された処理組成物を形成することもできる 。これらの後者の組成物は、より少ない濃度である0.001−0.1パーセントの活性 剤を含むことができる。 別の態様では、本化合物は他の外部寄生生物撲滅剤または駆虫剤と組み合わさ れ、後者はまた内部寄生生物撲滅剤（endoparasiticides:endo＝内部、典型的に は扁形動物および線形動物である内部の寄生生物を防除する）として知られてい る。そのような代表的な内部寄生生物撲滅剤は、以下のものを含む： アバメクチン、アルベンダゾール、アベルメクチン、ブナミジン、クマフォス、 ジクロルボス、ドラメタチン、エプシプランテル、フェバンテール、フェンベン ダゾール、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、ネベンダゾール 、ミルベミシン、モランテル、モキシデクチン、ネトビミン、ニクロサミド、ニ トロスカネート、オクスフェンダゾール、オキシベンダソキール、ピペラジン、 ピラジクゥアンテル、ピランテル、リコムベンダゾール、テラミソール、チアベ ンダゾール、クロルスロン、ジアムフェネチド、ニトロキシニル、オキシクロザ ニド、ラホクサニド、トリクラベンダゾール。代表的な他の外部寄生生物撲滅剤 は、以下のものを含む： アバメクチン、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、クマフォス、 シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シパーメトリン、シロマジン 、デルタメトリン、ジアジノン、ジフルベンズロン、ジオキサチオン、ドラメク チン、ファムフル、フェンチオン、フェンバレレート、フルシトリネート、フル メトリン、ヘキサフルムロン、イベルメクチン、リンダン、ルフェヌロン、マラ チオン、メトロプレン、メ トリホネート、オキシデクチン、パーメトリン、ホスメ、ピリミホス、プロタン ホス、プロポキスル、ロテノン、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロル ホン、ゼータシパーメトリン、B.t.バイオトシンおよび硼酸。実施例 一般的な実験の部 すべての試薬および溶媒は、特に言及しないかぎり市販の供給元から購入した ものを直接使用し、そしてすべての反応は、周囲温度(20−22℃)で一定に磁気撹 拌しながら行った。有機金属性の、湿度に感受性の、または金属水素化試薬が関 与するすべての反応は、市販されている乾燥溶媒中で、乾燥窒素雰囲気下で行っ た。分配、抽出またはNaCl、NaHCO3、NH4Clならびに他の塩を用いた洗浄は、こ れらの塩の飽和水溶液を言う。反応は典型的には、上記の１つの塩溶液を用いて 生成物の有機溶液の抽出物を“処理(worked-up)”し；有機層をK2CO3、Na2SO4ま たはMgSO4を用いて乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発させた。逆相薄層クロマ トグラフィー(RPTLC)は、ガラスで支持したオクタデシル−シラン−結合プレー ト上(0.2mm厚、ワットマン：Whatmanから)で行った。クロマトグラフィーは、フ ラッシュクロマトグラフィーを言い、そしてE.Merck シリカゲル60(230−400メ ッシュ)で行った。逆相高性能液体クロマトグラフィー(RPHPLC)は、Ｃ18結合シ リカゲル(ライニン ダイナマックス:Rainin Dynamax、60A、８μm)で行った。す べての融点は、オープンキャピラリーで測定し、そして修正しなかった。1H NMR および13C NMRスペクトルは、それぞれ300または400MHz、および75または101MHz で、CDCl3中で測定した。マススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン 化 法(ESI)を介して測定した。元素分析はDowElancoまたはMidwest Microlabsの分 析化学研究室により提供された。実施例１ スピノシンＡ アグリコンの合成 スピノシンA(8.50g、11.61ミリモル)を、EtOH(100mL)に溶解した。水(100mL) を加え、そして撹拌しながら、この溶液に4N H2SO4水溶液(200mL)o加えた。反応 混合物を窒素雰囲気下で4.5時間加熱還流した。これを室温に冷却し、トルエン( 250mL)および酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして塩水(300mL)を加えた。抽出後 、相が分離した。水層をもう1度、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機 層を、希釈した塩水（３ｘ）および５％NaHCO3水(２ｘ)で連続して洗浄し、そし て次に無水MgSO4上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カ ラムで精製した(250g:酢酸エチル)。クロマトグラフィーで純粋な画分を濃縮乾 固した後、スピノシンＡアグリコンがガラス状の固体として得られた（4.08g、8 7％）、[ａ]589＝−145.6°(MeOH)、[ａ]589＝−131.7°(CHCl3)。実施例２ スピノシンＡ 17-Psaの合成 スピノシンA(20.0グラム、27.4ミリモル)を、300mLの1N H2SO4に溶解し、そし て機械的に撹拌しながら２時間80℃に加熱した。次に反応物を室温に冷却した。 沈殿を吸引濾過し、そして新しい1N H2SO4で洗浄した。次に固体生成物をジクロ ロメタンに溶解し、塩水で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、70％EtOAc(ヘキサン中)を用 いて精製することによりスピノシンＡ 17-Psa(14.46グラム;89％)を無色のガラ ス状物として得た。実施例３ スピノシンＡ ９-Psa ジクロロメタン(45ml)中のN-クロロスクシンイミド(1.20グラム、9.0 0ミリモル)の懸濁液を、-78℃に窒素下で冷却した。シエチルスルフィド(1.07ml 、9.90ミリモル)をこの懸濁液に５分間にわたって手際よく加え、そして混合物 を-78℃で0.5時間撹拌した。８mLのジクロロメタン中のスピノシンＪ(2.15グラ ム、3.00ミリモル)を、反応温度を−60℃未満に維持しながらこの混合物にゆっ くりと15分間にわたって加えた。添加が完了した時、溶液を-78℃で６時間撹拌 した。次にトリエチルアミン(1.25mL、9.00ミリモル)を滴下し、そして溶液を室 温に暖めた。反応物を40mLのジクロロメタンで希釈し、そして20mLの1N 重硫酸 ナトリウムおよび30mLの水に注いだ。層が分離し、そして有機層を30mLの飽和重 炭酸ナトリウムで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で 蒸発させ、そして残渣をMeOH(100ml)に溶解した。無水K2CO3(4.15グラム、30.00 ミリモル)を加え、そして懸濁液を室温で撹拌した。２時間撹拌した後、混合物 を０℃に冷却し、そして溶媒の容量を1/5倍にロータリーエバポレーターで蒸発 させた。ジクロロメタン(100mL)および水(100mL)を加え、そして層が分離した。 水層を３×50mLジクロロメタンで抽出し、そして有機抽出物を合わせ、そして始 めに水、そして次に塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、2.49gの粘性の黄色い油を得た 。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー(250グラムのシリカゲル、0.5％ 濃度のNH4OHを含むジクロロメタン中の５％ MeOH)により精製して、スピノシン Ａ 9-Psaを白色泡沫で得た（1.52グラム、93％） 1HNMR(CDCl3)δ78(br s,1,H- 13),4.63(m,1,H-21),4.43(m,2,H-1'',H-9),2.23(s,6,N(CH3)2。実施例４ 培養物サッカロポリスポーラ スピノサNRRL18395を用いたス ピノシンの調製 Ａ部：震盪フラスコ発酵 凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリ スポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)NRRL18395の培養物を、組成Ａ またはＢ（培地Ｂは大規模生産に好適である）を有する栄養培地に接種し、ここ で栄養培地Ａは（％の量で）トリプリカーゼ大豆ブロス★3.0、酵母エキス0.3、 MgSO4・7H2O 0.2、グルコース 0.5、マルトース 0.4から成り、脱イオン水で１リ ットルとし、pHを調整せず(★はバルチモア バイオロジカル ラボラトリーズ:Ba ltimore Biological Laboratoriesから購入)、そして栄養培地Ｂは、酵素−加水 分解カゼイン★★ 3.0、酵母エキス0.3、MgSO4・7H2O 0.2、グルコース 1.0から 成り、脱イオン水で１リットルとして、6.2のpHを水酸化ナトリウムで6.5に調整 した(★★NZ Amine A、13815ニューヨーク州、ノルウィッチ、私書箱638、シェ フィールドプロダクツ：Sheffield Productsから購入)。スラントまたはプレー トは、2.5％の寒天を栄養接種培地ＡまたはＢに加えることにより調製した。接 種したスラントは、30℃で約10−14日インキューベーションした。成熟スラント 培養物を滅菌棒でかき取り、胞子をゆるめ、そして菌糸マットを取り出し、そし てマセレートする。このようにして得た約1/4の分離した胞子および培養成長物 を、50mLの第一段階栄養接種培地を接種するために使用した。あるいは第一段階 の培地は、液体窒素アンプルから接種してもよい。培養物を液体窒素中に維持す るとき、アンプルは等容量の栄養培養物を使用して調製し（48-72時間 インキ ューベーション、30℃）、そして培地に懸濁する。懸濁培地は、ラクトース(100 g)、グリセロール(200mL)および脱イオン水(加え て１リットルとする）を含む。液体窒素アンプルは、100mLの栄養培地を500-mL のエルレンマイヤーフラスコ中(または50mLの培地を250-mLのフラスコ)に接種す るために使用する。培養は250回転で２インチ(5.08cm)を旋回するシェーカー上 で、30℃で48時間インキューベーションした。インキューベーションした培養物 (５％ 容量／容量の接種物)を、以下の組成を有する100mLの生産培地を接種する ために用いる：（％で）グルコース4.0、部分的に酵素★で加水分解された植物 タンパク質 1.5−3.0、綿実粉★★1.0、CaCO3(試薬またはテクニカル等級)0.3、 大豆油 1.0、生水で１リットルとする（前滅菌 NaOHでpHを7.0に調製した）。 ★Sheftone H、シェフィールドプロダクツ、★★Proflo、トレイダーズ プロテ イン(Traders Protein)38108 テネシー州、メンフィス、私書箱8407。接種した 生産培地は、250rpmで2インチ旋回するシェーカーで、500-mLのエルレンマイヤ ーフラスコ中で、28−30℃にて６−８日、インキューベーションした。Ｂ．撹拌バイオリアクター発酵 大容量の接種物を提供するために、Ａ部に記載のように調製した10mLのインキ ューベーションした第一-段階培地を、第一-段階栄養培地と同じ組成を有する40 0mLの第二-段階栄養培地を接種するために使用した。この第二-段階培地を、２ リットルの広口エルレンマイヤーフラスコ中で30℃で48時間、250rpmで２−イン チの円周を旋回する震盪機上でインキューベーションした。このように調製した 、インキューベーションした第二−段階栄養培地（２リットル）を、Ａ部に記載 のように調製した80−115リットルの滅菌生産培地を接種するために使用した。 必要ならばさらに大豆油を発泡を制御するために加える。 接種した生産培地を165リットルの撹拌バイオリアクター中で５−８日間、28 ℃の温度で発酵させた。撹拌容器の通気および撹拌機速度は、コンピューター制 御して、溶存酸素レベルを空気飽和の５０％以上に維持した。実施例５：スピノシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離 実施例４に記載のように調製した発酵ブロス(225リットル)を、フィルター手 段(１％Hyflo)を使用して濾過し、そして分離したバイオマスを水（〜50リット ル）で洗浄した。次にこのバイオマスをメタノール(〜100リットル)を用いて約 １時間撹拌し、そして濾過した。メタノール濾液を約１リットル容量に濃縮した 。濃縮液は３回、ジエチルエーテル（各１リットル）を用いて抽出した。合わせ たエーテル抽出物を約200mL容量に濃縮した。濃縮物の一部(８mL)をシリカゲル カラム(RP-8 Lobar、サイズＢ、E.M.サイエンス（Science）、E.M.インダストリ ーズ 30社の部門)でクロマトグラフィーにかけた。この手順を全１２回（サイク ル）繰り返した。“自動化調製(Autoprep)”モードで調製的なクロマトグラフィ ーを行うための装置の準備および実施手順を、以下に記載する： 完全な“自動化調製”HPLXシステムは、３つのライニン ラビット(Rainin Rab bit)HPXポンプ、１つの圧力モジュール、１つのギルソン(Gilson)モデル20 1B H PLCフラクションコレクター、１つのIsco -V4吸収検出器および１つのアップル マッキントッシュプラスコンピューターから成った。完全なシステムは、ライニ ン インスツルメント社のダイナマックスHPLC法マネージャーマニュアルに与え られている指導に従い配置する。この“自動化調製”HPLC配置は、ほとんど同じ 条件下でほとんど同じ結果を生む、反復的に行われる調製的分離を可能にするた めのシステ ム自動化を利用する。多回の実験からの画分に対応する回収およびプールは、大 型カラムを必要としないクロマトグラフィー能力を提供する。２つの溶媒混合物 （Ａ）および（Ｂ）は、流速8.0mL/分のイソクラティックモードを使用した。溶 媒系Ａは、95mLのCH3OH、95mLのCH3CN、10mLのH2Oから成り、溶媒Ｂ系は100mLの CH3OH、100mLのCH3CN、0mLのH2Oから成った。使用したイソクラティック混合物 は、60％の溶媒Ｂを含んだ。 各サイクルの実施時間は28.0分であった。各実験の最初の16分からの溶出液は 捨てた。以下の溶出液を２分毎に(16mL)、６回−ファクションに集めた。各12サ イクルから自動的に合わせた画分は、最終的に６画分を生じた（クロマトグラフ ィー的なカット）。活性スピノシン化合物の存在は、各最終画分を蚊の幼虫活性 について、およびまた、分析HPLCで分析することにより測定した。次に活性画分 は、それらの活性およびHPLCプロフィールに従い合わせ、そしてをさらに同じ“ 自動化調製用”ＨＰＬＣおよび溶媒系であるが、高い解像度の21.4-mmx25-cm調 製用カラム(ライニン ダイナマックス)(8μのC-18逆相シリカゲルを予め充填し ている)を使用して精製し、スピノシンＡ、Ｂ，ＣおよびＤを得た。スピノシン ＡおよびＤはCH3OH/H2Oから結晶する。実施例６：スピノシンＡおよびＤの精製 発酵ブロス(10リットル)を、実施例４Ａ部のように調製したが、以下を変更し た：１）200mLの生産培地を1-リットルのフラスコ中で使用した;２）大豆油を生 産培地から除去した；そして３）インキューベーションは30℃で４−６日。ブロ スを濾過した。４マイクログラムのスピノシンＡ／mLおよび非検出量のスピノシ ンＢ、ＣまたはＤ／mLを含有する濾液を捨てた。バイオマスを水で洗浄し、そし て１時間メタノールで 抽出した。抽出物（７リットル）は、72マイクログラムのスピノシンＡ/mLおよ び７マイクログラムのスピノシンＤ/mLを含んだ。このメタノール抽出物を５リ ットル容量に濃縮し、そして水(２リットル)中のHP-20樹脂(150mL、ミツビシケ ミカルインダストリーズ：Mitsubishi Chemical Industries Ltd.、日本)に加え た。この混合物を１時間撹拌した。次にHP-20樹脂混合物をガラスカラムに入れ た。最初の流出液およびメタノール：水（1:1、１リットル）を使用した溶出液 中には活性がなかった。メタノール：水(7:3、１リットル)を使用した第二溶出 液は、微量のスピノシンＡを含んだ。メタノール（１リットル）を使用したその 後の溶出液は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ活性を含んだ。メタノール溶出 液を濃縮し、そして他の処理からの２つの同様の画分を合わせ、そして濃縮乾固 した。残渣を75mLのメタノール:THF(4:1)に溶解し、10容量のアセトニトリルに 加えて沈殿させた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣をメタノ ール(25mL)に溶解し、そして5.5×90-cmのメタノール中で調製したLH-20 Sephad ex(ファルマシア LKBバイオテクノロジー社:Pharmacia-LKB Biotechnology Lnc. 、米国)のカラムにのせ、125の25-mL画分を実施例１に記載のHPLC手順を使用し て回収し、そして分析した。 所望の化合物を含む画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をメタノール(10mL) に溶解し、そして８μ C-18逆相シリカゲル(ライニン ダイナマックス)で予め充 填した41.1mm×25cmの調製用カラムに添加した。このカラムをメタノール：アセ トニトリル：水(37.5:37.5:25)でコンディショニングした。試料添加の後、カラ ムは180分の以下の溶媒の直線勾配で展開させた：溶媒系Ａ 37.5mL CH3OH、37.5 mL CH3CN、25mL H2O、 そして溶媒系Ｂ 45mL CH3OH、45mL CH3CN、10mL H2O。スピノシンＡを含む画分 をプールし、乾燥し、t-BuOH(５mL)に溶解し、そして凍結乾燥して778mgの純粋 なスピノシンＡを得た。スピノシンＤを含む画分は、６つの同様の分離からスピ ノシンＤを含む画分を合わせ、そして濃縮し、そして本明細書に記載のように同 じカラムであるが異なる溶媒を使用してクロマトグラフィーにかけた。カラムは メタノール：アセトニトリル：水(40:40:20)でコンディショニングした。180分 の直線勾配でカラムを展開するために使用した溶媒系は、溶媒系Ａは40mL CH3OH 、40mL CH3CN、20mL H2O、および溶媒系Ｂは95mL CH3OH、95mL CH3CN、10mL H2O から成った。スピノシンＤを含む画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をt-BuOH (５mL)に溶解し、そして凍結乾燥して212mgのスピノシンＤを得た。実施例７ スピノシンＥ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪ成分ならびにスピノシンＡ 17-Ps aの単離 実施例４に記載したものと同様の手順を使用して調製した、発酵ブロス（８リ ットル）を実施例４に記載のように処理した。所望の化合物を含むLH-20 Sephad exカラムからの画分を、同様の発酵からの対応する画分と合わせた。成分Ｅ、Ｆ 、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＡの偽アグリコンは、大変少量で生産されるので、さらに精 製するために十分な量を提供するためには多数の発酵が必要であった。 固体15材料の約1.6グラムを含む、このように調製した少量のファクターのプ ールを、実施例４に記載のように８ミクロンのC-18逆相シリカゲル(ODS)を予め 充填したHPLCカラム（ライニンダイナマックス）に添加した。カラムはCH3OH:CH3 CN:H2O(75:75:50)でコンディショニングし、 そして勾配を100％の溶媒（Ａ）から50％の（Ｂ）に以下の溶媒系Ａ 75％ CH3OH 、75％ CH3CN、50％ H2O、そして溶媒系Ｂ 95％ CH3OH、95％ CH3CN、10％ H2O で流した溶媒を25-mL画分に集めた。以下の画分30をプールした： プール 画分 １ 31−44 ２ 45−63 ３ 64−69 ４ 70−80 ５ 81−130 ６ 131−160 プール５(100mL)の一部を残渣に濃縮し、メタノール(１mL)に溶解し、そして 実施例５に記載のように21.4-mm×250-mm HPLCカラム(ライニンダイナマックス) に添加した。カラムは以下の溶媒系： 30:30:40のCH3OH/CH3CN/H2O(1N NH4OAc、 pH5中)の溶媒系Ａを使用してコンディショニングし、そして溶媒系Ｂ95:95:10CH3 OH/CH3CN/H2O(1N NH4OAc、pH5中)は、120分の直線勾配100％溶媒（Ａ）から50 ％溶媒（Ｂ）を展開するために使用し、15-mL画分を7.5mL/分で集めた。溶出は5 0％（Ｂ）までさらに60分間続けた。以下の画分をプールした： これらのプールを、同じ出発材料を使用した他のクロマトグラフィーの実験か らのプールと合わせた。合わせたプールをさらにカラムクロマトグラフィーで本 明細書に記載のように精製し；標準的な技法を使用してHP-20樹脂で脱塩し；そ して濃縮し、そして凍結乾燥して、以下の成分を得た： ★マススペクトロメトリーによる実施例８ 培養物 NRRL 18743を用いたスピノシンＫ、スピノシンＯおよびスピ ノシンＹの調製 Ａ．震盪−フラスコ発酵 凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリ スポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)NRRL18743の培養物を、以下の 組成を有する栄養培地に接種するために使用した： 栄養培地 材料 量(g) トリプチカーゼ 大豆ブロス★ 30 酵母エキス 3 MgSO4 H2O° 2 グルコース 5 マルトース 4 脱イオン水 加えて１リットルとする 120℃で30分間オートクレーブ ★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラト リーズ スラントまたはプレートは、2.5％の寒天を栄養接種培地に加えて調製できる 。接種したスラントは、30℃で約10−14日インキューベーションした。成熟スラ ント培養物を滅菌棒でかき取り、胞子をゆるめ、そして菌糸マットを取り出し、 そしてマセレートした。このようにして得た1/4のゆるめた胞子および培養成長 物を、50mLの第一段階接種培地を接種するために使用した。あるいは第一段階の 培地は、液体窒素アンプルから接種してもよい。 液体−窒素−ストック接種物は、栄養培養物をホモジナイズし、１：１（容量 ：容量）にグリセロール:ラクトース:水(2:1:7)の滅菌沈殿防止剤を用いて希釈 し、そして滅菌試験管に分散することにより(1.5ml／試験管)調製した。希釈し た接種物を適当な保存容器中で液体窒素中に保存し、そして作業用ストック接種 物として震盪-フラスコ培養および発酵接種物の培養に使用した。 液体窒素アンプルは、素早く解凍し、そして0.5mlを250-mlの広口エルレンマ イヤーフラスコ中の50mlの栄養培地を接種するために使用した。培養は250rpmで ２インチ(5.08cm)の円周を旋回するシェーカー上で、32℃で48時間インキューベ ーションする。 インキューベーションした培養物(５％ 容量／容量接種物)を、以下の組成を 有する25mlの生産培地を接種するために用いる。 生産培地 材料 量(g) グルコース 80 ペプトン化ミルク★ 20 綿実粉★★ 30 コーンスティープリカー 10 CaCO3(テクニカル等級) 5 オレイン酸メチル 30 生水 加えて１リットルとする ★ペプトン化されたミルク栄養素、ニューヨーク州、ノルウィッチのシェフィー ルドプロダクツ ★★Proflo、テネシー州、メンフィスのグレイダーズプロテイン（graders Prot ein） 接種した生産培地を、250rpmで２-インチの円周を旋回する震盪機上で250-m l広口エルレンマイヤーフラスコ中にて、30℃で7日間インキューベーションした 。Ｂ．撹拌リアクター発酵 大容量の接種物を提供するために、上記のように調製した10mlのインキューベ ーションした第一段階培地を、第一-段階培地と同じ組成を有する400mlの第二- 段階栄養培地を接種するために使用した。この第二-段階栄養培地は98％より純 度が高かった。第１回の調製的HPLC分離から、スピノシンＫ含有プール、および スピノシンＯの再精製物を合わせ、200mlに濃縮し、そしてスピノシンＯと同様 に脱塩した。98％より高い純度の成分Ｋを含む画分をプールし、濃縮乾固し、t- BuOHから凍結乾燥し てスピノシンＫ（11.1g；＞99％）を得た。実施例９ NRRL 18743株からスピノシンＫ、スピノシンＯ、およびスピノシンＹ の単離 上記実施例のＢ部に実質的に記載したように、発酵ブロス（260-リットル）を 調製した。５N HCLでpHを3.0に調整した後、アセトン（260-リットル）を全ブロ スに加えた。生成した混合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液(4 80リットル)を得、これを冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液は 、25％ NaOHでpH12に調整し、そしてセラミックフィルターを２回通して再濾過 した後、HP-20ss 樹脂(ミツビシ ケミカル インダストリーズ社、日本)を含むス チール製カラム(10-リットル、10cm×122cm)に、0.5-リットル／分の流速でのせ た。カラムをCH3CN−CH3OH−0.1％ NH4OAcH水(NH4OHでpH8.1に調整)（25:25:50 、20-リットル）で洗浄した。スピノシンＫ、ＯおよびＹは、１-リットル／分の 流速でCH3CN−CH3OH−0.1％ NH4OAcH水(NH4OHでpH8.1に調整)（95:95:10、30-リ ットル）で溶出した。溶出液(30-リットル)を濃縮し、再度CH3OHに溶解し、再度 、濃縮乾固し、再度CH3OH(100ml)に溶解し、そしてCH3CS(2-リットル)に沈殿さ せた。生成した沈殿を、濾過により取り出し、CH3CNで洗浄し、そして捨てた； 合わせた濾過および洗浄液(3-リットル)を濃縮乾固した。生成した残渣を再度、 ジクロロメタン(50ml)に溶解し、そしてアセトニトリルで平衡化したシリカゲル (EM 級 62.60−200メッシュ)のカラム(7.5cm×50cm)に添加した。カラムをCH3CN (10-リットル)、次にCH3CN−CH3OH(9:1、20-リットル)、続いてCH3CN−CH3OH(8: 2、10-リットル)で溶出し、1-リットル画分を集めた。画分11−30をプールし、 そして濃縮乾固した。生成した残渣をCH3OH(50ml)に 溶解し、そしてH2O−CH3OH−CH3CN；(50:175:175、0.1％ NH4OAcを含む)で平衡 化した調製用逆相HPLCカラム(ライニンダイナマックス-60Å8μm C18、41.4mm I D×25cm、41.4mm ×5cmガードモジュール付き)に添加した（10回）。カラムを40 ml/分の流速で60分間の直線勾配、H2O CH3OH−CH3CN;(50:175:175、0.1％ NH4OA cを含む)からH2O−CH3OH CH3CN;(10:45:45、0.1％ NH4OAcを含む)の直線勾配で 溶出した。分離の進行は、可変波長ＵＶ検出器を250nmで用いて監視した。集め た初めの３つのピークは(10回分プール)は、少量のスピノシンＹ（プール１、1 −リットル）、スピノシンＫ（プール２、８−リットル）およびスピノシンＯ（ プール３、４-リットル）の溶出に対応した。スピノシンＫを小容量に濃縮し、 次に同じカラムで緩衝液なしで溶出することによりリクロマトグラフィーで脱塩 した。ＵＶ吸収ピークに対応する流出液を、濃縮乾固し、t-BuOHに溶解し、そし て凍結乾燥してスピノシンＫ(7.3g)を得た。スピノシンＯを同様に脱塩し、そし て凍結乾燥して、純粋なスピノシンＯ(1.4g)を得た。スピノシンＹを同様にクロ マトグラフィーで脱塩し(ライニンダイナマックス-60A 8pm C18カラム、21.4mm ID×25cm、21.4mm×5cmガードモジュール付き)、そして同様に凍結乾燥して、純 粋なスピノシンＹ(46mg)を得た。実施例１０ NRRL 18719を用いたスピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシンＭお よびスピノシンＮの調製 スピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシンＭおよびスピノシンＮを得るために 、サッカロポリスポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)NRRL18719の培 養物を使用した。 Ａ．震盪−フラスコ発酵 凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリ スポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)NRRL18719の培養物を、以下の 組成を有する栄養培地を接種するために使用した： 栄養培地 材料 量(g) トリプチカーゼ ブロス★ 30 酵母エキス 3 MgSO4・7H2O 2 グルコース 5 マルトース 4 脱イオン水 加えて１リットルとする 120℃で30分間オートクレーブ ★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラト リーズ スラントまたはプレートは、2.5％の寒天を栄養培地に加えて調製した。接種 したスラントは、30℃で約10−約14日インキューベーションした。成熟スラント 培養物を滅菌棒でかき取り、分離された胞子、そして菌糸マットを取り出し、そ して溶解した。このようにして得た1/4の分離した胞子および培養成長物を、50m lの第一段階栄養培地を接種するために使用した。あるいは第一段階の培地は、 液体窒素アンプルから接種してもよい。 培養物を液体窒素に維持するとき、アンプルは栄養培養物（30℃で48−72時間 インキューベーション）をホモジナイズし、１：１（容量：容量）に滅菌沈殿防 止剤を用いて希釈し、そして滅菌試験管に分散するこ とにより(1.5ml／試験管)調製する。沈殿防止剤は、ラクトース(100g)、グリセ ロール(200ml)および脱イオン水(加えて1リットルとする)を含む。 液体窒素アンプルは、500-mlのエルレンマイヤーフラスコ中(または250-mlの フラスコ中の50mlの培地)の100mlの栄養培地を接種するために使用した。培養は 256rpmで２インチ(5.08cm)の円周を旋回するシェーカー上で、30℃で48時間イン キューベーションした。 インキューベーションした培養物(10％ 容量／容量接種物)を、エルレンマイ ヤーフラスコのサイズに応じて、以下の組成を有する50mlまたは100mlの生産培 地を接種するために用いた： 生産培地 材料 量(g) グルコース 80 ペプトン化ミルク★ 20 綿実粉★★ 30 コーンスティープリカー 10 CaCO3(テクニカル等級) 5 オレイン酸メチル 30★★★ 生水 加えて１リットルとする pHは1N NaOHでpH7.0に調整し120℃で40分間滅菌した ★ペプトン化されたミルク栄養素、13815ニューヨーク州、ノルウィッチのシェ フィールドプロダクツ ★★Proflo、38108 テネシー州、メンフィスのトレイダーズプロテイン（Trader s Protein） ★★★オレイン酸メチルの量は30mlであった 接種した生産培地を、260rpmで２-インチの円周を旋回する震盪機上で250-m lまたは500-mlのエルレンマイヤーフラスコ中で、30℃で７−10日間インキュー ベーションした。 Ｂ．撹拌リアクター発酵 大容量の接種物を提供するために、上記Ａ部のように調製した10mlのインキュ ーベーションした第一段階培地を、第一-段階培地と同じ組成を有する400mlの第 二-段階栄養培地を接種するために使用した。この第二段階-栄養培地は、260rpm で２-インチの円周を旋回する震盪機上rl２-リットルの広口エルレンマイヤーフ ラスコ中で、30℃で約48時間インキューベーションした。インキューベーション した第二-段階栄養培地(２リットル)を、上記Ａに記載のように調製した80−115 リットルの滅菌生産培地を接種するために使用した。 接種した生産培地を、165-リットルの撹拌バイオリアクター中で７日間−10日 間、30℃の温度で発酵させた。撹拌容器中の通気および撹拌機速度は、コンピュ ーター制御して、溶存酸素レベルを空気飽和の60％以上から約80％に維持した。 以下の表は、培養物 NRRL18719により生産されたスピノシンＪ、スピノシンＬ 、スピノシンＭおよびスピノシンＮの量を説明している。 実施例１１ 培養物 NRRL 18719を用いたスピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノ シンＭおよびスピノシンＮ 上記のように調製した発酵ブロス(105リットル)を 、５N NaOHを加えてpH10(最初はpH6.8)に調整した。生成した混合物をセラミッ クフィルターを通して濾過した。濾液を捨て、アセトンおよび水(１：１、50リ ットル)の混合物を、菌糸固体に加え、そして生成した混合物を濾過した。第二 のアセトンおよび水(１：１、 50リットル)の混合物を、菌糸固体に加え、そして生成した混合物のpHを25％の 硫酸によりpH3.0に調整した。生成した混合物を濾過し、そして第三のアセトン および水(１：１、50リットル)の混合物を、菌糸固体に加えた。生成した混合物 を濾過し、そして酸性の濾液を合わせた。 合わせた濾液を、ヘプタン(10リットル)で抽出した。相が分離し、そして水相 を第二のヘプタン(10リットル)部分に加えた。生成した混合物のpHを５N NaOHを 加えてpH10に調整した。生成した乳液を50リットルの水で希釈した。相が分離し 、そして水相を第三のヘプタン(10リットル)部分で抽出した。相が分離し、そし て第二および第三のヘプタン抽出物を合わせ、そして約４リットル容量に濃縮し た。静置すると、濃縮物は３相に分かれた：水性、乳液および有機相。有機相を 凍結乾燥して15.29gの粗生成物を得た。 粗生成物をメタノール(500mL)に溶解し、濾過し、そして真空で濃縮乾固した 。残渣を第二のメタノール部分(20ml)に溶解し、そしてLH-20SEPHADEX(ファルマ シア-LKBバイオテクノロジー社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州、7.5cm ×46cm)のカラムにのせ、メタノールで溶出し、そして25mL画分を集めた。HPLC システム使用して、画分が、スピノシンを含むかどうかについて画分を分析した 。画分18−50を合わせ、そして濃縮乾固した。 残渣を、メタノール、アセトニトリルおよび水(5:5:1)の混合物に溶解し、１m lの部分を調製用の逆相HPLCカラム(ライニン ダイナマックス-60Ａ、C18、41.4m m×300mm、８mm粒子、60Å孔、ウォバーン、マサチューセッツ州)でクロマトグ ラフィーを行った。カラムは終濃度0.1％の酢酸アンモニウムを加えたメタノー ル、アセトニトリルおよび水(87.5:8 7.5:25)の混合物(pH7.6)を用いて溶出した。画分はHPLCシステムを使用して分析 し、そして似ている画分を合わせ、そして濃縮して３つの半−純粋な濃縮物Ａ、 ＢおよびＣを得た。 半−純粋な濃縮物Ｃを、前述の段落に記載のシステムでリクロマトグラフィー を行い、各200mLを10回のせた。各クロマトグラフィーからの画分を、合わせ、 そして濃縮して調製物Ｃ１およびＣ２を得た。調製物Ｃ２を第３回目のクロマト グラフィーに供した；しかし0.1％酢酸アンモニウムの代わりに水を用いた（脱 塩工程）。少なくともHPLCで99.5％純度のスピノシンＬを含有する画分を合わせ 、そして濃縮した。残渣をエタノール／水(1:1)から結晶化して2.4gのスピノシ ンＬを得た。 調製物Ｃ１および半−純粋な濃縮物Ｂを合わせ、そして前述の段落に記載した ように脱塩した(12×200mLのクロマトグラフィー)；しかし所望の化合物は、メ タノール、アセトニトリルおよび水(11:11:3)の混合物で溶出した。少なくともH PLCで99.5％純度のスピノシンＪを含有する画分を合わせ、そして濃縮した。残 渣を熱t-ブタノールに溶解し、そして凍結乾燥して4.3gのスピノシンＪを得た。 半−純粋な濃縮物Ａを、前述のようにクロマトグラフィーを行ったが、ただし 所望の化合物は終濃度0.1％酢酸アンモニウムを加えたメタノール、アセトニト リルおよび水(37.5:37.5:25)の混合物で溶出した点を除く。各クロマトグラフィ ー(4)からの画分を合わせ、そして濃縮して調製物Ａ１、Ａ２およびＡ３を得た 。 調製物Ａ１を前述のカラムを使用してクロマトグラフィーに供し；しかしカラ ムはメタノール、アセトニトリルおよび水(2:2:1)の混合物で溶出した。少なく ともHPLCで99.5％純度のスピノシンＭを含有する画分 を合わせ、そして濃縮した。残渣をt-ブタノールに溶解し、そして凍結乾燥して 136mgのスピノシンＭを得た。 調製物Ａ２を前述の段落のようにクロマトグラフィーに供し、そして処理して 71mgのスピノシンＮを得た。実施例１２ 培養物 NRRL 18823を用いたスピノシンＱの調製 Ａ．震盪−フラスコ発酵 凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリ スポーラ スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)NRRL18823の培養物を、以下の 組成を有する栄養５培地に接種するために使用した: 栄養培地 材料 量(g) トリプチカーゼ ブロス★ 30 0 酵母エキス 3 MgSO4 7H2O 2 グルコース 5 脱イオン水 加えて１リットルとする 120℃で30分間オートクレーブ ★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラト リーズ 第一-段階の培地は、液体窒素アンプルから接種できる。そのようなアンプル は、栄養培養物(30℃で48−72時間のインキューベーション)を均質化し、１：１ （容量：容量）の滅菌沈殿防止剤で希釈し、そして滅菌試験管に分散させm(1.5m l／試験管)。沈殿防止剤は、ラクトース(100g)、グリセロール(200ml)および脱 イオン水(加えて1リットルとする) を含む。液体窒素アンプルは、250-mlの広口エルレンマイヤーフラスコ中に50ml の栄養培地を接種するために使用する。培養は250rpmで２インチ(5.08cm)の円周 を旋回する震盪機上で、32℃で48時間インキューベーションする。 インキューベーションした培養物(58 容量／容量接種物)を、50ml以下の組成 の生産培地を含む50mlのエルレンマイヤーフラスコを接種するために使用した： 生産培地 材料 量(g) グルコース 80 ペプトン化ミルク★ 20 綿実粉★★ 30 コーンスティープリカー 10 CaCO3(テクニカル等級) 5 オレイン酸メチル 30★★★ 生水 加えて１リットルとする pHは1N NaOHでpH7.0に調整し、120℃で40分間滅菌した ★ペプトン化されたミルク栄養素、ニューヨーク州、ノルウィッチのシェフィー ルドプロダクツ ★★Proflo、テネシー州、メンフィスのトレイダーズプロテイン ★★★オレイン酸メチルの量は30mlであった 接種した生産培地を、250rpmで２-インチの円周を旋回する震盪機上の250-m lエルレンマイヤーフラスコ中で、30℃で７日間インキューベーションした。Ｂ．撹拌リアクター発酵 大容量の接種物を提供するために、上記Ａ部のように調製した10mlのインキュ ーベーションした第一段階培地を、第一-段階培地と同じ組成を有する400mｌの 第二−段階栄養培地を接種するために使用した。この第二段階-栄養培地は、260 rpmで２-インチの円周を旋回する震盪機上の２-リットルの広口エルレンマイヤ ーフラスコ中で、32℃で約48時間インキューベーションする。このように調製し たインキューベーションした第二-段階栄養培地(２リットル)を、上記Ａに記載 のように調製した115リットルの滅菌生産培地を接種するために使用する。 接種した生産培地を、165-リットルの撹拌バイオリアクター中で７日間、30℃ の5温度で発酵させる。撹拌容器中の通気および撹拌機速度は、コンピューター 制御して、溶存酸素レベルを空気飽和の60％以上から約80％に維持する。実施例１３ 培養物NRRL 18823からスピノシンＱ、スピノシンＲ、スピノシンＳ 、およびスピノシンＴの単離 上記実施例に記載したように調製した、発酵ブロス(100リットル；回収力価 スピノシンＨ、303pg/ml、スピノシンＱ、50pg/ml)を処理前に２日間冷蔵した。 ５N HClでpHを3.0に調整した後、アセトン（100リットル）を全ブロスに加えた 。生成した混合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液(170リットル )を得、これを冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液はpH13に調整 し、そして再度セラミックフィルターを通した後、HP-20SS 樹脂(ミツビシ ケミ カル インダストリーズ社、日本)を含むスチール製カラム（10リットル、10cm× 122cm）に、１-リットル／分の流速でのせた。カラムを１リットル/分の流速で 、 溶媒“Ａ”(0.1％ NH4OAc水、NH4OHでpH8.1に調整)および溶媒“Ｂ”（CH3CN CH3 OH 1:1）を混合した勾配を用いて流出させ、４リットルの画分を集めた。ポン プシステムは、１分で勾配０−50％Ｂ、続いて90分で勾配50−100％Ｂ、続いて1 00％Ｂのイソクラティック送液をさらに15分間作成するようにプログラムした。 HPLC分析では、画分17(４リットル)は、主にスピノシンＲと、より極性の物質お よび少量のスピノシンＴおよびＨを含み；画分18−22は、主にスピノシンＨと、 より少量のスピノシンＲおよびＱ、ならびに少量のスピノシンＳおよびより極性 物質を含み；画分23−24は、スピノシンＨおよびＱを含むことを示した。プール した物質のHPLC分析は、以下の全量を示唆した：スピノシンＨ 23.0g；スピノシ ンＱ 3.4g；スピノシンＲ 2.0g；スピノシンＳ 0.2g；スピノシンＴ 0.2g。実施例１４ スピノシンＱ−生産株からスピノシンＱ、スピノシンＲ、スピノシ ンＳおよびスピノシンＴの回収 Ｑ−生産株のように調製した、発酵ブロス(85リットル；回収力価スピノシン Ｈ、302pg/ml、スピノシンＱ、44pg/ml)を処理前に一晩冷蔵した。５N HClでpH を3.0に調整した後、アセトン（90リットル）を全ブロスに加えた。生成した混 合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液(176リットル)を得、これ を冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液は50％ NaOHでpH13に調整 し、そして再度セラミックフィルターを通した後(140リットルの濾液)、HP-20SS 樹脂(ミツビシケミカル インダストリーズ社、日本)を含むスチール製カラム(1 0リットル、10cm×122cm)に、１リットル／分の流速でのせた。カラムを１リッ トル/分の流速で、溶媒“Ａ”(0.1％ NH4OAc、NH4OHでpH8.1に調整)およ び溶媒“Ｂ”（CH3CN CH3OH 1:1）を混合した勾配を用いて流出させ、４リット ル(およそ)の画分を集めた。ポンプシステムは、１分で勾配０−50％Ｂ、続いて 90分で勾配50−100％Ｂ、続いて100％Ｂのイソクラティック送液をさらに10分間 作成するようにプログラムした。HPLC分析では、プール１（画分16−21；24.5リ ットル）は、スピノシンＨ(12.32g)およびＱ(0.34g)を含み；プール２(画分22− 25；16リットル)は、スピノシンＨ(4.66g)およびＱ(2.06g)、Ｒ、ＳおよびＴを 含むことを示した。Ａ．純粋な成分Ｑの単離 プール２を濃縮乾固し、ジクロロメタン(50ml)に再溶解し、そしてシリカゲル (EM級62、60−200メッシュ)を含み、そしてジクロロメタンで平衡化したガラス カラム(5.5cm×30cm)に添加した。カラムをジクロロメタン（３リットル）で洗 浄し、次にジクロロメタン-メタノール(95:5)で展開し、250ml画分を集めた。画 分３から15を合わせ、そして残渣に濃縮し、次にエタノール／水(400ml)に溶解 し、そして室温で週末の間静置した。生成した結晶を、冷エタノール／水（1:1 ）で洗浄し、そして乾燥してHPLC分析により68.7％のスピノシンＨおよび31.2％ のスピノシンＱを含む、6.1gの乾燥した結晶を得た。乾燥した結晶物質をテトラ ヒドロフラン／メタノール（1:1）に溶解し、そして調製用逆相HPLCカラム(ライ ニンダイナマックス 60A 8pm C18、41.4mm ID×25cm、41.4mm ×5cmガードモジ ュール付き)に12回添加した。カラムは50ml/分の流速で、溶媒“Ａ”(H2O−CH3C N；30:35:35、0.1％ NH4OAcを含む)、および溶媒“Ｂ”(H2O−CH3CN−CH3OH；10 :45:45、0.1％ NH4OAcを含む)を混合した勾配で流出した。ポンプシステムは、6 0分で勾配50−100％Ｂの勾配を作成するようにプログラムした。分離の進行は、 250nmに設定し た可変波長UV検出器を用いて監視した。 スピノシンＨ(99％、6リットル)を含むピーク１が最初に溶出し、続いてスピ ノシンＱが溶出した。すべての12回の実験から合わせたピーク２(スピノシンＨ. 20％、成分Ｑ.80％を含む；８リットル)を、500mlに濃縮し、同じカラムに再度 添加し、そして同じ移動相条件で５回溶出した。99％純粋なスピノシンＱを含む プール２（２リットル）を、H2O−CH3OH−CH3CN(20:40:40)で平衡化した同じカ ラムに添加することにより脱塩した。カラムをH2O−CH3OH−CH3CN(10:45:45)で 溶出し、10個の３分の画分を集めた。画分２から７を合わせ、残渣に濃縮し、そ して熱EtOH(80ml)に溶解した。等量のH2Oを加え、そして溶液を一晩冷却した。 生成した結晶をフィルター上に集め、冷EtOH−H2O(1:1)で洗浄し、そして乾燥し て1.5gの純粋なスピノシンＱを得た。実施例１５ 殺虫作用組成物 Ａ．水性懸濁製剤 スピノシン 化合物 12.5％ TERGITOL TMN-6(非イオン性界面活性剤) 1.0％ ZIOSYL 200(シリカ) 1.0％ ＡＦ-100（珪素を基本とする消泡剤） 0.2％ キサンタン溶液（２％） 10.0％ MAKON 10（10モルのエチレンオキシド ノニルフェノール界面活性剤） 9.0％ 生水 66.3％Ｂ．乳化性濃縮剤 スピノシン化合物 12.4％ EXXON 200(ナフタレン溶媒) 83.6％ TOXIMUL H（非イオン性／ アニオン性界面活性剤ブレンド） 2.0％ TOXIMUL D（非イオン性／ アニオン性界面活性剤(ブレンド) 2.0％実施例１６ 本発明の組成物 Ａ．飼料プレミックス スピノシン化合物 10％ もみがら 85 軽鉱油 5Ｂ．飼料プレミックス スピノシン化合物 25％ アルファルファ粉餌 60 粉末化クレー 5 糖蜜 10Ｃ．懸濁剤 スピノシン化合物 30％ ナフタレンスルホン酸塩 5 非イオン性界面活性剤 5 燻蒸シリカ 1 水 59Ｄ．滴下溶剤 スピノシン化合物 20％ 非イオン性界面活性剤 0.8 プロピレングリコール 15 水 64.2Ｅ．滴下懸濁剤 スピノシン化合物 10％ 非イオン性界面活性剤 1 軽鉱油 89Ｆ．注射用溶剤 スピノシン化合物 15％ プロピレングリコール 85Ｇ．注射用懸濁剤 スピノシン化合物 25％ プロピレングリコール 15 水 60Ｈ．注射用懸濁剤 スピノシン化合物 30％ ポリビニルピロリドン 2 水 68実施例１７ 合成的修飾 Ａ部 ラムノース−修飾誘導体 実施例Ａ１−(化合物 9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンA 9-Psaの5,6-ジヒドロ誘導体 9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンA 9-Psa(106mg、0.13 7ミリモル)を、５mLのトルエンに溶解した。この溶液に、トリス-トリフェニル ホスフィンロジウム(Ｉ)クロライド(11.9mg、0.0128 ミリモル)を加えた。フラスコの頭部空隙を吸引し、そして窒素を３回導入した 。吸引し、そして水素を３回導入した。フラスコはバルーン型で水素下に維持さ れ、そして反応物を110−120℃に加熱した。3.5時間後、フラスコを室温に冷却 し、そして水素を吸引し、そして窒素に代えた。トルエン溶媒を蒸発除去し、そ して20mLのエーテルに代えた。エーテル溶液を３×10mLの1N HClで抽出した。酸 抽出物を合わせ、そして10mlの4N NaOHで中和した。中和懸濁液を３×10mLのエ ーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を合わせ、20mLの塩水で洗浄し、K2CO3 上で乾燥し、そして真空蒸発させた。化合物 9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L- ラムノシル)スピノシンA 9-Psaの化合物 5,6-ジヒドロ誘導体、39.4mg、36.8％ を得た：部分1H-NMR δ 6.84(1H,bs),1.01(1H,m),0.68(1H,m)。実施例Ａ２−2'-O-ジクロロアセチル スピノシンQ 化合物スピノシンＱ(302mg、0.412ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(8ml)に溶解した 。溶液を室温で、窒素下で撹拌し、そしてDMAP（269mg、2.20ミリモル）を加え た。無水ジクロロ酢酸（492mg、315μl、2.05ミリモル）を次に入れた。45分後 、ピリジン(1.5ml)を加え、続いてEtOAc(50ml)およびトルエン(50ml)を加えた。 溶液を５％NaHCO3水溶液で抽出した(３×)。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、 そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(30g/EtOAc、次にEtOAc中 の5％EtOH)で精製した。精製画分は、化合物 2'-O-ジクロロアセチル スピノシ ンQ；310mg、89％ を与えた：CI MS m/z 844(M+3)、842(M+1);IR ν 1772cm-1;1 H-NMR(CDCl3)δ 6.70(1H,bs),6.00(1H,s),5.43(1H,bs),5.19(1H,dd:3.1,1.8Hz), 1.67(3H,CH3,bs)ppm。実施例Ａ３−2'-O-トリフルオロアセチル スピノシンQ 化合物スピノシンＱ(330mg、0.451ミリモル)を、乾燥CH2Cl2（10ml）に溶解し た。溶液を室温で、窒素下で撹拌し、そしてDMAP（306mg、2.50ミリモル）を加 えた。無水トリフルオロ酢酸(473mg、320μl、2.25ミリモル)を次に入れた。14 時間後、ピリジン(1.5ml)を加え、続いてEtOAc(50ml)およびトルエン(50ml)を加 えた。溶液を５％NaHCO3水溶液で抽出した(３×)。有機相を溶液を無水Na2SO4上 で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc 、次にEtOAc中の５％EtoH)で精製した。純粋な画分は化合物 2'-O-トリフルオ ロアセチル スピノシンＱを与えた；199mg、54％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs) , 5.43(1H,bs),5.26(1H,dd:2.9,1.6Hz),1.66(3H,CH3,bs);13C-NMR(CDCl3) δ 15 6.7(d:32.5Hz),114.0(q,286Hz)ppm。実施例Ａ４−2'-O-(p-トリフルオロメチル)ベンゾイル スピノシンQ 化合物スピノシンＱ(430mg、0.587ミリモル)を、乾燥CH2Cl2（10ml）に溶解し た。DMAP（367mg、3.0ミリモル）を加え、続いてp-トリフルオロメチルベンゾイ ルクロライド(613mg、440ml、2.94ミリモル)を加えた。室温で２時間撹拌した後 、反応混合物をEtOAc(100μl)およびトルエン(30ml)で希釈した。溶液を連続し て塩水および５％NaHCO3水溶液(３×)で洗浄した。有機相を溶液を無水Na2SO4上 で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(70g/EtOAc) で分離して、化合物 2'-O-(p-トリフルオロメチル)ベンゾイル スピノシンＱを 得た；473mg、89％ 1H-NMR(CDCl3)δ 8.13(1H,bd:8.1Hz),7.68(1H,bd:8.2Hz),6. 73(1H,bs),5.45(1H,bs),5.42(1H,dd:3.3,1.8Hz),1.69(3H,CH3,bs);元素分析:C49 H68NO11F3について:理論値:C 65.10,H 7.58,N 1.55;測定値:C 64.89,H 7.55,N 1 .56。実施例Ａ５−(5S,6R)-エポキシ-2'-O-(p-トリフルオロメチル)ベンゾイル スピ ノシンＱ 化合物(5S,6R)-エポキシ-スピノシンＱ(406mg、0.543ミリモル)を、乾燥CH2Cl2 (10ml)に溶解した。DMAP（369mg、3.0ミリモル）を加え、続いて(p-トリフルオ ロメチル)ベンゾイルクロライド(623mg、445μl、2.98ミリモル)を加えた。室温 で14時間撹拌した後、トリエチルアミン(2ml)を加え、そして撹拌を30分間続行 した。溶液をEtOAc(100ml)およびトルエン(30ml)で希釈し、次に連続して塩水、 ５％NaHCO3水溶液（２×）および水（１×）で洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥さ せた。有機層を真空で濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精 製して、化合物(5S,6R)-エポキシ-2'-O-(p-トリフルオロメチル)ベンゾイル ス ピノシンＱを得た；391mg、78％ IR ν 1728,1664,1324,1272cm-1; 1H-NMR(CDCl3 )δ 8.12(1H,bd:8.2Hz),7.67(1H,bd:8.2Hz),6.54(1H,bs)，5.42(1H,dd:3.2,1.8 Hz)，1.31(3H,CH3,bs)。実施例Ａ６−2'-O-ジクロロアセチル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(170mg、0.237ミリモル)を、乾燥ピリジン（３ml）に溶解 した。DMAP（30mg、0.246ミリモル）を加えた。溶液を室温で撹拌し、そして無 水ジクロロ酢酸(0.077ml、120mg、0.50ミリモル)を加えた。30分後、トルエン(5 0ml)およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を塩水、そして次に５％NaHCO3水溶液（ ３×）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残渣を フラッシュSiO2カラム(15g/EtOAc)で精製して、化合物2'-O-ジクロロアセチル スピノシンＨを得た；155mg、79％ CI MS m/z 830(M+3)、828(M+1); 1H-NMR(CDC l3)δ 6.70(1H,bs),5.99(1H,bs)，5.18(1H,dd:3.0,2.0Hz)。実施例Ａ７−スピノシンＨの(2'R)-(ジエチル) ホスフィット 化合物スピノシンＨ(351mg、0.489ミリモル)を、乾燥ピリジン（５ml）に溶解 した。DMAP（62mg、0.51ミリモル）を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を５分 間続行した。ジエチルクロロホスフィット(157mg、0.145ml、1.0ミリモル)を加 えた。30分後、トルエン(50ml)およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を連続して塩 水（２×）、そして次に５％NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥 し、そして濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で分して、スピ ノシンＨの 2'R)-(ジエチル)ホスフィット化合物を得た；306mg、75％ CI MS m/ z 838（M+1）; 1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs),4.40(1H,m)，3.83(4H,2x CH2,m) ，1.18(6H,2x CH3,m)；元素分析:C44H72NO12Pについて:理論値：C 63.06，H 8.6 6，N 1.67；測定値：C 62.94，H 8.88，N 1.71。実施例Ａ８−スピノシンＨの(2'R)-(ジエチル)チオホスフェート 化合物スピノシンＨ(261mg、0.364ミリモル)を、乾燥ピリジン（３ml）に溶解 した。DMAP（60mg）を加え、続いてジエチルクロロチオホスフェート(152mg、12 5μl、0.80ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて撹拌した。12時 間後、トルエン(50ml)およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を塩水、そして次に５ ％NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。 残渣をフラッシュSiO2カラム(30g/EtOAc)で精製して、スピノシンＨの2'R)-(ジ エチル)チオホスフェート化合物を得た；84mg、27％）CI MS m/z 870(M+1); 1H- NMR(CDCl3)δ 6.74(1H,bs),4.80(1H,m)，4.22(4H,2x CH2,m)，1.30(6H,2x CH3,m )。実施例Ａ９−2'-O-(エチル)オキサリル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(720mg、1.003ミリモル)を、乾燥ジクロロエタン (15ml)に溶解した。DMAP（80mg）を加え、続いて乾燥トリエチルアミン(２ml)を 加えた。混合物を室温で窒素下にて撹拌した。エチル オキサリル クロライド(1 ml)を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をトルエン(50ml)およびEtOAc(100 ml)で希釈した。溶液を連続して塩水、５％NaHCO3水溶液(3×)、そして水（1× ）で洗浄した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッ シュSiO2カラム(110g/EtOAc)で精製して、化合物 2'-O-(エチル)オキサリル ス ピノシンＨを得た；668mg、81％ CI MS 818(M+1); 1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs ),5.22(1H,dd:3.0,1.8Hz)，4.27(2H,q:7.2Hz)，1.29(3H,t:7.2Hz)；元素分析:C4 4 H67NO13について:理論値：C 64.60，H 8.26，N 1.71；測定値：C 64.43，H 8.4 1，N 1.80。実施例Ａ１０−2'-O-トリクロロアセチル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(295mg、0.411ミリモル)を、乾燥ピリジン（5ml）に溶解 した。トリクロロアセチルクロライド（1ml、過剰）を加え、そして反応混合物 を室温で窒素下にて14時間撹拌した。トルエン(50ml)およびEtOAc(50ml)を加え た。溶液を５％NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真 空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(60g/EtOAc)で精製して、化合物 2'-O -トリクロロアセチル スピノシンＨを得た；249mg、70％ CI MS m/z 866(M+5),8 62(M+1); 1H-NMR(CDCl3)δ 6.70(1H,bs),5.18(1H,dd:2.2,1.8Hz)，2.16(6H,2x C H3,s)。実施例Ａ１１−2'-O-クロロアセチル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(306mg、0.43ミリモル)を、乾燥ピリジン（5ml）に溶解し た。クロロアセチルクロライド（0.50ml）を滴下した。反応混合物を室温で窒素 下にて撹拌した。３時間後、トルエン(50ml)およびEt OAc(50ml)を加えた。溶液を連続して塩水、５％NaHCO3水溶液(2×)、そして水で 洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッ シュSiO2カラム(80g/EtOAc)で分離して、化合物 2'-O- クロロアセチル スピノシ ンＨ を得た；71mg、21％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs),5.16(1H,dd:2.2,1.8Hz )，3.69(2H,bs)，13C-NMR(CDCl3)d 169.9(C=O)，41.4(-CH2Cl)ppm。実施例Ａ１２−(3'R)-2'-ケト-3'-メトキシ-3'-(チオメチル)メチル スピノシン Ｈ 化合物スピノシンＨ(3.10g、4.32ミリモル)を、乾燥DMSO(8ml)に溶解した。室 温で窒素下にて撹拌したこの混合物に、トリエチルアミン（3g、7当量）、続い てPy-SO3錯体(2.06g、12.9ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌 した。トルエン(100ml)およびEtOAc(100ml)を加えた。溶液を連続して塩水、希 釈した塩水、水、そして５％K2CO3水溶液および水で抽出した。有機層をK2CO3上 で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(S iO2/EtOAc)により精製し、そして次に逆相C-18カラムで、メタノール中に10％の 水を移動相として用いてHPLCにより分離した。得られた純粋画分は、蒸発で化合 物 (3'R)-2'-ケト-3'-メトキシ-3'-(チオメチル)メチル スピノシンＨを与えた ；697mg、39％IR ν 1738,1721,1661,1161,1038cm-1;EI MS m/z 776(M+)；1H-NM R(CDCl3)δ 6.71(1H,bs)，3.99(1H,m:WH/2=18 Hz)，3.53(3H,CH3,s)，3.36(3H,C H3,s)，2.19(6H,2X CH3,bs)，2.08(3H CH3,s)。実施例Ａ１３−2'-O-アセチル-2'-エピ スピノシンＨおよび2'-エピ スピノシン Ｈ 化合物 2'-ケト-スピノシンＨ(2.95g、4.12ミリモル)を、乾燥Et2O(60ml)に溶 解した。溶液を０℃に窒素下で冷却し、そしてLi(t-BuO)3AlH(97％、1.62g、6.1 8ミリモル、1.5当量)を加えた。撹拌を０℃で20分間続行した。反応混合物を注 意深く塩水で静めた。ジエチルエーテル(50ml)を加え、そして相が分離した。有 機層を５％NaHCO3水溶液で洗浄し(4×)、無水K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮 した。残渣をフラッシュSiO2/EtOAcカラムで精製した。このようにして得た2'- エピマー型アルコールは、シリカまたはC-18/アセトニトリル-MeOH-水(60-30-10 )でのHPLCのいずれによっても分離しなかった。2'-アルコールの混合物(1.84g、 2.56ミリモル)を乾燥CH2Cl2(10ml)に溶解した。ピリジン(5ml)およびDMAP(80mg) を加え、続いてAc2O(3ml、過剰)を加えた。撹拌を室温で８時間続行した。反応 混合物をEtOAc(50ml)およびベンゼン(50ml)で希釈した。溶液を連続して塩水(2 ×)、そして５％NaHCO3水溶液(2×)ですすいだ。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そ して真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラムクロマトグラフィー(230−400m 、120g/EtOAc)で分離し、純粋な化合物ａ）2'-O-アセチル-2'-エピ スピノシン Ｈを得た：1.176g,60％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.67(1H,bs)，4.83(1H,d:3.8Hz)，4.5 2(1H,dd:10.0.3.8Hz)，3.47(6H,2X CH3,s)，2.14(6H,2X CH3,s),2.01(3H,CH3,s) ppm。化合物 2'-O-アセチル-2'-エピ スピノシンＨ(280mg、0.368ミリモル)を、 EtOH(5ml)に溶解した。MeOH(5ml)を加え、続いて10％のK2CO3水溶液(3ml)を加え た。反応混合物を室温で窒素下にて15分間撹拌した。次に塩水(10ml)を加え、続 いてEtOAc(50ml)およびPhH(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水で洗浄し (3×)、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(8 0g、EtOAc)で精製して、化合物 ｂ）2'-エピ-スピノシンＨを得た：228mg,86％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.67(1H,bs)， 4.68(1H,d:3.8Hz)，3.55(3H,CH3,s)，3.46(3H,CH3,s),2.14(6H,CH3,s)ppm；13C- NMR(CDCl3)δ 203.2,172.9，147.9，114.7，144.5，129.7，129.3，103.9，97.6 ，86.1，84.9，81.1，77.3，77.1，74.1，73.0，67.6，65.4，61.3，61.1，49.8 ，48.2，48.1，46.5，42.0，41.7, 41.2,(2×C)，37.9，37.0，34.8，34.6，31. 4，30.6，28.9，22.2，19.5，18.9，18.2，16.6，9.9ppm。実施例Ａ１４−2'-O-トリメチルシリル スピノシンＨ 化合物 スピノシンＨ(1.59g、2.21ミリモル)を、CH2Cl2(10ml)に溶解した。DM AP（0.80g）を加えた。混合物を室温で窒素下にて撹拌した。TMSトリフラート(0 .90ml、過剰)をシリンジを介してゆっくりと入れ、そして撹拌を１時間続行した 。EtOAc(50ml)およびPhH(50ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3水溶液(3×)で洗浄 した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2 カラム(100g、EtOAc)で精製して、化合物 2'-O-トリメチルシリル スピノシンＨ を得た；1.615g, 92％ 融点＝163℃(Et2O);EI MS 791(M+)； 1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs)，3.81(1H,dd:2.6,2.0Hz)，3.46(3H,CH3,s)，3.38(3H,CH3,s)，2.16 (6H,2x CH3,s)ppm。実施例Ａ１５−2'-O-エチル スピノシンＨ 化合物 スピノシンＨ(2.21g；3.08ミリモル)を、CH2Cl2(60ml)に溶解した。水 (20ml)、10％NaOH水溶液(25ml)および固体K2CO3(5g)を加え、続いてジエチルス ルフェート（8ml、過剰）を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて激しく48時 間撹拌した。H2O(50ml)およびCH2Cl2(50ml)を加え、相が分離し、有機層をH2O（ ２×）で洗浄し、K2CO3上で乾 燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラムクロマトグラフィー(2 30−400m,250g/EtOAc)で分離した。純粋な画分は、化合物 2'-O-エチル スピノ シンＨを与えた；635mg,28％ CI MS m/z 746(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ 6.71(1H,b s)，3.61(2H,CH2,m)，3.49(3H,CH3,s)，3.42(3H,CH3,s)，2.17(6H,2x CH3,s)，1 .18(3H,CH3,t:7.0Hz)ppm;13C-NMR(CDCl3)δ 67.0,(-CH2-),16.0(-CH3)ppm，元素 分析:C42H67NO10について:理論値：C 67.61，H 9.07，N 1.88；測定値：C 67.80 ，H 1.87，N 9.20。実施例Ａ１６−スピノシンＨの(2'R)-(エチル)カーボネート トリフェニルホスフィン(6.5g、24.8ミリモル)を、乾燥THF(30ml)に溶解した 。ジエチルアゾジカルボキシレート(4.8ml、5.32g、30.5ミリモル)を加え、そし て混合物を室温で５分間撹拌した。無水EtOH(1.43ml、1.14g、24.8ミリモル)を 加えた。さらに５分間撹拌した後、化合物(1.20g、1.67ミリモル)をいれた。室 温で窒素下の撹拌を24時間続行した。酢酸エチル(50ml)およびベンゼン(100ml) を加えた。溶液を連続して塩水、５％NaHCO3水溶液（２×）、そして水(１×)で 洗浄した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュS iO2カラム(120g/EtOAc)で分離して、スピノシンＨの(2'R)-(エチル)カーボネー ト化合物を得た；233mg，18％ IR ν 1747，1720，1645，1263cm-1；1H-NMR(CDC l3)δ 6.74(1H,bs)，4.95(1H,dd：3.3,1.8Hz)，4.19(2H,q,:7.1Hz)ppm； 元素分 析：C43H67NO12について:理論値：C 65.37，H 8.55，N 1.97；測定値：C 65.44 ，H 8.49，N 2.05。実施例Ａ１７−2'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(2.12g、2.95ミリモル)を、乾燥1,2-ジクロロエ タン(3ml)に溶解した。ピリジン(3ml)を加えた。溶液を窒素下で０℃に冷却した 。無水トリフルオロメタンスルホン酸（1.20ml、7.0ミリモル）を加えた。撹拌 １時間後、PhH(50ml)およびEtOAc(100ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3水溶液（ ３×）で洗浄した。有機層をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフ ラッシュSiO2カラム(160g/EtOAc)で精製して、化合物2'-O-トリフルオロメタン スルホニル スピノシンＨを得た；1.77g，71％ IR ν 1415，1212，1068,および 918cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs)，4.93(1H,dd：2.8,1.9Hz)ppm。実施例Ａ１８−2'-O-n-プロピル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(1.22g、1.70ミリモル)を、CH2Cl2(20ml)に溶解した。水( 10ml)および25％NaOH水溶液(15ml)を加え、続いてK2CO3(2g)、テトラブチルアン モニウム クロライド(1.2g)、そしてベンジルトリエチルアンモニウム クロライ ド(1.5g)を加えた。1-ヨードプロパン(10ml)を加え、そして反応混合物を室温で N2下にて48時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(20ml)を加え、そして相が分かれた。 有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を フラッシュSiO2カラム(120g/EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合 物2'-O-n- プロピル スピノシンＨを生じた；535mg，41％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 6. 67(1H,bs)，2.13(6H,2x CH3,s)，0.81(3H,CH3,t:7.4Hz)ppm；元素分析：C43H69N O10について:理論値：C 67.95，H 9.15，N 1.84；測定値：C 67.74，H 9.37，N 1.84。実施例Ａ１９−2'-O-n-ペンチル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(1.02g、1.42ミリモル)を、CH2Cl2(20ml)に溶解した。水( 10ml)および25％NaOH水溶液(20ml)を加え、続いてK2CO3(3.5 g)、テトラブチルアンモニウム クロライド(0.8g)、そしてベンジルトリエチル アンモニウム クロライド(1.3g)を加えた。1-ヨードペンタン(15ml)を加え、そ して反応混合物を室温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(20ml)を加え 、そして相が分かれた。有機層を水（3×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして 真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(200g/EtOAc)で精製した。純粋な画 分を濃縮すると、化合物 2'-O-n-ペンチル スピノシンＨを生じた；559mg，50％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs)，2.16(6H,2x CH3,s)，0.82(3H,CH3,t:7.4Hz)p pm；元素分析：C45H73NO10について:理論値：C 68.58，H 9.34，N 1.78；測定値 ：C 68.29，H 9.32，N 1.80。実施例Ａ２０−2'-O-ベンジル スピノシンＨ 化合物スピノシンＨ(1.48g、2.06ミリモル)を、CH2Cl2(20ml)に溶解した。水( 10ml)および25％NaOH水溶液(20ml)を加え、続いてK2CO3(3g)、テトラブチルアン モニウム クロライド(0.85g)、そしてベンジルトリエチルアンモニウム クロラ イド(1.2g)を加えた。ベンジルクロライド(10ml)を加え、そして反応混合物を室 温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(20ml)を加え、そして相が分かれ た。有機層を水（3×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣 をフラッシュSiO2カラム(200g/EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化 合物 2'-O-ベンジル スピノシンＨを生じた；806mg，48％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 7 .24(5H,m)，6.67(1H,bs)，4.62(2H,m)，3.60(1H,dd:2.5,1.6Hz)，2.14(6H,2x CH3 ,s)ppm；元素分析：C47H69NO10について:理論値：C 69.86, H 8.61，N 1.73； 測定値：C 69.78，H 8.93，N 1.81。実施例Ａ２１−2'-O-アセチル スピノシンＱ 化合物スピノシンＱ(11.0mg、0.015ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(3ml)に溶解した 。トリエチルアミン(5ml)を加えた。溶液を室温で窒素下にて撹拌し、そしてAc2 O(0.70ml、過剰)を加えた。20時間後、EtOAc(50ml)およびPhH(20ml)を加えた。 溶液を連続して塩水、５％NaHCO3水溶液（4×）、そしてH2O（１×）で抽出した 。有機相をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラ ム(５g/EtOAc)で精製し、化合物 2'-O-アセチル スピノシンＱを得た；11.0mg， 95％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 6.74(1H,bs)，5.46(1H,bs)，5.18(1H,dd:2.4,1.8Hz)， 2.02(3H,CH3,s)，1.79(3H，CH3，bs)ppm。実施例Ａ２２−3'-O-n-プロピル スピノシンＪ 化合物スピノシンＪ(311mg、0.433ミリモル)を、CH2Cl2(10ml)に溶解した。15 ％NaOH水溶液(5ml)を加え、続いてK2CO3(0.70g)、テトラブチルアンモニウムク ロライド(0.3g)、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.83g)を 加えた。1-ヨードプロパン(4.0ml)を加え、そして反応混合物を室温でN2下にて4 8時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(50ml)および水(50ml)を加え、そして相が分か れた。有機層を水（2×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残 渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃縮して、化 合物 スピノシンＪ(140mg)および化合物3'-O-n-プロピル スピノシンＪを得た； 156mg，86％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 6.65(1H,bs)，2.11(6H,2x CH3,s)，0.84(3H,CH3 ,t:7.3Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ 72.4(O-CH2-)，23.8(-CH2-)，11.2(CH3)ppm 。実施例Ａ２３−3'-O-エチル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(747mg；1.04ミリモル)を、CH2Cl2(20ml)に溶 解した。15％NaOH水溶液(10ml)、続いてK2CO3(1.10g)、ベンジルトリエチルアン モニウムクロライド（1.2g）を加えた。1-ヨードエタン(5.5ml)を加え、そして 反応混合物を室温でN2下にて48時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(50ml)および水(5 0ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し 、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で精製した。 純粋な画分を濃縮すると、a)化合物 スピノシンＪ(192mg)およびb)化合物 3'-O- エチル スピノシンＪを与えた；401mg,70％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.65(1H,bs)，3.5 8(2H,q,7.2Hz)，2.12(6H,2x CH3,s)，1.14(3H,CH3,t:7.2Hz)ppm;13C-NMR(CDCl3) δ 66.1(O-CH2-),16.3(CH3)ppm，元素分析:C42H67NO10について:理論値：C 67.6 2，H 9.05，N 1.88；測定値：C 67.91，H 9.33，N 2.00。実施例Ａ２４−3'-O-エチル スピノシンＫ 化合物 スピノシンＫ(30.6mg；0.043ミリモル)を、CH2Cl2(5ml)に溶解した。1 5％NaOH水溶液(5ml)を加え、続いてK2CO3(0.30g)、そしてベンジルトリエチルア ンモニウムクロライド（0.41g）を加えた。1-ヨードエタン(2.0ml)を加え、そし て反応混合物を室温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(50ml)および水 (50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥 し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(10g/EtOAc)で精製した 。純粋な画分を濃縮すると、a)化合物(15.1mg)およびb)化合物 3'-O-エチル ス ピノシンＫを与えた；5.5mg,34％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs)，3.82(1H,m), 3.57(2H,m)，2.18(6H,2x CH3,s)，1.17(3H,CH3,t:7.3Hz)ppm。実施例Ａ２５−3'-O-エチル スピノシンＬ 化合物 スピノシンＬ(330mg；0.451ミリモル)を、CH2Cl2(15ml)に溶 解した。20％NaOH水溶液(10ml)を加え、続いてK2CO3(1.30g)、そしてベンジルト リエチルアンモニウムクロライド（1.1g）を加えた。1-ヨードエタン(5.0ml)を 加え、そして反応混合物を室温でN2下にて96時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(50m l)および水(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3 上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(85g/EtOAc)で 精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 3'-O-エチル スピノシンＬを与え た；127mg,37％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.64(1H,bs)，5.37(1H,bs)，3.60(1H,m)，2.1 2(6H,2x CH3,s)，1.17(3H,CH3,t:7.4Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ 66.1(O-CH2-),1 6.3(CH3)ppm。実施例Ａ２６−3'-O-アリル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(370mg；0.515ミリモル)を、CH2Cl2(15ml)に溶解した。1 5％NaOH水溶液(10ml)を加え、続いてK2CO3(1.40g)、そしてベンジルトリエチル アンモニウムクロライド（0.98g）を加えた。アリルブロミド(3.0ml)を加え、そ して反応混合物を室温でN2下にて28時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(50ml)および 水(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾 燥し、そして真空濃縮した。残渣をトルエン(10ml)に溶解し、そして10分間、加 熱還流した。溶液を室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2 カラム(80g/EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 3'-O-アリル スピノシンＪを与えた；121mg,31％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.67(1H,bs)，5.77(1H,m) ，5.22(1H,bd:17.2Hz)，5.08(1H,bd:10.3Hz)，4.07(2H,bd:4.2Hz)、2.13(6H,2x CH3,s)ppm；元素分析:C43H67NO10について:理論値：C 68.14，H 8.91，N 1.85； 測定値：C 68.38，H 9.10，N 1.77。実施例Ａ２７−3'-O-プロパルギル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(392mg；0.546ミリモル)を、CH2Cl2(15ml)に溶解した。1 5％NaOH水溶液(10ml)を加え、続いてK2CO3(1.50g)、そしてベンジルトリエチル アンモニウムクロライド（1.10g）を加えた。プロパルギルブロミド(トルエン中 の80％溶液；4.0ml)を加え、そして反応混合物を室温でN2下にて40時間、激しく 撹拌した。CH2Cl2(50ml)および水(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（ ２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をトルエン(10ml )に溶解し、そして20分間、加熱還流した。溶液を室温に冷却し、そして真空濃 縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃 縮すると、化合物 3'-O-プロパルギル スピノシンＪを与えた；138mg,33％ 1H-N MR(CDCl3)δ 6.66(1H,bs)，4.22(2H,m)，3.66(1H,dd:9.4,3.3Hz)，2.37(1H,dd:2 .4,2.4Hz)，2.12(6H,2x CH3,s)ppm；元素分析:C43H65NO10について:理論値：C 6 8.32，H 8.67，N 1.85；測定値：C 68.39，H 8.62，N 1.75。実施例Ａ２８−3'-O-(シクロプロピル)メチル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(470mg；0.655ミリモル)を、CH2Cl2(10ml)に溶解した。1 5％NaOH水溶液(15ml)を加え、続いてK2CO3(1.50g)、そしてベンジルトリエチル アンモニウムクロライド（1.0g）を加えた。(シクロプロピル)メチルブロミド(3 .9ml)を加え、そして反応混合物を室温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2 Cl2(50ml)および水(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄 し、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(90g/ EtOAc)で精製した。純粋な画分を濃縮すると、a）化合物 スピノシンＪ(216mg) 、お よびb）化合物 3'-O-(シクロプロピル)メチル スピノシンＪを与えた；25.1mg， 9％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.71(1H,bs)，3.07(1H,m)，2.17(6H,2x CH3,s)、0.48(1H, m)，0.18(1H，m)ppm。実施例Ａ２９−3'-O-(クロロ)メチル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(510mg；0.71ミリモル)を、CH2Cl2(5.0ml)に溶解した。K2 CO3(1.10g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸し、そして15％NaOH水溶 液(10ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムク ロライド（1.20g）を加えた。クロロヨードメタン(5.0ml)を加え、そして反応混 合物を室温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml)および水(50ml) を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そ して真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(70g/EtOAc)で精製した。純粋 な画分を濃縮すると、a）化合物(111mg)、およびb）化合物 3'-O-(クロロ)メチ ル スピノシンＪを与えた；120mg，28％）1H-NMR(CDCl3)δ 6.66(1H,bs)，4.70( 2H,bs)，3.74(1H,dd:9.5,3.4Hz)，2.12(6H,2x CH3,s)ppm；元素分析:C41H64NO10 Clについて:理論値：C 64.25，H 8.42，N 1.83；測定値：C 64.49，H 8.37，N 1 .74。実施例Ａ３０−スピノシンＬの3'-O-(ペンタフルオロフェニル)-チオノカーボネ ート 化合物 スピノシンＬ(733mg；1.0ミリモル)を、乾燥ピリジン（5.0ml）に溶解 した。溶液を室温(水浴中)で窒素下に撹拌した。(ペンタフルオロフェニル)クロ ロチオノホルメート(1.5ml、過剰)を５分間で滴下した。10分後、PhH(50ml)およ びEtOAc(50ml)を加えた。溶液を、５％NaHCO3水溶液で抽出した(3×)。有機層を 無水Na2SO4上で乾燥し、そして真空 濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製して、スピノシンＬ の3'-O-(ペンタフルオロフェニル)-チオノカーボネート 化合物を得た；712mg， 74％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs)，5.46(1H,dd:9.5,3.2Hz)，5.40(1H,bs)，3. 77(1H,dd:3.1,2.0Hz)，2.23(6H,CH3,s)，1.64(3H,CH3,bs)ppm；13C-NMR(CDCl3) δ 191.5(C=S)，87.0(C3'-O)ppm。実施例Ａ３１−3'-デオキシ スピノシンＬ スピノシンＬの3'-O-(ペンタフルオロフェニル)-チオノカーボネート化合物(6 90mg,0.72ミリモル)を、乾燥トルエン(10ml)に溶解した。トリ-n-ブチルチン-ヒ ドリド(0.50ml,1.86ミリモル)を室温で窒素下にて加えた。AIBN(20mg)を次に加 えた。反応混合物を15分間、加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮 した。残渣をフラッシュSiO2カラム(75g/EtOAc)で精製して、化合物 3'-デオキ シ スピノシンＬを得た；236mg，46％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.68(1H,bs)，5.39(1H, bs)，3.53(2H,m), 2.15(6H,2x CH3,s)，1.63(3H,CH3,bs)ppm；元素分析:C41H65N O9について:理論値：C 68.78，H 9.15，N 1.96；測定値：C 68.70，H 8.87，N 2 .03。実施例Ａ３２− スピノシンＪの3'-O-(イソプロピル)カーボネート 化合物スピノシンＪ(330mg；0.46ミリモル)を、乾燥HMPA(3.5ml)に溶解した。 炭酸銀(0.66g)を加えた。混合物を室温で窒素下にて５分間撹拌した。2-ヨード プロパン(1.5ml)を入れた。反応混合物を18時間撹拌した。EtOAc(20ml)およびPh H(100ml)を加えた。溶液を水で抽出した(3×)。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、 そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(20g/EtOAc)で分離して、a） 化合物(98mg)、およびb）スピノシンＪの(3'-O-(イソプロピル)カーボネート 化 合物を得た；87m g，34％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.68(1H,bs)，4.84(2H,m)，3.54(3H,m)，2.14(6H,2x CH3,s)，1.23(6H,2x CH3,δ:6.2Hz)ppm；元素分析:C44H69NO12について:理論値 ：C 65.73，H 8.65，N 1.74；測定値：C 65.63，H 8.78，N 1.75。実施例Ａ３３−3'-O-ジクロロアセチル スピノシンＬ 化合物スピノシンＬ(244mg；0.33ミリモル)を、乾燥ピリジン(4ml)に溶解した 。無水ジクロロ酢酸(0.50ml、過剰)を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を16時 間続行した。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3水溶液 で洗浄した(3×)。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を フラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製して、化合物3'-O-ジクロロアセチル スピノシンＬを得た；129mg, 46％ EI MS m/z 842(M+);1H-NMR(CDCl3)δ 6.71(1 H,bs)，5.98(1H,s), 5.43(1H,bs)，5.14(1H,dd:9.6,3.2Hz)，3.57(3H,m)，2.18( 6H,2x CH3,s)，1.66(3H,CH3,s)ppm。実施例Ａ３４−3'-O-ジクロロアセチル スピノシンＪ 化合物スピノシンＪ(302mg；0.42ミリモル)を、乾燥ピリジン(5ml)に溶解した 。無水ジクロロ酢酸(0.50ml、過剰)を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を16時 間続行した。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3水溶液 で洗浄した(3×)。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を フラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製して、化合物3'-O-ジクロロアセチル スピノシンＪを得た；293mg, 84％ ；1H-NMR(CDCl3)δ 6.66(1H,bs)，5.95(1H,s )，5.07(1H,dd:8.7,3.2Hz)，3.52(3H,m)，2.15(6H,2x CH3,s)ppm；元素分析:C42 H63NO11Cl2について:理論値：C 60.86，H 7.66，N 1.70；測定値：C 60.59，H 7 .6 5，N 1.96。実施例Ａ３５−3'-O-n-ブチル スピノシンＪ 化合物スピノシンＪ(296mg；0.41ミリモル)を、CH2Cl2(5.0ml)に溶解した。K2 CO3(1.10g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸し、そして15％NaOH水溶液 (10ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロ ライド（0.88g）を加えた。1-ヨードブタン(3.0ml)を加え、そして反応混合物を 室温でN2下にて40時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml)および水(50ml)を加え た。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、そして真 空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(60g/EtOAc)で精製した。純粋な画分 を濃縮すると、a）化合物(211mg)、およびb）化合物 3'-O-n-ブチル スピノシン Ｊを与えた；20.5mg，22％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.71(1H,bs)，3.58(2H,m)，2.18(6 H,2x CH3,s)，0.88(3H,CH3,t:7.3Hz)ppm;13C-NMR(CDCl3)δ 70.5(O-CH2)，32.8( CH2)，30.4(CH2)，14.5(CH3)ppm。実施例Ａ３６−3'-O-イソブチリル スピノシンＪ 化合物スピノシンＪ(359mg；0.50ミリモル)を、乾燥ピリジン(4ml)に溶解した 。N,N-ジメチルアミノピリジン(66mg)を加えた。溶液を窒素下で10℃（水浴）に 冷却した。イソ酪酸クロライド(2.0ml、過剰)を加え、そして撹拌を室温で窒素 下にて70時間続行した。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を加えた。溶液を５％NaH CO3水溶液で洗浄した(３×)。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮し た。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製し、化合物 3'-O-イソブチ リル スピノシンＪを得た；364mg，92％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.70(1H,bs)，5.02(1 H,dd:9.6,3.2Hz)，3.57(2H,m)，3.49(1H,dd:3.2,1.8Hz)，2.16(6H,2x CH3,s)，1 . 15(6H，2x CH3,d:7.0Hz)ppm；元素分析:C44H69NO11について:理論値：C 67.06， H 8.82，N 1.78；測定値：C 66.78，H 8.86，N 1.75。実施例Ａ３７−3'-O-ピバロイル スピノシンＪ 化合物スピノシンＪ(426mg；0.59ミリモル)を、乾燥ピリジン(4.0ml)に溶解し た。N,N-ジメチルアミノピリジン(116mg)を加えた。溶液を窒素下で10℃（水浴 ）に冷却した。ピバロイルクロライド(2.0ml、過剰)を加え、そして撹拌を室温 で窒素下にて70時間続行した。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を加えた。溶液を ５％NaHCO3水溶液で洗浄した(３×)。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、そして真 空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製し、化合物 3'-O- ピバロイル スピノシンＪを得た；433mg，91％ EI MS m/z 802(M+);1H-NMR(CDCl3 )δ 6.65(1H,bs)，4.94(1H,dd:9.8,3.2Hz)，3.52(2H,m)，3.45(1H,dd:3.2,1.8H z)，2.14(6H,2x CH3,s)，1.14(9H,3x CH3,s)ppm。実施例Ａ３８−5,6-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＪ 化合物 5,6-ジヒドロ-スピノシンＪ(399mg；0.554ミリモル)を、CH2Cl2(5.0ml )に溶解した。K2CO3(1.10g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸し、そし て15％ NaOH水溶液(10ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアン モニウム硫酸水素塩（0.90g）を加えた。1-ヨードエタン(5.0ml)を加え、そして 反応混合物を室温でN2下にて72時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml)および水( 50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し 、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で精製した。 純粋な画分を濃縮すると、化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＪを与 えた；217mg，52％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs)，3.57(1H,m)，3.49 (2H,m)，2.13(6H,2x CH3,s)，1.14(3H,CH3,t:7.3Hz)ppm；元素分析:C42H69NO10 について:理論値：C 67.44，H 9.30，N 1.87；測定値：C 67.64, H 8.95，N 1.8 7。実施例Ａ３９−5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ 化合物 5,6-ジヒドロ-スピノシンＪ(86mg；0.119ミリモル)を、CH2Cl2(3.0ml) に溶解した。K2CO3(0.68g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸し、そして 20％ NaOH水溶液(6ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモニ ウム硫酸水素塩（0.81g）を加えた。1-ヨードプロパン(1.20ml)を加え、そして 反応混合物を室温でN2下にて20時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml)および水( 50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し 、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(25g/EtOAc)で精製した。 純粋な画分を濃縮すると、化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ を与えた；55.0mg，60％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.78(1H,bs)，3.55(3H,m)，2.16(6H, 2x CH3,s)，0.89(3H,CH3,t:7.5Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ 72.5(O-CH2-)，23.9( CH2)および11.2(CH3)ppm。実施例Ａ４０−2'-エピ-2'-O-エチル スピノシンＨ 化合物 2'-O-アセチル-2'-エピ スピノシンＨ(502mg；0.664ミリモル)を、CH2 Cl2(4.0ml)に溶解した。K2CO3(1.10g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸 し、そして20％ NaOH水溶液(10ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブ チルアンモニウム硫酸水素塩（0.82g）を加えた。1-ヨードエタン(4.0ml)を加え 、そして反応混合物を室温でN2下にて22時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml) および水(50ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3 上で乾燥し、 そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製した。純 粋な画分を濃縮すると、化合物 2'-エピ-2'-エチル スピノシンＨを与えた；132 mg，27％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.66(1H,bs)，4.70(1H,d:3.7Hz)，2.12(6H,2x CH3,s )，1.14(3H,CH3,t:7.5Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ 66.8(O-CH2-)および16.2(CH3) ppm。実施例Ａ４１−5,6-ジヒドロ-3'-O-n-ブチル スピノシンＪ 化合物 5,6-ジヒドロ-スピノシンＪ(93mg；0.129ミリモル)を、CH2Cl2(3.0ml) に溶解した。K2CO3(0.70g)を加えた。反応フラスコを水浴(10℃)に浸し、そして 20％ NaOH水溶液(10ml)を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモ ニウム硫酸水素塩（0.66g）を加えた。1-ヨードブタン(2.0ml)を加え、そして反 応混合物を室温でN2下にて20時間、激しく撹拌した。CH2Cl2(100ml)および水(50 ml)を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、 そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(25g/EtOAc)で精製した。純 粋な画分を濃縮すると、化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-ブチル スピノシンＪを与 えた；63mg，63％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.78(1H,bs)，3.57(3H,m)，2.16(6H,2x CH3 ,s)，0.87(3H,CH3,t:7.2Hz)ppm；元素分析:C44H73NO10について:理論値：C 68.1 0，H 9.48，N 1.80；測定値：C 68.23，H 9.65，N 1.83。実施例Ａ４２−2'-O-(S-メチル-N-ベンジルカルボンイミドチオイル)スピノシン Ｈ 冷却(0℃)され、よく撹拌された水素化ナトリウムの懸濁液(鉱物油中の50％分 散液、12.0mg、0.26ミリモル)(無水THF 1.5mL中)に、スピノシンＨ(0.1g、0.14 ミリモル)の溶液(THF 1.5mL中)を、２−３分間で滴 下した。混合物を０℃で30分間撹拌し、次にN-ベンジルイソチオシアネート(25 μL、0.18ミリモル)をシリンジにより一回に加えた。冷却浴をとり外し、そして 混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。ヨー化メチル(30μL、0.48ミリモル)を次 に1回で加え、そして混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残 渣を無水エーテル(20mL)に溶解した。Celiteを通す濾過によりいかなる不溶物も 除去し、そしてエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、0.13 gの粗2'-O-(S-メチル-N-ベンジルカルボンイミドチオイル)スピノシンＨを生じ 、これをシリカ(40mL)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、3.5％メタノ ール（ジクロロメタン中）を溶出液として使用して精製し、0.12g(97％)の純粋 な2'-O-(S-メチル-N-ベンジルカルボンイミドチオイル)スピノシンＨを無色の油 として得た；1HNMR(CDCl3)δ 2.48(s,1,SCH3)，5.40(m,1,H-2')。実施例Ａ４３−2'-O-トリクロロアセトイミドイル スピノシンＨ X504447 冷却(0℃)され、よく撹拌された水素化ナトリウムの懸濁液(鉱物油中の50％分 散液、12mg、0.26ミリモル)(無水THF 2.0mL中)に、スピノシンＨ(0.1g、0.14ミ リモル)の溶液(THF 2.0mL中)を、２−３分間で滴下した。混合物を０℃で20分間 撹拌し、次にトリクロロアセトニトリル(20μL、0.2ミリモル)を一回で加え、そ して混合物を0℃で２時間撹拌した。氷酢酸(16μL、0.27ミリモル)を次に1回で 加え、そして反応混合物を冷やして10分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そし て粗2'-O-トリクロロアセトイミドイル スピノシンＨの残渣を、シリカ(40mL)の フラッシュクロマトグラフィーで、3％メタノール（ジクロロメタン中）を溶 出液として使用して精製した。純粋な2'-O-トリクロロアセトイミドイル スピノ シンＨ(95mg、79％)を白色の泡沫として得た；1HNMR(CDCl3)δ 5.30(m,1,H-2') ，8.36(s,1,=NH);マススペクトル(CI,CH4)，m/z(相対強度)861(MH+,4)，142(100 )。実施例Ａ４４−3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ 冷却(−10℃)され、よく撹拌されたスピノシンＪ(0.2g、0.28ミリモル)および 乾燥ピリジン(0.1mＬ、1.26ミリモル)溶液(乾燥CH2Cl2 5mL中)に、無水トリフ ル酸(60μL、0.35ミリモル)を、シリンジで１に加えた。生成したオレンジ茶色 の溶液を−10℃で1.5時間撹拌し、次にCH2CL2(20mＬ)で希釈し、そして連続的に 水(５mL)、飽和Na2CO3(４mL)、再度水(５ml)で洗浄し、そして最後に乾燥した(M gSO4)。濃縮物は216mg(91％)の3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシン Ｊを生じ、これは十分に純粋であり、さらに精製しなくとも使用できた：1H NMR (CDCl3)δ 4.98(dd,1,H-3')。実施例Ａ４５−9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-P sa：9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-β-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-Psaの３：１ の混合物 冷却(0℃)され、よく撹拌されたスピノシンＡ 9-Psa(2.1g、3.86ミリモル)お よびピリジニウムp-トルエンスルホネート(1.3g、5.17ミリモル)溶液(乾燥CH2Cl2 200mL中)(粉末化4Aモレキュラーシーブ2.6gを含有)に、O-(2,3,4-トリ-O-エチ ル-α-L-ラムノピラノシル)トリクロロアセトイミデート(5.0g、12.75ミリモル) 溶液(CH2Cl2 20mL中)を20分間にわたって滴下した。０℃で３時間後、さらにイ ミデート(2.0g)(CH2Cl26mL中)を1回で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混 合物を周囲温 度で16時間撹拌した。次にさらにイミデート(0.8g)を加えた。さらに7時間後、 反応混合物をCeliteを通して濾過し、CeliteをCH2Cl2(25mL)で洗浄し、そして合 わせた濾液および洗浄液を飽和Na2CO3(2×80mL)、そして塩水(50mL)で洗浄し、 そして乾燥した(MgSO4)。濃縮物は11.5gの残渣を生じ、これを3％MeOH（CH2Cl2 中）を使用してシリカ(700mL)でフラッシュクロマトグラフィーを行い、2.0g(67 ％)の化合物 a）9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9- Psa：9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-β-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-Psaを３： １の混合物として得た。この混合物をhplcにより〜200mgを10回で、21.4mm(i.d. )×25cm(1)ライニン逆相C18カラム上で、MeOH中に4％H2O(0.01％のNH4OHを含有) を溶出液として使用することにより分離した。β-アノマーが最初に溶出した。 化合物 b）9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-β-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-Psa:0 .35g;無色の泡沫;1H-NMR(CDCl3)d 4.36(s,1,H-1')，4.45(m,2,H-1'',H-9)。化合 物 c）9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-Psa：1.2g ；無色の泡沫;1H-NMR(CDCl3)δ 4.43(bd,1,H-1'')，4.77(s,1,H-1')。実施例Ａ４６−3'-ケト スピノシンＪ ジクロロメタン(2.6ml)中のN-クロロスクシンイミド(104.7mg、0.78ミリモル) 懸濁液を、-78℃に窒素下で冷却した。ジイソプロピルスルフィド(125μl、0.86 ミリモル)をこの懸濁液に加え、そして混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。次に ジクロロメタン(1mL)中のスピノシンＪ(184.6mg、0.26ミリモル)をゆっくりと加 えた。添加を完了した時、この溶液を-78℃で6.25時間撹拌し、そしてトリエチ ルアミン(109μL、0.78ミリモル)を加え、そして溶液を室温に暖めると、赤色に なった。暖めた 後、Et2O(6mL)を加え、そして沈殿が生じた。沈殿を溶解するためにジクロロメ タンを加え、そして次にEt2O溶液と合わせ、そして0.1N HClで洗浄し、次に塩水 で洗浄し、MgSO4で乾燥して、室温で蒸発させた。生成した無色のガラス(215mg) を、ジクロロメタン中の５％ MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、3'-ケト スピノシンＪを無色の半-固体物として得た(151.2mg、82％) 。部分1H-NMR(CDCl3)δ 6.78(bs,1H); 5.88(d,1H); 5.81(dt,1H); 5.03(s,1H); 4.70(m,1H); 4.44(bd,1H); 4.35(bd,1H); 13C-NMR(CDCl3)δ 204，203 ppm。実施例Ａ４７−(4'R)-4'-デスメトキシ-4'-アミノ スピノシンＡ 4'-ケト スピノシンＫ(115.3mg、0.16ミリモル)の溶液(メタノール 2ml中)に 、酢酸アンモニウム(149.3mg、1.9ミリモル)を加え、続いて水素化シアノ硼酸ナ トリウム(10mg、0.16ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。 次に混合物を1N HClで希釈し、そしてエーテルで洗浄した。水相を5N NaOHでpH1 1とし、そしてNaClで飽和にした。これを新しいエーテルで抽出した。このエー テルをMgSO4で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。粗生成物をシリカ のクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の10％メタノール、次に ジクロロメタン中の50％メタノールの１段階で溶出した。(4'R)-4'-デスメトキ シ-4'-アミノ スピノシンＡ(23.3mg；20％収量)は無色のガラス状であり、最も 極性の物質として単離された、FDMS,m/e(相対強度)717(60)，716(M+,100)，142( 35)，114(30)。実施例Ａ４８−2'-オキソ-3'-エン-4'-デスメトキシ スピノシンＨ この反応は、スピノシンＨおよびスピノシンＪの35:65混合物(5.02gm、7.0ミ リモル)、N-クロロスクシンイミド(2.68gm、20ミリモル)、ジクロ ロメタン(90mL)、ジメチルスルフィド(3.1mL、42.0ミリモル)、トリエチルアミ ン(2.8mL、21.0ミリモル)および炭酸カリウム(12.8gm、92.2ミリモル)をそれぞ れ使用して、実施例３のスピノシンＡ 9-Psaの記載のように行った。これにより 白色固体として、スピノシンＡ 9-Psa(2.32gm；スピノシンＪに基づき94％収量) 、および2'-オキソ-3'-エン-4'-デスメトキシ スピノシンＨ(920mg;スピノシン Ｈに基づき55％収量)を得た、FDMS,m/e(相対強度)684(M+,30)，683(100)。実施例Ａ４９−2'-(a-L-2,3,4-トリ-O-メチルラムノシル)スピノシンＨ3'-(a-L- 2,3,4-トリ-O-メチルラムノシル)スピノシンＪ 無水ジクロロメタン中のスピノシンＨおよびスピノシンＪの混合物(35:65、そ れぞれ1.0gm、1.44ミリモル)に、1-ブロモ-2,3,4-トリ-O-アセチルラムノース1( 1.26g、3.57ミリモル)を加え、続いてジイソプロピルアミン(301ml、1.73ミリモ ル)を加え、そして次にトリフル酸銀(456.8mg、1.73ミリモル)を加えた。反応混 合物を室温で、暗室中にて２日間撹拌した。混合物を次にジクロロメタンで希釈 し、そして水で洗浄した。ジクロロメタンを濾過して不溶物を取り出し、MgSO4 で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。粗生成物を未反応の出発材料か ら、シリカのクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の５％エタノ ールで溶出した。粗生成物混合物を、C18カラムで調製用HPLCにより精製し、ア セトニトリル：メタノール：0.1％ NH4OAc(42.5:42.5:12.5−45:45:10、90分間 の直線勾配)で溶出した。これにより白色固体として、化合物ａ）2'-(α-L-2,3, 4-トリ-O-メチルラムノシル)スピノシンＨ(47mg)，FDMS,m/e(相対強度)990(M+,1 00)、および化合物ｂ）3'-(α-L-2,3,4-トリ-O-メチルラムノシル)スピノシンＪ を得た(16mg)，FDMS,m/e(相 対強度)990(M+,125)，989(70)，988(100)。1 Fisher,E.；Bergmann,M.;Rabe,A.Chem.Ber.1920,53,2363。実施例Ａ５０−2'-(N-ヒドロキシ)イミノ スピノシンＨ 粗2'-ケト スピノシンＨ(238.3mg、0.33ミリモル)およびヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(24.9mg、0.36ミリモル)の溶液(無水エタノール中、10ml)に、 無水酢酸ナトリウム(60.0mg、0.73ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で、３ 時間撹拌した。混合物を次にジクロロメタンで希釈し、そして水、塩水で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。生成物をシリカ のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出 した。これにより白色固体として、2'-(N-ヒドロキシ)イミノ スピノシンＨを得 た(73.9mg)，FDMS,m/e(相対強度)731(M+,50)，730(100)。実施例Ａ５１−4'-ケト スピノシンＫ スピノシンＫ(1.49gm、2.07ミリモル)を使用して、実施例Ａ４６に記載のよう に反応を行った。これにより粘着性の白色固体として4'-ケト スピノシンＫを得 た(1.48gm、〜100％収量)、FDMS,m/e(相対強度)715(M+,100)。実施例Ａ５２−2'-(N-ヒドロキシ)イミノ-4'-デスメトキシ-3',4'-デヒドロ ス ピノシンＨ 2'-オキソ-3'-エン-4'-デスメトキシピノシンＨ(579.8gm、0.85ミリモル)から 出発して、実施例Ａ５０に記載のように反応を行った。これによりオフホワイト の固体として2'-(N-ヒドロキシ)イミノ-4'-デスメトキシ-3',4'-デヒドロ スピ ノシンＨを得た(223mg、回収された出発材料に基づき42％収量)、FDMS,m/e(相対 強度)699(M+,70)，698(100)。実施例Ａ５３−9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル スピノシンＡ 9-Ps a ヘミグルタル酸塩 化合物 9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノシル)スピノシンＡ 9-Psa(99. 6mg、0.128ミリモル)を、２mLのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸(8.5mg、0 .064ミリモル)の溶液(2mLのアセトン中)を加えた。溶液を３時間撹拌し、そして 次に溶媒を真空除去した。これにより化合物 9-O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L- ラムノシル スピノシンＡ 9-Psaヘミグルタル酸塩を得た、105.7mg。C44H71N10・ 1/2(C5H8O4)について分析理論値：C 66.48，H 8.99，N 1.67；測定値：C 66.30 ，H 8.58，N 1.71；融点 76−82℃。実施例Ａ５４−3'-O-エチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩 化合物 3'-O-エチル スピノシンＪ(130.4mg、0.174ミリモル)を、3mLのアセト ンに溶解し、そしてグルタル酸(11.5mg、0.087ミリモル)の溶液(2mLのアセトン 中)を加えた。溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて化合物 3'-O-エチル スピ ノシンＪ ヘミグルタル酸塩を得た、131mg。C42H67N10・1/2(C5H8O4)について分 析理論値：C 65.82，H 8.81，N 1.72；測定値：C 65.65，H 8.46，N 1.72；融点 75−82℃。実施例Ａ５５−3'-O-ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩 化合物 3'-O-ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ(97.4mg、0.129ミリモル) を、3mLのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸液(8.6mg、0.065ミリモル)の溶( 2mLのアセトン中)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ て化合物 3'-O-ペンタジュテリオエチルスピノシンＪ ヘミグルタル酸塩を得た 、分析、102mg。C42H62NO10D5・1 /2(C5H8O4)について理論値：C 65.02，H 9.27，N 1.70；測定値：C 65.12，H 9. 01，N 1.85；融点 104−114℃。実施例Ａ５６−5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩 化合物 5',6'-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(88.3mg、0.115ミリモ ル)を、3mLのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸(7.5mg、0.056ミリモル)の溶 液(2mLのアセトン中)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発さ せて化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-プロピル スピノシンＪヘミグルタル酸塩を得 た、分析86.1mg。C43H71NO10・1/2(C5H8O4)について理論値：C 65.99，H 9.12，N 1.69；測定値：C 65.30, H 10.00，N 1.77；融点 74−84℃。実施例Ａ５７−3'-O-エチル スピノシンＬ ヘミグルタル酸塩 化合物 3'-O-エチル スピノシンＬ(84.2mg、0.110ミリモル)を、3mLのアセト ンに溶解し、そしてグルタル酸(7.5mg、0.056ミリモル)の溶液(3mLのアセトン中 )を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて化合物 3'-O-エチル スピノシンＬヘミグルタル酸塩を得た、91.0m)。C43H69NO10・1/2(C5H8O4)につ いて分析理論値：C 66.16，H 8.90，N 1.69；測定値：C 65.43，H 9.16，N 1.69 ；融点 77−82℃。実施例Ａ５８−(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(R)-(α-メトキシ,α-プロピオ ンオキシ)メチル]スピノシンＪおよび(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(S)-(α- メトキシ,α-プロピオンオキシ)メチル]スピノシンＪ 化合物 3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ(496mg，0.583ミリ モル)を、乾燥DMF(14ml)に溶解した。プロピオン酸（1.09g、 過剰）とのセシウムプロピオネート化合物を加えた。反応混合物を600W(55％増 幅)で15分間超音波処理しながら、室温に冷却した。PhH(70ml)およびEtOAc(50ml )を加えた。溶液を２％NaHCO3水溶液(2×)で、そして飽和NaHCO3水溶液（1×） で洗浄した。有機相をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をSiO2フラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物(275mg)を得た。この 試料を繰り返してRP C-18 HPLC(MeOH-H2O:90-10)で分離し、化合物ａ）(3'S)-4' -ノル-3'-[(R)-(α-メトキシ,α-プロピオンオキシ)メチル スピノシンＪ：62mg 、23％)：1H-NMR(CDCl3)δ 5.96(1H,d: 9.2Hz)4.99(1H,s)ppm および化合物ｂ） (3'S)-4'-ノル-3'デオキシ-3'-[(S)-(α-メトキシ,α-プロピオンオキシ)メチル ]スピノシンＪ 84mg、31％：1H-NMR(CDCl3)δ 5.89(1H,dd:9.4,1.2Hz)4.99(1H,b s)。化合物のC(3')の立体化学およびは、NOEDSにより、および分子モデル結果に より確認した。実施例Ａ５９−(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(RS)-a-クロロ,a-メトキシ)メ チル]スピノシンＪ 化合物 3'-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ(488mg，0.574ミリモ ル)を、乾燥DMF(20ml)に溶解した。リチウムクロライド（1.80g、過剰）を加え た。混合物を7分間超音波処理しながら(600W、52％増幅)、室温に冷却した。PhH (70ml)およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を希釈塩水(2×)で、そして水（2×） で洗浄した。有機相をK2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を 短いSiO2/EtOAcカラムで精製し、そして次に繰り返してRP C-18 HPLC(MeOH-H2O: 92-8)で分離した。この精製法で、エピマー型(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[R /S -(α-クロロ，α-メトキシ)メチル スピノシンＪの混合物を得た：45mg、11％ ：5.02(0.5H，s)，5.00(0.5H，s)，4.57(0.5H，d:9.5Hz)，4.55(0.5H,d:4.5Hz) ，2.16(6H,2x CH3,s)。実施例Ａ６０−(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(R)-(α-フルオロ,α-メトキシ )メチル]スピノシンＪ(3'R)-2'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(R)-(α-フルオロ,α-メ トキシ)メチル]スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(697mg，0.97ミリモル)を、乾燥トルエン(10ml)に溶解し た。ピリジン（1ml）を、N2、ジエチルアミノスルファートリフルオリド下で撹 拌しながら加えた。(DAST;0.70ml、0.85g，5.2ミリモル)を加えた。反応混合物 を直ちに沸点にした。10分後、溶液を室温に冷却した。ベンゼン(50ml)およびEt OAc(75ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をK2CO3上で乾 燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で分離し 、白色固体(626mg)を得た。この試料の一部(400mg)をさらにRP C-18 HPLC(MeOH- H2O:90-10)で分離して、化合物ａ）(3'R)2'-ノル-3'[R-(α-フルオロ,α-メトキ シ)メチル]スピノシンＪ：82mg、21％；1H-NMR(CDCl3)δ 5.13(dd: 66.3, 5.4Hz )ppm、化合物ｂ）(3'S)4'-ノル-3'-[R-(α-フルオロ,α-メトキシ)メチル]スピ ノシンＪ：292mg、64％；1H-NMR(CDCl3)δ 5.26(dd:65.1，8.6Hz)ppmを得た。実施例Ａ６１−(1'S,2'S)-[1'-(2',S)]abeo-2'-デオキシ-1'-フルオロスピノシ ンＨ 化合物 スピノシンＨ(916mg，1.28ミリモル)を、乾燥トルエン(15ml)に溶解し た。ピリジン（1.8ml）を加えた。溶液を窒素下で加熱還流した。加熱工程の初 めに、DAST(0.62ml、4.6ミリモル)を加えた。沸騰してから10分後、反応混合物 を室温に冷却し、そして５％NaHCO3水溶液で 注意深く止めた。ベンゼン(50ml)およびEtOAc(75ml)を加えた。溶液を５％NaHCO3 水溶液で洗浄（３×）した。有機相をK2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。 残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で精製した。回収した画分は、化合物 (1'S,2'S)-[1'-(2',S)]abeo-2'-デオキシ-1'-フルオロ スピノシンＨを与えた ；662mg，72％)：1H-NMR(CDCl3)δ 4.99(dd: 52.8，7.0Hz)ppm。実施例Ａ６２−3'(E)-(N-n-ブチル)イミノ スピノシンＪ 化合物 3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ(591mg、0.695ミリ モル)を、乾燥DMF(20ml)に溶解した。15％ TBAF/Al2O3(2.7g、過剰)を加えた。 反応フラスコを水冷浴に置き、そして反応混合物を600W(55％増幅)で10分間、超 音波処理した。EtOAc(50ml)およびPhH(70ml)を加えた。溶液を濾過し、水で抽出 し（3×）、そしてK2CO3上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーカラム(SiO2,75g/EtOAc)で分離して、化合物(3'(E)-(N-n- ブチル)イミノスピノシンＪを得た：144mg，23％)：1H-NMR(CDCl3)δ 4.81(1H,d : 2.0Hz)，4.71(1H，s)，3.79(1H，m)，0.81(CH3,t:7.4Hz)ppm。実施例Ａ６３−3'-O-ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪ(882mg、1.22ミリモル)を、CH2Cl2(5mL)に溶解した。K2C O3(1.42g)を加えた。反応フラスコを水冷浴に置いた(約10℃)。撹拌時に、15％ のNaOH水溶液(15ml)を加え、続いてTEBA-Cl(0.92g)およびNBu4HSO4(0.30g)を加 えた。次にC2D5I(5g、31ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で48時間、 激しく撹拌した。次に塩化メチレン(100ml)および水(100ml)を加えた。抽出後に 相が分離した。有機層を水で洗浄し（２×）、そして真空濃縮した。残渣をフラ ッシュSiO2カラム(12 0g/EtOAc)で精製して、化合物 3'-O-ペンタジュテリオエチル スピノシンＪを得 た；815mg，88％：1H-NMR(CDCl3)δ 6.64(1H,bs)，4.69(1H,d,:1.2Hz)，3.43(3H ，CH3，s)，3.36(3H，CH3，s)，2.10(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ６４−3'-デオキシ-3'-アジド スピノシンＪ(3'Rおよび3'Sの1:1の混合 物)および(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(RS)-(a-アジド,α-メトキシ)メチル ]スピノシンＪ 化合物 3'-O-トリフルオロメタンスルホニル 440mg,0.518ミリモル）を、乾燥 DMF(20ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(1.44g、過剰)を加えた。混合物を室温 で10分間、超音波処理した(600W，50％ 増幅)。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を 加えた。溶液を５％ KHCO3水溶液で洗浄した(3×)。有機相を無水K2CO3上で乾燥 し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー でSiO2(50g/EtOAc)上で精製し、そして次にRP C-18 HPLC(MeOH-H2O:88-12)で精 製して、化合物ａ）3'-デオキシ-3'-アジド スピノシンＪ(3'Rおよび3'Sの1:1の 混合物);40mg，10％：1H-NMR(CDCl3)δ 4.83(0.5H,d:2.4Hz)，4.64(0.5H,d,:2.8 Hz)，3.95(0.5H，m)，3.85(0.5H，dd:2.8，4.0Hz)，3.81(0.5H,m), 2.17(6H，2x CH3，s)ppm、および化合物ｂ）(3'S)-4'-ノル-3'-デオキシ-3'-[(RS)-(α-アジ ド,α-メトキシ)メチル]スピノシンＪ；101mg,26％：1H-NMR(CDCl3)δ 5.00(0.5 H,s)，4.98(0.5H,s)，4.52(0.5H,d:9.9Hz)，4.35(0.5H,d:9.9Hz)，2.14(6H，2x CH3，s)ppmを得た。実施例Ａ６５−(3'S)-4-ノル-3'-デオキシ-3'-[(RS)-α-クロロ,α-メトキシ)メ チル]スピノシンＪ 化合物 3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ(488mg,0. 574ミリモル)を、乾燥DMF(20ml)に溶解した。リチウムクロライド(1.80g、過剰) を加えた。混合物を室温で7分間、超音波処理しながら(600W，52％ 増幅)冷却し た。PhH(70ml)およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を希釈塩水(2×)、そして水(2 ×)で洗浄した。有機相をK2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣 を短いSiO2EtOAcカラムで精製し、そして次にRP C-18 HPLC(MeOH-H2O:92-8)で繰 り返し分離した。この精製法でエピマー(3'S)-4'-ノル-3'-[R/S-(α-クロロ,α- メトキシ)-メチル スピノシンＪの混合物を得た；45mg，11％：1H-NMR(CDCl3)δ 5.02(0.5H,s)，5.00(0.5H,s)，4.57(0.5H,d:9.5Hz)，4.55(0.5H,d:4.5Hz)，2.1 6(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ６６−5,6-ジヒドロ-2'-O-エチル スピノシンＨ 化合物 5,6-ジヒドロ スピノシンＨ(462mg、0.64ミリモル)を、CH2Cl2(6ml)に 溶解した。炭酸カリウム粉末(1.0g)を加えた。反応フラスコを水冷浴に置いた（ 約10℃）。激しく撹拌しながら、10％のNaOH水溶液(15ml)を加え、続いて固体NB u4HSO4(1.2g)を加えた。次にヨー化エチル(4.0ml)を加えた。反応混合物を窒素 下にて室温で46時間、激しく撹拌した。塩化メチレン(100ml)およびH2O(100ml) を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、そして真空 濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製して、純粋な化合物( 5,6-ジヒドロ-2'-O-エチル スピノシンＨを得た；336mg，70％：1H-NMR(CDCl3) δ 6.69(1H,bs)，4.59(1H,bs)，3.37(3H，CH3，s)，3.30(3H，CH3, s)，2.06(6H ，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ６７−5,6-ジヒドロ-2'-O-n-プロピル スピノシンＨ 化合物 5,6-ジヒドロ スピノシンＨ(488mg、0.68ミリモル)を、CH2C l2(8ml)に溶解した。炭酸カリウム粉末(1.1g)を加えた。反応フラスコを水冷浴 に置いた（約10℃）。激しく撹拌しながら、10％のNaOH水溶液(20ml)を加え、続 いて固体NBu4HSO4(0.95g)を加えた。次にヨー化n-プロピル(5.0ml)を加えた。反 応混合物を窒素下にて室温で48時間、激しく撹拌した。塩化メチレン(100ml)お よびH2O(100ml)を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水K2CO3上で乾燥 し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(80g/EtOAc)で精製して 、純粋な化合物(5,6-ジヒドロ-2'-O-n-プロピル スピノシンＨを得た；355mg，6 9％：1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs)，4.63(1H,d:1.3Hz)，3.41(3H，CH3，s)，3. 34(3h，CH3，s)，2.10(6H，2x CH3，s)，0.67(3H，CH3，t:7.4Hz)ppm。実施例Ａ６８−3'-エピ スピノシンＪ 化合物 3'-ケト スピノシンＪ(3.61g、5.04ミリモル)を、乾燥Et2O(100ml)に 溶解した。溶液を窒素下で0℃に冷却した。リチウム トリ-t-ブトキシアルミノ ヒドリド(1.45g；97％、5.53ミリモル)を一回で加えた。0℃での撹拌を15分間続 行し、次に別のLTBAHの部分(1.05g、4.00ミリモル)を導入した。撹拌をさらに35 分間続行した。ベンゼン(60ml)を加えた。過剰の水素化物は、０℃で飽和塩水(2 0ml)を用いてゆっくりと分解した。相が分離した。有機層を連続して塩水-H2O(8 :1)、10％NaOH水溶液、そして水を用いて洗浄した。有機相を無水K2CO3上で乾燥 し、濾過し、そして真空濃縮した。このように得られた生成物（3.215g、89％） を、さらにをフラッシュカラムクロマトグラフィー（160g SiO2/EtOAc）で精製 して、95％純粋な化合物 3'-エピ スピノシンＪを得た；2.715g, 75％：1H-NMR( CDCl3)δ 6.63(1H,bs)，4.71(1H,bs)，4.55(1H，m)，4. 28(2H，m)，4.04(1H，m)，3.78(1H，m)，3.49(1H，m)，3.33(3H，CH3，s)，3.31 (3H,CH3，s)，2.11(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ６９−3'-エピ-3'-O-トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ 化合物 3'-エピ スピノシンＪ(1.53g、2.13ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(20ml)に 溶解した。ピリジン(5.0ml、乾燥)を加えた。溶液を窒素下で0℃に冷却した。無 水トリフルオロメタンスルホン酸(1.0ml、過剰)を、シリンジを介してゆっくり 導入した。0℃での撹拌を16時間続行した。EtOAc(50ml)およびPhH(100ml)を加え た。溶液を希釈塩水(2×)、そして５％KHCO3水溶液(2×)で抽出した。有機相を 無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カ ラム（100g/EtOAc）で精製して、化合物(3'-エピ-3'-O-トリフルオロ-メタンス ルホニルスピノシンＪ；1.36g，75％)を得た：1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(1H,bs)，5 .03(1H,dd:3.2，3.5Hz)，4.68(1H，bs)，3.90(1H，dq: 8.9，6.4Hz)，3.39(3H， CH3，s)，3.35(3H，CH3，s)，2.13(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７０−3'-O-(α,α,β-トリフルオロ-γ-ブテン)-α-イル スピノシン Ｊ 化合物 スピノシンＪ(790mg、1.10ミリモル)を、CH2Cl2(5ml)に溶解した。炭 酸カリウム(1.1g)を加え、続いて15％ NaOH水溶液(15ml)、Bu4NHSO4(0.80g)、そ して4-ブロモ-1,1,2-トリフルオロブテン(3.0g、過剰)を加えた。DMSO(4.0ml)を 加えた。室温で窒素下の撹拌を16時間続行した。CH2Cl2(100ml)および水(100ml) を加えた。抽出後、相が分離した。有機相をK2CO3上で乾燥し、濾過し、そして 真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で分離して、(ａ)化合 物 3'-O-α,α,β -トリフルオロ-γ-ブテン-α-イル スピノシンＪ；194mg，21％：1H-NMR(CDCl3) δ 6.66(1H,bs)，6.28(1H，m：WH/2=65Hz),5.43(1H，m：WH/2=60Hz)、5.28(1H， d: 17.4Hz)，5.02(1H，dd: 11.4，1.4Hz)，2.13(6H, 2x CH3’s)ppm、および(ｂ )回収された化合物スピノシンＪ（520mg、75％）を得た。実施例Ａ７１−2'-エピ-3'-ケト スピノシンＪ 3'-ケト スピノシンＪ(775mg、1.05ミリモル)を、乾燥THF(10ml)に溶解した。 テトラエチルシラン(1.0ml)を加え、続いて15％ Bu4NF/Al2O3(0.55g、過剰)を加 えた。反応混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。ベンゼン(70ml)および EtOAc(30ml)を加えた。混合物を5％ KHCO3水溶液（２×）で抽出した。有機相を 無水K2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カ ラム(120g/EtOAc)で分離して、(ａ)3'-ケト スピノシンＪ(290mg，38％)、およ び(ｂ)化合物 2'-エピ-3'-ケト スピノシンＪ；375mg、50％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.60(1H,bs)，5.06(1H，d: 4.1Hz)，3.39(3H，CH3，s)，3.36(3H，CH3，s), 2.0 8(6H，2x CH3，s)ppmを得た。実施例Ａ７２−2'-エピ-3'-エピ スピノシンＪ 化合物 2'-エピ-3'-ケト スピ ノシンＪ(305mg、0.426ミリモル)を、乾燥THF(10mL)に溶解し、そして乾燥Et2O( 10ml)を加えた。０℃に冷却し、そして窒素下で撹拌したこの溶液に、Li(t-BuO)3 AlH(200mg、0.76ミリモル)を一回で加えた。この温度で、撹拌を30分間続行し た。その後、過剰な水素化物を塩水を用いて注意深く静めた。混合物がEt2Oと５ ％ NaOHを含む塩水との間で分配された。有機相を連続して５％ NaOHを含む塩水 、そして５％KHCO3水溶液(2×)で洗浄し、K2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真 空濃縮して、 ほとんど化合物2'-エピ-3'-エピ スピノシンＪ(303mg、99％)である白色固体泡 沫を得た：1H-NMR(CDCl3)δ 6.61(1H,bs)，4.78(1H，d: 3.3Hz)，3.84(1H，dq: 9.8，6.3Hz)，3.37(3H，CH3，s)，3.35(3H，CH3，s), 2.14(6H，2x CH3，s)ppm 。実施例Ａ７３−2'-エピ-3'-エピ-O-エチル スピノシンＪ 化合物 2'-エピ-3'-エピ スピノシンＪ(250mg、0.348ミリモル)を、CH2Cl2(5m l)に溶解した。炭酸カリウム(1.0g)を加えた。フラスコを水冷浴に置いた（約10 ℃）。20％のNaOH水溶液(20ml)を加え、続いてBu4NHSO4(0.71g)、ヨー化エチル( 2.0ml)、そしてDMSO(5ml)を加えた。反応混合物を窒素下にて60時間、激しく撹 拌した。塩化メチレン(100ml)および水(100ml)を加えた。抽出後に相が分離した 。有機層をK2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュS iO2カラム(30g/EtOAc)で分離して、化合物 2'-エピ-3'-エピ-O-エチル スピノシ ンＪを得た、43mg，17％：1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H,bs)，4.81(1H，d: 4.0Hz) ，4.01(1H，m)，3.36(3H，CH3，s)，3.33(3H，CH3，s)，2.16(6H, 2x CH3，s)pp m。実施例Ａ７４−3'-デオキシ-3'-フルオロ スピノシンＪ（3'-異性体の1:1混合物 ） 3'-エピ スピノシンＪ(570mg、0.794ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(10ml)に溶解し た。この溶液を-25℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノスルファートリフル オリド(315ml、2.38ミリモル)をシリンジを介して導入した。−25℃で窒素下に て撹拌を３時間続行し、次に温度を30分間で室温に上げた。ピリジン(0.5ml)を 加え、そして室温での撹拌をさらに15分間続行した。混合物がCH2Cl2(100ml)と ５％ KHCO3水(150ml)の間に 分配した。有機相を５％ KHCO3水溶液ですすぎ、K2CO3上で乾燥し、濾過し、そ して真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム（100g/EtOAc）で、次にRP C-1 8 HPLC(MeOH中の10％ 水)により精製して、化合物 3'-デオキシ-3'-フルオロ ス ピノシンＪ、3'a-F:3'b-Fの1:1混合物を得た、168mg，29％：1H-NMR(CDCl3)δ 6 .68(1H,bs)，4.60(1H，nm)，4.36(0.5H，ddd:44.6，2.9，2.5Hz)，3.38(1.5H，C H3，s)，3.36(1.5H,CH3，s), 3.33(1.5H，CH3，s)，3.32(，CH3，s)，2.12(6H， 2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７５−3'-O-フェニル スピノシンＪ 化合物 3'-エピ スピノシンＪ(148mg、0.206ミリモル)を、乾燥トルエン(3ml) に溶解した。この溶液を室温で窒素下にて撹拌し、そしてトリフェニルホスフィ ン(118mg、0.45ミリモル)を加え、続いてフェノール(42.5mg、0.45ミリモル)を 加えた。15分間撹拌した後、混合物にジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD 、75ml(95％)、0.45ミリモルを加えた)。混合物を室温で16時間撹拌し、次にPhH (70ml)およびEtOAc(50ml)で希釈し、５％ KHCO3水で洗浄し、そして炭酸カリウ ム上で乾燥した。残渣をフラッシュSiO2カラムで精製し、そして次にRP C-18 HP LCカラム(MeOH中の12％ 水)により分離して、(ａ)回収された 3'-エピ スピノシ ンＪ(101mg、68％)、および(ｂ)化合物 3'-O-フェニル スピノシンＪ(3.1mg、1. 9％)を得た、1H-NMR(CDCl3)δ 7.28(2H,m)，6.99(3H，m)，6.76(1H，bs)，4.84( 1H，d: 1.6Hz)，4.54(1H，dd: 9.4，3.1Hz)，3.53(3H，CH3，s)，3.46(3H，CH3 ，s)，2.11(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７６−スピノシンのＪ3'-O-(S-フェニル)ジチオカーボネート スピノシンＪ(1.20g、1.67ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(10ml)に溶解した。ピリ ジン(乾燥、2ml)を加え、続いてDMAP(70mg)を加えた。反応混 合物を、水浴中で冷却しながら室温で窒素下にて撹拌した。フェニルクロロジチ オホルメート(1.80ml、過剰)を、シリンジでゆっくりと加えた。混合物を室温で 窒素下にて16時間撹拌した。PhH(70ml)およびEtOAc(70ml)を加えた。有機相を５ ％ KHCO3で洗浄し（4×）、K2CO3上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラ ッシュSiO2カラム(120g/EtOAc)で分離し、スピノシンＪの3'-O-(S-フェニル)ジ チオカーボネート化合物を得た；780mg、54％ 1H-NMR(CDCl3)δ .50(2H,m)，7.3 3(3H，m)，6.68(1H, bs)，5.73(3H,m)，4.69(1H，bs)，3.32(3H，CH3，s)，3.12 (3H，CH3，s)，2.15(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７７−スピノシンＪの3'-O-(ペンタフルオロフェニル)チオ−ノカーボ ネート スピノシンＪ(1.52g、2.12ミリモル)を、乾燥アセトニトリル(15ml)に溶解し た。DMAP(0.84mg、6.88ミリモル)を加え、そして溶解した。溶液を窒素下で０℃ に冷却した。ペンタフルオロフェニルクロロチオホルメート(1.60ml、10.0ミリ モル)を、ゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。PhH(70ml) およびEtOAc(50ml)を加えた。溶液を５％ KHCO3で抽出し（3×）、無水K2CO3上 で乾燥した。有機層を真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(120g/EtOAc) で精製し、スピノシンＪの3'-O-(ペンタフルオロフェニル)チオノカーボネート 化合物を得た；1.77g、88％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.65(1H,bs)，5.42(1H，dd: 9.4 ，3.2Hz)，3.41(3H，CH3，s)，3.39(3H，CH3，s)，2.10(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７８−3'-O-[(3'R)-3'-デソキシ スピノシンＪ]-3'-イル スピノシンＪ 、(3'R)および(3'S)3'-アリル-3'-デオキシ スピノシンＪの1 :1 混合物、および(3'S)-3'-アリル-3'-デオキシ スピノシンＪ 化合物 スピノシンＪの3'-O-(ペンタフルオロフェニル)チオ-ノカーボネート( 1.65g、1.75ミリモル)を乾燥トルエン(25ml)に溶解した。アリルトリブチルチン (1.70ml、5.32ミリモル)を加え、続いてAIBN(180mg)を加えた。混合物を窒素下 で20時間、加熱還流した。次に冷却し、濃縮し、そして直接フラッシュSiO2カラ ム(220g/EtOAc)に供した。精製した画分をさらにRP-C18 HPLC(MeOH中の10％ 水) により分離し、化合物ａ）3'-O-[(3'R)-3'-デソキシ スピノシンＪ]-3'-イル ス ピノシンＪ；373mg、30％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.66(1H,bs)，4.59(1H，bs)，3.52( 2H，m)，3.28(3H，CH3，s)，3.24(3H，CH3，s)，2.12(6H，2x CH3，s)ppm；元素 分析：C80H124N2O19について:理論値：C 67.77，H 8.82，N 1.98；測定値：C 67 .69，H 8.70，N 2.24、および化合物ｂ)(3'R)および(3'S)3'-アリル-3'-デオキ シ スピノシンＪの1:1混合物)；144mg、11％を得た。この混合物をさらに、５ミ クロンのライニンカラムで繰り返しRP-C-18 HPLCにより分離して、化合物ｃ）(3 'S)-3'-アリル-3'-デオキシ スピノシンＪを得た；18mg、1.4％ 1H-NMR(CDCl3) δ 6.73(1H,bs)，5.73(1H，m)，5.02(2H,m)，4.63(1H，d: 2.6Hz)，3.82(1H，m) ，3.34(3H，CH3，s)，3.28(3H，CH3，s)，2.18(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ７９−(14R)-13,14-ジヒドロ-3'-(E)-(カルボメトキシ)メチレン-3'-デ オキシ スピノシンＪ 化合物 3'-(E)-(カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ(308mg 、0.39ミリモル)を、乾燥Et2O(10ml)に溶解した。氷酢酸(5ml)を加えた。混合物 を室温で撹拌し、そしてNaBH3CN(180mg、過剰)を加えた。室温で窒素下の撹拌を 16時間続行した。PhH(100ml)およびEtOAc(5 0ml)を加えた。溶液を、希釈塩水（2×）、次に５％NaHCO3水溶液(2×)で抽出し た。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラ ッシュSiO2カラム(55g、EtOAc)で精製し、化合物（13,14β-ジヒドロ-3'-(E)-( カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ；222mg、72％を得た）1H- NMR(CDCl3)δ 6.18(1H,d: 1.6Hz)，4.89(1H，d: 4.1Hz)，4.36(1H，d: 6.3Hz) ，3.79(1H，dd: 1.7，6.3Hz), 3.61(3H，CH3，s)，3.39(3H，CH3，s)，3.21(3H ，CH3，s)，2.11(6H，2x CH3，s)ppm。実施例Ａ８０−3'(E)-(ヒドロキシメチル)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ( 14S,21S)-1,21- デオキシ-13,14-ジヒドロ-1,21-ジヒドロキシ-3'(E)-(ヒドロキ シメチル)メチレン-3'-デオキシ-1,21-seco スピノシンＪおよび 化合物 3'-(E)-(カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ(340mg 、0.44ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(5ml)に溶解した。乾燥THF(1.5ml)を加えた。溶 液を０℃に窒素下で冷却し、そしてDIBALH(1.95ml、シクロヘキサン中の1.0M 溶 液、1.95ミリモル)を加えた。撹拌を45分間続行した。NH4OH-NH4Cl(1:1)の飽和 水溶液を、０℃で滴下した。PhH(70ml)およびEtOAc(70ml)を加え、そして混合物 をNH4OH-NH4Cl(1:1)の飽和水溶液で抽出し、次に2N NaOH水溶液、そして最後に ５％ KHCO3水溶液(2×)で抽出した。有機層をK2CO3上で乾燥し、濾過し、そして 真空濃縮した。残渣をSiO2(30g/EtOAc)でフラッシュカラムクロマトグラフィー により分離し、化合物ａ）3'(E)-(ヒドロキシメチル)メチレン-3'-デオキシ ス ピノシンＪ；91mg、28％ 1H-NMR(CDCl3)δ 6.71(1H,bs)，5.87(1H，t: 6.2Hz)， 4.51(1H，d: 3.9Hz)，3.33(3H，CH3，s)，3.31(3H，CH3, s)，2.16(6H，2x CH3，s)ppm、および化合物ｂ）13,14α-ジヒドロ-1,21S-ジヒ ドロキシ-3'(E)-(ヒドロキシメチル)メチレン-3'-デオキシ-1,21-seco スピノシ ンＪ；104mg、31.5％ 1H-NMR(CDCl3)δ 5.82(1H，t：6.2Hz)，4.47(1H，d: 3.9 Hz)，3.29(3H，CH3，s)，3.26(3H，CH3，s), 2.78(2H,m)，2.12(6H，2x CH3，s) ppmを得た。実施例Ａ８１−4'-O-n-プロピル スピノシンＫ スピノシンＫ(322mg、0.448ミリモル)を、塩化メチレン(4ml)に溶解した。炭 酸カリウム(1.1g)を加えた。フラスコを水冷浴に置いた（約10℃）。15％のNaOH 水溶液(25ml)を加え、続いてBu4NHSO4(1.2g)を、ヨー化 n-プロピル(3.0ml)およ びDMSO(4ml)を加えた。16時間後、さらにBu4NHSO4(0.70g)を導入した。反応混合 物を室温で窒素下にて全60時間、激しく撹拌した。水(100ml)およびCH2Cl2(100m l)を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水K2CO3上で乾燥し、濾過し、 そして真空濃縮した。残渣をフラッシュSiO2カラム(100g/EtOAc)で分離して、化 合物 4'-O-n-プロピル スピノシンＫを得た、225mg，66％：1H-NMR(CDCl3)δ 6. 66(1H,bs)，4.75(1H，bs)，3.67(1H，m)，3.39(6H，2x CH3，s)，2.13(6H，2x C H3，s)，0.82(3H，CH3，t: 7.4Hz)，0.71(3H，CH3，t:7.4Hz)ppm。実施例Ａ８２−メチル-2,3,4-トリ-O-エチル-L-ラムノピラノシド αおよびβアノマーの混合物(21.0g、0.118モル)として、メチルL-ラムノピラ ノシド(Fisher,E.Chem.Ber.,1895,28,1158)を、良く撹拌した50％(重量/重量)の NaOH水溶液(200ml)、DMSO(100mL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（20 .0g、0.059モル）混合物に加えた。この混合物に、ヨー化エチル(75.0mL)を加え た。反応の初めの20−30分c、 わずかに発熱が観察された（25℃付近の反応温度を維持するために、外部冷却す る氷浴を使用した）。３時間の反応時間後、さらに75mLのヨー化エチルを加えた 。３時間以上経過した後、vDcヨー化エチル(75ml)、および50％ NaOH溶液(100mL )を再度加え、そして混合物を一晩、全24時間の反応時間撹拌した。混合物を水( 200mL)で希釈し、そしてCH2Cl2で徹底的に抽出した。CH2Cl2抽出物を塩水(200ml )で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして蒸発させた。無定形の残渣をヘキサン(300 mL)でトリチュレートし、そして濾過した。集めた固体をヘキサン(100mL)で洗浄 し、そして濾液を集め、濃縮し、42.0gの粗生成物を得た。これを900mLのシリカ 上で、ヘキサン中の10％酢酸エチルを溶出液として使用して、フラッシュクロマ トグラフィーを行った。800mlに先立ち、200mlの画分を追跡した。きれいなメチ ル 2,3,4-トリ-O-エチル-L-ラムノピラノシド(25.5g、82％)を無色の油として、 画分３−１１から得た：1H NMR(CDCl3)δ 4.64(d，1，H-1(α-アノマー))，3.89 (dp，1，H-5)，3.50-3.80(m, 8)，3.33(s，3，OCH3)，3.23(t,1,H-4)，1.30(d,3 ，H-6)，1.15-1.25(m，9，CH2CH3)。実施例Ａ８３−2,3,4-トリ-O-エチル-L-ラムノース メチル 2,3,4-トリ-O-エチル-L-ラムノピラノシド(11.0g、0.042モル)の溶液( 110mLのトリフルオロ酢酸:水(4:1、容量／容量)中)を、周囲温度で24時間撹拌し た。溶液を減圧下（〜1.0mm、30−35℃）で、ほぼ濃縮乾固し、そして残渣をCH2 Cl2(200mL)で希釈した。水相が分かれ、そして有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(40m L)、塩水(40mL)で洗浄し、そして次に乾燥（MgSO4）し、そして濃縮し、11.0の 粗生成物を生じた。これを950mLのシリカ上で、ヘキサン中の25％酢酸エチルを 溶出液とし て使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行い、9.5g(91％)のきれいなトリ エチルラムノースを、αおよびβアノマーの９：１の混合物として、ほとんど無 色の油として得た：1H NMR(CDCl3)δ 5.18(m，1，H-1，3.6−3.95(m，8)，3.25( m，1，H-4)，2.48(d,1,OH)，1.15-1.35(m, 12)。実施例Ａ８４−O-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノピラノシル)-トリクロロア セトイミデート 新しく蒸留したトリクロロアセトニトリル(12.0mL、0.12ミリモル)を、冷却し （０−５℃）、よく撹拌したトリエチルラムノース(2.2g、8.86ミリモル)の溶液 (乾燥CH2Cl2 80mL中)に１回で加えた。この溶液に、鉱物油中の60％水素化ナト リウム（0.35g、8.87ミリモル、100％として）を１−２分間で加えた。（注意： 発泡およびＨ2の発生）。反応20分後、冷却浴を取り外し、そして混合物を周囲 温度で5.5時間撹拌した。混合物を次に再度０−５℃に冷却し、そしてシリカゲ ル(6.0g)を1回で加えた。10分間撹拌した後、混合物を濾過し、そして集めた固 体をCH2Cl2(25mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下(〜25mm、3 0−35℃)で蒸発させて乾燥し、そして残渣をヘキサン(80mL)で処理すると、幾ら かの綿状固体が分離した。30分間静置した後、固体を濾過し(Celite)、そしてヘ キサン(25mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下(〜25mm、30−3 5℃)で濃縮乾固し、2.9g(82％)の粗イミデートを淡い黄色の油として得、これは1 H NMR分光分析では、アノマーのみであり、そしてさらに精製することなく使用 するのに十分であった(注意：イミデートは、シリカ上のクロマトグラフィーに 対して不安定であり、減圧下(〜0.1mm)で短路蒸留を行うと分解した)：1H NMR(C DCl3)δ 8. 54(s，1，NH)，6.22(s，1，H-1)，3.6−3.95(m，9)，3.35(t，1，H-4)，1.34(d ，3，H-6)，1.1-1.3(m，9)。実施例Ａ８５−3'(E)-(カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ(3' (Z)-カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピノシンＪ 化合物 3'-ケト-スピノシンＪ(600mg、0.851ミリモル)を、乾燥トルエン(25ml )に溶解した。カルボメトキシメチレン トリフェニルホスホラン(2.2g、過剰)を 加えた。反応混合物を窒素下で2時間、加熱還流した。次に室温に冷却し、そし て直接フラッシュSiO2カラム(220g/EtOAc)のクロマトグラフィーに供した。予想 された極性の画分を合わせ、そして真空濃縮して、粗生成物(584mg)を得た。こ の試料をRP-HPLC(メタノール中の12％ H2O)で繰り返し分離して、出発の3'-ケト スピノシンＪ(49mg)を回収し、化合物ａ）3'(Z)-(カルボメトキシ)メチレン-3'- デオキシ スピノシンＪ：45mg、7.5％：1H-NMR(CDCl3)δ 6.68(1H，bs)，6.13(1 H，bs)，3.68(3H，CH3，s)，3.38(3H，CH3，s)，3.30(3H，CH3，s)，2.16(6H，2 x CH3，s)ppm、およびｂ）3'(E)-(カルボメトキシ)メチレン-3'-デオキシ スピ ノシンＪ：242mg、40％：1H-NMR(CDCl3)δ 6.64(1H，bs)，6.16(1H，1.8Hz)，3. 58(3H，CH3，s)，3.37(3H，CH3，s)，3.19(3H，CH3，s)，2.08(6H，2x CH3，s)p pmを得た。実施例Ａ８６−スピノシンＡ 9-Psa MeOH(100ml)中の3’ケト スピノシンＪ(1.89gm、2.64ミリモル)の溶液に、K2C O3(無水;1.82gm、13.2ミリモル)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌し た。次にEt2O(100ml)を加え、そして混合物を濾過した。濾液を室温で蒸発させ 、黄色い固体を得た。この黄色い固体をジクロロメタンに溶解し、そして水、次 に塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾 燥した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無色の半−固体(1.53gm)を得た。こ の半−固体をフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の５％ MeOH −ジクロロメタン中の10％ MeOHの１段階勾配で精製し、スピノシンＡ 9-Psa(1. 09gm、76％収量)を、オフホワイトのガラス状で得た。実施例Ａ８７−3'-ケト スピノシンＤ スピノシンＬ(997.4mg、1.36ミリモル)から出発して、上記実施例Ａ４６に記 載のように反応を行い、そして3'-ケト スピノシンＤ(850mg)を無色の半−固体 として得た。NMRは、生成物にジイソプロピルスルフィドの混入を示したが、生 成物をさらに精製することなく使用した。実施例Ａ８８− スピノシンＤ 9-Psa 3'-ケト スピノシンＤ(770mg、1.06ミリモル)から出発して、上記実施例Ａ８ ６に記載のように反応を行い、そしてスピノシンＤ 9-Psa(246mg、42％収量)を 無色のガラス状で得た。実施例Ａ８９−2'-ケト スピノシンＨ 冷却（-78℃）し、窒素で覆ったジクロロメタン(60mL)中のN-クロロスクシン イミド(1.7g、12.73ミリモル)懸濁液に、エチル スルフィド（1.8mL、16.74ミリ モル）を２−３分間で滴下した。生成した溶液を、-78℃で30分間撹拌し、次に 反応温度を＜−65℃に維持しながら、スピノシンＨ(3.0g、4.18ミリモル)の溶液 (ジクロロメタン 25mL中)を10分間にわたって滴下した。-78℃で3.5時間後、反 応温度を＜−65℃に維持しながら、トリエチルアミン(4.1mL、29.47ミリモル)を 5分間にわたって滴下した。次に冷却浴を取り出し、そして反応混合物を周囲温 度に、20-30分間にわたって上げg。ジクロロメタン(80mL)を加え、そして溶液を 0. 2N HCl(150mL)および塩水(100mL)で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）した。濃縮で4 .2gの半-固体残渣を生じた。これを溶出液としてジクロロメタン中の3％ メタノ ールを使用して、シリカ(325mL)上でフラッシュクロマトグラフィーに供し、そ してスピノシンのＨ2'-ケトン(2.8gm、93％)を、無色の泡沫状で得た：1H NMR(C DCl3)δ 4.68(s，1，H-1')，4.12(d，1，H-3')，3.97(m，1，H-5')。実施例Ａ９０− スピノシンＡ 9-Psa 2'-ケト スピノシンＨ(1.0g、1.39ミリモ ル)、p-トルエンスルホンヒドラジド(0.32g、1.75ミリモル)およびトリプロピル アミン(0.33mL、1.75ミリモル)の溶液(1,4-ジオキサン 40mL中)を、撹拌しなが ら窒素下で30時間、加熱還流した。次に溶媒を真空で除去し、そして残渣は溶出 液としてジクロロメタン中の５％ メタノールを使用して、シリカ(100mL)上でク ロマトグラフィーに供し、スピノシンＡ 9-Psaを無色の泡沫状で得た(0.39g、52 ％)：1H NMR(CDCl3)δ 6.78(br，s，1，H-13)，4.63(m，1，H-21)，4.43(m，2， H-1''，H-9)，2.23(s，6，N(CH3)2。実施例Ａ９１− スピノシンＢ 9-Psa スピノシンＭ(199.3mg、0.28ミリモル)から出発して、上記実施例３に記載 のように反応を行った。シリカでクロマトグラフィーによる最初の精製後、ジク ロロメタン中の７％メタノール、次にジクロロメタン中の10％メタノールの１段 階で溶出した。生成物を、C18カラムで調製用HPLCにより単離し、アセトニトリ ル：メタノール：0.1％ NH4OAc(30:30:40−32.5:32.5:35を60分間の直線勾配で) で溶出した。これにより白色固体としてスピノシンＢ 9-Psaを得た(49mg；33％ 収量)、FDMS,m/e（相対強度）530(M+,60)，529(100)。実施例Ａ９２−(5R,6S)-5,6-エポキシ-3'-O-n-プロピル スピノシンＬおよび(5S ,6R)-5,6-エポキシ-3'-O-n-プロピル スピノシンＬ 化合物 3'-O-n-プロピル スピノシンＬ(1.07g、1.38ミリモル)を、窒素雰囲気 下で塩化メチレン(25mL)に溶解し、そしてm-CPBA(50％、1.88g、5.44ミリモル) を加え、そして反応は24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し 、そして10％亜硫酸ナトリウム水水溶液(3×25mL)、続いて飽和重炭酸ナトリウ ム水水溶液(3×25mL)で抽出した。有機層を塩水(25mL)で洗浄し、そして無水炭 酸カリウム上で乾燥し、黄色い固体を得た（0.80g）。この粗生成物を逆−相HPL C(メタノール：0.1％ 水酸化アンモニウム水、90:10)により精製して、(5R,6S) -5,6-エポキシ-3'-O-n-プロピル スピノシンＬ（26.6mg、2.4％） 部分1H-NMR δ 6.68(bs，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.37(d，1H)，4.21(q, 1H)，3.5 8(m，1H)；および(5S,6R)-5,6-エポキシ-3'-O-n-プロピル スピノシンＬ(114mg 、10.4％)；部分1H NMR d 6.54(bs，1H)，4.78(s，1H)，4.63(m，1H)，4.38(d， 1H)，4.20(m，1H)，3.60(m，1H)を得た。実施例Ａ９３−3'-O,N-ビス(トリジュテリオメチル)スピノシンＭ スピノシンＪ(1.34g、1.87ミリモル)を、CH2Cl2(8mL)に溶解した。炭酸カリウ ム(1.0g)を加え、続いて20％ NaOH水溶液(20mL)、硫酸水素テトラブチルアンモ ニウム(0.77g)、そしてトリジュテリオメチル ヨージド(5.0g)を加えた。反応 混合物を20時間、激しく撹拌した。処理後、粗生成物をm-キシレン(25mL)に懸濁 し、１時間、加熱還流した。混合物を冷却し、そしてシリカゲル(酢酸エチル)で クロマトグラフィーを行い、3'-O,N-ビス(トリジュテリオメチル)スピノシンＭ （0.883g、64％）を白色固体として得た：MS m/z 737．分析：C41H59D6NO10につ いて：理論 値：C 66.73，H 8.06，N 1.90；測定値：C 66.92，H 7.84，N 2.13。実施例Ａ９４−3'-(Z)-(カルボキシ)メチレン スピノシンＪ 化合物 3'-(Z)-(カルボメトキシ)メチレン スピノシンＪ(80mg、0.104ミリモ ル)を、THF(5mL)に溶解した。メタノール(3mL)および飽和LiOH水溶液(3mL)を加 えた。混合物を窒素下で６時間撹拌し、そしてAcOH(2mL)を加え、次に混合物を 濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、そして塩水で３回洗浄した。有機 層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてHPLC(80:20、MeOH/H2O)により 精製して、3'-(Z)-(カルボキシ)メチレン スピノシンＪ(42mg、53％)をオフ−ホ ワイトの固体として得た：1H NMR δ 6.68(s，1H)，5.28(s，1H)，3.41(s，3H) ，3.34(s, 3H)。実施例Ａ９５−4'-エピ- スピノシンＫ 化合物 4'-ケト スピノシンＫ(235mg、0.328ミリモル)を、乾燥THF(10mL)に溶 解した。乾燥Et2O(10mL)を加え、そして溶液を窒素下に０℃に冷却した。激しく 撹拌しながら、リチウム トリ-t-ブトキシアルミノヒドリド(194mg、0.74ミリ モル)を加えた。30分間後、飽和塩水を注意深く加え、続いてEt2O(100ml)を加え た。混合物を2N NaOH/塩水で3回洗浄し、次に５％KHCO3水溶液で洗浄した。有機 層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥して、4'-エピ スピノシンＫ(206mg、87％)を白色固体として得た：1H-NMR δ 6.65(s，1H)，4. 84(s，1H)，3.64(m，2H)，3.40(s，3H)，3.34(s，3H)。実施例Ａ９６−4'-エピ- スピノシンＡ 化合物 4'-エピ スピノシンＫ(149mg、0.207ミリモル)をMeIと反応させ、そし てm-キシレン中で加熱還流し、続いて炭酸カリウム(1.2g)、 20％ NaOH水溶液(25ml)、MeI(5.0ml)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素 塩(0.80g)を使用して、化合物 3'-O,N-ビス(トリジュテリオメチル)スピノシン Ｍの合成について記載した手順に従った。粗熱分解生成物をシリカゲル(酢酸エ チル)でのクロマトグラフィーにより精製し、そしてさらにHPLC(86:14,MeOH/H2O )により精製した。これにより化合物 4'-エピ- スピノシンＡを白色固体として 得た（74mg、49％）：1HNMR δ 6.67(s，1H)，4.84(s，1H)，3.74(q，J=6.8，1H )，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，3.37(s，3H)。実施例Ａ９７−4'-トリフルオロメチル-4'-エピ-スピノシンＫ 化合物 4'-ケト スピノシンＫ(170mg、0.237ミリモル)を、乾燥THF(10mL)に溶 解した。溶液を０℃で窒素下にて撹拌し、そしてトリフルオロメチル（トリメチ ル）シラン(241mg、1.69ミリモル)を加え、続いてテトラブチルアンモニウムフ ルオリド(アルミナ上に15％、300mg)を加えた。0℃での撹拌を６時間続行した。 処理後、粗生成物を塩化メチレン(5mL)に溶解した。水(1mL)、ベンジルトリエチ ルアンモニウム クロライド(100mg)、およびKHF2(300mg)を加え、そして混合物 を２時間撹拌した。通常の処理で、粗生成物を生じ、これをシリカゲル(酢酸エ チル)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてさらにHPLC(88:1 2,MeOH/H2O)により精製して、4'-トリフルオロメチル-4'-エピ- スピノシンＫを 白色固体として得た（65mg、35％）：1H NMR δ 6.70(s，1H)，4.81(d，J=2.2 ，1H)，3.85(q，J=6.4，1H)，3.47(s，3H)，3.44(s，3H)；13C NMR（APT）d 76. 0(q，J=26，四級)。実施例Ａ９８−(5R,6S)-3'-デオキシ-5,6-エポキシ-3'-メチレン スピノシンＪ および(5S,6R)-3'-デオキシ-5,6-エポキシ-3'-メチレン スピ ノシンＪ 化合物 3'-デオキシ-3'-メチレン スピノシンＪ(640mg、0.896ミリモル)を、 塩化メチレン(100mL)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてm-CPBA(1.06g、 約3ミリモル)を数部で加えた。０℃での撹拌を１時間続行した。10％NaHSO3水溶 液(100mL)を加え、続いて塩化メチレン(150ml)を加えた。抽出後、相が分離し、 そして有機層を通常の方法で処理した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、 そして次にHPLC(88：12、MeOH/H2O)で分離して、以下を得たａ）化合物5R,6S-3' -デオキシ-5,6-エポキシ-3'-メチレン スピノシンＪ(20mg、３％)を白色固体と して：1H-NMR δ 6.64(s，1H)，5.23(t，J=1.7,1H)，5.07(d，J=1.5，1H)，4.69 (d，J=1.6，1H)，3.41(s，3H)，3.26(s,3H)；および化合物 5S,6R-3'-デオキシ- 5,6-エポキシ-3'-メチレン スピノシンＪ（170mg，26％）を白色固体として：1H NMR δ 6.47(s，1H)，5.02(s，1H)，5.18(s，1H), 4.64(s，1H)，3.36(s，3H) ，3.20(s，3H)。実施例Ａ９９−3'''-(4'''(((スピノシンＪ-3'-O-)イル)メチル)フェニル-3'''- トリフルオロメチル)-3'''H-ジアジリン 3-(4-ブロモメチル)フェニル-3-トリフルオロメチル-3H-ジアジリン(6.0g、21 .5ミリモル)を、塩化メチレン(６ml)に溶解した。この溶液に、塩化メチレン(5m L)中のスピノシンＪ(1.75g、2.4ミリモル)溶液を加え、続いてテトラブチルアン モニウム硫酸水素塩(1.1g)および25％NaOH水溶液(50ml)を加えた。反応混合物を 20時間、激しく撹拌した。処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸 エチル）で、化合物 3'''-(4'''(((スピノシンＪ-3'-O-)イル)メチル)フェニル- 3'''-トリフルオロメチル)-3'''H-ジアジリン（1.393g、62％）白色固体として 得 た：ESI MS m/z 916(M+1)。分析：C49H68F3N3O10について：理論値：C 64.24，H 7.48，N 4.58；測定値：C 64.13，H 7.60，N 4.69。実施例Ａ１００−3'-O-イソプロペニルスピノシンＪ スピノシンＪの3'-O-アセ テート(3.74g、4.92ミリモル)を、乾燥THF(50mL)に溶解した。乾燥ピリジン(10m L)を加え、そして溶液を窒素下にて−78℃に冷却した。トルエン(25mL、12.5ミ リモル)中の0.5M Tebbe試薬をゆっくりと加えた。−78℃で30分間撹拌した後、 温度を＋25℃に上げて、撹拌を１時間続行した。混合物を０℃に冷却し、そして 15％ NaOH水溶液(20mL)を大変ゆっくりと加えた。その後、Et2O(150mL)を加えた 。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で、3'-O -イソプロペニルスピノシンＪ(1.99g、53％)を白色固体として得た：1H NMR δ 6.65(s，1H)，4.20(m，2H)，3.84(m，2H)，3.41(s，3H)，3.34(s, 3H)，1.75(s ，3H)。分析：C43H67NO10について：理論値：C 68.13; H 8.91; N 1.85；測定値 ：C 68.10; H 8.99; N 2.09。実施例Ａ１０１−3'-O-イソプロピル スピノシンＪ 3'-O-イソプロペニルスピノシンＪ(0.828g、1.09ミリモル)を、乾燥トルエン( 12mL)に溶解した。トリエチルシラン（338mg、2.9ミリモル））を加えた。混合 物を窒素下で＋10℃に冷却し、そしてTFA(912mg、8ミリモル)を１分間で加えた 。撹拌を５分間続行し、次にトリエチルアミン(1.5mL)を加えた。通常の処理お よびシリカゲルでのクロマトグラフィーで生成物を得、これをさらにHPLC(90:10 、MeOH/H2O)で精製して、3'-O-イソプロピルスピノシンＪ(218mg、26％)を白色 固体として得た：1H NMR δ 6.71(s，1H)，3.73(m，1H)，3.51(s，3H)，3.45(s ，3H)。分析：C43H69NO10について：理論値：C 67.95; H 9.15; N 1.84；測定値 ：C 68.20; H 9.08; N 1.85。実施例Ａ１０２−化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＪ(60％−85％)および化合 物 3'-O-n-プロピルスピノシンＬ(40％−15％)の混合物 スピノシンＪ(60％−85％)およびスピノシンＬ(40％−15％)の技術的混合物(2 0.38g)を、塩化メチレン(50mL)に溶解した。炭酸カリウム(12g)および20％ NaOH 水溶液(100mL)を加え、続いてn-プロピルヨージド(35mL)、テトラブチルアンモ ニウム硫酸水素塩(4.6g)およびDMSO(50mL)を加えた。混合物を72時間、激しく撹 拌した。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル)で、 化合物 3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(60％−85％)および化合物 3'-O-n-プロ ピル スピノシンＬ(40％−15％)の混合物(8.87g)を白色固体として得た：1H NMR δ 6.65(s，1H)，5.37(s，約0.2H)，0.85(t，J=7.4,3H)。実施例Ａ１０３−化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＪ(60％−85％)および化合 物 3'-O-n-プロピルスピノシンＬ(40％−15％)クエン酸塩の混合物 化合物 3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(60％−85％)および化合物3'-O-n-プロ ピル スピノシンＬ(40％−15％)の混合物(205mg、0.275ミリモル)を、アセトン( 8mL)に溶解し、そしてアセトン(３mL)中のクエン酸１水和物(57.9mg、0.275ミリ モル)溶液を加え、そして溶液を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレー ションにより除去し、化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＪ(60％−85％)および 化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＬ(40％−15％)のクエン酸塩の混合物(254mg )を得た。実施例Ａ１０４−化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピルスピノシンＪ(60％−85 ％)および化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＬ(40％−15％) の混合物 化合物 3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(60％−85％)および化合物3'-O-n-プロ ピル スピノシンＬ(40％−15％)の混合物(8.35g)を、エタノール(250mL)に溶解 した。シクロヘキセン(60mL)を加えた。混合物を窒素下で０℃に冷却し、そして 10％ Pd／C触媒(7.0g)を加えた。反応混合物をゆるやかに３時間、加熱還流した 。これを次にを℃に冷却し、そしてピリジン(2mL)を加え、触媒を濾過し、濾液 を濃縮し、そして次にエチルエーテル(300mL)に溶解した。通常の処理で化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(60％−85％)および化合物 3'-O-n -プロピル スピノシンＬ(40％−15％)の混合物(7.40g)を白色固体として得た：1 H NMR δ 6.73(s，約0.8H)，6.63(s，約0.2H)，5.37(s,約0.2H)，0.84(t，J=7.4 ，3H)。実施例Ａ１０５−化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピルスピノシンＪ(60％−85 ％)および化合物 3'-O-n-プロピルスピノシンＬ(40％−15％)クエン酸塩の混合 物 化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(60％−85％)および化合 物 3'-O-n-プロピル スピノシンＬ(40％−15％)の混合物(205mg、0.269ミリモル )を、アセトン(8mL)に溶解し、そしてアセトン(３mL)中のクエン酸１水和物(56. 7mg、0.269ミリモル)溶液を加え、そして溶液を２時間撹拌した。溶媒をロータ リーエバポレーションにより除去し、化合物 5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル ス ピノシンＪ(60％−85％)および化合物 3'-O-n-プロピル スピノシンＬ(40％−15 ％)のクエン酸塩の混合物(211mg)を得た。実施例Ａ１０６− 5,6-ジヒドロ-3'-O-イソプロピル スピノシンＪ 化合物 3'-O-イソプロピル スピノシンＪ(実施例Ａ１０１)のために記載した 方法に従い、3'-O-イソプロピル スピノシンＪ(280mg、0.369ミリモル)を20分間 、トリエチルシラン(110mg、0.94ミリモル)およびTFA(340mg、3.0ミリモル)と反 応させた。粗生成物のHPLC(90:10、MeOH/H2O)分離後、これは白色固体として5,6 -ジヒドロ-3'-O-イソプロピルスピノシンＪを与えた(47mg、17％)：ESI MS m/z 763(M+1)。実施例Ａ１０７−3'-O-エチル-N-ホルミル スピノシンＭおよび化合物3'-O-エチ ル スピノシンＭ 3-O-エチル スピノシンＪ(2.20g、2.95ミリモル)を、エタノール(250mL)に溶 解した。この溶液を次に、エタノール(50mL)および水(20mL)中のNaOAc(10,3g)溶 液(これはすでに窒素下で30分間、還流した)に加えた。次にヨー素(4.8g)を加え 、５分後、続いて0.2N NaOH水溶液を加えた。撹拌を＋50℃で10分間続行した。 反応混合物を飽和NaHSO3水溶液(200ml)と合わせ、そして通常に処理した。シリ カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次にEtOAc中の30％EtOH )で、ａ）3'-O-エチル-N-ホルミル スピノシンＭ(0380g、17％)を黄色がかった ガラス状の固体で得た：ESI MS m/z 760(M+1)；およびｂ）3'-O-エチル スピノ シンＭ(0.799g、37％)をオフ−ホワイトの固体として得た：ESI MSm/z 732(M+1) 。実施例Ａ１０８−N-[2'''-(カルボメトキシ)ビニル]-3'-O-エチル スピノシンＭ 3'-O-エチル スピノシンＭ(455mg、0.622ミリモル)を、乾燥塩化メチレン(20m L)に溶解した。メチルプロピオネート（2.20mL、過剰）を加え、そして混合物を 窒素下にて周囲温度で撹拌した。18時間処理し、 そしてシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製した後、N-[2'''-(カルボメトキ シ)ビニル]-3'-O-エチル スピノシンＭ(454mg、89％)を白色固体として得た：ES I MS m/z 816(M+1)。実施例Ａ１０９−3'''-(4'''(((スピノシンH-2'-O-)イル)メチル)フェニル-3''' -トリフルオロメチル)-3'''H-ジアジリン スピノシンＨ(1.40g、1.95ミリモル)および3-(4-ブロモメチル)フェニル-3-ト リフルオロメチル-3H-ジアジリン(2.70g、9.7ミリモル)を、化合物 3'''-(4'''( ((スピノシンJ-3'-O-)イル)メチル)フェニル-3'''-トリフルオロメチル)-3'''H- ジアジリンのために記載した手法に従い反応させた。これにより、3'''-(4'''(( (スピノシンH-2'-O-)イル)メチル)フェニル-3'''-トリフルオロメチル)-3'''H- ジアジリン(251mg、14％)をオフ−ホワイトの固体として得た：ESI MS m/z 916( M+1)。実施例Ａ１１０−3'''-(4'''(((3'-O-エチルスピノシンＭ-N−)イル)メチル)フ ェニル-3'''-トリフルオロメチル)-3'''H-ジアジリン 3'-O-エチル-スピノシンＭ(79mg、0.108ミリモル)を、乾燥DMF(5mL)に溶解し た。トリエチルアミン(0.5mL)を加え、続いて3-(4-ブロモメチル)フェニル-3-ト リフルオロメチル-3H-ジアザリン(1.0g、3.6ミリモル)(乾燥塩化メチレン 4ml中 )を加えた。混合物を周囲温度にて暗中、窒素下で撹拌した。20時間後、混合物 を処理し、そしてシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーした後、3''' -(4'''(((3'-O-エチルスピノシンＭ-N-)イル)メチル)フェニル-3'''-トリフルオ ロメチル)-3'''H-ジアジリン(90mg、90％)を黄色がかったガラス状で得られた： ESI MS m/z 930(M+1)。実施例Ａ１１１−3'-アリル-3'-エピ-スピノシンＪ 3'-ケト スピノシンＪ(3.40g、4.75ミリモル)を、乾燥Et2O(40mL)に溶解した 。＋10℃で窒素下にて激しく撹拌したこの溶液に、アリルトリブチル錫(4.0mL、 過剰)を加えた。５分後、リチウム ペルクロレート(20.0g)をゆっくり入れた。 激しし撹拌を20時間維持した。さらにエチルエーテル(100mL)を加え、そして混 合物を処理した。粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル)でクロマトグラフィーを行 い、3'-アリル-3'-エピ スピノシンＪを白色固体として得た（2.23g、62％）：1 H-NMR δ 6.66(s，1H)，5.72(m，3H)，5.09(m,2H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H) ；ESI MS m/z 758(M+1)。実施例Ａ１１２−(14R/S)-3'-アリル-13,14-ジヒドロ-3'エピ-スピノシンＪ 3'-アリル-3'-エピ スピノシンＪ(1.14g、1.50ミリモル)を、乾燥塩化メチレ ン(12mL)に溶解した。溶液を窒素下にて−78℃に冷却し、そしてフェニルセレネ ニルクロライド(650mg、3.32ミリモル)を一回で加えた。10分後、混合物を０℃ に暖めた。さらに10分後、トリエチルアミン(0.50mL)を加え、そして０℃での撹 拌をさらに10分間続行した。処理およびシリカゲル(酢酸エチル)でクロマトグラ フィーにより、白色固体(1.028g)を得た。この物質を乾燥トルエン(20mL)に溶解 した。トリ-n-ブチルチンヒドリド（1.80mL、過剰）およびAIBN(110mg)を加えた 。混合物を窒素下で15分間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空濃 縮し、そしてシリカゲル(酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製した。続 いてHPLC(92:8、MeOH/H2O)により分離して、(14R/S)-3'-アリル-13,14-ジヒドロ -3'エピ-スピノシンＪを白色固体(188mg、16％)として得た：1H-NMR δ 5.45−5 .75(m，3H)，5.04(m，2H)。ESI MS m/z 760(M+1)。実施例Ａ１１３−5,6-ジヒドロ-3'エピ-N-ホルミル-3'-プロピル スピノシンＪ および5,6-ジヒドロ-3'エピ-3'-プロピル スピノシンＪ 化合物 3'-アリル-3'-エピ スピノシンＪ(218mg、0.287ミリモル)を、エタノ ール(30mL)に溶解した。溶液を窒素下にて０℃に冷却した。10％ Pd／C(911mg) を加え、続いてシクロヘキサン(10mL、使用前に精製していない)を加えた。混合 物を窒素下で３時間、加熱還流した。トリエチルアミン(1mL)を加えた。処理お よびシリカゲルでのクロマトグラフィー後、粗生成物をHPLC(94:6、MeOH/H2O)に より分離した。これによりａ）5,6-ジヒドロ-3'エピ-N-ホルミル-3'-プロピル スピノシンＪ(28mg、12％)を黄色がかったガラス状固体として：1H-NMR δ 8.04 (s，1H)，6.81(s，1H)，3.47(s，3H)，3.39(s，3H)，2.71(s，1.5H)，2.19(s， 約約1.5H)．ESI MS m/z 766(M+1)およびｂ）および5,6-ジヒドロ-3'エピ-3'-プ ロピル スピノシンＪを白色固体(94mg、43％)：1H-NMR δ 6.75(s，1H)，3.42(s ，3H)，3.34(s，3H)，2.13(s，6H)として得た。実施例Ａ１１４−3'-O-ビニル スピノシンＪ スピノシンＪ(1.2g、1.67ミリモ ル)を、エチルビニルエーテル(50mL、過剰)に溶解した。酢酸銀(3.5g)を加えた 。混合物を窒素下で４時間、加熱還流した。処理、シリカゲル（酢酸エチル）で のクロマトグラフィー後、3'-O-ビニル スピノシンＪを白色固体（163mg、13％ ）として得た： ESI MS m/z 744(M+1)。実施例Ａ１１５−3'-O-(N-イミダゾル)スルホニル スピノシンＪ スピノシンＪ(2.40g、3.34ミリモル)を、乾燥ジメチルホルムアミド(15mL)に 溶解した。溶液を窒素下にて０℃に冷却し、そしてイミダゾー ル(6.8g、過剰)を加えた。混合物を10分間撹拌した。その後、スルフリルクロラ イド(1.90mL)をシリンジでゆっくりと導入し、混合物を室温に暖め、そして撹拌 を16時間続行した。通常の処理、シリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフ ィー後、3'-O-(N-イミダゾル)スルホニル スピノシンＪを白色固体（1.52g、54 ％）を白色固体として得た：ESI MS m/z 848(M+1)。実施例Ａ１１６−4'-ノル-3'-(E)-(メトキシ)メチレン スピノシンＪ 3'-O-(N-イミダゾル)スルホニル スピノシンＪ(1.21g、1.43ミリモル)を、乾 燥トルエン(20mL)に溶解した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(5.0 g、過剰)を加え、そして混合物を窒素下にて加熱還流した。５時間後、混合物を 真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーに より精製し、そしてHPLC(90:10、MeOH/H2O)により分離して、4'-ノル-3'-(E)-( メトキシ)メチレン スピノシンＪ(61mg、６％)を白色固体として得た：1H NMR δ 6.70(s，1H)，6.15(d，J=2.0，1H)，5.00(s，1H)，4.68(q，J=6.6，1H)，3.6 0(s，3H), 3.20(s，3H)。実施例Ａ１１７−5',6'-ジヒドロ-3'-O-ビニル スピノシンＪ 5',6'-ジヒドロ-スピノシンＪ(1.85g、2.57ミリモル)を、ブチルビニルエーテ ル(50mL、過剰)に溶解した。酢酸銀(4.2g、過剰)を加えた。反応混合物を４時間 、加熱還流した。次に固体炭酸カリウム(10g)を加えた。通常の処理およびシリ カゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、5',6'-ジヒドロ-3'-O-ビ ニル スピノシンＪを白色固体（1.02g、53％）として得た：1H-NMR δ 6.74(s， 1H)，6.31(dd，J1=16.9，J2=6.5，1H)，4.30(m，2H)，3.90(m，2H)，3.38(s，3H )，3.36(s，3H)。実施例Ａ１１８−2'-O-ビニル スピノシンＨ 5',6'-ジヒドロ-3'-O-ビニル スピノシンＪについて記載した方法に従い、ス ピノシンＨ(2.03g、2.83ミリモル)を、ブチルビニルエーテルと反応させ、そし て反応混合物から単離した。これにより2'-O-ビニルスピノシンＨを白色固体（1 .09g、52％）として得た：ESI MS m/z 744(M+1)。実施例Ａ１１９−スピノシンＪの3'-O-(ジメチル)ホスフェート スピノシンＪ(0.903g、1.26ミリモル)を、乾燥ピリジン(2.5mL)に溶解した。 溶液を窒素下にて０℃に冷却し、そして四臭化炭素（0.91g、2.75ミリモル）を 加えた。５分間撹拌した後、トリメチルホスフィットP(OMe)3(0.38mL、3.12ミリ モル)をシリンジでゆっくりと導入した。水浴を取り外し、そして混合物を室温 で３時間撹拌した。通常の処理およびシリカゲル（EtOAc中の15％ EtOH）でのク ロマトグラフィーにより、スピノシンＪの3'-O-（ジメチル）ホスフェートを白 色固体（0.910g、88％）を得た： ESI MS m/z 826(M+1)。実施例Ａ１２０−スピノシンＨの2'-O-(ジメチル)ホスフェート スピノシンＪの3'-O-（ジメチル）ホスフェートについて記載した方法に従い 、スピノシンＨ(0.65g、0.905ミリモル)を、CBr4(0.63g、1.90ミリモル)およびP (OMe)3(0.30mL、2.46ミリモル)と反応させた。これにより、スピノシンＨの2'-O -(ジメチル)ホスフェートを白色固体（0.230g、31％）を得た： ESI MS m/z 826 (M+1)。実施例Ａ１２１−(14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＭ 3'-O-エチル スピノシンＭ(810mg、1.106ミリモル)を、乾燥Et2O(80mL)に溶解 した。リチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド(97％ 粉末、1.48g、5.6ミリモル)を一回で加えた。混合物を室温で窒素下にて５時間 撹拌した。次に溶液を０℃に冷却し、そして飽和塩水(5mL)でゆっくりと止めた 。さらにEt2O(100mL)を加え、そして混合物を2N NaOH水溶液(2回)および飽和NaH CO3水溶液(1回)で抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そ して濃縮した。粗生成物をシリカゲル(EtOAc中の20％EtOH)でクロマトグラフィ ーを行い、(14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＭ(766mg、94％)を白 色固体として得た：1H NMR δ 4.68(s，1H)，4.60(m，1H)，3.42(s，3H)，3.35( s，3H)，2.29(s，3H)，0.98(d，J=6.6，3H)。実施例Ａ１２２−(14S)-13,14-ジヒドロ-N,3'-O-ジエチル スピノシンＭ (14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＭ(326mg、0.444ミリモル)を 、乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.0mL)およ びヨードエタン(2.0mL、過剰)を加えた。混合物を室温で窒素下にて４時間撹拌 した。通常の処理およびシリカゲル(酢酸エチル)でクロマトグラフィーを行い、 (14S)-13,14-ジヒドロ-N,3'-O-ジエチル スピノシンＭ(337mg、99％)を白色固体 として得た：ESI MS m/z 762(M+1)。実施例Ａ１２３−(14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ、化合 物(1R/S,15R,21S)-15-デオキシ-1,15-オキサ-3'-O-n-プロピル-1,21-seco スピ ノシンＪ 1-ヘミアセタール、および化合物(15R)-15-デオキシ-15-ヒドロキシ-3 '-O-n-プロピル スピノシンＪ (14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＭについて記載した方法に従 い、3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(1.87g、2.46ミリモル)を、 リチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド(97％粉末、2.02g、7.71ミリモ ル)(Et2O 100mL中)と、16時間反応させた。処理およびシリカゲル(酢酸エチル) でクロマトグラフィーを行いａ）(14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピ ノシンＪ(1.19g、63％)を白色固体として：1H-NMR d 4.70(s，1H)，4.64(m，1H) ，3.48(s，3H)，3.41(s，3H)，2.15(s，6H)，1.04(d，J=6.8，3H);およびｂ）化 合物の混合物(0.66g)、これをさらにHPLC(88:12、MeOH/H2O)により分離してｃ)( 1R/S,15R,21S)-15-デオキシ-1,15-オキサ-3'-O-n-プロピル-1,21-seco スピノシ ンＪ 1-ヘミアセタール(77mg、4％)を白色固体として：1H-NMR δ 5.38(s，0.5H )，5.03(d，J=7，0.5H)，3.49(s，3H)，3.40(s，3H)，2.15(s，6H)，1.02(広いd ，J=6.8，3H)．ESI MS m/z 764(M+1)；およびｄ）(15R)-15-デオキシ-15-ヒドロ キシ-3'-O-n-プロピル-スピノシンＪ(44mg、2.3％)を白色固体として;1H NMR δ 5.79(d，J=9.8，1H)，5.72(s，1H)，5.70(d，J=9.8，1H)，(s，1H)，4.64(m,1H )，3.47(s，3H)，3.42(s，3H)，0.90(d，J=6.6，3H)を得た。実施例Ａ１２４−(14S)-5,6,13,14-テトラヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシン Ｊ (14S)-13,14-ジヒドロ-3'-O-エチル スピノシンＭについて記載した方法に従 い、5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシンＪ(1.88g、2.47ミリモル)を、リ チウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド(97％粉末、2.40g、9.16ミリモル) (Et2O 100mL中)と、3.5時間反応させた。処理およびシリカゲル(酢酸エチル)で クロマトグラフィーの後、(14S)-5,6,13,14-テトラヒドロ-3'-O-n-プロピル ス ピノシンＪ(1.440g、76％)を白色固体として得た：1H-NMR δ 4.66(d，J=1.4，1 H)，4.64(m，1H), 3.41(s，3H)，3.34(s，3H)，2.09(s，3H)，1.00(d，J=6.6，3H)。実施例Ａ１２５−3'-O-(2-メトキシエチル)-スピノシンＪ スピノシンＪ(718mg、1.00ミリモル)を、DMSO(1.4mL)およびCH2Cl2(1.4mLl)の 混合物に溶解した。炭酸カリウム(0.90g、6.5ミリモル)、20％NaOH水溶液(5.2mL )、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素塩(339mg、1.00ミリモル)および2-メ トキシエチルブロミド(1.00mL、10.6ミリモル)を連続的に加えた。混合物を室温 で３日間撹拌した。混合物をEt2O水の間で分配した。合わせた有機層を水（３回 ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し 、そして蒸発させて黄色い油を得た。この油を逆相カラム(Kromasil'C18、シリ カ ODS、100Å、10m、球状、25cm×20mm)で、88％ MeOHおよび12％水(0.1容量／ 容量％濃度のNH4OH水を含有)を用いてクロマトグラフィーを行い、白色の無定形 固体を得た(249mg、32％)：1H-NMR d 3.78(m，2H)，3.38(s，3H)。実施例Ａ１２６−3'-メトキシメチル スピノシンＪ スピノシンＪ(359mg、0.500ミリモル)を、CH2Cl2(2mL)に溶解し、そして生成 した溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(105mL、0.600ミリモ ル)を一回で加え、続いてブロモメチルメチルエーテル(90％，50mL，0.55ミリモ ル)を数回で加えた。直ちに沈殿が生じ、これは数分で再度溶解した。混合物を ０℃で2.5時間撹拌し、そして室温でさらに2.5時間撹拌した。混合物を０℃に冷 却し、そしてさらにアミン（0.32mL、1.8ミリモル）およびブロミド（0.15mL、1 .7ミリモル）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽 和水溶液(3mL)を加え、そして混合物を室温で17時間撹拌した。混合物をCH2Cl 2 で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水（２回）、重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液および塩水（２回）で洗浄した。混合物を無水炭酸カリウム上 で乾燥し、そして蒸発させて黄色い油を得た。この油を逆相カラム(Kromasil'C1 8、シリカ ODS、100Å、10m、球状、25cm×20mm)で、85％ MeOHおよび15％水(0. 1容量／容量％濃度のNH4OH水を含有)を用いてクロマトグラフィーを行い、白色 のガラス状固体を得た(87mg、23％)：1H-NMR d 3.45(s，3H);MS m/z 762.6(M+H について算出、762.5)。実施例Ａ１２７−5,6-ジヒドロ-3'-メトキシメチル スピノシンＪ 3'-メトキシメチル-スピノシンＪ(243mg、0.319ミリモル)および活性炭担持パ ラジウム(10％、200mg)を、25mLの丸底フラスコに入れた。エタノール(7.25mL) およびシクロヘキセン(1.75mL、17.3ミリモル)を加え、そして生成した溶液を３ 時間、加熱還流した。混合物を連続して、CeliteおよびPTFEフィルター(Gelman ，Acrodisc 13 CR,0.2mm)を通した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆 相カラム(Kromasil'C18、シリカ ODS、100Å、10m、球状、25cm×20mm)で、85％ MeOHおよび15％水(0.1容量／容量％濃度のNH4OH水を含有)を用いてクロマトグ ラフィーを行い、白色の無定形固体を得た(68mg、28％)：MS m/z 764.7(M+Hにつ いて算出、764.5)。実施例Ａ１２８−3'-O-シアノメチル スピノシンＬおよび3'-O-トリメチルシリ ル スピノシンＬ スピノシンＬ(366mg、0.500ミリモル)を、DMF(1mL)に溶解し、そして溶液を− 15℃に冷却した。ヘキサメチルジシラザンナトリウムの1.0M溶液(0.53mL、0.53 ミリモル)を滴下した。混合物を５分間撹拌した後、 ブロモアセトニトリル（38mL、0.55ミリモル）を滴下して、大変暗い溶液を得、 これを０℃に65時間静置した。反応混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶 液の間で分配した。有機層を希釈した飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希釈したチ オ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。混合物を無水MgSO4上で乾燥し 、そして溶媒を減圧下で除去して、暗い油を得た(380mg)。この油を逆相カラム( Kromasil'C18、シリカ ODS、100Å、10m、球状、25cm×20mm)で、90％ MeOHおよ び10％水(0.1容量／容量％濃度のNH4OH水を含有)を用いてクロマトグラフィーを 行い、２生成物を得た、3'-O-シアノメチル スピノシンＬ(48mg、12％)、1H NMR d 4.52，4.44(ab q,J=14.9,2H);MS m/z 771.6(M+Hについて算出、771.5)；およ び3'-O-トリメチルシリル スピノシンＬ（241mg、60％）、1H NMR d 0.19(s，9 H)；MS m/z 804.7(M+Hについて算出、804.5)。実施例Ａ１２９−3'-O-カルボ-t-ブトキシメチル スピノシンＪ スピノシンＪ(718mg、1.00ミリモル)およびテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸 水素塩(34mg、0.10ミリモル)を、CH2Cl2(3.5ml)に溶解した。t-ブチルブロモア セテート（2.95mL、20.0mL）および粉末化KOH(1.0g、15ミリモル)を連続して１ 回で加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。40分後、さらにテトラ-n-ブチ ルアンモニウム硫酸水素塩(64mg、0.2ミリモル)を加えた。さらに60分後、混合 物を水で希釈し、そしてCH2Cl2(1回)およびEtOAc（1回）で抽出した。合わせた 有機層を水(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして塩水で洗浄し、K2CO3お よびMgSO4上で乾燥し、そして蒸発させて黄色い油(4.13g)を得た。この油を減圧 下（0.9トル）に２時間置いて、油(2.30g)を得た。この油をEtOAc、続いてEtOAc 中の10％MeOHを用いてシリカゲル(165g)上でクロマトグラフィ ーを行い、白色の泡沫を得た(295mg、35％)：1H-NMR d 4.24，4.19(abq，J=16.5 ,2H)，1.49(s，9H)；MS m/z 832.7(M+Hについて算出、831.5)。実施例Ａ１３０−4''-N-デスメチル-4''-N-(2-フルオロエチル)-5,6-ジヒドロ-3 '-O-プロピル スピノシンＪ この化合物は、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.20mL、0.34g、2.7ミリモル)、N aI(0.04g、0.3ミリモル)、(i-Pr)2NEt(0.40mL、0.30g、2.3ミリモル)、4''-N-デ スメチル-5,6-ジヒドロ-3'-O-プロピル スピノシンＪ(0.300g、0.401ミリモル) およびDMF(2mL)から、実施例ＣＺの方法に従い製造した。MPLC(25:75−50:50 Et OAc/ヘキサン)で、0.235g(74％)の4''-N-デスメチル-4''-N-(2-フルオロエチル) -5,6-ジヒドロ-3'-O-プロピル スピノシンＪを白色粉末として得た。実施例Ａ１３１−4''-N-[3'-O-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-β-アラニ ル]スピノシンＪおよび3'-O-(β-アラニル)スピノシンＪ トリエチルアミン(0.25mL、0.18g、1.8ミリモル)およびHC=C(Me)OCOCl(0.10mL 、0.11g、0.92ミリモル)を、連続してFmoc-N(H)-b-Ala-CO2H(0.26g、0.84ミリモ ル)、スピノシンＪ(0.502g、0.699ミリモル)およびDMAP(0.02g、0.2ミリモル)の ０℃の溶液(CH2Cl2 4mL中)に加えた。２時間後、混合物を20時間、周囲温度に暖 めた。混合物を蒸発させた。MPLC(SiO2、0:100−20:80 MeOH/CH2Cl2)で、0.17g( 24％)の4''-N-[3'-O-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-β-アラニル]スピノ シンＪを白色粉末として得た；MS(m+H +)予想：1011.6．測定値:1011.6、および 白色粉末として3'-O-(β-アラニル)スピノシンＪ(0.21g、38％)を得た；MS(m+H + & m+2H+/2)予想：789.5 & 395.2．測定値:395.5。反応条件下でのFmoc基の容易 な脱保護は、この化合物の生成が原因であっ たかもしれない。実施例Ａ１３２−4''-N-デスメチル-5,6-ジヒドロ-3'-O-プロピル スピノシンＪ F-TEDA(0.98g、2.8ミリモル)を、5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル スピノシン Ｊ(0.94g、1.23ミリモル)の溶液(CH3CN 10mL)に加えた。10分後、混合物がEtOAc および0.1M HClの間に分配した。有機層を連続して、NaHCO3および塩水で洗浄し た。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させた。MPLC(SiO2、5:95− 10:90 MeOH/CH2Cl2)で、0.64g(70％)の4''-N-デスメチル-5,6-ジヒドロ-3'-O-プ ロピル スピノシンＪを白色粉末として得た(5,6-ジヒドロ-3'-O-n-プロピル ス ピノシンＪ、0.25g(27％)も回収した)。実施例Ａ１３３−1'-エピ-スピノシンＫ スピノシンＡ 9-Psa(1.25g、2.30ミリモル)およびピリジニウムp-トルエンス ルホネート(0.815g、3.24ミリモル)の良く撹拌した溶液(乾燥CH2Cl2 120mL中)( 粉末化した4A モレキュラーシーブ(2.0g)を含む)に、O-(2,3-ジ-O-メチル-4-O- ベンゾイル-α-L-ラムノ-ピラノシル)トリクロロアセトイミデート(5.5g、11.5 ミリモル)の溶液（CH2Cl2 60mL中）を15分間で滴下した。周囲温度で４日間撹拌 した後、混合物をCeliteを通して濾過し、CeliteをCH2Cl2(100mL)で洗浄し、そ して合わせた濾液および洗浄液を、飽和Na2CO3(2×60mL)および塩水(75ml)で洗 浄し、そして乾燥（MgSO4）した。濃縮して8.2ｇの残渣を生じ、これを３％ MeO H(CH2Cl2中)を用いてシリカ(650mL)でフラッシュクロマトグラフィーを行い、1. 1g(58％)の一対の生成物、３α：１βアノマー混合物を無色の泡沫として得た。 この物質をMeOH(30mL)に溶解し、そしてこの溶液に無 水K2CO3(0.98g、7.1ミリモル)を加えた。この溶液を周囲温度で６時間撹拌し、2 N HClを滴下して(6.8mL)酸性化し、そして次に減圧下でほぼ濃縮乾固した。残渣 を水(40mL)およびCH2Cl2(150mL)の間で分配した。次に有機抽出物を飽和NaHCO3( 40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）した。濃縮して0.72gの 粗デベンゾイル化生成物を生じた。これを４％ MeOH(CH2Cl2中)を用いてシリカ( 80mL)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スピノシンＫおよび1'-エ ピ-スピノシンＫの３：１混合物を0.54gのきれいな生成物として得た。この混合 物を〜180mgの３部に分けて、MeOH中の15％H2O(0.01％ NH4OHを含有)を溶出液と して使用して、hplc(41.4mm(i.d.)×25cm(1)ライニン 逆相Ｃ18(8μm)カラム)に より分けた。このβ-アノマー、1'-エピ-スピノシンＫが最初に溶出した：110mg 、無色泡沫；1H NMR（CDCl3）δ 6.79(s，1，H-13), 4.68(m，1，H-21)，4.45(m ，3，H-1',H-1'',H-9); MS m/z 435(10)，175(5)，142(100)，71(90)。実施例Ａ１３４−4'-O-プロピオニル スピノシンＫ 無水プロピオン酸（0.1mL、0.77ミリモル）を、一回で良く撹拌されたスピノ シンＫ(72mg、0.1ミリモル)およびDMAP(〜2mg)溶液(乾燥ピリジン 1.0mL中)に周 囲温度で加え、そしてこの混合物を20時間撹拌した。ピリジンを真空除去し、残 渣をCH2Cl2(25mL)に溶解し、そしてこのCH2Cl2溶液を水(5mL)、飽和Na2CO3(5mL) 、塩水（5mL）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）した。乾燥剤を濾過した後、CH2C l2溶液を〜６mLに濃縮し、そしてポリビニルピリジン(0.3g)と15分間撹拌して、 生成物の残存するプロピオン酸塩を中和した。樹脂を濾過した後、CH2Cl2を蒸発 させて85mgの粗プロピオネートを生じた。これを３％ MeOH(CH2Cl2中)を用いて シリカ(30mL)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、71mgの4'-O-プ ロピオニル スピノシンＫを無色の泡沫として得た:1H-NMR （CDCl3）δ 6.76(s ，1，H-13)，5.02(t，1，H-4')，4.87(s，1，H-1')，4.66(m，1，H-21)，4.42(b r，d，1，H-1'')，4.32(m，1，H-9); MS m/z 773(2)，231(15)，142(70)，71(1 00)。実施例Ａ１３５−スピノシンＡの(9-O-(2,3,4-トリ-O-メチル-D-ラムノピラノシ ル)類似体 0.54g(1.0ミリモル)スピノシンＡ 9-Psa、0.35g(1.4ミリモル)ピリジニウムp- トルエンスルホネートおよび2.0g(5.7ミリモル)のO-(2,3,4-トリ-O-メチル-α-D -ラムノピラノシル)-トリクロロアセトイミデートから、上記実施例Ａ４５につ いて使用したものと同じ方法により、化合物9-O-(2,3,4-トリ-O-メチル-D-ラム ノピラノシル)スピノシンＡ、1'位での3.5α：1βアノマー混合物を、82％収量 で製造した。αおよびβアノマーを、MeOH中の10％H2O(0.1％ NH4OHを含有)を使 用して、Ｃ18結合シリカゲルで逆相hplcにより分けた。βアノマーが最初に溶出 した。βアノマー：85mg；無色の泡沫；1H-NMR(CDCl3)δ6.78(s,1H，H-13)，4.6 6(m，1H，H021)，4.40(m，3H，H-1;H-0)、αアノマー：270mg 無色の泡沫；1H-N MR（CDCl3）δ 6.76(s，1H，H-13)，4.82(s，1H，H-1')，4.66(m，1H，H-21)，4 .40(d，1H，H-1'')，4.28(m，1H，H-9); MS m/z 449(2)，189(10)，142(70)，7 1(100)。実施例Ａ１３６−3'-O-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピノシンＪ スピノシンＪ(500mg、0.7ミリモル)の良く冷却し、撹拌した溶液(無水THF 20m L中)に、鉱物油(60％)中のNaH懸濁液(224mg、100％として5.6ミリモル)を一回で 加えた。Ｈ2の発生が止んだ時(10分後)、トリフ ルオロエチルトリフラート(J.Org.Chem.1973,38,3673;Tetrahedron 1965,21,1)( 0.9g、3.2ミリモル)を2-3分間で滴下した。1時間後に冷却浴を取り外し、そして 反応を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を０−５℃に再度冷却し、そして水(2 0mL)を15分間にわたって滴下した。混合物をエーテル(2x50mｌ)で抽出した。有 機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）した。濃縮して0.6ｇの粗 生成物を生じ、これは〜40％の出発スピノシンＪを含んだ。これを３％ MeOH(CH2 Cl2中)を溶出液として用いてシリカ(120mｌ)でフラッシュクロマトグラフィー により部分精製した。部分精製した生成物(150mg)を、MeOH中の10％水(0.1％ NH4 OHを含有)を溶出液として使用して、hplc(41.4mm(i.d.)×25cm(1)ライニン 逆 相Ｃ18(8μm)カラム)により精製し、58mgのきれいな3'-O-(2,2,2-トリフルオロ エチル)スピノシンＪを無色の泡沫として得た；1H-NMR（CDCl3）δ 6.76(s，1H ，H-13)，4.81(s，1H H-1')，4.67(m，1H，H-21)，4.42(d，1H，H-1'')，4.30(m ，1H，H-9)，4.06(m,2H，CF3CH2O)。実施例Ａ１３７−3'-O-(2,3,4-トリ-O-エチル)-α-L-ラムノピラノシル）スピノ シンＪおよび3'-O-(2,3,4-トリ-O-エチル)-β-L-ラムノピラノシル）スピノシン Ｊ スピノシンＪ(0.4g、0.56ミリモル)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（ 0.18g、0.72ミリモル）およびO-(2,3,4-トリ-O-エチル-α-L-ラムノピラノシル) -トリクロロアセトイミデート(1.6g、4.08ミリモル)の反応から、上記実施例Ａ ４５について使用したものと同じ方法により、1'''位での9:1のα：βアノマー 混合物(0.33g、62％収量)で得た。混合物を、MeOH中の６％H2O(0.15％ NH4OHを 含有)を溶出液として使用して、Ｃ18結合シリカ(8mm)カラム(41.4mm(i.d.)×25c m(1))で逆相hplcに より分けた。βアノマーが最初に溶出した。βアノマー：5mg；無色の泡沫；1H- NMR（CDCl3）δ 6.76(s，1H，H-13)，4.81(d，J=2.2，1H，H-1')，4.67(m，1H， H-21)，4.49(s，1H，H-1''')，4.42(dd，J=8.8，1.4, 1H，H-1'')，4.30(m，1H ，H-9)。αアノマー：85mg；無色の泡沫；1H-NMR（CDCl3）δ 6.76(s，1H，H-13 )，5.02(d，J=1.5，1H，H-1''')，4.79(d，J=1.5，1H，H-1')，4.67(m，1H H-21 )，4.42(dd，J=8.5，1.5，1H，H-1'')，4.27(m，1H，H-9)；MS m/z 948(100)。実施例Ａ１３８−4'-デヒドロ-3'-デオキシ-3-エニル スピノシンＪ 2,2,2-トリフルオロエタノール(15μL，0.21ミリモル)を、冷却（０℃）した6 0％NaH鉱物油(7.5mg、0.188ミリモル)懸濁液（乾燥DMF 2.5mL中）に一回で加え 、そしてこの混合物を20分間、冷却しながら撹拌した。このきれいな溶液に、3' -O-トリフルオロメタンスルホニル-3'-エピ-スピノシンＪ(100mg、0.118ミリモ ル)を一回で加え、そして次にこの混合物を室温で18時間撹拌した。シリカゲル( 200mg)を加え、この混合物を10分間撹拌し、次に濾過し、そして集めたシリカを CH2Cl2で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮乾固し、そして残 渣をEtOAc(20mL)に溶解した。次にこのEtOAc溶液を、塩水(10mL)で洗浄し、そし て乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発して、76mgの残渣を生じ、これを３％ MeOH(CH2 Cl2中)を溶出液として用いてシリカ(10mL)でフラッシュクロマトグラフィーに供 し、43mgの4'-デヒドロ-3'-デオキシ-3'-エニルスピノシンＪを無色の泡沫とし て得た；1H-NMR（CDCl3）δ 4.72(d,J=3.3，1H,H-3')、13C NMR(CDCl3)160.0(C- 4')，87.9(C-3')。実施例Ａ１３９−3'-O-プロピル スピノシンＬ 粉末化した水酸化カリウム(1g)を、スピノシンＬ(0.732g、1.0ミリモ ル)、テトラブチルアンモニウム ブロミド(0.1ミリモル)およびn-プロピルブロ ミド(2.7g、22.0ミリモル)の懸濁液(ジクロロメタン 3mL中)に加え、そして25℃ でN2雰囲気下にて1.5時間撹拌した。水（10mL）を加え、そして層が分離した。 水性層をジクロロメタン(３×20mL)で抽出し、そして合わせた抽出液を硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレート し、3'-O-プロピルスピノシンＬ(0.72g、93％)を無色のガラス状物として得た。 ESI MS m/z 774.7(M+)。実施例Ａ１４０−3'-O-プロピル スピノシンＪおよびＬ 粉末化した水酸化カリウム(1g)を、スピノシンＪおよびＬ(0.732g、1.0ミリモ ル)、テトラブチルアンモニウム ブロミド(0.032g、0.1ミリモル)の懸濁液（プ ロピルブロミド 5mL中）に加え、そして25℃でN2雰囲気下にて３時間撹拌した。 エーテル(20mL)および水(10mL)を加え、そして層が分離した。水性層をエーテル (2×20mL)で抽出し、そして合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレートし、3'-O-プロ ピル スピノシンＪおよびＬ(0.71g、92％)を無色のガラス状物として得た。ESI MSは 3'-O-プロピル スピノシンＪについて m/z 760.2(M+)、そして3'-O-プロピ ル スピノシンＬについて m/z 774.3(M+)。実施例Ａ１４１−3'-O-エチル スピノシンＬ 粉末化した水酸化カリウム(1g)を、スピノシンＬ(0.732g、1.0ミリモル)、お よびテトラブチルアンモニウム ブロミド(0.032g、0.1ミリモル)の懸濁液（ブロ モエタン 5mL中）に加え、そして25℃でN2雰囲気下にて0.5時間撹拌した。エー テル(20mL)および水(10mL)を加え、そして 層が分離した。水性層をエーテル(2×20mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレートし、3'-O-エチ ル スピノシンＬ(0.72g、94％)を無色のガラス状物として得た。ESI,MS m/z 760 .3(M+)。実施例Ａ１４２−3'-O-n-プロピル スピノシンＱの合成 磁気で撹拌する50mLの丸底フラスコに、スピノシンＱ(732mg、1ミリモル)、テ トラブチルホスホニウム ブロミド(34mg、0.1ミリモル)、１-ブロモプロパン(4m L、24ミリモル)およびジクロロメタン（1mL）を入れた。この溶液を室温水浴中 で撹拌し、そして水酸化カリウム(500mg、機械で粉末化した使用前の85％純度に 基づき7.5ミリモル)を一回で加えた。生成した混合物を、２時間撹拌し、そして 次に25mLのエチルエーテルと5mLの水との間で分配することにより処理し、相が 分離し、エーテル相を１×5mLの水、１×5mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した 。残渣を30gのシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、エタノール／酢酸エ チル／ヘキサン(2:50:50)を用いて溶出することにより精製し、化合物 3'-O-n- プロピル スピノシンＱを白色のザクザクな泡沫として得た(610mg、HPLCにより9 7.5％純度)。1H NMR（CDCl3）d 6.75(1H，bs)，5.48(1H，bs)，4.78(1H，s)，4. 4(1H，d，J=8Hz)，4.28(1H，br，q，j=7.5Hz)，0.91(3H，t，j=7.5Hz)，0.8(3H ，t，j=7.5Hz)。マススペクトル M/E：775(M+1)。Ｂ部 ホロサミンを非糖誘導体と交換することによるプソイドアグリコンの修飾 実施例Ｂ１−17-O-アセチル スピノシンＡ 17-Psa スピノシンＡ(2.00gms、2.73ミリモル)の溶液(氷酢酸 50ml中)を、５時間加熱 還流し、そして次に室温で12時間撹拌した。反応混合物を小容量に蒸発させ、そ して次に飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテ ルを塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させて、黄色い ガラス状物(1.48gms)を得た。生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにより、 酢酸エチル中の40％ヘキサンを用いて溶出することにより分離した：17-O-アセ チル スピノシンＡ 17-Psa(478.9mg、28％収量)を白色固体として単離した、FDM S，m/e(相対強度)632(M+-H，100)、そしてスピノシンＡ 17-Psa(846.2mg；52％ 収量)を無色のガラス状物として単離した。実施例Ｂ２−17-O-(3-ジメチルアミノプロパノイル)スピノシンＡ 17-Psa 化合物17-O-(プロペノイル)スピノシンＡ 17-Psa(206.3mg、0.32ミリモル)を 、冷却したジメチルアミン(5ml)に溶解し、そして反応混合物を覆い、そして-5- Cで2時間撹拌した。次にジメチルアミンを酸スクラバーを通して蒸留しながら、 反応混合物を室温に暖めた。残渣をHCl水に溶解し、そしてエーテルで洗浄した 。水相を5N NaOHで塩基性化し、そして新しいエーテルで抽出した。塩基抽出物 に由来のエーテルを塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発 させた。これにより17-O-(3-ジメチルアミノプロパノイル)スピノシンＡ 17-Psa (177.1mg、80％収量)を無色のガラス状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)689( M+，100)。実施例Ｂ３−17-O-(プロペノイル)スピノシンＡ 17-Psa スピノシンＡ 17-Psa 364.3mg、0.61ミリモル）の溶液(クロロホル ム 10ml中)に、アクリロイルクロライド（75ml、0.92ミリモル）を加え、続いて ジイソプロピルエチルアミン(160ml、0.92ミリモル)を加えた。反応混合物を６ 時間、加熱還流し；次にさらにアクリロイルクロライド（75ml、0.92ミリモル） およびジイソプロピルエチルアミン(160ml、0.92ミリモル)を加え、そして混合 物をさらに12時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そしてジクロロ メタンで希釈した。ジクロロメタンを飽和 NaHCO3水溶液で洗浄し、K2CO3で乾燥 し、そして減圧下、室温で蒸発させて、黄色い半-固体(470.5mg)を得た。粗生成 物をシリカ上でクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の20％酢酸エチル を用いて溶出して精製した。これにより17-O-(プロペノイル)スピノシンＡ 17-P sa（322mg；82％収量）を無色のガラス状物として得た、FDMS,m/e(相対強度)643 (M+-H，100)。実施例Ｂ４−17-O-(クロロアセチル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、スピノシンＡ 17-Psa(205.4mg、0.35ミリモル)、およびクロロアセチ ルクロライドから出発し、そしてクロマトグラフィー溶出液として40％酢酸エチ ル(ヘキサン中)を使用して、実施例Ｂ３に記載のように行った。これにより17-O -(クロロアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（194.7mg；83％収量）をオフホワイト のガラス状物として得た、FDMS,m/e(相対強度)666(M+-H，100)，190(20)。実施例Ｂ５−17-O-(4-クロロブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、スピノシンＡ 17-Psa(206.4mg、0.35ミリモル)、およびクロロブチリ ルクロライドから出発し、そしてクロマトグラフィー溶出液として35％酢酸エチ ル(ヘキサン中)を使用して、実施例Ｂ３に記載のように行った。これにより17-O -(4-クロロブタノイル)スピノシンＡ 17- Psa（224.3mg；92％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、FDMS，m/e( 相対強度)696(50)，694(M+,100)，189(20)，100(30)。実施例Ｂ６−17-O-(ジメチルアミノアセチル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、17-O-(クロロアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(99.4mg、0.15ミリモル) から出発し、実施例Ｂ２に記載のように行った。これにより17-O-(ジメチルアミ ノアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（79.1mg、78％収量）をベージュ色のガラス状 物として得た、FDMS，m/e(相対強度)675(M+-H,100)。実施例Ｂ７−17-O-(4-ヨードブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa 17-O-(4-クロロブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa(91.9mg、0.13ミリモル)の溶 液(アセトン 3ml中)に、ヨー化ナトリウム（198mg、1.3ミリモル）を加えた。混 合物を18時間、加熱還流し、この間、沈殿が形成した。混合物を室温に冷却し、 水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをK2CO3で乾燥 し、そして減圧下、室温で蒸発させた。これにより17-O-(4-ヨードブタノイル) スピノシンＡ 17-Psa（94.7mg；93％収量）ををベージュ色のガラス状物として 得た、FDMS，m/e(相対強度)832(10)，786(M+-H，100)，704(20)，377(30)。実施例Ｂ８−17-O-(4-ジメチルアミノブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、17-O-(4-ヨードブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa(216.9mg、0.28ミリ モル)から出発し、実施例Ｂ２に記載のように行った。これにより17-O-(4-ジメ チルアミノブタノイル)スピノシンＡ 17-Psa（155.7mg；79％収量）をベージュ 色のガラス状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)704(M+，100)。実施例Ｂ９−17-O-(N'-メチル-N-ピペラジニルアセテート)スピノシン Ａ 17-Psa 17-O-(4-クロロアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(150.5mg、0.23ミリモル)の溶 液(クロロホルム 7ml中)に、ジイソプロピルアミン（59μl、0.34ミリモル）を 加え、続いて1-メチルピペラジン（38μl、0.34ミリモル）を加えた。反応混合 物を室温で1時間撹拌し、そして次に2.5時間、加熱還流した。次にこの混合物を ３日間、室温に冷却した。次にさらに1-メチルピペラジン(0.5ml)を加え、そし て混合物を4時間、加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、そして飽和N aHCO3水溶液に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、MgS O4で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でクロマト グラフィーにより、ジクロロメタン中の7％メタノール、そして次にジクロロメ タン中の20％メタノールを用いて溶出(１段階)して精製した。これにより17-O-(N '-メチル-N-ピペラジニルアセテート)スピノシンＡ 17-Psa（63.1mg；38％収量 ）を無色のガラス状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)730(M+，100)，731(80) 。実施例Ｂ１０−17-O-(N-モルホリニルアセテート)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、17-O-(クロロアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(152.3mg、0.23ミリモル )、およびモルホリン(0.5ml、１回で)から出発し実施例Ｂ９に記載のように行っ た。14時間還流し、そしてジクロロメタンで抽出して、17-O-(N-モルホリニルア セテート)スピノシンＡ 17-Psa（141.3mg；86％収量）をオフホワイトのガラス 状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)717(M+，100)。実施例Ｂ１１−17-O-(2-(1-イミダゾイル)アセチル)スピノシンＡ 17-Psa THF(5ml)中の水素化ナトリウム（鉱物油中の50％分散液；15.8mg、0.33ミリモ ル）懸濁液に、イミダソール(23.1mg、0.34ミリモル)を加えた。この混合物に、 17-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa(201.1mg、0.28ミリモル)を加え、そし て反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、 そして水で洗浄した。次にジクロロメタンを塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そ して室温にて減圧下で蒸発させて、黄色いガラス状物を得た(191mg)。この粗物 質を、シリカ上でクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の５％エタノールを 用いて溶出して精製した。これにより17-O-(2-(1-イミダゾイル)アセチル)スピ ノシンＡ 17-Psa（117mg；60％収量）を無色のガラス状物として得た、FDMS，m/ e(相対強度)699(M+，100)，698(40)，189(40)，101(70)。実施例Ｂ１２−17-O-(2-(4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル)アセチル)スピノ シンＡ 17-Psa 反応は、17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa(209.6mg、0.29ミリモル) 、および2-(1-ピペラジニル)ピリミジンから出発して、そしてジクロロメタン中 の５％メタノールをクロマトグラフィーの溶出液として使用して、実施例Ｂ１１ に記載のように行った。これにより、17-O-(2-(4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジ ニル)アセチル)スピノシンＡ 17-Psa（223.6mg；97％収量）をオフホワイトのガ ラス状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)795(M+，60)，794(100)。実施例Ｂ１３−17-O-(2-(4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル)アセチル)スピノシ ンＡ 17-Psa 反応は、17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa(201.8mg、0.28ミリモル) 、および4-ジメチルアミノピペリジンから出発して、室温で 3日間撹拌し、そしてジクロロメタン中の10％メタノール、次に100％メタノール を溶出液として使用して（１段階）、実施例Ｂ１１に記載のように行った。これ により、17-O-(2-(4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル)アセチル)スピノシンＡ 1 7-Psa（104.2mg；49％収量）を白色の固体として得た、FDMS，m/e(相対強度)759 (M+，100)。実施例Ｂ１４−17-O-(4-ピリジンカルボニル)スピノシンＡ 17-Psa ジクロロメタン(10ml)中のイソニコチン酸(50.7mg、0.41ミリモル)懸濁液に、 DMAP(48.5mg、0.4ミリモル)およびスピノシンＡ 17-Psa(202.1mg、0.34ミリモル )を加え、続いてDCC(107.8mg、0.52ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2.5 日間撹拌し、そして次にエーテルで希釈し、そして濾過した。濾液を室温にて減 圧下で蒸発させた。残渣を、シリカ上でクロマトグラフィーにより、ヘキサン中 の50％酢酸エチルを用いて溶出して精製した。これにより17-O-(4-ピリジンカル ボニル)スピノシンＡ 17-Psa（176.1mg；74％収量）を無色のガラス状物として 得た、FDMS，m/e(相対強度)696(M+，100)，694(40)。実施例Ｂ１５−17-O-ピペラジノアセチル スピノシンＡ 17-Psa 反応は、17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa(206.4mg、0.29ミリモル) 、およびピペラジンから出発して、実施例Ｂ１１に記載のように行った。これに より、7-O-ピペラジノアセチル スピノシンＡ 17-Psa（127.1mg；61％収量）を ベージュ色の固体として得た、FDMS，m/e(相対強度)791(40)，718(100)，717(M+ ，65)。実施例Ｂ１６−17-O-(N-メチル-L-プロリニル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、スピノシンＡ 17-Psa(207.7mg、0.35ミリモル)、およびN-メチルプロ リン(63.7mg、0.43ミリモル)から出発して、実施例Ｂ１４ に記載のように行った。これにより、17-O-(N-メチル-L-プロリニル)スピノシン Ａ 17-Psa（65.9mg；回収されたスピノシンＡ 17-Psaに基づき43％収量）を得た 、FDMS，m/e(相対強度)703(95)，702(M+，100)。実施例Ｂ１７−17-O-[N-(2-ピペリジノエチル)]アミノアセチル スピノシンＡ 1 7-Psa 反応は、17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa(205.1mg、0.29ミリモル) 、および1-(2-アミノエチル)-ピペリジンから出発して、実施例Ｂ１１に記載の ように行った。シリカのクロマトグラフィーでジクロロメタン中の10％メタノー ルで溶出した後、生成物をC18カラムの調製用HPLCで、アセトニトリル:メタノー ル:0.1％ NH4OAc(60分間で35:35:30−45:45:10の直線勾配)で溶出してさらに精 製して、17-O-[N-(2-ピペリジノエチル)]アミノアセチル スピノシンＡ 17-Psa （11mg；5％収量）を白色固体として得た、FDMS，m/e(相対強度)760(90)，759(M+ ，100)。実施例Ｂ１８−17-O-(カルボエトキシアセチル)スピノシンＡ 17-Psa 反応は、スピノシンＡ 17-Psa(207.7mg、0.35ミリモル)、およびエチルマロニ ルクロライド(484ml、3.78ミリモル;1回添加のみ)から出発して、実施例Ｂ３に 記載のように行った。これにより、17-O-(カルボエトキシアセチル)スピノシン Ａ 17-Psa（153.6mg；62％収量）を無色のガラス状物として得た、FDMS，m/e(相 対強度)704(M+-H,100)，189(15)。実施例Ｂ１９−17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa 反応は、スピノシンＡ 17-Psa(4.06gm、6.9ミリモル)、およびブロモアセチル ブロミドから出発して、クロマトグラフィー溶出液としてジクロロメタン中の10 ％酢酸エチルを使用して、実施例Ｂ３に記載のよう に行った。これにより、17-O-ブロモアセチル スピノシンＡ 17-Psa（2.92mg；5 9％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、FDMS，m/e(相対強度)712(M+ ，50)，711(100),713(85)。実施例Ｂ２０−17-O-(p-アミノベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa 化合物 17-O-(p-ニトロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(101.6mg、0.1 34ミリモル)を、エタノール(5m〒)に溶解し、そして塩化錫(II)（142.6mg、0.75 ミリモル）を加えた。溶液の黄色い色は直ぐに消え、そして白色懸濁液に変わっ た。反応を3.5時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして一晩静置した。処理後 、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精 製して、17-O-(p-アミノベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（45.3mg、46％ ）を白色固体として得た；FDMS，m/z 723。分析 C41H57NO10について理論値：C ,68.03；H,7.94；N,19.3.測定値：C,67.53；H,7.91；N,2.41。実施例Ｂ２１−17-O-(o-クロロベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、o-クロロ安息香酸(51mg、0.32ミリモル)、DMAP(47mg、0.38ミ リモル)、スピノシンＡ 17-Psa（135mg、0.228ミリモル）およびDCC(49mg、0.23 ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより 化合物17-O-(o-クロロベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（69mg、41％）を白色固 体として得た：FDMS m/z 729。実施例Ｂ２２−17-O-(m-クロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、m-クロロベンゼン酢酸(42.3mg、0.24ミリモル)、DMAP(45.2mg 、0.37ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（134.4mg、0.22ミリモル）およびDCC(5 1.2mg、0.24ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。 これにより化合物17-O-(m-クロロベンゼン アセチル)スピノシンＡ 17-Psa（101.5mg、60％）を白色固体として得た：FDMS m/z 742。実施例Ｂ２３−17-O-ホルミルスピノシンＡ 17-Psa 化合物 スピノシンＡ 17-Psa(104mg、0.18ミリモル)を、ベンゼン(5mL)に溶解 し、そしてジメチルホルムアミド（0.10g、0.84ミリモル）を加えた。溶液を2時 間、加熱還流し、周囲温度に冷却し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシ リカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配、20:80−50:50 ）により精製して、17-O-ホルミルスピノシンＡ 17-Psa（35.8mg、32.8％）を白 色固体として得た；FDMS，m/z 618。実施例Ｂ２４−17-O-((o-ベンゾイル)ベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、2-ベンゾイル安息香酸(83mg、0.36ミリモル)、DMAP(38mg、0.3 1ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（150mg、0.25ミリモル）およびDCC(58mg、0. 28ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これによ り化合物17-O-((o-ベンゾイル)ベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（37.6mg、18.5 ％）を白色固体として得た：FDMS m/z 799。実施例Ｂ２５−17-O-(o-クロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、2-クロロベンゼン酢酸(69mg、0.40ミリモル)、DMAP(49mg、0.4 0ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（148mg、0.25ミリモル）およびDCC(64mg、0. 31ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これによ り化合物17-O-(o-クロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（92mg、49％） を白色固体として得た：FDMS m/z 743，745。分析 C41H55O10Clについて理論値 ：C,66.25；H,7.46．測定 値:C，66.23；H,7.36。実施例Ｂ２６−17-O-(o-フェニルベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、2-フェニル安息香酸(78mg、0.39ミリモル)、DMAP(37mg、0.30 ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（142mg、0.24ミリモル）およびDCC(60mg、0.2 9ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより 化合物17-O-(o-フェニルベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（70mg、38％）を白色 固体として得た：FDMS m/z 770。実施例Ｂ２７−17-O-(o,p-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、2,4-ジクロロベンゼン酢酸(66mg、0.32ミリモル)、DMAP(52mg 、0.42ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（142mg、0.24ミリモル）およびDCC(55m g、0.26ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これ により化合物17-O-(o,p-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(108.5 mg、57.9％)を白色固体として得た：FDMS m/z 777。実施例Ｂ２８−17-O-(o-イソプロピルベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、2-イソプロピル安息香酸(72mg、0.43ミリモル)、DMAP(43mg、0 .35ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（171mg、0.28ミリモル）およびDCC(72mg、 0.35ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これに より化合物17-O-(o-イソプロピルベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（76.7mg、36 .0％）を白色固体として得た：FDMS m/z 737。分析 C43H60O10について理論値 ：C,70.08；H,8.21．測定値:C，70.33；H,8.28。実施例Ｂ２９−17-O-(o,o-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17 -Psa この化合物は、2,6-ジクロロベンゼン酢酸(61mg、0.30ミリモル)、DMAP(40.6m g、0.332ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（131mg、0.22ミリモル）およびDCC(5 9mg、0.28ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。こ れにより化合物17-O-(o,o-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（10 1mg、58.5％）を白色固体として得た：FDMS m/z 777。実施例Ｂ３０−17-O-ベンジル スピノシンＡ 17-Psa 化合物 スピノシンＡ 17-Psa(120mg、0.20ミリモル)を、5mlのジメチルアミド (5mL)に溶解し、そして酸化銀(50mg、0.21ミリモル)およびベンジルブロミド(12 0mg、0.70ミリモル)を加えた。反応は１時間撹拌し、この間にさらにベンジルブ ロミド(200mg、1.4ミリモル)および酸化銀(40mg、0.42ミリモル)を加えた。反応 をさらに12dlsu撹拌し、その後反応を80−90℃に加熱し、そしてベンジルブロミ ド(100mg)および酸化銀(20mg、0.21ミリモル)を3時間にわたって毎時間加えた。 反応を周囲温度に冷却し、そしてエーテル(50mL)で希釈し、濾過し、そして濾液 を脱イオン水(10mL)、続いて塩水(10mL)で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン の20:80−50:50の勾配)でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物17-O-ベ ンジルスピノシンＡ 17-Psa(6.3mg、4.5％)を無色のガラス状物として得た；部 分1H-NMR δ 7.41-7.36(m，5H), 6.78(bs，1H)，5.90(dd，1H)，5.81(dt，1H)， 5.18(dd，2H)，4.90(m, 1H)，4.86(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.33(q，1H)。実施例Ｂ３１−17-O-(o,m-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17 -Psa この化合物は、3,4-ジクロロベンゼン酢酸(136mg、0.66ミリモル)、DMAP(70mg 、0.57ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（170mg、0.29ミリモル）およびDCC(70m g、0.34ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これ により化合物17-O-(o,m-ジクロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（171. 2mg、76.5％）を白色固体として得た：FDMS m/z 776，778，779，780。分析 C4 1 H54O10Cl12について理論値：C,63.32；H,7.00；Cl，9.12 測定値：C，63.37；H ，6.91；Cl, 9.31。実施例Ｂ３２−17-O-( p-(N,N- ジメチルアミノ)ベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、4-ジメチルアミノ安息香酸(30mg、0.18ミリモル)、DMAP(22mg 、0.18ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（98mg、0.16ミリモル）およびDCC(40mg 、0.19ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これ により化合物17-O-(p-(N,N-ジメチルアミノ)ベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（ 39.5mg、32％）を白色固体として得た：FDMS m/z 737，738。分析 C42H59NO10 について理論値：C,68.36；H,8.06；N，1.90 測定値：C，68.20；H，7.90；N，2 .12。実施例Ｂ３３−17-O-( p- メトキシベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、4-メトキシ安息香酸(44mg、0.29ミリモル)、DMAP(41mg、0.33 ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（108mg、0.18ミリモル）およびDCC(44mg、0.2 1ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより 化合物7-O-(p-メトキシベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa（101.7mg、76.4％）を 白色固体として得た：FDMS m/z 7 24，725。実施例Ｂ３４−17-O-ベンゾイル スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、安息香酸(33mg、0.27ミリモル)、DMAP(28mg、0.23ミリモル)、 スピノシンＡ 17-Psa（98mg、0.17ミリモル）およびDCC(41mg、0.20ミリモル)を 使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物17-O- ベンゾイル スピノシンＡ 17-Psa（71.0mg、61.7％）を白色固体として得た：FD MS m/z 695。分析 C40H54NO10について理論値：C,69.14；H,7.83 測定値：C，6 9.35；H，7.69。実施例Ｂ３５−17-O-(p-イソプロピルベンゾイル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、4-イソプロピル酢酸(58mg、0.35ミリモル)、DMAP(51mg、0.41 ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（129mg、0.21ミリモル）およびDCC(80mg、0.3 8ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより 化合物17-O-(p-イソプロピルベンゾイルスピノシンＡ 17-Psa（33.1mg、20.5％ ）を白色固体として得た：FDMS m/z 736。実施例Ｂ３６−17-O-ベンゼンアセチル スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、フェニル安息香酸(30mg、0.22ミリモル)、DMAP(43mg、0.34ミ リモル)、スピノシンＡ 17-Psa（121mg、0.20ミリモル）およびDCC(47mg、0.22 ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより 化合物17-O-ベンゼンアセチル スピノシンＡ 17-Psa（86.0mg、59.3％）を白色 固体として得た：FDMS m/z 709。分析 C41H56NO10について理論値：C,69.47；H ,7.96 測定値：C，69.28；H, 7.94。実施例Ｂ３７−17-O-(p-メトキシベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-P sa この化合物は、4-メトキシフェニル酢酸(39mg、0.23ミリモル)、DMAP(45mg、0 .36ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（123mg、0.20ミリモル）およびDCC(67mg、 0.32ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これに より化合物17-O-(p-メトキシベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（97.8mg、 63.5％）を白色固体として得た：FDMS m/z 739。実施例Ｂ３８−17-O-(p-ニトロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、4-ニトロフェニル酢酸(86mg、0.47ミリモル)、DMAP(66mg、0.5 4ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（255mg、0.43ミリモル）およびDCC(100mg、0 .48ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これによ り化合物17-O-(p-ニトロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（194.1mg、59. 6％）を白色固体として得た：FDMS m/z 753。分析 C41H55NO12について理論値 ：C,65.32；H,7.35；N, 1.86 測定値：C，65.58；H，7.54；N，2.05。実施例Ｂ３９−17-O-(m-ニトロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、3-ニトロフェニル酢酸(68mg、0.37ミリモル)、DMAP(62mg、0.5 0ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（185mg、0.31ミリモル）およびDCC(83mg、0. 40ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これによ り化合物17-O-(m-ニトロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（166.1mg、70. 3％）を白色固体として得た：分析 C41H55NO12について理論値：C,65.32；H,7. 35；N，1.86 測定値：C，65.13；H，7.49；N，1.92。実施例Ｂ４０−17-O-(m-トリフルオロメチルベンゼンアセチル)スピノ シンＡ 17-Psa この化合物は、3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(101mg、0.49ミリモル)、D MAP(64mg、0.52ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（274mg、0.46ミリモル）およ びDCC(109mg、0.52ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造 した。これにより化合物17-O-(m-トリフルオロメチルベンゼンアセチル)スピノ シンＡ 17-Psa（302.2mg、84.6％）を白色固体として得た：MS(CI)m/z 777。分 析 C42H55O10F3について理論値：C,64.93；H,7.14 測定値：C，65.07；H，7.39 。実施例Ｂ４１−17-エピ-O-メチル スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、17-エピ-スピノシンＡ 17-Psa(20mg、0.033ミリモル)、Proton Sponge(商標)(5mg、0.03ミリモル)およびトリメチルオキソニウム テトラフル オロボレート(14mg、0.065ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４７に記載の方法に 従い製造した。これにより化合物17-エピ-O-メチルスピノシンＡ 17-Psa（7.1mg 、35％）を白色固体として得た：部分的1H NMR δ 6.71(bs，1H)，5.88(dd，1H) ，5.81(dt，1H)，4.90(m, 1H)，4.84(s，1H)，4.32(q，1H)，4.77-4.62(m，2H) ，3.56(s，3H)，3.50(s，6H)，3.45(s，3H)。実施例Ｂ４２−17-O-(m-メトキシベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa この化合物は、3-メトキシフェニル酢酸(98mg、0.59ミリモル)、DMAP(71mg、0 .58ミリモル)、スピノシンＡ 17-Psa（290mg、0.49ミリモル）およびDCC(112mg 、0.54ミリモル)を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これ により化合物17-O-(m-メトキシベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa（308.7m g、85.1％）を白色固体として得た 分析：C42H58O11について理論値：C,68.27；H,7.91 測定値：C，68.25；H，7.92 。実施例Ｂ４３−17-O-(テトラヒドロピラン-2-イル)スピノシンＡ C-17-Psa スピノシンＡ C-17-Psa（0.50g、0.85ミリモル）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0 .45mL、0.41g、4.9ミリモル)およびTsOH・HCl(0.01g、0.05ミリモル)の溶液(CH2C l2 4mL中)を、24時間撹拌した。混合物をEt2OおよびNaHCO3の間で分配した。有 機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。MPLC(SiO2、 50:50 Et2O／ヘキサン)で、0.35g(61％)の17-O-(テトラヒドロピラン-2-イル) スピノシンＡ C-17Psaを、ジアステレオマーの1:1混合物としてきれいな無色の ガラス状物として得た。実施例Ｂ４４−17-O-(4-ニトロベンゾイル)-17-エピ-スピノシンＡ 17-Psa ベンゼン(2mL)中のジエチルアゾジカルボキシレート(0.4mL、2.49ミリモル)溶 液を、室温にて２−３分間で、良く撹拌されたスピノシンＡ 17-Psa(0.3g、0.51 ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.65g、2.49ミリモル)およびp-ニトロ安息 香酸(0.37g、2.20ミリモル)の混合物(ベンゼン 12mL中)に滴下した。生成した溶 液を室温で48時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2中の2.5％ア セトンを溶出液として使用してシリカ(150mL)のフラッシュクロマトグラフィー を行い、110mgの17-O-(4-ニトロベンゾイル)-17-エピ-スピノシンＡ 17-Psaを得 た。試料を無色の針状物として2:1 アセトン／水から再結晶した、融点 159−1 61℃；1H-NMR（CDCl3）δ 7.32(s，1H，H-13)，5.59(m，1H，H-17), 4.97(m，1H，H-21)，4.87(d，1H，H-1')，4.34(m，1H，H-9)；MS m/z 740(100) 。実施例Ｂ４５−17-O-(4-ニトロフェニルアセチル)-17-エピ-スピノシンＡ 17 -Ps a 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(21mg、0.11ミリモル)を一回で、室温に て、撹拌された4-ニトロ-フェニル酢酸(20mg、0.11ミリモル)、4-ジメチルアミ ノピリジン(3mg、0.024ミリモル)および17-エピ-スピノシンＡ 17-Psa(59mg、0. 1ミリモル)の溶液(CH2Cl2 2mL中)に加えた。生成した溶液を室温で2時間撹拌し 、そしてさらにCH2Cl2(2mL中)で希釈し、不溶物から濾過した。濾液を蒸発させ 、そして残渣を、ヘキサン中の25％EtOAcを溶出液として使用してシリカ(25mL) のフラッシュクロマトグラフィーを行い、17-O-(4-ニトロフェニルアセチル)-17 -エピ-スピノシンＡ 17-Psa(70mg)を無色の泡沫として得た;1H NMR(CDCl3)δ 8. 23(d，2H)，7.50(d，2H)，7.12(s，1H，H-13)，5.28(m，1H，H-17), 4.90(m，1H ，H-21)，4.84(d，1H，H-1')，4.30(m，1H，H-9)；3.78(s, 2H，CH2CO2)；MS m/ z 752(100)。実施例Ｂ４６−17-O-(p-クロロベンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa 化合物 p-クロロベンゼン酢酸(50mg、0.29ミリモル)およびジメチルアミノピ リジン(DMAP、50mg、0.40ミリモル)を、塩化メチレン(8mL)に溶解し、そしてこ の溶液にスピノシンＡ 17-Psa(164.7mg、0.279ミリモル)、続いてジシクロヘキ シルカルボジイミド（DCC、66mg、0.32ミリモル）を加えた。反応物は一晩撹拌 した。エーテル(25mL)を加え、そして反応物を2時間撹拌した。反応物を濾過し て固体を除去し、そして濾液を真空蒸発させた。そして残渣をシリカゲルのクロ マトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン勾配、20:80−50:50)により精製して、17-O-(p-クロロベ ンゼンアセチル)スピノシンＡ 17-Psa(128.4mg、61.8％)を白色固体として得た ；FDMS m/z 743．分析C41H55O10Clについて理論値：C,66.25；H,7.46 測定値：C ，65.98；H，7.31。実施例Ｂ４７−17-O-メチル スピノシンＡ 17-Psa 化合物 スピノシンＡ 17-Psa(267mg、0.452ミリモル)を、塩化メチレン(5mL) に溶解し、そしてProton Sponge(商標)(107mg、0.50ミリモル)およびトリメチル オキソニウムテトラフルオロボレート(104mg、0.702ミリモル)を加えた。混合物 は３時間撹拌し、そして処理して白色の綿状固体(0.2g)を得た。この固体を逆相 クロマトグラフィー(メタノール／水 90:10)により精製して、17-O-メチル スピ ノシンＡ 17-Psa(135.8mg、49.6％)を白色固体として得た；IR（フィルム）2969 ，2933，2825，1722，1661，1458，1377，1103，1034cm-1；13C NMR δ 202.80 ，172.31，147.01，143.71，129.15，128.78，95.22，82.19，82.09，80.86，.7 7.53，76.05，75.86，67.75，60.73，58.80，57.51，57.33，49.33，47.42，46. 55，46.11，41.23，40.91，37.23，36.11，34.24，30.93，30.39，27.88，20.19 ，17.61，17.02，9.19.Ｃ部 ホロサミン置換基内の修飾 実施例Ｃ１−N-アセチル スピノシンＢ クロロホルム(5ml)中のスピノシンＢ(200mg、0.28ミリモル)の溶液に、ジイソ プロピルエチルアミン(72.7μl、0.42ミリモル)を加え、続いてアセチルクロラ イド(30μl、0.42ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次 に混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3水で洗浄した。ジクロロ メタンをK2CO3で乾燥し、そし て減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精 製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。これにより、N-アセチル スピノシンＢ(239mg；〜100％収量)を無色のガラス状物として得た、FDMS m/e （相対強度） 759(M+-H，10),714,(60)，189(50)，170(50)，101(100)。実施例Ｃ２−N-ベンゾイル スピノシンＢ 反応は、スピノシンＢ（200mg、0.28ミリモル）およびベンゾイルクロライド から出発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。これにより化合物 N-ベンゾ イルスピノシンＢ（227.4mg、〜100％収量）を黄色のガラス状物として得た：FD MS m/e（相対強度） 821(M+-H，5),776,(20), 232(30)，189(35)，103(100)。実施例Ｃ３−N-アリル スピノシンＢ 反応は、スピノシンＢ（200mg、0.28ミリモル）およびアリルブロミドから出 発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。反応は室温で４日間撹拌し、次に減 圧下にて室温で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー溶出液としヘキサン中の40 ％酢酸エチルを使用した。これにより化合物 N-アリルスピノシンＢ（148.9mg、 70％収量）を無色のガラス状物として得た：FDMS m/e（相対強度） 757(M+-H，1 00)。実施例Ｃ４−N-ベンジル スピノシンＢ 反応は、スピノシンＢ（200mg、0.28ミリモル）およびベンジルブロミドから 出発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。これにより N-ベンジルスピノシ ンＢ（216.6mg、96％収量）を無色のガラス状物として得た：FDMS m/e（相対強 度） 807(M+-H，100)。実施例Ｃ５−N-メチル スピノシンＡ ヨージド クロロホルム(5ml)中のスピノシンＡ(111.6mg、0.15ミリモル)の溶液に、ヨー 化メチル(200μl)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、さらにヨー化メ チル(200μl)を加え、そして混合物をさらに室温で24時間撹拌した。次に溶媒を 減圧下にて室温で蒸発させ、そして残渣をエーテルでトリチュレートした。これ により、N-メチル スピノシンＡヨージド(101mg；76％収量)をオフホワイトの固 体として得た、FDMS m/e（相対強度） 747(M+，100)。実施例Ｃ６−N-オキソスピノシンＡ ジクロロメタン(100ml)中の82.1％純度のスピノシンＡ(2.07gm、2.83ミリモル )の氷冷溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(450mg、2.57ミリモル)を加えた。 反応混合物を1時間にわたって室温に暖め、そして次に室温で5時間撹拌した。飽 和NaHCO3水の添加により反応を静めた。有機層が分離し、MgSO4で乾燥させ、そ して減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより 精製し、ジクロロメタン中の10％メタノールで溶出した。これにより、N-オキソ スピノシンＡ(1.59gm；92％収量)を淡い黄色のガラス状物として得た、FDMS m/ e（相対強度） 762.9(20)，731.8(M+-O，40)，686.8(100)，401.7(25)。実施例Ｃ７−4''-ヒドロキシ スピノシンＡ 反応は、N-オキソスピノシンＡ（509.8mg、0.68ミリモル）から出発して、実 施例Ｃ１３に記載のように行った。反応物中に白色沈殿が形成し、これを濾過に より単離した。次に沈殿をエーテルでトリチュレートした。エーテルを減圧下に て室温で蒸発させ、そして残渣をメタノール(20ml)に溶解し、そして硼水素化ナ トリウム（258mg、6.82ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で７時間撹 拌した。次に混合物を減圧 下にて室温で蒸発させ小容量とし、そしてエーテルで希釈した。エーテルを水、 塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物を シリカのクロマトグラフィーにより単離し、ヘキサン中の70％酢酸エチルで溶出 した。これにより4''-ヒドロキシスピノシンＡ（92.1mg；19％収量）を、3:1の 異性体混合物として、無色のガラス状物として得た：FDMS m/e（相対強度） 704 (M+，80)，591(30)，190(70)，115(100)。実施例Ｃ８−3'',4''-デヒドロ-4''-デアミノ スピノシンＣ N-オキソスピノシンＡ（505.9mg、0.68ミリモル）を、N2下で120℃加熱した。 115℃でガスが発生し始め、そして加熱をガスの発生が収まるまで続けた(〜15分 )。次に混合物をゆっくりと室温に冷却した。生成物をシリカのクロマトグラフ ィーにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。これにより 3'',4''-デヒドロ-4''-デアミノスピノシンＣ（91mg；19％収量）：FDMS m/e（ 相対強度） 696(M+，10)，589(20)，189(50)，101(100)、N-ホルミルスピノシン Ｂ(43.3mg：9％収量)、スピノシンＡ(102.1mg；21％収量)およびスピノシンＢ(1 14.5mg；23％収量)を無色のガラス状物として得た。実施例Ｃ９−N-(N'-ベンジル-3-インドールメチル)スピノシンＣ メタノール(２ml)中のスピノシンＣ(213.6mg、0.3ミリモル)の溶液に、N-ベン ジル-3-インドールカルボキサルデヒド(83.7mg、0.36ミリモル)を加えた。反応 混合物を室温で20時間撹拌し、そしてシアン化硼酸水素ナトリウム(43.5mg、0.7 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。しかしTLC(ジク ロロメタン中の10％メタノールで溶出)では、反応が不完全であることが示され た。溶媒を減圧下にて 室温で小容量に蒸発させた。次に混合物をジクロロメタンで希釈した。ジクロロ メタンを水、塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させ た。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより単離し、ヘキサン中の70％酢酸 エチルで溶出した。これにより、N,-(N'-ベンジル-3-インドールメチル)スピノ シンＣ(83.8gm；30％収量)を淡い黄色のガラス状物として得た、FDMS m/e（相対 強度）1140(15)，923(M+，100)。実施例Ｃ１０−N-デメチル-N-ホルミル スピノシンＪ 無水ジクロロメタン(25ml)中のスピノシンＪ(990.4mg、1.38ミリモル)の溶液 に、ピリジニウムジクロメート(622.6mg、1.65ミリモル)を加えた。反応混合物 を室温で3.75日撹拌し、そして次にCeliteを通して濾過した。Celiteを新しいジ クロロメタンですすいだ。ジクロロメタンを合わせ、そして減圧下にて室温で蒸 発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶 出した。これにより、N,-デメチル-N-ホルミル スピノシンＪ(360mg；36％収量) を白色固体として得た、EIMS m/e（相対強度） 732(M+，40)，715(100)，175(20 )，101(25)。実施例Ｃ１１−N-ベンジル スピノシンＡ ブロミド塩 反応は、スピノシンＡ（100mg、0.14ミリモル）およびベンジルブロミドから 出発し、そして６日間還流して、実施例Ｃ５に記載のように行った。これにより 化合物 N-ベンジルスピノシンＡ ブロミド塩（86.6mg、69％収量）をオフホワイ トの固体として得た：FDMS m/e（相対強度） 976(10)，822(M+，100)，189(60) ，142(100)。実施例Ｃ１２−4''-デス-(ジメチルアミノ)-4''-アジリジニルスピノシ ンＡ アセトニトリル(２ml)中のスピノシンＣ(205.2mg、0.29ミリモル)の溶液に、 クロロアセトアルデヒド(0.28ml、0.44ミリモル)を加え、続いて市販iｐＨ緩衝 液（２ml）、そして次にシアノ硼酸水素ナトリウム（39.1mg、0.62ミリモル）を 加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相HPLC(44％アセトニトリル、4 4％メタノール12％(0.5％)NH4OAc水で溶出)では、反応が不完全であることが示 された。xuxljRlyを飽和NaHCO3水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンを塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発 させ、無色のガラス状物を得た(199mg)。生成物を調製用HPLC(C18カラム、アセ トニトリル：メタノール：0.1％ NH4OAc(35:35:30−45:45:10)、90分間の直線勾 配)により溶出した。これにより、4''-デス-(ジメチルアミノ)-4''-アジリジニ ルスピノシンＡ(30gm；14％収量)を白色固体として得た、FDMS m/e（相対強度） 729(M+，100)。実施例Ｃ１３−4''-デス-(ジメチルアミノ)-4''-オキソスピノシンＡ ベンゼン(10ml)中のN-オキソスピノシンＡ(203.8mg、0.27ミリモル)の溶液に 、無水酢酸(500ml)を加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を減圧 下にて室温で蒸発させた。残渣（室温で６日間撹拌した後）をシリカのクロマト グラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の2.5％メタノールで溶出した。こ れにより、ａ）4''-デス-(ジメチルアミノ)-4''-オキソスピノシンＡ(59.9mg；3 2％収量)を、不安定な無色のガラス状物；FDMS m/e（相対強度） 704(M+，10)， 592(90)，190(95)，101(100)、およびｂ）N-アセチルスピノシンＢ(69.2mg；34 ％収量)を無色のガラス状物として得た。実施例Ｃ１４−N-(N'-メチルカルバミル)スピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(200mg、0.278ミリモル)およびメチルイソシアネート(0.3 0g、5.26ミリモル)を、10mLのトルエンと混合し、そして混合物を室温で3日間撹 拌した。エーテル／水間で反応混合物を分配し、そして層を分けた。水相を３× 25mLエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を合わせた。エーテル抽出物を５ mLの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。残 渣を中圧SiO2カラム（230−400m、CH2Cl2:CH3OH、95:5、容量／容量）を使用し てクロマトグラフィーに供し、化合物N-(N'-メチルカルバミル)スピノシンＢ（0 .14g、66％）を得た。元素分析 C42H66N2O11について理論値：C,65.09、H,8.31 、N,3.31、測定値：C，64.80、H，8.31、N,3.34；FAB MS（m/z）775(M+1)。実施例Ｃ１５−N-メタンスルホニルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(200mg、0.279ミリモル)を、5mLの塩化メチレンに溶解し 、そしてメタンスルホニルクロライド(0.11g、0.96ミリモル)およびジイソプロ ピルエチルアミン0.13g(1.00ミリモル)を加えた。室温で２時間、反応物質を撹 拌し、次に各10mLのエーテル/水に注いだ。層が分かれ、そして水相を２×10mL エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、10mLの塩水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を中圧SiO2カラム（230−400m、CH2 Cl2:CH3OH、95:5、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物N -メタンスルホニルスピノシンＢ(0.14g、63％)を得た。元素分析 C41H65NO12S について理論値：C,61.86、H,8.23、N,1.76; 測定値：C，61.73、H，7.83、N,1. 65。実施例Ｃ１６−N-エトキシルカルボニルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(214mg、0.298ミリモル)を、5mLの塩化メチレンに溶解し 、そしてエチルクロロホルメート(0.15g、0.14ミリモル)およびジイソプロピル エチルアミン(0.12g、0.93ミリモル)を加えた。反応物質を室温で２時間撹拌し た。次に反応物を10mLの水/10mLのエーテルに注ぎ相を分けた。水相を2×10mlの エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、そして10mLの飽和重炭酸ナトリ ウムで洗浄し、続いて10mLの塩水で洗浄した。エーテル溶液を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させた。残渣を中圧SiO2カラム（230−4 00m、CH2Cl2:CH3OH、95:5、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し 、化合物N-エトキシルカルボニルスピノシンＢ(0.19g、80％)を得た。元素分析 C43H67NO12Sについて理論値：C,65.38、H,8.55、N,1.77; 測定値：C，64.80、 H，8.53、N,1.12；FAB MS（m/z）790(M+1)。実施例Ｃ１７−N-トリフルオロメチルアセチルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(118.9mg、0.165ミリモル)を、5mLの塩化メチレンに溶解 し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.10g、0.77ミリモル)および無水トリ フルオロ酢酸(0.10g、0.48ミリモル)を加えた。反応物質を室温で20時間撹拌し た。次に反応物をエーテル/飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、層が分離した。水 相をエーテル（２×25mL）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、抽出物を30mL の塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を 中圧SiO2カラム（230−400m、酢酸エチル/ヘキサン、40:60、容量／容量）を使 用してクロマトグラフィーに供し、化合物N-トリフルオロメチルアセチルスピノ シンＢ(104.6mg、77.6％)を得た。元素分析 C42H62NO11F3について理論値 ：C,61.97、H,7.52、N,1.31; 測定値：C，60.88、H，7.60、N,1.46；FD MS（m/z ）813(M+)。実施例Ｃ１８−N-ホルミルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(107.3mg、0.150ミリモル)を、10.0mLのエチルホルメート に加え、そして混合物を加熱還流した。１時間後、還流で反応物を室温に冷却し 、そして溶媒を真空除去した。残渣を中圧SiO2カラム（230−400m、CH2Cl2:CH3O H、95:5、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物N-ホルミ ルスピノシンＢを得た；103.1mg、92.3％）元素分析 C41H63NO11について理論 値：C,66.02、H,8.51、N,1.88; 測定値：C，64.67、H，8.75、N,2.03；FD MS（m /z）745(M+)。実施例Ｃ１９−N-カルバミルスピノシンＣ シアン酸銀(3.7g、24ミリモル)を、10mLのベンゼンに懸濁し、そして四塩化珪 素（1.0g、5.8ミリモル）を加えた。反応物は直ちに明るい灰色から暗い紫色の 懸濁液に変色した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、そして固体を濾去した。 濾液を真空濃縮して無色の油状の四シアン酸珪素を得た。すべての四シアン酸珪 素を10mLのベンゼンに溶解し、そして2mLのベンゼン溶液として化合物スピノシ ンＣ(93mg、0.132ミリモル)を加えた。生成した溶液を30分間、加熱還流した。 反応物を室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣に20mLの90％イソプロパノー ル／水を加え、そして反応物を30分間、加熱還流した。室温に冷却し、そして真 空濃縮した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、そして固体を濾去した。濾液を重力 のSiO2カラム（230−400m、CH2Cl2/CH3OH、95:5、容量／容量）を使用してクロ マトグラフィーに供し、化合物N-カルバミルピノシンＣを得た（28.2mg、28.6％ ）。元素分析 C40H62N2O11について理論 値：C,64.32、H,8.37、N,3.75; 測定値：C，64.04、H，8.12、N,4.04；FD MS（m /z）746(M+)。実施例Ｃ２０−N-トリフルオロメタンスルホニルスピノシン Ｂ 化合物スピノシンＢ(136mg、0.189ミリモル)を、5mLの塩化エチレンに溶解し 、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.10g、0.77ミリモル)および無水トリフ ルオロメタンスルホン酸(0.10g、0.35ミリモル)を加えた。反応物を室温で１時 間撹拌し、次に反応物を各20mLのエーテル/飽和重炭酸ナトリウム水に注いだ。 層が分離し、水相を２×25mLのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、 25mLの塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮し た。残渣を中圧SiO2カラム（230−400m、酢酸エチル/ヘキサン、50:50、容量／ 容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物N-トリフルオロメタンスル ホニルスピノシンＢ(116.9g、72.6％)を得た。元素分析 C41H62NO12SF3につい て理論値：C,57.94、H,7.35、N,1.65; 測定値：C，58.07、H，7.52、N,1.70；FD MS（m/z）849(M+)。実施例Ｃ２１−スピノシンＡアンモニウムN-[(E)-プロパ-1'''-エノ]-3'''-エー ト、およびエチル[スピノシンＢ N-2'''- メチル-(Z)-プロパ-1'''-エノ)]-3''' エート 化合物スピノシンＡ(0.68g、0.929ミリモル)を、CH2Cl2(3mL)に溶解した。水( 50ml)を加えた。混合物を０℃で撹拌し、そしてエチルプロピオネート(アルドリ ッチ：Aldrich 2.20g、22.4ミリモル)の一回で加えた。冷却浴を取り外し、そし て反応混合物を30分間撹拌し、次に12分間超音波処理した(50W Fishers 超音波 クリーナー)。その後、ジオキサン(400mL)を加え、そして溶媒を真空で除去した 。残渣をシリカゲル（2 30−400m、80g/THF、次にMeOH、次にMeOH中の15％ H2O）でフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより分離した。クロマトグラフィーで純粋な画分から、化合 物ａ）エチル[スピノシンＢ N-2'''-メチル-(Z)-プロパ-1-エノ)]-3'''-エート( 296mg、38％)；IR ν 1720，1685，1645および1610cm-1;1H-NMR（CDCl3）d 7.3 5(1H，bs)，6.70(1H，bs)，2.60(3H，CH3，bs)，1.95(3H，CH3，s)ppm、および 化合物ｂ）スピノシンＡアンモニウムN-[(E)-プロパ-1'''-エノ]-3'''-エート(3 16mg、42％)；IR n 1720，1655，1605cm-1；1H-NMR（CDCl3）d 7.04(1H，d：17 Hz)，6.72(1H，bs)，6.47(1H，d；17Hz)，3.35(3H，CH3，bs)，3.28(3H，CH3，b s)ppmを得た。実施例Ｃ２２−メチル[スピノシンＢ N-(2'''-メチル-(Z)-プロパ-1'''-エノ)]- 3'''-エート 化合物スピノシンＢ(192mg、0.267ミリモル)を、乾燥CH2Cl2(25mL)に溶解した 。メチルプロピオレート(アルドリッチ：Aldrich 1.80g、21.4ミリモル)の一回 で加えた。反応混合物を室温にて窒素下で5時間撹拌した。溶媒および過剰なメ チルプロピオレートを次に真空除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(2 30−400m、50g/THF)で精製した。純粋な画分から、化合物メチル[スピノシンＢ N -2'''-メチル-(Z)-プロパ-1-エノ)]-3'''-エート(205mg、95％)を得た;1H-NMR （CDCl3）d 7.38(1H，d;12.8Hz)，6.70(1H，bs)，4.50(1H，d:12.8Hz)ppm。実施例Ｃ２３−N-(シアノ)メチルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(263mg、0.370ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(7mL) に溶解した。この溶液を室温にて窒素下で撹拌した。トリエチルアミン(1.0mL) を加え、続いてブロモアセトニトリル(1.2ml、過剰) を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。EtOAc(50ml)およびPhH(50ml)を 加え、溶液を連続して水（３×）および５％NaHCO3(２×)で洗浄した。有機層を 無水K2CO3上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を.005トルで３時間乾燥して、化合 物をN-(シアノ)メチルスピノシンＢ(260mg、94％を得た;13C-NMR（CDCl3）d 117 .8(CN)および43.8(N-CH2-CN)ppm。実施例Ｃ２４−4''-N-エチルスピノシンＢ アルキル化法Ａ：DMF(1.5mL)中の化合物スピノシンＢ(0.50g、0.70ミリモル) の撹拌溶液を、N2雰囲気下で連続してEtI(0.11mL、0.21ｇ、1.4ミリモル)そして (i-Pr)2NEt(0.36mL、0.27g、2.1ミリモル)で処理した。20時間後、混合物を約１ mLの1M Na2S2O3溶液で処理して、残りのヨー素を分解した。生成した混合物をEt2 OとNaCl(塩水)の飽和溶液との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上 で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させて0.61gを得た。残渣のMPLCによる精製( SiO2、5:95 MeOH/EtOAc)で、0.47g(90％)の4''-N-エチルスピノシンＢ白色粉末 を得た。C42H67NO10について理論値：C，67.62、H，9.05、N，1.88; 測定値：C ，67.11；H，9.73; N,1.92およびC，67.17；H，9.54; N,1.98。実施例Ｃ２５−4''-N-(1-プロピル)スピノシンＢ 化合物は、スピノシンＢ（0.50g、0.70ミリモル）、DMF(1.5mL)、1-ヨードプ ロパン(0.14mL、0.24g、1.4ミリモル)、および(i-Pr)2NEt（0.36mL、0.27g、2.1 ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４に記載のアルキル化法Ａに従い製造し た。MPLC(SiO2、2:98 MeOH/EtOAc)による精製により、0.41g(77％)の4''-N-(1- プロピル)スピノシンＢを白色粉末として得た。C43H69NO10について理論値：C， 67.96、H，9.15、N，1.84; 測定値：C，68.06；H，9.25; N,1.97。実施例Ｃ２６−4''-N-(2-メチルプロポ-1-イル)スピノシンＢ 化合物は、スピノシンＢ（0.95g、1.3ミリモル）、DMF(2.8mL)、1-ヨード-2- メチルプロパン(0.32mL、0.51g、2.8ミリモル)、および(i-Pr)2NEt（0.73mL、0. 54g、4.2ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４に記載のアルキル化法Ａに従 い製造した。MPLC(SiO2、50:50 EtOAc/ヘキサン)による精製により、0.07g(7％) の4''-N-(2-メチルプロパ-1-イル)スピノシンＢを淡色粉末として得た。C44H71N O10について理論値：C, 68.28、H，9.25、N，1.81; 測定値：C，68.33；H，9.26 ; N,1.88。実施例Ｃ２７−4''-N-シクロプロピルメチルスピノシンＢ 化合物は、スピノシンＢ（0.95g、1.3ミリモル）、DMF(2.8mL)、シクロプロピ ルメチルブロミド(0.27mL、0.38g、2.8ミリモル)、NaI(0.05g、0.3ミリモル)お よび(i-Pr)2NEt（0.73mL、0.54g、4.2ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４ に記載のアルキル化法Ａに従い製造した。MPLC(SiO2、2:98 MeOH/EtOAc)による 精製により、0.34g(33％)の4''-N-シクロプロピルメチルスピノシンＢを白色粉 末として得た。C44H69NO10について理論値：C，68.45、H，9.01、N，1.81; 測定 値：C，68.36；H, 9.22; N,1.76。実施例Ｃ２８−N-(N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシル)スピノシン Ｂ ペプチドカップリング法Ａ： Boc-Gly-OH(0.16g、0.91ミリモル)およびBOP-Cl(0. 23g、0.90ミリモル)の-15℃で撹拌されたスラリー(CH2Cl2 7mL中)を、N2雰囲気 下でN-メチルモルホリン(0.12mL、0.11g、1.1ミリモル)で処理した。1.5時間後 、混合物を連続してスピノシンＢ（0.50g、0.70ミリモル）、そしてN-メチルモ ルホリン(0.12mL、0.11g、1.1ミリ モル)で処理した。温度を−15℃に4時間維持し、次に物質を10時間、ゆるやかに 周囲温度に暖めた。混合物を真空蒸発させ、そして残渣をMPLC(SiO2、50:50→10 0:0 EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.61g(99％)のN-(N'-(1,1-ジメチルエト キシカルボニル)グリシル)スピノシンＢを白色粉末として得た。C47H74N2O13に ついて理論値：C，64.51、H，8.52、N，3.20; 測定値：C，63.78；H，8.62; N,3 .27およびC,63.78，H,8.60, N,3.43。実施例Ｃ２９−N-(N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-β-アラニル)スピノ シンＢ 化合物は、Boc-β-Ala-OH(0.17g、0.90ミリモル)、BOP-Cl(0.23g、0.90ミリモ ル)、CH2Cl2(7mL)、N-メチルモルホリン(2×0.12mL、0.22g、22ミリモル)および スピノシンＢ（0.50g、0.70ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載の ペプチドカップリング法Ａに従い製造した。MPLC(SiO2、70:30→100:0 EtOAc/ヘ キサン)により精製して、0.62g(99％)のN-(N'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニ ル)-β-アラニル)スピノシンＢを白色粉末として得た。C48H76N2O13について理 論値：C，64.84、H，8.62、N，3.15; 測定値：C，64.38；H，8.67; N,3.22。実施例Ｃ３０−N-(N'-(フェニルメトキシカルボニル)-L-アラニル)スピノシンＢ 化合物は、Cbz-L-Ala-OH(0.21g、0.94ミリモル)、BOP-Cl(0.24g、0.94ミリモ ル)、CH2Cl2(7mL)、N-メチルモルホリン(2×0.12mL、0.22g、22ミリモル)および スピノシンＢ（0.50g、0.70ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載の ペプチドカップリング法Ａに従い製造した。MPLC(SiO2、75:25EtOAc/ヘキサン) により精製して、0.68g(99％)のN-(N '-(フェニルメトキシカルボニル)-L-アラニル)スピノシンＢを白色粉末として得 た。C51H74N2O13について理論値：C，66.36、H，8.08、N，3.03; 測定値：C，２ 回転体：1H-NMR 7.3-7.4(M，5H),[5.06＋5.10 y 5.04(5＋2d，J=12.2y 12.3，Σ =2H)]，2.87y 2.76(25，Σ=3H)。実施例Ｃ３１−N-(N'-N'-ジメチルグリシル)スピノシンＢ 化合物は、N(Me2)Gly-OH(0.09g、0.9ミリモル)、BOP-Cl(0.25g、0.98ミリモル )、CH2Cl2(7mL)、N-メチルモルホリン(2×0.12mL、0.22g、22ミリモル)およびス ピノシンＢ（0.50g、0.70ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載のペ プチドカップリング法Ａに従い製造した。MPLC(SiO2、5:95 8:92 MeOH/CH2Cl2) により精製して、0.23g(41％)のN-(N'-N'-ジメチルグリシル)スピノシンＢをき れいな無色のガラス状物として得た。C44H70N2I11について理論値：C，65.81、H ，8.79、N，3.49; 測定値：C，M+H+理論値 803.5、測定値 803.6。実施例Ｃ３２−N-(N'-メチルチオカルバミル)スピノシンＢ スピノシンＢ(203mg、0.28ミリモル)を、10mLのトルエンに溶解し、そしてメチ ルイソチオシアネート（100mg、1.36ミリモル）を加え、そして溶液を１時間撹 拌した。処理後、粗混合物をシリカゲル（1:1、酢酸エチル／ヘキサン）でクロ マトグラフィーを行い、N-(N'-メチルチオカルバモイル)スピノシンＢ(0.14g、6 4％)を白色固体として得た：MS m/z 791。分析 C42H66N2O10Sについて理論値： C，63.77、H,8.41、N，3.54; 測定値：C，63.57、H，8.42、N,3.63。実施例Ｃ３３−N-(N',N'-ジメチルホルマミジニル)スピノシンＢ スピノシンＣ(102mg、0.140ミリモル)を、ジメチルホルムアミド ジメチルアセ タール(5mL)に溶解し、そして溶液を30分間、加熱還流した。 反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ 95:5、MeOH/CH2Cl2）でクロマトグラフィーにより精製し、N-(N',N'-ジメチルホ ルマミジニル)スピノシンＢ(56.2mg、51％)を褐色固体として得た：FDMS m/z 75 8。実施例Ｃ３４−N-(N',N'-ジメチルカルバミル)スピノシンＢ スピノシンＢ(0.10g、0.140ミリモル)、ジメチルカルバミルクロライド(0.10g、 0.93ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.10g、0.77ミリモル ）を、塩化メチレン(10mL)に溶解し、そして24時間撹拌した。溶媒を真空蒸発さ せ、残渣をシリカゲル（95:5、CH2Cl2/MeOH）でクロマトグラフィーにより精製 した。これによりN-(N',N'-ジメチルカルバミル)スピノシンＢ(76.8mg、70％)を 白色固体として得た：FDMS m/z 788。実施例Ｃ３５−N-オクタノイル スピノシンＢ 化合物スピノシンＢ(98mg、0.14ミリモル)を、塩化メチレン(5mL)に溶解し、 そしてN,N-ジイソプロピルアミン(26mg、0.20ミリモル)およびオクタノイルクロ ライド（30mg、0.18ミリモル）を加え、そして反応物を20時間撹拌した。処理後 、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン勾配、40:60から60：40）でクロマ トグラフィーにより精製して、化合物N-オクタノイルスピノシンＢ(61.9mg、53. 8％)を得た FDMS m/z 844：分析 C48H77NO11について理論値：C，68.29、H,9.1 9、N，1.65; 測定値：C，68.03、H，9.29、N,1.84。実施例Ｃ３６ − Ｎ−ニトロソスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ（１．０１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）に 懸濁し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。冷懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、そして反応液を、すべての固形物が溶解するまで 撹拌した（注意：すべての固形物を溶解するために、懸濁液の若干の加温が必要 であった）。その溶液を０℃まで冷却して戻し、亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を０℃で撹拌した。反応進行過程で 、白色沈殿を形成した。２時間後、追加の亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ，７． ２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌した。固形物を真空濾 過によって集め、そして冷水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。その固形物を風乾し て、化合物Ｎ−ニトロソスピノシンＢ（１．００ｇ，９５％）を、白色固体とし て得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４８。分析、Ｃ40Ｈ62Ｎ2Ｏ11の計算値：Ｃ，６ ４．３２；Ｈ，８．３７；Ｎ，３．７５。実測値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，８．２ ６；Ｎ，３．４５。実施例Ｃ３７ − Ｎ−ベンゼンスルホニルスピノシンＢ 化合物を、スピノシンＢ（１０９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイ ソプロピルジエチルアミン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゼン スルホニル（２６．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７８に記載 の工程にしたがって調製された。これによって、化合物Ｎ−ベンゼンスルホニル スピノシンＢ（７８．６ｍｇ，６０．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８５７。実施例Ｃ３８ − Ｎ−ベンジリデニルスピノシンＣ 化合物スピノシンＣ（１０６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（ ０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびカンホルスルホン酸（５ｍｇ）を、ベンゼン （１５ｍｌ）に溶解し、そして反応液を１時間還流下で加熱した。その溶媒を真 空蒸発し、そして残渣を、シリカゲルのクロ マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配、２０：８０〜４０：６０）によっ て精製して、化合物Ｎ−ベンジリデニルスピノシンＣ（６５．５ｍｇ，５５．０ ％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４６，７９１。実施例Ｃ３９ − Ｎ，Ｎ−ジアセチルスピノシンＣ 化合物を、スピノシンＣ（１０２ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイ ソプロピルジエチルアミン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル （０．１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７８に記載の工程にしたがって 調製された。これによって、化合物Ｎ，Ｎ−ジアセチルスピノシンＣ（５６．６ ｍｇ，４９．７％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７８７。分析、 Ｃ43Ｈ65Ｎ1Ｏ12の計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，８．３１。実測値：Ｃ，６５ ．６４；Ｈ，８．０８。実施例Ｃ４０ − Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル）スピノシンＣ 化合物を、スピノシンＣ（８１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびイソシアン 酸メチル（０．０５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７９に記載の工程 にしたがって調製された。これによって、化合物Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル ）スピノシンＣ（６１.８ｍｇ，７１.０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７６０。分析、Ｃ41Ｈ64Ｎ2Ｏ11の計算値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，８．４ ８；Ｎ，３．６８。実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．７０；Ｎ，３．５９。実施例Ｃ４１ − ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−[Ｎ−(Ｅ)−（２ −ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）]イミノスピノシンＡおよび ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｚ） −（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ 化合物スピノシンＣ（０．５５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール／テト ラヒドロフラン（６：１）に溶解し、そして１．３−ジ−ｔ−ブチル−１，２− ベンゾキノン（２２８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２４ 時間撹拌した。この時間の間に、反応液は、暗赤色から明黄緑色に変化した。溶 媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして粗緑色固形物を、シ リカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製 して、化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｚ）−（２−ヒ ドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（２２８ｍ ｇ，３２．２％）を得た：部分1Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６. ６５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５.８８（ｄｔ，１Ｈ），５．８０ （ｄｔ，１Ｈ），４.８６（ｓ，１Ｈ），４.６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ， １Ｈ），４.３２（ｑ，１Ｈ），４.１５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ ｍ，２Ｈ）；および４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｅ）−（ ２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（３ ４３ｍｇ，４８．５％）：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６ ．７４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．８ １（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）。実施例Ｃ４２ − ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−オキソスピノシン Ａ 化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｅ）−（２−ヒドロ キシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（２０４ｍｇ， ０．２２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン／水、６：１：１（ ８ｍｌ）に懸濁し、そして化合物をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の添加を通し て溶解した。この溶液に、シュウ酸二水和物（６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を 添加し、そして反応液を２０時間撹拌し、５０〜６０℃で４時間加熱した。回収 後、残渣を、シリカゲルのサイクロトロンクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ キサン、１：１）によって精製して、化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）− ４”−オキソスピノシンＡ（４３．２ｍｇ，２７．３％）を白色固体として得た ：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ）， ５．７７（ｄｔ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４ ．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．７０ （ｍ，１Ｈ）。実施例Ｃ４３ − (４”Ｓ)−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロ キシスピノシンＡ 化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−オキソスピノシンＡ（７８ｍ ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で０ ℃まで冷却した。この冷溶液に、リチウムトリ−ｔ−ブトキシドアルミニウム水 素化物（４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２０分間撹拌 した。その反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を用いて反応を止め、 回収し、そしてシリカゲルのサイクロトロンクロマトグラフィー（酢酸エチル／ ヘキサン、５０：５０）によって精製して、化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ ジメチル アミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（４６．６ｍｇ，５９．７％）を無色 ガラス体として得た：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．８ １（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２ ３（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ δ ２０２．８１，１７２．５５，１４７．５ ５，１４４．１２，１２９．３３，１２８．８０，１０３．１４，９５．４５， ８２．２７，８１．０６，８０．８５，７７．７２，７６．６８，７６．０６， ７５．７１，７１．５４，６７．９４，６０．９４，５９．０１，５７．７０， ４９．４４，４７．６０，４６．０４，４１．５２，４１．１６，３７．３８， ３６．２８，３４．３２，３４．１９，３１．４２，３０．６２，３０．１２， ２８．３９，２１．５３，１８．０１，１７．８０，１６．２１，９．３５。実施例Ｃ４４ − (４”Ｓ)−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセト キシスピノシンＡ 化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピ ノシンＡ（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中に溶解し、そして 無水酢酸（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｇ，１ｍｍｏ ｌ）を添加し、そして反応液を２時間撹拌した。精製して、化合物（４”Ｓ）− ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡ（５．７ｍｇ ，５７％）を無色ガラス体として得た：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ６．７５（ｂｓ ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｔ，１Ｈ），４．８３（ｓ， １Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１１．０，９．４，４．７），４．２９（ｑ，１Ｈ），３．６３（ｍ ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ δ １４７．６４，１２９．３３，１２８．７７，１ ０３．０２，９５．３９，８２．２４，８１．０１，８０．７４，７７．６８， ７６．７７，７６．０１，７３．１３，７２．８２，６７．９２，６０．９５， ５９．０１，５７．７１，４９．４２，４７．５８，４６．０１，４１．４８， ４１．１４，３７．３５，３６．２５，３４．２７，３４．１７，３０．１２， ３０．０３，２９．６８，２８．３９，２７．７６，２１．５３，２１．１７， １７．９９，１７．７９，１６．１３，９．３４。実施例Ｃ４５ − Ｎ−デメチル−Ｎ−ホルミルスピノシンＤ 化合物Ｎ−デメチルスピノシンＤ（１．０８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、ギ酸 エチル（２５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を還流下で１４時間加熱した。溶媒を 、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液、８５：１５）によって精製し て、Ｎ−デメチル−Ｎ−ホルミルスピノシンＤ（６４５．６ｍｇ，５７．６％） を白色発泡体として得た：部分1Ｈ ＮＭＲ ｄ ８．０９＆８．０６（ｓ，１ Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），３ ．６０（ｍ，１Ｈ）。実施例Ｃ４６ − ４”−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボ ニル］スピノシンＢ この化合物を、イソシアン酸２，４−ジフルオロフェニル（７５ｍｌ，９８ｍ ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０． ４２ｍｍｏｌ）から、実施例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ ｓｉｏ2、５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（２，４ −ジフルオロフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３６ｇ（９９％） を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８７３．５。実測値：８７３ ．８。実施例Ｃ４７ − ４”−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニ ル］スピノシンＢ この化合物を、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル（０．１２ｇ，０．６ ４ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、実施 例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ(ｓｉｏ2、６０：４０〜１０ ０：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって、４”−Ｎ−［（３，４−ジクロロフ ェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３８ｇ（９９％）を白色粉体とし て得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：９０５．４。実測値：９０５．６。実施例Ｃ４８ − ４”−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］ スピノシンＢ この化合物を、イソシアン酸メトキシフェニル（８１ｍｌ，９３ｍｇ，０．６ ３ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、実施 例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、６０：４０Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）アミノカ ルボニル］スピノシンＢ０．３６ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ ＋Ｈ+）期待値：８６７．５。実測値：８６７．８。実施例Ｃ４９ − ４”−Ｎ−（１−プロピル）スピノシンＢ この化合物を、１−ヨードプロパン（０．１４ｍｌ，０．２４ｇ，１．４ｍｍ ｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ） 、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍｌ ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、５ ０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（１−プロピル）スピ ノシンＢ０．４１ｇ（７７％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ43Ｈ69ＮＯ10の 計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。実測値：Ｃ，６８．０ ６；Ｈ，９．２５；Ｎ，１．９７。実施例Ｃ５０ − ４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノシンＢ この化合物を、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．３２ｍｌ，０．５１ｇ ，２．８ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．７３ｍｌ，０．５４ｇ，４． ２ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（ ２．８ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓ ｉｏ2、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２−メチ ル−１−プロピル）スピノシンＢ０．０７ｇ（７％）を白色粉体として得た（ま たスピノシンＢ、０．７１ｇ（７５％）を回収した）：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値 ：７７４．５。実測値：７７４．６。分析、Ｃ44Ｈ71ＮＯ10の計算値：Ｃ，６８ ．２８；Ｈ，９．２５；Ｎ，１．８１。実測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，９．２６ ；Ｎ，１．８８。実施例Ｃ５１ − ４”−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］スピノシンＢ この化合物を、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２７ｍｌ，０．３８ｇ ，２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2 ＮＥｔ（０．７３ｍｌ，０．５４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．９ ５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．８ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方 法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に よって、４”−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］スピノシンＢ０．３４ｇ（３ ３％）を白色粉体として得た（またスピノシンＢ、０．４０ｇ（４２％）を回収 した）：分析、Ｃ44Ｈ69ＮＯ10の計算値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，９．０１；Ｎ， １．８１。実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，９．２２；Ｎ，１．７６。実施例Ｃ５２ − ４”−Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロスピノシンＢ この化合物を、ヨードエタン（６０ｍｌ，０．１２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、 （ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．２０ｍｌ，０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、５，６ −ジヒドロスピノシンＢ(０．２７ｇ，３８ｍｍｏｌ)、およびＤＭＦ（２ｍｌ） から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（４０：６０ Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロスピノシ ンＢ０．２２ｇ（７９％）を白色粉体として得た：分析、Ｃ42Ｈ69ＮＯ10の計算 値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，９．３０；Ｎ，１．８７。実測値：Ｃ，６７．５２； Ｈ，９．０７；Ｎ，１．７８。実施例Ｃ５３ − ５，６−ジヒドロ−４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル ）スピノシンＢ この化合物を、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．１０ｍ，０．１６ｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．２３ｍｌ， ０．１７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、５，６−ジヒドロスピノシンＢ（０．３１ｇ， ０．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にした がって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって、５，６−ジヒドロ−４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノ シンＢ０．１６ｇ（４８％）を白色粉体として得た：分析、Ｃ44Ｈ73ＮＯ10の計 算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，９．４８；Ｎ，１．８０。実測値：Ｃ，６８．１０ ；Ｈ，９．３７；Ｎ，１．８７。実施例Ｃ５４ − ４”−Ｎ−（２−フルオロエチル）スピノシンＢ この化合物を、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１０ｍｌ，０．１７ｇ ，１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2 ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．４ ８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法 にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（３０：７０〜４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）によって、４”−Ｎ−（２−フルオロエチル）スピノシンＢ０．３０ｇ （５９％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ42Ｈ66ＦＮＯ10の計算値：Ｃ，６６ ．０３；Ｈ，８．７１；Ｎ，１．８３。実測値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，９．１１ ；Ｎ，１．９２。実施例Ｃ５５ − ４”−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシン Ｂ この化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチ ル（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０ ．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０． ３８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方 法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に よって、４”−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシンＢ０．３２ ｇ（７６％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ42Ｈ64Ｆ3ＮＯ10の計算値：Ｃ， ６３．０６；Ｈ，８．０６；Ｎ，１．７５。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，７． ９７；Ｎ，１．６６。実施例Ｃ５６ − ４”−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］ スピノシンＢ この化合物を、Ｍｅ2（ＣＨ2）2Ｃｌ・ＨＣｌ（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．５０ｍｌ，０．３７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ス ピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、 実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（２０：８０ ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エ チル］スピノシンＢ０．０４ｇ（７％）を白色粉体として得た（また、スピノシ ンＢ、０．４４ｇ（８８％）を回収した）：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７８９． ５。実測値：７８９．８。実施例Ｃ５７ − ４”−Ｎ−（２−プロピル）スピノシンＢ この化合物を、２−ヨードプロパン（０．１１ｍｌ，０．１９ｇ，１．１ｍｍ ｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ） 、スピノシンＢ（０．４０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）か ら、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、５０： ５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２−プロピル）スピノシ ンＢ０．０９ｇ（２１％）を白色 粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７６０．５。実測値：７６０．６。 分析、Ｃ43Ｈ69ＮＯ10の計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４ 。実測値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，９．３２；Ｎ，１．８５。実施例Ｃ５８ − ４”−Ｎ−（１−ブチル）スピノシンＢ この化合物を、１−ヨードブタン（０．１３ｍｌ，０．２１ｇ，１．１ｍｍｏ ｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、 スピノシンＢ（０．４０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から 、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、５０：５ ０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（１−ブチル）スピノシンＢ ０．４１ｇ（９５％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７７４ ．５。実測値：７７４．７。実施例Ｃ５９ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシン Ｂヨウ化物塩 この化合物を、１、４−ジヨードブタン（０．１１ｍｌ，０．２６ｇ，０．８ ３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍ ｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍ ｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、 ２５：７５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト− １，４−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩０．１８ｇ（４７％）を黄褐色粉体と して得た。実施例Ｃ６０ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシ ンＢヨウ化物塩 この化合物を、１、５−ジヨードペンタン（０．１２ｍｌ，０．２６ｇ，０． ８１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍ ｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2 、２５：７５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペン ト−１，５−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩０．１０ｇ（２６％）を黄褐色粉 体として得た。実施例Ｃ６１ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシン Ｃ この化合物を、１、４−ジヨードブタン（０．２２ｍｌ，０．５２ｇ，１．７ ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．４４ｍｌ，０．３３ｇ，２．５ｍｍｏ ｌ）、スピノシンＣ（０．６０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍｌ ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、５ ：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１， ４−ジイル）スピノシンＣ０．１０ｇ（２３％）を白色粉体として得た。実施例Ｃ６ ２ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシ ンＣ この化合物を、１、５−ジヨードペンタン（０．２５ｍｌ，０．５４ｇ，１． ７ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．４４ｍｌ，０．３３ｇ，２．５ｍｍ ｏｌ）、スピノシンＣ（０．６０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍ ｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、 ５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント −１，５−ジイル）スピノシ ンＣ０．３１ｇ（７０％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７ ７２．５。実測値：７７２．７。実施例Ｃ６３ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−ジエチルスピノシンＣ この化合物を、ヨードエタン（０．２３ｍｌ，０．４５ｇ，２．９ｍｍｏｌ） 、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．６０ｍｌ，０．４５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、スピ ノシンＣ（０．４０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実 施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−ジエチルスピノシンＣ ０．３８ｇ（８８％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７６０ ．５。実測値：７６０．７。分析、Ｃ43Ｈ69ＮＯ10の計算値：Ｃ，６７．９６； Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。実測値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，９．４７；Ｎ，１ ．８３。実施例Ｃ６４ − ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（２−ブテン−１，４−ジイル）スピ ノシンＣおよび４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブタジエン−１，４−ジイル）スピノシ ンＣ この化合物を、１，４−ジクロロブト−２−エン（０．１０ｍｌ，０．１２ｇ ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2 ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、スピノシンＣ（０． ２９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）から、実施例Ｃ８１ の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ2、２０：８０〜１００：０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（２−ブテン−１ ，４−ジイル）スピノシンＣ０．１１ｇ（３５％）を白色粉体として得た：ＭＳ （ｍ＋Ｈ+）期待 値：７５６．５。実測値：７５６．６そして４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブタジエン −１，４−ジイル）スピノシンＣ０．１１ｇ（３５％）を白色粉体として得た： ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７５４．５。実測値：７５４．８。容易な外界酸化が 、この生成物の生成を説明できる。実施例Ｃ６５ − ４”−Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］スピノ シンＢ この化合物を、（６−クロロ−３−ピリジル）クロロメタン（０．１４ｇ，０ ．８６ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（ １ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（２５： ７５〜７５：２５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（６−クロ ロ−３−ピリジル）メチル］スピノシンＢ０．３０ｇ（８６％）を白色粉体とし て得た。実施例Ｃ６６ − ４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル ）−β−アラニル］スピノシンＢ この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、 Ｂｏｃ−Ｎ（Ｈ）−β−Ａｌａ−ＣＯ2Ｈ（０．１７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、 ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法に したがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ2Ｏ，７０：３０〜１００：０ ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカ ルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢ０．６２ｇ（９９％）を白色粉体とし て得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８８９．５。実測値：８８９．７。分析、Ｃ4 8 Ｈ76Ｎ2Ｏ13の計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，８．６２；Ｎ，３．１５。実測値 ：Ｃ，６４．３８；Ｈ，８．６７；Ｎ，３．２２。実施例Ｃ６７ − ４”−Ｎ−［Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ− アラニル］スピノシンＢ この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、 Ｃｂｚ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ−Ａｌａ−ＣＯ2Ｈ（０．２１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、 ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法に したがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ2Ｏ，７５：２５ ＥｔｏＡＣ／ヘキサ ン）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラ ニル］スピノシンＢ０．６８ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+ ）期待値：９２３．５。実測値：９２３．７。実施例Ｃ６８ − ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル］スピノシンＢ この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、 Ｎ（Ｍｅ）2−Ｇｌｙ−ＣＯ2Ｈ(０．０９ｇ，０．９ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ−Ｃｌ（ ０．２５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏ ｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製 された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ2Ｏ2，５：９５〜８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に よって、４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル］スピノシンＢ０．４３ｇ （７７％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８０３．５。実測 値：８０３．６。実施例Ｃ６９ − ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−（ペント−１，５−ジイル）−β −アラニル］スピノシンＢ この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、 Ｎ，Ｎ（ＣＨ2）5−β−Ａｌａ−ＣＯ2Ｈ（０．１４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、 ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０ ．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にし たがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ2Ｏ，５：９５〜１０：９０ ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−（ペント−１，５−ジイル） −β−アラニル］スピノシンＢ０．５４ｇ（９０％）を白色粉体として得た：Ｍ Ｓ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８５７．６。実測値：８５７．８。実施例Ｃ７０ − ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−β−アラニル］スピノ シンＢ この化合物を、ＮＭＭ（０．２４ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ＆０．１ ２ｍｌ，０．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ（Ｅｔ）2−β−Ａｌａ−ＣＯ2 Ｈ・ＨＣｌ（０．１６ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２６ｇ，１ ．０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2 Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ （Ｓｉ2Ｏ，５：９５〜１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”− Ｎ−［Ｎ'，Ｎ'−ジエチル−β−アラニル］スピノシンＢ０．４６ｇ（７８％） を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８４５．６。実測値：８４５ ．８。実施例Ｃ７１ − ４”−Ｎ−［Ｎ’−（９−フルオレニルメトキシカ ルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢおよび４”−Ｎ−（β−アラニル）ス ピノシンＢ この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、 Ｆｍｏｃ−Ｎ（Ｈ）−β−Ａｌａ−ＣＯ2Ｈ（０．２６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ） 、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０２ ｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の 方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ2Ｏ，０：１００〜２０：８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（９−フルオレニルメト キシカルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢ０．０３ｇ（４％）を白色粉体 として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：１０１１．６。実測値： 。 ４”−Ｎ−（β−アラニル）スピノシンＢ、０．２７ｇ（４９％）白色粉体とし て：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：７８９．５。実測値：７８９．７。反応条件下で のＦｍｏｃ基の容易な脱保護が、この生成物の生成を説明できる。実施例Ｃ７２ − ４”−Ｎ−（ジエトキシホスホリル）スピノシンＢ ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）溶液 に、（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｃｌ（９１ｍｌ，０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）お よび（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、 連続して添加した。２日後、その混合液を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3間に 分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして蒸 発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ）によって、４”−Ｎ−（ジエトキシ ホスホリル）スピノシンＢ０．２７ｇ（７５％）を白色粉体として得た。実施例Ｃ７３ − Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ ＥｔＯＡｃ中Ｎ−デメチルスピノシンＤ（０．４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）し十分撹拌 した溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を少しず つ添加した。冷浴を除いて、この溶液を、室温で４０分間撹拌し、次いで、氷水 （４０ｍｌ）に注入した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）中に抽出し、 有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（６ｍｌ）、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（ ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発により、清浄なＮ−トリフルオロアセチル−Ｎ−デメ チルスピノシンＤ０．４ｇを無色発泡体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４． ８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．５１（ｄ ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），３．０および２．８８（ ｓ，全３Ｈ，Ｎ（ＣＨ3））；ＭＳ ｍ／ｚ １８９（７０），２２４（１００ ）。実施例Ｃ７４ − Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ− デメチルスピノシンＡ 乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およ びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．８ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）の 十分撹拌した溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3（０．１２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し た。得られる混合液を、還流下で４８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そし て、氷水（１００ｍｌ）に注入した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）中 に抽出し、抽出物を食塩水（４ ０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣（２． ７ｇ）を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシリカ（１７０ｍ ｌ）上でフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（２，２，２−トリクロ ロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＡ（１．３ｇ）を無色発泡体 として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３） ，４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃｌ3ＣＣＨ2，Ｈ− ２１），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；Ｍ Ｓ ｍ／ｚ １８９（１００），３０２，（２８），５９１（３２），８９３（ ７７）。実施例Ｃ７５ − Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ− デメチルスピノシンＤ ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７ ｍｌ，０．５１ｍｍｏｌ）溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中Ｎ−デメチルスピノ シンＤ（０．１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ）の撹拌 溶液に、２〜３分間に滴下した。この溶液を室温で６時間撹拌し、次いで、水（ ５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で連続して洗浄し、そして乾燥した （ＭｇＳＯ4）。濃縮により残渣０．４２ｇを得るが、これをヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ２：１を用いるシリカ（９０ｍｌ）上でフラッシュクロマトグラフィーを行 って、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチルスピ ノシンＤ０．１５ｇ（８０％）を無色発泡体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3） δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．４ ８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．７６（ｍ，２ Ｈ，Ｃｌ3ＣＣＨ2），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４８（ｍ，１Ｈ， Ｈ−１”），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），２．８７および２．８５（ｓ，全 ３Ｈ，ＮＣＨ3）。実施例Ｃ７６ − Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ− デメチル−７−ヒドロキシスピノシンＤ ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中シリカ（０．２１ｇ）担持５％ＳｅＯ２およびｔｅｒ ｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド（９０％，０．０７ｍｌ）の懸濁液を、室温で １５分間撹拌した。この混合液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中Ｎ−トリ−クロロエ トキシカルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ（０．１５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ ）溶液を、２〜３分間に滴下した。この混合液を室温で１．５時間撹拌し、次い で濾過した。回収した固形物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わ せた濾液および洗浄液を、水（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、そし て乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濃縮により残渣０．１１ｇを得るが、これをＣＨ2Ｃ ｌ2中４％ＭｅＯＨを用いるシリカでクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（２， ２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチル−７−ヒドロキシスピ ノシンＤ６３ｍｇを白色発泡体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ６ ．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６〜４． ９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−２１，Ｃｌ3ＣＣＨ2），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ −１”），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）。実施例Ｃ７７ − ４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル ）グリシル］スピノシンＢ ４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１２ｍｌ，０．１１ｇ，１．１ｍｍｏ ｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中ＢＯＣ−Ｎ（Ｈ）−Ｇｌｙ−ＣＯ2Ｈ（０．１ ６ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ ）の−１５℃溶液に添加した。１．５時間後、容量を真空で約半量に減じた。ス ピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２ｍｌ，０ ．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この混合液を外界温度まで ２０時間かけて暖め；混合液を蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ2，５０：５０〜１ ００：０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチ ルエトキシカルボニル）グリシル］スピノシンＢ０．６１ｇ（９９％）を白色粉 体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+）期待値：８７５．５。実測値：８７５．９。実施例Ｃ７８ − Ｎ−クロロアセチルスピノシンＢ 化合物スピノシンＢ（１０４．４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレ ン（５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ ，０．８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を 添加し、そして反応液を１時間撹拌した。回収後、残渣をシリカゲルでのクロマ トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０）によって精製して、化合物 Ｎ−クロロアセチルスピノシンＢ（７９．１ｍｇ，６８％）を無色ガラス状物と して得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７９４。分析、Ｃ42Ｈ64ＮＯ11Ｃｌの計算値：Ｃ ，６３．５０；Ｈ，８．１２；Ｎ，１．７６。実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，８ ．０４；Ｎ，１．５８。実施例Ｃ７９ − Ｎ−（Ｎ’−エチルチオカルバミル）スピノシンＢ 化合物スピノシンＢ（９７．８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ ｍｌ）に溶解し、そしてイソチオシアン酸エチル（０．０５ｇ，０．６ｍｍｏｌ ）を添加し、そして反応液を還流下で２時間加熱した。トルエン溶媒を真空除去 し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配、２ ０：８０〜５０：５０）によって精製して、化合物Ｎ−（Ｎ’−エチルチオカル バミル）スピノシンＢ（８０．６ｍｇ，７３．４％）を無色ガラス状物として得 た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８０４，８０５。実施例Ｃ８０ − ４”−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ア ミノカルボニル］スピノシンＢ Ｅｔ2Ｏ（４ｍｌ）中スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）０℃溶 液に、イソシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（９４ｍｌ，０．１ ３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ，３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ） を連続して添加した。混合液を１５分間放置して外界温度まで加温した。過剰の イソシアン酸エステルを、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加により分解し、そして混合 液を蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ2，５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り、４”−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］スピノシンＢ０．３７ｇ（９７％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+） 期待値：９２１．５。実測値：９２１．６。実施例Ｃ８１ − ４”−Ｎ−エチルスピノシンＢ ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液 に、ヨードエタン（０．１１ｍｌ，０．２１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および（ｉ− Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＳｉＯ2）およびＨ ＰＬＣ（Ｃ18）によって追跡した。十分な転化に注目した後（１〜５日）、その 混合液を蒸発した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3間に分配した。有機 層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発した。ＭＰＬ Ｃ（ＳｉＯ2，５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−エチ ルスピノシンＢ０．５５ｇ（８９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+） 期待値：７４６．５。実測値：７４６．７。実施例Ｃ８２ − （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−メト キシスピノシンＡ 化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピ ノシンＡ（２．２１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中に溶 解する。水（２０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）および固体Ｋ2Ｃ Ｏ3（５ｇ）を添加し、続いて硫酸ジメチル（８ｍｌ，過剰量）を添加する。反 応混合液を、外界温度、窒素下で激しく４８時間撹拌する。水（５０ｍｌ）およ びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機層を、Ｈ2Ｏ（２ｘ）で 洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ2 カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ，２５０ｇ／酢酸エチル）によっ て分離する。実施例Ｃ８３ − ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−エ トキシスピノシンＡ 化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピ ノシンＡ（２．２１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６ ０ｍｌ）中に溶解する。水（２０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）お よび固体Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）を添加し、続いて硫酸ジエチル（８ｍｌ，過剰量）を 添加する。反応混合液を、外界温度、窒素下で激しく４８時間撹拌する。水（５ ０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機層を、Ｈ2 Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッ シュＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ，２５０ｇ／酢酸エ チル）によって分離する。実施例Ｃ８４ − ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−プ ロポキシスピノシンＡ 化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシス ピノシンＡ（１．２２ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中に 溶解する。水（１０ｍｌ）、２５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、続い て、Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ）および塩化 ベンジルトリエチルアンモニウム（１．５ｇ）を添加する。化合物１−ヨードプ ロパン（１０ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を、外界温度、Ｎ2下で激しく ４８時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、そして相を分離する 。有機層を、水（２ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮する。残 渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（１２０ｇ／酢酸エチル）において精製する。実施例Ｃ８５ − ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４−クロ ロメチルスピノシンＡ 化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシス ピノシンＡ（５１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2 （５．０ｍｌ）中に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（１．１０ｇ）を添加する。反応フ ラスコを水浴（１０℃）中に浸漬し、そして１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ） を激しく撹拌しながら添加し、続いて、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ １．２０ｇ）を添加する。クロロヨードメタン（５．０ｍｌ）を添加し、そして 反応混合液を、外界温度、Ｎ2下で激しく７２時間撹拌する。ジクロロメタン（ １００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加する。相を分離する。有機層を、水（ ２ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュ ＳｉＯ2カラム（７０ｇ／酢酸エチル）において精製する。実施例Ｃ８６ − ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ト リメチルシロキシスピノシンＡ 化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシス ピノシンＡ（５１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に 溶解する。ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）を添加する。混合液を、外界 温度、窒素下で撹拌する。トリメチルシリルトリフラート（０．９０ｍｌ，過剰 量）を、徐々に、注射針を通して導入し、そして撹拌を１時間継続する。酢酸エ チル（５０ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）を添加する。溶液を５％ＮａＨＣ Ｏ3水溶液（３ｘ）で洗浄する。有機層を、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮 する。残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（１００ｇ／酢酸エチル）において精 製する。実施例Ｃ８７ − （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセ トキシスピノシンＡ 化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロ キシスピノシンＡ（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中に溶解し 、そして無水酢酸（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｇ， １ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２時間撹拌する。精製によって、（４” Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡを得る 。実施例Ｃ８８ − ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ク ロロアセトキシスピノシンＡ 化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシス ピノシンＡ（３０６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）中に 溶解する。クロロ酢酸塩化物（０．５０ｍｌ）を滴下する。反応混合液を、外界 温度、窒素下で撹拌する。３時間後、トルエン（５０ｍｌ）および酢酸エチル（ ５０ｍｌ）を添加する。溶液を食塩水、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ）および水で洗 浄する。有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フ ラッシュＳｉＯ2カラム（８０ｇ／酢酸エチル）において分離する。実施例Ｃ８９ − 化合物３”，４”−デヒドロ−４”−デスアミノ−５，６− ジヒドロスピノシンＡ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ Ｎ−オキシド（１．２６ｇ，１．６８ｍｍｏ ｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、そ してピリジン（５ｍｌ）を添加した。撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（１ ．８ｍｌ，２．６７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、Ｅｔ2Ｏ （１２０ｍｌ）を添加し、混合液を、希食塩水（２ｘ）、次いで、１０％ＫＨＣ Ｏ3水溶液（２ｘ）で抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を 、フラッシュＳｉＯ2 カラム（Ｅｔ2Ｏ）において分離して、３”，４”−デヒドロ−４”−デスアミ ノ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（１２２ｍｇ，１０．５％）を、白色固体と して得た：1Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ） ，５．５３（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ） ，１,２３(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ)，１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。実施例Ｃ９０ − 化合物５，６−ジヒドロ−Ｎ−ホルミルスピノシンＢおよび 化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ（１．４３ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、塩化メ チレン（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてピリジン（６．０ｍｌ）を添加した。フ ラスコを＋１０℃に冷却した。臭素（３．０ｍｌ）を、Ｎ2下で激しく撹拌しな がら添加した。３０分後、水（２．０ｍｌ）を添加し、そして撹拌を１時間継続 した。Ｅｔ2Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、混合液を、水、１０％ＮａＨＣＯ3水溶 液、水および１０％ＫＨＣＯ3水溶液で連続して抽出し、そして無水Ｋ2ＣＯ3で 乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、二等分した。１部を、フラッシ ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／Ｅｔ2Ｏ）によって精製し、そしてＲＰ（Ｃ− １８）ＨＰＬＣ（９２：８，ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）を繰り返すことによって分離し て、ａ）５，６−ジヒドロ−Ｎ−ホルミルスピノシンＢ（２３０ｍｇ，３１％） を、白色固体として：1Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．９６（ｂｓ）および７．９３（ｂ ｓ，全１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５ (ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ)，１，０２(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ)、およびｂ ）４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ（１６８ｍｇ ，約１２％）の約５０％濃度の画分を得た。上記操作を、より大きいスケールで ５回繰り返して、純粋な４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピ ノシンＣ（２１２ｍｇ，３．１％）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．７９（ｂｓ，１Ｈ）４．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３． ９５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ ｄ ２０８．７，２０３．２，１ ７２．６，１４９．６，１４５．１，１００．９，９５．４，１７．６（ＣＨ3 ），９．２（ＣＨ3）。実施例Ｃ９１ − 化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）− ヒドロキシスピノシンＣ ４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ（１９２ｍｇ ，０．２７３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃ まで冷却し、そしてリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノ水素化物（９７％，１ ４５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を、同じ温度で１５分 間継続した。次いで、反応混合液を、食塩水を用いて注意して反応を止めた。酢 酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして混合液を、２ＮＮａＯＨ水溶液（２ｘ ）、次いで、１０％ＫＨＣＯ3水溶液で抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして濃縮 した。粗生成物を、フラッシュＳｉＯ2カラム（Ｅｔ2Ｏ）によって精製し、そし てＲＰ（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（９２：８，ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって分離して 、４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＣ （９１ｍｇ，４７％）を白色固体として得た：1Ｈ Ｎ ＭＲ ｄ ６．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ） ，３．５７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。実施例Ｃ９２ − 化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）− メトキシスピノシンＣ ４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＣ （６６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解した 。ヨードメタン（２．０ｍｌ）を添加し、続いて４０％ＮａＯＨ水溶液（３．０ ｍｌ）および臭化テトラブチルホスホニウム（３２０ｍｇ）を添加した。反応混 合液を、ＲＴ／Ｎ2下で激しく撹拌し、そして粉末ＫＯＨ（０．６０ｇ）を添加 した。撹拌を２時間継続した。水（１０ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）を 添加し、混合液を水、続いて１０％ＫＨＣＯ3水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機 相を無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュ ＳｉＯ2カラム（ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ、８：２）において精製して、４”−デス アミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−メトキシスピノシンＣ（４０．０ｍｇ ，５９％）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ δ ６．８２（ｂｓ，１Ｈ） ，４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３ ．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），１.２５（ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），１．１４（ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｄ 式１の化合物の三環部分における１３’および１４’位の改変 実施例Ｄ１ − （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ 無水エタノール（２０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ） 溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ，１３．７ｍｍ ｏｌ）を０．５時間かけて少しずつ添加した。反応混合液を、室温で４５分間撹 拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を止めた。次い で、混合液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして室温で減圧下で蒸発した。その生成物を、クロロホル ム中５％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した 。これでは分離が十分ではないので、生成物の回収後、クロマトグラフィーを繰 り返した。これによって、（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（５ ６７．５ｍｇ；収量５７％）を無色ガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（ 相対強度）７３４（Ｍ+，１００），７３３（６０）。実施例Ｄ２ − （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ 反応を、スピノシンＡ（１０６．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて出発す る実施例Ｄ５記載のように行った。これによって、（１４Ｒ）−５，６，１３， １４−テトラヒドロスピノシンＡ（８５．５ｍｇ；収量８０％）を、無色のやや 粘稠な固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３６（Ｍ+，１００） 。実施例Ｄ３ − （１４Ｒ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ ベンゼン（９ｍｌ）中（１４Ｒ）−１３，１４−スピノシンＡ（２１０．３ｍ ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ ム（Ｉ）（４７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加 し、そして反応混合液を、１気圧の水素下に置いた。混合液を室温で４日間撹拌 し、次いで、溶媒を室温減圧下で蒸発した。その生成物を、ジクロロメタン中５ ％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。生成 物を、さらに、ジクロロメタン中７０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマ トグラフィーによって精製した。これによって、（１４Ｒ）−５，６，１３，１ ４−テトラヒドロスピノシンＡ（９３．３ｍｇ；収量４４％）を無色ガラス状物 として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３５（Ｍ+，１００）。実施例Ｄ４ − （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ メタノール（３ｍｌ）中スピノシンＡ（２００．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ） ｎｏ氷冷溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（４１ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）、続いて 水酸化ナトリウム（１９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、 ０℃で１分間撹拌し、次いで、室温まで暖めた。室温で３時間撹拌後、混合液を ジクロロメタンで希釈した。次いで、ジクロロメタンを水、５％チオ硫酸ナトリ ウム水溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして室温減圧下で蒸発した。これに よって、（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（２００．２ ｍｇ；収量９９％）を無色ガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度 ）７４７（Ｍ+，１００）。実施例Ｄ５ − （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−３’−デオ キシスピノシンＪ 酢酸エチル（５０ｍｌ）中３’−エポキシスピノシンＪ（１０８．８ｍｇ，０ ．１６ｍｍｏｌ）溶液に、酸化アルミニウム担持５％パラジウ ム（１００ｍｇ）を添加した。反応混合液を、水素６０ｐｓｉ下に置き、そして 室温で８時間撹拌した。触媒の濾過後、溶媒を室温減圧下で蒸発した。その残渣 を、酢酸エチル中２．５％エタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィー によって精製した。これによって、（１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒ ドロ−３’−デオキシスピノシンＪ（５０．５ｍｇ；収量４５％）を白色固体と して得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７０７（６５），７０６（ＭＨ+，１ ００）。実施例Ｄ６ − （１４ Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（４５４ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（５０ ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、窒素下室温で激しく撹拌しながら、水素化ト リ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（４７５ｍｇ，９７％，１．８１ｍｍｏｌ） を添加した。撹拌を１８時間継続した。次いで、反応混合液をＥｔＯＡｃ（７０ ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、そして食塩水で注意して反応を止 めた。得られる反応混合液を、食塩水（２ｘ）、次いで、５％ＮａＨＣＯ3水溶 液（２ｘ）で洗浄した。有機層を、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮した 。その残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（３０ｇ；ＥｔＯＡｃ中０．０５％ピ リジン）において精製して、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシ ンＡ（４２１ｍｇ，９２％）を針状体（Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）として得た、ｍ． ｐ．１５０−１５２℃；［α］589＝−７７．４°（ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ３．５６（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ， ｄｄ；９．０，９．０Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，２ｘＣ Ｈ3，ｓ）ｐｐｍ；ＨＲＦＡＢ ＭＳ（ＭＨ+）Ｃ41Ｈ68ＮＯ10の計算値：ｍ／ｚ ７３４．４ ８４３；実測値：ｍ／ｚ ７３４．４８５３；分析、Ｃ41Ｈ67ＮＯ10の計算値： Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６７．３０，Ｈ９．３９， Ｎ１．９５。実施例Ｄ７ − １３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−１３，１４−エンスピノシ ンＡ 化合物スピノシンＡ（３．４５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍ ｌ）中に溶解した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、直後に、ヒド ロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，過剰量）を添加した。反応混合液を４５分間 撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）を添加した。 その溶液を食塩水、次いで、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ）で抽出した。有機 層を、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、真空で十分乾燥し 、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）、続 いて塩化メタンスルホニル（２．５ｍｌ）を添加した。３０分間撹拌後、トルエ ン（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。その溶液を５％Ｎａ ＨＣＯ3（３ｘ）で洗浄した。有機層を、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮し た。その残渣を、乾燥トルエン（３０ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（４．０ｍｌ） を添加し、そして反応混合液を、還流下（窒素下）で３０分間過熱した。溶液を 冷却し、トルエン（５０ｍｌ）を添加し、そして水（４ｘ）で抽出した。有機層 をＫ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロ マトグラフィー（ＳｉＯ2／ＥｔＯＡｃ）によって、次いで、調製用ＨＰＬＣ（ Ｃ−１８被覆シリカ，移動相としてメタノール中水１０％）によって分離して、 化合物１３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−１３，１４−エンスピノシン Ａ（１．４５ｇ，４０％）を得た、ＩＲ ｖ １７２２．１６１８，１１２０ｃ ｍ-1；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６３（Ｍ＋１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３０ ０ＭＨｚ） ｄ ３．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０（ｄｄ；９．０，９．０Ｈｚ ），２．３６（１Ｈ，ｂｄ：５．０Ｈｚ），２．１３（６Ｈ，２ｘＣＨ3，ｓ） ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ２００．７（共役Ｃ ＝Ｏ），１６６．５（第４級Ｃ），１０７．８（第４級Ｃ）ｐｐｍ。実施例Ｄ８ − （１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−１５− Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（５．６８ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４０ｍ ｌ）中に溶解した。溶液を、ＲＴ（水浴）、窒素下で撹拌した。シアン化トリメ チルシリル（３．０ｍｌ）を添加した。撹拌しつつ５分後、ＬｉＣＮ（１．１ｇ ，過剰量）を少しずつ添加した。撹拌を３０分間継続した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍ ｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（３ ｘ）で抽出した。有機層を、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣 を、フラッシュＳｉＯ2カラム（２２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）において精製した。純 粋な画分を蒸発して、化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エ ン−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ（５．３３ｇ，８２％）を得た；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ５．７３（２Ｈ，ｍ），４．７ ４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１ Ｈ，ｂｓ），２．１３（６Ｈ，２ｘＣＨ3，ｓ），０．０９（９Ｈ，３ｘＣＨ3， ｓ）；分析、Ｃ45Ｈ74Ｎ2Ｏ10Ｓｉの計算値：Ｃ６５．０３，Ｈ８．９７，Ｎ３ ．３７；実測値：Ｃ６４．８８， Ｈ８．９５，Ｎ３．６８。実施例Ｄ９ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１７−デオキシ−１３， １４−ジヒドロ−１６，１７（Ｅ）−エンスピノシンＡ Ｘ５０９４７１および （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ Ｘ５ ０９４８８ 化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−１５−Ｏ−トリ メチルシリルスピノシンＨ（５５７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を，ＣＨ2Ｃｌ2（ ３０ｍｌ）に溶解した。水（５０ｍｌ）およびＫＨＦ2（５．０ｇ）を、続いて 塩化テトラブチルアンモニウム（１．３６ｇ）を添加した。反応混合液をＲＴ窒 素下で１時間撹拌した。塩化メチレン（７０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加 した。相を分離し、そして有機相を水（２ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そ して真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（２３０−４００ｍ，１ ００ｇ／ＥｔＯＡｃ）において分離して、化合物ａ）（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３ −シアノ−１７−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１７（Ｅ）−エンス ピノシンＡ（１３２ｍｇ，３３％）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ６．８０（１Ｈ，ｄｄ：１０．２，４．４Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｍ） ，３．００（１Ｈ，ｄｄ：９．２，９．３Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ ）；分析、Ｃ34Ｈ49ＮＯ8の計算値：Ｃ６８．０９，Ｈ８．２３，Ｎ２．３３； 実測値：Ｃ６７．８７，Ｈ８．４２，Ｎ２．４８および化合物ｂ）（１３Ｒ，１ ４Ｒ）−１３−シアノ−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（２９０ｍｇ，５７ ％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ４．２６（４Ｈ，ｍ）， ２．９６（１Ｈ，ｄｄ：９．３，９．１Ｈｚ），２．０６（６Ｈ，２ｘＣＨ3， ｓ）， ０．８８（３Ｈ，ｄ：６．４Ｈｚ）；分析、Ｃ42Ｈ66Ｎ2Ｏ10計算値：Ｃ６６． ４６，Ｈ８．７６，Ｎ３．６９；実測値：Ｃ６６．６２，Ｈ８．３９，Ｎ３．６ ４。実施例Ｄ１０ − （１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−２’ −Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシン Ｈ Ｘ５０７９９５ 化合物２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルスピノシンＨ（６６３ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中に溶解した。溶液を、ＲＴ窒 素下で撹拌し、そしてシアン化トリメチルシリル（１．０ｍｌ、過剰量）を添加 した。この時点で反応混合液を外界温度まで冷却することが必要であった。撹拌 しつつ５分後、シアン化リチウム無水粉末（３１０ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を少 しずつ添加した。激しい撹拌をさらに３０分間継続した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液を、食塩水１０％、希釈食塩水 および５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を、Ｋ2ＣＯ3 で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（１００ｇ ／ＥｔＯＡｃ）において精製して、化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１ ５（Ｅ）−エン−２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−１５−Ｏ−トリメ チルシリルスピノシンＨ（５０７ｍｇ，６９％）を得た；ＩＲ ｖ ２２３８， １７６４，１６７０，１２０６，１１４９，１０６６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ５．７６（２Ｈ，ｍ），４．８０（３Ｈ，ｍ） ，４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｂｓ），２．１８（６Ｈ，２ｘＣＨ3 ，ｓ），０．１４（９Ｈ，３ｘＣＨ3，ｓ）。実施例Ｄ１１ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒド ロキシ）アミノスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（１．０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中 に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を 添加した。この溶液に水酸化カリウム（０．１５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し 、そして反応液をＲＴで撹拌した。数分間内に無色溶液は、白色結晶を生じて濁 った。反応液を一夜ＲＴで撹拌した。１８時間ＲＴで撹拌後、白色懸濁液を、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびエーテル３０ｍｌを含有する分液ロー トに注入した。層を分離し、そして水層をエーテル２ｘ５０ｍｌで抽出した。エ ーテル抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１ ４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ（０．９２ｇ，８８％ ）を白色固体として得た；分析、Ｃ41Ｈ68Ｎ2Ｏ11の計算値：Ｃ６４．３７，Ｈ ８．９６，Ｎ３．６６；実測値：Ｃ６４．１２，Ｈ８．８４，Ｎ３．５０；ＭＳ ｍ／ｚ （ＦＤ） ７６４（Ｍ＋）；ＩＲ ｖ ３４４５，３２６３，２９３ ６，２９７２，１７２２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ５． ８１（１Ｈ，ｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．８１（１Ｈ，ｓ），３．２２ （１Ｈ，ｄ），３．０６（１Ｈ，ｔ）。実施例Ｄ１２ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ− メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（１．０１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ 中に溶解し、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１ ９５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に水酸化カリウム（１４８ ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応液をＲＴで撹拌した。１分後 、反応液は濁った。反応液をＲＴで１８時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液３０ｍｌおよび塩化メチレン３０ｍｌを含有する分液ロートに内容物を 注入した。層を分離し、そして水層を塩化メチレン２ｘ２５ｍｌで抽出した。塩 化メチレン抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３ ，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ （０．８９ｇ，８３％）を白色固体として得た；分析、Ｃ42Ｈ70Ｎ2Ｏ11の計算 値：Ｃ６４．７６，Ｈ９．０６，Ｎ３．６０；実測値：Ｃ６４．８８，Ｈ９．０ ３，Ｎ３．７８；ＭＳ ｍ／ｚ （ＦＤ） ７７９（Ｍ＋１）。実施例Ｄ１３ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒド ロキシ）アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ ルアミン塩酸塩（９６．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、，水酸化カリウム（７４ ．６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍｌを用いて、実施例Ｄ１１ に記載の方法が使用された。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３， １４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１ １５ｍｇ，５３％）を得た；分析、Ｃ33Ｈ53ＮＯ10の計算値：Ｃ６３．５４，Ｈ ８．５６，Ｎ２．２５；実測値：Ｃ６２．６６，Ｈ９．７６，Ｎ２．１１；ＭＳ ｍ／ｚ （ＣＩ） ６２４（Ｍ＋１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ ｚ） ｄ ５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ），４．８５（１Ｈ， ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ）， ３．３０（１Ｈ，ｄ）。実施例Ｄ１４ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ− ベンジリデニル−Ｎ−オキソ）アミノスピノシンＡ 化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）ア ミノスピノシンＡ（１３９ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を、トルエン５ｍｌに溶 解し、そしてベンズアルデヒド（４４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反 応液を１時間還流下で加熱し、そして真空濃縮した。残渣を、中間圧のＳｉＯ2 カラム（ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ，９７：０３（ｖ／ｖ）１００ｇ／ＥｔＯＡｃ ）によって精製して、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３ −（Ｎ−ベンジリデニル−Ｎ−オキソ）アミノスピノシンＡ（８４ｍｇ，５４％ ）を得た；分析、Ｃ48Ｈ72Ｎ2Ｏ11の計算値：Ｃ６７．５８，Ｈ８．５１，Ｎ３ ．２８；実測値：Ｃ６７．３１，Ｈ８．４３，Ｎ３．１１；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ８．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｔ）， ５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ），４．８４（１Ｈ，ｓ）。実施例Ｄ１５ − （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ− メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤ 化合物スピノシンＤ（０．５３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍ ｌ中に懸濁し、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン（１０３ｍｇ，１．２４ｍ ｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に、水酸化カリウム（１０３ｍｇ，１．８３ｍ ｍｏｌ）を添加し、そして反応液をＲＴで撹 拌した。１分間撹拌後、反応液は肉眼的により濁った。反応液をＲＴで４８時間 撹拌した。塩化メチレン２５ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを 含有する分液ロートに反応液を注入した。相を分離し、そして水層を塩化メチレ ン２ｘ２５ｍｌで抽出した。塩化メチレン抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ １８，ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によって精製した。これによっ て、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル− Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤ（１８０ｍｇ，３２％）を得た。注意：ク ロマトグラフィー精製中に、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ −１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤは、部分分解して 化合物スピノシンＤに戻った。分析、Ｃ43Ｈ72Ｎ2Ｏ11の計算値：Ｃ６５．１２ ，Ｈ９．１５，Ｎ３．５３；実測値：Ｃ６４．９６，Ｈ８．９７，Ｎ３．３２；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ｍｚ） ｄ ５．４３（１Ｈ，ｂｓ），４．８ ６（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２８（１ Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｄ１６ − （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐ ｓａ 化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（３８０ｍｇ，０．５ １８ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁し、そして１ＮＨ2ＳＯ4２ｍｌを添加した 。酸の添加において、反応液中には何の変化も観察されなかった。反応液を９５ 〜１００℃に加熱したが、その間に溶解した固形物は無色の溶液を生じた。１時 間加熱後、白色沈殿を生じ、そして反 応液をＲＴまで冷却した。固形物を真空濾過により回収し、冷水３ｘ１０ｍｌで 洗浄し、風乾した。これによって、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロス ピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２８４ｍｇ，９３％）を得た。分析、Ｃ33Ｈ52Ｏ9 の計算値：Ｃ６６．８６，Ｈ８．８４；実測値：Ｃ６６．２９，Ｈ９．１９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） ｄ ５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７９ （１Ｈ，ｄｔ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．３２（１ Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｄ１７ − （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐ ｓａ 化合物（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（３９７ｍｇ，０．５ ４１ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁し、そして１ＮＨ2ＳＯ4２ｍｌを添加した 。酸の添加において、固形物は溶解し、無色の溶液を生じた。この反応液を９５ 〜１００℃に加熱した。２０分間加熱後、白色沈殿を形成し始めたが、１時間後 には再溶解した。反応液をＲＴまで冷却すると、ガラス状固形物を生成した。ガ ラス状固形物を、エーテル２ｘ２５ｍｌで抽出し、食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１４Ｒ ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２６ｍｇ，７１％） を得た。分析、Ｃ33Ｈ52Ｏ9の計算値：Ｃ６６．８６，Ｈ８．８４；実測値：Ｃ ６６．８４，Ｈ８．９０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ） ｄ ５．８ ８（１Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｄｔ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．８３（ １Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｑ），４．０１（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｄ１８ − （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−メチル スピノシンＡ ヨウ化第１銅（１．３４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水エーテ ル２０ｍｌに懸濁した。反応液を氷浴中で０℃まで冷却し、そしてエーテル中メ チルリチウム１．４Ｍ溶液（９．０ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）を、３分かけて徐 々に添加した。０℃で２０分間撹拌して淡黄色溶液を得た。エーテル５ｍｌ中化 合物スピノシンＡ（２．０４ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてその反 応液に徐々に添加した。明黄色を呈したが、その色を徐々に失い、そして沈殿を 生じた。３０分後、その反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍｌおよび エーテル２５ｍｌを含有する分液ロートに注入した。相を分離し、そして水層を エーテル２ｘ５０ｍｌで抽出した。エーテルを濾過して、懸濁する固形物を除去 し、食塩水２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した 。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によっ て精製して、化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−メチル スピノシンＡ（０．５６ｇ，２７％）を得た。分析、Ｃ42Ｈ69ＮＯ10の計算値： Ｃ６７．４４，Ｈ９．３０，Ｎ１．８７；実測値：Ｃ６７．４７，Ｈ９．２０， Ｎ１．９３。ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ）７４８（Ｍ＋１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００Ｍｚ） ｄ ５．８５（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ），４．８ ５（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．４３（１ Ｈ，ｑ），３．６６（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｄ１９ − （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−ｎ−ブ チルスピノシンＡ ヨウ化第１銅（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水エーテル ２０ｍｌに懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、そしてヘキサン中ｎ−ブチルリ チウム１．６Ｍ溶液（７．０ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を、５分かけて徐々に添加し た。これを、０℃で３０分間撹拌して暗褐色溶液を得た。エーテル５ｍｌ中化合 物スピノシンＡ（２．１３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、５分間かけてこの反応液に 徐々に添加した。１５分間撹拌後、その反応液を、５０％濃水酸化アンモニウム 水溶液５０ｍｌを含有する分液ロートに注入し、そしてエーテル３ｘ３０ｍｌｄ ｅ抽出した。エーテル抽出液を合体し、濃水酸化アンモニウム水溶液５０ｍｌお よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。エーテル溶液を、硫酸マ グネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＣＨ3 ＯＨ：Ｈ2Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によって精製した。これによって、化合物 （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−ｎ−ブチルスピノシンＡ（ ０．５３ｇ，２３％）を得た。分析、Ｃ45Ｈ75ＮＯ10の計算値：Ｃ６８．４１， Ｈ９．５７，Ｎ１．７７；実測値：Ｃ６８．０７，Ｈ９．５１，Ｎ１．８２。Ｍ Ｓ ｍ／ｚ（ＤＣＩ）７９０（Ｍ＋１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ ） ｄ ５．８５（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ），４．８５（１Ｈ，ｓ ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｑ），３ ．６７（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｄ２０ − （１４Ｓ，１５Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロ キシスピノシンＡ スピノシンＡ（６００ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（１００ ｍｌ）中に溶解した。水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウム リチウム（２９６ｍｇ，９７％，１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ2下で５分 間撹拌後、反応混合液を、−７８℃まで冷却し、そしてＬｉＡｌＨ4（２９ｍｇ ，０．７６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。−７８℃／Ｎ2で撹拌を２５分間 継続した。次いで、冷浴を０℃に変え、そして撹拌を２時間継続した。次いで、 食塩水（１０ｍｌ）を徐々に導入し、そしてＥｔ2Ｏ（７０ｍｌ）を添加した。 抽出後、相を分離した。有機層を食塩水（３ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、 濾過し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム（２０ｇ ／ＥｔＯＡｃ）において精製し、次いで、クロマトトロン分離（１．０ｍｍ，１ ０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけた。これらの操作により、化合物（１４Ｓ、 １５Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（７８ｍｇ， １３％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ４．８０（１ Ｈ，ｄ：１．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３.６ ２（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ），３．４５（６Ｈ，２ｘＣＨ3， ｂｓ），および２．１９（６Ｈ，２ｘＣＨ3，ｓ）ｐｐｍ。実施例Ｄ２１ − （１４Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１，２１−デオキシ −１３，１４−ジヒドロ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリ−ヒドロキシ スピノシンＡおよび［（１５Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＡ スピノシンＡ（４４６ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（６０ｍ ｌ）中に溶解した。水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（１４８ｍ ｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）を，室温Ｎ2下で撹拌しながら添加した。１０分後、 ＬｉＡｌＨ4（１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ） を添加し、そしてＲＴ／Ｎ2での撹拌を５０分間継続した。混合液を、０℃に冷 却し、そして食塩水を滴下して残留水素化物を消去した。Ｅｔ2Ｏ（７０ｍｌ） を添加し、抽出後、相を分離し、有機層を食塩水（３ｘ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で 乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュＳｉＯ2カラム （２５ｇ／ＥｔＯＡｃ中５％ＥｔＯＨ）において分離して、化合物ａ）［（１４ Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１，２１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ− １，２１−セコ−１，１５，２１−トリ−ヒドロキシスピノシンＡ（７１ｍｇ， １５％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ｄ ４．８６（１Ｈ，ｄ ：１．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｄ：７．５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ） ，３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ），３．４６（３Ｈ，Ｃ Ｈ3，ｓ），３．５２（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）および２．２１（６Ｈ，２ｘＣＨ3， ｓ）ｐｐｍ、および（ｂ）生成物の混合物（３１３ｍｇ）を得たが、これをさら に、クロマトトロン回転プレート（１．０ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ） において繰り返し分離した。これらの分離により、化合物ｂ）［（１５Ｓ）−ヒ ドロキシスピノシンＡ（７９ｍｇ，１７％）を得た：13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，７５ＭＨｚ，ダウンフィールド・リージョン） ｄ １７２．２２，１４４． ７３，１３０．９４，１２９．７３，１２８．７０，１０３．３７，９５．４７ ，８４．４９，８２．２５，８１．０１，７９．０３および７７．７０ｐｐｍ。実施例Ｄ２２ − （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピ ノシンＡ 化合物スピノシンＡ（２．１７ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を、エタノー ル（７５ｍｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，２９ｍｍｏ ｌ）を５分かけて注意して添加した。反応を３時間撹拌し、そして１ＮＨＣｌ（ １５ｍｌ）により注意して反応を止めた。回収後、粗物質（１．６８ｇ）を、シ リカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９５：５）によ って精製して、（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（６３５ｍｇ， ２９．２％）および（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピ ノシンＡ（３１７ｍｇ，１４．６％）を白色固体として得た。化合物（１４Ｒ） １３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ：13Ｃ−ＮＭＲ ｄ １ ７４．７５，１３１．５２，１２８．５０，１０４．１６，９５．３４，８３． ２８，８２．２６，８０．９９，７７．７４，７６．１５，７６．１５，７３． ６６，７０．２９，６７．８０，６４．８２，６０．８３，５８．９４，５７． ６６，４４．９０，４４．５４，４４．５４，４４．２６，４２．９３，４０． ６５，４０．３８，３９．８９，３７．７４，３６．８４，３４．９１，３４． ４１，３３．８４，３１．６５，３１．１７，２８．０７，１９．０６，１９． ０６，１８．３６，１７．７５，９．５１，８．７７；部分1Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｔ，１Ｈ），４ ．８１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ） ，３．９５（ｍ，１Ｈ）。実施例Ｄ２３ − （１３Ｒ，１４Ｓ，１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１３ ，１４−エポキシスピノシンＡ 化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（０．５３ｇ ，０．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、 そして水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そし て反応液を３時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２． ６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を７２時間撹拌した。その反応液を、ア セトン（５ｍｌ）、続いて１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）により反応を止め、そして回収 によって、残渣を得たが、それを逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化ア ンモニウム水溶液９０：１０）によって精製した。これによって、化合物（１３ Ｒ，１４Ｓ，１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１３，１４−エポキシスピノシンＡ （７８．９ｍｇ，１４．８％）：部分1Ｈ ＮＭＲ ｄ ５．８（ｄ，１Ｈ）， ５．６０（ｄｔ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４． ３０（ｑ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ ｍ，１Ｈ）；および（１３Ｒ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−１３，１ ４−エポキシスピノシンＡ（７０ｍｇ，１３％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ ７５０ ．６。実施例Ｄ２４ − （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＤ 化合物スピノシンＤ（１．００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水テト ラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解し、そして水素化トリ−ｔ−ブトキシアル ミニウムリチウム（１．０１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を ２４時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル（４０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ ）によって反応を止め、相を分離した。水相を、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出 し、そして濾紙を通して濾過後、相を分離した。酢酸エチル抽出液を合わせ、そ して食塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、そして真空濃縮 した。その残渣を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水 溶液、 ９５：５）によって精製して、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノ シンＤ（１８９ｍｇ，１８．９％）を白色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ７４ ８．７。分析、Ｃ42Ｈ69ＮＯ10の計算値：Ｃ６７．４４，Ｈ９．３０，Ｎ１．８ ７；実測値：Ｃ６７．２１，Ｈ９．２０，Ｎ１．６９。実施例Ｄ２５ − １，２１−デオキシ−１，２１−セコ−１，１５ ，２１−ト リヒドロキシスピノシンＡ、（１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシスピノシンＡ、 （１４Ｒ，１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロ−１３，１ ４−ジヒドロースピノシンＡ １７−Ｐｓａ、および（１４Ｒ）−１３，１４− ジヒドロスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（５．１２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（７ ５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（エチ レングリコールジメチルエーテル中０．５Ｍ，１５．０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ） を添加し，そして反応液を、直ちに、水（０．３０ｍｌ）続いて１５％水酸化ナ トリウム水溶液（３０ｍｌ）、および水（１．０ｍｌ）を添加して反応を止めた 。懸濁している固形物を濾別し、そして濾液を真空でロータリーエバポレーター にかけて、白色固体（４．６２ｇ）を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノ ール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液、９０：１０）によって精製して、化 合物１，２１−デオキシ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリヒドロキシス ピノシンＡ（７９２ｍｇ，１５．４％）：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ５．８８−５ ．７２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４.３５ −４.２３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３.８５−３.６７（ｍ，３Ｈ ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３８．７（Ｍ＋１）， および（１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（１．１３ｇ，２２．１ ％）：（第１の異性体）部分1Ｈ ＮＭＲ ｄ ５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５． ７８−５．７２（ｍ，２Ｈ），４．８１（Ｓ，１Ｈ），４.４４−４.３１（ｍ， ２Ｈ），４．２６（ｑ，１Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ） ；13Ｃ−ＮＭＲ δ １７３．５３，１４５．２２，１３２．３４，１３０．１ ４，１２８．２９，１０３．０１，９５．４６，８２．２６，８１．０３，７７ ．７２，７６．２４，７３．７６，６７．８９，６４．７８，６０．８９，５８ ．９７，５７．６６，４７．６５，４６．９１，４６．９０，４１．３９，４０ ．６４，３９．６２，３７．３９，３６．３９，３１．２０，３０．７３，２８ ．３７，２７．２１，２０．６８，１９．００，１８．３３，１７．７５，１０ ．１５，９．８０；ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．７（Ｍ＋１）。分析、Ｃ41Ｈ67ＮＯ10 の計算値：Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６６．９６， Ｈ９．１４，Ｎ１．９４、（第２の異性体）部分1Ｈ ＮＭＲ δ ５．８９（ ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４ ６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ， １Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ δ １７２．２４，１４４．７５，１３０．９６，１２ ９．７７，１２８．６９，１０３．８０，９５．４０，８４．５０，８２．２７ ，８１．０３，７９．３５，７６．７１，７６．２０，７３．８０，６７．８３ ，６４．６５，６０．８７，５８．９５，５７．６６，４８．００，４７．７８ ，４６．５４，４４．７１，４１．２７，４０．６３，３７．４４，３６．９４ ，３６．３６，３２．０２，３１．３６，２９．６５，２７．１０，１９．５４ ，１９．０５，１８．３４，１７．７３，１０．１５， ７．４０，；ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．７（ｍ＋１）。分析、Ｃ41Ｈ67ＮＯ10の計 算値：Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６６．６５，Ｈ９． １６，Ｎ１．８５、および（１４Ｒ，１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６， １７−デヒドロ−１３，１４−ジヒドロ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５４ｍ ｇ，１．０％）：部分1Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄｔ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ， １Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５７４、および（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（９０１，１７ ．６％）。実施例Ｄ２６ − （１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ− ５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡおよび化合物（１Ｒ／Ｓ，１４ Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−１，２１−セコ− ５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ １−ヘミアセタール （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（２．６０ｇ， ３．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（９０ｍｌ）中に溶解した。溶液を窒素下 で０℃に冷却し、そしてＬｉＡｌＨ4（９５％粉末、２６８ｍｇ，６．８ｍｍｏ ｌ）を添加した。混合液を、０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０％ＮＨ4ＯＨ 水溶液（１０ｍｌ）中飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で注意して止めた。通常の回収および シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ中１５％Ｅ ｔＯＨ）によって、ａ）（１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキ シ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（１．２６１ｇ，４８％） を白 色固体として：1Ｈ ＮＭＲ δ ４．７１（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ），４．４ ７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ）， ３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８，３ Ｈ）．分析、Ｃ41Ｈ71ＮＯ10の計算値：Ｃ６６．７３，Ｈ９．７０，Ｎ１．９０ ；実測値：Ｃ６６．４４，Ｈ９．７１，Ｎ１．８２、およびｂ）２．２１（６Ｈ ，２ｘＣＨ3，ｓ）ｐｐｍ、および（ｂ）（１Ｒ／Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−１，２１−セコ−５，６，１３，１４ −テトラヒドロスピノシンＡ １−ヘミアセタール（０．５６１ｇ，２１％）を 白色固体として得た：。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４０（Ｍ＋１）。実施例Ｄ２７ − （１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５ ，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ，（１４Ｓ，１５Ｒ／Ｓ）−１５ −デオキシ−１５−フルオロ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ 、および（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３ ，１４−テトラヒドロスピノシンＡ （１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−５，６，１３，１ ４−テトラヒドロスピノシンＡ（０．４８４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥塩 化メチレン（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を窒素下で０℃に冷却し、そして三フ ッ化モルホリノ硫黄（０．５０ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。冷浴 を除去し、そして撹拌を室温で４時間継続した。通常の回収およびシリカゲルで のクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって生成物の混合物を得たが、それを ＨＰＬＣ（９０：１０，ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によってさらに分離した。これによ って、ａ）（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１ ３， １４−テトラヒドロスピノシンＡ（４８ｍｇ，１０％）を白色固体として：1Ｈ ＮＭＲ δ ５．２８（ｄ、Ｊ＝９．９，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４ ．７２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４７ （ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ｂ）（１４Ｓ， １５Ｒ／Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−５，６，１３，１４−テトラ ヒドロスピノシンＡ（６０ん、１２％）を白色固体として：1Ｈ ＮＭＲ δ ４．９６（ｄ、Ｊ＝４６．８，０．４Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ1＝６６，Ｊ2＝ ９，０．６Ｈ），４．８３（ｄ、Ｊ＝１．２，０．６Ｈ），４．８１（ｄ、Ｊ＝ １．２，０．４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ）；およびｃ ）（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３，１４ −テトラヒドロスピノシンＡ（１５２ｍｇ，３２％）を白色固体として：1Ｈ ＮＭＲ δ ５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．８，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２ ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．２ ０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ ，３Ｈ）．実施例Ｄ２８ − １３，１４−ａ−メタノ−スピノシンＡ 水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥 フラスコ中に秤取し、そして乾燥窒素雰囲気下に置いた。分散液をペンタン（２ ｍｌ）と簡単に撹拌し、そしてペンタンをピペットで除去した。残ったペンタン を窒素通気下で蒸発させた。乾燥ＮａＨを、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に懸濁し、得 られるスラリーを１５℃に冷却し、そしてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ ２８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した（注意−初めに激しいガス 発生）。反応混合 液をその温度で４０分間撹拌し、その時点で、混合液は清澄溶液であった。乾燥 トルエン（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）中スピノシンＡ（８２７ｍｇ，１ ．１３ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴下した。得られる溶液を２時間撹拌した 。反応混合液を０℃に冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム 水溶液および水によって反応を止めた。混合液を、Ｅｔ2Ｏおよび飽和重炭酸ナ トリウム水溶液の間に分配した。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、そして合わせたエー テル相を、水、希重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄（３回）した。そ の混合液無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を乾燥窒素の通気下で除去して白色固 体（８１２ｍｇ）を得た。この固形物を、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中２％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（８１ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、白色 固体（７８５ｍｇ，９３％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ δ ６．８５のロス（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４６．５（Ｍ＋Ｈの計算値，７４６．５）。実施例Ｄ２９ − １３，１４−エポキシ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ 化合物１３，４１−エポキシスピノシンＡ（２５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を 、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解した。室温窒素下で激しく撹拌されるこの溶液 に、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（１５３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ ）を添加した。撹拌を１８時間継続した。反応混合液を食塩水により希釈し、そ してエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合体したエーテル抽出液を、無水Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡ ｃ）において精製して、化合物１３，１４−エポキシ−１５−ヒドロキシスピノ シンＡ （１４０ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．９０−９１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ７５０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ５．８１（１Ｈ， ｄ），５．６２（１Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ）， ４．３０（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） １７２． ２（ラクトンＣ−Ｏ），８５．２（Ｃ−ＯＨ）。実施例Ｄ３０ − １３，１４−ジヒドロ−２−フェニルセレノスピノシンＡ 窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（１．０１ｍｌ，７．７ ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液に、−４０℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（４．８ ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．０ｍｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）溶液を、この反応混合液 に１０分間かけて添加し、１時間撹拌した。反応混合液をＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ ｍｌ）により急冷し、そしてエーテル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合体したエ ーテル抽出液を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その 残渣を、メタノール中１０％水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）で溶出するＣ１８カラム での調製用ＨＰＬＣにおいて精製して、化合物１３，１４−ジヒドロ−２−フェ ニルセレノスピノシンＡ（０．２４ｇ，１９％）をオフホワイト固体として得た 。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．２ ５（３Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），３．９７（１ Ｈ，ｄ）。実施例Ｄ３１ − ３，１４−デヒドロスピノシンＡ 化合物（２Ｚ）−２，３−デヒドロスピノシンＡ（２０ｍｇ，０．０ ３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した。室温窒素下で激しく撹拌さ れるこの溶液に、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（７．６ｍｇ，０ ．０３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１８時間後、さらなる水素化トリ−ｔ−ブト キシアルミノリチウム（７．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１ 時間継続した。反応混合液を食塩水により希釈し、そしてエーテル（３ｘ１５ｍ ｌ）で抽出した。合体したエーテル抽出液を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして 真空濃縮した。その残渣を、メタノール中１０％水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）で溶 出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣにおいて精製して、化合物３，１４−デ ヒドロスピノシンＡ（１１ｍｇ，５０％）をオフホワイトフレーク状固体として 得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） ５．９５（２Ｈ，ｍ），４． ９１（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ ＭＨｚ） ２０６．１（Ｃ＝Ｏ），１６８．９（ラクトンＣ−Ｏ），１４４．７ （第４級Ｃ＝），１３８．０（第４級Ｃ＝）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３２。Ｅ 化合物式１の三環部分のＣ−１７位における擬似アグリコンの改変 実施例Ｅ１ − １７−デオキシ−１７−アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ メタノール（６ｍｌ）中１７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３１８．７ ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸アンモニウム（４１７．１ｍｇ，５．４ ｍｍｏｌ）、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，７６ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合液を室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下室温で蒸発させ た。その残渣を、１ＮＨＣｌに溶解し、そしてエーテルデオキシ洗浄した。次い で、水溶液を５ＮＮａＯＨで塩 基性にし、そして塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水溶液を新しいエーテル で抽出した。このエーテルを食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして減圧下 室温で蒸発させた。これにより、異性体７〜１種の混合物における１７−デオキ シ−１７−アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６８．２ｍｇ；収量２１％）を 無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ７４４（５）， ５９１（２０），５９０（ＭＨ+，４０），１１２（１００）。実施例Ｅ２ − （１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロス ピノシンＡ １７−Ｐｓａ ＴＨＦ（９ｍｌ）中Ｎ−メチルスピノシンＡヨウ化物（２０３．７ｍｇ，０． ２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、４２．９ ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間還流して加熱し、次 いで、室温まで冷却した。次いで、混合液を水に注入し、そしてエーテルで抽出 した。エーテルを食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして減圧下室温で蒸発 させた。粗生成物を、ヘキサンで、次にヘキサン中４０％酢酸エチルを用いる１ 段階勾配において溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。こ れにより、（１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシ ンＡ １７−Ｐｓａ（８９．５ｍｇ；収量６７％）を白色ガラス状物として得た 。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） １１４４（２０），５７３（Ｍ+，６０） ，１０１（１００）。実施例Ｅ３ − （１６，１７Ｅ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロス ピノシンＡ １７−Ｐｓａ、（１７，１８Ｅ）−１７−デオキシ １７，１８− デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａおよび（１６， １７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ 反応を、スピノシンＡ（５．１ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例 Ｅ２記載のように行った。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０．１％Ｎ Ｈ4ＯＡｃ（２０：４０：４０）で溶出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣに よって分離した。これによって、すべて白色固体としての（１６，１７Ｅ）−１ ７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１１９ｍｇ ；収量３％）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度） ５７２（Ｍ+，１００）、（１ ７，１８Ｅ）−１７−デオキシ １７，１８−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐ ｓａ（６３４ｍｇ；収量１６％）、ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ５７２（ Ｍ+，１００）、および（１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒ ドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６８９ｍｇ；収量１７％）を得た。実施例Ｅ４ − （５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロ モスピノシンＡ １７−Ｐｓａ エチレングリコール（５ｍｌ）中スピノシンＡ（１５４．１ｍｇ，０．２１ｍ ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９．８ｍｇ，０．４５ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応混合液を１．５時間８０℃まで加熱し、次いで、室温ま で冷却した。混合液をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。次いで、 ジクロロメタンを食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして室温で蒸発させた 。生成物を、ヘキサン中７０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中５％メタノ ールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって分離した。これにより、 化合物ａ） スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（４１．７ｍｇ；収量３４％）を無色ガラス体とし て得た。さらに、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロ モスピノシンＡ １７−Ｐｓａを、ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するシリ カでのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、化合物ｂ）（５Ｒ ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ １７− Ｐｓａ（５０．２ｍｇ；収量３３％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ７３４（６５），７３２（ＭＨ+，６０），１８９（１ ００）。実施例Ｅ５ − （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシ−１７−Ｏ−トリメチルシ リルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ エーテル（２０ｍｌ）中（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １ ７−Ｐｓａ（５０３．７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチル シラン（２１１ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ ２８９ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２３時間撹拌 し、次いで、さらなるクロロトリメチルシラン（１０５ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加 した。反応混合液を室温でさらに１８時間撹拌を継続した。次いで、エーテルを デカントし、そして残渣沈殿を、新しいエーテルにより粉砕した。エーテルを合 わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして室温減圧下 で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカでの クロマトグラフィーによって精製した。これにより、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６− エポキシ−１７−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５２１． １ｍｇ；収量９２％）を無色ガラス状物とし て得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ６７９（７５），６７８（Ｍ+，１ ００），１９０（３０），１００（３５）。実施例Ｅ６ − （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓ ａ ジクロロメタン（４５ｍｌ）中スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１．０ｇ，１． ７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５９１．７ｍｇ，３ ．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２３時間撹拌した。次いで、 混合液を、ジクロロメタンで希釈し、そして残渣沈殿を、新しいエーテルにより 粉砕した。エーテルを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾 燥し、そして室温減圧下で蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中１５％アセ トンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１．０４ｇ； 収量〜１００％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度 ） ６０７（Ｍ+，７０），１９０（１００），１０１（９９）。実施例Ｅ７ − １７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中Ｎ−クロロスクシンイミド（１０８．６ｍｇ ，０．８１ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液に、ジイソプロピルスルフィド（１２５ ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌し 、次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５０． １ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合液を−７８℃で撹拌を ３時間継続し、次いでトリエチルアミン（１０９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添 加し，そして混合液を室温まで加温し、赤色になった。次いで、混合液を、ジク ロロメタン で希釈した。ジクロロメタンを０．１ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、そして室温減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチ ルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１ ７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（８４７ｍｇ；収量５８％）を無色ガラス 状物として得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ５８８（Ｍ+，１００）。実施例Ｅ８ − １７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇ 反応をスピノシンＪ（１５．０２ｇ，２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３ 記載のように行った。メタノール中Ｋ2ＣＯ3で処理後、反応混合液を濾過し、次 いで減圧下室温で蒸発させた。残渣を、さらなる精製なしに、室温で２４時間維 持し、次いでジクロロメタンで粉砕した。次いで、ジクロロメタンを室温減圧下 で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカ でのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、粗１７−デオキシ−１ ６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇを黄色半固体として、そしてスピノシン Ａ ９−Ｐｓａ（１．０２ｇ；収量９％）を無色ガラス状物として得た。粗１７ −デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇを、アセトニトリル：メ タノール：０．５％ＮＨ4ＯＡｃ（３５：３５：３０）で溶出するＣ１８カラム での調製用ＨＰＬＣによってさらに精製して、純１７−デオキシ−１６，１７− デヒドロスピノシンＡ Ａｇ（１．８１ｇ；収量２２％）を白色ガラス状物とし て得た。ＦＤＭＳ， ｍ／ｅ（相対強度） ４６０（１０），３８５（Ｍ+，５ ５），３８４（１００）。実施例Ｅ９ − １７−デオキシ−１７−シアノ−１３，１４−ジヒド ロ−１３−シアノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ 化合物スピノシンＡ（９７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中 に溶解し、そしてシアン化カリウム（５９．８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加 し、反応液を一夜撹拌した。回収後、粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラ フィー（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０〜５０：５０勾配）によって精製して 、化合物１７−デオキシ−１７−シアノ−１３，１４−ジヒドロ−１３−シアノ スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１６．９ｍｇ，２０．２％）を白色固体として得 た；ＩＲ（ＫＢｒ）３０１９，２９７１，２９３３，２８２８，２２４０，１７ ２３，１４６１，１１０４，１０３８，７３２ｃｍ-1；13Ｃ ＮＭＲ δ １７ １．８６，１３１．８７，１２６．６４，１２１．４９，１２０．１８，９６． ０１，８２．７２，８１．６１，７８．３６，７５．９６，６８．６５，６１． ４２，５９．６１，５８．３６，５６．３７，４８．３０，４７．０９，４６． ７５，４４．５８，４３．４１，４１．８０，３７．４８，３６．５７，３４． １５，３３．５３，３０．２３，２８．６３，２７．４７，２２．９７，２２． ２２，１８．３２，１３．２６，１０．４２；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ６２５。分析 、Ｃ42Ｈ66Ｎ2Ｏ10の計算値：Ｃ，６６．４６，Ｈ，８．７６；実測値：Ｃ，６ ５．８４，Ｈ，８．１４。実施例Ｅ１０ − １７−デオキシ−３’−Ｏ−［２'”−（ジメチルアミノ） エチル］−１６，１７−（Ｚ）−エンスピノシンＪ １７−Ｐｓａ スピノシンＪ（１．２０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を、３’−Ｏ，Ｎ−ビス（ト リジュウテリオメチル）スピノシンＭについて記載の方法に従っ て、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（その塩酸塩からインサイチューで 生成）と反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）および ＨＰＬＣ分離（８８：１２，ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって、１７−デオキシ−３ ’−Ｏ−［２'”−（ジメチルアミノ）エチル］−１６，１７−（Ｚ）−エンス ピノシンＪ １７−Ｐｓａ（１０９ｍｇ，１０％）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ δ ６．３９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ， ６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。実施例Ｅ１１ − （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ， 化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１ ７（Ｚ）−エン−１３，１４−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ、および化 合物（１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１７−デオキシ−１３，１４−エポ キシ−１６，１７−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ スピノシンＡ（５．０６ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍｌ）中 に溶解した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の添加に続いて、１０％ＮａＯＨ 水溶液（１５ｍｌ）および３０％過酸化水素水溶液（６ｍｌ，過剰量）を添加し た。反応混合液をＲＴで４時間撹拌した。通常の回収およびシリカゲルでのクロ マトグラフィー（酢酸エチル）によって、ａ）白色固体としての（１３Ｒ，１４ Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（３．１８ｇ，６１．５％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（Ｍ＋１）；およびｂ）より低い極性の化合物の混合物 を得たが、これをフラッシュ・シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（塩化メ チレン中７％ＥＴ2Ｏ）によって分離して、ｃ）白色固体として（１３Ｒ， １４Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｚ）−エン− １３，１４−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２６０ｍｇ，６．４％）：1 Ｈ ＮＭＲ δ ５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；およびｄ）白色固 体としての（１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１７−デオキシ−１３，１４ −エポキシ−１６，１７−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９７ｍｇ，２ ．３％）：1ＨＮＭＲ δ ４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３ ．４３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）を得た。実施例Ｅ１２ − （２Ｒ／Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１ ６，１７（Ｅ／Ｚ）−エン−２−エチルスピノシンＦ １７−Ｐｓａ ジイソプロピルアミン（０．６５８ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（ １０ｍｌ）中に溶解した。その溶液を、窒素下で−２３℃に冷却し、そしてｎ− ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２．０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した 。−２３℃での撹拌を３０分間継続し、そして混合液を−７８℃まで冷却した。 その反応混合液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中スピノシンＦ（１．０３ｇ，１．４ ３４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。５分後、温度を−２３℃まで上昇させた。４０ 分後、ヨードエタン（１．２５ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を導入した。撹拌しな がら放置して、温度を２．５時間の間に室温まで上げた。通常の回収およびシリ カゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、生成物（４４１ｍｇ） を得たが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン）を繰り返 し行った。これによって、（２Ｒ／Ｓ）−１６，１７− デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｅ／Ｚ）−エン−２−エチルスピノシ ンＦ １７−Ｐｓａ（１５２ｍｇ，１８％）を、白色固体として得た：1Ｈ Ｎ ＭＲ δ ６．６０（ｍ，０．３３Ｈ），６．５０（ｓ，０．３３Ｈ），６．２ ９（ｓ，０．３３Ｈ），５．６０〜６．０６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），０．７５〜０．９２（３ｘ ｔ，６Ｈ），ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋１）。実施例Ｅ１３ − １７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２０ｍｇ， ０．３７ｍｍｏｌ）および塩化セシウム（ＩＩＩ）５水和物（１４０ｍｇ，０． ３７ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ ，１３．７ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した（注意：発泡およびＨ2発生）。こ の混合液を、−２０℃で２０分間撹拌し、次いで、その温度において、１ＮＨＣ ｌ（０．５ｍｌ）の滴下によって２〜３分間の間に反応を止めた。次いで、混合 液をエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を、食塩水（２ｘ５ｍｌ）で 洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮により固形物残渣２９０ｍｇを得 たが、これを、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを用いるシリカ（４０ｍ ｌ）でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、１７−エピ−スピノシンＡ １７−ＰｓａとスピノシンＡ １７−Ｐｓａの４：１混合物である白色粉体２２ ０ｍｇを得た。この混合物を、溶出液としてＭｅＯＨ中１５％Ｈ2Ｏを用いるＣ １８結合シリカカラム（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）ｘ２５ｃｍ（ｌ））での逆相 ＨＰＬＣによって分離した。スピノシンＡ １７−Ｐｓａが最初に溶出した。１ ７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ：１０６ｍｇ；白色粉体；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ６．７ ８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．８３（ｍ， １Ｈ，Ｈ−２１），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ− １７）。パートＦ 化合物スピノシンＡの３環部分のＣ−５及びＣ−６位の誘導 実施例Ｆ１− （５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモ スピノシンＡ エチレングリコール（２０ml）中のスピノシンＡ（１．０gm、１．３７mmol） 及びＮ−ブロモスクシンイミド（２８９．５mg、１．６３mmol）の懸濁物に、５Ｎ のＨＣｌ（２９５μl、１．４７mmol）を添加した。反応混合物は黄色に変化 しそして室温で１．５時間撹拌し、その間に色は褪色して透明になった。混合物 を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注入し、そしてエーテルで抽出した。エーテルを ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これにより、粗製（５Ｒ ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ（８９６ ．８mg、７５％収率）が得られた。化合物をジクロロメタン中の５％メタノール で溶離させる、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することができ、白 色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７３（１００）、８７１（Ｍ+、 ８０）として（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモ スピノシンＡが得られた。実施例Ｆ２− （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピ ノシンＡ 水（０．５ml）を含むｔ−ブチルアルコール（３ml）中、スピノシンＡ（４８ ７．８mg、０．６７mmol）及びトリメチルアミン−Ｎ−オキシ ド二水和物（１０８mg、０．９７mmol）の懸濁物に、ピリジン（６０ml、０．７ ４mmol）、次に四酸化オスミウム（０．１M; ４０ml、０．００４mmol）を添加 した。反応混合物を１９時間、窒素雰囲気下で還流温度に加熱した。次いで暗色 の混合物を室温に冷却し、２０％ＮＡＨＳＯ3水溶液中に注入し、そしてエーテ ルで抽出した。エーテルをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして室 温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の７％メタノールで溶出させる 、シリカ上クロマトグラフィーにより精製した。これにより、ベイジュ色の固体 、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７６６（Ｍ+，６０）、７６５（１００）とし て（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２ ８２．１mg、５５％収率）が得られた。実施例Ｆ３− （５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，７−デヒドロ スピノシンＡ 無水ＴＨＦ（１０ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ） −６−ブロモスピノシンＡ（２９９．９mg、０．３４mmol）の溶液に、水素化ナ トリウム（鉱油状物中の５０％分散物；６９．３mg、１．４４mmol）を添加し、 ガスを放出させた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで水中に注入し た。水をエーテルで抽出した。エーテルをブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥さ せ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の５％メタノール で溶離させるシリカ上のクロマトグラフィーで精製した。これにより未反応の（ ５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ（２ ７．６mg）及び（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，７−デヒドロ スピノシンＡ（１２３．９mg；回収された出発物質を基礎にし て、５０％収率）を、淡黄色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７９ １．８（Ｍ+、１００）、４１９．５（３０）として得られた。実施例Ｆ４− 炭酸（５Ｓ，６Ｒ）−スピノシンＡ ベンゼン（３ml）中（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（８ ５mg、０．１１mmol）及び炭酸エチレン（１０９．２mg、１．２mmol）の溶液に 、無水Ｋ2ＣＯ3（４０．２mg、０．２９mmol）を添加し、そして混合物を還流加 熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。ジ クロロメタンを水、ブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減圧 蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の７％メタノールで溶離させる、シリカ 上のクロマトグラフィーで精製した。これにより炭酸（５Ｓ，６Ｒ）−スピノシ ンＡ（６５．１mg；収率７５％）が白色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７ ９２（Ｍ+，７０）、７９１（１００）として得られた。実施例Ｆ５− （５Ｓ，６Ｓ）−５−アセトキシ−６−ブロモスピノシンＡ及び （５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−ブロモ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ 氷酢酸（５ml）中スピノシンＡ（５１１．７mg、０．７mmol）の溶液に、Ｎ− ブロモスクシンイミド（１５２．９mg、０．８６mmol）を添加した。反応混合物 を室温で２４時間撹拌し、次いで５ＮのＮａＯＨ（３５ml）中に緩徐に注入した 。次いで水性混合物をＮａＣｌで飽和させ、エーテルで抽出した。エーテルをブ ラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これによ り粗製混合物（５４４．２mg）が得られた。混合物をジクロロメタン中の７％メ タノールで溶離させる、シリカ上クロマトグラフィーで精製することができ、そ して、異 性体はアセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＡｃ（６０分間の直線勾 配において４１：４１：１８から４２：４２：１６）で溶離される、Ｃ18カラム 上での分取ＨＰＬＣにより分離された。これにより、純粋な（５Ｓ，６Ｓ）−５ −アセトキシ−６−ブロモスピノシンＡ、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７４ （５０）、８７３（９８）、８７２（４８）、８７１（Ｍ+，１００）、及び（ ５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−ブロモ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ、 ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７４（６０）、８７３（９０）、８７２（４５ ）、８７１（Ｍ+，１００）が白色固体として得られた。実施例Ｆ６− ５，６−ジブロモスピノシンＡ１７−Ｐｓａ ４塩化炭素（１０ml）中のスピノシンＡ（２５７．２mg、０．３５mmol）の溶 液に、臭素(１８ml、０．３５mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹 拌し、その間に反応物の色は淡黄色に褪色した。次いで溶媒を室温で減圧蒸発さ せたが、ｔｌｃ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離）は反応が未終結で あることを示した。残渣を四塩化炭素（１０ml）中に再溶解させ、そして臭素（ １８μl、０．３５mmol）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その 間に反応物の色は褪色した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、そして５ ％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ4で乾燥さ せ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中の３％メタノー ルで溶離させる、シリカ上クロマトグラフィーにより精製した。これにより、白 色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５０（Ｍ+，１０）、１８９（３０） 、１０１（１００）として、５，６−ジブロモスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１４ ２．９mg；５４％収率）が得られた。実施例Ｆ７− ５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２４６０８８） 無水ベンゼン（３０ml）中スピノシンＡ（５０４mg、０．６９mmol）の溶液に 、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（５０．６mg、０．０５５mm ol）を添加し、そして混合物を水素下の大気水素添加器（atmospheric hydrogen ator）中に入れた。６時間の電磁撹拌（温度は監視されなかった）、及びそれに 次ぐ１９時間のＮ2雰囲気下の静置後、小アリコートのＮＭＲは、反応が約２／ ３終結したことを示した。更に塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム （５０mg；０．０５５mmol）を添加しそして混合物を水素雰囲気下に置き換えた 。電磁撹拌及び更に２４時間後に、混合物を室温で減圧蒸発させた。残渣を最初 、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨによる、シリカ上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製されると、黄色のガラス状物として粗製生成物（４８９．１ mg）が得られた。生成物を更にＣＨ3ＣＮ［３８％］：ＭｅＯＨ［３８％］：０ ．０５％ＮＨ4ＯＡｃ［２４％］からＣＨ3ＣＮ［４５％］：ＭｅＯＨ［４５％］ ：０．０５％ＮＨ4ＯＡｃ［１０％］の勾配で溶離される、デルタ分配（delta-p rep）の逆相ＨＰＬＣにより精製した。これにより、淡黄色のガラス状物として 、５、６−ジヒドロスピノシンＡ（２７５．４mg；５４％収率）が得られた。部 分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８２（１Ｈ，ｂｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ） 、４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｂｄ）、４．１７（１Ｈ，ｂｑ）、 ３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．５ ０（１Ｈ，ｍ）、０．９７（１Ｈ，ｍ）、０．６４（１Ｈ，ｍ）。実施例Ｆ８− （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ及び（５ Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡ 窒素下での３００mlのクロロホルム中の、（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ） −エポキシスピノシンＡのＮ−オキシドの６：１の混合物（２．６gms；３．４m mol）の溶液に、トリフェニルボラン（８２３mg、３．４mmol）を添加し、混合 物を室温で６時間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮ ａＯＨで洗浄した。ジクロロメタンをＫ2ＣＯ3で乾燥させて、減圧蒸発させると 、オフホワイトのガラス状物(２．５７gms)が得られた。粗製物質を、ＭｅＯＨ ［４２％］：ＣＨ3ＣＮ［４２％］：０．２５％ＮＨ4ＯＡｃ［１６％］で２２分 間、そして次にＭｅＯＨ［４５％］：ＣＨ3ＣＮ［４５％］：０．２５％ＮＨ4Ｏ Ａｃ［１０％］で１４分間溶離される、デルタ分配（delta-prep）の逆相ＨＰＬ Ｃにより精製した。これにより、（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡ（０． ２６gms；１１％）、部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．７１（１Ｈ，ｂｓ） 、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４ ．３０（１Ｈ，ｂｑ）、２．５６（１Ｈ，ｄｔ）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ）、並 びに（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ（１．３gms；５４％収率 ）、部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．５９（１Ｈ，ｂｓ）、４．８６（１Ｈ ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４．２３（１Ｈ，ｂ ｑ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ）、２．４５（ｄｄ）が両者とも白色の固体として 得られた。実施例Ｆ９− （５Ｓ，６Ｒ）−エポキシスピノシンＤ及び（５Ｒ，６Ｓ）−エ ポキシスピノシンＤ （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤのＮ−オ キシドの６：１混合物（４５０mg、０．５８mmol）から出発して、実施例Ｆ８に 記載のように、反応を実施した。これにより、（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノ シンＤ（１６．４mg；４％）、部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７１（１Ｈ ，ｂｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、並びに（５Ｓ，６Ｒ ）−エポキシスピノシンＤ（８２．１mg；１９％収率）、部分1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ６．５９（１Ｈ，ｂｓ）、４．８５（ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ） 、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４．２３（１Ｈ，ｂｑ）、２．５６（１Ｈ，ｄｔ） 、２．４１（１Ｈ，ｄｄ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）が両者とも白色の固体として 得られた。低い収率は逆相ＨＰＬＣカラム上での喪失による。実施例Ｆ１０− （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡの Ｎ−オキシドの混合物 ジクロロメタン１０ml中のスピノシンＡ（２１２．２mg、０．２３８mmol；８ ２．１％純度）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３５mg、０．７７１mmol） を添加し、そして混合物を３日間、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3 及びジクロロメタン間に分配した。相を分離させ、そして水相を新鮮なジクロロ メタンで抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧 下で蒸発させると、白色の固体（２４６．８mg）が得られた。粗製生成物をジク ロロメタン中の１０％ＭｅＯＨからジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨへの１段 階勾配で溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これによ り、（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡのＮ−オキシド の６：１混合物を白色の固体（１８１．２mg；〜１００％）；部分1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ６．７１及び６．６０（１Ｈ，ｓ）、４． ８７（１Ｈ，ｓ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３２（ １Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．４２（ｓ）、３．３１（ｓ）、３．２ ４（ｓ）として得られた。実施例Ｆ１１− （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤの Ｎ−オキシド スピノシンＤ(５１７．９mg、０．７０mmol)を出発物質として、実施例Ｆ１０ に記載のように反応を実施した。これにより（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ） −エポキシスピノシンＤのＮ−オキシドの６：１混合物（４５０．４mg；８３％ 収率）が黄色のガラス状物として、部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７１及 び６．６０（１Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｓ）として得られた。実施例Ｆ１２− （５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモ−４”−ケトスピノシンＡ 及び（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＢ 化合物スピノシンＡ（１．９８g、２．７０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（９０ml）に 溶解させた。トリエチルアミン（１０ml）を添加しそして反応混合物を０℃に冷 却した。臭素（５．０g、２７．８mmol）を激しく撹拌しながら添加した。１５ 分後に温度をＲＴまで上昇させそして、更に３０分間撹拌を継続した。混合物を ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈しそして水（２×）及び１０％ＮａＨＳＯ3水溶 液（２×）で逐次、洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥させそして真空濃縮さ せた。残渣をＳｉＯ2フラッシュカラム（２３０〜４００m、１２０g／ＥｔＯＡ ｃ、次いでＥｔＯＨ）のクロマトグラフィーにかけると：ａ）化合物（５Ｒ，６ Ｒ）−５，６−ジブロモ−４”−ケトスピノシンＡ（３４２mg、１５％）ＩＲ（ ＫＢｒ）ν１７２０、１６６０、７４０、５９５ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）ｄ：６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄ ：７．７、２．９Ｈｚ）、４．７２（３Ｈ，ｍ：ＷH/2＝１２Ｈｚ）、３．９５ （１Ｈ，ｑ：６．６Ｈｚ）、及びｂ）化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモ スピノシンＢ；（１．２２g、５１％）ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４１０、１７２０、 １６６５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ：６．７１（１Ｈ，ｂｓ）、４． ７８（３Ｈ，ｍ：ＷH/2＝１２Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）が得られた 。実施例Ｆ１３− ５−クロロスピノシンＡ及び６−クロロスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（２．６２g、３．５８mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml ）に溶解させた。溶液を窒素下で０℃に冷却した。塩化フェニルセレネニル（Al drich社、９８％；０．９０９g、４．６５mmol）を激しく撹拌しながら一度に添 加した。７分後に、ｍ−ＣＰＢＡ（Aldrich社、５０％；４．４６g、１２．９mm ol）を一度に導入した。ＣＨ2Ｃl2（５０ml）を添加しそして０℃での撹拌を１ ５分間継続した。後に、Ｅｔ3Ｎ（５．０ml）を添加した。更に１０分間撹拌後 、反応混合物を更にＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈した。溶液を１０％ＮａＨＳ Ｏ3水溶液で（２×）洗浄した。有機層を水（１×）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（ ３×）、５％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１×）及び水（１×）で逐次洗浄し、次いで無水 Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、真空濾過、濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ2カラ ム（２３０〜４００m、１２０g；溶離液としてＥｔＯＡｃ）上で精製した。ＴＬ Ｃによる均質な分画の真空濃縮により、白色固体（２．２３g）を与えた。この 物質を分取逆相ＨＰＬＣ［２個のMillipore ＲＣＭ４０mmカートリッジ、Ｃ１８ −コートの６mシリカ；溶離液：ＭｅＯＨ中１０％の水（０．０５ｖ／ｖ％ＮＨ4 ＯＨ含有）］によ り逐次精製した。回収した分画は白色のガラス状物様固体（１．１８８g、４３ ％）として５−クロロスピノシンＡを与えた。1Ｈ−ＮＭＲ及びＨ，Ｈ−ＣＯＳ Ｙスペクトルの分析により、この物質が、６−クロロスピノシンＡ６の約１５％ を、混合物として含有したことを示した。この混合物の２３５mgのサンプルの分 離は、球状５m、１００Å、Ｃ−１８コート充填物のライニン（Rainin）逆相カ ラム、及び移動相としてメタノール中１５％水（０．０５ｖ／ｖ％ＮＨ4ＯＨを 含有）を使用して実施した。得られた化合物は、次のものである：化合物ａ）５ −クロロスピノシンＡ（９１mg、３９％）ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋３）：７６ ９．２５、（Ｍ＋２）：７６８．１０、（Ｍ＋１）７６７．１０；1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：６．７１Ｈｚ（１Ｈ，ｂｓ）、５．９６（１Ｈ，ｂｓ）、２ ．８６（ｄｄ：１４．２，３．２Ｈｚ）ｐｐｍ；ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ν１７２１ 、１６６３、１１００、６０５ｃｍ-1、及び化合物ｂ）６−クロロスピノシンＡ （３５mg、１５％）ＣＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７６６（Ｍ＋１）、７６８（Ｍ＋３）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６．６５（１Ｈ，ｂｓ）、５．８４（１Ｈ，ｄｄ ：３．１、３．１Ｈｚ）。元素分析値：Ｃ41Ｈ64ＮＯ10Ｃｌに対する計算値Ｃ６ ４．２５、Ｈ８．４２、Ｎ１．８３；測定値Ｃ６４．２９、Ｈ８．４１、Ｎ１． ７９。実施例Ｆ１４− ５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＢ［ （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）各異性体の２：１混合物］ 化合物スピノシンＡ（３．２６g、４．４５mmol）をアセトン（７０ml）に溶 解させた。水（３０ml）、次にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６４５mg 、５．５mmol）を添加した。Ｎ−オキシドを溶解後、ＯｓＯ4を添加した（ｔ− ＢｕＯＨ中２．５％を１６０mg、０．００１ ５mmol）。反応混合物をＲＴで撹拌した。２４時間後、ＥｔＡｃ（１００ml）及 びベンゼン（１００ml）を添加した。混合物を、１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（１ ×）、水（１×）及び５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１×）で逐次洗浄した。有機層 をＫ2ＣＯ3上で乾燥しそして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ2カラム（ ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）上で分離すると、５，６−シス ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡの混合物［（５Ｓ，６Ｒ）及び（ ５Ｒ，６Ｓ）異性体の２：１混合物、２．２３６g、６６％］並びに、５，６− シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＢの混合物［（５Ｓ，６Ｒ）及 び（５Ｒ，６Ｓ）異性体の２：１混合物］（３３９mg、１０％）1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）ｄ：６．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２ （０．６５Ｈ，ｍ）、３．８５（０．３５Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ＣＨ3， ｓ）が得られた。実施例Ｆ１５− （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡのジクロ ロケテンアセタール 、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（トリクロロ−アセトキシ ）スピノシンＡ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（３ ７６mg、０．４９１mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に溶解させた。ピリジン （３ml）、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(６００ml)を添加した。反応混 合物を窒素下でＲＴで撹拌し、塩化トリクロロアセチル（１．００ml、過剰）を 添加した。１時間後に混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）及びＰｈＨ（５０ml）で 希釈した。溶液を、ブライン（１×）及び５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）で逐 次洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空濃縮させた。残渣を フラッ シュＳｉＯ2カラム（６０g／ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより分離すると：化合物ａ）（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピ ノシンＡのジクロロケテンアセタール（１０４mg、２５％）ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ν：１８０５、１７２２、１６６０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６． ６２（１Ｈ，ｂｓ）、４．９６（１Ｈ，ｄｄ：７．８、３．３Ｈｚ）、４．８５ （１Ｈ，ｄｄ：７．８，３．９Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）及び 化合物ｂ）（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（トリクロロアセトキシ）スピノシン Ａ（１２９mg、２５％）ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ν：１７７２、１７２０、１６６２ ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７６（１Ｈ，ｂｓ）、５．６６（１Ｈ ，ｍ：ＷH/2=８Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ：５．７、３．３Ｈｚ）、２．１ ９（６Ｈ、２×ＣＨ3、ｓ）ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １０５６（Ｍ＋１） が得られた。実施例Ｆ１６− ５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒ ドロスピノシンＡ（１．５１g、１．９７mmol）の２：１混合物を無水ＣＨ2Ｃｌ2 （５ml）に溶解させた。別に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７９３ｇ、５ ．９１mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解させた。ジエチルスルフィド（ ０．８３ml、７．６８mmol）をＮＣＳの溶液に−７８℃で添加し、混合物を−７ ８℃で３０分間撹拌した。次いでジオールの溶液を導入しそして撹拌を−７８℃ で１．５時間継続した。次いでトリエチルアミン（２ml、無水）を添加し、溶液 を２時間にわたり窒素下でゆっくりＲＴに達せしめた。ＥｔＯＡｃ（５０ml）及 びＰｈＨ（１００ml）を添加した。溶液を５％ＮａＨＣＯ3（３×）及び水（１ ×）で逐次洗浄し、次いでＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮させた。残渣をフラッ シュＳｉＯ2クロマトグラフィー（２３０〜４００m、１２０g、ＥｔＯＡｃ、次 いでＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ）で精製すると、僅かに不純物の混入した精製 物１．２０gが得られ、それをＥｔ2Ｏにより容易に結晶化すると、純粋な化合物 ５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１．０１g、６７％） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ν：１７２０、１６６５、１６４８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）ｄ：６．６８（１Ｈ，ｂｓ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ：９．２，９． ０Ｈｚ）、２．１３（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ７６２（Ｍ ＋１）が得られた。実施例Ｆ１７− （５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（１．５９g、２．１７mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml ）に溶解させた。溶液を窒素下でＲＴで撹拌した。臭化フェニルセレネニル(９ ８％、１．０５g、４．３４mmol)を一度に添加した。撹拌の３０分後に溶液を０ ℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ(２．５g、約７mmol)を添加した。０℃における撹拌 を３０分間継続した。次いでトリメチルアミン（３ml）を添加し、１０分間撹拌 後、混合物をベンゼン（１５０ml）及びＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈した。溶液 を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（２×）、ブライン（１×）及び５％ＮａＨＣＯ3水 溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥させ、真空濃縮させた 。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／ＥｔＯＡｃ）、次い でＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６m、１００Å充填物；移動相としてＭｅＯＨ中 ５％Ｈ2Ｏ）により精製した。純粋な分画はａ）未反応化 合物スピノシンＡ及びｂ）化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシン Ａ（２９７mg、１６％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６．６９（１Ｈ，ｂｓ） 、４．７４（３Ｈ，ｍ：ＷH/2=１２Ｈｚ）、２．１７（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）p pm；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ８９４（Ｍ＋３）、８９２（Ｍ＋１）をもたらした。実施例Ｆ１８− ５−ケト−６，７−エン−６−（ｐ−クロロ）ベニルオキシス ピノシンＡ 化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（５５６mg、０ ．７３mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に溶解させた。ピリジン（５ml）及び ＤＭＡＰ（３００mg）を添加した。溶液を窒素下でＲＴで撹拌し、塩化ｐ−クロ ロベンゾイル（１．０ml、過剰）を添加した。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ（５０ml）及びＰｈＨ（１００ml）で希釈した。溶液をブライン（２×）、水 （１×）及び５％ＮaＨＣＯ3水溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ Ｏ3上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物５−ケト−６，７−エン −６−（ｐ−クロロ）ベニルオキシスピノシンＡ（６３４mg、９６％）1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：８．０３（２Ｈ，ｂｄ：８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ ，ｂｄ：８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｓ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ：９． ３，９．０Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）ｐｐｍが得られた。実施例Ｆ１９− ５、６−ビス（トリメチルシリルオキシ）−５，７（８）−ジ エンスピノシンＡ 化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（９１． ４０g、１．８４mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解させた。窒素下でＲ Ｔで撹拌した溶液に、トリエチルアミン（無水、３ml）を添加した。１５分後、 トリメチルシリルトリフラート（１．５ml）を導入し、そして反応混合物をＲＴ で１時間撹拌した。混合物をＰｈＨ（５０ml）及びＥｔＯＡｃ（１００ml）で希 釈した。溶液をブライン（１×）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）及びＨ2Ｏ（ １×）で逐次洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣 をフラッシュＳiＯ2カラム（１２０g／ＥｔＯＡｃ＋０．２％Ｐｙ）上で分離さ せると、化合物５，６−ビス（トリメチルシリルオキシ）−５，７（８）−ジエ ンスピノシンＡ（１．３１２g、７９％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６.６９ （１Ｈ，ｂｓ）、５.４８（１Ｈ，ｄｄ：１．９、０．７Ｈｚ）、０．１３（９ Ｈ，３×ＣＨ3，ｓ）、０．０４（９Ｈ，３×ＣＨ3，ｓ）；元素分析値：Ｃ47Ｈ79 ＮＯ12Ｓｉ2に対する計算値Ｃ６２．２９、Ｈ８．７９、Ｎ１．５５；測定値 Ｃ６２．１０、Ｈ８．８４、Ｎ１．４１が得られた。実施例Ｆ２０− ５−ケト−６，７−エン−６−ｔ−ブチルジ−メチルシリルオ キシスピノシンＡ 化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１．０２５g 、１．３４５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（無水、２０ml）に溶解させた。ピリジン（２ ml）を添加した。窒素下でＲＴで撹拌した溶液に、ｔ−ＢＤＭＳトリフラート（ ９８％、４７１ml、２．０１mmol）を添加した。撹拌を１４時間継続した。混合 物をＥｔＯＡｃ（８０ml）及びＰｈＨ（５０ml）で希釈した。溶液を５％ＮａＨ ＣＯ3水溶液（２×）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥させ、真空濃縮さ せた。残渣をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００mＳｉＯ2、１００g、ＥｔＯＡ ｃ）上で精製すると、化合物５−ケト−６，７−エン−６−ブチルジ−メチルシ リルオキシスピノシンＡ（１．０３０g、８７％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ：６．６６（１Ｈ，ｂｓ）、３．８１（１Ｈ，９．５，９．３Ｈｚ）、０．８４ （９Ｈ，３×ＣＨ3，ｓ）、０．０９（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）、０．０５（３Ｈ，Ｃ Ｈ3，ｓ）が得られた。実施例Ｆ２１− （５Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスピノシンＡ 、（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ、（６Ｒ）−５，６ −ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ トリフルオロ酢酸水銀（１．１２g、２．６２mmol）をＴＨＦ：水、２：１（ Ｖ／Ｖ）３０mL中に懸濁させた。この黄色の懸濁物に化合物スピノシンＡ（０． ９８g、１．３４mmol）を添加した。次いで反応物を３０分間ＲＴで撹拌させた 。反応物を１ＮのＮａＯＨ７mLで、次に３MのＮａＯＨ中の０．５MのＮａＢＨ4 ２．５mLで処理した。反応物は沈澱物を支持して黒色に変化した。固体をフラス コの底部に落ち着かせて、流体をエーテル５０mL含有の別の漏斗中に傾斜分離し た。層を分離し水性層を２×２５mLのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を併 せて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液３０mLで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、そして 真空濃縮した。残渣を中間圧液体クロマトグラフィー［２３０〜４００mＳｉＯ2 、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９５：５（Ｖ／Ｖ）］により精製すると：化合物ａ） （５Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスピノシンＡ（３４９．７mg、３ ０．４％）部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．００ （１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）０．６８（１Ｈ，ｍ）；部分13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）ｄ１４８．６ ４、６７．４０、４５．７９、４３．０１、３５．１６並びに、化合物（６Ｓ） −５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ及び（６Ｒ）−５，６−ジヒ ドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡの混合物が得られた。化合物（６Ｓ）−５， ６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ及び（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ− ６−ヒドロキシスピノシンＡをＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６m、１００Å充填 物；移動相としてＭｅＯＨ中１０％Ｈ2Ｏ）により分離させると、化合物ｂ）（ ６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ（７．１mg、１％）部 分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．４８（１Ｈ，ｍ） 、２.９２（１Ｈ，ｍ）０．８５（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ１ ４８．６４、７２．６６、４４．８６、４３．９６、３４．５２並びに、化合物 ｃ）（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１１．４mg、 １％）部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．１１（１ Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）１．４０（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）ｄ１４８．４６、６６．５２、３８．１８、３７．６５、３２．９５、が 得られた。実施例Ｆ２２− （５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシ ンＡ 化合物スピノシンＡ（２．６４g、３．６１mmol）をＣＨ3ＣＮ（無水、ジエチ ルフルフィド１％含有；３０ml）に溶解させた。ＲＴで維持した本溶液に、テト ラフルオロホウ酸ジメチル（メチルチオ）スルホニウム（１．１０g、５．６１m mol）を添加し、混合物を１０分間超音波処理（５０W超音波クリーナー）した。 次いで無水酢酸ナトリウム粉末（２．５g、過剰）を添加しそして混合物を１時 間超音波処理した。溶液をを ＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＰｈＨ（１００ml）で希釈し、そして５％Ｋ2ＣＯ3水 溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液及びＨ2Ｏで逐次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ3上 で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をＳｉＯ2上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィー上で、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６m、１００Å充填物；移 動相としてＭｅＯＨ中８％Ｈ2Ｏ）により精製した。純粋な分画は、化合物（５ Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシンＡ（２．０７g、６ ８％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６．６９（１Ｈ，ｂｓ）、５．３１（１Ｈ ，ｄｄ：２．４，２．２Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）、２．１１ （３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）；元素分析値：Ｃ44Ｈ71Ｎ Ｏ12Ｓに対して、計算値Ｃ６３．０６、Ｈ８．５４、Ｎ１．６７；測定値Ｃ６３ ．１５、Ｈ８．７７、Ｎ１．７６、をもたらした。実施例Ｆ２３− （５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−メチルスルホニルスピ ノシンＡ 化合物（（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシンＡ（ １．０５g、１．２５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）に溶解させた。溶液を０ ℃に冷却しそして、撹拌しながら、ｍ−ＣＰＢＡ（５０％、１．９５g、５．６m mol）を数回に分けて添加した。４０分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml） で希釈した。溶液をＮａＨＳＯ3１０％水溶液（２×）、水（１×）及び５％Ｎ ａＨＣＯ3水溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、 真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００ m ＳｉＯ2／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ）上で精製すると、 化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−メチルスルホニルスピノ シンＡ（９６６mg、８９％）ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ν１７４０、１７２４、１６６ ２、１３２０、１１３５-1ｃｍ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６.５７（１Ｈ ，ｂｓ）、５．５２(１Ｈ，ｄｄ：４．５，４．０Ｈｚ)、２．７８（３Ｈ，ＣＨ3 ，ｓ）、２．１７（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ＣＨ3，ｓ）、 が得られた。実施例Ｆ２４− （５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシスピノシンＪ 化合物スピノシンＡ（１．３３g、１．８２mmol）をＤＭＳＯ（１５ml）に溶 解させた。水（５ml）を添加し、沈澱させた。撹拌しながら濃Ｈ2ＳＯ4（１．８ mmol）を導入した。沈澱物は即座に溶解した。溶液を０℃に冷却しそして、Ｎ− ブロモスクシンイミド(３２２mg、１.８mmol)を添加した。１５分間０℃で撹拌 後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５０ml上に注入した。混合物をＥｔ2Ｏ （３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾 燥させ、真空濃縮させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Dynamaxカラム、移動 相としてＭｅＯＨ中２０％水）で精製すると、化合物（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロ モ−５−ヒドロキシスピノシンＪ（１．３０g、８６％）ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ８ ２８（Ｍ＋１）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：６．５６（１Ｈ，ｂｓ）、４． ２４（２Ｈ，ｍ：ＷH/2=１４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ：３．５，３．５Ｈ ｚ）、２．０５（６Ｈ，２×ＣＨ3，ｓ）、が得られた。実施例Ｆ２５− ５，６−ジヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ 化合物スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４６．５mg、０．０８５６mmol）をトルエン （５mL）に溶解させた。この溶液に塩化トリス−トリフェニル ホスフィンロジウム（Ｉ）（８．５mg、０．０９２mmol）を添加した。フラスコ の頭部の空間を真空にして、窒素を３回導入した。真空にして、水素を３回導入 した。フラスコをバルーンにより水素下に維持し、反応物を１１０〜１２０℃に 加熱した。３．５時間後、フラスコをＲＴまで冷却し、そして水素を抜き、窒素 で置き換えた。トルエン溶媒を蒸発させ、そして２０mLのエーテルで置き換えた 。３×１０mLの１ＮのＨＣｌでエーテル溶液を抽出した。酸抽出物を合わせ、４ ＮのＮａＯＨ１０mLで中和させた。中和した懸濁物を３×１０mLエーテルで抽出 し、エーテル抽出物を合わせ、２０mLのブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥さ せ、真空濃縮させた。化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ９Ｐｓａ(２９.５mg 、６３％)部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．８４(１Ｈ，ｂｓ)、１．０１（ １Ｈ，ｍ）、０．６８（１Ｈ，ｍ）、が得られた。実施例Ｆ２６− ５，６−ジヒドロスピノシンＡ１７−Ｐｓａ 化合物スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（２７０．８mg、０．４５８mmol）に、実施 例Ｆ２５の前記の方法を、３２．８mgの［（Ｐｈ）3Ｐ］3ＲｈＣｌにより応用し た。トルエンを蒸発後、化合物を中等圧液体クロマトグラフィー［２３０〜４０ ０mＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９５：５（Ｖ／Ｖ）］により直接精製した 。化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１８８．１mg、６９．２ ％）部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．６３（１ Ｈ，ｍ）、１．０２（１Ｈ，ｍ）、０．６８（１Ｈ，ｍ）；部分13Ｃ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）ｄ １４９．２８、７２．４８、４６．５５、２７．００、が得ら れた。実施例Ｆ２７− ５，６−ジヒドロスピノシンＪ トルエン２０mL中の９１．３mgの［（Ｐｈ）3Ｐ］3ＲｈＣｌを使用して、化合 物スピノシンＪ（１．００g、１．３９mmol）に、実施例Ｆ２５の前記の方法を 応用した。これにより化合物５，６−ジヒドロスピノシンＪ（０．７０g、７０ ％）部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．８２（１ Ｈ，ｄｔ）、１．０１（１Ｈ，ｍ）、０．６９（１Ｈ，ｍ）、が得られた。実施例Ｆ２８− ５，６−ジヒドロスピノシンＨ 化合物スピノシンＨ（２．５７g、３．５８mmol）を２５０mLの丸底フラスコ 中のトルエン２０mL中に溶解させた。この無色の溶液に、５mLトルエン中の［Ｐ ｈ）3Ｐ］3ＲｈＣｌ（１６９．２mg、０．１８３mmol）の溶液を添加した。フラ スコを還流コンデンサーに連結して、フラスコの頭部の空間を３回真空にして、 窒素ガスを導入した。窒素を３回抜いて水素ガスを導入した。フラスコをバルー ンにより１気圧の水素下で維持し、油状物浴上で１００〜１１０℃に加熱した。 １０時間後、熱を除去し、各真空化後窒素ガスを導入しながらフラスコを３回真 空化した。フラスコの内容物をシーライトの３”カラムを通して、窒素雰囲気下 で温濾過した。残りの化合物を溶離するためにシーライトを１００mLのエーテル で洗浄した。濾液を３×５０mLの１ＮのＨＣｌで抽出した。酸抽出物を合わせ、 ２５mLのエーテルで再度抽出し、そして５０mLの４ＮのＮａＯＨで塩基性化した 。沈澱した白色の固体をエーテル（２×２５mL）で抽出し、そしてエーテル抽出 物を２５mLのブライン溶液で洗浄した。エーテル溶液をシーライトの栓を通して 濾過し、そして真空蒸発させた。これにより、化合物５，６−ジヒドロスピノシ ンＨ（２．２４g、８７．１％）が得られた。Ｃ40Ｈ65ＮＯ10に対する分析、計 算値：Ｃ６６．７ ３、Ｈ９．１０、Ｎ１．９５；測定値Ｃ６６．３１、Ｈ９．０１、Ｎ２．０２。 ＣＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）７２１（Ｍ＋１）。実施例Ｆ２９− ５，６−ジヒドロスピノシンＡ半グルタル酸塩 化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２３２.２mg、０.３１６mmol）を３mL のアセトンに溶解させた。アセトン３mL中のグルタル酸（２０．８mg、０．１５ ７mmol）の溶液を添加しそして一夜ＲＴで溶液を撹拌した。溶媒を真空で除去す ると、化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ半グルタル酸塩（２５０．８mg）が 得られた。Ｃ41Ｈ67ＮＯ10・１／２（Ｃ5Ｈ8Ｏ4）の分析計算値Ｃ６５．３１、 Ｈ８．９４、Ｎ１．７５；測定値Ｃ６５．１４、Ｈ８．７８、Ｎ１．８７；ｍｐ ．８３〜９２℃。実施例Ｆ３０− ５，６−ジヒドロスピノシンＢ 水素添加法Ａ：ＰｈＭｅ（１５mL）中の、スピノシンＢ（１．１０g、１．５ ３mmol）及び（Ｐｈ3Ｐ）3ＲｈＣｌ（０．０５g、０．０９mmol）の溶液をパー ル機器（Parr aparatus）上に置きそしてＨ2雰囲気下（４５〜５０psi)で２時間 、１０４−１０７℃で維持した。室温に冷却後、混合物を真空蒸発させ、そして 残渣を脱色（Ｅｔ2Ｏ／木炭）し、そして濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣 をＭＰＬＣ（ＳｉＯ2、５：９５→１０：９０ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精 製すると、５，６−ジヒドロスピノシンＢを０．９０g（８２％）が白色粉末と して得られた。Ｃ40Ｈ65ＮＯ10の計算値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，９．１０；Ｎ， １．９５。測定値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，９．１４；Ｎ，２．１５。実施例Ｆ３１− 化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−スピノシンＱの合成 スピノシンＱ（９７０mg、１．３２mmol）を塩化メチレン（１５０ml） に溶解させた。溶液を０℃に冷却後、ｍ−ＣＰＢＡ(約５０％の試薬を１．１９g 、約３．４５mmol)を一度に添加した。ｍ−ＣＰＢＡ溶解後即座に、反応混合物 を冷蔵庫に静置した。４０時間後、反応混合物を、ＮａＨＳＯ3の１０％水溶液 （２×）、水（１×）置くＮａＨＣＯ3５％水溶液（２×）で抽出した。有機層 を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉ Ｏ2カラム（２３０〜４００m、７０g／ＥｔＯＡｃ）上で分離した。クロマトグ ラフィーによる均質な分画の真空濃縮により白色固体（６９４mg）が得られた。 無水Ｅｔ2Ｏからの試験的再結晶により本物質の溶液から白色固体（８８mg）が 沈澱した。エーテル溶液の蒸発により、化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−スピ ノシンＱ（６０６mg、６１％）、1Ｈ−ＮＭＲ ｄ ６．５１（１Ｈ，ｂｓ）、 ４．７３（１Ｈ，ｄ：１．２Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ：１．２，１．８Ｈ ｚ）、２．１６（６Ｈ，ｂｓ ２×ＣＨ3）、１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）ｐｐ ｍ、が得られた。実施例Ｆ３２− （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシス ピノシンＡ（６５％）及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒド ロキシスピノシンＡ（３５％）の混合物 スピノシンＡ（３．２６g、４．４５mmol）をアセトン（７０mL）に溶解させ た。水（３０mL）、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６４５mg、５．５ mmol）及び四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中の２．５％溶液 ；１６０mg、０．０１５mmol）を添加した。１時間後、ＯＳＯ4（３００mg）を 更に添加した。２４時間後、混合物をＮａＨＳＯ3１０％水溶液（２００mL）と 併せて処理した。粗製生成物をシリカゲル含有の短いフラッシュカラム（ＥｔＯ Ａｃ中の１０％Ｍｅ ＯＨ）上で精製し、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ スピノシンＡ（６５％）及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒ ドロキシスピノシンＡ（３５％）の分離不能な混合物（２．２４g、６６％）を 白色固体として得た：1Ｈ−ＮＭＲ ｄ６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ， ０．６５Ｈ）、３．８８（ｍ，０．３５Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。実施例Ｆ３３− ５，６−ジヒドロスピノシンＢ ＰｈＭｅ（１５mL）中スピノシンＢ（１．１０g、１．５３mmol）及び（Ｐｈ3 Ｐ）3ＲｈＣｌ（０．０８g、０．０９mmol）の溶液をパール機器（Parr aparatu s）上で、１０４〜１０７℃でＨ2雰囲気（４５〜５０psi）にさらした。２時間 後、混合物を濾過し、そして蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏに溶解させ、そして木 炭でスラリー化させた。このスラリーを濾過し蒸発させた。ＭＰＬＣ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、５，６−ジヒドロスピノシンＢを０．９０g（ ８２％）が白色固体として得られた。Ｃ40Ｈ65ＮＯ10に対する分析計算値：Ｃ， ６６．７３；Ｈ，９．１０；Ｎ，１．９５。測定値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，９． １４；Ｎ，２．１５。実施例Ｆ３４− ５，６−ジヒドロスピノシンＤ 無水エタノール（６０mL）中のスピノシンＤ（２．５g、３．４mmol）の溶液 に１０％Ｐｄ／Ｃ及びシクロヘキセンを１００mlのパル容器に添加した。この懸 濁物を４８時間、１２０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をシーライトのパッ ドを通して濾過し、真空濃縮すると、それぞれ５，６−ジヒドロスピノシンＤ及 びスピノシンＤの２：１混合物２．４gが得られた。残渣（２００mg）をジクロ ロメタン（２０mL）に溶解さ せ、そして０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（９５mg、０．４５mmol）を反応混合物 に添加し、１６時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で 急冷させ（quenched）そして層を分離させた。水性層をジクロロメタン（２×２ ０mL）で抽出した。合わせた抽出物を３時間、１０％ＮａＨＣＯ3とともに撹拌 し、ブラインで洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空濃縮させた。 残渣を、メタノール中水１０％（０．１％ＮＨ4ＯＨ）で溶離する、Ｃ１８カラ ム上での分取ＨＰＬＣにおいて精製すると、化合物５，６−ジヒドロスピノシン Ｄ（１０mg）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ７４８。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３ ００ＭＨｚ）６．８５（１Ｈ，ｓ）、４．８２（１Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ， ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９５（３Ｈ，ｄ）。パートＧ、異なった糖によるフォロサミンの置換による誘導 実施例Ｇ１− １７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセ チル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ アセトニトリル（０．８６ml）中のスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１０５．４mg 、０．１８mmol）の溶液に、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グ ルカール（Aldrich、５２μl，０．３５mmol）、次にＮ−ヨードスクシンイミド （８０．６mg、０．３６mmol）を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し た。次いで暗色の混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ3水溶液で 、次に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ4 で乾燥させ、室温で減圧蒸発させた。生成物を４５：４５：１０／アセトニトリ ル：メタノール：ＮＨ4ＯＡｃ０．０５％水溶液で溶離させる、分取ＨＰＬＣに より精製した。これにより１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ −Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（４９mg；２ ９％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）９３０（Ｍ+− Ｈ、２０）、９２９（３０）、１９０（１００）として得られた。実施例Ｇ２− １７−Ｏ−（２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ 反応は、１７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラ ムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（２７１．２mg、０．３４mmol）から出発 することにより、実施例Ｇ３で下記に記載のように実施された。これにより、１ ７−Ｏ−（２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１ ８７mg、７７％収率）が白色ガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）１４３ ２(２０)、７５２(３０)、７２０（Ｍ+，１００）、２０６（５０）として得ら れた。実施例Ｇ３− １７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル） スピノシンＡ１７−Ｐｓａ メタノール（９ml）中１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ− Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１０７．８mg 、０．１２mmol）の溶液に、メタノール（２ml）中の飽和アンモニウアを添加し た。反応混合物に蓋をして、１９時間室温で撹拌した。次いで混合物を減圧下で 室温で蒸発させた。生成物をジクロロメタン中５％メタノールにより溶離させる 、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１７−Ｏ−（ ２−ヨード−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（ ７４mg； ７５％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８４８（ＭＨ+ 、２０）、５９１（１００）、１８９（６５）、１０１（９０）として得られ た。実施例Ｇ４− １７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ −ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ トルエン（８５ml）中１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ− Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（５１５．３mg 、０．５５mmol）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルシラン（７８０μl、２．８５mmo l）、次いで痕跡のＡＩＢＮを添加した。反応混合物を３０分間、還流加熱し、 次いで１．５時間室温に冷却した。次いで混合物を室温で減圧下で蒸発させた。 残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルにより溶離させる、シリカ上でのクロマトグ ラフィーにより精製した。これにより、１７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ −Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（３２１．５ mg；７３％収率）がオフホワイトのガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度） ８０４（Ｍ+−Ｈ、１００）、１９０（５５）、１０１（７０）として得られた 。実施例Ｇ５− ３’−デスメトキシスピノシンＣ 反応は、３’−デスメトキシスピノシンＢ（２４０mg、０．３５mmol）から出 発する、以下の実施例Ｈ１に記載のように実施された。これにより、３’−デス メトキシスピノシンＣ（１２６．１mg；５４％収率）が淡黄色の固体、ＦＤＭＳ 、ｍ／ｅ（相対密度）６７６（４０）、６７５（１００）、６７４（Ｍ+，８０ ）、６７３（３５）として得られた。実施例Ｇ６− ３’−デスメトキシ−１７−ケトスピノシンＡ１７−Ｐ ｓａ 反応は、３’−デスメトキシスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（８０９．８mg、１． ４mmol）から出発する、前記の実施例Ｅ７に記載のように実施された。これによ り、３’−デスメトキシ−１７−ケトスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（５０１．４mg ；６４％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）、５５９（ Ｍ+、４５）、５５８（１００）、１５９（１０）として得られた。実施例Ｇ７− １７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−テ トラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ １，２−ジクロロエタン（６５mL）中のスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１．０g 、１．７０mmol）、２−メチル−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１，２− ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ）−［２，１−ｄ］−２−オキサゾリン（Na kabayasi，S.; Warren，C．D.; Jeanloz，R．W．Carbohydr．Res．1986，150，C 7）（０．５６g、１．７０mmol）及び、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ ７５mg、０．３０mmol）の溶液を４８時間、撹拌しながら還流加熱し、次いで室 温に冷却した。次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3（２mL）を添加しそしてこの混合物を５分 間室温で撹拌し、次いで水（１５mL）及びＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）で希釈した。水 層を分離して、ＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）で洗浄し、そしてこの洗浄物を有機層と合 わせた。次いで合わせた有機抽出物をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。残渣（１．４g）を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の３ ％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（１６０mL）上でのフラッシュクロマトグラフィ ーにかけると、粗製グリコシル化生 成物０．６gが得られた。これを、溶離剤としてＭｅＯＨ中の１０％水を使用す る、ライニンミクロソルブ（Rainin microsorb）Ｃ１８カラム（４１．４mm（ｉ ．ｄ．）×２５cm（１））上での逆相ｈｐｌｃにより、２００mを３回で精製す ると、１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−テトラ−Ｏ −アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ、１５１mg が得られた。サンプルは１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させると、無 色の針状晶、ｍｐ１９９〜２００℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ６．７６（ｓ ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．６６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ −３”）、５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４”）、４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’） 、４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ，Ｈ−１ ”）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６”）、３． ９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）が得られた。実施例Ｇ８− １７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコ ピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ ＭｅＯＨ（５mL）中の１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ｂ−Ｄ −グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（３５mg、０．０３８mmol）の 溶液に、ＮａＨ（２mg）の６０％鉱油状物分散物を一度に添加した。生成した溶 液を室温で２５分間撹拌し、次いで氷酢酸で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣を 、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中１２％ＭｅＯＨを使用してシリカ（２５mL）上でフ ラッシュクロマトグラフィーにかけると１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デ オキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（２７mg）が、 無色の泡状物：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４ ． ８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５８（ｄ ，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳｍ／ｚ １０２（１ ００）、１８９（７５）、５７３（３０）、７９４（Ｍ+＋Ｈ、１２）として得 られた。実施例Ｇ９− ２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミニルブロミド臭化水素塩 無水酢酸（０．７５mL）及び酢酸中３０％ＨＢｒ（３．７５mL）から調製され た、十分に撹拌された溶液に、室温で、塩酸ジアセチルデソサミン（Flynn，E． H.; Sigel，M.V.，Jr.; Wiley，P.F.; Gerzon，K．J. Am．Chem．Soc．1954，76 ，3120）（０．９g、３．０５mmol）を添加した。この溶液を１時間、室温で撹 拌し、次いで１０分間にわたり各４〜５mLの割合でエーテル（４５mL）を添加す ると、生成物の臭化水素塩を沈澱させた；これは最初は油状物状に浮かぶが引っ 掻いて撹拌を継続すると固化した。吸湿性の臭化水素塩を窒素下で濾過し、エー テル（３×４０mL）で洗浄し、次いで回転蒸発機上で３０℃で減圧（〜３０mm） 乾燥させると、オフホワイト粉末として、２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミ ニルブロミド臭化水素塩（１．１g）が得られた。これはグリコシル化反応に直 接使用された。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４． ９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．８４（ｄ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）、２．３３ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｏ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６）。実施例Ｇ１０− １７−Ｏ−（β−Ｄ−デソサミニル）スピノシンＡ１７−Ｐｓ ａ ２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミニルブロミド臭化水素塩（１． １g、３．０mmol）を、１，２−ジクロロンタン中スピノシンＡ１７−Ｐｓａ(０ ．５g、０．８５mmol)及びルチジン(０.２６mL、２.２mmol)の十分に撹拌した溶 液に一度に添加した。次いでこの溶液を６０〜６５℃に加熱し、２４時間その温 度範囲に維持し、その後、２５℃に冷却し、０．５ＮのＨＣｌ（５．２mL）で処 理した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）で 希釈した。有機層を分離し、そして水（５mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（６mL）及び ブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮すると残渣０．６g が得られ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（１５０ mL）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１７−Ｏ−（２−Ｏ−ア セチル−β−Ｄ−デソサミニル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａの４β：１αアノマ ー混合物０．２５gが白色の泡状物として得られた。これをＭｅＯＨ（７mL）に 溶解させ、そしてＭｅＯＨ中０．１MＮａＯＭｅ（１．５mL）を添加した。この 溶液を室温で６時間、撹拌し、次いで酢酸（１０μL）を添加し、この溶液を１ ０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると、１７−Ｏ−（β−Ｄ−デソサミニル）ス ピノシンＡ１７−Ｐｓａが４：１β／αアノマー混合物として得られた。βアノ マー（８０mg、白色の泡状物）は、溶離剤として４５：４５：１０のＣＨ3ＣＮ ／ＭｅＯＨ／２％ＮＨ4ＯＡｃを使用する、ライニン（Rainin）Ｃ−１８カラム （４１．４mm（ｉ．ｄ．）×２５cm（１））上で３回に分割した逆相ｈｐｌｃに より単離された：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３） 、４．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．３ ６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ，Ｈ−１”）４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（２）、３２９（３ ０）、３１３（５０）、２１８（４５）、２００（１００）、１８９（１５）、 １５８（７０）、１４８（２０）。実施例Ｇ１１− α−Ｄ−フォロサミニルブロミド臭化水素塩 Ｄ−フォロサミン（Boeck，L．D.; Chio，H.; Eaton，T．E.; Godfrey，O．W. ，Jr.; Michel，K．H.; Nakatsukasa，W．M.; Yao，R．C-F．European Patent， 0 375 316 A1(1990)）（０．１g、０．６３mmol）を、十分に撹拌し、冷却（〜 １０℃）した、酢酸中３０％ＨＢｒ：無水酢酸の５：１（ｖ／ｖ）混合物１mLに 一度に添加した。生成された溶液を１０分間冷温下で、次いで１時間、外界温度 で撹拌した。次いでエーテル（７mL）を５分間にわたり１．０mLづつ添加した。 臭化水素生成物は最初油状物状に浮いてくるが、引っ掻きそして撹拌を継続する と固化する。著しく吸湿性の臭化水素塩を窒素下で濾取し、エーテル（４×１０ mL）で洗浄し、そして〜３０℃で回転蒸発機で減圧乾燥させた。これはグリコシ ル化反応に即座に使用された。α−Ｄ−フォロサミニルブロミド臭化水素塩の収 量：オフホワイトの粉末として０．１７g（８９％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．９４ （ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、２．８３（ｄ，３Ｈ ，ＮＣＨ3）、２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）、１．６８（ｄ，３Ｈ， Ｈ−６）。実施例Ｇ１２− １”−エピ−スピノシンＡ ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中ＨｇＢｒ2（０．１g、０．２８mmol）の懸濁物を１０ 分間、外界温度で早急に撹拌した（ＨｇＢｒ2の〜２／３がこの間に溶解する） 。粉末化４Åの分子ふるい（０．１５g）及びスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（０． １１g、０．１８mmol）を次に添加しそして この混合物を１０分間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（４．０mL）中のα−Ｄ−フ ォロサミニルブロミド臭化水素（０．１７g、０．５６mmol）の溶液を１時間か けて滴加した。更に３時間撹拌後、飽和Ｎａ2ＣＯ3（４mL）を添加しそしてこの 混合物を１０分間撹拌した。次いで混合物をシーライトを通して濾過し、回収さ れた固体をＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）及び水（５mL）で洗浄した。合わせた濾液及び 洗浄物の有機層を分離して水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）で洗浄した。次いで合わ せた有機抽出物を１０％ＫＩ水溶液（２×４mL）、１０％ＮａＨＣＯ3（５mL） 及びブライン（１０mL）で逐次洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。蒸発 により、残渣０．１５gが得られ、それを溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯ Ｈを使用する、シリカ（４０mL）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかける と、スピノシンＡに対する１”−エピ−スピノシンＡの〜３：１混合物として、 純粋な（clean）グリコシル化された生成物（４９mg）が得られた。この混合物 をＣＨ3ＣＮ（１．５mL）に溶解させ、そしてアノマーを、溶離剤として４０： ４０：２０のＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／２％ＮＨ4ＯＡｃを使用し、１．５mL/毎分 の流量を使用し、連続して並べられた、２本の分析用４．６mm（i.d.）×２５０ mm（１）アペックスの（Apex）フェニルのカラム上でのｈｐｌｃにより分離され た。それぞれ〜１．５mgの混合物を含有する４０〜４５μLの約３０回の注入を 実施した。純粋な１”−エピ−スピノシンＡが無色の泡状物として得られた：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８０（ｓ， ２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−１”）、４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．２８（ｍ ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３２（Ｍ+＋１、１）、１８９（２５）、 １４２（１００）。実施例Ｇ１３− １７−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ −グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ 粉末化４Å分子ふるいを含有する、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中スピ ノシンＡ１７−Ｐｓａ（０．３g、０．５mmol）及びＨｇＢｒ2（９０mg、０．２ ５mmol）の溶液を撹拌しながら還流加熱し、そして溶媒３mLを蒸留により回収し た。この還流混合物に、ジクロロエタン（５mL）中、臭化２，３，４，６−テト ラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル（０．４８g、１．１７mmol）の 溶液を１０分間にわたり滴加した。更に溶媒（３mL）を回収し、次いで還流を２ ０時間、継続した。更に臭化物（０．１５g）及びＨｇＢｒ2（９０mg）を次に添 加し、そして還流を５時間継続した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そし てシーライトを通して濾過した。回収された固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）で洗浄 し、合わせた濾液及び洗浄物を１０％ＫＩ（２×１０mL）、水（１５mL）及びブ ライン（１５mL）で逐次洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。蒸発させる と残渣０．７５gが得られ、それを、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを使用してシリ カ（９０mL）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１７−Ｏ−（２， ３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａの０．２gが無色の泡状物として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３”）、５ ．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３０（ｍ，１Ｈ ，Ｈ−９）、４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６”）；ＭＳ ｍ／ｚ ９２１（Ｍ+＋ １、２）、３３１（１００）、１８９（９０）。パートＨ アグリコン、プソイドアグリコン及び、その他のアルキル化スピノシ ンの製造 実施例Ｈ１−スピノシンＢからのスピノシンＣの合成 メタノール（４５ml）中スピノシンＢ（１．００gms、１．４mmol）の溶液を 、窒素下で３℃に冷却した。新鮮に調製された、メタノール溶液中１Mのナトリ ウムメトキシド（７．１ml、７．１mmol）、次にヨウ素（１．８gms、７．１mmo l）を一度に固体として添加した。反応物を４．５時間３℃で撹拌した。（ＨＰ ＬＣは反応が８０％終結していたことを示した）そして次に５％チオ硫酸ナトリ ウム／希水酸化アンモニウム溶液中に注入し、そしてジエチルエーテルで抽出し た。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、そして外界温 度で真空下で蒸発させた。粗製生成物を、メタノール：アセトニトリル：０．０ ５％酢酸アンモニウム（４５：４５：１０）で溶離させる、Ｃ18カラム上の逆相 ＨＰＬＣにより精製すると、スピノシンＣ（３６１mg）が得られた。生成物は天 然に生成されたスピノシンＣのサンプルと同一（ＭＳ、及び1Ｈ ＮＭＲ）であ った。実施例Ｈ１２− スピノシンＤ Ａｇ 水（５ml）中スピノシンＤ ９−Ｐｓａ（１３２mg、０．２４mmol）の懸濁液 に、１ＮのＨ2ＳＯ4をｐＨ１．７まで滴加し、そして混合物が均質になった。こ の溶液を３．７５時間８０℃に加熱し、その間に油状物を溶液から分離した。混 合物を室温に冷却し、そして油状物を溶解させるためにジクロロメタンを添加し た。水相を分離し新鮮なジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを合わせ、 １ＮのＨ2ＳＯ4で早急に洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で蒸発させる と、淡黄色のガラ ス状物（８２．９mg）が得られた。生成物をジクロロメタン中５％ＭｅＯＨでの フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色のガラス状物としてスピ ノシンＤ Ａｇ（６３．６mg、６３％収率）が得られた。実施例Ｈ３− スピノシンＡからスピノシンＢの合成 ８０％メタノール／水（１２５ml）中スピノシンＡ（５．０gms、５．１３mmo l）及び酢酸ナトリウム三水和物（４．６８gms、３４．４mmol）懸濁物を窒素下 で４７℃に加熱した。ヨウ素（１．７５gms、６８．０mmol）を固体として一度 に添加して、ｐＨを１０から８に低下させると、褐色をもたらした。１Ｎの水酸 化ナトリウムの定期的な添加により、ｐＨを８〜９に維持した。反応物を２．７ ５時間加熱し（その間に色は淡黄色に褪色した）、次いで外界温度に冷却した。 溶液を水（２５０ml）及び水酸化アンモニウム（５０ml）の溶液中に注入し、そ してジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥さ せ（Ｋ2ＣＯ3）、そして外界温度で、真空蒸発させた。粗製生成物をメタノール ：アセトニトリル：０．０５％酢酸アンモニウム（４５：４５：１０）で溶離さ せる、Ｃ18カラム上での逆相ＨＰＬＣにより精製すると、スピノシンＢの天然に 生成されるサンプルと同様な（ＭＳ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、及び ＯＲ）スピノシンＢ（２．５２gms）が得られた。実施例Ｈ４− Ｎ−デメチルスピノシンＪ 反応を、スピノシンＪ（１０５．４mg、０．１５mmol）により出発させて、実 施例Ｈ３に記載のように実施した；しかし、抽出作業はエーテルではなくジクロ ロメタンで実施された。これによりＮ−デメチルスピ ノシンＪ（５７．３mg、５４％）が淡黄色のガラス状物として得られた。実施例Ｈ５− Ｎ−デメチルスピノシンＬ 反応を、スピノシンＬ（１０２．５mg、０．１４mmol）により出発させて、実 施例Ｈ４に記載のように実施した。これによりＮ−デメチルスピノシンＬ（６６ ．５mg；６６％）が白色のガラス状物として得られた。実施例Ｈ６− Ｎ−デメチルスピノシンＫ 反応を、スピノシンＫ（１０１．５mg、０．１４mmol）により出発させて、実 施例Ｈ４に記載のように実施した。これによりＮ−デメチルスピノシンＫ（７９ ．３mg；８１％）が白色のガラス状物として得られた。実施例Ｈ７− Ｎ−デメチルスピノシンＤ ８０％メタノール／水（５００ml）中スピノシンＤ（５．１０gms、６．８４m mol）及び酢酸ナトリウム（１０．３gms、１２５mmol）懸濁物を１５分間溶液中 に窒素を通気させながら５０℃に加熱した（ｐＨ＝８．９６）。ヨウ素（３．１ ５gms、１２．４mmol）を固体として一度に添加して、ｐＨを８に低下させると 、褐色をもたらした。１Ｎの水酸化ナトリウムの定期的な添加により、ｐＨを８ 〜９に維持した。反応物を１．５時間加熱し（その間に色は淡黄色に褪色した） 、次いで外界温度に冷却した。未反応ヨウ素を中和するために、１０％亜硫酸水 素ナトリウム水溶液（１００mL）を添加した。回転蒸発機上で総容量１５０mLま で反応物を濃縮し、そして３×１００mLの酢酸エチルで溶液を抽出した。酢酸エ チル抽出物を合わせ、そしてブライン溶液（１００mL）で洗浄した。無水炭酸カ リウム上で酢酸エチル溶液を乾燥させ、そして回転蒸発機上で濃縮させた。５． ０gmの黄色の油状物が得られた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ ５００mLＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2： ＣＨ3ＯＨ、９５：５）により精製すると、Ｎ−デメチルスピノシンＤ（３．７ ９gms、７５．８％）：部分1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｚ）ｄ ６．６ ８（１Ｈ，ｂｓ）、５．５０（１Ｈ，ｂｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６７ （１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｂｄ）、４．３０（１Ｈ，ｂｄ）、２．４３（ ６Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）が得られた。実施例Ｈ８− Ｎ，Ｎ−ジデメチルスピノシンＫ 反応を、Ｎ−デメチルスピノシンＫ（８９１mg、１．２７mmol）により出発さ せて、実施例Ｈ１に記載のように実施したが、抽出作業はＥｔ2ＯでなくＥｔＯ Ａｃにより実施された。これによりＮ，Ｎ−ジデメチルスピノシンＫ（４６３． ６mg）が無色のガラス状物として得られた。実施例Ｈ９− スピノシンＦ１７−Ｐｓａ この化合物は、スピノシンＦ３５mg（０．０４９mmol）から出発して、実施例 Ｈ１０のスピノシンＥ １７−Ｐｓａに記載のように調製した。スピノシンＦ １７−Ｐｓａ、２４mg（８８％）が無色の泡状物として得られた：1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．８３（ｄ，１Ｈ ，Ｈ−５）、５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’ ）、４．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１ ５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１７）、３．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ3）、３．４６ （ｓ，６Ｈ，２’−，３’−ＯＣＨ3）、１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６’）；Ｍ Ｓ ｍ／ｚ ５７６（２）。実施例Ｈ１０− スピノシンＥ １７−プソイドアグリコン 水（０．７mL）中スピノシンＥ３５mgの十分に撹拌した懸濁液に、１ ＮのＨ2ＳＯ4（０．１mL）を一度に添加した。生成された溶液を９０〜１００℃ に加熱し、そして２４時間その温度で維持した。プソイドアグリコンがその期間 に分離する。次いで混合物を外界温度に冷却し、粗製生成物をジクロロメタン中 に抽出した。次いで有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し乾燥させた（ＭａＳ Ｏ4）。蒸発させると粗製１７−プソイドアグリコンが得られ、それを、溶離剤 としてＣＨ2Ｃｌ2中４％メタノールを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフ ィーにより精製すると、無色の泡状物としてスピノシンＥ １７−プソイドアグ リコン２６mg（９２％）が得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７４（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、５．７５（ｄｔ， １Ｈ，Ｈ−６）、４．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ− ２１）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ3 ）、３．４６（ｓ，６Ｈ，２’−，３’−ＯＣＨ3）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｈ −２２）；ＭＳ ｍ／ｚ ５７６（２）。パートＩ デオキシラムノース誘導体 実施例Ｉ１− Ｎ−デメチル−２’−デオキシスピノシンＱ 化合物２’−デオキシスピノシンＱ（９４０mg、１．３１mmol）を熱い７０％ ＭｅＯＨ／３０％ｐＨ９バッファー（４０ml）中に溶解させた。酢酸ナトリウム 三水和物(１．３gms、９．６mmol)を添加し、そして懸濁物を４７℃に加熱した 。次いでヨウ素（４３８mg、１．７mmol）を固体として添加した。４７℃で４時 間撹拌後、更にヨウ素（１５０．８mg、０．５９mmol）を添加した。混合物を更 に４時間４７℃で撹拌し、次いで室温に冷却し更に１２時間撹拌した。溶液を５ ％チオ硫酸ナトリウム 中に注入し、Ｅｔ2Ｏにより抽出した。Ｅｔ2Ｏをブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3）させそして室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）上でクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−デメチル−２’−デオ キシスピノシンＱ（４６２．７mg；淡ピンク色の固体として回収された出発物質 を基礎にして、５６％収率）が得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７０２ （１００）、１５９（１０）。実施例Ｉ２− Ｎ−デメチル−３’−デオキシスピノシンＪ ３’−デオキシスピノシンＪ（１．５１gms、２．１６mmol）から出発して実 施例Ｉ１に記載のように反応を実施した。これにより、白色固体としてＮ−デメ チル−３’−デオキシスピノシンＪ（９３７．６mg；６３％収率）が得られた； ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）６８７（１００）、１５９（１０）。実施例Ｉ３− ３’−デオキシスピノシンＪ１７−Ｐｓａ ３’−デオキシスピノシンＪ（２５７．２mg、０．３７mmol）を１ＮのＨ2Ｓ Ｏ4（５ml）中に懸濁させ、２．２５時間還流加熱させた。次いで混合物を室温 に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈しそして水で洗浄した。次いでＣＨ2Ｃｌ2をブライ ンで洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）そして室温で蒸発させた。残渣をシリカゲル カラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけると、３ ’−デオキシスピノシンＪ１７−Ｐｓａ（１１２mg；５４％収率）；ＦＤＭＳ． ｍ／ｅ（相対密度）５６０（１００）、１５９（１６）が得られた。実施例Ｉ４− ９−Ｏ−（１−テトラヒドロピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓ ａ（α及びβ異性体の混合物） 化合物スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０６．６mg、０．２０mmol）をベ ンゼン（１０ml）中にに溶解させ、そしてジヒドロピラン（２１ml、０．２３mm ol）、次いで触媒的な量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物を１６時 間、還流加熱した。反応が認められなかったので、更にジヒドロピラン（２００ ml）を添加し、混合物を６時間 ディーン／スターク（Dean/Stark）トラップに より還流させ、次いで室温に冷却した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ の ＮａＯＨで洗浄した。ＣＨ2Ｃl2をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、 そして室温で蒸発させた。残渣（１０５mg、大部分スピノシンＡ９−Ｐｓａ）を ベンゼン（１０ml）に溶解させ、そしてジヒドロピラン（２００ml、２．２mmol ）、次にｐ−トルエンスルホン酸（４２．９mg、０．２３mmol）を添加した。混 合物を１時間室温で撹拌し、次いでＥｔ2Ｏで希釈した。Ｅｔ2Ｏを飽和ＮａＨＣ Ｏ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、そして室温で蒸発させた。残 渣をシリカゲルのクロマトトロン板（１００％ＥｔＯＡｃ、次に１０％ＥｔＯＨ ／ＥｔＯＡｃ、次に１００％ＭｅＯＨを２段階で）上でクロマトグラフィーにか けると、９−Ｏ−（１−テトラヒドロピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（α 及びβ異性体の混合物）（１１６．８mg；９３％収率）が得られた；ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対密度）６２８（１００）、１４２（５）。実施例Ｉ５− ３’−Ｏ−アセチルスピノシンＪ 化合物スピノシンＪ（２０７．９mg、０．２９mmol）をピリジン（２ml）中に 溶解させ、そして無水酢酸（１４０ml、１．５mmol）を添加した。混合物を２４ 時間、室温で撹拌し、次いで室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）上でクロマトグラフィーにかけると、３’−Ｏ−アセチ ルスピノシンＪ（１４８．８mg；６８ ％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７ ５９（１００）、２８３（４）、１４２（７）。実施例Ｉ６− ２’−Ｏ−アセチルスピノシンＨ スピノシンＨ（２１１．９mg、０．２９mmol）から出発して実施例Ｉ５に記載 のように反応を実施した。これにより２’−Ｏ−アセチルスピノシンＨ（１７５ ．２mg；８０％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（ 相対密度）７５９（１００）、１４２（６）。実施例Ｉ７− ４’−Ｏ−アセチルスピノシンＫ スピノシンＫ（２０７．０mg、０．２９mmol）から出発して実施例Ｉ５に記載 のように反応を実施した。これにより４’−Ｏ−アセチルスピノシンＫ（２０４ ．９mg；９３％収率）が白色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（ 相対密度）７５９（１００）。実施例Ｉ８− ４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＫ スピノシンＫ（２０１．０mg、０．２８mmol）及びイミダゾール（触媒量）を 無水ＴＨＦ（２ml）中に溶解させ、窒素下で室温で撹拌した。水素化ナトリウム （鉱油状物中５０％；２５mg、０．５２mmol）、次に二硫化炭素（９０ml、１． ５mmol）、次にヨウ化メチル（９０ml、１．４４mmol）を添加した。１時間室温 で撹拌後、酢酸（９０ml）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注入した。 次いでこの水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2をブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）そして室温で蒸発させると４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジ チオカルボニル］スピノシンＫ（２１８．１mg、９７％）が黄色のガラス状物と して得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。実施例Ｉ９− ３’ −Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＪ スピノシンＪ（２０７．１mg、０．２９mmol）から出発して実施例Ｉ８に記載 の方法により反応を実施した。これにより３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカ ルボニル］スピノシンＪ（２２４．０mg、９６％収率）が黄色のガラス状物とし て得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。実施例Ｉ１０− ２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＨ スピノシンＨ（２０４．０mg、０．２８mmol）から出発して実施例Ｉ８に記載 の方法により反応を実施した。これにより２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカ ルボニル］スピノシンＨ（２１８．８mg、９７％収率）が黄色のガラス状物とし て得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。実施例Ｉ１１− ２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＱ スピノシンＱ（１．００gms、１．４mmol）から出発して実施例Ｉ８に記載の 方法により反応を実施した。これにより２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカル ボニル］スピノシンＱ（１．１３gms、９８％収率）が黄色のガラス状物として 得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２２（１００）。実施例Ｉ１２− ３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＬ スピノシンＬ（１．６５gms、２．２mmol）を、無水ＴＨＦ（５０ml） 中に溶解させ、そして窒素下で氷浴中で冷却した。イミジゾール（imidizole） （２１．２mg、０．３mmol）、次に水素化ナトリウム（鉱油状物中６０％；１０ ５．０mg、２．６mmol）、次に二硫化炭素（７００ml、１１．６４mmol）及びヨ ウ化メチル（７００ml、１１．１mmol）を溶液に添加した。この混合物を室温で １時間撹拌し、次いで微量のＮａＨを添加しそして１時間撹拌を継続した。混合 物を飽和塩化アンモニウム中に注入しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2 を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、室温で蒸発させると３’−Ｏ−（Ｓ−メチルチオノカ ルボニル）スピノシンＬ（１．８６gms、１００％収率）が黄色の固体として得 られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２１（１００）、１６０（４）。実施例Ｉ１３− ４’−デオキシスピノシンＫ 化合物４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＫ（１８２ ．５mg、０．２３mmol）をトルエン（１０ml）中に溶解させた。水素化トリブチ ルスズ（９３ml、０．３５mmol）及びＡＩＢＮ（触媒量）を添加しそして溶液を 還流させた。２時間後、更に水素化トリブチルスズ（１００ml）を添加した。混 合物を更に１２時間還流させ、そして次いで５時間室温で撹拌した。次いで溶媒 を少量になるまで蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（８０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけると、４’−デオキシスピノシンＫ （５９．９mg、３７％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ ／ｅ（相対密度）７０２（１００）。実施例Ｉ１４− ３’−デオキシスピノシンＪ 化合物３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＪ（８４９ ．１mg、１．０５mmol）を無水トルエン（５０ml）中に溶解さ せた。新鮮な水素化トリブチルスズ（５００ml、１．６mmol）及びＡＩＢＮ（１ ０．２mg）を添加しそして混合物を還流させた。８時間後、更にＡＩＢＮ（３２ ．８mg）を添加し、還流を２時間継続した。５℃で４８時間撹拌後、溶媒を少量 になるまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）上でクロマトグラフィーにかけると、３’−デオキシスピノシンＪ（５５ ７．０mg、７６％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ （相対密度）７０１（１００）。実施例Ｉ１５− ２’−デオキシスピノシンＨ 化合物２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＨ（１．１ ５gms、１．４mmol）を無水トルエン５０ml中に溶解させた。新鮮な水素化トリ ブチルスズ（７５０ml、２．８mmol）及びＡＩＢＮ（３０mg）を添加しそして混 合物を還流させた。２．５時間後、更にＡＩＢＮ（２０．５mg）を添加し、還流 を５時間継続した。室温で１１．５時間撹拌後、溶媒を少量になるまで蒸発させ て、残渣をシリカゲルカラム（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）上でクロマトグ ラフィーにかけると、２’−デオキシスピノシンＨ（８２１．５mg、８４％収率 ）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７０１（ １００）。実施例Ｉ１６− ２’−デオキシスピノシンＱ 化合物２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＱ（１．０ ８gms、１．３mmol）を無水トルエン（５０ml）中に溶解させた。新鮮な水素化 トリブチルスズ（７５０ml、２．８mmol）及びＡＩＢＮ（４７．５mg）を添加し 、混合物を２．５時間還流させ、次いで室温 に冷却させた。２０時間後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム（３． ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）上でクロマトグラフィーにかけると、２’−デオキ シスピノシンＱ（９１２．９mg、９８％収率）が無色のガラス状物として得られ た。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７１６（１００）。実施例Ｉ１７− ３’−デオキシスピノシンＬ ３’−Ｏ−（Ｓ−メチルチオノカルボニル）スピノシンＬ（１．８５gms、２ ．２５mmol）により出発して、実施例１１６に記載の方法で反応を実施した。こ れにより３’−デオキシスピノシンＬ（１．１６gms、７４％収率）が無色のガ ラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７１６（１００）。実施例Ｉ１８− ９−Ｏ−（α−Ｌ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラムノシル）ス ピノシンＡ９−Ｐｓａ スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１．５６gms、２．９mmol）及び１−ブロモ−２， ３，４−トリ−Ｏ−アセチルラムノース1（１．５２gms、４．３mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2（７５ml；無水）中に溶解させた。テトラメチル尿素（１．０ml、８．４m mol）、次にトリフルオロメタンスルホン酸銀（８２３．８mg、３．２mmol）を 添加し、そして反応フラスコをフォイルで覆った。２４時間、室温の暗所での撹 拌後、反応混合物をシーライトを通して濾過し、そしてシーライトを新鮮なＣＨ2 Ｃｌ2で洗浄した。次いで濾液を回収し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ( ＭｇＳＯ4)、室温で蒸発させた。残渣を高度な真空下に置くと、濃い黄色の油状 物３．２９gmsが得られた。この物質をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2、１００％ＥｔＯＨでカラムを洗浄）上でクロマトグラフィー にかけると、９−Ｏ−（α−Ｌ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラムノシル）スピノ シンＡ９−Ｐｓａ（２５９．６mg、無色のガラス状物として回収されたスピノシ ンＡ９−Ｐｓａを基礎にして１５％収率）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1） ３４８０．９９（ＯＨ）、２９３８．９２、１７４７．７３、１６６１．８９、 １４５７．４１、１３７３．４９、１２３２．６７、１１６４．１９、１１２５ ．６１、１０４２．６６、９８８．６４、９０２．８０。ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ、相 対密度）７７４（１００）。分析（Ｃ42Ｈ63ＮＯ12）計算値Ｃ：６５．１８、Ｈ ：８．２０、Ｎ：１．８１；測定値、Ｃ：６４．９４、Ｈ：８．２８、Ｎ：１． ９７。実施例Ｉ１９− ３，４−ジ−Ｏ−エチル−６−デオキシ−１−グルカール 上方に撹拌機の付いた、３００mL丸底３首フラスコに、ヨウ化エチル（３２mL 、０．４０mol）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール （４．２８g、０．２０mol）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３mL、０．８１mol） 及びＤＭＳＯ（１１．４mL、０．１６mol）を逐次添加した。撹拌を開始し、そ して硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４g、０．００６mol）を一度に 添加した。撹拌を６６時間継続した。混合物を水とＥｔ2Ｏに分配した。水相を Ｅｔ2Ｏ（２０mL）で２回そして最後に１：１のＥｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2（２０mL） で抽出した。有機相を合わせ、水、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブライ ンで逐次洗浄し、硫酸ナトリウム及び炭酸カリウム上で乾燥させ、そして減圧濃 縮させた。蒸発中に白色の固体が沈澱した。混合物をペンタンで希釈し、そして 濾過により固体を除去した。溶媒を濾液から減圧濾過により除去すると、淡黄色 の油状物（３．２g、８７％）が得られ、これは 更に精製することなしに次に反応に使用するに十分に均質であった。1Ｈ ＮＭ Ｒ ｄ６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．６，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６ ．１，１．２，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ ＝７．０，６Ｈ）。実施例Ｉ２０− ３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカー ル 上方に撹拌機の付いた、３００mL丸底３首フラスコに、ヨウ化ｎ−プロピル（ ３９mL、０．４０mol）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グル カール（４．２８g、０．２０mol）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３mL、０．８１ mol）及びＤＭＳＯ（１１．４mL、０．１６mol）を逐次、添加した。撹拌を開始 し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４g、０．００６mol）を 一度に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水とペンタンに分 配した。水層を更にペンタンで抽出した。合わせた有機相を、水（３回）、希チ オ硫酸ナトリウム水溶液、希炭酸水素ナトリウム及びブラインで逐次洗浄した。 溶媒を減圧（２０トル、後に０．１トル）により除去すると、淡黄色の油状物（ ４．０g、９４％）が得られ、これは更に精製することなしに使用することがで きた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ６．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．４，１Ｈ）、４．７ ８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｄ ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ ＝６．３，３Ｈ）。実施例Ｉ２１− ３，４−ジ−Ｏ−ｉ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカー ル 上方に撹拌機の付いた、３００mL丸底３首フラスコに、ヨウ化ｉ−プ ロピル（４０mL、０．４０mol）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ− Ｌ−グルカール（４．２８g、０．２０mol）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３mL、 ０．８１mol）及びＤＭＳＯ（１１．４mL、０．１６mol）を逐次、添加した。撹 拌を開始し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４g、０．００ ６mol）を一度に添加した。混合物を室温で６７時間そして２４時間、還流温度 で撹拌した。混合物を室温に冷却しそして水とペンタンの間に分配した。水層を 更にペンタンで抽出した。合わせた有機相を、水（４回）、希チオ硫酸ナトリウ ム水溶液、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで逐次洗浄した。溶媒を減圧（２０ト ル、後に０．１トル）により除去すると、淡黄色の油状物（１．２g、２８％） が得られ、これは更に精製することなしに使用することができた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．４，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６． １，２．４，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝ ６．４，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６． ４，３Ｈ）。実施例Ｉ２２− ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１ −α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン及び９−（２−デオ キシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−β−ラムノシル）−スピノシン Ａ９−プソイドアグリコン 下記の量：スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４４mg、１．００mmol） 、ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）、３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グ ルカール（４２９mg、２．００mmol）及びカンファースルホン酸（２７９mg、１ ．２０mmol）を使用して、実施例Ｉ２９と同様の方法及び処理を使用した。粗製 生成物をＣＨＣｌ3中３％ＭｅＯＨ によるシリカゲル（８０g）上、並びに９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム［Kromasil'C18、Sil ica ODS，100Å，10m，球状（spherical），25cm×20mm］上でクロマトグラフィ ーにかけると、両者のアノマー性生成物が白色の泡状物として得られた：α−ア ノマー（３０７mg、４１％）1Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９ ，１Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５，３ Ｈ）及び、β−アノマー（８０mg，１０％）1Ｈ ＮＭＲ ｄ４．４２（ｍ，２ Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ） 。実施例Ｉ２３− ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｉ−プロピル−１ −α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン 下記の量：スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４３mg、１．００mmol） 、ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）、３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グ ルカール（４２８mg、２．００mmol）及びカンファースルホン酸（２７９mg、１ ．２０mmol）を使用して、実施例Ｉ２９と同様の方法及び処理を使用した。粗製 生成物を、ＥｔＯＡｃによるシリカゲル（１００g）上、並びに９０％ＭｅＯＨ 及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カ ラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å，10m，球状、25cm×20mm）でクロマト グラフィーにかけると、白色の粉末が得られた（３０６mg、４０％）。1Ｈ Ｎ ＭＲ ｄ４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、１．４０〜１．１３（ｍ， ２５Ｈ）。実施例Ｉ２４− １−（Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスホリル）−２−デオキシ− ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−ラムノース ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（２．１４g、１ ０．０mmol）をベンゼン（２０mL）に溶解させた。ベンゼン（１０mL）中のＯ， Ｏ−ジエチルジチオリン酸（１．９６g、１０．５mmol）の溶液を５分間かけて 添加し、そして生成した混合物を室温で１８時間、撹拌した。更にジチオリン酸 を添加し（０．１０g、０．５４mmol）、そして混合物を更に２０時間、撹拌し た。混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水及びブラインで抽出した 。混合物をＮａ2ＳＯ4及びＭｇＳＯ4で乾燥させそして溶媒を減圧下で除去する と、黄色の油状物（４．０３g、１０１％）が得られた。実施例Ｉ２５− ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジアセチル−１−α− ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン 粉末化された４Å分子ふるい（５００mg）及びＡｇＦ（６８５mg、５．４０mm ol）をアセトニトリル（２mL）中に懸濁させた。アセトニトリル中１−（Ｏ，Ｏ −ジエチルジチオホスホリル）−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラム ノース（４００mg、１．００mmol）の溶液を一度に添加した。生成した暗緑褐色 の混合物を室温で６日間、撹拌した。混合物をシーライトを通して濾過し、黒色 の沈澱物を除去し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏの１ ：１の混合物（２０mL）中に溶解させた。混合物を希ＮａＯＨ水溶液（２回）、 水（２回）及びブラインで逐次洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、９０％Ｍｅ ＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相 カラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å，10m，球状，25cm×20mm）上でクロ マトグラフィーにかけると、無定型の白色の固体が得られた（３６mg、９％）。1 Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１ Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。実施例Ｉ２６− ９−（２Ｈ−５−Ｒ−アセトキシ−５，６−ジヒドロ−６−Ｓ −メチル−２−α−ピラニル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（２７２mg、０．５００mmol）及び３， ４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（２１４mg、１．００mm ol）をＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中に溶解させた。分子ふるい(４Å、４０mg)及びカン ファースルホン酸（１２８mg、０．５５０mmol）を添加した。１８時間後、更に カンファースルホン酸(２０mg、０．０８６mmol)を添加した。混合物を３日間撹 拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）で希釈しそして１：１：１の水−飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液−１．０ＮのＮａＯＨの混合物で洗浄した。水層をＣＨ2 Ｃｌ2（２回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥させそして蒸発させると、暗色の油状物が得られた。残渣を９０％ＭｅＯＨ 及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラ ム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å，10m，球状，25cm×20mm）上でクロマト グラフィーにかけると、白色の泡状物（４４mg、１１％）が得られた。1Ｈ Ｎ ＭＲ ｄ５．９２〜５．７３（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２． ０９（ｓ，３Ｈ）。実施例Ｉ２７− ５，６−ジヒドロ−９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ エチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジエチル−１−α−ラムノシル）−ス ピノシンＡ９−プソイドアグリコン（２００mg、２７３mmol） 及びシクロヘキセン（０．４０mL、３．９５mmol）を無水エタノール（４mL）中 に溶解させた。木炭上パラジウム（１０％、２０mg、１９mmol）を注意して添加 し、そして生成した混合物を３時間還流温度で加熱した。混合物を更に室温で１ ７時間撹拌した。混合物をシーライトを通して濾過し、窒素流下で蒸発させた。 残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有 ）を使用して、逆相カラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å，10m，球状，25 cm×20mm）上でクロマトグラフィーにかけると、ガラス状物様の固体（４５mg、 ２２％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９〜 ５．７における２Ｈ−マルチプレット（multiplet）は存在しなかった。実施例Ｉ２８− ５，６−ジヒドロ−９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ −ｎ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン シクロヘキセン（３．０mL、２８．６mmol）及び木炭上パラジウム(１０％、 ４３mg)を無水エタノール（３mL）に添加した。エタノール(２mL)中９−（２− デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノ シンＡ９−プソイドアグリコン（１８８mg、０．２４８mmol）の溶液を添加し、 混合物を５．５時間、還流温度に加熱した。更に木炭上パラジウムを、１時間後 （３８mg）、及び４．５時間後（６７mg）に、反応混合物に添加した。混合物を 冷却し、シーライトを通して濾過し、濃縮すると濃厚な油状物が得られた。残渣 をＥｔ2Ｏに溶解させ、濃縮された炭酸水索ナトリウム水溶液及びブラインで洗 浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、明るい灰色の泡状 物が得られた。この物質を９２％ＭｅＯＨ及び８％の水（０．１％ｖ ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）を使用して、逆相カラム（Kromasil'C18、S ilica ODS，100Å，10m，球状，25cm×20mm）上でクロマトグラフィーにかける と、白色の無定型粉末（８０mg、４２％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ６．７ ３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９〜５．７における２Ｈ−マルチプレット（multip let）は存在しなかった。実施例Ｉ２９− ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジエチル−１−α−ラ ムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１３６mg、０．２５０mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2（１mL）に溶解させた。３，４−ジ−Ｏ−エチル−６−デオキシ−Ｌ−グ ルカール（９３mg、０．５０mmol）及びカンファースルホン酸（７０mg、０．３ ０mmol）を一度に逐次添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈した 。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）及び１．０ＮのＮａＯＨ（ ２mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）の混合物の間で分配させた。水層を更にＥｔＯ Ａｃで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン で逐次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして 残渣をを９０％ＭｅＯＨ及び１０％の水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶 液を含有）を使用して、逆相カラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å，10m， 球状，25cm×20mm）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色の固体（ ７４mg、４０％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２． ９，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２， ３Ｈ）。パートＪ ラムノース糖の置換によるプソイドアグリコンＡ２の誘導 実施例Ｊ１− ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［(１’Ｓ，２ ’Ｓ，３’Ｓ)−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ−３’−ヒ ドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノ シンＡ９−Ｐｓａ混合物 ジクロロメタン（５ml）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１００．８mg、０．１９ mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，３、４−トリ−Ｏ−アセチル−ラムノース1 （６７．９mg、０．１９mmol）、次いでトリフラート銀（５２．３mg、０．２mm ol）及び次いでジイソプロピルエチルアミン（３５μl、０．２mmol）を添加し た。反応混合物を暗所で室温で３．５時間撹拌した。次いで混合物をジクロロメ タンで希釈し水で洗浄した。次いでジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥させ、そして減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中５％メタノ ールで溶離させる、シリカ上のクロマトグラフィーにより未反応の出発物質から 分離させた。これにより、ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（ １’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ −３’−ヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イ ル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ混合物（７５．２mg、４９％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ ／ｅ（相対密度）８１６(Ｍ+、７０)、８１５（１００）、５８５（１０）が得 られた。実施例Ｊ２− ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［(１’Ｓ，２ ’Ｓ，３’Ｓ)−２−メチル−４−（１’，２’，３’−トリヒドロキシブチル ）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓ ａ混合物 メタノール（４ml）中の、ジオキサラン環の２位及び５位の、９−Ｏ−［（１ ’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ− ３’−ヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル ］スピノシンＡ９−Ｐｓａの混合物（１０４．２mg、０．１２mmol）の溶液に、 ガス発生を伴って微量の水素化ナトリウム（鉱油状物中の６０％分散物）を添加 した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで 希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いでジクロロメタン をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。 これにより、ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’ Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’，３’−トリヒドロキシブチル） −５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ 混合物（４４．２mg；５０％収率）をベージュ色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相 対密度）７３３（９５）、７３２（Ｍ+、１００）、５４３（１０）として得た 。実施例Ｊ３ −９−Ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）スピノシンＡ９−Ｐｓ ａ ジクロロメタン（２０ml）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（４７４.３mg、０． ８７mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２５μl、１．３mmol） 及び塩化２−メトキシエトキシメチル（１００μl、０．８７mmol）を添加した 。反応混合物を２４時間還流加熱し、次いで２日間室温で撹拌した。次いで混合 物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。ジクロロメ タンをＫ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロ メタン中の４％メタノー ル、次いでジクロロメタン中の１０％のメタノールで１段階で溶離させる、シリ カ上のクロマトグラフィーにより、未反応の出発物質から分離させた。これによ り、９−Ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２２６ ．５mg、回収出発物質に基づいて５６％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、 ｍ／ｅ（相対密度）６３２（Ｍ+、４０）、６３１（１００）として得られた。実施例Ｊ４− ９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ ＴＨＦ（２ml）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２００．１mg、０．３７mmol） の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中５０％；３４．６mg、０．７２mmol） 、次いでヨードメタン（９０μl、１．４mmol）を添加した。反応混合物を室温 で撹拌し、その間に３．５時間にわたり緩徐な蒸発が起こった。次いで混合物を エーテルで希釈しそして水で洗浄した。次いでエーテルをブラインで洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中 の７％メタノールで溶離させて、シリカ上のクロマトグラフィーにより未反応の 出発物質から分離させた。これにより、９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ （７５．６mg；３７％収率）が白色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度 ）５５８（Ｍ+、６０）、５５７（１００）として得られた。実施例Ｊ５ −９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３ −アセトキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４ ．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ 無水ジクロロメタン（３０ml）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５６４．５mg、 １．０４mmol）及び１−ブロモ−２，４−ジ−Ｏ−アセチルミカ ミノース臭化水素2（４８７．４mg、１．１５mmol）の溶液に、テトラメチル尿 素（３５８ml、３．０mmol）及びトリフラート銀（２９８．４mg、１．１６mmol ）を添加した。反応混合物を室温の暗所で２０時間、撹拌した。次いで混合物を ジクロロメタンで希釈しそして１N のＮａＯＨで洗浄した。次いでジクロロメタ ンをブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生 成物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させて、シリカ上のクロマトグ ラフィーにより未反応の出発物質から分離させた。これにより、９−Ｏ−［（２ Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−アセトキシ−４−ジメチルア ミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７ −イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０１．９mg；回収された出発物質を基礎に して１３％収率）が異性体の混合物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２８（２ ０）、８００（Ｍ+−Ｈ、１００）、７５９（２０）、５４３（３０）として得 られた。 2Tatsuka,K.; Tanaka，A.; Fujimoto，K.; Kinoshita，M.; Umezawa，S. J．Am ．Chem．Soc．1977，99(17)，5826．実施例Ｊ６− ９−Ｏ−アセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ クロロホルム（５ml）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１６７．３mg、０．３１ mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２０μl、１．２６mmol）、 次に塩化アセチル（２２０ml、３．１mmol）を添加した。反応混合物を室温で２ 時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈しそして１ＮのＮａＯＨで、次に ブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、 そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離 させて、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。これにより、９−Ｏ− アセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１１０．６mg；６１％収率）がオフホワイト のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５８６（５０）、５８５（Ｍ+、 １００）として得られた。実施例Ｊ７− ９−Ｏ−カルボエトキシアセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１７７mg、０．３３mmol）及び塩化マロニルエチル により出発することにより、実施例Ｊ６に記載と同様に反応を実施した。これに より、９−Ｏ−カルボエトキシアセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１２４．４mg ；５７％収率）がオフホワイトのガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６ ５８（ＭＨ+、１００）として得られた。実施例Ｊ８− ９−Ｏ，Ｎ−ジメチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ ＤＭＦ（０．５ml）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０１．１mg、０．１９mmol ）の溶液に、酸化銀（II）（８１．９mg、０．３５mmol）及びヨードメタン（３ ５μl、０．５６mmol）を添加した。反応混合物を室温の暗所で７日間撹拌した 。次いで混合物をエーテルで希釈し、濾過した。沈澱物を水に溶解し、新鮮なエ ーテルで洗浄した。次いで水を凍結乾燥させ、そして残渣をエーテルですり漬し 、そして窒素流下で乾燥させた。これにより、９−Ｏ，Ｎ−ジメチルスピノシン Ａ９−Ｐｓａ（１３．５mg；１０％収率）が黄褐色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（ 相対密度）７６１（１０）、５７３（３０）、５７２（Ｍ+、１００）、１８８ （２５）として得られた。実施例Ｊ９− ９−Ｏ［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＡ９−Ｐ ｓａ 無水ＴＨＦ（２ml）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２０５．５mg、０．３８mmol ）及びイミジゾールの結晶のの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中５０％分 散物；３３．８mg、０．７mmol）、次いで二硫化炭素（９０μl、１．５mmol） 及び次いでヨードメタン（９０μl、１．４mmol）を添加した。反応混合物を室 温で２時間撹拌し次いで氷酢酸（９０μl）を添加した。次いで混合物を飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液中に注入し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをブ ラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これによ り、９−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２ ３０mg；９５％収率）が黄色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６３ ４（Ｍ+、６０）、６３３（１００）、１４２（５０）として得られた。実施例Ｊ１０− ９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル− ３−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［ ４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ ９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−アセトキシ −４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビ シクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４０mg、０．０５mmol）に より出発することにより、実施例Ｊ２に記載のように反応を実施した。これによ り、９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキ シ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ ビシクロノナン−７ −イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１５．２mg；４０％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ ｅ（相対密度）７５９（Ｍ+、１００）、５４３（３５）が得られた。実施例Ｊ１１− ９−Ｏ−ｍ−メトキシベンゾイル−スピノシンＡ９−プソイド アグリコン ピロリジノピリジンを即座に添加し、そして後処理にＥｔＯＡｃの代わりにＥ ｔ2Ｏを使用したことを除いて、実施例Ｊ１８と同様の方法を使用した。同様の クロマトグラフィーの条件を使用して、無定型白色固体（１１０mg、５４％）1 Ｈ ＮＭＲ ｄ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９，１Ｈ）、７．５４（ｔ， Ｊ＝２，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８ ．２，２．０）、３．８６（ｓ，３Ｈ）が得られた。実施例Ｊ１２− ９−Ｏ−ｐ−メトキシベンゾイル−スピノシンＡ９−プソイド アグリコン ピロリジノピリジンを即座に添加し、そして後処理にＥｔＯＡｃの代わりにＥ ｔ2Ｏを使用したことを除いて、実施例Ｊ１８と同様の方法を使用した。同様の クロマトグラフィーの条件を使用して、無定型白色固体（１００mg、４９％）1 Ｈ ＮＭＲ ｄ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）が得られた。実施例Ｊ１３− ９−エピ−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９−プ ソイドアグリコン スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４４mg、１．００mmol）及びトリフ ェニルホスフィン（５２５mg、２．００mmol）を、ベンゼン（５ mL）に溶解させ、そして溶液を４℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０ ．３１mL、２．００mmol）を、温度が５℃未満であり、試薬の色が一滴づつ褪せ るような速度で滴加した。温度を５℃〜１１℃に維持しながら、混合物を更に２ ０分間撹拌し、次いで冷却しないで６０分間撹拌した。反応物を水及び希炭酸水 素ナトリウム水溶液で急冷しそしてＥｔＯＡｃと希炭酸水素ナトリウム水溶液の 間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を希炭 酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブラインで逐次洗浄した。混合物を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、油状物状の固体が得られた。 この固体をＥｔ2Ｏに溶解させ、そして希ＨＣｌ（３回）で抽出した。乳様に見 える水層を併せてＥｔ2Ｏで抽出した。水層のｐＨを１．０ＮのＮａＯＨにより 約１０に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部 分をブライン（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸 発させそして残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4 ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100Å， 10m，球状（spherical），25cm×20mm）でクロマトグラフィーにかけると、白色 の無定型の固体（０．５４g、７９％）1Ｈ ＮＭＲ ｄ７．２６（ｔ，Ｊ＝８． ４，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，２ Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）が得ら れた。実施例Ｊ１４− ９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−リボフ ラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチ ル）−ｂ−Ｌ−リボフラノシル）スピノシンＡ９−Ｐ ｓａ 実施例Ｊ１８に使用されたものと同様な方法により、スピノシンＡ９−Ｐｓａ （０．３３g、０．６３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(０．２g 、０．８mmol)及びＯ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−リボフラノ シル）トリクロロアセトイミダート（１．６g、４．７５mmol）の反応から、α ：β９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−リボフラノシル）ス ピノシンＡ９−Ｐｓａの９：１混合物が８４％の収率で得られた。α及びβアノ マーは４１．４mm（ｉ．ｄ．）×２５cm（１）逆相Ｃ１８カラム上でのｈｐｌｃ により分離された。αアノマーが最初に溶離する。αアノマー：１００mmg；無 色の泡状物；1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｓ， １Ｈ，Ｈ−１３）、５．１０(ｄ，Ｊ＝４.１，１Ｈ，Ｈ−１')、４．６６（ｍ， １Ｈ，Ｈ−２１）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０，２，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３ ２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ７１９（１００）。βアノマー：１１mg ；無色の泡状物；1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０５（ ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６ ６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０，２，１Ｈ，Ｈ−１”） 、４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７１９（１００）。実施例Ｊ１５− ９−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ− マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−Ｏ−（２，３，４，６−テ トラ−Ｏ−メチル）−β−Ｌ−マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ 実施例Ｊ１８に記載されたものと同様な方法により、スピノシンＡ９ −Ｐｓａ（０．４g、０．７４mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ ０．２５g、１．０mmol）及びＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル−α −Ｌ−マンノピラノシル）トリ−クロロアセトイミダート（１．７g、４．４９m mol）の反応から、α及びβ９−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル） −α−Ｌ−マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａの１．９：１アノマー混 合物（０．４g、７１％収率）が得られた。アノマーは溶離剤としてＭｅＯＨ中 の１０％Ｈ2Ｏ（０．１％ＮＨ4ＯＨ含有）を使用して、Ｃ１８結合シリカ（８μ m）カラム［４１．４mm（ｉ．ｄ．）×２５cm（１）］上で２部に分けて、逆相 ｈｐｌｃにより分離された。βアノマーが最初に溶離する。βアノマー：１８mg ；無色の泡状物；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３） 、４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−１”） 、４．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）；ＭＳ ｍ／ｚ７６２（１００）。αアノマ ー：９５mg；無色の泡状物；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ −１３）、４．９３(ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ，Ｈ−１’)、４．６３(ｍ，１Ｈ， Ｈ−２１)、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３４（ｍ，１ Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７６２（１００）。実施例Ｊ１６− ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエト キシカルボニル）−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９− Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−β −Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ トリフルオロンタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７mL、３．６ mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）及びＥｔ2Ｏ（３０mL）の混合物中の、Ｎ−デ メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−１−Ｏ−（４− ニトロベンゾイル）−Ｄ−フォルサミン（〜６α：１βアノマー混合物として） （０．７g、１．４９mmol）及び４Å分子ふるい（ビーズ、８〜１２メッシュ、 ２．０g）の冷却した（−４０℃）、十分に撹拌された懸濁液中に一度に添加し た。混合物を２０分間にわたり、−１０℃まで放置して暖め、次いで、反応温度 を−１０℃に維持しながら、ＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（ ０．５g、０．９２mmol）の溶液を２０分間かけて滴加した。１０℃で４時間撹 拌後、混合物全体を十分に撹拌された飽和ＮａＨＣＯ3(２４０mL)及び氷（〜１ ００g）の混合物上に注入した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2(２× ７５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を更に飽和ＮａＨＣＯ3（７５mL）で、 次いでブライン（７５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮すると、 １．１gの残渣が得られ、それを溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを使用 する、シリカ（１７５mL）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純 粋な（clean）グリコシル化された９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２ −トリクロロエトキシカルボニル）−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９ −Ｐｓａのβに対するαの３：１アノマー混合物、が無色の泡状物として得られ た。この混合物を、ＭｅＯＨ中５％Ｈ2Ｏ（０．１５％ＮＨ4ＯＨを含有）を使用 して、Ｃ１８結合シリカカラム［４１．４mm（ｉ．ｄ．）×２５cm（１）］上で の、逆相ｈｐｌｃにより分離すると、それぞれの純粋なアノマーが得られた。β −アノマーが最初に溶離する。βアノマー：１４０mg；無色の泡状物；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７７ （ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２１，ＣＣｌ3ＣＨ2Ｏ）、 ４．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−１’，Ｈ−１”）、２８７及び２．８３（ｓ ，合計３Ｈ，４’−Ｎ（ＣＨ3））。αアノマー：２８５mg；無色の泡状物；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７５（ｍ，４ Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−２１，ＣＣl3ＣＨ2Ｏ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”） 、４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、２．８７及び２．８５（ｓ，合計３Ｈ，４’ −Ｎ(ＣＨ3)）。実施例Ｊ１７− ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシ ンＡ９−Ｐｓａ この化合物は実施例Ｊ２０に使用された方法により調製された。９−Ｏ−（Ｎ −デメチル−Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−β−Ｄ−フォ ロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、１００mgから、９−Ｏ−（Ｎ−デメチル −β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、３７mgが白色の泡状物と して得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、 ４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−１”） 、３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、２．４２（ｓ，３Ｈ，ＮＨ（ＣＨ3））、２ ．２３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）；ＭＳ ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ，１０）、 ３７７（１００）、３５７（９５）、３３６（２４）。実施例Ｊ１８− ９−Ｏ−ο−メトキシベンゾイルスピノシンＡ９−プソイドア グリコン スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１６３mg、０．３００mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2（０．６mL）中に溶解させた。塩化ｏ−メトキシベンゾイル（５６μl、０ ．３８mmol）及びトリエチルアミン（５３μl、０．３８ mmol）を添加した。３時間後、４−ピロリジノピリジン（３mg、０．０２mmol） を添加し、そして１５時間撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）及 び０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５mL）の間に分配した。有機層を０．５ＮのＮａ ＯＨ水溶液及びブラインで逐次洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で 濃縮した。残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4 ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Kromasil'C18、Silica ODS，100 Å，10m，球状，25cm×20mm）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白 色の固体（１１０mg、５４％）、1Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８． ０，１．８，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ ）が得られた。実施例Ｊ１９− ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソピラノ シル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ 粉末化された４Åの分子ふるい（０．８g）を含有する、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の 、スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．４g、０．７４mmol）及びｐ−トルエンスルホ ン酸ピリジニウム（０．２５g、１．０mmol）の十分に撹拌された溶液に、ＣＨ2 Ｃｌ2（１０mL）中Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−リキソピラ ノシル）トリ−クロロアセトイミダート（２．３g、６．８mmol）の溶液を２０ 分間かけて滴加した。次いで反応混合物を７２時間撹拌し、次いでシーライトを 通して濾過し、回収された固体をＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）で洗浄しそして合わせた 濾液及び洗浄物を飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄 しそして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮により、残渣２．８gが残され、それを 、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ(２４０mL)上 でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、β：α９−Ｏ−（２，３，４− トリ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａの、１．５ ：１のアノマー混合物として純粋な混合生成物を０．４５g(８５％)が得られた 。この混合物を、溶離剤としてＭｅＯＨ中１０％Ｈ2Ｏ（０．１５％ＮＨ4ＯＨを 含有）を使用する、４１．４mm（i.d.）×２５cm（１）逆相Ｃ１８カラム上での 〜１５０mgを３回に分けてのｈｐｌｃにより分離した。βアノマーが最初に溶離 する。βアノマー：１０２mg；無色の泡状物；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６． ７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５５（ｄ ，Ｊ＝１．４，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．４４（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ，Ｈ−１" ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５(２)、１７５（１０ ）、１４２（３０）、７１（１００）。αアノマー：６０mg；無色の泡状物；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８４（ｄ， Ｊ＝２．９，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６７(ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１)、４．４１(ｄ ，Ｊ＝７．３，１Ｈ，Ｈ−１”)、４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ ｚ４３５（２）、１７５（１０）、１４２（５０）、７１（１００）。実施例Ｊ２０− ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシ ンＡ９−Ｐｓａ ＴＨＦ（３mL）、ＭｅＯＨ（０．５mL）及び１MのＮＨ4ＯＡｃ中の、９−Ｏ− （Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−α−Ｄ −フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．１g、０．１２mmol）の十分 に撹拌された溶液に活性化Ｚｎ粉末（０．４g）を添加し、この混合物を室温で ３日間撹拌した。固体を濾去し、ＴＨＦ （５mL）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を蒸発させて乾燥させ、残渣をＣ Ｈ2Ｃｌ2（３０mL）中に取り込んだ。このＣＨ2Ｃｌ2溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3（５ mL）及びブラインで洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮により、残渣６６mg が残され、それを、ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨを使用するシリカ（２０mL）上で のクロマトグラフィーにかけると、９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−α−Ｄ−フォロサ ミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、４２mgが白色の泡状物として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７８（ｄ，Ｊ ＝１．９，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４１（ｄ ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ，１２）、５４４（２０）、３７７（４４）、３５７（１０ ０）、３３６（４０）。パートＫ Ａ８３５４３の３環部分のＣ９におけるプソイドアグリコンＡ２の誘 導 実施例Ｋ１− ９−エピスピノシンＡ９−Ｐｓａ 無水メタノール（１０ml）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２０７．９ mg、０．３８mmol）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２３mg、０．６１mmol） を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈 しそして水で洗浄した。ジクロロメタンをブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥さ せそして室温で減圧蒸発させた。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０． １％ＮＨ4ＯＡｃ（３５：３５：３０から４０：４０：２０への６０分間の直線 勾配で）で溶離させる、Ｃ18カラム上での分配ＨＰＬＣにより分離した。これに より９−エピスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５７mg；２８％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ ｅ （相対密度）１０８４（１５）、５４４（Ｍ+、４５）、５４３（１００）並び にスピノシンＡ９−Ｐｓａ（４２mg；２０％収率）が得られた。実施例Ｋ２− （９Ｓ）及び（９Ｒ）−９−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ 無水ＴＨＦ（７ml）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３３６．８mg、０ ．６２mmol）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（３．０M；２５０μl、０．７ ５mmol）を添加した。反応混合物をグリニヤル試薬を添加しながら、還流で暖め 、次いで室温で１時間撹拌した。更に塩化メチルマグネシウム（５００μl、１ ．５mmol）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで混合物をエー テルで希釈しそして水で洗浄した。エーテルをシーライトを通して濾過してマグ ネシウム塩を除去し、ブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、そして室温で減 圧蒸発させた。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＡｃ （３０：３０：４０から４５：４５：１０への６０分間の直線勾配で）で溶離さ せる、Ｃ18カラム上での分配ＨＰＬＣにより分離した。これにより（９Ｓ）−９ −メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（９３mg；２７％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（ 相対密度）５５８（Ｍ+、３０）、５５７（１００）、並びに（９Ｒ）−９−メ チルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５５mg；１６％収率）ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密 度）５５８（Ｍ+、４０）、５５７（１００）が得られた。実施例Ｋ３− ９−デオキシスピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−デオキシ−８，９ −デヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ トルエン（１０ml）中の９−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノ シンＡ９−Ｐｓａ（２１９．７mg、０．３５mmol）の溶液に、水 素化トリブチルスズ（２５０ml、１．０mmol）及び痕跡のＡＩＢＮを添加した。 反応混合物を２０時間還流加熱したが明らかな反応は見られなかった。更にＡＩ ＢＮ（痕跡量）を添加し、２８時間加熱を継続した。次いで混合物を４日間室温 で撹拌し、次いで溶媒を室温で減圧蒸発させた。生成物を最初はジクロロメタン 中の５％メタノールにより溶離される、シリカ上でのクロマトグラフィーにより 精製し、次いでアセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＡｃ（４０：４ ０：２０から４５：４５：１０への９０分間の直線勾配で）で溶離させる、Ｃ18 カラム上での分配ＨＰＬＣにより未反応の出発物質から分離させた。これにより ９−デオキシ−８，９−デヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ（８mg；４％収率）、 ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５２６（Ｍ+、６５）、５２５（１００）、並び に９−デオキシスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３４mg；１８収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ ｅ（相対密度）５２８（Ｍ+、５５）、５２７（１００）が、両者とも白色固体 として得られた。実施例Ｋ４− ９−Ｏ−メチルスピノシンＡ Ａｇ ９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１８８.８mg、０.３４mmol）から出 発して、実施例２に記載のように反応を実施した。これにより９−Ｏ−メチルス ピノシンＡ Ａｇ（１２６．９mg；９０％収率）が白色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ （相対密度）４１７（Ｍ+，４０）、４１６（１００）として得られた。実施例Ｋ５− ９−デオキシ−９−（Ｎ−モルホリニル）スピノシンＡ９−Ｐｓ ａ 無水メタノール（７ml）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１５４．４mg 、０．２８mmol）の溶液に、モルホリン（２４４μl、２．８mm ol）を添加した。反応混合物を４５分間室温で撹拌し、次いでシアノホウ水素化 ナトリウム（８４．５mg、１．３mmol）を添加した。混合物を７時間室温で撹拌 を継続し、次いでエーテルで希釈した。エーテルを水で、次いでブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメ タン中の５％メタノールにより溶離される、シリカ上でのクロマトグラフィーに より未知の不純物から分離させた。これにより９−デオキシ−９−（Ｎ−モルホ リニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４８．５mg；２８％収率）が異性体の混合物 、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６１４（３０）、６１３（Ｍ+，５０）、６１ ２（１００）として得られた。実施例Ｋ６− ９−デオキシ−スピノシンＡ Ａｇ ９−デオキシスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３３５mg、０．６３mmol）から出発し て、実施例２に記載のように反応を実施した。これにより９−デオキシスピノシ ンＡ Ａｇ（１２９．５mg；５３％収率）が白色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相 対密度）３８７（Ｍ+，４５）、３８６（１００）として得られた。実施例Ｋ７− ９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４g、１０．５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（３５ml ）中に懸濁させそして窒素下で−７０℃に冷却させた。ジメチルスルフィド（８ ２５μl、１１．２mmol）を添加し、−７０℃で３０分間撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2（ １３ml）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２．０g、３．７mmol）を緩徐に添加し た。−７０℃で２直撹拌後、トリエチルアミン（１．４ml、１０mmol）を添加し 、反応物を室温まで放置して暖めた。室温で２０時間撹拌後、そして０℃で２４ 時間静置後、溶液を ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そしてＨ2Ｏで洗浄した。次いでＣＨ2Ｃｌ2をブラインで 洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして室温で真空蒸発させた。残渣をシリカ ゲルカラム（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）上でクロマトグラフィーにかけると、 ９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１．８３g、９１％）が白色のガラス状物と して得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５４１（１００）。実施例Ｋ８− １”−α／β−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９− プソイドアグリコン スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１６３mg、０．３００mmol）及び４− ピロリジノピリジン（６mg、０．０４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１mL）に溶解させた 。塩化フェノキシアセチル（５５mL、０．４０mmol）を一度に添加した。混合物 を室温で１８時間撹拌した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムにより急冷し、Ｅ ｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を水及びブライン で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそして残渣を、 ９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4ＯＨ水溶液を含有）による 、逆相カラム（Kromasil’C18，Silica ODS，100Å，10m，球状，25cm×20mm） 上でクロマトグラフィーにかけると、白色の固体（１０８mg、５３％）が得られ た。1Ｈ ＮＭＲ ｄ（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４， １Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ） 、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈ）。実施例Ｋ９− ９−エピ−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン ９−エピ−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９−プソイド アグリコン（０．４４g、０．６５mmol）をＭｅＯＨ（９mL）及び水(１mL)の混 合物に懸濁させた。この生成されたスラリーに、炭酸カリウム（１３５mg、０． ９７mmol）を添加した。９：１のＭｅＯＨ−水を３mLをフラスコの側面を洗い落 とすために添加した。４時間後に均質な溶液をＥｔＯＡｃ及び１：１の水−飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして 合わせた有機相を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブラインで逐次洗浄 した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、 ガラス状物状の固体（３６６mg、１０４％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ ｄ４． ５０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）。実施例Ｋ１０− ９−エピ−９−（２−Ｏ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−１− α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン及び９−エピ−９−（ ２−Ｏ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−１−β−ラムノシル）−スピノシンＡ９ −プソイドアグリコン ９−エピ−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（３４０mg、０．６２５mmol ）をＣＨ2Ｃｌ2（６mL）に溶解させた。この溶液に、分子ふるい（４Å；４２０ mg）及びピリジニウムトシラート（２１０mg、０．８３７mmol）を添加した。こ の混合物０℃に冷却しそして、ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の１−（α／β）−２−Ｏ ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−ラムノシルトリクロロアセトイミダート（１． ２３g、３．１３mmol）の溶液を１０分間にわたり滴加する間中、その温度に維 持した。混合物を０℃で４０分間そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を ＣＨ2Ｃｌ2と希炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を希炭酸水素 ナトリウム水溶液、水（２回）及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去 し、そして残渣を，ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨによるシリカゲル（６０g）上 でのクロマトグラフィーにかけた。分画を含有する生成物を貯留し溶媒を減圧下 で除去した。残渣を，９２％ＭｅＯＨ及び８％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ4 ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Kromasil’C18，Silica ODS，100 Å，10m，球状,25cm×20mm）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色 固体；α−（１４２mg、２９％）1Ｈ ＮＭＲ ｄ４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４， １Ｈ）、１．３２〜１．１５（ｍ，２２Ｈ）；β−（７０mg、１４％）1Ｈ Ｎ ＭＲ ｄ４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３５〜１．１３（ｍ，２２Ｈ）が得 られた。パートＬ スピノシンダイマーの形成による誘導 実施例Ｌ１− ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル］−メタン［ホルムア ルデヒドビス（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）アセタール］ 炭酸カリウム（３．０g）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．８０g） 、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０mL）及びＣＨ2Ｂｒ2（４，５mL）を使用して、化 合物３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュウテリオメチル）スピノシンＭに対して記載 された方法により、スピノシンＪ（０．９３g、１．２９mmol）をＣＨ2Ｂｒ2と 反応させた。処理後、粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより 精製し、次いでＨＰＬＣ（８８：１２、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により分離すると、 白色固体としてホルムアルデヒドビス（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）アセタール （４７mg、５％）が得られた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １４４８（Ｍ＋１）。実施例Ｌ２− 亜硫酸［Ｓ］Ｒ／Ｓ−ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ）−イル ］ スピノシンＪ（２．７０g、３．７６mmol）を無水ピリジン（１０mL） に溶解させた。無水塩化メチレン（４mL）を添加した。混合物を窒素下で撹拌し 、−７８℃に冷却した。塩化チオニル（０．９０mL、１２．３mmol）を緩徐に添 加した。混合物を室温に暖め、２０時間撹拌した。通常の後処理及びシリカゲル （酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマトグラフィー により亜硫酸［Ｓ］Ｒ／Ｓ−ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル］（１１ ８０mg、４２％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １４８２（Ｍ ＋１）。実施例Ｌ３− ４”−Ｎ−ペンタメチレン架橋スピノシンＢダイマー及び４”− Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢ臭素塩 これらの化合物を、実施例Ｃ２４の方法により、１，５−ジブロモペンタン（ ３８mL、６４mg、０．２８mmol），（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥＴ（０．３０mL、０．２ ２g、１．７mmol）、スピノシンＢ（０．４０g、０．５６mmol）、及びＤＭＦ（ １．５mL）から調製した。ＭＰＬＣ（０：１００から２０：８０ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）により、４”−Ｎ−ペンタメチレン架橋スピノシンＢダイマー０．０７ g（１７％）が白色粉末［スピノシンＢ、０．１６g、（４０％）もまた回収され た］として得られた：ＭＳ（ｍ＋Ｈ+＆ｍ＋２Ｈ+／２）期待値：１５０４．０＆ ７５２．５。測定値：１５０４．１＆７５３．１、並びに４”−Ｎ，４”−Ｎ− （ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢ臭素塩，０．１７g（３５％）：ＭＳ （ｍ−Ｂｒ-）期待値：７８６．５。測定値：７８６．７。パートＭ 式Ｉにおける大環状部分における２位の誘導 実施例Ｍ１− ２−エチルスピノシンＡ ヨードエタン（１．０g、６．４mmol）をヨードメタンに置換させる ことにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下 記の方法に従った。それにより、スピノシンＡ１gは、分取逆相クロマトグラフ ィーにより、異性体として純粋な２−エチルスピノシンＡ０．３５gを生成した 。Ｃ43Ｈ69ＮＯ10に対する分析計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１ ．８４。測定値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，９．０１；Ｎ，１．９６。実施例Ｍ２− ２−エトキシカルボニルスピノシンＡ シアノギ酸エチル（０．６９g、６．９８mol）を求電子試薬（electrophile） として置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体 の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、 ８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は２ −エトキシカルボニルスピノシンＡ０．１４gを生成した。Ｃ44Ｈ69ＮＯ2に対す る分析計算値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，８．６５；Ｎ，１．７４。測定値：Ｃ，６ ５．７７；Ｈ，８．３８；Ｎ，１．７９。実施例Ｍ３− ２−メチルチオスピノシンＡ −７０℃において求電子試薬としてジメチルスルフィド（０．６６g、６．９ ８mmol）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘 導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１ ８、８５〜９８％のメタノール：０.１％ＮＨ4ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は ２−メチルチオスピノシンＡを０．２０gを生成した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ２．２（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ 3）。Ｃ42Ｈ67ＮＯ10Ｓに対す る分析計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，８．６８；Ｎ，１．８０、Ｓ，４．１。測 定値：Ｃ， ６５．１８；Ｈ１０．４３；Ｎ，１．７６；Ｓ，３．６６。実施例Ｍ４− ２−ブロモスピノシンＡ −７０℃において求電子試薬として１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（ ０．９g、３．４７mmol）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシン Ａの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグ ラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使 用する勾配溶離）は２−ブロモスピノシンＡ０．５gを生成した。Ｃ41Ｈ64ＮＯ1 0 Ｂｒに対する分析計算値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，７．９５；Ｎ，１．７２。測 定値：Ｃ，６２．１４；Ｈ７．９３；Ｎ，１．７９。実施例Ｍ５− ２−（２’−ヒドロキシ）エチルスピノシンＡのＲ及びＳ異性体 −７０℃において求電子試薬としてアセトアルデヒド（０．１９mL、３．４７ mmol）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導 体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８ 、８５〜９８％のメタノール：０.１％ＮＨ4ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、 ２−（２’−ヒドロキシ）エチルスピノシンＡの２種の異性体（各０.２５g）を 生成した。異性体１：Ｃ43Ｈ69ＮＯ11に対する分析計算値：Ｃ，６６．５５；Ｈ ，８．９６；Ｎ，１．８０。測定値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，１０．６；Ｎ，１． ８４。異性体２：Ｃ43Ｈ69ＮＯ11に対する分析計算値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，８ ．９６；Ｎ，１．８０。測定値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，１０．０７；Ｎ，１．７ ２。実施例Ｍ６− ２−フェニルチオスピノシンＡ −７０℃において求電子試薬としてジフェニルスルフィド（１．５２g、６． ９８mmol）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル 誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ− １８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使用する勾配溶離 ）は、２−フェニルチオスピノシンＡ０．７１gを生成した。Ｃ47Ｈ69ＮＯ10Ｓ に対する分析計算値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，８．２８；Ｎ，１．６７；Ｓ，３． ８１。測定値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，９．５１；Ｎ，１．６５；Ｓ，３．３４。実施例Ｍ７− ２−ホルミルスピノシンＡ これは、−７０℃において求電子試薬としてギ酸エチル（０．５６mL、６．９ ８mmol）を置換させることを除いて、実施例Ｍ２３と同様に調製した。分取逆相 クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4Ｏ Ｈ／水を使用する勾配溶離）は、２−ホルミルスピノシンＡ０．５gを生成した 。Ｃ42Ｈ66ＮＯ11に対する分析計算値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，８．７５；Ｎ，１ ．８４。測定値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，８．４６；Ｎ，１．８８。実施例Ｍ８− ２−メタンスルフィニルスピノシンＡ、Ｎ−オキシド 無水メタノール１０mL中の２−メチルチオスピノシンＡ（１．０g、１．３mmo l）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％、０．６７g、１ ．９mmol）で分割処理した。１０℃まで発熱が認められた。１時間の撹拌後、反 応混合物を１０％ＨＣｌ中に注入し、エーテルで２×洗浄した。水層をＮａＨＣ Ｏ3で塩基性にし、固体になるまで減圧濃縮させた。固体を３×２５mLのエーテ ル、及び２×２５mLのＥｔＯＡｃで粉砕した。有機物を合わせ濃縮した。分取逆 相クロマトグラ フィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使用 する勾配溶離）は、２−メタンスルフィニルスピノシンＡ、Ｎ−オキシド０.３ ６gを淡黄色の固体の泡状物として生成した。Ｃ42Ｈ67ＮＯ12Ｓに対する分析計 算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，８．３４；Ｎ，１．７３；Ｓ，３．９５。測定値： Ｃ，５８．６３；Ｈ，８．０７；Ｎ，１．６４；Ｓ，４．１２。実施例Ｍ９− ２−メタンスルフィニルスピノシンＡ 無水メタノール１０mL中の２−メチルチオスピノシンＡ（０．５g、０．６５m mol）の撹拌溶液を−３０℃に冷却した。この溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ ５０％、０．６７g、１．９mmol）の５．５M溶液（メタノール中）をシリンジに より添加した。溶液を１０分間撹拌後、１０％のＨＣｌを反応混合物に添加した 。溶液を回転蒸発機（rotovap）により濃縮させ、次いで残渣を１０％ＨＣｌ、 １０mL中に溶解させ、そして２×３０mLのＥｔ2Ｏで洗浄した。水層をＮａＨＣ Ｏ3で塩基性にし、そして３×エーテル／ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そし て回転蒸発機で濃縮すると、油状物０．４５gが得られた。分取逆相クロマトグ ラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使 用する勾配溶離）は、２−メタンスルフィニルスピノシンＡ０．３６gを生成し た。Ｃ42Ｈ67ＮＯ11Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，８．５０；Ｎ ，１．７６；Ｓ，４．０２。測定値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，９．５０；Ｎ，１． ７７；Ｓ，４．０２。実施例Ｍ１０− ２−ヒドロキシメチルスピノシンＡ及び２−Ｎ−ピペリジニル メチルスピノシンＡ ピペリジン（０．０６g、０．７mmol）を、２０℃でＭｅＯＨ２５mL 中の、化合物２−ホルミルスピノシンＡ（０．４４g、０．６mmol）の溶液に添 加した。１５分後に溶液を０℃に冷却し、そして温度を１０℃未満に維持するた めに、シアノホウ水素化ナトリウム（０．５g、０．９mmol）を分割添加した。 ２０分後、反応物を氷／１０％ＨＣｌ中に注入し、Ｅｔ2Ｏで２×洗浄した。水 層をＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３×抽出した。合わせた有機層を 乾燥させ、油状物になるまで回転蒸発機により濃縮させた。分取逆相クロマトグ ラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨ／水を使 用する勾配溶離）は、２−ヒドロキシメチルスピノシンＡ０．１g及び２−Ｎ− ピペリジニルメチルスピノシンＡを０．１gを生成した。２−ヒドロキシメチル スピノシンＡに対しては：Ｃ42Ｈ67ＮＯ11に対する分析計算値：Ｃ，６６．１９ ；Ｈ，８．８６；Ｎ，１．８４。測定値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，８．６５；Ｎ， １．８３。２−Ｎ−ピペリジニルメチルスピノシンＡに対しては：Ｃ47Ｈ76Ｎ2 Ｏ10に対する分析計算値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，９．２４；Ｎ，３．３８。測定 値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，９．３１；Ｎ，３．１３。実施例Ｍ１１− ２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ スピノシンＡのエノラート（４．１mmol）を、実施例Ｍ２３に記載の一般方法 により調製した。ギ酸エチル（１．５g、２０mmol）を冷却した（−７０℃）溶 液に１０分間にわたり滴加し、次いで放置して−３０℃まで緩徐に暖めた。次い で溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７５mL）及びエーテル（７５mL）の撹拌した 、冷却した（０℃）溶液上に注入した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、 乾燥させそして油状物に濃 縮させた。ＨＰＬＣの逆相クロマトグラフィー（８０〜９８％ＭｅＯＨ：０．１ ％ＮＨ4ＯＨ）は純粋なヘミアセタール１．５gを生成した。：Ｃ43Ｈ69ＮＯ12に 対する分析値は：Ｃ，６５．２１；Ｈ，８．７８；Ｎ，１．７７。測定値：Ｃ， ６５．１６；Ｈ，８．６５；Ｎ，１．８３。実施例Ｍ１２− ２−フェニルセレノスピノシンＡ 塩化フェニルセレニル（０．２６g、１．３７mmol）をヨードメタンに置換さ せることによる、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のため の下記の方法に従った。それにより、スピノシンＡ１gは、分取逆相クロマトグ ラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨを使用する 勾配溶離）により、２−フェニルセレノスピノシンＡの２種の（Ｒ及びＳ）異性 体（０．１９g及び０．０６g）を生成した。主異性体：1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ７．７（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；４．０５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ47Ｈ69ＮＯ10Ｓｅに対する分析計算値：Ｃ，６３．６４ ；Ｈ，７．８４；Ｎ，１．５８。測定値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，７．８５；Ｎ， １．５３。少量の異性体：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ７．６ （ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．５５ （ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。実施例Ｍ１３− （Ｒ及Ｓ）２−エトキシカルボニルメチルスピノシンＡ スピノシンＡのエノラート（１．３７mmol）を、実施例Ｍ２３に記載の一般法 により調製した。ブロモ酢酸エチル（０．７６g、４．５mmol）を−６０℃で添 加し、そして溶液を０℃まで放置して緩徐に暖めた。次いで溶液を、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液中に注入し、２×５０mLのＥｔ2Ｏで抽 出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ、５０mLで抽出し、次いで、酸性の 水層を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、２×５０mLのＥｔ2Ｏで再抽出した。合わ せた有機層を乾燥させ、濃縮させると、油状物１gを生成し、それを逆相クロマ トグラフィーにかけた。８５→９８％メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨによる勾 配溶離により、２−エトキシカルボニルメチルスピノシンＡの２種の異性体（０ ．１７g、１７％及び、０．１３g、１３％）を生成した。スピノシンＡ（０．２ g）もまた回収された。実施例Ｍ１４− ２−フェニルセレノキシスピノシンＡ及び２，３−デヒドロス ピノシンＡ 無水ＭｅＯＨ、１０mL中の２−フェニルセレノスピノシンＡ（主異性体；０． ２０g、０．２２mmol）の溶液を、Ｎ2下で−６０℃に冷却し、電磁撹拌し、その 間にＭＣＰＢＡ（０．０６g、５７〜８５％純度のＭＣＰＢＡの約０．２５mmol ）を１５分間にわたり３回に分けて添加した。溶液を１時間にわたり、外界温度 に放置して暖め、次いでそれをＥｔ2Ｏ、５０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液 で洗浄した。次いで有機層を１ＮのＨＣｌ、３０mLで抽出した。次いで酸性水層 を飽和ＮaＨＣＯ3溶液により塩基性（ｐＨ９）にし、そしてＥｔ2Ｏを２×２５m Lで再抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして油状物に濃縮した。ク ロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９０％メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨを 使用する勾配溶離）により、２種の新規物質をもたらした。第１（０．０６g） は２−フェニルセレノキシスピノシンＡと同定された。第２の生成物（０．０２ g）は２，３−デヒドロスピノシンＡであった。セレノキシド（０．４g、０．４ ４mmol）をトルエン１０mL中に取 り上げ、そして３０分間、還流加熱した。次いで溶液を冷却し、エーテルで希釈 し、そして１ＮのＨＣｌ、２５mLで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶 液でｐＨを９に調節し、２×５０mLのＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾 燥させ、濃縮させそしてクロマトグラフィーにかけると（Ｃ−１８、８５〜９０ ％メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨを使用する勾配溶離）、０．１０gの２，３− デヒドロスピノシンＡが生成された。２−フェニルセレノキシスピノシンＡに対 して：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９〜８．０（ｍ，２Ｈ ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１ １Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｍ， １Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ ｍ，１Ｈ）。２，３−デヒドロスピノシンＡに対して：1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（ ｓ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４． ２５〜４．４（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；４． ７５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）． Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７３０．９。実施例Ｍ１５− ２−フェニルセレノキシスピノシンＡ及び２，３−デヒドロス ピノシンＡ 無水メタノール１０mL中２−フェニルセレノスピノシンＡ（小部分の異性体； ０．２２g、０．２５mmol）の溶液を、Ｎ2下で−６０℃に冷却しそして、電磁撹 拌し、その間にＭＣＰＢＡ（０．０６５g、５７〜８ ５％純度のＭＣＰＢＡを約０．２５mmol）を１５分間にわたり３回に分けて添加 した。溶液を１時間にわたり、外界温度まで放置して暖め、次いでそれをジエチ ルエーテル５０mLで希釈しそして、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。次いで有 機層を１ＮのＨＣｌを３０mLで抽出した。次いで酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ3溶 液により塩基性（ｐＨ９）にし、そして２×２５mLのエーテルで再抽出した。有 機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして油状物に濃縮した。このセレノシキドの 分画をクロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ4 ＯＨを使用する勾配溶離）により精製した。Ｃ47Ｈ69ＮＯ11Ｓｅに対する分析 計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，７．７０；Ｎ，１．５５。測定値：Ｃ，６２．１ ３；Ｈ，１．６４；Ｎ，７．７３。粗製セレノシキド（０．２g）の残りを４５ 分間ベンゼン１０mL中で加熱し次いで冷却し濃縮し、そしてクロマトグラフィー （Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ4ＯＨを使用する勾配溶離 ）にかけると、２，３−デヒドロスピノシンＡの０．０７gが黄色の泡状物とし て得られた。この物質は外界温度で静置中に分解した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）ｄ ６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５〜４ ．４（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）。実施例Ｍ１６− スピノシンＡ、ｔ−ブチルジメチルシリルケタール ＴＨＦ２０mL中ＬＤＡ（６．８mmol）の冷却した（−４０℃）電磁撹 拌溶液に、ＨＭＰＡ２mL及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、１．０g（６．９m mol）を添加した。次いでＴＨＦ２mL中スピノシンＡ（１．０g、１．３６mmol） を２分間にわたって添加し、次いで溶液を放置して０℃に緩徐に暖めた。生成さ れた溶液を水５０mL及びエーテル５０mL上に注入した。層を分離させそして有機 層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（逆相 、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離）により、純粋なスピノシンＡのｔ− ブチルジメチルシリルケタール０．５５gが生成された。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｍ，２Ｈ）； ４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．１５〜４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；０．９（ｓ，９Ｈ）；０．２（ｄ，Ｊ ＝１１Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ47Ｈ79ＮＯ10Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ，６６．７１ ；Ｈ，９．４１；Ｎ，１．６６。測定値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，９．５０；Ｎ， １．６４。実施例Ｍ１７− ２−クロロスピノシンＡ 無水ＴＨＦ５mL中スピノシンＡのＴＢＳケタール（０．１g、０．１２mmol） の溶液を電磁撹拌しそして−７８℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクインイミド （１５mg、０．１２５mmol）を一度に添加した。溶液を外界温度に放置して緩徐 に暖め、次いでエーテル３０mL及びブライン溶液３０mL間に分配した。有機層を 乾燥させ、そして油状物に濃縮し、クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％Ｍ ｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離）にかけると、２−（Ｒ）クロロスピノシンＡ、４０mg が生成された。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ４．６８（ｓ，１ Ｈ；Ｃ２−Ｈ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６６。実施例Ｍ１８− ２−フルオロスピノシンＡ ＴＨＦ５mL中スピノシンＡのＴＢＳケタール（０．０５g、０．０６mmol）の 溶液を電磁撹拌しそして−７８℃に冷却し、そしてＸｅＦ2（１５mg、０．０９m mol）を一度に添加した。溶液を外界温度に放置して緩徐に暖め、次いで油状物 に濃縮し、クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離 ）にかけると、２−フルオロスピノシンＡ、１８mgが生成された。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ５．１２（ｄ，Ｊ＝５０Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−Ｈ ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７５０。実施例Ｍ１９− ２−（ジメチルアミノ）イミノメチルスピノシンＡ ＭｅＯＨ３mL中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（ ０．１g、０．１３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン１１mg（０． １８mmol）を添加した。溶液を蒸気浴上で２時間加熱し、次いで冷却しそして濃 縮した。残渣をクロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配 溶離）にかけると、ヒドラゾン３５mgが生成された。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ＝ＮＮＭｅ2 ）；４．１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ）；２．７８（ｓ，６Ｈ ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ８０２．８。実施例Ｍ２０− ２−ヒドロキシイミノメチルスピノシンＡ ＭｅＯＨ３mL中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（ ０．０６g、０．０８mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン１０mg（０．１ ４mmol）を添加した。溶液を蒸気浴上で２時間加熱し、次いで冷却しそして濃縮 した。残渣をＥｔ2Ｏ中に取り込み、ＮａＨＣ Ｏ3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、シン−アンチ異性体の混 合物として、オキシム０．０５gが生成された。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）ｄ ７．５５及び６．９５（２本の２重線、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２ −ＣＨ＝ＮＯＨ）；４．１５及び４．７２（２本のｄｄ，Ｊ＝６，４.５Ｈｚ， １Ｈ；Ｃ２−ＣＨ）。Ｃ42Ｈ66Ｎ2Ｏ11に対する分析計算値：Ｃ，６５．０９； Ｈ，８．５８；Ｎ，３．６１。測定値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，８．８６；Ｎ，１ ．５７。実施例Ｍ２１− ２−シアノスピノシンＡ ＭｅＯＨ５mL中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（ ０．４g、０．５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（０．０５g、０ ．８mmol）を添加し、そして溶液を１時間、還流で加熱し、次いで冷却しそして 真空濃縮した。残渣を１mLのＭｅＯＨ中に取り込み、ＭｅＯＨ３mL中モノペルフ タール酸マグネシウム（ＭＭＰＰ、８５％；０．５g、０．８mmol）の撹拌、冷 却（−４０℃）溶液に添加した。溶液を外界温度に放置して暖め、一夜撹拌を継 続した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０mL上に注入し、そして生成物をＥｔ2 Ｏを２×２５mLで抽出した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグ ラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離）にかけると、２−シ アノスピノシンＡ８５mgが生成された。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７５７．５。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ； Ｃ２−ＣＨ）。Ｃ42Ｈ64Ｎ2Ｏ10に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８ ．８１；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．７３ 。実施例Ｍ２２− ２−シアノ−２−フルオロスピノシンＡ Ｎ2下で２５mLのフラスコ中で、冷却（−４０℃）、撹拌された無水ＴＨＦ溶 液４mLに、ブチルリチウム（１．６Mの０．１mL、０．１６mmol）及びジイソプ ロピルアミン（３０μl、０．２mmol）を添加した。３０分後、無水ＴＨＦ０． ５mL中の２−シアノスピノシンＡ（０．１０５g、０．１４mmol）を添加した。 この溶液を更に０．５時間撹拌させ、次いでＮ−フルオロベンゼンスルフィンイ ミド（ＮＦＳｉ；５０mg、０．１６mmol）を添加した。溶液を−４０℃で更に０ ．５時間撹拌し次いで０℃に放置して緩徐に暖めた。次いで溶液をＥｔ2Ｏ上に 注入しブライン溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮により明るい黄色の油状物を生成 し、それをクロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離 ）にかけると、２−フルオロ−２−シアノスピノシンＡ３５mgが生成された。Ｍ ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７７５．６。実施例Ｍ２３− ２−メチルスピノシンＡ異性体 ５０mLの３首丸底フラスコにＮ2の入り口、添加用漏斗及び温度計を付け、無 水ＴＨＦ１５mLを充填した。溶液を電磁撹拌し、−４０℃に冷却した。ブチルリ チウム（ヘキサン中１．６Mの４．５mL、７．２mmol）、次いでジイソプロピル アミン（１．０mL、７．２mmol）を２分間にわたり滴加した。添加終結後、溶液 を−７０℃に冷却し、ＨＭＰＡ（１．２mL）、次いで無水ＴＨＦ３mL中のスピノ シンＡ（１．０g、１．３７mmol）、を添加した。溶液を１時間にわたり、放置 して−４０℃に緩徐に暖め、次いで−７０℃に再度冷却しそして、添加中、−６ ０℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ２mL中のヨードメタン（１g、７mmol） を滴加した。次いで冷却浴を除去して溶液を−１０℃に緩徐に放置して暖めた（ 約４５分間）。溶液を氷及び水中に注入し、そして有機生成物を ジエチルエーテル２×５０mL中に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥そして濃縮すると明るい黄色のガム状物を生成した。 分取、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、８５→９８％メタノール／０．１％Ｎ Ｈ4ＯＨを使用する勾配溶離）により、２−メチルシアノスピノシンＡ誘導体の ２種の異性体（１６２．９mg及び６９．８mg）が生成された。単離された残りの 物質は未反応のスピノシンＡであった。 主異性体：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．７９（ｂｒ ｓ ，１Ｈ）、１．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ42Ｈ67ＮＯ10分析：Ｃ，６７ ．６２；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．５０ ；Ｎ，１．８６。 少量の異性体：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。Ｃ42Ｈ67ＮＯ10分析は：Ｃ，６７．６２ ；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，９．３１；Ｎ， ２．１２。パートＮ 式Ｉにおける化合物の３環部分の誘導 実施例Ｎ１− ５−ヒドロキシスピノシンＤ、７−フォルミルオキシスピノシン Ｄ、７，８−デヒドロスピノシンＤ、及び７，１１−デヒドロスピノシンＤ スピノシンＤ（７．５g、１０mmol）をジオキサン２０mL及びギ酸（９０％） ４０mL中に溶解させ、そして溶解を−１０℃に冷却し、そしてその間にＳｅＯ2 （２．３g、２．１mmol）を一度に添加しながら電磁撹拌した。溶液を４時間こ の温度に維持し、次いで０℃以下に溶液温度を維持しながら真空下で濃縮させた 。赤みを帯びた残渣をエーテル（２５０ mL）中に取り込み、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１００mLで処理した。合わせた 層をガスの発生が終結するまで注意して震盪させ、次いでシーライトを通して濾 過し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させそして半固体にな るまで濃縮させた。ＭｅＯＨからの再結晶化により、５−及び７−ヒドロキシス ピノシンＤのギ酸エステルの混合物４．５gが得られた。ＭｅＯＨからの再結晶 化は純粋な７−ホルミルオキシスピノシンＤ、ｍｐ１８４℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７９０．８をもたらした。残渣（約２．５g）をＴＨＦ３０mL中に取り込み、そ して水１０mL中ＬｉＯＯＨ０．５gの溶液で処理した。この溶液を３時間、外界 温度で電磁撹拌させ、次いでＥｔＯＡｃ及び水の間で分配させた。有機層を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）そして濃縮させそして残渣をクロマトグラフィー（逆相、８ ０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ勾配溶離）にかけた。第１の主ピークは５−及び７ −ヒドロキシスピノシンＤの混合物から成っていた。ＭｅＯＨからの再結晶化に より（少量の）７−異性体を除去しそして５−ヒドロキシスピノシンＤ、ｍｐ１ １５℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６２．４を１．４gをもたらした。第２の主ピーク は７，８−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１５０℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７４４．４ であった。Ｃ42Ｈ65ＮＯ10に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８．８１ ；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．８８。７， ８−デヒドロ異性体の直前に溶離された、少量のピークを単離し、そして７，１ １−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６０℃、Ｍ．Ｓ．７４４．７として同定され た。Ｃ42Ｈ65ＮＯ10に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８．８１；Ｎ， １．８８。測定値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．７３。実施例Ｎ２− ７，１１，１２，５−ビス−デヒドロスピノシンＤ（Ｘ５４３３ ５１） スピノシンＤ（３．５g、９mmol）をジオキサン１０mL及びギ酸（９０％）２ ０mL中に溶解させ、そして溶液を−１０℃に冷却しそして、その間にＳｅＯ2（ ２．３g、２．１mmol）を一度に添加しながら、電磁撹拌した。溶液を４時間こ の温度に維持し、次いで放置して外界温度まで暖めた。撹拌を一夜継続し、次い で赤みを帯びた残渣をエーテル（２５０mL）中に取り込み、そして飽和ＮａＨＣ Ｏ3溶液１００mLで処理した。合わせた層をガスの発生が終結するまで注意して 震盪させ、次いでシーライトを通して濾過しそして層を分離させた。有機層をブ ラインで洗浄し、乾燥させそして濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（逆相 、０．１％ＮＨ4ＯＨ水溶液中８５から９８％ＭｅＯＨの勾配溶離）にかけた。 ３２０nmのｌmaxをもつ、７，１１，１２，５−ビス−デヒドロスピノシンＤ（ ３０mg）の少量分画を回収した。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７４２．７。実施例Ｎ３− ５−ケト−６，７−デヒドロスピノシンＤ ＣＨ2Ｃｌ2の５mLに溶解された５−及び７−ヒドロキシスピノシンＤ異性体の 混合物（０．６０g、０．７９mmol）を外界温度でそしてＰＤＣ（１．６mmol） とともに撹拌した。１時間後、溶液を水とＥｔＯＡｃ間で分配させ、有機層を分 離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させそして濃縮させた。残渣を最初にＥｔ2Ｏ によりシリカゲルを通してクロム塩を除去し、次いで逆相カラム（８０〜９８％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの勾配溶離）を通して溶離させると、主題の化合物、ｍｐ１４ ８℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６０．７、の６０mgが生成された。実施例Ｎ４− ５−フルオロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ及び７− フルオロスピノシンＤ ＣＨ2Ｃｌ2８mL中のスピノシンＤの５−及び７−ヒドロキシ異性体の混合物（ １．０g、１．３４mmol）を電磁撹拌し、そして窒素雰囲気下で０℃に冷却した 。溶液を５分間にわたりＤＡＳＴ（０．３２g、１．５等量）で滴加処理した。 更に３０分後、溶液を炭酸水素塩水溶液２５mL上に注入しそして生成物をＣＨ2 Ｃｌ2３０mL中に抽出した。有機層を乾燥させ濃縮させ、次いで逆相カラム（８ ０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの勾配溶離）を通してクロマトグラフィーにかける と、４分画が生成された。第１の生成物を単離し、ＭｅＯＨから再結晶化させる と、５−フルオロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６５℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ ＋Ｈピーク ７６４．７、の０．１６gが生成された。第２に溶離された分画は ７−フルオロスピノシンＤ、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈピーク ７６０．８であった。残り の分画は主として不飽和（７，８−及び７，１１−デヒドロ）物質から成ってい た。実施例Ｎ５− ５，６−ジヒドロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ及び５，６− ジヒドロ−７，１１−デヒドロスピノシンＤ ＥｔＯＨ５mL中の７，８−デヒドロスピノシンＤを０．２g（０．２７mmol） に、シクロヘキセン０．５mL及び湿潤Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを５０mg（触媒（cat） ）を添加した。溶液を２時間、還流加熱し、次いで冷却、濾過及び濃縮して油状 物を生成した。クロマトグラフィー（逆相カラム、８０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ勾配溶離）により２種の新規生成物質を生成した。第１の物質（４０mg）は５ ，６−ジヒドロ−７，１１−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６６℃、ＮＭＲ（３ ００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ；Ｃ−６メチル基） であっ た。Ｃ42Ｈ67ＮＯ10に対する分析計算値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，９．０５；Ｎ， １．８８。測定値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，９．０７；Ｎ，１．７３。第２の物質 （６０mg）は５，６−ジヒドロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ（ｍｐ１７５℃ ）であった。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ；Ｃ−６ アリル性メチル基）。実施例１８− 殺虫剤及び殺ダニ剤の使用法 本化合物類は多数の昆虫及びダニに対する活性を示す。より具体的には、化合 物は、多数の昆虫の目の同翅類（Homoptera）である、メロンアブラムシ（melon aphid）に対する活性を示す。同翅類のその他の群は、ヨコバイ（leafhopper） 、プラントホッパー（planthopper）、ペアピスラ（pear pyslla）、アップルサ ッカー（apple sucker）、カイガラムシ（scale insects）、ホワイトフライ（w hiteflies）、アワフキ（spittle bugs）並びに多数のその他の宿主に特異的な アリマキ種（aphid species）を含む。活性はまたアザミウマ類（Tysanoptera） 目に属する温室アザミウマ（greenhouse thrips）に対しても認められた。本化 合物類はまた鱗翅類（Lepidoptera）目の昆虫に属する南アワヨトウ（southern armyworm）に対しても活性を示す。この目の、その他の具体的な群は、ヒメハマ キ（codling moth）、ネキリムシ（cutworm）、クロスモス（clothes moth）、 インディアンミールモス（Indianmealmoth）、ハマキムシ（leaf roller）、オ オタバコガ（corn earworm）、アワノメイガ（European corn borer）、アオム シ（cabbage worm）、イラクサキンウワバ（cabbage looper）、ワタノミムシ（ cotton bollw orm）、ミノムシ（bagworm）、イースタンマクケムシ（eastern tent caterpill ar）、ソッドウエブワーム（sod webworm）、及びシロナヤガ（fall armyworm） である。 本化合物類は昆虫及びダニの個体数を減少させるのに有効であり、そして前記 の実施例中に記載の化合物の昆虫又はダニの不活性化有効量を、昆虫又はダニの ローカス（locus）に使用することを含んでなる、昆虫又はダニの個体数を抑制 する方法に使用された。結果は以下の表に報告され、その中では下記の略語が使 用された： ＡＬＨはアスターリーフホッパー（aster leafhopper）を意味し、 ＢＡＷはシロイチモンジヨトウガ（beet armyworm）を意味し、 ＣＡはコットンアフィド（cotton aphid）を意味し、 ＮＥＭはピーナツルートノットネマトードpeanut rootknot nemadode）を意味 し、 ＳＣＲＷはサザンコーンルートワーム（southen corn rootworm）を意味し、 ＴＢＷはオオタバコガ（tobacco budworm）を意味し、 ＴＳＳＭはナミハダニ（two spotted spider mite）を意味し、 ＧＥＣＲはチャバネゴキブリ（German cockroach）を意味する。 殺虫活性の評価を実施する際に、各テスト化合物を４００ppm溶液として調製 し、そして次いでこの溶液を水で希釈して薄い濃度にした。４００ppm溶液は、 アセトン／ＥｔＯＨ（９／１）の０．８mL中化合物８mgの溶液と、Tween 20［モ ノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］の０．０５％水溶液を１ ９．２mLを組み合わせることにより調製した。 アスターリーフホッパー[マクロステレス・ファシフロンス（Macrosteles fas cifrons）]に対する活性を下記のようにテストした。テストは４００ppm及び５ ０ppmの濃度を使用して実施した。木綿の芯（cotton wick）を含有する１オンス 入りプラスチックのカップに、平坦な扇形のノズルを使用して、調製物質０．４ mLを噴霧した。過剰な湿気は蒸発させた。次いで５から１０匹の二酸化炭素麻酔 の成長リーフホッパーを各カップに入れた。カップの蓋をし、２４時間室温で保 存した。次いで死亡率を測定した。 シロイチモンジヨトウガ（beet armyworm）[スポドプテラ・エクシクア（Spod optera exiqua）]に対する活性を下記のように評価した。テストは４００ppm及 び５０ppmの濃度を使用して実施した。全般的目的の鱗翅目用人口飼料を５％非 栄養寒天により半分の濃度に希釈した。この飼料物質８mLを１オンス用飼料カッ プ中に分配した。処置の１時間前に、３５から４０個の卵を飼料の表面に分配し た。次いでカップに平坦な扇形のノズルにより調製物質を噴霧した。処置カップ を、プラスチックの蓋をする前に空気乾燥させた。カップを６日間室温で保存し た。次いで、活性を、生存及び死亡幼虫の総数、並びに生存幼虫のサイズに基づ き評価した。 コットンアフィド（cotton aphid）［アフィス・ゴッシピ（Aphis gossypii） ］及びナミハダニ（two spotted spider）［テトラニクス・ウルチカ（Tetranyc hus urticae）］に対する活性を下記のように評価した。ゴールデンクルックネ ック・スクウオッシュの木（golden crookneck squash plants）を開いた子葉段 階（約６から８日）まで成育させた。ストックの群から切り取った汚染された葉 を移すことにより、テスト物 質の適用の１６から２４時間前に、植物をコットンアフィド及びナミハダニでで 汚染させた。テスト物質の噴霧適用直前に、移動用の葉をスクウオッシュの木か ら取り込む。テストは４００ppm及び５０ppmの濃度を使用して実施する。植物に １７psiで噴霧する噴霧器を使用して、テスト溶液を噴霧器する。葉の両面に表 面流水まで噴霧し、次いで乾燥させた。各化合物の活性を、処置の３日後に評価 した。活性は、溶媒のみを噴霧された葉に存在するダニ／アリマキを基にした百 分率として評価した。 ピーナツルートノットネマトード（peamut root knot nematode）［メロイド ギネ・アレナリア（Meloidogyne arenaria）］に対する活性は下記のように評価 した。５個の非処理のキュウリの種を、透明な１オンス用カップの底部におき、 清潔な白色砂２０gを添加し、そしてカップに、砂上に４００ppmの溶液１．０mL がかかるように、ペデスタル上を回転させながら噴霧した。各カップに対し、３ ００から５００匹の線虫（nematode）を含有する脱イオン化水２．５から３．０ mLを分配した。カップを、７６から８５°Ｆの温度で、５０から６０％の外界湿 度をもつ環境成育室中に１０から１２日間保存した。１０から１２日後、カップ を逆さに空けて、線虫の死亡率及びキュウリの植物に対する食い荒しの損傷を観 察することにより評価した。 サザンコーンルートワーム（southern corn rootworm）［ジアブロチカ・ウン デシンプクタタ・ホワルジ・バルバー（Diabrotica undecimpuctata howardi Ba ber）］に対する活性は、前以て決められた濃度のテスト化合物を含有するテス ト溶液１mLを、滅菌土壌１６g中に１粒のトウモロコシの種を含有するカップに 添加することにより評価した。これ により、土壌の濃度は２４ppmになる。１．５から２時間の乾燥後、個々のカッ プに、５匹の第４令のコーンルートワームの幼虫を入れた。３〜４日後に、皿の 上にカップを空けて、土壌中の生存ルートワームを観察することにより死亡率を 測定した。 オオタバコガ（tobacco budworm）［ヘリオチス・ビレセンス（Heliothis vir escens）］に対する活性は下記のように評価された。一般的目的の鱗翅目用人口 飼料を、５％の非栄養寒天により半分の濃度に希釈した。この飼料物質８mLを、 各１オンス用カップ中に分配した。処置の１時間前に、１８から２０個の卵を飼 料表面に分配した。次いでカップに平坦で扇形のノズルにより調製物質を噴霧し た。テストは４００ppm及び５０ppmの濃度を使用して実施した。処置したカップ をプラスチックの蓋をする前に空気乾燥させた。カップを６日間室温で保存した 。次いで生存及び死亡幼虫の総数、並びに生存幼虫ののサイズを基礎にして活性 を評価した。 チャバネゴキブリ（German cockroach）［ブラッテラ・ゲルマニクス（Blatte lla germanicus）］に対する活性は下記のように評価した。アルファルファを基 礎にした緑葉の昆虫飼料物質８mLを各１オンス用飼料カップ中に分配した。次い でカップに、平坦で扇形のノズルにより調製物質を噴霧した。テストは、４００ ppm及び５０ppmの濃度を使用して実施した。処置したカップを２４時間空気乾燥 させ、第３令後期又は第４令初期の５匹のチャバネゴキブリを入れた。カップの 蓋をし、７６〜８５℃の温度で環境成長室中で１０日間保存した。次いで生存及 び死亡昆虫の総数に基づいて活性を評価した。殺線虫剤の使用法 殺線虫剤の適用の標準的方法に従って方法を実施した。概括的に、１〜１０lb s／エーカーの率で、良好な殺線虫活性を期待することができる。化合物は本明 細書に記載のように調製することができる。分散液として調製される場合は、殺 線虫剤は具体的には、成育している植物の回りの水薬として、あるいは潅漑シス テムにより漸増的に適用される。顆粒として適用される場合は、植物を植える前 に土壌中に殺線虫剤を取り込むか、あるいは種の列の上に帯状に、又は広く散布 して次いで土壌中に取り込まれるか、あるいは定着した作物に対する二次的肥料 として使用することができる。 下記の活性が、以下の化合物に対して認められた。 実施例１９ 実施例１７のスピノシン誘導体 ストモキス・カルシトラン（Stomoxys calcitrans）［サシバエ（stable fly） 」及びポルミア・レギナ(Phormia regina)［クロバエ（blow fly）］の調節 テスト法は下記の通りである。 評価する化合物をアセトン１部／エタノール１部中に溶解させると、５，００ ０ppmの濃度の、化合物のストック用溶液を提供する；この溶液を超音波処理機 で１５分間震盪させた。ストック溶液の分画を１５mlの試験管中に入れ、そして ウシの血清分画を添加すると、テスト化合物の所望の希釈物が得られた。歯科用 の芯（dental wick）を各試験管に入れそして血清が芯を飽和するようにさせた 。 クロバエのテストに対しては、約２０匹のクロバエの幼虫を飽和歯科用の芯の 上部中心上に置き、そして試験管を綿で栓をし、２７℃で７０％の湿度で２４及 び４８時間、保温した。次いで幼虫の死亡率を計測し、そして溶媒（vehicle） 対照の死亡率に対して調整してクロバエに対する有効度の百分率を決定した。 成長したサシバエのテストに対しては、飽和された芯をペトリ皿内の濾紙上に 置き、そして約１０匹の冷却された生存の、空腹のサシバエを 皿の底の中央部に置いた。皿の蓋をし、２７℃及び６０％の相対湿度で４８時間 、温置した。２４時間及び４８時間後毎に、死亡率を計測し、そして、溶媒対照 の死亡率に対して調整することにより、成長サシバエに対する効果の百分率を決 定した。 結果は下記に報告される。スピノソイドに対する動物科学的データ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:645） (31)優先権主張番号 ６０／００９，００６ (32)優先日 1995年12月21日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マーテイナウ，ジエイセク・ジー アメリカ合衆国インデイアナ州46038フイ シヤーズ・マラードランデイング6564 (72)発明者 マクラレン，ケビン・エル アメリカ合衆国インデイアナ州46038フイ シヤーズ・ストラトフオードドライブサウ ス6367 (72)発明者 グリーン，フレデリク・リチヤード，ザサ ード アメリカ合衆国インデイアナ州46060− 1256ノーブルズビル・ウイスパリングウイ ロウコート263 (72)発明者 スパークス，トーマス・シー アメリカ合衆国インデイアナ州46140グリ ーンフイールド・グリーンヒルズロード 1322 (72)発明者 カースト，ハーバート・エイ アメリカ合衆国インデイアナ州46278イン デイアナポリス・ウエストエイテイエイス ストリート7840 (72)発明者 クリーマー，ローレンス・カミロ アメリカ合衆国インデイアナ州46140グリ ーンフイールド・ノースジエイムズブール バード1763 (72)発明者 ワーデン，トーマス・ブイ アメリカ合衆国インデイアナ州46167ピツ ツボロ・イーストウオールストリート200 (72)発明者 スクーノーバー，ジヨー・レイモンド， ジユニア アメリカ合衆国インデイアナ州46112ブラ ウンズバーグ・マーステラドライブ7142 (72)発明者 ギフオード，ジエイムズ・マイケル アメリカ合衆国インデイアナ州46052レバ ノン・ノース200イースト800 (72)発明者 ハツトン，クリストフアー・ジエイ アメリカ合衆国インデイアナ州46074ウエ ストフイールド・ステイトロード38イー 2525 (72)発明者 ヘグデ，ビドヤドハル・ビー アメリカ合衆国インデイアナ州46260イン デイアナポリス・ペンバートンレイン1710 (72)発明者 クルーズ，ゲイリー・デイ アメリカ合衆国インデイアナ州46033カー メル・ウツドバインドライブ642 (72)発明者 ソレーン，ブライアン・アール アメリカ合衆国インデイアナ州46268イン デイアナポリス・クリツクウツドプレイス 7344 (72)発明者 リツクス，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国インデイアナ州46278イン デイアナポリス・ゴードンシヤードライブ 8718

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 式中、ＡおよびＢは各々、単結合、二重結合またはエポキシド連結を表し； Ｒは、 であり； Ｒ1は、水素またはメチルであり； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、１−４個の炭素原子を有するアルキル、１− ４個の炭素原子を有するハロアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルカノイ ル、または保護ヒドルキシルを表し； Ｒ5は、水素、１−４個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を 有するアルキルアミノ、または式 式中、Ｒ10およびＲ11は独立して、Ｈまたは１−４個の炭素原子を有するア ルキルまたは１−５個の炭素原子を有するアルカノイルである； を有するヒドロキシルアミノであり； Ｒ6は水素またはメチルであり； Ｒ7、Ｒ8およびＲ8’は独立して、１−４個の炭素原子を有するアルキル、１ −４個の炭素原子を有するハロアルキル、または１−４個の炭素原子を有するア ルカノイル、または保護されたアミノであり；そして Ｒ9はメチルまたはエチルである、 を有する化合物。 ２．化合物がそれらの酸付加塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．式II； 式中、Ｒは 式III； であり、 式中、Ｒ1およびＲ3は独立して、水素またはメチルであり；Ｒ4はメチルまた はエチルであり；そして以下の組み合わせ： 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒであり； Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14は独立して、Ｈまたは１−４個の炭素原子を 有するアルキル、または１−４個の炭素原子を有するハロアルキルであり、式中 、ハロはハロゲンＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩであり； Ａ-＝Ｃｌ-、Ｂｒ-またはＩ-； Ｄ＝二重結合； Ｓ＝単結合； が存在する、 を含んで成る化合物。 ４．化合物が、それらの酸付加塩である、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．式IV； 式中、Ｒは表 に定義されているか、または以下に定義する式Ｖ であり、 式中Ｒ2は式VI； 式中、Ｒ1およびＲ3は独立して、水素またはメチルであり；Ｒ4はメチルまた はエチルであり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ9は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル 、ブチル、またはＣＤ3であり、そして以下の組み合わせ： 式中、Ａ-＝ＩまたはＢｒであり； ＮＰ＝存在せず； Ｒ10＝１−４個の炭素原子を有するアルキル、または１−４個の炭素原子を 有するハロアルキルであり、式中、ハロゲンはＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩから選択 され；そしてＲ11＝Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである、 が存在する、 を含んで成る化合物。 ６．化合物が、それらの酸付加塩である、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．式VI 式中、 Ｒは以下の表で特定されるか、Ｈであるか、または式VII であり、 Ｒ2は、以下の表に特定されるか、Ｈであるか、または式VIII 式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ16は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたは ブチルであり；Ｒ1はＨまたはメチルであり；Ｒ4はメチルまたはエチルであり； そして以下の組み合わせ： 式中、ＤＢＯは二重結合酸素であり； ＮＰは存在せず； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、１−４個の炭素原子を有するアル キル、または１−４個の炭素原子を有するハロアルキルであり、式中、ハロアル キルを含んで成るハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒであり； Ａ-は、Ｉ-またはＢ-であり； Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立してＦ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒであり； そしてハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである、 が存在する、 を含んで成る化合物。 ８．化合物が、それらの酸付加塩である、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．以下の構造： 式IX； 式中、Ｒ2は、式Ｘ であり； Ｒ1’は存在せず、Ｒ1''は、二重結合酸素であり；Ｒ1はＨであり； Ｒ8は存在せず；Ｒ7はＨであり；Ｒ3'はＨであり；Ｒ3はＨであり； ＲはＨであり；Ｒ4はCH2CH3であり；そしてＲ8はCH2CH3であり；ＡはＳであり ；ＢはＤであり；ＣはＤであり；ＥはＤであり；ＦはＳであり；ＧはＳであり； そしてＪはＳである、 を有するように修飾された請求の範囲第７項に記載の式。 １０．式Ｉ中のＤＢＯ酸素が還元され、ここで酸素およびＲ1''は以下の構造式X I； 式中、Ｒは式VII（ａ）であり、式VII（ａ）中、Ｒ10およびＲ11は、水素、１ −４個の炭素原子を有するアルキル、または１−４個の炭素原子を有するハロア ルキルであり、ここでハロアルキルを含んで成るハロゲンはＦ、ＣｌまたはＢｒ であり；Ｒ1はメチルまたはＨであり；Ｒ1'はＨであり；Ｒ3およびＲ3'はメチル またはＨであり；Ｒ4はメチルまたはエチルであり；Ｒ8は存在せず；Ｒ7はＨで あり；Ｒ2は式VIII（ａ）であり、式VIII（ａ）中、Ｒ5はメチルであり、Ｒ6は プロピルであり、そしてＲ16はメチルであり；ＡはＳであり；ＢはＳであり；Ｃ はＤであり；ＥはＤであり；ＦはＳであり；ＧはＳであり；そしてＪはＳである 、 を与えるために結合を形成する、請求の範囲第７項に記載の化合物。 １１．式Ｉ中の二重結合酸素が還元され、ここで酸素およびＲ1''は以下の構造 式XI： 式中、Ｒは式VII（ａ）であり；Ｒ1はメチルまたはＨであり；Ｒ1'はＨであり ；Ｒ3およびＲ3'はメチルまたはＨであり；Ｒ4はメチルまたはエチルであり；Ｒ2 はVIII（ａ）であり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ16はメチ ルであり；Ｒ7はＨであり；Ｒ8はＨであり；ＡはＳであり；ＢはＳであり；Ｃは Ｓであり；ＥはＳであり；ＦはＳであり；ＧはＳであり；そしてＪはＳである、 を与えるために結合を形成する、請求の範囲第７項に記載の化合物。 １２．Ｒ8が存在せず、そして二重結合が以下の式XII： 式中、Ｒは式VII（ａ）であり；Ｒ1はメチルまたはＨであり；Ｒ1'はＨであり ；Ｒ3およびＲ3'はメチルまたはＨであり；Ｒ4はメチルまたはエチルであり；Ｒ7 はＨであり；Ｒ2は式VIII（ａ）であり；Ｒ5、Ｒ6およびＲ16はメチルであり； ＡはＳであり；ＢはＳであり；ＣはＳであり；ＥはＤであり；ＦはＳであり；Ｇ はＳであり；そしてＪはＳである、 を与えるように形成するために、構造が修飾された、請求の範囲第７項に記載の 化合物。 １３．式ＸIII； 式中、ＲはＨまたは式XIＶ； から選択される基であり； Ｒ2は、式VI 式中、 Ｒ1は水素またはメチルであり； Ｒ5、Ｒ6およびＲ9は水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり； Ｒ3は水素またはメチルであり； Ｒ8はメチルまたはエチルであり；そして Ｒ；Ｒ4；Ｒ4'；Ｒ4''；Ｒ7'；Ｒ7；Ａ；Ｂ；Ｃ；Ｄ；ＥおよびＦは、以下の 組み合わせ： 式中、 Ｄ＝二重結合： Ｓ＝単結合： ＤＢＯ＝二重結合酸素； である、 を有する化合物。 １４．化合物が、それらの酸付加塩である、請求の範囲第１３項に記載の化合物 。 １５．式ＸＶ； 式中、Ｒは式ＸVI； であり； Ｒ2は、式ＸVII であり； Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は、独立して水素またはメチルであり；Ｒ4はメチルまたは エチルであり；そして以下の組み合わせ： 式中、ＡはＳ＝単結合またはＤ＝二重結合のいずれかである、 が存在する、 を含んで成る化合物。 １６．化合物が、それらの酸付加塩である、請求の範囲第１５項に記載の化合物 。 １７．殺虫剤、殺ダニ剤または外部寄生生物撲滅剤に使用される、請求の範囲第 １、３、５、７、９、１３または１５に記載の化合物。
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