RU2029770C1 - Способ получения макролидных соединений - Google Patents
Способ получения макролидных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2029770C1 RU2029770C1 SU4743166/04A SU4743166A RU2029770C1 RU 2029770 C1 RU2029770 C1 RU 2029770C1 SU 4743166/04 A SU4743166/04 A SU 4743166/04A SU 4743166 A SU4743166 A SU 4743166A RU 2029770 C1 RU2029770 C1 RU 2029770C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- factor
- max
- compounds
- group
- cdcl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 136
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- -1 propionoxy group Chemical group 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 3
- 241000243780 Heligmosomoides polygyrus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241000243794 Ostertagia ostertagi Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M silver 2-carboxyphenolate hydrate Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)O)[O-].O.[Ag+] NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical class [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000254175 Anthonomus grandis Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241001425390 Aphis fabae Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000238678 Boophilus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000294063 Cacopsylla bidens Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000876447 Cooperia curticei Species 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241000202813 Dermatobia Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000257224 Haematobia Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000256257 Heliothis Species 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000628913 Heteroderes Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241001143352 Meloidogyne Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000882880 Nematodirus spathiger Species 0.000 description 1
- 241000514832 Neomyzus circumflexus Species 0.000 description 1
- 241000359016 Nephotettix Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001480755 Otobius Species 0.000 description 1
- 241000790250 Otodectes Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000244205 Panagrellus Species 0.000 description 1
- 241000488583 Panonychus ulmi Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- 241001401861 Phorodon humuli Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000500439 Plutella Species 0.000 description 1
- 241001016411 Psorergates Species 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 235000003534 Saccharomyces carlsbergensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 244000107946 Spondias cytherea Species 0.000 description 1
- 241001494139 Stomoxys Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 241001414989 Thysanoptera Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000122945 Trichostrongylus axei Species 0.000 description 1
- 241000122858 Trichostrongylus vitrinus Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001178 anti-ectoparasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- BXBLTKZWYAHPKM-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidyl(trimethyl)silane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[Si](C)(C)[CH2-] BXBLTKZWYAHPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- CJOSOISHDAKZKA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.CCN(CC)CC CJOSOISHDAKZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010567 reverse phase preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Использование: в сельском хозяйстве, в частности в качестве нематодных средств для лечения животных и людей, пораженных эндопаразитами, и/или грибковой инфекцией, а также в качестве пестицида. Сущность изобретения: продукт - макролидные соединения ф-лы (I), где R1 - изопропил; R2= OR5; R3 = Н, OR5= OC(O)R6, OR6= C1-C4 не- или замещенный фенилом или феноксигруппой алкил или C3-C5-циклоалкил, или OR7, где R7= C1-C4-алкил, не- или замещенный C3-C5-циклоалкилом, или C3-C5-алкенил; OR4 - ОН, OC(O)R4a, где R4a-C1-C4-алкил. Реагент 1: соединение формулы I, где R2 и OR4 - один или оба являются ОН. Реагент 2: соединение формулы: R6 - С(О)ОН или R4a - С(О)ОН, или R7Y, где Y = Cl, Br, J. Соединения формулы I снижают количество глистов более, чем на 80%, при дозе 10 мг/кг. Структура соединений формулы I.
Description
Изобретение относится к способу получения новых макролидных соединений формулы I.
Известно получение антибиотиков S541, которые можно выделить из продуктов ферментации вида Streptomyces. Антибиотики S541 представляют собой группу родственных соединений, имеющих неполную форму (I)
(Ia) Итак, как описано в данном описании, выявлена дополнительная группа соединений, обладающих антибиотической активностью, которые можно получить посредством химической модификации антибиотика S541 или путем выделения их из культуры микроорганизмов рода Streptomyces.
Новые соединения предлагаемого изобретения обладают антибиотической активностью и/или применяются как промежуточные продукты при получении других активных соединений и/или при выделении или очистке соединений антибиотиков S541.
Соединения настоящего изобретения представляют собой замещенные гидроксильные аналоги антибиотиков S 541, которые имеют гидроксильную или замещенную гидроксильную группу в положении 5.
Таким образом, в одном варианте настоящего изобретения предлагаются, в частности, соединения формулы
(I) где R1 - изопропил;
R2 - группа OR5;
R3 представляет собой атом водорода; OR5-группа является -OCOR6-группой, где R6 - C1-C4-алкил, необязательно замещенный феноксигруппой или фенилом, или С3-С5-циклоалкил,
или OR7, где R7 - C1-C4-алкил, необязательно замещенный С3-С5-циклоалкилом, или С3-С5-алкенил;
OR4 является ОН или -OCOR4a-группой.
R2 - группа OR5;
R3 представляет собой атом водорода; OR5-группа является -OCOR6-группой, где R6 - C1-C4-алкил, необязательно замещенный феноксигруппой или фенилом, или С3-С5-циклоалкил,
или OR7, где R7 - C1-C4-алкил, необязательно замещенный С3-С5-циклоалкилом, или С3-С5-алкенил;
OR4 является ОН или -OCOR4a-группой.
Особенно важными активными соединениями предлагаемого изобретения являются соединения формулы (II), в которых:
R1 является изопропильной группой; R2 - пропионоксигруппой; R3 - атомом водорода и OR4 представляет гидроксильную группу;
R1 является изопропильной группой; R2 является этоксигруппой, R3представляет атом водорода и -OR4 является гидроксильной группой; и
R1 является изопропильной группой; R2 - н-пропоксигруппой; R3 - атом водорода и OR4 - гидроксильная группа.
R1 является изопропильной группой; R2 - пропионоксигруппой; R3 - атомом водорода и OR4 представляет гидроксильную группу;
R1 является изопропильной группой; R2 является этоксигруппой, R3представляет атом водорода и -OR4 является гидроксильной группой; и
R1 является изопропильной группой; R2 - н-пропоксигруппой; R3 - атом водорода и OR4 - гидроксильная группа.
R1 является метильной группой; R2 - ацетоксигруппа, R3 - атом водорода и OR4 гидроксильная группа.
R1 является этильной группой; R2 представляет ацетоксигруппу; R3 - атом водорода и OR4 - гидроксильная группа.
R1 является этильной группой; R2 ацетоксигруппа; R3 атом водорода и OR4 представляет собой гидроксильную группу.
R1 является изопропильной группой; R2 - ацетоксигруппа; R3 - атом водорода и OR4 - гидроксильная группа.
Как указывалось ранее, соединения предлагаемого изобретения могут применяться в качестве антибиотиков и/или как промежуточные соединения для получения других активных соединений и/или при выделении и очистке соединений антибиотиков. S541. В том случае, когда предлагаемые соединения приходится использовать как полупродукты, R2 и/или -OR4 могут быть защищенными гидроксильными группами. Ясно, что такая группа должна иметь минимальное количество дополнительных функциональных групп, чтобы избежать дополнительных реакционных цепей и должна быть такова, чтобы стало возможным избирательно восстанавливать из нее гидроксильную группу.
Предлагаемые соединения обладают антибиотической активностью, например антигельминтной активностью, например против нематодов, и в частности, анти-эндопаразитарной и анти-эктопаразитарной активностью.
Эктопаразиты и эндопаразиты заражают людей и целый ряд животных и, особенно, имеют широкое распространение среди сельскохозяйственных животных: свиней, овец, крупного рогатого скота, коз и домашней птицы, лошадей и домашних животных, например собак и кошек. Паразитарная инфекция домашнего скота, приводящая к анемии, недостаточности питания и потере массы, является основной причиной экономических потерь во всем мире.
К представителям эндопаразитов, заражающих указанных животных и/или людей относятся Ancylostoma, Ascaridia Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillari, Chabertia, Coopenia, Dictyocaulus, Pirofilaria Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, loa, Necator, Nematodirus, Ne- matospiroides, Neligomoroides, Nippo- strongylus, Oestophagostonum, Onchocerea, Ostertagia, Oxyuris, Parascanis, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascuris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Uncinaria и Wuchareria.
Примерами эктопаразитов, заражающих животных и/или людей являются членистоногие энтопаразиты, например жалящие насекомые: падальная муха, блохи, вши, клещи, сосущие насекомые, искодовые клещи и другие двухкрылые насекомые-вредители.
К примерам такого рода энтопаразитов, заражающих животных и/или людей относятся: Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Demallenia, Der- matobia, Gastrophilus, Haematobia, Haema- topinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hyper- derma, Ixodes, Linognathus, Lucitia, Melopha- gus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorerga- tes, Psoroptes, Rhipicephal Sarcoptes, Sto- moxys и Tabanus.
Обнаружено, что предлагаемые соединения эффективно действуют как in vitro, так и in vivo, против широкого ряда эндопаразитов и эктопаразитов. В частности, обнаружено, что соединения настоящего изобретения активно действуют против нематодов, таких как Haemonchus contortus, Ostertagicira meineta, Irichostrongylus colubiformis, Dictyeaulus viviparis, Ceoperia oncophera, Ostertagia ostertagi, Nematospiroides dibius и Nippostrongulus braziliensis и паразитарных клещей, как, например Sarcoptes sp и Psoroptes sp. Таким образом, предлагаемые соединения находят применение при лечении животных и людей с эндопаразитарной и/или эктопаразитарной инфекциями.
Виды паразитов меняются в соответствии с хозяином (животным и доминирующим местонахождением инфекции. Следовательно, например, возбудители Haemonchus contortus, Ostertagia circunicineta и Trichostrongylus colubiformis обычно поражают овец и, преимущественно, локализуются в желудке и тонкой кишке, в то время как Dictyocaulus viviparis, Cooperia oncophora и Ostertagia ostertagi обычно поражают крупный рогатый скот и локализованы, главным образом, в легких, кишечнике или желудке.
Антибиотическая активность предлагаемых соединений может быть продемонстрирована, например, своей активностью in vitro против свободно живущих нематодов, например Caenorhabioditis elegans.
Кроме того, заявленные соединения имеют применения в качестве противогрибковых веществ, например против штаммов Candida, например Candida alleicans и Candida glabrata, и против дрожжей, таких как Saccharomyces carlsbergensis.
Соединения настоящего изобретения, кроме того, имеют применение в борьбе с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами и в сельском хозяйстве, садоводстве, лесоводстве, здравоохранении и хранении продуктов. Ими можно успешно обрабатывать вредителей почвы и сельскохозяйственных культур, включая хлебные злаки (например, пшеницу, ячмень, маис, рис), овощи (например, сою), фрукты (например, яблоки, виноград, и цитрусовые), наряду с корнеплодами (например, сахарную свеклу, картофель). Характерными примерами таких вредителей являются фруктовые клещи и тля, например Aphis fabae, Aulacorthum circum flexum, Myrus persicae, Nephotettix cineticeps, nilpawata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyltocoptruta oleivora, Tetranychus urticae и представители рода Trialeuroides нематоды, например представители рода Aphelencoides, Olobodera, Heteroder Meloidogyne и Panagrellus чешуйчатые, например Heliothi Plutella и Spodoptera долгоносик каландрина, как например Anthonomus grandis и Sitophlus granarius, хрущаки мучные, например Tribolium castaheu, мухи, например Musca domestica, муравьи Рихтера; моли-минеры узкокрылые; Pear psylla; трипсы табачные; таракановые, например Blatella germanica и Periplaneta americana, москитные, например Aedes aegypti.
В соответствии с настоящим изобретением, предложены соединения формулы (II), как указывалось выше, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. В частности, их можно использовать при лечении животных и людей, пораженных эндопаразитарной, эктопаразитарной и/или грибковой инфекциями, и в качестве пестицидов для борьбы с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами, в сельском хозяйстве, садоводстве или лесном хозяйстве. Их можно применять, кроме того, обычно в качестве пестицидов в других обстоятельствах, например в хранилищах, зданиях или других общественных местах или местах локализации сельскохозяйственных вредителей. По-существу предлагаемые соединения могут быть применены либо к хозяину (животному или человеку, либо к культурным растениям или другой растительности), либо к самим вредителям или месту их расположения.
Заявленные соединения могут быть применены для приема в любой удобной форме при использовании в ветеринарии или практической медицине. Таким образом, настоящее изобретение содержит в пределах своего объема фармацевтические композиции, содержащие соединение, согласно заявленному изобретению, пригодное для применения в ветеринарии или терапии. Такие композиции могут быть представлены при использовании в традиционной форме с помощью одного или нескольких подходящих носителей или наполнителей. Предлагаемые композиции содержат составы в форме, особенно пригодной для парентерального (в том числе, введение внутрь молочной железы), орального, ректального, местного применения в виде имплантата, для применения при глазных, ушных или заболеваниях мочеполовой системы, подходящими способами и агентами для приготовления состава соединений настоящего изобретения, пригодного для использования в ветеринарии или терапии, являются известные способы для соединений антибиотиков S541.
Заявленные соединения можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами.
Суммарная суточная доза предлагаемых соединений, применяемая как в ветеринарии, так и в терапии, будет соответ- ственно в интервале 1-2000 мг/кг массы тела, предпочтительно 50-1000 мг/кг причем указанные дозировки можно принимать в дробных дозах, например 1-4 раза в день.
Заявленные соединения можно составлять в любой удобной форме, пригодной для земледелия или садоводства. Таким образом, настоящее изобретение включает в пределах своего объема составы, содержащие соединение, предназначенное для применения в земледелии или садоводстве. Такие рецептуры включают сухие или жидкие формы, например дусты, включая пылевидные субстраты или концентраты, порошки, в том числе растворимые или смачиваемые порошки, гранулы, включая микрогранулы и диспергируемые гранулы, таблетки, текучие вещества, эмульсии, например разбавленные эмульсии или эмульгируемые концентраты, пропиточные составы, например составы для пропитки корней и семян, протравливатели семян, семенные гранулы, масляные концентраты, масляные растворы, инъекции, например инъекции в ствол, растворы или опрыскивания, дымы и туманы.
Подходящие способы и агенты для составления рецептуры предлагаемых соединений для применения в садоводстве или земледелии выключают те, которые раскрыты в известном патенте для антибиотиков S541.
При составлении рецептуры концентрация активного вещества обычно составляет от 0,01 до 99 мас.% и более, предпочтительно от 0,01 до 40 мас.%.
Промышленные (товарные) продукты обычно приготовлены в виде концентрированных композиций, которые при использовании разбавляют до требуемой концентрации, например от 0,001 до 0,0001 мас.%.
При использовании в ветеринарии или в садоводстве и земледелии, и в случае, когда предлагаемые соединения являются продуктами, образуемыми посредством ферментации, желательно использовать весь бродильный бульон в качестве источника активных соединений. Кроме того, может быть пригодным использование обезвоженного бульона (содержащего мицелий) или мицелия, отделенного из бульона и пастеризованного, или более предпочтительно высушенного. При желании, указанный бульон или мицелий могут быть сформулированы в композиции, как указывалось выше, включающие традиционные инертные носители, наполнители или разбавители.
Антибиотические соединения предлагаемого изобретения могут вводиться и применяться в комбинации с другими активными ингредиентами.
В частности, предлагаемые соединения антибиотика могут использоваться вместе с соединениями антибиотиков S541 или с другими антиобиотиками настоящего изобретения. Это может возникнуть, например, в случае, когда неочищенные продукты брожения взаимодействуют согласно способу настоящего изобретения без предшествующего или последующего отделения, указанное может быть предпочтительным, например, при использовании соединений в земледелии, где важно обеспечить (сохранить) низкую себестоимость продукции.
Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы I, где один или оба из радикалов R2 и OR4 являются гидроксильной группой, с гидроксилзамещающим реагентом формулы
R6COOH или R4aCOOH, (II) где R6 и R4a имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным, или соединением формулы
R7Y, (III) где R7 имеет вышеуказанные значения;
Y - атом хлора, брома или йода.
R6COOH или R4aCOOH, (II) где R6 и R4a имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным, или соединением формулы
R7Y, (III) где R7 имеет вышеуказанные значения;
Y - атом хлора, брома или йода.
Реакцию ацилирования можно проводить в водной или безводной реакционной среде, предпочтительно при температуре в интервале от -20 до +100оС, например от -10 до +50оС.
Формилирование можно проводить с применением активированного производного муравьиной кислоты, например, N-формилимидазола или ангидрида муравьиной кислоты при стандартных условиях реакции.
Введение сульфонильной группы может осуществляться с помощью реакционноспособного производного сульфокислоты R8O3H такого как сульфонилгалоид, например хлорид R8SO2Cl или ангидрид сульфокислоты. Сульфурилование предпочтительно проводить в присутствии подходящего кислотного связующего агента, как указывалось выше.
Этерификацию можно осуществлять с использованием реагента формулы R7Y (где R7 имеет вышеуказанные значения, а Y представляет уходящую группу, такую как атом хлора, брома или йода, или гидрокарбонилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси или толилсуль- фонилокси, или галоидалканоилоксигруппу, например дихлорацетокси). Реакция может сопровождаться образованием алкоголята магния при использовании реагента Гриньяра, такого как галоидметилмагний, например йодметилмагний или галоидтриалкил- силилметилмагний, например хлортриметилсилилметилмагний с последующей обработкой реагентом R7Y.
При желании, реакция может проводиться в присутствии соли серебра, например оксида серебра, перхлората серебра, карбоната серебра или салицилата серебра, или их смесей, причем указанная система может быть особенно подходящей, когда этерификацию проводят в присутствии галоидалкила (йодметила).
Этерификацию можно соответственно проводить в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловом простом эфире.
Образование ацеталей может осуществляться посредством реакции с циклическим или ациклическим простым виниловым эфиром. Указанный способ особенно пригоден для получения тетрагидропираниловых простых эфиров с использованием в качестве реагента дигидропирана, или 1-алкоксиалкильных простых эфиров, такого как 1-этоксиалкильный простой эфир, применяя в качестве реагента виниловый простой эфир. Указанную реакцию желательно проводить в присутствии сильно кислотного катализатора, например минеральной кислоты, такой как серная кислота, или органической сульфокислоты, такой как п-толуолсульфокислота, в негидроксильном, безводном растворителе.
Безводные растворители, которые можно использовать в вышеуказанных реакциях, включают кетоны (например, ацетон), амиды (например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид или гексаметилфосфоранид, простые эфиры (например, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и ациклические простые эфиры, например диметоксиэтан или диэтиловый простой эфир), нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды, такие как галоидзамещенные углеводороды (например, метиленхлорид) и сложные эфиры, например этилацетат, а также смеси двух или более указанных растворителей.
Введение синильной группы может осуществляться путем взаимодействия с силилгалогенидом (например, хлоридом), преимущественно в присутствии основания, такого как имидазолтриэтиламин или пиридин с использованием растворителя, например диметилформамида.
Во многих случаях, например, когда 5,23-дигидроксисоединение формулы (III) применяют в качестве целевого материала образуется смесь 5-однозамещенных и 5,23-двузамещенных производных. Однако их можно отделить с использованием общепринятых методов, например хроматографией (хроматографией на силикагеле или препаративной тонкослойной хроматографией).
Промежуточные соединения антибиотиков S541 формулы (III), где OR5является гидроксильной группой и OR4 представляет гидроксильную или метоксильную группу, могут также быть получены с использованием способов ферментации и выделения, например, как описано в известном патенте. Другие промежуточные соединения формулы (III) можно получить из указанных соединений, используя описанные выше способы для получения соединений формулы (II).
Настоящее изобретение далее представлено следующими препаратами и примерами. Все температуры приведены при 0оС.
Соединения обозначены со ссылкой на источник "Факторы", которые представляют собой перечисленные ниже соединения формулы (см. таблицу).
Факторы А, В, С, D, E, F можно получить уже известным способом.
П р и м е р 1. 5-Феноксиацетокси- и 5,23-дифеноксиацетокси-фактор А.
Фактор А (2,0 г) в растворе дихлорметана (25 мл) и пиридина (0,35 моль) при 0оС обрабатывают раствором феноксиацетилхлоридом (0,5 мл) в дихлорметане. Через 18 ч при температуре 3оС полученный раствор обрабатывают пиридином (1,0 мл) и феноксиацетилхлоридом (1,0 мл) в дихлорметане (5 мл). Раствор тщательно перемешивают при температуре 0-5оС в течение 30 мин, прежде, чем вылить в воду со льдом. Простой эфир (100 мл) вводят в раствор и смесь перемешивают в течение 20 мин. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Эфирный слой объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, высушивают и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния смесью дихлорметана с ацетоном (40:1) c выходом названных соединений в виде смеси (1,8 г моноацил:диацил = 6:1), которую разделяют высокоэффективной препаративной жидкостной хроматогра- фией с обратной фазой, получая 5-феноксиацетокси фактор А, δ (CDCl3) содержит 6,8-7,4 (м; 5Н) и 4,6 (с; 2Н) м/з включает 746, 728, 710, 594 и 576, и 5,23-дифеноксиацетокси фактор А, δ (CDCl3) содержит 6,8-7,4 (м, 10Н), 4,60 (с, 2Н) и 4,70 (с, 2Н).
П р и м е р 2. 5-Феноксиацетокси-23-(4-метилфенокситиокарбонилокси)-фактор А.
5-Феноксиацетокси-фактор А (747 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0оС в атмосфере азота обрабатывают пиридином (0,81 мл), а затем 4-метилфенилхлортиоформиатом (0,75 г) в дихлорметане (2 мл). Полученный темный раствор тщательно перемешивают в течение 15 мин при 0оС и затем в течение еще 22 ч без охлаждения. Полученную смесь выливают в холодную воду и соляной раствор (рассол) и экстрагируют простым эфиром. Соединившиеся слои простого эфира промывают водой и соляным раствором, высушивают и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке диоксида кремния и препаративной жидкостной хроматографией с обратной фазой с получением названного соединения (430 мл), δ (CDCl3) содержит: 3,34 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,97 (д, 10, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 5,4 (м, 1Н), 5,59 (д 6, 1Н), и 6,9 до 7,4 (м, 9Н), м/з включает 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 и 151.
П р и м е р 3. 5-трет-Бутилдиметилсилилоксиацетокси-фактор А.
Фактор А (2,144 г) в безводном простом эфире (25 мл) и пиридине (2,5 мл) при 0оС в атмосфере азота обрабатывают с прибавлением по капле трет-бутилдиметилсилилоксиацетилхлорида (1,2 г) в простом эфире (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 50 мин при 0оС прежде, чем обработать по капле опять кислотным хлоридом (1,10 г) в простом эфире (10 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают при температуре 0оС в течение 60 мин и выливают в холодную воду и простой эфир. Водный слой промывают простым эфиром. Соединившиеся органические слои промывают водой и соляным раствором, высушивают и выпаривают. Полученный остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметана с ацетоном (25:1) в качестве элюата с получением названного соединения, δ (CDCl3) включает: 0,09 (с, 6Н), 0,78 (д 6, 3Н), 0,90 (с, 9Н), 0,93 (д 6, 3Н), 0,97 (д 6, 3Н), 1,83 (д 6, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,52 (д 10, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,74 (д 10, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), и 5,57 (д 5, 1Н); м/з содержит 784, 766, 748, 595, 577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 и 151.
П р и м е р 4. 5-трет-Бутилдиметилсилилокси-фактор А.
Фактор А (250 мг) и имидазол (163 мг) в сухом диметилформамиде (10 мл) обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом (197 мг). Полученный раствор тщательно перемешивают в течение 2 ч и выливают в холодную воду. Указанную смесь тщательно экстрагируют простым эфиром, и соединившиеся экстракты эфира высушивают и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметана с ацетоном (10:1) в качестве элюата с получением названного соединения (235 мг), δ (CDCl3) содержит: 0,13 (c, 6H), 0,80 (д 6, 3), 0,92 (с, 9Н), 0,96 (д 6, 3Н), 1,00 (д 6, 3Н), 1,03 (д, 6, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 3,37 (м, 1Н), 3,56 (д 10, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,75 (д 10, 1Н) и 4,43 (д 5, 1Н); м/з содержит 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 и 151.
П р и м е р 5. 5-Ацетокси и 5,23-диацетокси-фактор А.
Фактор А (3,0 г) в пиридине (20 мл) при температуре -5оС обрабатывают кислотным ангидридом (8 мл) и полученный раствор оставляют при 3оС в течение 20 ч. К раствору добавляют бензол (100 мл) и полученную смесь сгущают в вакууме. Остаточное масло хроматографируют на диоксиде кремния, используя в качестве элюата смесь дихлорметана с ацетоном (40:1), получая 5-ацетат фактора А (2,06 г), содержащий 5,23-диацетат (10%). Полученные соединения отделяют препаративной жидкостной хроматографией с обратной фазой с получением 5-ацетокси фактора (79% выхода). λmax (Et OH) 244,5 нм (E', 4,62); δ (CDCl3): содержит 2,14 (с, 3Н); м/з содержит 654, 594 и 576 и 5,23-диацетокси фактора А (6,5% выхода);δ (CDCl3) содержит 2,01 (с, 3Н), и 2,13 (с, 3Н); м/з содержит 696 и 636.
П р и м е р 6. 5,23-Диацетокси-фактор А.
Раствор фактора А (600 мг) в сухом пиридине (1,0 мл) обрабатывают избыточным количеством кислотного ангидрида (0,50 мл) и несколькими кристаллами 4-N,N-диметиламинопиридина. Через 24 ч при комнатной температуре раствор выливают в простой эфир и затем поочередно промывают органическую фазу с помощью 2 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и, наконец, соляным раствором. Выпаривание просушенного органического слоя обеспечивает камедь, которую очищают хроматографией через колонну Merch Kieselgel 60 с диоксидом кремния (45 г) размером 230-400 меш. Элюирование колонны смесью дихлорметана с эфиром (9:1) дало названное соединение в виде бесцветной пены (560 мг), [α]D 26 + 169o (c, 0,48, CHCl3).
Соединение примера 7 получено аналогичным способом:
П р и м е р 7. 5,23-Диацетокси-фактор С.
П р и м е р 7. 5,23-Диацетокси-фактор С.
Т. пл. 211-213о, [α] D 22 + 200o (c, 0,40, CHCl3); λmax EtOH 238,5 (30, 400) и 245 нм (εmax 32, 500); νmax 3440 (OH) и 1718 см-1 (ацетокси и сложный эфир); δ (CDCl3) содержит 4,90 (м, 1Н), 4,04 (д.6 Гц, 1Н), 3,96 (д, 10 Гц, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,67 (д 6 Гц, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 0,99 (д, 6 Гц, 3Н), и 0,71 (д, 7 Гц, 3Н), м/з = 668 (М+), из фактора С (312 мг).
Реакционную смесь выливают в этил, а не в простой эфир и в заключании кристаллизуют на порошкование диизопропиловым эфиром.
П р и м е р 8. 23-Ацетокси-фактор А.
К перемешанному и охлажденному (0-5о) раствору соединения примера 6 (530 мг) в метаноле (10 мл) вводят по каплям водный раствор (1 мл) гидроокиси натрия (30 мг). Через 1,3 ч смесь выливают в этилацетат и органическую фазу, затем промывают поочередно 2 н. соляной кислотой; водой и в конце соляным раствором. Выпаривание просушенной органической фазы дает желтую смолу, которая в дихлорметане вводится в хроматографическую колонку Merch Kieselgel 60, с добавлением в тот же самый растворитель - диоксид кремния (50 г), размером частиц 230-400 меш. Элюирование смесью дихлорметана с простым эфиром (9: 1) дало названное соединение, которое получено в виде почти бесцветного твердого вещества путем выпаривания раствора н-пентана. Указанное вещество (330 мг) имеет [α]D 23 + 166o (c, 0,64, СHCl3), λmax EtOH 239 (26,500) и 245 нм (εmax 29,300); νmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) и 1712 см-1 (сложного эфира);δ (CDCl3) содержит 4,89 (м, 1Н), 4,27 (м, 6 Гц, 1Н); 3,93 (д, 6 Гц, 1Н), 3,91 (д, 10 Гц, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,03 (6 Гц, 3Н), 0,98 (д, 6 Гц, 3Н), 0,94 (д, 6 Гц, 3Н), и 0,69 (д, 7 Гц, 3Н); м/з = 654 (М+).
Соединение примера 9 получено аналогичным путем:
П р и м е р 9. 23-Ацетокси-фактор С.
П р и м е р 9. 23-Ацетокси-фактор С.
[α] D 23 + 139o (c 0,52, CH2Cl2): λmax EtOH 244,5 нм (εmax 29,400); νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH); 1716 (сложный эфир и ацетат) и 1255 см-1(ацетат); δ (CDCl3) cодержит 4,91 (д, 3 Гц, 1Н), 2,03 (с, 3Н), и 1,64 (д, 7 Гц, 3Н) и 1,60 (с, 3Н), м/з = 626 (M+).
Из соединения примера 7 в виде белого аморфного твердого вещества.
П р и м е р 10. 5-Ацетокси-23-метилсульфонилокси-фактор А.
Раствор 5-ацетокси фактор А (3,46 г) в пиридине (30 мл) охлаждают в ледяной бане и обрабатывают метансульфониевым ангидридом (2,2). Через 30 мин смесь подогревают до температуры окружающей среды и еще через 60 мин разделяют между этилацетатом и 2 н. соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно 2 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и в заключении насыщенным соляным раствором. Органический раствор высушивают (Na2SO4) и растворитель выпаривают с выходом пены, которую хроматографируют через колонку на диоксиде кремния (Merck Art) 9385), добавленного в смесь гексана (пределы кипения 60-80о) с ацетилацетатом (3: 1) и элюируют в том же растворителе. Соответствующие фракции основного компонента соединяют и растворитель выпаривают с получением названного соединения в виде пены (2,08 г).
[α]D 22 + 154o (c = 0,56; CHCl3), λmax CHCl3 247 нм (ε 29070); νmax(CHBr3) 3550, 3470 (OH) и 1735, 1715 (cложный эфир:); δ (СDCl3) содержит 4,90 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), и 2,16 (с, 3Н).
П р и м е р 11. 23-Тозилокси-фактор В.
Фактор В (250 мг), тозиловый ангидрид (204 мг) и несколько кристаллов 4-N, N-диметиламинпиридина перемешивают в сухом пиридине (0,5 мл) в течение 24 ч. Смесь вливают в простой эфир и органическую фазу промывают последовательно 2М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и, наконец, соляным раствором. Выпаривание высушенного (Na2SO4) эфирного слоя дает неочищенный продукт, в который в дихлорметане вводят в хроматографическую колонку на силикагеле (50 г Merck Kieselgel 60, 203-400 меш. ), включенного в тот же растворитель. Осуществляют элюирование и смеси дихлорметана с простым эфиром (9:1) основного компонента, который добавочно очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Названное соединение получено в виде смолы [α]D 23 + 173o (0,84, СHCl3); λмакс. (Et 235 (30,000) и 244,5 нм (εмакс. 30,800); νмакс. 1708 см-1 (эфир); δ (CDCl3) содержит 7,82 (д, 10 Гц, 2Н), 7,29 (д, 10 Гц, 2Н), 4,83 (к, 3 Гц, 1Н), 3,50 (с, 3Н) и 2,43 (с, 3Н); м/з = 1752 (М+).
П р и м е р 12. 5-Ацетокси-23-н-бутокси-фактор А.
Карбонат серебра (лг) добавляют к раствору 5-ацетокси-фактора А (325 мг) в сухом простом эфире с последующим введением йодбутана (0,5 мл) и перхлората серебра (550 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, когда вводят соллидин (0,5 мл). После перемешивания в течение еще 20 мин, смесь фильтруют и фильтрат промывают поочередно с помощью 2 н. соляной кислоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды. Высушенную органическую фазу выпаривают почти досуха и масло очищают хроматографией на колонке из Merck Kieselgel 60 c размерами пор 230-400 меш. Элюирование из колонки смесью гексана с этилацетатом (3:1) дает названное соединение в виде бесцветной пены (276 мг).
[α]D 22 + 160o (c, 0,94, СHCl3); λмакс. (EtOH) 245 нм.
П р и м е р 13. Фактор А-23-гемиоксалат.
Фактор А (ха 70% очистки) и карбонат кальция (1,5 г) перемешивают дихлорметаном (20 мл) при температуре 21оС и к полученной суспензии добавляют в избытке однократно оксалилхлорид; (1,0 мл). Через 4-5 мин указанную смесь обрабатывают водой (15 мл) и еще через 5 мин 2 М соляной кислотой (10 мл) и этилацетатом (70 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой и соляными раствором и далее обрабатывают обесцвечивающим углем. Через 5-10 мин образованный органический раствор отфильтровывают через фазоразделительную бумагу и фильтрат десорбируют из растворителя. Остаток в простом эфире (50 мл) очищают путем фильтрования через "Гифло" и, удаляя растворитель, получают бледно-желтую пену. Порошкование указанного вспененного материала диизопропиловым эфиром (7 мл) дает названное соединение в виде кристаллического твердого вещества (750 мг) после промывания твердого вещества диизопропиловым эфиром и н-пентаном.
νмакс. (CHBr3) 3360-3600 (OH), 1805 (кислотный мономер) и 1720 см-1(кислотный димер и сложные эфиры): δ (СDCl3) содержит 4,30 (д, 5 Гц, 1Н) и 5,14 (м, 1Н).
П р и м е р 14. Фактор А.
Раствор 23-гемиоксалат-фактора А (500 мг) в дихлорметане (30 мл) энергично перемешивают с водным раствором гидроксида натрия (1,54 г в 30 мл Н2О) в течение 2 ч при 21оС. Органическую фазу собирают, водную фазу промывают небольшим количеством дихлорметана. Органические фазы соединяют, промывают с помощью 2М HCl, затем высушивают (Na2SO4) и десорбируют из растворителя с получением названного соединения (430 мг) в виде вспененного вещества. Указанное соединение продемонстрировано в качестве фактора А при сравнении получения высокоэффективной жидкостной хроматографией с аналогичным образцом фактора А.
П р и м е р 15. Фактор А, 5-гемисукцинат.
Раствор фактора А (306 мг) и сукцинового ангидрида (60 мг) в сухом пиридина (0,5 мл) перемешивают при 22оС в течение 24 часов. Смесь разбавляют простым эфиром и промывают органическую фазу с помощью 2N соляной кислоты и соляного раствора. При выпаривании высушенного эфирного слоя получают вспененное вещество, из которого выделяют посредством высокоэффективной жидкостной препаративной хроматографии с обратной фазой названное соединение. Полученный продукт в эфире осаждается в виде белого аморфного твердого вещества (86 мг) при введении дополнительно п-пентана.
[α] D 22 + 125o (c, 0,44, CHCl3), λмакс EtOH 245 нм, (εмакс. 30,700), νмакс. (CHBr3) 3490 (OH), 3,300-2,200 (CO2H). 1730 (кислотный карбонил) и 1710 см-1 (сложный спирт); (CDCl3) содержит 2,74 ( 4Н), м/з = 712 (М+).
П р и м е р 16. 5-Ацетокси-23-этилоксалилокси-фактор А.
Раствор 5-ацетокси-фактор А (320 мг) и избыточный этилоксалилхлорид (0,5 мл) в сухом дихлорметане (6 мл) смешивают в присутствии карбоната кальция (300 мг) в течение 1 ч. Образованную смесь, разбавленную простым эфиром, выливают в насыщенный бикарбонат натрия и затем перед выливанием в этилацетат, перемешивают в течение 20 мин. Упаривание высушенной (Na2SO4) органической фазы делает смолу (325 мг), которая в дихлорметане вводится в хроматографическую колонку из Merck Kiezelgel 60, причем диоксид кремния (25 г) с размером частиц 70-230 меш, добавлен в тот же растворитель. Элюирование из колонки дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с простым эфиром (95:5) дает названное соединение (265 мг) в виде белого вспененного вещества, [α] D 23 + 157o (c 0,41, CHCl), λмакс EtOH 245 нм (εмакс. 32,800); νмакс. (CHBr3) 3530, 3480 (OH), 1760 и 1735 см-1 (сложные эфиры); δ (CDCl3): 5,4-5,6 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 4,32 (к, 7 Гц, 2Н); 2,13 (с, 3Н), и 1,35 (м, 7 Гц, 3Н).
П р и м е р 17. 23-Метилоксалилокси-фактор А.
Раствор 5-ацетокси-23-этилоксалилокси-фактора А (50 мг) в метаноле (1 мл), содержащий концентрированную серную кислоту (0,01 мл) выдерживают при 21оС в течение 17 ч. Затем смесь выливают в этилацетат и органическая фаза действует в качестве нейтрального продукта. Указанный продукт очищают хроматографией через колонку из Меrск Kieselgel-60 на диоксиде кремния (15 г) с размером частиц 70-230 меш, использующих в качестве элюирующих растворителей первоначально дихлорметан, а затем смесь дихлорметана с эфиром (9: 1). Названное соединение получено в виде бесцветной смолы (25 мг), [α] D 23 + 147o (x, 0,28, СHCl3), λмакс. EtOH 245 нм (εмакс. 26,000); ν макс. (CHBr3) 3550, 3480 (0H), 1763, 1737 и 1710 см-1 (сложные эфиры); δ (CDCl3), 4,29 (т., 7 Гц, 1Н), 5,09 (м, 1Н), и 3,88 (с, 3Н).
П р и м е р 18. 5-Ацетокси-23-циклопропилкарбонилокси-фактор А.
Раствор 5-ацетокси-фактора А (140 мг) и пиридина (1 мл) обрабатывают хлоридом циклопропенкарбоксиловой кислоты (0,08 мл). Через 3 ч реакционную смесь разделяют между этилацетатом и 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно с помощью 2 н. соляной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор высушивают (Na2SO4) и растворитель упаривают с получением масла, которое хроматографируют в колонке из диоксида кремния Merck Ar 9385; 80 мл), введенного в смесь гексана (пределы кипения 60-80о с этилацетатом (3:1) и элюируемого таким же растворителем. Соответствующие фракции основного компонента объединяют и выпаривают растворитель с получением названного соединения в виде вспененного вещества (70 мг).
[α] D 22 + 143o (c = 0,54; CHCl3); λмакс. CHClз 250,2 (ε = 20310); νмакс (CHBr3) 3550, 3470, (OH) и 1733, 1712 (сложный эфир); δ (CDCl3): 2,16 (c, 3H), 3,33 (м, 1Н), 3,88 (д, J 10 Гц, 1Н), 5,01 (м, 1Н) и 5,5-5,6 (м, 2Н). Соединения примера 19 получают аналогичным путем.
П р и м е р 19. 5-Ацетокси-23-циклопентилкарбонилокси-фактор А.
5-Ацетокси фактора А (0,28 г) и циклопентилкарбонилхлорида (0,2 мл) дают названное соединение в виде вспененного вещества (0,17 г), [α]D 22 + 149o (c = 0,475; СHСl3); λмакс .CHClз); 250,2 нм (ε =19900); νмакс.(CHBr3) 3480 (OH).
П р и м е р 20. 23-Циклопропилкарбонилокси фактор А.
Перемешанный раствор 5-ацетокси-23-циклопропилкарбонилокси-фактора А (230 мг) в метаноле (15 мл) охлаждают в ледяной бане и обрабатывают 3%-ным водным раствором гидроксида натрия (0,5 мл). Через 5 ч, в течение которых реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры, раствор разделяли между этилацетатом и 2 н. соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, промывают 2 н. соляной кислотой (х 2), высушивают (Na2SO4) и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на колонке двуокиси кремния (Merck Art 9385; 150 мл), введенного в смесь гексана (пределы кипения 60-80оС) с этилацетатом и элюируемого тем же растворителем. Соответствующие фракции основного компонента объединяют и выпаривают растворитель с выходом названного сложного эфира в виде вспененного вещества 170 мг), [α]D 22 + 146o (c = 0,46; СHCl3); λмакс. 250,2 нм (ε= 20090); νмакс. (CHBr3) 3550, 3480 (OH) и 1709 (эфир сложный); δ (CHCl3): 3,26 (м, 1Н), 3,88 (д, 10 Гц, 1Н), 4,29 (m, J 7 Гц, 1Н) и 5,01 (м, 1Н).
Соединения примера 21 получают аналогичным способом:
П р и м е р 21. 23-Циклопентилкарбонилокси-фактор А.
П р и м е р 21. 23-Циклопентилкарбонилокси-фактор А.
Отщепление защитной группы 5-ацетокси-23-циклопентилкарбонилокси фактора А (0,25 г) дают названный сложный эфир в виде вспененного вещества (0,215 г). [α] D 20 + 141o (c = 0,63; СHCl3); λмакс.CHCl3 250,2 нм (ε = 19990); νмакс (CHBr3) 3550, 3480 (OH) и 1710 (сложный эфир); δ (CDCl3): 2,74 (к, J Гц, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,91 (д, J 10 Гц, 1Н), 4,30 (m, J Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н).
П р и м е р 22. 23-Циклопропилкарбонилокси-5-метоксикарбонилокси фактор А.
Раствор 23-циклопропилкарбонилокси фактора А (0,1 г) в сухом дихлорметане (15 мл) охлаждают в ледяной бане и обрабатывают пиридином (0,2 мл) с последующей обработкой 1М раствором метилхлорформата в дихлорметане (0,3 мл). Через 20 мин раствор разбавляют дихлорметаном и промывают 2 н. соляной кислотой, затем высушивают сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Осадок хроматографируют в колонке из двуокиси кремния (Merck Art 9385; 100 мл), входящего в смесь гексана (60-80оС) с этилацетатом (3:1) и элюированным тем же самым растворителем. Соответствующие фракции основного компонента объединяют, и растворитель выпаривают с выходом названного соединения в виде вспененного вещества (0,106 г).
[α] D 20 + 149o (c = 0,63; CHCl3) λмакс CHCl3 250,2 нм; νмакс(CHBr3) 3470 (OH), 1745 λмакс (карбонат), 1710 (сложный эфир), 998 (С-О); δ (CDCl3) содержит (с, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 3,88 (д, J 10 Гц), 353 (с, 3Н); 0,67 (д, J Гц, 3Н).
П р и м е р 23. Фактор А, 5-ацетат, 23-изобутират.
Раствор фактора А, 5-ацетат (131 мг), изобутирилхлорида (0,05 мл), пиридина (0,1 мл) и 4-диметиламинопиридина (25 мг) в сухом дихлорметане (10 мл) перемешивают при 20оС в течение 16 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном (30 мл), промывают 2 н. соляной кислотой и высушивают сульфатом магния) и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на Kieselgel 60 (15). Элюирование из колонки смесью светлой нефти с этилацетатом (4:1) дают названное соединение (5,7 мг) в виде бесцветного вспененного продукта.
[α] D 20 + 159o (c 0,61, CHCl3) λмакс. (EtOH) 2,44 нм (ε = 30,400); νмакс. (CHBr3) 3480 (OH), и 1713 см-1 (сложный эфир),δ (CDCl3) cодержит 5,5-5,6 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 3,93 (д, 10 Гц), 2,55 (септит, J Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,20 (д, J 7 Гц, 6Н) и 0,70 (д, J 7 Гц, 3Н).
П р и м е р 24. Фактор А, 5-23-ди-н-бутирата.
Раствор фактора А (306 мг), н-бутирового ангидрида (0,33 мг) и 4-диметиламинопиридина (244 мг) в пиридине (5 мл) перемешивают при 20оС в течение 18 ч, а затем выливают в смесь этилацетата и 2 н. соляной кислоты (50 мл каждого). Органическую фазу промывают 2 н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл), и соляным раствором (25 мл), и высушивают (сульфатом магния) и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на Kieselgel 60 (40 г). Элюирование из колонки смесью светлой нефти с этилацетатом (5: 1) дают названное соединение (200 мг) в виде бесцветного вспененного вещества.
[α] D 20 + 144o (c, 1,13, CDCl3), νмакс (EtOH), 245 нм (ε = 31800), νмакс. (CHBr3) 1720 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) cодержит 5,5-5,6 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 3,92 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,39 (m, J 7 Гц, 2Н), и 0,70 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 752 (М+).
Соединения примеров 25-27 получают аналогичным способом:
П р и м е р 25. Фактор А, 5-ацетат, 23-пивалоат (70 мг).
П р и м е р 25. Фактор А, 5-ацетат, 23-пивалоат (70 мг).
[α]D 20 + 159o (c 0,69, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244 нм (ε = 29,900), νмакс (CHBr3) 3470 (OH) и 1730 и 1710 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) содержит 5,5-5,6 (н, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 3,91 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н, 1,22 (с, 9Н), и 0,68 (д, J 7 Гц, 3Н) из фактора А, 5-ацетата (131 мг) и пивалоилхлорида (0,06 мл).
П р и м е р 26. Фактор А, 5-ацетат, 23-бензоат (180 мг).
[α] D 20 + 153o (c 0,59, CHCl3), λмакс. (EtOH) 236 нм (ε = 36,200), νмакс. (CHBr3) 3460 (OH) и 1730 и 1707 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) содержит 8,21 (д, J 7 Гц, 2Н), 7,56 (m, J 7 Гц, 1Н), 7,44 (м, J 7 Гц), 5,5-5,6 (м, 2Н), 4,07 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н) и 0,75 (д, J 7 Гц, 3Н), из фактора А, 5-ацетат (327 мл) и ангидрид бензольной кислоты (339 мг).
П р и м е р 27. Фактор А, 5,23-дибензоат (370 мг) и 5-бензоат (200 мг).
Из фактора А (613 мг) и бензоилхлорида (0,35 мл); начальные фракции дают названный дибензоат.
[α] D 20 + 86o (c 0,65, CHCl3), λмакс. (EtOH) 2,36 нм (ε 46,200), νмакс. (CHBr3) 3480 (OH), 1710 (сложные эфиры), и 1602 и 1585 см-1(фенил), δ (CDCl3): 8,2-8,0 (м, 4Н), 7,7-7,5 (м, 2Н), 7,46 (м, J 7 Гц, 4Н), 5,61 (с, 1Н, 4,07 (д, J 10 Гц, 1Н) и 0,76 (д, J 7 Гц, 3Н).
Последующие фракции дают названный бензоат [α] D 20 + 80o (c, 0,61, CHCl3); λмакс. (EtOH) 2,37 нм (ε 39,200), νмакс. (CHBr3) 3500 (OH), 1712 (cложные эфиры), и 1601 и 1585 см-1 (фенил), δ (CDCl3): 8,09 (l, 1H).
П р и м е р 28. Фактор А, 5-хлорацетат.
Раствор фактора А (123 мг) и пиридина (0,1 мл) в сухом дихлорметане (5 мл) перемешивают при температуре 0оС и вводят хлорацетилхлорид (0,3 мл 1М раствор в дихлорметане. Полученный раствор перемешивают при 0оС температуре в течение 15 мин и затем добавляют еще хлорацетилхлорид (0,1 мл 1М раствора) и продолжают перемешивание дополнительно в течение 15 мин. Раствор разбавляют дихлорметаном (50 мл), затем промывают 2 н. соляной кислотой (2 х 20 мл), и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), и высушивают (сульфатом магния), и упаривают досуха. Остаток (140 мг) очищают хроматографией в колонке из Kieselgel-60 (15 г). Элюирование из колонки смесью светлой нефти с этилацетатом (4:1) дает названное соединение (90 мг) в виде бесцветного вспененного вещества.
[α] D 20 + 143o (c, 1,11, CDCl3), λмакс. (EtOH) 245,5 нм (ε 30,400); νмакс. (CHBr3) 3500 (OH), 1760 (хлорацетат) и 1710 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3): 5,5-5,6 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), са, 3,81 (м, 1Н), 3,74 (д, J 10 Гц, 1Н) и 0,80 (д, 7 Гц, 3Н); м/з = 688 (М+, 35 Cl).
Cоединения примеров 29, 39 и 44 получают аналогичным образом.
П р и м е р 29. Фактор А, 5-бромацетат (447 мг).
[α] D 20 + 132o (c 0,77, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245,5 нм (ε 31500), νмакс (CHBr3) 3495 (OH), 1730 (бромацетат) и 1712 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,5-5,6 (м, 2Н), 3,97 (д, J 12 Гц, 1Н), 3,90 (д, J 12 Гц, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,75 (д, J 10 Гц, 1Н) и 0,81 (д, J 7 Гц, 3Н), из фактора А (613 г) и бромангидрида бромуксусной кислоты (0,13 мл).
П р и м е р 30. Фактор А, 5,23-дихлорацетат.
Смесь фактора А, 5-хлорацетата (365 мг), хлорангидрида хлоруксусной кислоты (0,21 мл) и карбоната кальция (265 мг) в сухом дихлорметане (15 мл) перемешивают при 20о в течение 48 ч. Полученную суспензию разбавляют дихлорметаном (50 мл), затем промывают 2 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают (сульфат магния) и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке Kieselgel 60 (30 г). Элюирование колонки смесью петролейный эфир: этилацетат (4:1) дает названное соединение (167 мг) в качестве бесцветной пены, [α]D 20 + 151o (c 1,17, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245,5 нм (ε 29400), νмакс. (CHBr3) 3470 (OH) и 1725 см-1 (сложные эфиры), δ (CDCl3) включает 5,5-5,6 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,10 (д, J 15 Гц, 1Н), 4,02 (д, J 15 Гц, 1Н), 3,92 (д, J 10 Гц, 1Н), 0,73 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 764 (М+, 35Cl). Соединения примеров 31, 32 и 40 получают аналогичным образом.
П р и м е р 31. Фактор А, 23-метоксиацетат (92 мг).
[α] D 20 + 157o (c 0,75; CHCl3); λмакс. (EtOH) 244 нм ( 32300); νмакс. (CHBr3) 3560 и 3480 (ОН), 1740 (метоксиацетат) и 1712 см-1(сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,01 (м, 1Н), 4,28 (т, J 7 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,89 (д, J 10 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н) и 0,71 (д, J 7 Гц, 3Н), из фактора А (184 мг) и метоксиацетилхлорида (0,3 мл).
П р и м е р 32. Фактор А, 23-феноксиацетат (112 мг).
[α] D 20 + 129o (c 0,75, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244 нм (ε 25,900), νмакс. (CHBr3) 3550 и 3470 (ОН), и 1745 и 1708 см-1 (сложные эфиры), δ (CDCl3) включает 7,30 (т, J 8 Гц, 2Н), 7,00 (т, 8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J 8 Гц, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 4,68 (д, J 16 Гц, 1Н), 4,58 (д, J 16 Гц, 1Н), 4,30 (д, J 7 Гц, 1Н), 3,92 (д, 10 Гц, 1Н) и 0,67 (д, J 7 Гц, Н) из фактора А (184 мг) и феноксиацетилхлорида (0,3 мл).
П р и м е р 33. Фактор А, 5,23-ди-(2,2,2-трихлорэтил)карбонат (362 мг).
[α] D 20 + 110o (c 0,94, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244 нм (ε 28000); νмакс. (CHBr3) 3550 и 3460 (ОН), 1750 (карбонат), и 1710 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,60 (с, 1Н), 4,89 и 4,75 (ABg, J 12 Гц, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 4,81 и 4,71 (ABg, J 14 Гц, 2Н), и 0,79 (д, J 7 Гц, 3Н), из фактора А (306 мг) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформата (0,14 мл).
П р и м е р 34. Фактор А, 23-(2,2,2-трихлорэтил)карбонат.
Раствор фактора А, 5,23-ди-(2,2,2-трихлорэтил)карбоната (200 мг) в диоксане (10 мл) перемешивают при температуре приблизительно 20о и добавляют 1М гидроксида натрия (0,5 мл). Получаемый раствор перемешивают в течение 30 мин, затем прибавляют еще 1М гидроксид натрия (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 2 н. хлористоводородной кислотой, высушивают (сульфат магния) и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке Kieselgel 60 (15 г). Элюирование колонки смесью петролейный эфир: этилацетат (2:1) дает названное соединение (80 мг) в качестве бесцветной пены, [α]D 20 + 142o (c, 0,92, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245 нм (ε 29200), νмакс. (CHBr3) 3560 и 3500 (ОН), 1745 (карбонат) и 1710 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,40 (с, 1Н), 4,80 и 4,70 (ABg, J 14 Гц, 2Н), 4,28 (м, 1Н) и 0,79 (д, J 7 Гц, 3Н).
П р и м е р 35. Фактор А, 5-ацетат, 23-(2,2,2-трихлорэтан)карбонат (385 мг).
[α] D 20 + 140o (c, 1,07, CHCl3) λмакс. (EtOH) 245,5 нм, (ε 29200); νмакс. (CHBr3) 3300-3620 (OH), 1738 (карбонат), и 1720 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,53 (с, 1Н), 4,81 и 4,70 (ABg, J 14 Гц, 2Н), 4,84 (м, 1Н), 3,98 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) и 0,79 (д, J 7 Гц, 3Н), из фактора А, 5-ацетата (393 мг) и 2,2,2-трихлорэтилхлороформата (2 мл 1М раствора в дихлорметане).
П р и м е р 36. Фактор А, 5,23-ди-н-бутират.
Раствор фактора А (306 мг), н-масляного ангидрида (0,33 мл) и 4-диметиламинопиридина (244 мг) в пиридине (5 мл) перемешивают при 20о в течение 18 ч и затем вливают в смесь этилацетата и 2 н. хлористоводородной кислоты (50 мл каждого компонента). Органическую фазу промывают 2 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и рассолом (25 мл), высушивают (сульфат магния) и выпаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на колонке Кieselgel 60 (40 г). Элюирование колонки смесью петролейный эфир: этилацетат (5:1) дает названное соединение (200 мг) в качестве бесцветной пены.
[α] D 20 + 144o (c 1,13, CHCl3) λмакс. (EtOH) 245 нм (ε 31800), νмакс. (CHBr3) 1720 cм-1 (сложные эфиры), δ (CDCl3) включает 5,5-5,6 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 3,92 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,39 (т, J 7 Гц, 2Н), 2,28 (т, J 7 Гц, 2Н) и 0,70 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 752 (М+).
П р и м е р 37. Фактор А, 23-н-бутират.
Раствор фактора А, 5,23-ди-н-бутирата (160 мг) в метаноле (10 мл) перемешивают при 0о и прибавляют 1М гидроксид натрия (10,25 мл). Получаемый раствор перемешивают в течение 90 мин при температуре 0-5о, затем прибавляют еще 0,25 мл 1М гидроксида натрия и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Раствор вливают в смесь этилацетата (50 мл) и 2 н. хлористово- дородной кислоты (25 мл), органическую фазу промывают водой, рассолом, высушивают (сульфат магния) и выпаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на колонке Kieselgel 60 (20 г). Элюирование колонки смесью петролейный эфир: этилацетат (2: 1) дает названное соединение (68 мг) в качестве бесцветной пены. [α] D20 + 164o (c 1,03, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244,5 нм (Е 29600); νмакс. (CHBr3) 3550 и 3470 (ОН), и 1710 см-1(сложные эфиры); δ (CDCl3), включает 4,93 (м, 1Н), 4,28 (т, J 7 Гц, 1Н), 3,91 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,28 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,94 (т, J 7 Гц, 3Н) и 0,69 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 682 (М+).
Соединение примера 38 получают аналогичным образом:
П р и м е р 38. Фактор А, 23-метилкарбонат (155 мг).
П р и м е р 38. Фактор А, 23-метилкарбонат (155 мг).
[α] D 20 + 169o (c, 0,81, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245 нм (Е 26600); νмакс. (CHBr3) 3300-3610 (OH), 1735 (карбонат), и 1710 см-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) включает 5,40 (с, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,94 (д, J 10 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), и 0,76 (д, J 7 Гц, 3Н); м/з = 670 (М+), из фактора А, 5-ацетата, 23-(2,2,2-трихлорэтил)карбоната (300 мг).
П р и м е р 39. 23-Деокси-фактор А, 5-метилкарбонат (57 мг).
[α]D 20 + 152o (c, 0,6, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244,5 нм (Е 28200); νмакс. (CHBr3) 3530 и 3460 (ОН), 1740 (карбонат) и 1707 см-1 (сложный эфир); δ (CDCl3) включает 5,55 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,42 (д, J 10 Гц, 1Н) и 0,69 (д, J 4 Гц, 3Н), из 23-деокси-фактора А (90 мг) и метилхлорформата (0,3 мл 1М раствора в дихлорметане).
П р и м е р 40. Фактор А, 23-хлорацетат (193 мг).
[α] D 20 + 162o (c, 1,04, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245 нм (ε 28900); νмакс. (CHBr3) 3320-3620 (OH), 1748 (хлорацетат), и 1710 см-1 (сложный эфир); δ (CDCl3) включает 5,42 (с, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,09 и 4,01 (ABg, J 15 Гц, 2Н), 3,91 (д, J 10 Гц, 1Н) и 0,73 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 688 (М+, 35Cl) из фактора А (306 мг) и хлорангидрида хлоруксусной кислоты (0,2 мл).
П р и м е р 41. Фактор А, 5,23-дипропионат (387 мг).
[α] D 20 + 157o (c, 0,96, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244,5 нм (ε 30200); νмакс. (CHBr3) 3500 (OH) и 1720 см-1 (сложные эфиры); δ (CDCl3) включает 5,52 (с, 1Н), 3,93 ( , J 10 Гц, 1Н), 2,43 (g, J 7 Гц, 2H), 2,32 (д, J 7 Гц, 2Н), 1,18 (т, J 7 Гц, 3Н), 1,16 (т, 7 Гц, 3Н) и 0,70 (д, J 7 Гц, 3Н), м/з = 7,24 (М+), из фактора А (613 мг) и пропионового ангидрида (0,5 мл).
П р и м е р 42. Фактор А, 23-пропионат (155 мг).
[α] D 20 + 168o (c, 1,03, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244,5 (ε 30600); νмакс. (CHBr3) 3550 и 3480 (ОН), и 1710 см-1 (сложный эфир); δ (CDCl3) включает 5,39 (с, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 3,91 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,31 (д, J 7 Гц, 2Н0, 1,14 (т, J 7 Гц, 3Н), и 0,69 (д, 7 Гц, 3Н), м/з = 668 (М+), из фактора А, 5,23-дипропионата (327 мг), аналогичным образом для соединения примера 37.
П р и м е р 43. Фактор А, 5-метилкарбонат, 23-кетон (830 мг).
[α] D 20 + 132o (c 0,82, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245 нм (ε 29800), ИК- и ЯМР-спектры аналогичны тем, которые имеют соединение, описанное в примере 34, из фактора 4, 23-кетона (916 мг) и метилхлороформата (0,23 мл).
П р и м е р 44. Фактор А, 5-бензилкарбонат, 23-кетон (57 мг).
[α] D 20 + 99o (c 0,4, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245,5 нм (ε 29600); νмакс. (CHBr3) 3600, 3550 и 3480 (ОН), 1740 (карбонат) и 1715 см-1(сложный эфир и кетон); δ (CDCl3) включает 7,5-7,2 (м, 5Н), 5,57 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,70 (д, J 10 Гц, 1Н), 2,49 (с, 2Н) и 0,86 (д, J 6 Гц, 3Н), из фактора А, 23-кетона (92 мг) и бензилхлороформата (0,05 мл).
П р и м е р 45. 5-Ацетокси-23-н-бутокси-фактор А.
Карбонат серебра (1 г) прибавляют к раствору 5-ацетоксифактора А (325 мг) в сухом эфире с последующим йодбутаном (0,5 мл) и перхлоратом серебра (550 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего прибавляют коллидин (0,5 мл). После перемешивания в течение еще 20 мин смесь отфильтровывают и фильтрат промывают последовательно 2 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают почти до сухости и масло очищают хроматографией на колонке Merck Kieselgel 60 c размером 230-400 меш (100 мл). Элюирование колонки смесью гексан:этилацетат (3:1) позволяет получить названное соединение в качестве бесцветной пены (276 мг, 78%). [α]D 20 + 160o (c, 0,94, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245 нм (εмакс. 28300); δ (CDCl3) включает 3,16 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н).
П р и м е р 46. 5-Ацетокси-23-циклопропилметокси-фактор А.
[α] D 21 + 174o (c 1,74, CHCl3), λмакс. (Еt0Н) 244 нм (Е 28360), νмакс. (CHBr3) 3470 (OH), 1732, 1710 (cложные эфиры) и 998 см-1 (С-О), δ (CDCl3) включает 5,5-5,6 (м, 2Н), 3,96 (д, J 10, 1H), 3,49 (м, 1Н), 3,37 (дв. д. J 10, 1H), 3,17 (дв.д. J 10, 1H), 2,16 (с, 3Н), 0,76 (д, J 7, 3H), 0,44 (м, 2Н), 0,22 (м, 2Н), из 5-ацетокси-фактора А и бромметилциклопропана, аналогичным образом для соединения примера 12.
П р и м е р 47. 5-трет-бутилдиметилсилокси-23-метокси-фактор А.
Раствор йодметилмагния в простом эфире 30,35 мл (3М раствора) прибавляют при комнатной температуре под азотом к магнитно перемешанному раствору 5-бутилдиметилсилилокси-фактора А (239 мг в сухом гексаметилфосфортриамиде (18 мл) с бурным выделением газа. Через 30 мин прибавляют йодметан (0,4 мл), полученную смесь перемешивают в течение 5 ч, разбавляя простым эфиром (100 мл) и промывая обильно водой. Эфирный раствор затем промывают рассолом (50 мл) и высушенную органическую фазу выпаривают. Полученную пену (280 мг) очищают хроматографией на колонке Merck Kieselgel 60 c размером 230-400 меш (80 мл). Элюирование смесью гексан:этилацетат (5:1) позволяет получить названное соединение в качестве бесцветной пены (46%), [α]D 21 + 142o (c 1,13, CHCl3), λмакс.(EtOH) 244 нм (εмакс. 27900); νмакс. (CHBr3) 3460 (OH), 1708 (широкий; сложный эфир) и 995 см-1 (С-О); δ (CDCl3) включает 4,42 (м, 1Н), 3,92 (д 10, 1Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 0,75 (Д 7, 3Н) 0,12 (с, 6Н).
Соединение примера 48 получают аналогичным образом:
П р и м е р 48. 5-трет-Бутилдиметилсилилокси-23-н-пропилокси-фактор А.
П р и м е р 48. 5-трет-Бутилдиметилсилилокси-23-н-пропилокси-фактор А.
[α] D 21 + 153o (c 1,16, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244 нм (εмакс. 29950); νмакс. (СHBr3) 3460 (OH), 1705 (сложный эфир) и 995 см-1 (С-О); δ (CDCl3) включает 4,44 (м, 1Н), 3,96 (д, 10, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 0,93 (с, 9Н), 0,75 (д 7, 3Н), 0,13 (с, 6Н) из 5-трет-бутилдиметилсилилокси-фактора А и 1-йодпропана.
П р и м е р 49. 5-Ацетокси-фактор D (923 мг).
[α] D 21 + 143,9o (с, 0,9, CHCl3); λмакс.(EtOH) 239 (28700) и 245 нм; (εмакс. 31000); νмакс. (CHBr3) 3490 (OH), 1730 и 1710 (сложный эфир); δ (CDCl3) 0,81 (д, 7 Гц, 3Н), 0,99 (д, 7 Гц, 3Н), 1,00 (т, 7 Гц, 3Н); 1,53 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 4,04 (д, 6 Гц, 1Н) и 5,53 (м, 2Н), м/з = 640 (M+), из фактора D (2,5 г) и уксусного ангидрида (0,47 мл), аналогичным образом для соответствующего соединения примера 5.
П р и м е р 50. 5,23-Диацетокси-фактор D (286 мг).
Т. пл. 147-149о (ромба из пентана в простом эфире [α]D 21 + 152,6o (c 0,9, CHCl3), λмакс. (EtOH) 232,5 (21500) 238 (26600), и 244,5 нм (εмакс. 28300), νмакс. (CHBr3) 1720-1 (сложный эфир), δ (CDCl3) 0,72 (д, 6 Гц, 3Н), 0,99 (д, 6 Гц, 3Н), 1,01 (т, 7 Гц, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,31 (м, 1Н), 4,04 (д, 6 Гц, 1Н), 4,91 (м, 1Н) и 5,5-5,6 (м, 2Н), м/з = 682 (М+), из фактора D (439 мг) и уксусного ангидрида (0,25 мл), аналогичным образом для соединения примера 6.
П р и м е р 51. 23-Ацетокси-фактор D (127 мг).
[α] D 21 + 150o (c 0,5, CHCl3); λмакс.(EtOH) 238 (29200) и 244,5 нм; (εмакс. 15600); νмакс. (CHBr3) 3300, 3590 (OH) и 1710 cм-1 (сложный эфир); δ (CDCl3) 0,72 (д, J 7 Гц, 3Н), 0,99 (д, J 7 Гц, 3Н), 1,01 (т, J 7 Гц, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,86 (с, 3Н), 3,26 (м, 1Н), 3,95 (с, J 6 Гц, 1Н), 4,26 (т, J 6 Гц, 1Н), и 4,01 (м, 1Н), м/з = 640 (M+), и/ 5,23-диацетокси-фактора D (207 мг), аналогичным образом для соединения примера 8.
П р и м е р 52. Фактор А, 23-фенилацетат (240 мг).
[α] D 20 + 140 (c, 0,92, CHCl3); λмакс. (CHBr3) 3550 и 3470 (ОН) и 1730 см-1 (сложные эфиры); δ (СDCl3) включает 7,32 (с, 5Н), 5,0 (м, 1Н), 4,29 (т, J 7 Гц, 1Н), 3,83 (д, J 10 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н) и 0,54 (д, J 7 Гц, 3Н) получают способом, аналогичным для соединения примера 32 из фактора А (306 мг) и фенилацетилхлорида (0,33 мл).
П р и м е р 53. 23-Этокси-фактор А.
Раствор 5-ацетокси-23-этокси-фактора А (306 мг) в метаноле (18 мл) охлаждают в ледяной бане, затем вводят 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и полученный раствор светло-желтого цвета перемешивают в ледяной бане в течение 1,25 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (80 мл), затем последовательно промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и соляным раствором. Высушенную органическую фазу выпаривают и полученную в результате этого смолу очищают хроматографией на Merck Kieselgel 60 с размером частиц двуокиси кремния 230-400 меш. (200 мл). Элюирование из колонки 15% -ным этилацетатом в дихлорметане дает названное соединение в виде бесцветной пены (623 мг) [α]D 21 + 178 (c, 1,13, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244 нм (εмакс. 29400); δ (CDCl3) включает 4,29 (т, 7, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 1,15 (т, 7, 3Н).
Соединения примеров 54-57 получены аналогичным образом.
П р и м е р 54. 23-н-бутокси-фактор А (61%) получают в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 161 (c, 1,47, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244 нм (ε 33100); δ (СDCl3) включает 4,30 (т, 7, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н) из 5-ацетокси-23-н-бутокси-фактора А.
П р и м е р 55. 23-н-Пропокси-фактор А (83%) получают в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 165o (c 1,01, CHCl3), λмакс. (EtOH) 2,45 нм (ε 30,970), (CDCl3) включает 4,29 (т, 7; H), 3,55 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), из 5-ацетокси-23-н-пропокси-фактора А.
П р и м е р 56. 23-Метокси-фактор А (66%) получают в виде бесцветной пены [α]D 21 + 175o (c 101, CHCl3); λмакс. (EtOH) 244 нм ( 19,10); δ (СDCl3) включает 4,29 (т, J 7; 1H), 3,40 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н) из 5-ацетокси-23-метокси-фактора А.
П р и м е р 57. 23-Циклопентилокси-фактор А (75%) получают в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 160o (c 1,65, CHCl3), λмакс. (EtOH) 244 нм (ε 19,800); δ (CDCl3) включает 4,29 (т, J 7, 1H), ca 3,96 (невидимый м, 1Н), 3,95 (д, J 5, 1H), 3,91 (д, J 10, 1H), 0,69 (д, 7, 3Н) из ацетокси-23-циклопентилокси-фактора А.
П р и м е р 58. (а) 5-ацетокси-23-аллилокси-фактор А.
Салицилат серебра (872 мг) добавляют к раствору 5-ацетокси-фактора А (207 мг) и аллилиодида (1,0 мл) в сухом простом эфире (25 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением желтого масла, которое очищают хроматографией на колонке Merck Keiselgel 60, 230-400 меш. Элюирование смесью дихлорметан с этилацетатом (19:1) даст названное соединение в виде бесцветной пены (105 мг).
[α] D 21 + 152o (c, 1,00, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245 нм (ε 22000); δ (CDcl3) включает 3,54 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(b) 5-Ацетокси-23-н-пропилокси-фактор А, получают из 5-ацетокси-фактора А и н-пропилиодида. При очистке хроматографией на колонке Merck Keiselgel 60 с размером частиц двуокиси кремния 230-400 меш. и элюировании смесью гексана с этилацетатом (3: 1) получают названное соединение в виде бесцветной пены.
(b) 5-Ацетокси-23-н-пропилокси-фактор А, получают из 5-ацетокси-фактора А и н-пропилиодида. При очистке хроматографией на колонке Merck Keiselgel 60 с размером частиц двуокиси кремния 230-400 меш. и элюировании смесью гексана с этилацетатом (3: 1) получают названное соединение в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 160o (c 0,75, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245 нм (ε, 27600);δ (CDCl3) включает 3,33 (с, 3Н), 3,39 (м, 1Н).
(с) 5-Ацетокси-23-метокси-фактора А получают из 5-ацетокси фактора А и метилйодида. Названное соединение получают в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 159o (c, 0,98, CHCl3), λмакс. (EtOH) 245 нм, (ε, 27600), δ (CDCl3) включает 3,33 (с, Н), 3,59 (м, 1Н).
П р и м е р 59. 5-Ацетокси-23-этокси-фактор А получают из 5-ацетокси-фактора А и этилйодида. Названное соединение выходит в виде бесцветной пены.
[α] D 21 + 1,670 (c 1,02, CHCl3); λмакс. (EtOH) 245 нм, (ε, 28070),δ (CDCl3) включает 3,25 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,64 (3м, 1Н), получаемое способом, аналогичным для соединения примера 12.
Испытание соединений (1) является основным тестом на нематоцидальную активность. По мнению заявителя все соединения, рассматриваемые в примерах, являются активными в этом тесте, однако, в настоящее время, заявитель не может это подтвердить экспериментально. Испытания (2) и (3) являются более конкретными; соединения примеров 6, 8, 18, 20, 21, 23, 32, 37, 42, 46, 52-55, 58а, 58b, 59 являются активными в этих испытаниях.
Исходя из этого сравнения, можно ожидать, что и другие соединения рассматриваемой заявки обладают указанными преимуществами.
При этом следует отметить, что соединения (авермектины и милбемицины) принадлежат к другим видам соединений. В частности, они имеют другой заместитель (простую алкильную группу) в 25-положении, по сравнению с незамещенной группой соединений настоящего изобретения, и этот факт может повлиять на свойства соединений непредсказуемым образом. Кроме того, 25-заместители соединений настоящей заявки не могут быть образованы путем стандартных модификаций соединений прототипов.
Кроме того, следует заметить, что соединения прототипов являются незамещенными или имеют простую ОН-группу в 23-положении, а также имеют лишь встречающихся в природе заместителей (ОН или метокси) в 5-положении. В указанных прототипах нет каких-либо указаний на то, что эти группы могут быть модифицированы, как это предполагается в настоящей заявке.
1. Активность против Caenorhabditis elegans.
Соединения настоящего изобретения исследовали на их активность против свободноживущей нематоды Caenorhabditis elegans. Растворы или суспензии соединений приготавливали в метаноле, а серийные разведения делали (400 мкг/мл и ниже) в 20%-ном пропиленгликоле. Каждые 10 мкл полученных растворов смешивали с 20 мкл водного раствора, содержащего 100-200 Caenorhabditis elegans личинок, и полученный раствор выдерживали в течение 20 ч при комнатной температуре.
В описанном выше тесте соединения, рассматриваемые в примерах, в основном, через 20 ч оказывали уничтожающее - парализующее действие на >98% гусениц при концентрации <10 мкг/мл.
2. Активность против Nematospiroides dubius.
Определяли эффективность соединений настоящего соединения против Nematospiroides dubius, которыми заражали мышей. Самок мышей СР/H 18-22 г заражали 100 < 3-личинок N. dubius и инфекцию личинками доводили до зрелости (обычно за 3 недели). Затем мышей обрабатывали путем лишь одного перорального введения соединения настоящего изобретения в одно из 3/4. Соединения вводили в виде раствора в пропиленгликоле. Затем мышей оставляли по крайней мере на 3 дня, обычно на 5 дней, для дозревания инфекции, после чего мышей забивали и удаляли тонкую кишку. Вырезанную часть тонкой кишки расщепляли тупоконечными ножницами для выделения слизистой оболочки тонкой кишки. Взрослые личинки собирали с помощью модифицированного аппарата Baarnmann. Время миграции составляло 5 ч, и во время этого периода миграции личинок поддерживалась температура 37оС. Через 5 ч нейлоновую марлю, через которую мигрировали нематоды, исследовали через 2 х - увеличительное стекло. Затем подсчитывали количество нематод, задержанных марлей, и пропущенных через марлю, получая тем самым общее количество нематод для каждой мыши, и результаты сравнивали с контрольными.
Таким образом, с помощью указанной процедуры установили, что при использовании дозы соединений настоящего изобретения в 10 мг/кг можно достичь значительного снижения количества нематод у обработанных мышей. Например, соединения примеров 6, 8, 18, 20, 21, 23, 32, 37, 42, 46, 52-55, 58А, 58В и 59 показали процент снижения количества нематод у обработанных мышей, по сравнению с контрольными более чем 80%.
3. Активность против различных экто- и эндопаразитов для различных животных.
(а) С помощью лишь одной дозы (800 мкг/кг) соединения примера 53, введенной внутривенно или подкожно, достигалось полное уничтожение Cooperia oncophera у телят, зараженных этим гельминтом.
(с) соединение примера 53 является абсолютно эффективным при его пероральном введении в дозе 200 мкг/кг лошадям, инфицированным Parascoris.
(d) Соединение примера 53 является таким же эффективным, как и Ивермектин, при уничтожении как личинок, так и взрослых особей Osteitagia ciraimcineta, Trichostrongylus axei, Haemonchus contortus, Nematodirus spathiger, Cooperia curticei, Trichostrongylus vitrinus, при пероральной дозе введения 200 мкг/кг.
(е) Соединение примера 53 обладает абсолютной эффективностью при обработке собак, зараженных Тохоса, путем перорального введения дозы 150 мкг/кг указанного соединения.
(f) Соединение примера 53, введенное подкожно свиньям, зараженным Oesophagostomum, в дозе 800 мкг/кг показало эффективность >98%.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы I
где R1 - изопропил;
R3 - водород,
R2 - группа OR5, где OR5 является - OCOR6-группа, где R6 - C1 - C4-алкил, необязательно замещенный феноксигруппой или фенилом, или C3C5-циклоалкил, или OR7, где R7 - C1 - C4-алкил, необязательно замещенный C3 - C5-циклоалкилом, или C3 - C5-алкенил;
OR4 - OH или - OCOR4 a-группой, где R4 a - C1 - C4-алкил,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию соответствующего соединения формулы I, где один или оба из радикалов R2 и OR4 являются гидроксильной группой, с гидроксилзамещающим реагентом общей формулы II
R6COOH или R4 aCOOH,
или его реакционноспособным производным, или соединением общей формулы III:
R7Y,
где R6, R7 и R4 а имеют указанные значения;
Y - хлор, бром или йод.Приоритет по признакам:
30.04.85 при R1 - изопропил, R2 - OR5, R3 - H, где OR5 - OCOR6-группа, где R6 - C1 - C4-алкил, необязательно замещенный феноксигруппой или фенилом, или C3 - C5-циклоалкил, OR4 - гидроксильная группа или - OCOCR4 а-группа, где R4 a - C1 - C4-алкил;
12.03.86 при R1 - изопропил, R2 - OR5, R3 - H, где OR5 - OCOR6-группа, где R6 - C1 - C4-алкил, необязательно замещенный феноксигруппой или фенилом, или C1 - C5-циклоалкил, или OR7-группа, где R7 - C1 - C4-алкил, необязательно замещенный C3 - C5-циклоалкилом или C3 - C5-алкенил; OR4 - гидроксильная группа или - OCOR4 а-группа, где R4 a - C1 - C4-алкил.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8510944,8606103 | 1985-04-30 | ||
| GB858510943A GB8510943D0 (en) | 1985-04-30 | 1985-04-30 | Chemical compounds |
| GB8510942,8510943 | 1985-04-30 | ||
| GB868606103A GB8606103D0 (en) | 1986-03-12 | 1986-03-12 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2029770C1 true RU2029770C1 (ru) | 1995-02-27 |
Family
ID=26289188
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4743166/04A RU2029770C1 (ru) | 1985-04-30 | 1990-02-26 | Способ получения макролидных соединений |
| SU4743165/13A RU2029783C1 (ru) | 1985-04-30 | 1990-02-26 | Способ получения антибиотика |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4743165/13A RU2029783C1 (ru) | 1985-04-30 | 1990-02-26 | Способ получения антибиотика |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (2) | RU2029770C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2134272C1 (ru) * | 1994-02-16 | 1999-08-10 | Пфайзер Инк. | Производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения |
| RU2213741C2 (ru) * | 1997-07-08 | 2003-10-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Производные эпотилона |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827932B (zh) * | 2007-10-18 | 2013-03-13 | 荷兰联合利华有限公司 | 制备发泡剂的方法 |
-
1990
- 1990-02-26 RU SU4743166/04A patent/RU2029770C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 RU SU4743165/13A patent/RU2029783C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 1. Protective groups in Organic - Sinthesis. Theodora W.Greene, Wiley - Interscience, New - Iork, 1981. * |
| 2. Protective Groups in Organic Chemistry. J.F.W. Me Omie Plenum Press. London, 1973. * |
| 3. Патент ЮАР N 85/7049, кл. C 07D493/22, опубл. 1985. * |
| 4. Патент США N 4423209, кл.260-34, 2R опубл. 1983. * |
| 5. Патент США N 3950360, кл. 536-7.1. опубл. 1976. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2134272C1 (ru) * | 1994-02-16 | 1999-08-10 | Пфайзер Инк. | Производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения |
| RU2213741C2 (ru) * | 1997-07-08 | 2003-10-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Производные эпотилона |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2029783C1 (ru) | 1995-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0342710B1 (en) | Macrolide compounds, their preparation and their use | |
| DE3650265T2 (de) | Makrolide Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| HU200771B (en) | Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2648147B2 (ja) | マクロライド化合物 | |
| US4916153A (en) | Macrolid compounds | |
| EP0238258B1 (en) | Macrolide compounds | |
| AU603956B2 (en) | Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272 | |
| CA1304358C (en) | Macrolide compounds | |
| US4910219A (en) | Macrolide compounds | |
| RU2029770C1 (ru) | Способ получения макролидных соединений | |
| US4918096A (en) | Antibiotic compounds and method of use | |
| US5001145A (en) | Macrolide compounds | |
| US5336789A (en) | Macrolide compounds | |
| KR960006390B1 (ko) | 마크롤리드 화합물 | |
| DE3851190T2 (de) | Makrolid-Derivate. | |
| US5185456A (en) | Macrolide compounds | |
| RU2015981C1 (ru) | Способ получения макроциклических соединений | |
| RU2099334C1 (ru) | Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод | |
| DE3781563T2 (de) | Makrolid-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPS62265288A (ja) | マクロライド抗生物質 | |
| KR950010078B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물 | |
| JPH1017568A (ja) | 新規マクロライド化合物 | |
| PL153010B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 | |
| LT3676B (en) | Macrolide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040227 |