JPH11335300A - グリセリン脂肪酸エステルを使用した徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】グリセリン脂肪酸エステルを徐放化基剤として
使用する保存安定性の良好な徐放性製剤を提供する。 【解決手段】徐放化基剤として金属由来の強熱残分が
０．０２重量％以下であるグリセリン脂肪酸エステルを
使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品、農薬、肥
料、香料などの徐放性製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、医薬品、農薬、肥料または香料な
どの徐放性製剤に関する技術情報は良く知られており、
数多くの製品が生産・利用されている。徐放性製剤を製
造する場合に使用する徐放化基剤も、多く知られており
容易に入手可能である。徐放化基剤として利用されうる
ものとしては、例えば高分子系のものとしてはエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアル
キルメタアクリレートコポリマーＲＳなどがあり、油脂
・ロウ系のものとしては硬化油、パラフィン、マイクロ
クリスタリンワックス、ミツロウ、ステアリン酸、ステ
アリルアルコール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあ
る。それらの基剤を使用して徐放性製剤を処方設計し製
造する情報も数多くある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、一般に入手で
きる情報を駆使しても、保存安定性を確保した徐放性製
剤を設計・製造することは容易ではなく、多くの経験・
ノウハウを必要としている。例えば、グリセリン脂肪酸
エステルを徐放化基剤として使用した場合に、保存安定
性を確保できないケースが認められる。保存安定性を確
保できない原因としては、グリセリン脂肪酸エステルが
いろいろな結晶形を持っているため保存中に結晶転移す
ることに起因するのではないかと推測されている。例え
ば、モノグリセリドの場合には、融解し固化させた直後
はα結晶であるが保存中にβ結晶に変わる。しかしなが
ら、それが原因であれば、常に保存安定性を確保できな
いはずであるが、十分に保存安定性の確保されたケース
も認められる。従って、本発明の目的はグリセリン脂肪
酸エステルを徐放化基剤として使用する保存安定性の良
好な徐放性製剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで鋭意検討を行った
結果、グリセリン脂肪酸エステルの合成工程におけるア
ルカリ触媒の使用の有無が、換言すれば得られたグリセ
リン脂肪酸エステル中の金属由来の強熱残分の有無が放
出速度の保存安定性に影響を与えることを見出し本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は徐放化基剤と
して金属由来の強熱残分が０．０２重量％以下であるグ
リセリン脂肪酸エステルを使用することを特徴とする徐
放性製剤に関する。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。グリセリ
ン脂肪酸エステルの合成には、グリセリンと脂肪酸また
は硬化油を共に加熱して反応させる方法があるが、それ
ぞれアルカリ触媒存在下で行う場合と、触媒を添加せず
に行う場合がある。使用する原料に差がない限り、つま
りグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸組成や、
グリセリンと脂肪酸のモル比に差がない限り、アルカリ
触媒使用の有無によって、融点、比重、溶融時の粘度な
どの物性に差は生じない。しかしながら、徐放性製剤に
利用する場合には、アルカリ触媒を使用したグリセリン
脂肪酸エステルでは、使用していないものに比較して活
性成分の放出速度の保存時の安定性確保に不利であるこ
とが判明した。例えば、徐放化を目指す活性成分：イン
ドメタシンを含有する球状顆粒表面に、グリセリルジス
テアレートにて皮膜掛けを施して徐放性顆粒を製造した
場合に、その顆粒からの活性成分放出速度の保存安定性
は、アルカリ触媒を使用した場合には、使用しない場合
に比較して保存安定性が悪い傾向を示した。

【０００６】そこでグリセリルジステアレートを精査し
た結果、前述のようにアルカリ触媒使用の有無により金
属由来の強熱残分に差異のあることが判明した。すなわ
ち、アルカリ触媒を使用して合成したグリセリルジステ
アレートの強熱残分は０．１重量％であり、アルカリ触
媒未使用のそれは０．０２重量％であった。本発明で使
用されるグリセリン脂肪酸エステルは、徐放性製剤に使
用されうるものであって、金属由来の強熱残分が０．０
２重量％以下であれば特に限定はされない。例えば、構
成する脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、リシノール酸、カプリル酸、ベヘン酸などが挙げ
られ、これらの混合でもかまわない。グリセリンと脂肪
酸の構成モル比にも特に限定はされない。また、上述の
グリセリン脂肪酸エステルの混合品であってもかまわな
い。

【０００７】本発明のグリセリン脂肪酸エステルが使用
される徐放性製剤は、通常固形製剤の製造に汎用される
物質、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、タルク、カオリン、硫
酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロースなどの
賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムなどの滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール
などの結合剤、その他の着色剤、抗酸化剤、矯味剤、吸
着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤など
や、或いは飼料、肥料に使用される物質などに限定はさ
れず、これらとの組み合わせにより固体粒子形状に形成
することにより製造される。その際に徐放性製剤は錠剤
状、粉状、顆粒状、細流状、ペレット状、ピル状、硬カ
プセル、軟カプセルなど任意の形態に形成することがで
きる。

【０００８】徐放化する活性成分としては特に限定され
ず、例えば、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプ
ロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、イソプロ
ピルアンチピリンなどの鎮痛消炎剤、例えば塩酸ジフェ
ニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、シメチ
ジン、塩酸イソチペンジルなどの抗ヒスタミン剤、例え
ば塩酸フェニレフリン、塩酸プロプラノロール、塩酸プ
ロカインアミド、硫酸キニジン、イソソルビドなどの循
環器用剤、例えばスルピリド、ジアゼパム、バルプロ
酸、炭酸リチウムなどの精神安定剤、例えばセファレキ
シン、アンピシリンなどの抗生物質、例えばインスリ
ン、バソプレッシン、インターフェロン、インターロイ
キン２、ウロキナーゼ、もしくはヒト成長ホルモンなど
のペプタイドまたはタンパク、テオフィリン、カフェイ
ン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸フェニルプロパノ
ールアミンなどの薬物、アレスリンＩ、フェノトロチオ
ン、フェノトリンなどの殺虫剤、リン酸などの化学肥料
などが挙げられる。

【０００９】グリセリン脂肪酸エステルを徐放化基剤と
して使用する形態としては、マトリクス型徐放性製剤の
基剤として使用するか、徐放化皮膜剤として固体粒子表
面にコートすることなどが挙げられる。いずれにして
も、製剤中に存在する形態は特に限定されない。製剤の
製造行為においてグリセリン脂肪酸エステルを有機溶剤
に溶解させ添加し乾燥する方法でもかまわないし、加温
して融解状態とし添加し冷却する方法でもかまわない
し、固体状態で添加したあとで加熱する方法でも良く、
徐放性製剤の製造方法も特に限定されない。製剤中のグ
リセリン脂肪酸エステルの配合量は厳密に制限されるも
のではなく、薬剤の種類、徐放性製剤の形状や大きさ、
製造方法などに応じて変わりうるものである。

【００１０】

【実施例】次に本発明を実施例、参考例および試験例に
より更に具体的に説明するが、なんら本発明を限定する
ものではない。 （参考例１、２）１リットルの４つ口フラスコに、下記
原料を仕込み窒素気流下、２００〜２５０℃で、１時間
反応を行い、常法により処理してグリセリンジステアレ
ートを得た。なお、同じ条件で二度繰り返した。 仕込み内容 ： ステアリン酸 ６００ｇ（２モル） グリセリン １００ｇ（１モル） （参考例３、４）１リットルの４つ口フラスコに、下記
原料を仕込み窒素気流下、２００〜２５０℃で、１時間
反応を行い、常法により処理してグリセリンジステアレ
ートを得た。なお、同じ条件で二度繰り返した。 仕込み内容 ： ステアリン酸 ６００ｇ（２モル） グリセリン １００ｇ（１モル） ＮａＯＨ ０．７ｇ（アルカリ触媒として）

【００１１】

【表１】

【００１２】（実施例１，２および比較例１，２）転動
造粒法により２４〜３２メッシュの薬添規 白糖・デン
プン球状顆粒５９部｛ノンパレル−１０１ フロイント
産業（株）｝に、日局 ポビドン２部の１０％エタノー
ル溶液を噴霧しながら、日局 インドメタシン２０部
（気流粉砕機ジェット・オー・マイザーにて粉砕したも
の）、トウモロコシデンプン１６部、カルメロースカル
シウム１部、タルク２部の混合品を徐々に散布した。こ
の操作により１８〜３０メッシュのインドメタシン含有
球状顆粒を製造した。ＣＦ−グラニュレーター（ＣＦ−
３６０）を用い、上で製造したインドメタシン含有球状
顆粒２．０ｋｇを仕込み流動させながら、溶融させたノ
ルマルパラフィン（融点６６〜６８℃ 和光純薬工業
（株））２００ｇを静東共立商会製アトマックス（登録
商標）ＣＮ−２００型ノズルを使用して、加熱圧空とと
もに溶融状態のノルマルパラフィンを、転動状態の顆粒
にスプレーコーティングを実施した。さらに連続して、
表２で示したグリセリルジステアレート３８．８ｇとサ
ンファットＰＳ−６８（ポリグリセリン脂肪酸エステル
太陽化学（株））１．２ｇの溶融混合物でスプレーコ
ーティングを実施した。なお、作業性ならびに製品外観
において実施例と比較例に差異は認めなかった。

【００１３】

【表２】

【００１４】（試験例１〜４）実施例１，２ならびに比
較例１，２で得た製剤をガラス瓶に入れ３７℃に１ヶ月
保存した。保存前と保存後に製剤からのインドメタシン
放出性を評価した。放出性の評価方法は回転ボトル法
（Journal of Pharmaceutical Science vol.51,No.2,1
81-184(1962)）を採用し、１．５時間目まではペプシン
を含有する人工胃液中（ｐＨ１．２）にて試験を実施
し、それ以降は液を切り替えてパンクレアチンを含有す
る人工腸液中（ｐＨ７．５）にて試験を実施した。な
お、放出率は製剤中の残存量を定量し求めた。その結
果、実施例１、２にて製造した製剤の放出性の安定性
は、比較例１、２にて製造した製剤に比較して、明らか
に安定であった。

【００１５】

【表３】

【００１６】

【発明の効果】本発明により、徐放化基剤としてグリセ
リン脂肪酸エステルを使用した場合でも保存安定性の確
保された徐放性製剤が得られるようになった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】徐放化基剤として金属由来の強熱残分が
   ０．０２重量％以下であるグリセリン脂肪酸エステルを
   使用することを特徴とする徐放性製剤。