JPH1053579A

JPH1053579A - 新規アセトアミド化合物

Info

Publication number: JPH1053579A
Application number: JP9160803A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Akaha; 厚赤羽; Kohei Takenaka; 康平竹中; Hiromichi Itani; 弘道井谷; Akihiro Sato; 明啓佐藤; Isao Nakanishi; 功仲西
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-24
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 1998-02-24
Also published as: AUPO062696A0

Abstract

(57)【要約】【課題】キマーゼ阻害活性を有する新規化合物を提供
する。【解決手段】式【化１】［式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基；Ｒ²はアル
（低級）アルキル基；Ｒ³は保護されたカルボキシ基
等；Ｘは次式で表される基【化２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、シクロ（低級）アルキル基等：
Ｒ⁶は水素または低級アルキル基：Ｚは−Ｎ＝または−
ＣＨ＝をそれぞれ示す。）；Ｙは低級アルキレン基；を
それぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩を
提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、キマーゼ阻害活
性などの医薬活性を有する新規アセトアミド化合物また
は医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方
法、それらを含有する医薬、ならびにそれらの用途に関
する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンＩＩが強力な血圧上昇
物質であることはよく知られている。それはまた、種々
の心臓および／または循環障害、たとえば血管肥大、経
皮経管血管形成術を受けた患者の損傷した血管の再狭窄
および／または肥大などを誘発することも知られてい
る。アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）の作用により、アンジオテンシンＩから生
成されることが知られているので、ＡＣＥ経路は、アン
ジオテンシンＩＩを起因とする種々の疾患に対する多く
の治療有効薬の目標であった。しかしながら、最近の研
究は、ＡＣＥ阻害剤が経皮経管冠動脈形成術後の血管の
再狭窄に対する潜在的阻害活性を有し得ないことを示し
た（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８６：１００−１１０、
１９９２）。一方、アンジオテンシンＩＩ生成のための
ＡＣＥ独立経路が提供された。このようなＡＣＥ独立経
路において、キマーゼ（セリンプロテアーゼの亜科）
が、アンジオテンシンＩとして知られている自然発生デ
カペプチドをアンジオテンシンＩＩとして知られている
オクタペプチドに開裂することによって、重要な役割を
果たすことが見いだされた（ウラタら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅ
ｓ．、６６：８８３−８９０、１９９０）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この発明の一つの目的
は、キマーゼ阻害活性を有する新規アセトアミド化合物
またはそれらの塩を提供することである。この発明の他
の目的は、アセトアミド化合物またはそれらの塩の製造
方法を提供することである。この発明のさらに他の目的
は、前記アセトアミド化合物または医薬として許容され
るそれらの塩を有効成分として含有する医薬を提供する
ことである。この発明のいま一つの目的は、前記アセト
アミド化合物または医薬として許容されるそれらの塩
の、心臓および／または循環障害の治療または予防への
用途を提供することである。この発明のさらにいま一つ
の目的は、前記の新規アセトアミド化合物または医薬と
して許容されるそれらの塩をヒトまたは動物に投与する
ことからなる、心臓および／または循環障害の治療また
は予防方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明の新規アセトア
ミド化合物は、下記の一般式

【化１１】［式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基；Ｒ²はアル
（低級）アルキル基；Ｒ³は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲンで任意に置換された低級アルキル基、カルボキシ
基、または保護されたカルボキシ基；Ｘは次式で表され
る基

【化１２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン、低級アルコキシ、またはフェニルで任意に置換され
たアリール基；またはシクロ（低級）アルキル基：Ｒ⁶
は水素または低級アルキル基：Ｚは−Ｎ＝または−ＣＨ
＝をそれぞれ示す。）；Ｙは低級アルキレン基；をそれ
ぞれ意味する。］で表される。

【０００５】目的化合物（Ｉ）の塩は、医薬として許容
される塩が好ましく、たとえば有機酸塩（たとえば酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などの慣用の無毒の塩、
または無機もしくは有機塩基との塩（たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、たとえばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、たとえばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩）を挙げることが
できる。式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不
斉中心を有していてもよく、したがって、鏡像異性体ま
たはジアステレオ異性体として存在可能である。さら
に、アルケニル基を有する式（Ｉ）のある種の化合物
は、シスまたはトランス異性体として存在することもあ
る。各々の場合において、この発明には、混合物および
分離した個々の異性体の両方が含まれる。式（Ｉ）の化
合物は、互変異性形態で存在することもあり、この発明
には、混合物および分離した個々の互変異性異性体の両
方が含まれる。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒
和の形態であることもあり、これもこの発明の範囲に含
まれる。溶媒和としては、好ましくは水和物またはエタ
ノレートを挙げることができる。さらに、式（Ｉ）の化
合物の放射能標識誘導体もまた、この発明の範囲に含ま
れる。

【０００６】この発明の新規アセトアミド化合物（Ｉ）
は下記の製造法にしたがって製造することができる。製造法（ａ）

【化１３】

【０００７】製造法（ｂ）

【化１４】（上記各式中、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹはそれぞれ前記
定義の通りであり、Ｒ¹ _aはアミノ保護基を示す。）前記定義および好ましい実施例を次に詳細に説明する。
特記ない限り、この明細書における「低級」とは、炭素
原子数１ないし６を意味する。好ましい「低級アルキル
基」、ならびに「アル（低級）アルキル基」および「低
級アルコキシ基」の「低級アルキル」部分としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシルなどを挙げることができる。好ましい「アリール
基」および「アル（低級）アルキル」の好ましいアリー
ル部分としては、フェニル、トリル、クメニル、キシリ
ル、メシチル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを挙げ
ることができる。好ましい「アミノ保護基」としては、
アミノ基の医薬として許容される通常の保護基、たとえ
ばアシル；またはアシル基以外の慣用の保護基、たとえ
ばアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチル
など）、アル（低級）アルキリデン（たとえばベンジリ
デンなど）、低級アルコキシカルボニルまたはジ（低
級）アルキルアミノで置換された低級アルキリデン（た
とえば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、ジ
メチルアミノメチレンなど）などを挙げることができ
る。

【０００８】「アミノ保護基」の好ましいアシル基とし
ては、カルボン酸、スルホン酸またはスルファミン酸か
ら誘導されたカルバモイル基、脂肪族アシル基、および
芳香環または複素環を有するアシル基などを挙げること
ができる。さらに、前記アシル基の好ましい例として
は、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイルな
ど）、なかでも好ましいものとしては、炭素原子を１な
いし４個有するもの、より好ましいものとしては、炭素
原子を１ないし２個有するもの；炭素原子を２ないし６
個有する低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
ど）、なかでも好ましいものとしては、炭素原子を３な
いし６個有するもの；低級アルカンスルホニル（たとえ
ばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニルなど）；アレ
ーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシ
ル、アセチルアミノベンゼンスルホニルなど）；アロイ
ル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低級）ア
ルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニルなど）；シクロ（低級）アルキル（低級）アル
カノイル（たとえばシクロヘキシルアセチル、シクロペ
ンチルアセチルなど）；アル（低級）アルコキシカルボ
ニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル
など）；シクロ（低級）アルキルアミノスルファモイル
（たとえばシクロヘキシルアミノスルファモイルな
ど）；などを挙げることができる。好ましい「低級アル
キレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ンなどを挙げることができる。最も好ましいものとして
は、メチレンを挙げることができる。好ましい「ハロゲ
ン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を挙げ
ることができる。「保護されたカルボキシ基」の好まし
い「保護基」部分としては、医薬の分野において慣用さ
れるカルボキシ保護基が挙げられるが、より好ましくは
低級アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）である。好ましい「シクロ（低級）アルキル基」と
しては、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのシ
クロ（Ｃ５−Ｃ９）アルキルが挙げられる。前記の定義
のなかで、より好ましい「アル（低級）アルキル基」と
しては、フェニル（低級）アルキル、たとえばベンジル
を挙げることができる。好ましい「１個またはそれ以上
のハロゲンで任意に置換された低級アルキル基」として
は、トリフルオロメチルを挙げることができる。さら
に、好ましい「１個またはそれ以上のハロゲンで任意に
置換されたアリール基」としては、１個のハロゲンで置
換されたフェニルを挙げることができる。最も好ましい
ものとしては、４−フルオロフェニルを挙げることがで
きる。

【０００９】この発明の新規アセトアミド化合物（Ｉ）
は、下記の製造法にしたがって製造することができる。製造法（ａ）化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を酸化することにより製造することができる。酸
化は、ヒドロキシメチル基のカルボニル基への変換に用
いられる酸化剤を用いる慣用の方法にしたがって実施さ
れ、酸化剤の例としては、過マンガン酸カリウム、クロ
ム化合物（たとえばクロム酸、クロム酸ナトリウム、二
クロム酸、二クロム酸ナトリウム、クロロクロム酸ピリ
ジニウム、二クロム酸ピリジニウムなど）、スワーン試
薬（ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリル）、ジ
ョーンズ試薬、デス−マーチン試薬［１，１，１−トリ
アセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨード
キソール−１−（１Ｈ）−オン］などを挙げることがで
きる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、ジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の
有機溶媒、またはそれらの混合液中で行われる。この反
応は、冷却下、室温下または加温下などの幾分より穏や
かな状態で行われるのが好ましい。化合物（Ｉａ）およ
び（ＩＩ）の好ましい塩としては、化合物（Ｉ）で示し
たのと同じものを挙げることができる。出発化合物（Ｉ
Ｉ）は、下記の製造例１に示したのと同様の方法で製造
することができる。

【００１０】製造法（ｂ）化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を脱離反応に付すことにより製造することができ
る。アミノ保護基の脱離反応は、加水分解、還元などの
慣用の方法により実施され、その詳細を下記に説明す
る。１）加水分解加水分解は、酸または塩基などの存在下で行うのが好ま
しい。好ましい酸としては、無機酸（たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸など）、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸など）などを挙げることができる。好ましい塩基
としては、無機塩基、たとえばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物または対応する炭酸塩または炭
酸水素塩（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カルシウムなど）、水酸化アンモニウムな
ど；有機塩基、たとえば上記金属のアルコキシドまたは
フェノキシド（たとえばナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシドなど）、モノ−、ジ−またはトリ−アル
キルアミン（たとえばメチルアミン、エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど）などを挙げること
ができる。加水分解は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、たとえば水；アルコール（たとえばメタノール、エ
タノール、プロパノールなど）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの親水性溶媒などの溶媒中で、
冷却下または加温下などの幾分より穏やかな状態で行わ
れるのが好ましい。液体の上記の酸および塩基もまた溶
媒として使用できる。２）還元化学還元および触媒還元などの還元は、慣用の方法で行
われる。化学還元に用いられる好ましい還元剤として
は、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）、または前記金
属および／または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢
酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸など）との組合せを挙げることができ
る。触媒還元に用いられる好ましい触媒としては、慣用
の触媒、たとえば白金触媒（たとえば白金板、白金海
綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金）、パラジウム触
媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウムなど）な
どを挙げることができる。還元は、通常、水、アルコー
ル（たとえばメタノール、エタノールなど）などの溶媒
中で行われる。この反応は、冷却下、室温下または加温
下などの幾分より穏やかな状態で行われるのが好まし
い。化合物（Ｉｂ）の好ましい塩としては、化合物
（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。こ
の発明の化合物は、純粋な化合物として、あるいは混合
物、好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体
との混合物として投与してもよい。

【００１１】この発明の医薬組成物は、この発明の化合
物を有効成分として、全身的あるいは局所的な治療のた
めに投与することができる。具体的には、外用、腸内、
静脈内、筋肉内または非経口投与に適した有機または無
機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、
たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることが
できる。有効成分を、たとえば通常の無毒の医薬として
許容される担体と共に配合し、錠剤、ペレット剤、カプ
セル剤、坐剤、液剤（食塩水など）、乳剤、懸濁剤（オ
リーブ油など）、軟膏、ローションおよび用途に適した
他の形態としてもよい。使用可能な担体としては、水、
ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトー
ル、澱粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロ
コシ澱粉、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト澱粉、尿
素、および製造の際の用途に適した他の担体であって、
固体、半固体または液体の形態のものを挙げることがで
き、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および
香料を用いてもよい。前記有効成分は、疾患の経過また
は症状に応じて所望の効果を得るために十分な有効量が
前記医薬組成物に含有される。この発明の方法を用いて
治療を受けることのできる哺乳類としては、ウシ、ウマ
などの家畜哺乳類、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動
物およびヒトを挙げることができる。この組成物をヒト
に投与する場合、経口、非経口、外用、腸内、静脈内ま
たは筋肉内投与によって投与するのが好ましい。化合物
の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年齢およ
び症状により変動し、左右されるが、一般的に、一日当
たり、有効成分の約０．０１ないし１０００ｍｇを、好
ましくは約０．１ないし５００ｍｇを、さらに好ましく
は約０．５ないし１００ｍｇを疾患の治療に用い、一般
的に、平均一回量約０．２ないし０．５ｍｇ、１ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ
および５００ｍｇを投与する。

【００１２】

【実施例】以下の製造例、実施例は、この発明を説明す
るために示したものである。製造例１［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−
（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−１−ピリミジニル］酢酸（１．０５ｇ）、２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニルブチル）アミン塩酸塩（１．０１ｇ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（７１３ｍｇ）とトリ
エチルアミン（１．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）中の混合物に、１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（１．０１ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２０
時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。さらに
酢酸エチルで抽出後、合わせた抽出物を水、１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去した。
粗製物を、クロロホルムと酢酸エチルの混合物（１０：
１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、２−［５−［（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ−１−フェニル）ブチル］アセトアミドの無色結晶
（１．０１ｇ）を得た。 mp : 242−244℃ IR（ヌジョール）：3440, 3350, 3260, 1700, 1655, 16
00 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.72 (1H,dd,J=14.0, 10.1Hz), 2.
93 (1H,d,J=14.0Hz),3.85-4.05 (2H,m), 4.22 と 4.45
(2H,ABq,J=16.7Hz), 5.19 (2H,s),6.71 (1H,d,J=7.0H
z), 7.07-7.24 (7H,m), 7.35-7.47 (7H,m), 8.33 (1H,
d,J=8.5Hz), 8.41 (1H,s), 8.86 (1H,s) APCI MS : 599 (M+H)⁺

【００１３】製造例２製造例１と同様にして下記化合物（１）〜（１１）を得
た。（１）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル）ブチル］ア
セトアミド無色結晶 mp : 230−233℃ IR（ヌジョール）: 3370, 3260, 1700, 1660, 1600 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.68-2.96 (3H,m), 3.85-4.05 (2
H,m), 4.24 (1H,d,J=16.4Hz), 4.42 (1H,d,J=16.4Hz),
5.19 (2H,s), 6.72 (1H,d,J=7.0Hz),7.09-7.52 (14H,
m), 8.33 (1H,d,J=8.4Hz), 8.43 (1H,s), 8.88 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 581 (M+H)⁺ （２）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニル）ブチル］−アセトアミド無色結晶 mp : 207℃（分解） IR（ヌジョール）: 3350, 3270, 1700, 1660, 1595 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.69-2.93 (2H,m), 3.71 (3H,s),
4.26 (1H,d,J=16.3Hz), 3.87-4.01 (2H,m), 4.42 (1H,
d,J=16.3Hz), 6.69-7.42(14H,m), 8.33 (1H,d,J=8.3Hz) APCI-MS (m/z) : 611 (M+H)⁺ （３）２−［５−［（２，６−ジクロロベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−２−フェニル−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニル）ブチル］−アセトアミド IR（ヌジョール）: 1710, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.65-3.0 (2H,m), 3.75-4.1 (2H,
m), 4.24 (1H,d,J=16.5Hz), 4.41 (1H,d,J=16.4Hz), 5.
39 (2H,s), 5.74 (1H,d,J=5.2Hz),6.71 (1H,d,J=7.0H
z), 7.05-7.65 (13H,m), 8.33 (1H,d,J=8.4Hz),8.39 (1
H,s), 8.84 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 649 (M+H)⁺ （４）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，４
−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル）ブチ
ル］アセトアミドIR（ヌジョール）: 3380, 3300, 172
0, 1665 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.9-1.85 (10H,m), 2.0-2.25 (1H,
m), 2.65-2.85 (1H,m), 2.95-3.1 (1H,m), 3.84-4.25
(2H,m), 4.47 (1H,d,J=16.8Hz),4.76 (1H,d,J=17.0Hz),
5.14 (2H,s), 6.75 (1H,d,J=7.1Hz), 7.15-7.5(10H,
m), 8.24 (1H,s), 8.51 (1H,d,J=8.7Hz), 8.66 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 587 (M+H)⁺ （５）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−１−フェ
ニル）ブチル］−アセトアミド IR（ヌジョール）: 1735, 1720, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55-2.7 (1H,m), 2.75-2.9 (1H,
m), 3.53 (3H,s),3.9-4.0 (1H,m), 4.2-4.55 (3H,m),
5.18 (2H,s), 5.74 (1H,d,J=5.2Hz),7.1-7.5 (14H,m),
8.23 (1H,d,J=9.0Hz), 8.42 (1H,s), 8.94 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 589 (M+H)⁺ （６）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェニル
−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−１−フェニル）ブチル］−ア
セトアミド IR (フィルム) : 3300, 1730, 1690, 1660, 1545, 1515 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.91 (2H,d,J=8.0Hz), 3.42 (1H,d,J
=4.4Hz), 3.70 (3H,s), 4.10 (1H,dd,J=1.6, 4.4Hz),
4.37 (1H,d,J=15.3Hz), 4.48 (1H,d,J=15.3Hz), 4.5-4.
7 (1H,m), 5.23 (2H,s), 6.49 (1H,d,J=9.3Hz),7.15-7.
55 (15H,m), 7.58 (1H,s), 8.78 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 589 (M+H)⁺

【００１４】（７）２−［３−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−
ヒドロキシ−１−フェニル）ブチル］−アセトアミド NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.6-2.8 (1H,m), 2.85-3.1 (1H,
m), 3.85-4.1 (2H,m),4.34 (1H,d,J=16.6Hz), 4.55 (1
H,d,J=16.6Hz), 5.06 (2H,s), 5.14(1H,d,J=8.6Hz), 6.
6-7.7 (19H,m), 8.25-8.55 (2H,m) APCI-MS (m/z) : 645 (M+H)⁺ （８）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］−Ｎ−
［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−フェニル）−ペンチル］アセトアミド IR (フィルム) : 3320, 1670, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55-3.1 (2H,m), 3.9-4.65 (4H,
m), 5.06 (2H,s),5.1-5.2 (1H,m), 6.6-6.95 (2H,m),
7.05-7.7 (18H,m), 8.1-8.5 (2H,m) APCI-MS (m/z) : 695 (M+H)⁺ （９）２−［３−［（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル）アミノ］−５−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−ト
リフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル）ブチル］
アセトアミド IR（ヌジョール）: 3440, 3300, 3210, 1700, 1670, 16
05 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 2.6-2.85 (1H,m),
2.85-3.15 (1H,m),3.85-4.60 (4H,m), 5.06-5.13 (1H,
m), 6.67-6.76 (1H,m), 7.14-7.56(12H,m), 7.79 (1H,
t,J=8.8Hz), 8.31 (1H,t,J=8.2Hz) APCI-MS (m/z) : 629 (M+H)⁺ （１０）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−９−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル）ブチル］アセトア
ミド IR (フィルム) : 3300, 1700, 1500 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-2.0 (10H,m), 2.25 (3H,s),
2.55-2.95 (3H,m),3.86-4.2 (3H,m), 4.3-4.65 (1H,m),
4.8-5.1 (3H,m), 6.45-6.7 (1H,m), 6.9-7.6 (13H,m),
7.9-8.15 (2H,m) APCI-MS (m/z) : 665 (M+H)⁺ （１１）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−５−ビフェニル−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］−
Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキ
シ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド IR (KBr) : 3327, 1682, 1603 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.6-2.8 (1H,m), 2.85-3.1 (1H,
m), 3.85-4.15 (2H,m),4.36 (1H,d,J=16.7Hz), 4.57 (1
H,d,J=16.5Hz), 5.07 (2H,s), 5.17(1H,d,J=8.6Hz), 6.
6-6.9 (1H,m), 7.1-7.8 (23H,m), 8.2-8.35 (1H,m),8.4
-8.55 (1H,m) LD-MS (m/z) : 721 (M+H)⁺

【００１５】実施例１２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，
４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル）ブ
チル］アセトアミド（９０５ｍｇ）のジクロロメタン
（７８ｍｌ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−
１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−１
−（１Ｈ）−オン（１．９８ｇ）を室温で加え、生じた
溶液を室温で１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
後、残留物をクロロホルムと、１０％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物
との間に分配した。さらにクロロホルムで抽出後、合わ
せた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
で除去した。粗製物を、クロロホルムと酢酸エチルの混
合物（２０：１）を展開溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、２−［５−［（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオ
ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピ
リミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ
−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミドの
淡黄色結晶（６４４ｍｇ）を得た。 m : 120−121℃ IR（ヌジョール）:3300, 1730, 1695, 1640, 1605 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.62 と 3.11 (2H,ABq,J=12.0Hz),
4.20-4.45 (3H,m),5.18 (2H,s), 7.10-7.42 (14H,m),
8.15 (1H,d,J=9.7Hz), 8.39 (1H,s),8.84 (1H,s) APCI MS : 597 (M+H)⁺

【００１６】実施例２２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，
４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチ
ル］アセトアミド（４２６ｍｇ）とアニソール（０．２
５ｍｌ）のジクロロメタン（７．２ｍｌ）中の溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸（０．３４ｍｌ）を５℃
で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を
５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反
応を停止させた。次いで、この混合物をクロロホルムで
２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去した。粗製
物を、クロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、２−［５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］
−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ
−１−フェニル）ブチル］アセトアミド（２４７ｍｇ）
を淡黄色結晶として得た。 mp : 160−164C (分解) IR（ヌジョール）: 3300, 1650, 1605, 1540, 1505 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.64 と 3.11 (2H,ABq,J=12.0Hz),
4.18-4.40 (3H,m),5.12 (2H,s), 7.06-7.34 (12H,m),
8.10 (1H,d,J=9.6Hz) APCI MS : 463 (M+H)⁺

【００１７】実施例３実施例１と同様にして、下記化合物を得た。（１）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリ
フルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセト
アミド無晶粉末 IR (CH₂Cl₂) : 3270, 3050, 1715, 1640, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.63 (1H,d,J=12.5Hz), 3.12 (1H,
d,J=12.5Hz), 4.20-4.59 (3H,m), 5.18 (2H,s), 7.00-
7.63 (15H,m), 8.18 (1H,d,J=9.7Hz),8.40 (1H,s), 8.8
6 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 579 (M+H)⁺ （２）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニ
ル）ブチル］アセトアミド無晶粉末 IR（ヌジョール）: 1720, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.62 (1H,d,J=10.9Hz), 3.16 (1H,
d,J=10.9Hz), 3.16(1H,d,J=10.9Hz), 3.71 (3H,s), 4.3
9 (3H,m), 5.18 (2H,s), 6.83-7.42(14H,m), 8.16 (1H,
d,J=9.6Hz), 8.39 (1H,s), 8.85 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 609 (M+H)⁺ （３）２−［５−［（２，６−ジクロロベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−２−フェニル−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニ
ル）ブチル］−アセトアミド IR (フィルム) : 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.5-2.7 (1H,m), 3.0-3.2 (1H,m),
4.15-4.45 (3H,m),5.32 (2H,s), 7.05-7.6 (15H,m),
8.3-8.45 (1H,m) APCI-MS (m/z) : 647 (M+H)⁺ （４）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（４，４，４
−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］
アセトアミド IR（ヌジョール）: 3250, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-1.8 (10H,m), 2.0-2.2 (1H,
m), 2.55-2.75 (1H,m),3.05-3.2 (1H,m), 4.2-4.35 (1
H,m), 4.5-4.75 (2H,m), 5.13 (2H,s),7.05-7.45 (10H,
m), 8.22 (1H,s), 8.25-8.4 (1H,m), 8.66 (1H,s) APCI-MS (m/z) : 585 (M+H)⁺ （５）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（３−メトキシカルボニル−３−オキソ−１−フェニ
ル）ブチル］アセトアミド IR（ヌジョール）: 3250, 1725, 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.7-3.1 (2H,m), 3.63 および 3.7
6 (3H,各々 s),4.2-4.5 (2H,m), 4.85-5.1 (1H,m), 5.1
7 (2H,s), 5.74 (1H,d,J=5.2Hz),7.05-7.55 (14H,m),
8.35-8.5 (1H,m), 8.8-9.0 (1H,m) APCI-MS (m/z) : 587 (M+H)⁺ 元素分析；C₃₁H₂₇FN₄O₇・1.5H₂O 計算値；C 60.68; H 4.93; N 9.13 実測値；C 60.97; H 5.02; N 8.70

【００１８】（６）２−［５−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
２−フェニル−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（３−
メトキシカルボニル−３−オキソ−１−フェニル）ブチ
ル］アセトアミド IR (フィルム) : 1725, 1655, 1545, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.0-3.35 (2H,m), 3.80 と 3.87 (3
H,各々 s), 4.1-4.55(2H,m), 4.6-4.9 (1H,m), 5.24 (2
H,s), 6.2-6.55 (1H,m), 7.0-7.55(16H,m), 8.77 (1H,
ブロード s) APCI-MS (m/z) : 569 (M+H)⁺ （７）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］−Ｎ−
［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−
フェニル）ブチル］−アセトアミド IR（ヌジョール）: 1670, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.8-3.2 (1H,m), 3.35-3.5 (1H,
m), 4.0-4.25 (1H,m),4.4-4.7 (2H,m), 5.0-5.2 (3H,
m), 7.0-7.5 (19H,m), 8.0-8.2 (1H,m),8.4-8.5 (1H,m) APCI-MS (m/z) : 643 (M+H)⁺ （８）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］−Ｎ−
［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オ
キソ−１−フェニル）ペンチル］アセトアミド IR（ヌジョール）: 3280, 1670, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.8-3.15 (2H,m), 4.3-4.7 (2H,
m), 4.8-5.2 (3H,m),7.0-7.7 (20H,m), 8.35-8.55 (1H,
m), 8.9-9.05 (1H,m) APCI-MS (m/z) : 693 (M+H)⁺ （９）２−［３−［（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル）アミノ］−５−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−ト
リフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセ
トアミド IR（ヌジョール）: 3300, 1675, 1670, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26 (9H,s), 2.65 (1H,t,J=11.6H
z), 3.14 (1H,t,J=13.5Hz), 3.77-4.61 (3H,m), 5.06
(1H,t,J=8.0Hz), 6.39-8.12(15H,m) APCI-MS (m/z) : 627 (M+H)⁺ （１０）２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ］−５−（４−ビフェニル）−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−
オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド IR (KBr) : 3330, 1685, 1603 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.5-2.75 (1H,m), 2.85-3.25 (1H,
m), 3.9-4.25 (1H,m),4.3-4.7 (2H,m), 5.07 (2H,s),
5.1-5.25 (1H,m), 7.05-7.8 (23H,m),7.95-8.15 (1H,
m), 8.35-8.55 (1H,m) LD-MS (m/z) : 719 (M+H)⁺

【００１９】実施例４実施例２と同様にして、下記化合物を得た。（１）２−［５−アミノ−２−フェニル−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−
（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニ
ル）ブチル］アセトアミド mp : 138−140℃ IR (CH₂Cl₂) : 3420, 3270, 1640, 1615, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆+D₂O,δ) : 2.63 (1H,d,J=12.7Hz), 3.13
(1H,d,J=12.7Hz),4.16-4.50 (3H,m), 6.98-7.69 (11H,
m), 8.19 (1H,d,J=9.5Hz) APCI-MS (m/z) : 445 (M+H)⁺ （２）２−（５−アミノ−２−シクロヘキシル−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル）−Ｎ−
［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−
フェニル）ブチル］アセトアミド IR（ヌジョール）: 3300, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-1.8 (10H,m), 1.95-2.15 (1H,
m), 2.55-2.75 (1H,m), 3.05-3.2 (2H,m), 4.2-4.4 (1
H,m), 4.5-4.9 (4H,m), 7.1-7.4(6H,m) APCI-MS (m/z) : 451 (M+H)⁺ （３）２−（５−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−［２−
（３−メトキシカルボニル−３−オキソ−１−フェニ
ル）ブチル］アセトアミド IR (フィルム) : 3280, 1700, 1670, 1655 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.0-3.35 (2H,m), 3.80 と 3.88 (3
H,各々 s), 4.0-4.35(2H,m), 4.65-4.85 (1H,m), 7.0-
7.55 (14H,m) APCI-MS (m/z) : 435 (M+H)⁺ （４）２−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−１−イル）−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ
−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド IR（ヌジョール）: 1670, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55-2.7 (1H,m), 3.0-3.25 (1H,
m), 4.05-4.8 (4H,m),7.0-7.6 (17H,m) APCI-MS (m/z) : 509 (M+H)⁺ （５）２−（３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−１−イル）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ペンチル］ア
セトアミド IR (フィルム) : 3300, 1655, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55-3.4 (4H,m), 4.1-4.65 (3H,
m), 6.95-7.7 (15H,m) APCI-MS (m/z) : 559 (M+H)⁺ （６）２−（３−アミノ−５−シクロヘキシル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−９−メチル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−１−イル）−Ｎ−［２−（４，
４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブ
チル］−アセトアミド IR (KBr) : 3379, 1684, 1624 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.95-2.0 (10H,m), 2.05-2.35 (4
H,m), 2.75-3.15 (1H,m), 3.6-4.2 (4H,m), 4.4-4.7 (1
H,m), 6.75-7.55 (11H,m) APCI-MS (m/z) : 529 (M+H)⁺ （７）２−［３−アミノ−５−ビフェニル−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオ
ロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド IR（ヌジョール）: 3325, 3175, 1680, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55-2.75 (1H,m), 3.0-3.25 (1H,
m), 3.8-4.65 (4H,m),6.45-8.2 (21H,m) APCI-MS (m/z) : 585 (M+H)⁺

【００２０】実施例５２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（３−メト
キシカルボニル−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］
アセトアミド（０．２５ｇ）のテトラヒドロピラン溶液
（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ：
５０％wet）を添加した。混合物を水素雰囲気下３気圧
で３時間撹拌した。触媒を濾過して除いた後、溶媒を減
圧下除去した。得られた残渣をクロロホルムとメタノー
ルを展開溶媒とするクロマトグラフィーに付し、エーテ
ル添加により固形状の２−［５−アミノ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１
−ピリミジニル］−Ｎ−［２−（３−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド
（９０ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 3325, 1725, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.6-3.1 (2H,m), 3.62 および 3.7
7 (3H,各々 s),4.05-4.5 (2H,m), 5.0-5.25 (1H,m), 7.
0-7.55 (13H,m) APCI-MS (m/z) : 453 (M+H)⁺ 元素分析；C₂₃H₂₁FN₄O₅・0.5H₂O 計算値；C 59.87; H 4.80; N 12.14 実測値；C 59.70; H 4.90; N 11.87

【００２１】実施例６２−［３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ］−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ
−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド
（１５６ｍｇ）の酢酸エチル溶液に、酢酸エチル中の４
Ｎ塩化水素を室温下加えた。反応混合物を室温下３時間
撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応を停止さ
せた後、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（４：１）混
合液で抽出した。有機溶媒層を水および食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液
でこねることにより、白色固体の２−［３−アミノ−５
−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］
−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ
−１−フェニル）ブチル］アセトアミド（１２０ｍｇ）
を得た。 IR（ヌジョール）: 3316(ブロード), 1681, 1604 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.50-2.75 (1H,m), 3.0-3.25 (1H,
m), 3.50-3.90 (1H,m), 4.10-4.80 (3H,m), 6.30-8.20
(14H,m) APCI-MS (m/z) : 527 (M+H)⁺

【００２２】実施例７２−［３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−
５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
９−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル］−Ｎ−［２−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−フェニル）ブチル］アセトアミド（０．
３３ｇ）のトルエン−ジメチルスルホキシド（１：１、
５ｍｌ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９５ｇ）
およびジクロロ酢酸（０．１６ｍｌ）を０℃で順次加え
た。反応混合物を室温下で２．５時間撹拌した後、１Ｎ
塩酸（２２ｍｌ）を用いて反応を停止させ、酢酸エチル
を用いて抽出した。有機溶媒層を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および食塩水により順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残
渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）混合液を溶
出液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、
精製し、無色無定形の２−［３−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−９−メチル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−１−イル］−Ｎ−［２−（４，４，４−
トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル］ア
セトアミド NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.95-1.9 (10H,m), 2.05-2.4 (4H,
m), 3.0-3.15 (2H,m),3.6-4.2 (2H,m), 4.75-5.15 (2H,
m), 6.8-8.15 (15H,m) APCI-MS (m/z) : 663 (M+H)⁺

【００２３】

【発明の効果】この化合物（Ｉ）および医薬として許容
されるその塩は、キマーゼ、より詳しくはヒトのキマー
ゼ、さらに詳しくはヒトの心臓キマーゼの阻害活性など
の薬理活性を有している。したがって、この化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、キマーゼ
阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ阻害剤として有用で
ある。それらは、心不全（たとえば慢性心不全など）、
高血圧、動脈硬化、末梢循環障害、糖尿病性腎不全、非
糖尿病性腎不全、鬱血性心不全、心臓肥大、慢性心不全
における心筋肥大、心筋梗塞、血管肥大（すなわち血管
平滑筋細胞の増殖）、血管狭窄などの心臓および／また
は循環障害の治療または予防に有用である。上記の疾患
の中で、特にアンジオテンシンＩＩを起因とする疾患に
対して好適である。特に、この発明の化合物（Ｉ）は、
経皮経管血管形成術（たとえば経皮経管冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ））を起因とする損傷血管の再狭窄および／
または肥大の治療または予防に有用である。上記の薬理
活性を示す例として、化合物（Ｉ）の下記の試験データ
を示す。試験試験化合物（Ｉ）のキマーゼ阻害活性（１）酵素調製イヌ心臓キマーゼをウラタらの方法（Ｊ．Ｂ．Ｃ．、１
９９０、２６５、３６、２２３４８−５７）にしたがっ
て調製した。４０ｇのイヌ左心室組織を出発材料とし
た。下記のすべての手順を４℃で実施した。４０ｍｌの
２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ポリト
ロン、次いでテフロンホモジナイザーを用いて、刻んだ
心臓組織のホモジネーションにより、粗製イヌ心臓膜を
調製した。心臓膜を４０，０００×ｇで３０分間遠心分
離して沈降させた。上清を捨て、上記のホモジネーショ
ン手順を二回繰り返した。次いで心臓膜を、１％（Ｖ／
Ｖ）トリトンＸ−１００および１０ｍＭＫＣｌを含有
する４０ｍｌの２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁し、ホモジナイズし、１時間インキューベー
トした。遠心分離後、上清を捨てた。ペレットを、１％
トリトンＸ−１００および０．５ＭＫＣｌを含有する
４０ｍｌの２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）に
懸濁し、上記のようにホモジナイズし、インキューベー
トし、遠心分離した。最後に、ペレットを、１％トリト
ンＸ−１００および２ＭＫＣｌを含有する４０ｍｌの
２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）に再懸濁し、
ホモジナイズし、インキューベートし、遠心分離した。
上清をゲル濾過カラム（２．６ｘ９０ｃｍセファクリル
−２００ＨＲ、ファーマシア社製、スウェーデン）に加
え、２ＭＫＣｌを含有する２０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ８．０）で前もって平衡化し、同一緩衝液を用い
て６０ｍｌ／ｈの流量で溶離した。活性画分を貯留し、
限外濾過装置（東洋濾紙、日本）中に１０−ｋＤａ限界
膜（ＹＭ−１０、アミコン、ダンバーズ、マサチューセ
ッツ）を用いる限外濾過により２０ｍｌに濃縮した。次
いで、これらの濃縮画分を同一ゲル濾過カラムに加え、
溶離した。活性画分を貯留し、５０μｌの溶液が３７℃
にて２０分間で約４０％の添加アンジオテンシンＩ（Ａ
ｎｇＩ）をアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に
変換する容積に濃縮した。

【００２４】（２）試験化合物の阻害活性の測定試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、最終濃度１０^-8Ｍないし１０^-5Ｍで用いた。２μｌ
の試験溶液を、５０μｌの酵素溶液と、１ｍＭＥＤＴＡ
および２０μＭアプロチニンを含有する１２３μｌの２
０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）との混合物に加
えた。混合物を３７℃で３０分間インキューベートし
た。次いで、０．０１％トリトンＸ−１００および０．
５ＭＫＣｌを含有する２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）に溶解した２５μｌの２００μＭＡｎｇＩ
（ペプチド研究所、大阪、日本）を、上記の混合物に加
え、反応混合物を３７℃で２０分間インキューベートし
た。５０μｌの１０％酢酸を加えて酵素反応を停止し
た。この変成酵素混合物を１，５００×ｇで５分間遠心
分離し、５０μｌの上清を、２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄中の
１５％ＣＨ₃ＣＮで前もって平衡化したＣ₁₈逆相ＨＰＬ
Ｃカラム（ＹＭＣパックＡ−３０２、ＹＭＣ、京都、日
本）に加えた。カラムを、流量１ｍｌ／ｍｉｎで２０ｍ
ＭＫＨ₂ＰＯ₄中の２５％ＣＨ₃ＣＮで展開し、Ａｎｇ
ＩおよびＡｎｇＩＩに対応するピークを観察した。
さらに、純粋合成ペプチド（ペプチド研究所、大阪、日
本）を用いて、ＡｎｇＩおよびＡｎｇＩＩの溶離位
置を得た。試験化合物の阻害活性を、下記の式に従って
ＡｎｇＩＩに対応するピーク高さから計算した。阻害活性（％）＝（１−Ｈ／Ｈｏ）ｘ１００Ｈｏ：試験化合物が無い場合のピーク高さ、Ｈ：試験化
合物がある場合のピーク高さ化合物のＩＣ₅₀値をコンピューター分析を用いて阻害活
性から計算した。

【００２５】（３）結果

【表１】上記の結果は、この発明の化合物が、キマーゼの活性を
阻害することにより、アンジオテンシンＩＩの生成に対
する強力な抑制活性を有することを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 213/76 Ｃ０７Ｄ 213/76 243/14 243/14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基；Ｒ²はアル
（低級）アルキル基；Ｒ³は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲンで任意に置換された低級アルキル基、カルボキシ
基、または保護されたカルボキシ基；Ｘは次式で表され
る基【化２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン、低級アルコキシ、またはフェニルで任意に置換され
たアリール基；またはシクロ（低級）アルキル基：Ｒ⁶
は水素または低級アルキル基：Ｚは−Ｎ＝または−ＣＨ
＝をそれぞれ示す。）；Ｙは低級アルキレン基；をそれ
ぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩。
【請求項２】Ｒ¹が水素、Ｒ²がフェニル（低級）ア
ルキル基、Ｙがメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが、【化３】（式中、Ｒ⁴は請求項１と同じ意味であり、Ｚは−Ｎ＝
を示す。）であり、Ｒ³が１個もしくはそれ以上のハロ
ゲンで任意に置換された低級アルキル基、または保護さ
れたカルボキシ基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｘが、【化４】（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１と同じ意味を示
す。）であり、Ｒ³が１個もしくはそれ以上のハロゲン
で任意に置換された低級アルキル基、または保護された
カルボキシ基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】式【化５】［式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基；Ｒ²はアル
（低級）アルキル基；Ｒ³は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲンで任意に置換された低級アルキル基、カルボキシ
基、または保護されたカルボキシ基；Ｘは次式で表され
る基【化６】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン、低級アルコキシ、またはフェニルで任意に置換され
たアリール基；またはシクロ（低級）アルキル基：Ｒ⁶
は水素または低級アルキル基：Ｚは−Ｎ＝または−ＣＨ
＝をそれぞれ示す。）；Ｙは低級アルキレン基；をそれ
ぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩の製造
法であって、（ａ）式【化７】（式中、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹはそれぞれ前記定義の
通りであり、Ｒ¹ _aはアミノ保護基を意味する。）で表される化合物ま
たはその塩を酸化反応に付して、式【化８】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹはそれぞれ前記
定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を
得る製造法、または（ｂ）式【化９】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹはそれぞれ前記
定義の通りである。）で表される化合物またはその塩
を、アミノ保護基の脱離反応に付して、式【化１０】（式中、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹはそれぞれ前記定義の
通りである。）で表される化合物またはその塩を得る製
造法。
【請求項６】請求項１記載の化合物またはその塩から
なるキマーゼ阻害剤。
【請求項７】請求項１記載の化合物またはその塩から
なるアンジオテンシンＩＩ阻害剤。
【請求項８】請求項１記載の化合物または医薬として
許容されるその塩からなる医薬。
【請求項９】心臓および／または循環障害の予防また
は治療のための請求項８記載の医薬。
【請求項１０】血管肥大または経皮経管血管形成術後
の損傷血管の再狭窄もしくは肥大の予防または治療のた
めの請求項８記載の医薬。