JPH0383983A - 硝酸エステル誘導体およびそれを含有する血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は冠循環および脳循環の改善作用を有する新規な
硝酸エステル誘導体およびその用途番こ関するものであ
る。本発明化合物は、冠血管および脳血管拡張作用を有
し、狭心症などの虚血性心疾患治療剤、脳循環改善剤と
して有用である。

（従来技術および本発明が解決しようとする課題）心筋
虚血に由来する狭心症の治療剤としては。

従来から亜硝酸剤、β−遮断剤、カルシウム拮抗剤など
が用いられるが、β−遮断剤、カルシウム拮抗剤には心
機能の抑制、刺激伝導障害などの副作用がみられること
があり、又ニトログリセリン、硝酸イソソルビットなど
の硝酸エステル剤は薬剤耐性が問題となっている。一方
、脳循環改善剤として繁用されるカルシウム拮抗剤は一
般に降圧作用が強く、特に老年者への適用には注意を要
する。

（課題を解決するための手段） 本発明は上記の事情に鑑み、副作用の少ない安定で有効
な血管拡張剤を開発するために鋭意研究した結果、後記
の薬理試験例で示されるように、本発明の亜硝酸化合物
が所期の作用を有することを見いだし、本発明を完成し
た。

本発明は、狭心症などの虚血性心疾患治療剤および脳循
環改善剤として有用な新規な硝酸エステル誘導体に関す
るものであり、この本発明による新規化合物は下記の式
［Ｉ］で表わされる硝酸エステル誘導体またはその薬理
学的に許容される酸との付加塩である。

本発明はまた、この新規な硝酸エステル誘導体およびそ
の薬理学的に許容される酸との付加塩を有効成分として
含有する血管拡張剤としての用途に関するものである。

本発明による式［１］の化合物は、モルモット摘出大動
脈を用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で対照のニコランジル
［Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝
酸エステル１を上回る弛緩作用を示し、また放火を用い
たｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、心拍数、血圧にほとん
ど影響を与えぬ投与下で冠血流量及び椎骨動脈血流量の
増加作用を示した。

本発明による化合物の薬理活性の詳細については後記の
試験例により示した。

本発明の化合物の臨床上の適用症としては、狭心症、心
筋梗塞などの虚血性心疾患ならびに脳梗塞後遺症などが
挙げられる。

本発明による化合物は、前記の式［Ｉ］で示される硝酸
エステル誘導体またはその薬理学的に許容される酸との
付加塩である。

本発明の化合物の薬理学的に許容される適当な酸との酸
付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
、硝酸などの無機酸およびギ酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、マレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などの有機酸さらにアスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸塩が挙げられる。

本発明による新規化合物［Ｎは、ピロロビリジノン環の
６位に硝酸エステルを有することを主要な特色とするも
のである。　本発明の化合物［Ｉ］はそのピロロビリジ
ノン環構造の骨格形１ｔ８よび置換基の導入に関して合
目的な任意の方法によって合成することができる。

適当な合成法として、下記の製造例が挙げられる。本発
明の式［Ｉ］で表わされる化合物またはその酸付加塩は
、種々の方法で製造することができるが、主に下記に示
す合成経路に従って製造することができる。即ち、 ［Ｉ］ 第１工程におけるイ ド化反応は、常法にしたかつ イ・ノＭ躯−に物ｔ１）ｆ、−キノエ タノールアミンと加熱下反応させることにより行い、キ
ノリンイミド体（２ＸＲは水素または水酸基の保護基を
表わす）を得ることができる。反応は通常、溶媒存在下
または不存在下で行い、例えばメタノール、エタノール
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化
メチレン、ベンゼン、ヘキサン、トルエンなどの有機溶
媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、必要に応じて塩基
存在下、室温から２５０°Ｃの温度範囲で、好ましくは
１５０〜２００℃の温度範囲で行うことが好ましい。反
応は３０分〜数時間で完結する。この際必要に応じて使
用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの有機アミンなどが挙げられる。

第２工程の還元反応は、Ｈ，ｖｏｎ　Ｄｏｂｅｎｅｃｋ
ら（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　１０５．３６１１−３６
２１．１９７２）およびＴ。

Ｇｏｔｏら（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　Ｊ
ｐｎ、、　６０．４１７８−４１８０゜１１’１０７”
１Ｉｆ１−に＆Ｉ−ｍｔｌ”プ４ＪＩＩ−／ＩＳ！Ｉ−
ｋ（す）ａ）−一酸基を保護あるいは無保護の状態で、
還元剤を用いて反応させることにより達成される。化合
物２のＲで表わされる水酸基の保護基としては、例えば
アセチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メト
キシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げ
られる。

還元反応終了後、必要に応じて常法にしたがって、保護
基を脱離することにより、７位が選択的に還元されたピ
ロロビリジノン誘導体（３ＸＨの定義は前記に示した通
りである）を得ることができる。この際使用される還元
剤としては、例えばスズ、亜鉛などの金属および水素化
ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの
水素化アルカリ金属などが挙げられ、通常１−１０当量
の還元剤を反応に用いる。反応溶媒としては、例えば酢
酸、塩酸、ギ酸、水、メタノール、エタノール、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルムなどの溶
媒、あるいはこれらの混合溶媒が使用される。反応は一
２０〜２００’Ｏの温度範囲で、好ましくは一２０〜１
２０’Ｏの温度範囲で行い、１０９〜２０時間で完結す
る。

第３工程の硝酸エステル化反応は、化合物３を、必要に
応じて反応性誘導体に変換し、硝酸エステル化剤と反応
させることにより達成される。本反応に使用される硝酸
エステル化剤としては、発煙硝酸、無水酢酸−発煙硝酸
混合液、発煙硝酸−濃硫酸混合液あるいはテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム硝酸塩（特開昭６１−１５８４７号
公報参照）などが挙げられる。反応性誘導体への変換は
化合物３を、例えばメタンスルホン酸クロライド、ｐ−
トルエンスルホン酸クロライド、メタンスルホン酸無水
物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などを作用させるこ
とにより行われる。反応は通常、溶媒の存在下または不
存在下において、−４０−１００℃の温度範囲において
行い、使用される溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸などが好適である。反応は１０
分〜６時間で完結する。

得られる硝酸エステル誘導体は、必要に応じて、水、メ
タノール、エタノール、アセトン、ニーチルなどの溶媒
の存在下、塩酸、硝酸、クエン酸などの薬理学的に許容
される酸との酸付加塩に調製することができる。

各工程で得られる反応物は、各々反応終了後、溶媒抽出
、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の分離手段に
より精製し、最終的には本発明に含まれる化合物［Ｉ］
を採取することができる。

−形式［１］で示される化合物ならびにその薬理学的に
許容される酸との酸付加塩を主成分として含有する血管
拡張剤は、主として経口または非経口投与（例えば、筋
注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など）、好ま
しくは経口投与することができ、薬剤として経口または
非経口投与に適した種々の剤形で使用される。例えば、
その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
丸剤、細粒剤、トローチ錠などの経口剤、注射剤、直腸
投与剤、油脂性坐剤、水溶性坐剤などのいずれかの製剤
形態に調製することができる。これらの各種製剤は、通
常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、
崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤
、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化
剤などを用いて常法により製造することができる。点滴
静注剤の場合には、注射液をそのまま、あるいは生理食
塩水やブドウ糖液で希釈することにより調製される。使
用可能な無毒性の上記添加物としては、例えば、乳糖、
果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム
、合皮ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、
プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。

薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応
じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好まし
くは５〜５０重量％濃度である。製剤法の具体例は後記
の実験例に示した通りである。

本発明の化合物を用いた血管拡張剤の投与量は。

用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適
宜決定されるが、通常成人１日当り約０．１〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ程度とするのがよく、
これを１日１回または数回に分けて投与することができ
る。

本発明の化合物の毒性については、例えば実施例２の化
合物をマウスに１０００ｍｇ／　ｋｇ経口投与しても死
亡例は認められず、低毒性である。

下記に、本発明の化合物について試験例、製剤例および
実施例を挙げて詳しく説明する。これらの例は単なる実
例であって、本発明を限定するものではなく、本発明の
範囲を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能で
あることは言うまでもない。なお、以下の実験例中のＮ
ＭＲデータは。

４００Ｍ　Ｈｚ　Ｎ　Ｍ　Ｈによる測定データを用い、
ＴＭＳを基準としたδ値（ｐｐｍ）を示した。

（発明の効果） 本発明により、優れた血管拡張剤を提供することができ
る。

本発明の効果は次の薬理実験例で詳細に示される。

試験例１　モルモット摘出大動脈弛緩作用（１）　　実
験方法 モルモットを放血致死させ、胸部大動脈を摘出した大動
脈内にガラス棒を挿入し、螺旋条片を作製した。この螺
旋条片をクレブスヘンゼライト氏液を満たし通気したマ
グヌス管中に懸垂した。張力は、ＦＤピックアップを介
してミニポリグラフ（日本光電ＲＭ６１００）上に記録
した。

実験は、あらじめ６　Ｘ　１０−’Ｍノルエピネフリン
で収縮させた後、被験化合物を低用量から累積内に投与
した。実験結果は、用量反応曲線より５０％弛緩濃度を
求め、その対数をとりｐＩＣ，。値として示した。

（２）結果 結果は第１表に示した通りである。

第１表 る作用 （１）　　実験方法 ピーグル犬をペンドパルビタールＮ　ａ（３５ｍｇ／ｋ
ｇ）で麻酔後、開胸下に心臓を露出し、冠状動脈下行枝
に電磁血流計プローブを装着し、血流を測定した。さら
に大腿動脈より血圧を測定し、タコメーター（日本光電
ＲＴ−５）を介して心拍数を測定した。

各循環器パラメータは、ポリグラフ（日本光電ＲＭ８０
０）上に記録した。データは被験化合物（実施例２の化
合物）投与前を１００とし、その変化値を％で表わした
。

（２）結果 結果は第２表に示しに通りである。

製剤例１　錠剤 実施例１の化合物　　　　　２．５ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　１２ｇ ６％ＲＰＣ乳糖　　　　　　　　　　　８ｇ馬鈴薯デン
プン　　　　　　　２ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ 計　　　　　　２５ｇ 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。

製剤例２　カプセル剤 実施例１の化合物　　　　　２．５ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　１８ｇ 馬鈴薯デンプン　　　　　　　４ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ 計　　　　　　２５ｇ 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。

製剤例３．注射剤 実施例２の化合物　　　　　０．５ｇ ブドウ糖　　　　　　　　　　　７ｇ 注射用蒸留水　　　　　　　適量 全量　　　　　　　　　１０００＋ｎ１２実施例２の化
合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、全量を１００
０ｍｆｆとし、これをグラスフィルターで濾過したのち
、１ｒｎＱずつアンプルに分注し、１ｏｏｏ本のアンプ
ル製剤とする。

参考例１ ７−シヒ ドロー６−（２ ヒ ドロキシエチ ２．３−ピリジンジカルボン酸無水物ｌｏｇをトルエン
３００ｍｆｆに懸濁し、２−アミノ−ｌ−エタノール４
．１ｇとトリエチルアミン０−９４ｍ（２を滴下し、Ｄ
ｅａｎ−ｓｔａｒｋ管装着下で、３時間加熱還流させる
。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残直にエチルエー
テル３００ＩＩＩＱを加え、析出する沈澱を濾取し乾燥
することにより、標記化合物８．２ｇ（６４％）を得る
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ）δ：３．６０（
２Ｈ，ｍ）、　３．６９（２Ｈ，ｔ）、　４．８４（Ｌ
Ｈ，ｔ）。

７．７９（ＩＨ，ｄｄ）、　８．３０（ＩＨ，ｄ）、　
８．９７（ＩＨ，ｄ）。

Ｅ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　１９２（Ｍ”）。

参考例２６，７−シヒドロー６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
ロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−シオン参考例１
の化合物１．９２ｇをピリジン４ｍＱに溶解し、水冷下
無水酢酸１．９ｍ１２を滴下し、室温で１０分間反応さ
せる。反応終了後、氷水と酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出層を水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下、溶媒を留去して得られる残渣をエチルエーテル
で洗浄することにより、標記化合物１．８６ｇ（７２％
）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＩ）δ： １．９４（３Ｈ，ｓ）、　３．８８（２Ｈ，ｔ）、　４
．２４（２Ｈ，ｔ）。

７．８０（ＬＨ。

ｄｄ）、８．３２（ＩＨ。

ｄ）。

８．９９（ＩＨ。

ｄ）。

Ｉ　Ｍ　Ｓ　　：　ｍ／ｚ　　２３５（Ｍ＋１）”−（
ａ）で得られた化合物１．１７ｇを酢酸２０ｍ４に溶解
し、亜鉛末１．６４ｇを少しずつ加え、１２０　’Ｏで
１１時間反応させる。反応終了後、亜鉛末を濾去し、少
量の酢酸で洗ったのち、飽和炭酸水素すｌ−’Ｊウム水
溶液およびクロロホルムを反応液に加え抽出する。クロ
ロホルム抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩
水の混液で洗浄後、塩化カリウムで乾燥し、減圧下、濃
縮乾固することにより標記化合物１．０７ｇ（９７％）
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ： ２．０８（３Ｈ，ｓ）、　３．９３（２Ｈ，ｔ）、　４
．３６（２Ｈ，ｔ）。

４．５７（２Ｈ，ｓ）、　７．４２（ＩＨ，ｄｄ）、　
８．１３（ＬＨ，ｄｄ）。

８．７５（ＩＨ，ｄｄ）。

ＥＩＭＳ：敷’ｚ　２２０（Ｍ”）− （ｂ）で得られた化合物１．０５ｇをメタノールｌｏｍ
Ｑに溶解し、氷冷下、ＩＮ　Ｎ　ａ　ＯＨ５−２５−を
滴下し、１０〜１５℃で３０分間反応させる。反応終了
後、反応液をＩＮＨｃＩでｐＨ７，４に調整して減圧下
溶媒を留去し、残渣に塩化メチレンと氷を加え抽出する
。

塩化メチレン抽出層を食塩水で洗浄後、無水ｉ酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾固することにより、標記化合物
０．６９ｇ　（８１％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ： ３．８２（２Ｈ，ｔ）、　３．９５（２Ｈ，ｔ）、　４
．６０（２Ｈ，ｓ）。

７．３９（ＬＨ，ｄｄ）、　８．０９（ＩＨ，ｄｄ）、
　８．７２（ＩＨ，ｄｄ）。

Ｅ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　１７８（Ｍ”）。

−オン 参考例１で得られた化合物３ｇを酢酸１００ｍＱに溶解
し、亜鉛末ｌｏｇを少しずつ加え、１００℃で８時間反
応後、亜鉛末を濾去し、反応液を減圧下、濃縮乾固する
。得られる残渣にピリジン３０ｍｆｆおよび無水酢酸１
５ｍ４を水冷下加えて、室温で一晩反応させる。反応終
了後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチ
ルを加え抽出する。酢酸エチル抽出層を水および食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２０：ｌ
）で精ａすることにより、標記化合物５００ｍｇ　（１
２％）および参考例２．（ｂ）の化合物７７０ｍｇ（２
２％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ： ２．０６（３Ｈ，ｓ）、　２．２２（３Ｈ，ｓ）、　３
．５３（ＩＨ，ｍ）。

４−１０（ＩＨ，ｍ）、　４．２２（ＩＨ，ｍ）、　４
．４６（ＬＨ，ｍ）。

７．１７（ＩＨ。

ｓ）。

７．４８（ＩＨ。

ｄｄ）。

８．１２（ＩＨ。

ｄ）。

８．８０（ＬＨ。

ｄ）。

ＤＭＳ ：　ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋）。

レート ６．７−シヒ ドロー６〜（２−ヒ ドロキシエチル）−５Ｈ−ピ ロロ［３，４−ｂｌピリジン−５−オン１８０ｍｇをピ
リジン０．４ｒａＱに溶解し、 水冷下メタンスルホン酸クロライ ド ８５μαを滴下し、水冷下１時間、さらに室温で３０分
間撹拌し反応させる。反応終了後、氷水を加え。

クロロホルムで抽出する。抽出層を水および食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固
する。得られる残渣をエチルエーテルで洗浄後、酢酸エ
チル−エチルエーテルよす結晶化することにより標記化
合物１５０ｍｇ　（５９％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ　： ３．０４（３Ｈ，ｓ）、　４．０２（２Ｈ，ｔ）、　４
．５２（２Ｈ，ｔ）。

４．６２（２Ｈ，ｓ）、　７．４３（ＩＨ，ｄｄ）、　
８−１４（ＩＨ，ｄ）。

８．７７（ＩＨ，ｄｄ）。

Ｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　２５６（ｔＪ”）−（ａ
）で得られた化合物１２８ｍｇおよびテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム硝酸塩３０４ｍｇをジオキサン０．２５
ｍＱに懸濁し、９０℃で１時間反応させる。反応終了後
、反応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出し、抽出層を水および食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮乾固して得られ
る残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール−５０：ｌ）で精製することによ
り、標記化合物３５ｍｇ（３１％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ： ４．０２（２Ｈ，ｔ）、　４．５９（２Ｈ，ｓ）、　４
−７５（２Ｈ，ｔ）。

７．４３（ＩＨ，ｄｄ）、　８．１４（１８，ｄ）、　
８．８０（ＩＨ，ｄａ）。

Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　２２２（Ｍ”−１）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　（Ｃ□０）　１６８０
．（ＯＮＯｚ）　１６２０．１２７０゜融点：　８２．
５〜８３°Ｃ レート塩酸塩 ６．７−シヒドロー６−（２−ヒドロキシエチル）−５
Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］　ピリジン−５−オン３５６
ｍｇをアセニトリル３ｍ１２に懸濁し、これに水冷下、
メタンスルホン酸無水物４１８ｍｇおよびピリジン２６
０μａを加えて、１時間撹拌する。ついで、室温でテト
ラ−ｎ−ブチル融点：　１１３．５〜１１６°Ｃ アンモニウム硝酸塩１．３０７ｇを加え、８０°Ｃで３
時間反応させる。

反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて、着
炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ６，０に調整し、酢
酸エチルで抽出する。抽出層を食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固する。得られ
る残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
：メタノール−１００：ｌ）で精製することにより実施
例１と同様の化合物１１０ｍｇ（２５％）を得る。この
内８７ｍｇをエチルエーテル１ｍＱとアセトン２ｍＱの
混液に溶解し、水冷下、塩酸ガス飽和エチルエーテル溶
液０．５ｍ１２を滴下し、約１０分間撹拌する。析出す
る白色結晶を採取し、エチルエーテル−アセトン（１：
　ｌ）およびエチルエーテルで洗浄し、乾燥することに
より標記化合物７０ｍｇ（６９％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ４．０１（２Ｈ，ｔ）、　４．５８（２Ｈ，ｓ）、　４
．７５（２Ｈ，ｔ）。

７．４３（ＩＨ，ｄｄ）、　８．１３（ＩＩ（、ｄ）、
　８．７６（ＩＨ，ｄｄ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の式で表わされる硝酸エステル誘導体または
   その薬理学的に許容される酸との付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）請求項１記載の硝酸エステル誘導体またはその薬
   理学的に許容される酸との付加塩を有効成分とする血管
   拡張剤。