JPH0285241A - 気管支拡張活性を有する化合物 - Google Patents
気管支拡張活性を有する化合物Info
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- JPH0285241A JPH0285241A JP1173892A JP17389289A JPH0285241A JP H0285241 A JPH0285241 A JP H0285241A JP 1173892 A JP1173892 A JP 1173892A JP 17389289 A JP17389289 A JP 17389289A JP H0285241 A JPH0285241 A JP H0285241A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、気管支拡張活性を有する医薬品の製造への、
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロナフタレン
及びインデン誘導体の使用に係る。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロナフタレン
及びインデン誘導体の使用に係る。
現在喘息の治療に最も効果的な気管支拡張剤であると考
えられているテオフィリンの気管支拡張効果を改善する
試みがなされているにもかかわらず、喘息治療剤として
選択すべきであると考えうる真に適切な薬剤は今のとこ
ろ存在しない。又、不都合なことに、この種の薬剤は活
性が低く、バイオアベイラビリティ−が低く、そして治
療係数が非常に狭いことが知られている。従って、サイ
クリックへＭＰホスホジエステラーＵの選択的阻害剤又
は有用な気管支拡張作用を有しているがデオフイリンの
副作用のほとんどを有していない、異なる気管支拡張作
用機構を持つ薬剤を発見することが望ましい。
えられているテオフィリンの気管支拡張効果を改善する
試みがなされているにもかかわらず、喘息治療剤として
選択すべきであると考えうる真に適切な薬剤は今のとこ
ろ存在しない。又、不都合なことに、この種の薬剤は活
性が低く、バイオアベイラビリティ−が低く、そして治
療係数が非常に狭いことが知られている。従って、サイ
クリックへＭＰホスホジエステラーＵの選択的阻害剤又
は有用な気管支拡張作用を有しているがデオフイリンの
副作用のほとんどを有していない、異なる気管支拡張作
用機構を持つ薬剤を発見することが望ましい。
当業界では、例えば心不全を治療づる正の変力作用を有
する化合物（例えば、英国特許出願８４ 、０６９０６
及び米国特許用４．７０５．７８２号明ｍａ’、＞のよ
うないくつかのベンゾチオフェン誘導体が公知である。
する化合物（例えば、英国特許出願８４ 、０６９０６
及び米国特許用４．７０５．７８２号明ｍａ’、＞のよ
うないくつかのベンゾチオフェン誘導体が公知である。
本発明によると、気管支拡張活性を右する医薬品の製造
に、式１： ％式％ ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４の各々は独立して１１、（
１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロゲンｆｆｉ １
％アルキル、０１−１．（１〜４Ｃ）アルコ４ニジ、（
１〜４Ｃ）ハロゲン置換アルコキシ基シｏ、ＣＮ、ハロ
ゲン、非置換もしくは（１〜４Ｃ）アルキル置換アミノ
基であるが、又は２っの隣接した基Ｒ、Ｒ、Ｒ又はＲ４
が一緒になってメチレンジオキシを形成し； ＸはＳ、Ｏ又は（ＣＩ−４２）、であり［但し、ｍは１
又は２である１であり； Ｒ５はＨ又はく１〜４Ｃ）アルキルであり；ＲはＩ」、
ＮＨ２又は（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＲはＨｌ（１〜４Ｇ＞アルキル又はＯＲ８であり、ここ
でＲ８はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜８Ｃ）ア
シルである］ で表わされるペンゾヂオフェン、ベンゾフラン、ジヒド
ロナフタレン又はインデン誘導体及びその医薬上許容し
うる塩を使用することからなる、気管支収縮に苦しむ又
はなりやすい患者、特に喘息発作の患者の治療法が提供
される。
に、式１： ％式％ ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４の各々は独立して１１、（
１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロゲンｆｆｉ １
％アルキル、０１−１．（１〜４Ｃ）アルコ４ニジ、（
１〜４Ｃ）ハロゲン置換アルコキシ基シｏ、ＣＮ、ハロ
ゲン、非置換もしくは（１〜４Ｃ）アルキル置換アミノ
基であるが、又は２っの隣接した基Ｒ、Ｒ、Ｒ又はＲ４
が一緒になってメチレンジオキシを形成し； ＸはＳ、Ｏ又は（ＣＩ−４２）、であり［但し、ｍは１
又は２である１であり； Ｒ５はＨ又はく１〜４Ｃ）アルキルであり；ＲはＩ」、
ＮＨ２又は（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＲはＨｌ（１〜４Ｇ＞アルキル又はＯＲ８であり、ここ
でＲ８はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜８Ｃ）ア
シルである］ で表わされるペンゾヂオフェン、ベンゾフラン、ジヒド
ロナフタレン又はインデン誘導体及びその医薬上許容し
うる塩を使用することからなる、気管支収縮に苦しむ又
はなりやすい患者、特に喘息発作の患者の治療法が提供
される。
本発明の好ましい化合物は、基ＲＲ２
Ｒ及びＲ４の少なくとも２つが独立してＯＨ１、（１〜
４Ｃ）アルコキシであるか又は−緒になってメチレンジ
オキ８塁を形成し、一方、１つもしくけ２つの残りの基
が独立してＨ、ＮＯ２、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル
置換アミノ又はハロゲンであるが、Ｆ、ＣＩ及びＢｒが
Ｑ？ましく、更に、Ｒが１−１又はＣｌ−１３であり、
Ｒが１１、Ｎ Ｈ２又はＣｌ−１３であり、Ｒ７がＯＨ
である式■を有している。。
４Ｃ）アルコキシであるか又は−緒になってメチレンジ
オキ８塁を形成し、一方、１つもしくけ２つの残りの基
が独立してＨ、ＮＯ２、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル
置換アミノ又はハロゲンであるが、Ｆ、ＣＩ及びＢｒが
Ｑ？ましく、更に、Ｒが１−１又はＣｌ−１３であり、
Ｒが１１、Ｎ Ｈ２又はＣｌ−１３であり、Ｒ７がＯＨ
である式■を有している。。
本発明の最も好ましい化合物は、基ＲＲ２Ｒ及びＲ４の
少なくとも２つが独立して０Ｈ１ＯＣＨ３又は０Ｃ２Ｈ
５であり、１つ又は２つの残りの基が独立してＨ，ＮＯ
、［又はｃ１″ｃある式１を有している。この最ら好ま
しい具体例の中ｒ ハ、ＸはＳ、Ｏ又は（ＯＨ２）２で
あり、ＲはＨであり、Ｒは１１又はＮ ＋−１２であり
、Ｒ７はＯＨである。これらの最も好ましい化合物の内
で、Ｒ及びＲＩ）＜ＯＣＨ３であり、Ｒ１及びＲがＨ，
Ｆ又４ｔＣＲ特に：１−ＩＦあり、Ｘ ｌｆｉ Ｓ、Ｏ
又は（ＣＨ２）２であり、Ｒ５が１−１であり、ＲがＮ
Ｈ２であり、Ｒ７がＯＨである化合物が最も強力な気管
支拡張活性を示す。
少なくとも２つが独立して０Ｈ１ＯＣＨ３又は０Ｃ２Ｈ
５であり、１つ又は２つの残りの基が独立してＨ，ＮＯ
、［又はｃ１″ｃある式１を有している。この最ら好ま
しい具体例の中ｒ ハ、ＸはＳ、Ｏ又は（ＯＨ２）２で
あり、ＲはＨであり、Ｒは１１又はＮ ＋−１２であり
、Ｒ７はＯＨである。これらの最も好ましい化合物の内
で、Ｒ及びＲＩ）＜ＯＣＨ３であり、Ｒ１及びＲがＨ，
Ｆ又４ｔＣＲ特に：１−ＩＦあり、Ｘ ｌｆｉ Ｓ、Ｏ
又は（ＣＨ２）２であり、Ｒ５が１−１であり、ＲがＮ
Ｈ２であり、Ｒ７がＯＨである化合物が最も強力な気管
支拡張活性を示す。
本発明は、硫酸、塩酸、炭酸のような無磯酸又は酢酸、
安息香酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、乳酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、シｌつ酸、酒石酸等の有機酸か
ら誘５挿される塩のにうな式■の化合物の医薬上許容し
うる酸付加塩の使用も包含している。好ましい酸は塩酸
及びメタンスルホン酸から誘導されるものである。Ｒ・
−Ｒ８の定義に使用する（１〜４Ｃ）アルキルという用
語はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルの
ような基を包含しており、Ｒ−Ｒ’で定義した（１〜４
Ｃ）アルコキシ基のアルＶル部分も上記定義と同義であ
る。Ｒ８の定義に使用する（１〜８Ｃ）アシルという用
語は、酢酸、プロパン酸、ヘキリン酸、乳酸、フェニル
酢酸、安息香酸等のような脂肪族及びアリール脂肪族カ
ルボン酸から誘導される基を包含している。
安息香酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、乳酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、シｌつ酸、酒石酸等の有機酸か
ら誘５挿される塩のにうな式■の化合物の医薬上許容し
うる酸付加塩の使用も包含している。好ましい酸は塩酸
及びメタンスルホン酸から誘導されるものである。Ｒ・
−Ｒ８の定義に使用する（１〜４Ｃ）アルキルという用
語はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルの
ような基を包含しており、Ｒ−Ｒ’で定義した（１〜４
Ｃ）アルコキシ基のアルＶル部分も上記定義と同義であ
る。Ｒ８の定義に使用する（１〜８Ｃ）アシルという用
語は、酢酸、プロパン酸、ヘキリン酸、乳酸、フェニル
酢酸、安息香酸等のような脂肪族及びアリール脂肪族カ
ルボン酸から誘導される基を包含している。
本発明の医薬品は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、腹
腔内、筋肉内、吸入又は鼻内経路を含む種々の経路で投
与しうる。
腔内、筋肉内、吸入又は鼻内経路を含む種々の経路で投
与しうる。
式■の活性成分は１日投与伊が０．０１〜５０１１１９
７体重Ｋｙで投与するのが好ましく、より好ましくは０
．２〜２０＃＋９／体小に９を投与する。
７体重Ｋｙで投与するのが好ましく、より好ましくは０
．２〜２０＃＋９／体小に９を投与する。
前記活性成分のと１・への１日投与吊は約０．０５〜約
２０００ｍｙ、好ましくは１０〜５００ ｍｇである。
２０００ｍｙ、好ましくは１０〜５００ ｍｇである。
患者の肉体的条件、投与経路の選択及び治療する医師の
経験や洞察力に応じて好ましい投与法から変化させるこ
ともできる。
経験や洞察力に応じて好ましい投与法から変化させるこ
ともできる。
本発明の好ましい製剤の形態は、カプセル、錠剤、座薬
、注射しうる溶液、クリーム及び軟膏である。エアゾー
ルのような吸入又は通気用処方及び経口投与用処方が特
に好ましい。
、注射しうる溶液、クリーム及び軟膏である。エアゾー
ルのような吸入又は通気用処方及び経口投与用処方が特
に好ましい。
式■の化合物は強力な気管支拡張作用を示し、これは、
例えばヒスタミンでの緊張性収縮後の化合物の弛緩作用
により測定することができ、以下のように実／１１！す
る。
例えばヒスタミンでの緊張性収縮後の化合物の弛緩作用
により測定することができ、以下のように実／１１！す
る。
５％ＣＯ２と９５％ｏ２とのガス混合物を起泡させた３
７℃のにｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液含有組織
浴に、モルモット気管の単離単環調製物を懸濁した。組
織を６０分間平衡化させ、次いでシクロ−第４−シグナ
ーピ阻害剤であるフルルビプロフェン（１μＭ）を組織
浴に加え、更に６０分間平衡化さＵだ。自然および拮抗
剤誘導により発生するシクロ−オキシゲナーゼ産物（例
えばＰＧＥ 及びＰＧＦ ）２２α によって、モルモットの気道調製物中で起る合併症を排
除するために、実験の間にはフルルビプロフェンと組織
とを接触させておいた。実験の間、他の桑剤（例えばア
トロビン又はβ−アドレナリン受容体拮抗剤）は存在し
なかった。
７℃のにｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液含有組織
浴に、モルモット気管の単離単環調製物を懸濁した。組
織を６０分間平衡化させ、次いでシクロ−第４−シグナ
ーピ阻害剤であるフルルビプロフェン（１μＭ）を組織
浴に加え、更に６０分間平衡化さＵだ。自然および拮抗
剤誘導により発生するシクロ−オキシゲナーゼ産物（例
えばＰＧＥ 及びＰＧＦ ）２２α によって、モルモットの気道調製物中で起る合併症を排
除するために、実験の間にはフルルビプロフェンと組織
とを接触させておいた。実験の間、他の桑剤（例えばア
トロビン又はβ−アドレナリン受容体拮抗剤）は存在し
なかった。
フルルビプロフェンの存在下では、モルモットの中離し
た気道では自発性の緊張状態は発生しない。従って、緊
張状態（収縮）は等しい効果の得られる濃度（ＥＣ５ｏ
）のヒスタミン（４０μＭ）を加えることにより誘導さ
れた。累積濃度−効果曲線を４１１！築して各化合物の
弛緩作用をテス１〜した。
た気道では自発性の緊張状態は発生しない。従って、緊
張状態（収縮）は等しい効果の得られる濃度（ＥＣ５ｏ
）のヒスタミン（４０μＭ）を加えることにより誘導さ
れた。累積濃度−効果曲線を４１１！築して各化合物の
弛緩作用をテス１〜した。
各実験、３個の調製物をヒスタミンで収縮させた。
弛緩剤の濃度−効果曲線を完成させた後、調製物を良く
洗浄して被験化合物を除去し、次に休止期張力の対象レ
ベルに回復するまで放置した（約６０分間）。
洗浄して被験化合物を除去し、次に休止期張力の対象レ
ベルに回復するまで放置した（約６０分間）。
式■の化合物についてのこのテス１〜の結果は次の表に
示す。
示す。
本発明に使用する化合物の多くは当業界で公知であり、
標準の方法で製造できる（例えば、英国特許出願８４
、０６９０６及び米国特許第４．７０５．７８２号明細
占参照）。
標準の方法で製造できる（例えば、英国特許出願８４
、０６９０６及び米国特許第４．７０５．７８２号明細
占参照）。
式■のオキシムの７−及びＥ−異性体は新規化合物であ
り、例えば異性体のＺ／Ｅ混合物から製造しうる（これ
は−船釣に知られており、例えば、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｃ
ｍ、、２０，３５９ （１９６１）参照）、本質的に他
の異性体を含有しない純粋な異性体を得る方法には次の
ものがある。
り、例えば異性体のＺ／Ｅ混合物から製造しうる（これ
は−船釣に知られており、例えば、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｃ
ｍ、、２０，３５９ （１９６１）参照）、本質的に他
の異性体を含有しない純粋な異性体を得る方法には次の
ものがある。
（ａｌ結晶化による分離：
（ｂ）クロマ１−グラフィー、好ましくはシリカを使用
するカラムクロマトグラフィーによる分離；（Ｃ）適当
な溶媒、例えばジオキサン中での酸好ましくは乾燥ＨＣ
βによるＺ ／ Ｅ ｎ合物の処理：（ｄ）適当な溶媒
例えばベンゼン中でのＺ／Ｅ混合物の照ｑ４゜ 新規化合物は式■： Ｚ Ｅ［式
中、Ｒ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨｌ （
１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロゲン置換アルＬ
ル、Ｏｌ−（、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＮＯ、ＣＮ、
ハロゲン、非置換又は（１〜４Ｃ）アルキル置換アミノ
阜であるか、又は２つの隣接した基Ｒ，Ｒ”、Ｒ”又は
Ｒ４が一緒になってにメチレンジオキシを形成し；Ｘは
Ｓ、○又は（ＣＨ２）、［但し、ｍは１又は２である１
であり； Ｒ５はＨ又は（１〜４Ｇ）アルキルであり；Ｒ６はＨ又
は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ８は目、（１〜４Ｃ
）アルギル又ｔよ（１〜８Ｃ）アシルであり、但し、化
合物がＥ−配置でＲ６が（２〜４Ｃ）アル４−ルのとき
には、基Ｒ１〜Ｒ５及びＲ８の少なくとも１つは水素で
はない］で表わされる。
するカラムクロマトグラフィーによる分離；（Ｃ）適当
な溶媒、例えばジオキサン中での酸好ましくは乾燥ＨＣ
βによるＺ ／ Ｅ ｎ合物の処理：（ｄ）適当な溶媒
例えばベンゼン中でのＺ／Ｅ混合物の照ｑ４゜ 新規化合物は式■： Ｚ Ｅ［式
中、Ｒ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の各々は独立してＨｌ （
１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロゲン置換アルＬ
ル、Ｏｌ−（、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＮＯ、ＣＮ、
ハロゲン、非置換又は（１〜４Ｃ）アルキル置換アミノ
阜であるか、又は２つの隣接した基Ｒ，Ｒ”、Ｒ”又は
Ｒ４が一緒になってにメチレンジオキシを形成し；Ｘは
Ｓ、○又は（ＣＨ２）、［但し、ｍは１又は２である１
であり； Ｒ５はＨ又は（１〜４Ｇ）アルキルであり；Ｒ６はＨ又
は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ８は目、（１〜４Ｃ
）アルギル又ｔよ（１〜８Ｃ）アシルであり、但し、化
合物がＥ−配置でＲ６が（２〜４Ｃ）アル４−ルのとき
には、基Ｒ１〜Ｒ５及びＲ８の少なくとも１つは水素で
はない］で表わされる。
、（２〜４Ｃ）アルキルという用語は、メチル基を除き
前記の（１〜４Ｃ）アルキルの定浅と同義である。
前記の（１〜４Ｃ）アルキルの定浅と同義である。
一最大■を有Ｊる化合物の上記定義で権利を放棄したオ
キシムはＥＰ９８６５から公知であり、ＥＰ ９８６５
は前記構造の殺虫剤化合物を記載している。
キシムはＥＰ９８６５から公知であり、ＥＰ ９８６５
は前記構造の殺虫剤化合物を記載している。
Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４の１つ以上が（１〜４Ｃ）ハロゲン
置換アルコキシを表わし、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ、Ｒ
、Ｒ及びＸが一最大■の化合物について前記した意味を
イｊしている一般式１の化合物ら新規である。
置換アルコキシを表わし、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ、Ｒ
、Ｒ及びＸが一最大■の化合物について前記した意味を
イｊしている一般式１の化合物ら新規である。
好適化合物はＲ１・〜Ｒ４の１つ以上が（１〜４Ｃ）フ
ルオロ置換アルコキシである化合物である。新規化合物
を（ｑる方法は前記の英国特許出願８４、０６９０６に
記載されたものと同じである。
ルオロ置換アルコキシである化合物である。新規化合物
を（ｑる方法は前記の英国特許出願８４、０６９０６に
記載されたものと同じである。
これら新規化合物自身、その医薬上許容しうる塩及びこ
れら化合物を含有する医薬製剤は本発明の本質的な面に
属する。
れら化合物を含有する医薬製剤は本発明の本質的な面に
属する。
以下の実施例により本発明に使用する化合物の製造及び
処方を説明する。
処方を説明する。
実施例 １
（Ｚ）−５，６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂｌチオフェ
ン−２−カルボキサルデヒドオキシム （２）−及び（Ｅ）−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂ
ｌヂオフェン−２−カルボキサルデヒドオキシムＵ合物
１９７５びを１９７−の乾燥ジオキリンに！ｌ！濁させ
た。飽和溶液が得られるまで反応混合物中に乾燥ＨＣρ
ガスを通した。１．５時間後に水（１１１＞を加え、濾
過することにより生成物を単離した、、ＣＨ２Ｃｊ！
２ ／ Ｍ ｅ ＯＨから結晶化すると純粋な（Ｚ）−
異性体（１７，９９） 、融点２１１〜２１５℃が得ら
れた。
ン−２−カルボキサルデヒドオキシム （２）−及び（Ｅ）−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂ
ｌヂオフェン−２−カルボキサルデヒドオキシムＵ合物
１９７５びを１９７−の乾燥ジオキリンに！ｌ！濁させ
た。飽和溶液が得られるまで反応混合物中に乾燥ＨＣρ
ガスを通した。１．５時間後に水（１１１＞を加え、濾
過することにより生成物を単離した、、ＣＨ２Ｃｊ！
２ ／ Ｍ ｅ ＯＨから結晶化すると純粋な（Ｚ）−
異性体（１７，９９） 、融点２１１〜２１５℃が得ら
れた。
実施例 ２
（Ｅ）−１−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチェ
ンー２−イル）−エタノンオキシム及び（Ｚ）−１−（
５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチェンー２−イル）
−エタノンオキシム （Ｚ）−及び（Ｅ）−１−（５，６−シメトキシーベン
ゾ［ｂｌチェンー２−イル）−エタノンオキシムの１：
１混合物６．６ｇをシリカクロマトグラフィーにかけた
。
ンー２−イル）−エタノンオキシム及び（Ｚ）−１−（
５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチェンー２−イル）
−エタノンオキシム （Ｚ）−及び（Ｅ）−１−（５，６−シメトキシーベン
ゾ［ｂｌチェンー２−イル）−エタノンオキシムの１：
１混合物６．６ｇをシリカクロマトグラフィーにかけた
。
ジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物で溶出すると
、Ｅ−異性体（２，１ｇ＞ 、融点２２４〜２２９℃が
１ｑられた。
、Ｅ−異性体（２，１ｇ＞ 、融点２２４〜２２９℃が
１ｑられた。
更に溶出するとより極性のＺ−異性体（１，４ｇ）、融
点２２５〜２２９℃が得られた。
点２２５〜２２９℃が得られた。
火Ｉ １９Ｊ−旦
実施例２と同様の方法で以下のものを製造した。
（７）−５，Ｇ−ジメトキシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点２１０〜２１
４℃；（Ｅ）−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオ
フエン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点２０５
〜２１３℃；（７）−４−クロロ−５，６−シメトキシ
ーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ４：サルデヒド
オキシム、融点１９４〜１９６ ℃ ； （Ｅ）−４−クロロ−５，６−ジフト４ニジーベンゾ［
ｂ’ｌチオフェン−２−カルボキサルデヒドオキシム、
融点１８３〜１８７℃； （Ｚ）−６，７−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１２８〜１２
９℃；実施例 ４ 実施例２と同様の方法で以下のものを製造した。
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点２１０〜２１
４℃；（Ｅ）−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオ
フエン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点２０５
〜２１３℃；（７）−４−クロロ−５，６−シメトキシ
ーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ４：サルデヒド
オキシム、融点１９４〜１９６ ℃ ； （Ｅ）−４−クロロ−５，６−ジフト４ニジーベンゾ［
ｂ’ｌチオフェン−２−カルボキサルデヒドオキシム、
融点１８３〜１８７℃； （Ｚ）−６，７−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１２８〜１２
９℃；実施例 ４ 実施例２と同様の方法で以下のものを製造した。
（Ｅ）−６，７−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１２７〜１２
８℃；（Ｚｌ−５，Ｇ−ジメトキシ−ベンゾ［ｂｌフラ
ン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１９７〜２
００℃；（Ｅ）−５，６−ジメ１−キシ−ベンゾ［ｂｌ
フラン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１５０
〜１５１℃；（Ｚ）−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−ナフタレンー３−カルボキサルデヒドオキシム （［）−１．２−ジヒドロ−６、７−ジメトキシ−ナフ
タレン３−カルボキサルデヒドオキシム、融点１６６〜
１６９ ℃ ； （Ｚ）−１− （ ５． ６−シメトキシーベンゾ［ｂ
］チェンー２−イル）−プロパノン第１シム： （［）−１− （ ５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌ
チェンー２−イル）−プロパノンオキシム； （ｆ ） − ５−メトキシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１７８〜１８
０℃；ボキサルデヒドオキシム、融点２０２〜２０４℃
；（［）−フラノ［２． ３−ｆｌ−１． ３−ペンゾ
ーンオキソール６−カルポキサルデヒドオキシム、融点
１１９〜１８１℃； （Ｚ）−フラノ［２． ３−ｆｌ−１． ３−ペンゾー
ンオキソール６−カルポキサルデヒドオキシム、融点１
９３〜１９５℃ ； （Ｅ）−５．６−シメトキシインデンー２−カルボキサ
ルデヒドオキシム、融点１８４〜１８７℃；（Ｚ）−５
．６−シメトキシインデンー２−カルボキサルデヒドオ
キシム、融点１８１〜１８６℃；（ＩＥ）−４−フルオ
ロ−ベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−カルボキサルデヒド
オキシム、融点１９０〜１９２℃；（Ｚ）−４−フルオ
ロ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサルデヒド
オキシム、融点１８２〜１９１℃；（Ｚ）−５−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル犬ｊ」Ｌ−５ ａ）５−ジフルオ口メチルオキシ−６−メトキシーベン
ゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボニトリル５−ヒドロキ
シ−６−ミドキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボロ１〜リル（１０，３０ｇ）と無水炭酸カリウム（７
，６３ｇ）の混合物を、予めクロＬ］ジフルＡロメタン
ガスで飽和した乾燥ジメチルホルムアミド溶液（１１０
７）で処理した。次に、混合物をオートクレーブ中で密
封し、ｌ！痒し、４０℃まで加熱した。３日後に反応混
合物を冷却し、水（７００ｙｄ ）中に注ぎ入れた。１
りられた沈澱を戸別し、乾燥さけ、熱いジクロロメタン
（３００７）で抽出した。次に、右橢抽出物を微細シリ
カ（２００ｇ）のカラムに通した。適当な両分を合せ、
蒸発乾固さゼると淡白色の固体として５−ジフルオロメ
チルオキシ−６−ミドキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボニトリル（５，４９！？） 、融点９９〜１
０１℃が１ｑられた。
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１２７〜１２
８℃；（Ｚｌ−５，Ｇ−ジメトキシ−ベンゾ［ｂｌフラ
ン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１９７〜２
００℃；（Ｅ）−５，６−ジメ１−キシ−ベンゾ［ｂｌ
フラン−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１５０
〜１５１℃；（Ｚ）−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−ナフタレンー３−カルボキサルデヒドオキシム （［）−１．２−ジヒドロ−６、７−ジメトキシ−ナフ
タレン３−カルボキサルデヒドオキシム、融点１６６〜
１６９ ℃ ； （Ｚ）−１− （ ５． ６−シメトキシーベンゾ［ｂ
］チェンー２−イル）−プロパノン第１シム： （［）−１− （ ５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌ
チェンー２−イル）−プロパノンオキシム； （ｆ ） − ５−メトキシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボキサルデヒドオキシム、融点１７８〜１８
０℃；ボキサルデヒドオキシム、融点２０２〜２０４℃
；（［）−フラノ［２． ３−ｆｌ−１． ３−ペンゾ
ーンオキソール６−カルポキサルデヒドオキシム、融点
１１９〜１８１℃； （Ｚ）−フラノ［２． ３−ｆｌ−１． ３−ペンゾー
ンオキソール６−カルポキサルデヒドオキシム、融点１
９３〜１９５℃ ； （Ｅ）−５．６−シメトキシインデンー２−カルボキサ
ルデヒドオキシム、融点１８４〜１８７℃；（Ｚ）−５
．６−シメトキシインデンー２−カルボキサルデヒドオ
キシム、融点１８１〜１８６℃；（ＩＥ）−４−フルオ
ロ−ベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−カルボキサルデヒド
オキシム、融点１９０〜１９２℃；（Ｚ）−４−フルオ
ロ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサルデヒド
オキシム、融点１８２〜１９１℃；（Ｚ）−５−メトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル犬ｊ」Ｌ−５ ａ）５−ジフルオ口メチルオキシ−６−メトキシーベン
ゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボニトリル５−ヒドロキ
シ−６−ミドキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボロ１〜リル（１０，３０ｇ）と無水炭酸カリウム（７
，６３ｇ）の混合物を、予めクロＬ］ジフルＡロメタン
ガスで飽和した乾燥ジメチルホルムアミド溶液（１１０
７）で処理した。次に、混合物をオートクレーブ中で密
封し、ｌ！痒し、４０℃まで加熱した。３日後に反応混
合物を冷却し、水（７００ｙｄ ）中に注ぎ入れた。１
りられた沈澱を戸別し、乾燥さけ、熱いジクロロメタン
（３００７）で抽出した。次に、右橢抽出物を微細シリ
カ（２００ｇ）のカラムに通した。適当な両分を合せ、
蒸発乾固さゼると淡白色の固体として５−ジフルオロメ
チルオキシ−６−ミドキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボニトリル（５，４９！？） 、融点９９〜１
０１℃が１ｑられた。
ｂ１５−ジフルオロメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ６−
メドキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミ
ダミド プトリウム（１，４６９）を小片に切り、窒素雰囲気下
でメタノール（５０ｄ ）の攪拌溶液に加えた。
メドキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミ
ダミド プトリウム（１，４６９）を小片に切り、窒素雰囲気下
でメタノール（５０ｄ ）の攪拌溶液に加えた。
ナトリウムが全部溶解したら、熱い溶液をメタノール（
５０ｄ ）中の塩酸ヒドロヤシルアミン（４４１ｇ）の
温溶液で処理した。６０分後に、塩化ナトリウムの白色
懸濁液を戸別し、Ｐ液を５−ジフルオロメチルオキシー
６−メト４ニジ−ベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−カルボ
ニトリル（５，４０７）に加えた。９０分後に、得られ
た微細な白色懸濁液を水（５００ｄ ）に注ぎ、ＷＩｆ
ｆ ｌ、、白色固体を戸別し、真空下、６０°Ｃで乾燥
させると、５−ジフルオロメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキ
シ−６−ミドキシーベンゾ［ｂｌチオフェン＝２−カル
ボキシイミダミド（５，７６９） 、融点１７６〜１７
７℃が得られた。
５０ｄ ）中の塩酸ヒドロヤシルアミン（４４１ｇ）の
温溶液で処理した。６０分後に、塩化ナトリウムの白色
懸濁液を戸別し、Ｐ液を５−ジフルオロメチルオキシー
６−メト４ニジ−ベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−カルボ
ニトリル（５，４０７）に加えた。９０分後に、得られ
た微細な白色懸濁液を水（５００ｄ ）に注ぎ、ＷＩｆ
ｆ ｌ、、白色固体を戸別し、真空下、６０°Ｃで乾燥
させると、５−ジフルオロメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキ
シ−６−ミドキシーベンゾ［ｂｌチオフェン＝２−カル
ボキシイミダミド（５，７６９） 、融点１７６〜１７
７℃が得られた。
Ｃ）塩Ｍ ｔ＝ ノ変換：遊離塩Ｎ （５，７６ｇ ）
ヲメタノール（１２０ｍ、）に懸濁し、混合物をＷ！
↓Ｙし、メタノール中の乾燥塩化水素溶液を用いてｐｌ
ｌｌに酸性化したｕＴＩ離塩基が溶解した。得られた溶
液を粉末を含まないように濾過し、濃縮し、次にメタノ
ール及びジエチルエーテルから結晶化させると、白色の
固体として塩酸５−ジフルオロメチルオキシＮ−ヒドロ
−ヤシ−６−ミドキシーベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−
カルボキシイミダミド（６，０２ａ ） 、融点１６７
〜１８０℃（分解）が得られた。
ヲメタノール（１２０ｍ、）に懸濁し、混合物をＷ！
↓Ｙし、メタノール中の乾燥塩化水素溶液を用いてｐｌ
ｌｌに酸性化したｕＴＩ離塩基が溶解した。得られた溶
液を粉末を含まないように濾過し、濃縮し、次にメタノ
ール及びジエチルエーテルから結晶化させると、白色の
固体として塩酸５−ジフルオロメチルオキシＮ−ヒドロ
−ヤシ−６−ミドキシーベンゾ［ｂｌヂオフェン−２−
カルボキシイミダミド（６，０２ａ ） 、融点１６７
〜１８０℃（分解）が得られた。
実施例 ６
次の成分を使用して錠剤を製造する：
トヒドロニ１ニジー５，６−シメトキシベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボ キシイミダミド塩酸塩 ５０Ｉｎｇ微品
質セルロース ５ｍ９ リン酸二カルシウム・二水和物 ７２．２ｍｇ コーンスターチ ２２．５■ヒド
ロキシプロピル廿ルロース（ＩＩＰＣｌ ３．５ｍ
’Ｊステアリン酸マグネシウム １．８■
活性成分、微品質セルロース、リン酸二カルシウム・二
水和物Ｊｎ及びコーンスターチを混合σ゛る。
オフェン−２−カルボ キシイミダミド塩酸塩 ５０Ｉｎｇ微品
質セルロース ５ｍ９ リン酸二カルシウム・二水和物 ７２．２ｍｇ コーンスターチ ２２．５■ヒド
ロキシプロピル廿ルロース（ＩＩＰＣｌ ３．５ｍ
’Ｊステアリン酸マグネシウム １．８■
活性成分、微品質セルロース、リン酸二カルシウム・二
水和物Ｊｎ及びコーンスターチを混合σ゛る。
１−（Ｐ Ｃ水溶液を加え、塊を数分間粒状化する。（
９られた塊を乾燥ざ「、ふるい分りし、ステアリン酎マ
グネシウムを加える。混合した後、塊を圧縮し、各々
１７５巧の錠剤を形成する。
９られた塊を乾燥ざ「、ふるい分りし、ステアリン酎マ
グネシウムを加える。混合した後、塊を圧縮し、各々
１７５巧の錠剤を形成する。
実施例 ７
同様の方法で下記のものを活性成分として含有する錠剤
を製造した： ４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ＋−＋＝シ
ーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミダミド
メタンスルホンＭ塩； １．２−ジヒドロ−Ｎ−にドロ４ニジ−６，７−シメト
キシナフタレンー３−カルボキシイミダミド；４−クロ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ ５６−シメトキシー７−メ チルアミノ−ベンゾ［旧チオフェンー２−カルボキシイ
ミダミド塩酸塩； ５．６−ジメＩ・キシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−
カルボキサルデヒドオキシム： （Ｚ）−５，Ｇ−ジメトキシ−ベンゾ［ｂｌヂオフエン
−２−カルボキサルデヒドオキシム： （［：）−５． ６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオフ
エン−２−カルボキサルデヒドオキシム； １−（５，Ｇ−ツメ１〜キシーベンゾ［ｂ］ヂエンー２
−イル−）■タノンオキシム； ４−クロロ−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフ
Ｉン−２−カルボキサルデヒドオキシム；６、１−ジメ
トキシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサルデ
ヒドオキシム； ４−クロロ−Ｎ−ヒトＤキシー５．６−シメトキシーベ
ンゾ［ｂｌチオフェン−・２−カルボキシイミダミド塩
酸塩； ５−ジフルオロメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−６−ミ
ドキシーベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミ
ダミド塩酸塩； トビドロキシ−４，６ージメｉ・キシ−ベンゾ［ｂｌフ
ラン−２−カルボキシイミダミド； ４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−ジフト４ニジー
ベンゾ［ｂｌ チオフェン−２−カルボキシイミダミド
塩酸塩； トヒドロ手シー５．６−シメトキシー３−メヂルーベン
ゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド」冨酸
塩： ５、６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオフエン−２−カ
ルボキシイミダミド塩酸塩； ５、６−シメトキシーＮーメヂルーベンゾ［ｂｌチオフ
ェン−２−カルボキシイミダミドＪｇ ｇ Ｊｇ 。
を製造した： ４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ＋−＋＝シ
ーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミダミド
メタンスルホンＭ塩； １．２−ジヒドロ−Ｎ−にドロ４ニジ−６，７−シメト
キシナフタレンー３−カルボキシイミダミド；４−クロ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ ５６−シメトキシー７−メ チルアミノ−ベンゾ［旧チオフェンー２−カルボキシイ
ミダミド塩酸塩； ５．６−ジメＩ・キシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−
カルボキサルデヒドオキシム： （Ｚ）−５，Ｇ−ジメトキシ−ベンゾ［ｂｌヂオフエン
−２−カルボキサルデヒドオキシム： （［：）−５． ６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオフ
エン−２−カルボキサルデヒドオキシム； １−（５，Ｇ−ツメ１〜キシーベンゾ［ｂ］ヂエンー２
−イル−）■タノンオキシム； ４−クロロ−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフ
Ｉン−２−カルボキサルデヒドオキシム；６、１−ジメ
トキシ−ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサルデ
ヒドオキシム； ４−クロロ−Ｎ−ヒトＤキシー５．６−シメトキシーベ
ンゾ［ｂｌチオフェン−・２−カルボキシイミダミド塩
酸塩； ５−ジフルオロメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−６−ミ
ドキシーベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミ
ダミド塩酸塩； トビドロキシ−４，６ージメｉ・キシ−ベンゾ［ｂｌフ
ラン−２−カルボキシイミダミド； ４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−ジフト４ニジー
ベンゾ［ｂｌ チオフェン−２−カルボキシイミダミド
塩酸塩； トヒドロ手シー５．６−シメトキシー３−メヂルーベン
ゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド」冨酸
塩： ５、６−シメトキシーベンゾ［ｂｌヂオフエン−２−カ
ルボキシイミダミド塩酸塩； ５、６−シメトキシーＮーメヂルーベンゾ［ｂｌチオフ
ェン−２−カルボキシイミダミドＪｇ ｇ Ｊｇ 。
５、 ６， Ｎ− トリメトキシ−ベンゾ［ｂ］ヂオフ
エン−２−カルボキシイミダミド塩酸塩。
エン−２−カルボキシイミダミド塩酸塩。
１１旦−１
次の成分を含有するエアゾール溶液をｙＪ造する：重量
％ Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌフ
ラン−２−カルボキシ イミダミド塩酸塩 ０．２５エタ
ノール プ ロ ペ ラ ン ト １１（トリクロロ
フルオロメタン） ２５、００ １０、７５ プ ロ ベ ラ ン ト １２（ジクロロフ
ルオロメタン） ２９、５０ ブ ロ ペ ラ ン ト １１４（シクロ
ロチ１−ラフルオロエタン） ２９、５０ 活性化合物をエタノールに溶解し、溶液をプロペランＨ
１に加え、−３０℃に冷却し、充填用装置に移す。次に
必要量を容器に入れ、冷却充填法又は圧縮充填法で予め
混合したプロペランＨ２及び１１４を更に充填する。次
に、容器にバルブユニットを装着する。
％ Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌフ
ラン−２−カルボキシ イミダミド塩酸塩 ０．２５エタ
ノール プ ロ ペ ラ ン ト １１（トリクロロ
フルオロメタン） ２５、００ １０、７５ プ ロ ベ ラ ン ト １２（ジクロロフ
ルオロメタン） ２９、５０ ブ ロ ペ ラ ン ト １１４（シクロ
ロチ１−ラフルオロエタン） ２９、５０ 活性化合物をエタノールに溶解し、溶液をプロペランＨ
１に加え、−３０℃に冷却し、充填用装置に移す。次に
必要量を容器に入れ、冷却充填法又は圧縮充填法で予め
混合したプロペランＨ２及び１１４を更に充填する。次
に、容器にバルブユニットを装着する。
支１五−度
同様の方法で活性成分として次のらのを含有するエアゾ
ール溶液を製造したニ ドヒトＯキシー４，６ーシメトキシーベンゾ［ｂｌチオ
フェン−２−カルボキシイミダミドｊｇ酸塩；トビドロ
キシ−５．６−シメトキシー４−二トローベンゾ［ｂｌ
チオフェン−２−カルボキシイミダミドメタンスルホン
酸塩； ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシー
ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド；
４、７−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキ
シベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド
Ｊ３２Ｆｉ！ｊ！ｉ ： Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチ
オフェン−２−カルボキシイミダミド； ４−クロロ−５，Ｎ−ジヒドロキシ−６−メトキシ−ベ
ンゾ［ｂｌチＡフェン−２−カルボキシイミダミド塩酸
Ｉ！！： ５．６−メチレンジオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾ［
ｂｌチオフェン−２−カルレボキシイミダミド１ｇ塩：
５．６−メチレンシオキシーベンゾ［ｂｌチオフェン−
２−カルボキサルデヒド （２１−５．６−メヂレンジオキシーベンゾ［ｂｌフラ
ン２−カルボキサルデヒドオキシム （［）−６、７−メチレンジオキシ−１，２−ジヒドロ
−ナフタレン−３−カルボ−ヤサルデヒドオキシム。
ール溶液を製造したニ ドヒトＯキシー４，６ーシメトキシーベンゾ［ｂｌチオ
フェン−２−カルボキシイミダミドｊｇ酸塩；トビドロ
キシ−５．６−シメトキシー４−二トローベンゾ［ｂｌ
チオフェン−２−カルボキシイミダミドメタンスルホン
酸塩； ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシー
ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド；
４、７−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキ
シベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキシイミダミド
Ｊ３２Ｆｉ！ｊ！ｉ ： Ｎ−ヒドロキシ−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチ
オフェン−２−カルボキシイミダミド； ４−クロロ−５，Ｎ−ジヒドロキシ−６−メトキシ−ベ
ンゾ［ｂｌチＡフェン−２−カルボキシイミダミド塩酸
Ｉ！！： ５．６−メチレンジオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾ［
ｂｌチオフェン−２−カルレボキシイミダミド１ｇ塩：
５．６−メチレンシオキシーベンゾ［ｂｌチオフェン−
２−カルボキサルデヒド （２１−５．６−メヂレンジオキシーベンゾ［ｂｌフラ
ン２−カルボキサルデヒドオキシム （［）−６、７−メチレンジオキシ−１，２−ジヒドロ
−ナフタレン−３−カルボ−ヤサルデヒドオキシム。
代理人４ｒ理上 船 山 酸
Claims (10)
- （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々は独
立してＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロゲ
ン置換アルキル、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１
〜４Ｃ）ハロゲン置換アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ハ
ロゲン、非置換もしくは（１〜４Ｃ）アルキル置換アミ
ノ基であるか、又は２つの隣接した基Ｒ＾１、Ｒ＾２、
Ｒ＾３又はＲ＾４が一緒になつてメチレンジオキシを形
成し； ＸはＳ、Ｏ又は（ＣＨ＿２）＿ｍ［但し、ｍは１又は２
である］であり； Ｒ＾５はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ＾６は
Ｈ、ＮＨ＿２又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ＾７
はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル又はＯＲ＾８［但し、Ｒ＾
８は（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜８Ｃ）アシルであ
る］である］の化合物及びその医薬上許容しうる塩の、
気管支拡張活性を有する医薬品の製造への使用。 - （２）基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の少なくと
も２つが独立してＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシである
か又は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、一方
、１〜２個の残りの基が独立してＨ、ＮＯ＿２、アミノ
、（１〜４Ｃ）アルキル置換アミノ又はハロゲンであり
、Ｒ＾５がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾６がＨ、ＮＨ＿
２又はＣＨ＿３であり、Ｒ＾７がＯＨである請求項１に
記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩の、気管支拡
張活性を有する医薬品の製造への使用。 - （３）基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の少なくと
も２つが独立してＯＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５
であり、一方、１〜２つの残りの基が独立してＨ、ＮＯ
＿２、Ｆ又はＣｌであり、ＸがＳ、Ｏ又は（ＣＨ＿２）
＿２であり、Ｒ￣５がＨであり、Ｒ＾６がＨ又はＮＨ＿
２であり、Ｒ＾７がＯＨである請求項１に記載の化合物
又はその医薬上許容しうる塩の、気管支拡張活性を有す
る医薬品の製造への使用。 - （４）Ｒ＾２及びＲ＾３がＯＣＨ＿３であり、Ｒ＾１及
びＲ＾４がＨ、Ｆ又はＣｌであり、ＸがＳ、Ｏまたは（
ＣＨ＿２）＿２であり、Ｒ＾５がＨであり、Ｒ＾６がＨ
又はＮＨ＿２であり、Ｒ＾７がＯＨである請求項１に記
載の化合物又はその医薬上許容しうる塩の、気管支拡張
活性を有する医薬品の製造への使用。 - （５）Ｒ＾１及びＲ＾４が水素である請求項４に記載の
化合物の使用。 - （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、オキシム基は本質的にＥ−異性体を含まないＺ
−幾何異性体からなり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
４、Ｒ＾５、Ｒ＾８及びＸは請求項１と同義であり、Ｒ
＾６はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］の化合物。 - （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、オキシム基は本質的にＺ−異性体を含まない幾
何学的Ｅ−異性体からなり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾８及びＸは請求項１と同義であり
、Ｒ＾６はＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであるが、但し
、Ｒ＾６が（２〜４Ｃ）アルキルであるときには、基Ｒ
＾１〜Ｒ＾５及びＲ＾８の少なくとも１つはＨではない
］の化合物。 - （８）Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾８がＨ
であり、Ｒ＾２及びＲ＾３がＯＣＨ＿３であり、ＸがＳ
である請求項６又は７に記載の化合物。 - （９）式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の１つ
以上が（１〜４Ｃ）ハロゲン置換アルコキシを表わし、
Ｒ＾６がＮＨ＿２であり、 Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＸが請求項１と同義である
式 I の化合物及びその医薬上許容しうる塩。 - （１０）活性成分としての請求項６〜９に記載の化合物
１つ以上と、医薬上許容しうる担体とを含む医薬製剤。
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