JPH033671B2

JPH033671B2 -

Info

Publication number: JPH033671B2
Application number: JP57156081A
Authority: JP
Inventors: Jun Uno; Tadahiko Karasawa; Tatsuya Kon; Tsugitaka Ito
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-09-07
Filing date: 1982-09-07
Publication date: 1991-01-21
Also published as: US4528299A; KR840006230A; EP0105632A1; JPS5944371A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、中枢性の筋弛緩作用等を有する、新
規で有用な１−フエニル−２−メチル−３−（１
−ピロリジニル）−１−プロパノン誘導体に関す
る。更に詳しくは、式（）で表される１−（２，３−ジメチル−４−メトキ
シフエニル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロパノン及びその生理的に許容され
る酸付加塩類に関する。式（）で表される化合物の生理的に許容され
る酸付加塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、及びギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げら
れる。従来、多数の１−フエニル−３−アミノ−１−
プロパノン誘導体が知られており、例えば次のも
のが挙げられる。２−メチル−１−ｐ−メチルフエニル−３−ピ
ペリジノ−１−プロパノン（一般名トルペリゾ
ン）は、中枢性筋弛緩剤として知られている〔例
えば、Merck Index、第９版、9219（1976）参
照〕。特公昭55−27914号は、トルペリゾンよりも優
れた薬理活性を有する化合物として、１−ｐ−
C_2〜3アルキルフエニル−２−メチル−３−ピペリ
ジノ−１−プロパノンを開示している。特公昭40−11490号は、一般式（式中、R₁、R₂は同一又は異なつてハロゲン原
子、アルキル基、R₃、R₄は同一又は異なつて水
素原子又はアルキル基、R₅、R₆は同一又は異な
つて水素原子、脂肪族基又は隣接している窒素原
子と環を形成する基を示す。）で表される化合物が抗痙攣作用を有する、と開示
している。特開昭54−125630号は、一般式（式中、Ａは非置換又はヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、アリール基もしくは
ハロゲンによつて置換されたアリール基又は、非
置換又はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アリール基もしくはハロゲンによつ
て置換されたベンゾ〔ｂ〕チエニル基を示し、Ｂ
はジ低級アルキルアミノ基又は少なくとも１つの
窒素原子を含み且つ低級アルキル基もしくはアラ
ルキル基によつて置換されていてもよい複素環基
を示し、但しＡがｐ−メチルフエニルのときＢは
ピペリジノ以外の基を示し、R₁は水素、低級ア
ルキル基又はアリール基を示す。）で表される化合物及びその薬学上許容しうる塩が
アレルギー性疾患治療剤として有用である、と開
示している。一方、近年平均寿命が延びるにつれて、老人特
有の神経疾患（退行性変性疾患、脳血管障害後遺
症、頚部脊椎症など）が増加してきている。これ
ら疾患に付随する症状は、痙性麻痺などの筋緊張
亢進を伴つた運動麻痺状態であり、前述のトルペ
リゾンなどがその治療に使用され、ある程度の効
果を上げているが、効力の強さ及び作用持続性の
点で十分に満足できるものではない。本発明者らは、これらの事情に鑑み、効力が強
く、且つ作用持続性のある中枢性筋弛緩剤を得る
べく鋭意研究を重ねた結果、式（）で表される
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類が
上記の条件を満たすことを見いだし、本発明を完
成した。式（）の化合物は、例えば１−（２，３−ジ
メチル−４−メトキシフエニル）−１−プロパノ
ンにホルムアルデヒド及びピロリジン又はその酸
付加塩を反応させることにより得られる。本反応
は無溶媒下に行うこともできるが、適当な溶媒中
で行う方が反応の後処理等の点で有利である。溶
媒としては、マンニツヒ反応において常用される
溶媒が用いられ、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロピルアルコールのよ
うな低級アルコール類、ベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、１，２−ジメトキシエタ
ンのようなエーテル類、ニトロメタンのようなニ
トロアルカン類、アセトニトリル、あるいはこれ
らの混合物が挙げられる。ホルムアルデヒド及び
ピロリジンの使用量は、１−（２，３−ジメチル
−４−メトキシフエニル）−１−プロパノンに対
して通常等モル量ないし約3.0倍モル量である。
ホルムアルデヒドは、ホルマリン又はパラホルム
アルデヒド、トリオキサン等の重合体の形で使用
される。反応温度は通常、室温ないし約130℃で
あり、反応時間は通常、約0.5〜48時間である。式（）の化合物は常法により単離、精製され
る。化合物は（）は、反応及び処理条件によ
り、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付
加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、アンモニア
のような塩基で処理することにより、遊離の状態
に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法
に従つて生理的に許容される各種の無機酸又は有
機酸と処理することにより、酸付加塩に導くこと
ができる。原料化合物１−（２，３−ジメチル−４−メト
キシフエニル）−１−プロパノンは新規物質で、
例えば後記参考例に記載の方法により製造するこ
とができる。以下に、本発明化合物並びに公知及び新規の類
似化合物についての薬理実験の結果を示し、本発
明化合物の薬理作用について説明する。実験に使
用した化合物は表１に示す通りである。なお、化
合物６〜８は、本発明者らが新規に合成した化合
物である。

【表】 (1) 貧血性除脳固縮（α−固縮）に対する作用貧血性除脳固縮は、筋緊張異常モデルの一つ
として知られている。固縮標本の作製は
Fukudaらの方法〔Japan.J.Pharmacol.24、
810〜813（1974）〕に従つた。体重250〜350ｇのウイスター系雄ラツトを各
群５匹使用した。ジエチルエーテル麻酔下、ラ
ツトを背位に固定し、頚部に切開を加え、気
管、食道、総頚動脈を露出した。気管に気管カ
ニユーレを挿着し、食道及び総頚動脈を二重結
紮した。次に後頭骨を露出し、その中央部にト
レパンで孔を開け、基底動脈に沿つて硬膜を切
開した。随液を十分にふきとり、双極性凝固器
（瑞穂医科工業Micro−ID）のピンセツト電極
で基底動脈を焼灼して血流を停止した。術後、
麻酔から覚めるに従つて前肢に強い固縮が発現
した。ラツトを固定ケースに固定し、後肢を固定糸
で固定した。前肢の上腕部皮膚に切開を加え、
上腕三頭筋（M.triceps brachii）に同心型針
電極を刺入して筋放電を導出した。基準電極は
後肢筋肉内に刺入した。固縮筋の筋放電を増幅
し、矩形波に変換し、これを積算し、インク書
きオシログラフ上に記録した。試験化合物は蒸留水に溶解して使用した。固
縮筋の放電が15〜30分間にほぼ一定であること
を確かめた後、股静脈に挿入したカニユーレを
介し５分間隔で試験化合物を1.25mg／Kg、2.5
mg／Kg、5.0mg／Kg、10mg／Kg、20mg／Kgと累
積的に静脈内投与した。薬物投与前の筋放電数
を100とし、各用量投与後５分以内の最大抑制
をパーセントで表し、用量作用関係を求め、固
縮筋放電を50％抑制する用量（ED₅₀）を
Litchfield−Wilcoxon法で算出した。また、累
積的投与（総用量20mg／Kg）に伴つて固縮筋の
筋放電が消失する場合、放電消失から再び放電
が現れるまでの時間を指標に作用持続時間を求
めた。 (2) 筋弛緩作用体重20〜25ｇのSTD−ddY系雄マウスを各
群５匹使用した。試験化合物を0.5％トラガカ
ント溶液に懸濁ないし溶解し、マウス10ｇ当り
0.1mlを腹腔内に投与した。筋弛緩作用の評価
は、Courvoisierらの方法（“Psychotropic
Drugs、”ed.by Garattini、S.and Ghetti、
V.、Elsevier Pub.Co.、Amsterdam、1957、
p.373）に準じて行つた。投与15分後にマウス
の前肢を床面より高さ18cmにある金属棒（直径
２mm）にかけ、５秒以内に後肢が棒にかからな
いとき筋弛緩作用ありと判定し、悉無律で評価
した。動物の50％が筋弛緩作用を示す用量
（ED₅₀）をLitchfield−Wilcoxon法で算出し
た。 (3) 急性毒性体重23〜25ｇのSTD−ddY系雄マウスを各
群10匹使用した。試験化合物を0.5％トラガカ
ント溶液に懸濁ないし溶解し、マウス10ｇ当り
0.1mlを腹腔内に投与した。投与後７日間観察
し、50％の動作を致死させる用量（ED₅₀）を
Litchfield−Wilcoxon法で算出した。実験(1)、(2)、(3)の結果を表２に示す。

【表】

【表】＊３ラツトが死亡したため測定で
きなかつた。
表２から次のことが分かる。 (i) 本発明化合物は、化合物１に比べてα−固縮
緩解作用が約4.7倍強く、その作用持続時間は
約23倍長い。また筋弛緩作用も約2.3倍強い。
化合物１の安全係数は1.34と低いのに対し、本
発明化合物のそれは2.35を示し、約1.8倍高い。 (ii) 本発明化合物は、化合物２に比べてα−固縮
緩解作用が約4.9倍強く、その作用持続時間は
約5.8倍長い。 (iii) 本発明化合物は、化合物３に比べてα−固縮
緩解作用が約7.8倍強い。また筋弛緩作用も約
2.3倍強く、安全係数は約1.5倍高い。 (iv) 本発明化合物は、化合物４に比べてα−固縮
緩解作用が約2.7倍強く、筋弛緩作用も約1.8倍
強い。化合物４の安全係数は1.27で著しく低
い。更に化合物４のラツトにおける毒性は強
い。 (v) 本発明化合物は、化合物５に比べてα−固縮
緩解作用が約６倍強く、その作用持続時間は約
1.9倍長い。 (vi) 本発明化合物は、３位に１−ピロリジニル基
の代わりにピペリジノ基を有している点だけが
本発明化合物とは異なる化合物６に比べて、α
−固縮緩解作用が約2.8倍強く、その作用持続
時間はやや長い。また安全係数も高い。 (vii) 本発明化合物は、２位にメチル基の代わりに
水素原子を有している点だけが本発明化合物と
は異なる化合物７に比べて、α−固縮緩解作用
が約6.6倍強い。 (viii) 本発明化合物は、１位のフエニル基のパラ位
にメトキシ基の代わりにエトキシ基を有してい
る点だけが本発明化合物とは異なる化合物８に
比べて、α−固縮緩解作用は約3.7倍強い。ま
た安全係数も高い。すなわち、本発明化合物は、公知の類似化合物
１〜５に比べて、はるかに優れた薬理学的性質を
有しており、また極めて類似した構造を有する新
規な対照化合物６〜８に比べて、相当ないしはる
かに優れた薬理学的性質を有している。このように、式（）の化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩類は、従来化合物よりも効
力の強さ及び作用の持続性の点ではるかに改善さ
れた、優れた中枢性の筋弛緩作用を有し、しかも
毒性も弱いので、中枢性筋弛緩剤として脳血管障
害、頭部外傷、脊随損傷等に伴う痙性麻痺及び痙
攣性麻痺の治療に、あるいは各種疾患における筋
緊張状態の改善のために使用することができる。
その投与形態としては経口投与、非経口投与ある
いは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が
好ましい。式（）の化合物又はその生理的に許
容される酸付加塩の投与量は、投与方法、患者の
症状、年令等により異なるが、遊離塩基として通
常0.5〜20mg／Kg／日である。式（）の化合物又はその生理的に許容される
酸付加塩は、通常、製剤用担体と混合して調製し
た、製剤の形で適用される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ式（）の
化合物又はその生理的に許容される酸付加塩と反
応しない物質が用いられる。具体的には、乳糖、
ブドウ糖、マンニツト、デキストリン、シクロデ
キストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹
脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、トラガカント、ベン
トナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマ
ー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、カカオ脂、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリ
セロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、
植物油、ロウ、プロピレングリコール、水等が挙
げられる。製剤の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤、シロツプ剤、懸濁剤、注射
剤、坐剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に
従つて調製される。なお液体製剤にあつては、用
時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる
形であつてもよい。また錠剤、顆粒剤、細粒剤は
周知の方法でコーテイングしてもよい。これらの製剤は、その種類等により異なるが通
常、活性成分として、式（）の化合物又はその
生理的に許容される酸付加塩を0.5％以上、好ま
しくは１〜70％の割合で含有することができる。
これらの製剤はまた、治療上有効な他の化合物を
含有していてもよい。以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限
定されるものではない。参考例１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニ
ル）−１−プロパノン２，３−ジメチルアニソール197ｇ、プロピオ
ニトリルクロリド147ｇ及び二硫化炭素700mlより
成る混合溶液に、氷水冷却下、撹拌しながら無水
塩化アルミニウム232ｇを1.5時間にわたつて加え
る。冷却下２時間撹拌後、徐々に室温にもどしな
がら更に３時間撹拌し、次いで反応液を希塩酸−
氷中に注入する。クロロホルムで油状物質を抽出
し、クロロホルム層を水、希重炭酸ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣を真空蒸留して
目的物255ｇを得た。沸点 121〜126℃（１〜２mmHg） PMR（CDCl₃）δ：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.13（3H、ｓ）、2.35（3H、ｓ）、2.87（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、3.83（3H、ｓ）、6.73（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、7.47（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）実施例１１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニ
ル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン塩酸塩１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニ
ル）−１−プロパノン20ｇ、パラホルムアルデヒ
ド6.2ｇ、ピロリジン8.9ｇ及びイソプロピルアル
コール30mlより成る混合液に、約35％エタノール
性塩酸16mlを加えて酸性とし、撹拌しながら20時
間還流する。放冷後、反応液をアセトン300mlで
希釈し、次いで冷却する。析出した結晶を取
し、エタノール／アセトンから再結晶して目的物
10ｇを得た。融点 169〜172℃ 元素分析値 C₁₇H₂₅NO₂・HClとして理論値：Ｃ 65.47、Ｈ 8.40、Ｎ 4.49、 Cl 11.37 実験値：Ｃ 65.23、Ｈ 8.43、Ｎ 4.64、 Cl 11.67 実施例２錠剤１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニル）
−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン塩酸塩 ……20ｇトウモロコシデンプン ……28ｇ乳糖 ……65ｇ結晶セルロース ……30ｇヒドロキシプロピルセルロース ……５ｇ軽質無水ケイ酸 ……１ｇステアリン酸マグネシウム ……１ｇ常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状と
し、圧縮成型して１錠150mgの錠芯1000錠を調製
する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、タルク、酸化チタン及びソルビタンモノオ
レエートを用い、常法に従つて剤皮を施しフイル
ムコーテイング錠とする。実施例３カプセル剤１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニル）
−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン塩酸塩 ……50ｇトウモロコシデンプン ……70ｇ乳糖 ……56ｇ結晶セルロース ……40ｇタルク ……２ｇステアリン酸マグネシウム ……２ｇ常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状と
したものをカプセル1000個に充てんし、１個220
mgのカプセル剤を調製する。実施例４細粒剤１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエニル）
−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン塩酸塩 ……100ｇトウモロコシデンプン ……220ｇ乳糖 ……660ｇ軽質無水ケイ酸 ……10ｇヒドロキシプロピルセルロース ……30ｇ常法に従つて、上記各成分を混和し、細粒状と
したものをジメチルアミノエチルアクリレート−
メタアクリレート共重合体、マクロゴール、ステ
アリン酸マグネシウムを用いてコーテイングを施
し、細粒剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

１１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフエ
ニル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン及びその生理的に許容される酸付
加塩類。